專利名稱：三取代1h－咪唑類化合物、其制備方法、藥物組合物及其制藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三取代1H-咪唑類轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforminggrowth factor β，TGF-β)信號途徑的抑制劑，具體講是Type I受體或稱活化素樣激酶-5受體(activin-like kinase-5 receptor，簡稱ALK-5受體)對Smad(mother against dpp)2或Smad3磷酸化的抑制劑，以及它們的制備方法和在醫(yī)療領(lǐng)域的用途，特別是治療和預(yù)防與TGF-β信號異常相關(guān)的各種疾病的用途。
背景技術(shù)：
轉(zhuǎn)化生長因子-β是一類細(xì)胞因子超家族，這一超家族成員包括轉(zhuǎn)化生長因子βs(TGFβs)、活化素(activines)、抑制素(inhibins)和骨生成蛋白[bone morphogenetic proteins(BMP)]和謬氏抑制物(Mullerian-inhibiting substance)等，能夠調(diào)節(jié)非常廣泛的生理過程，包括細(xì)胞的增殖、分化、附著、遷移和壞死。
TGF-β超家族的信號的傳導(dǎo)需要兩種類型的單跨膜絲氨酸/蘇氨酸受體，這兩種受體分別稱為Type I或ALK受體和Type II受體。TypeI或ALK受體和Type II受體的不同之處在于以下三個方面(1)ALK受體缺少一個富含絲氨酸/蘇氨酸的細(xì)胞內(nèi)片段；(2)在各種Type I受體中有一個有別于Type II受體高度同源的絲氨酸/蘇氨酸激酶功能區(qū)；(3)在各種Type I受體都有一個稱為GS功能區(qū)的共同的序列片段，這一功能區(qū)內(nèi)包含一個富含甘氨酸和絲氨酸殘基的區(qū)域，位于細(xì)胞內(nèi)激酶功能區(qū)的N端，此區(qū)域?qū)ζ浔籘ype II受體活化至關(guān)重要。
許多的研究表明TGF-β信號需要ALK和Type II受體的共同作用。大體上，TGF-β的二聚體(配體)先與一個Type II受體的二聚體結(jié)合，接著募集兩個Type I受體，被TGF-β活化的Type II受體磷酸化ALKs的GS功能區(qū)，并因此使之活化，活化的ALKs磷酸化其下游信號分子細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體活化的Smads(R-Smads)的C端，兩個磷酸化的R-Smads能與一個Smad4-也稱通用媒介Smad[commonmediator Smad(C-Smad)]形成三聚體復(fù)合物，這一復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。
通常，在大多數(shù)種屬中，Type II受體調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化，而Type I受體調(diào)節(jié)細(xì)胞間質(zhì)的生成，因此本發(fā)明涉及的通式I化合物是用于抑制Type I受體，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞間質(zhì)的合成，而不是用于調(diào)節(jié)Type II所媒介的細(xì)胞分化。
在哺乳動物中共發(fā)現(xiàn)了七種Type I受體(ALK1-7)和五種Type II受體，特定Type I和Type II受體的結(jié)合決定了配體信號的專一性(Piek and Roberts，2001)，活化素(Activins)或TGFβs活化的TypeI受體ALK4和ALK5分別磷酸化Smad2和Smad3，而BMP活化的ALK1、ALK2、ALK3和ALK6磷酸化Smad1、Smad5和Smad8(Heldin etal.，1997)。必須指出的是，有證據(jù)顯示，在內(nèi)皮細(xì)胞中TGFβs也可活化ALK1和Smad1和Smad5(Oh et al.，2000；Goumans et al.，2002)。新近發(fā)現(xiàn)的ALK7被認(rèn)為通過活化Smad2介導(dǎo)TGFβ總科的另一種成員Nodal(Reissmann et al.，2001，Watanabe et al.，1999；Jornvall et al.，2001)，盡管Smad途徑已經(jīng)被大量地研究，TGFβ家族配體的信號也可以活化其他信號途徑。包括MAKP途徑和磷脂酰肌醇3-激酶，推測也可以通過Type I受體(de Caestecker et al.，2000)。
TGFβ信號異常與疾病早期的研究顯示，不正常的TGFβ1(第一個被發(fā)現(xiàn)而且研究最透徹的TGFβ總科成員)信號與諸如纖維化和癌變等許多病理過程有關(guān)(Border and Noble，1994；Wakefield and Roberts，2002)。TGFβ1在傷口愈合中也發(fā)揮重要的作用，其異常信號可能與過度發(fā)育的疤痕和疤痕瘤的形成有關(guān)(Bettinger et al.，1996；O′Kane and Ferguson，1997)。
近年更不斷有關(guān)于TGFβ信號相關(guān)疾病的報道。例如Border W.A等報道TGF-β1信號的活化以及細(xì)胞外間質(zhì)的擴(kuò)充是慢性腎炎和脈管性疾病的早期表現(xiàn)和持續(xù)誘因(Border W.A.，Noble N.A.，N.Engl.J.Med.，Nov.10，1994；331(19)1286-92)。此外，TGF-β1通過其受體ALK5對Smad3的磷酸化作用在纖連蛋白和血漿酶原活化子抑制劑-1的形成中發(fā)揮作用，這些都是鞏膜沉積物的組成成分(Zhang Y.，F(xiàn)engX.H.，Derynck R.，Nature，Aug.27，1998；394(6696)909-13；UsuiT.，Takase M.，Kaji Y.，Suzuki K.，Ishida K.，Tsuru T.，MiyataK.，Kawabata M.，Yamashita H.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，October 1998；39(11)1981-9)。
腎和心血管系統(tǒng)的進(jìn)行性纖維化是人類的主要死因并且是衛(wèi)生資源的主要消耗者。TGF-β1已經(jīng)被證實與很多腎臟的纖維化病變相關(guān)(Border W.A.，Noble N.A.，N.Engl.J.Med.，Nov 10，1994；331(19)1286-92)。在發(fā)生急性或慢性腎小球腎炎(Yoshioka K.，Takemura T.，Murakami K.，Okada M.，Hino S.，Miyamoto H.，MakiS.，Lab.Invest.，F(xiàn)ebruary 1993；68(2)154-63)、糖尿病腎病(Yamamoto，T.，Nakamura，T.，Noble，N.A.，Ruoslahti，E.，Border，W.A.，(1993)PNAS 901814-1818)、異體移植排斥、HIV腎病、血管緊張素誘導(dǎo)的腎病時(Border W.A.，Noble N.A.，N.Engl.J.Med.，Nov.10，1994；331(19)1286-92)，體內(nèi)的TGF-β1水平會升高。在這些疾病發(fā)生時，TGF-β1的表達(dá)與細(xì)胞外間質(zhì)的生成相關(guān)。三條證據(jù)顯示細(xì)胞外間質(zhì)的生成是由TGF-β1引起的。第一，在體外，外源的TGF-β1可以誘導(dǎo)正常的腎小球、腎小球膜和非腎細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外間質(zhì)，且抑制蛋白酶的活性。第二，TGF-β1的壓制抗體可以阻止老鼠腎臟中細(xì)胞外間質(zhì)的積累。第三，轉(zhuǎn)基因的TGF-β1的老鼠或體內(nèi)轉(zhuǎn)染了TGF-β1基因的正常老鼠的腎臟會發(fā)生快速的腎小球硬化(Kopp J.B.，F(xiàn)actor V.M.，Mozes M.，Nagy P.，Sanderson N.，Bottinger E.P.，Klotman P.E.，Thorgeirsson S.S.，Lab Invest，June 1996；74(6)991-1003)，因此抑制TGF-β1的活性可能對治療慢性腎臟疾病是有效的。
研究顯示，受傷的血管中TGF-β1及其受體增加顯示與新內(nèi)膜的形成有關(guān)(Saltis J.，Agrotis A.，Bobik A.，Clin Exp PharmacolPhysiol，March 1996；23(3)193-200)。另外，TGF-β1是平滑肌細(xì)胞(″SMC″)在體外轉(zhuǎn)移的強(qiáng)效促進(jìn)劑，動脈管壁上的SMC的遷移有助于發(fā)生動脈硬化癥和瓣膜狹窄。此外，在內(nèi)皮細(xì)胞抗總膽固醇產(chǎn)物的多元性分析中TGF-β受體ALK5顯示與總膽固醇相關(guān)(P＜0.001)(Blann A.D.，Wang J.M.，Wilson P.B.，Kumar S.，Atherosclerosis，F(xiàn)ebruary1996；120(1-2)221-6)，此外動脈粥樣硬化損傷部位的SMC中有高的ALK5/TGF-β type II受體比率，這是因為TGF-β1在纖維增生性脈管損害中是過量表達(dá)的，受體變異了的細(xì)胞可以以緩慢而不受控的方式生長，同時過量地產(chǎn)生細(xì)胞外間質(zhì)(McCaffrey T.A.，ConsigliS.，DuB.，F(xiàn)alcone D.J.，Sanborn T.A.，Spokojny A.M.，Bush H.L.，Jr.，J Clin Invest，December 1995；96(6)2667-75)。
TGF-β1在發(fā)生活躍的間質(zhì)合成的動脈粥樣硬化損傷中對非泡沫狀的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出免疫趨向的性質(zhì)，這顯示非泡沫狀的巨噬細(xì)胞在動脈粥樣硬化損傷的重新塑型中可能通過一種TGF-β依賴的機(jī)理參與負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)間質(zhì)的基因的表達(dá)，因此通過抑制TGF-β1對ALK5的作用可以對TGF-β1動脈粥樣硬化和由此引起的動脈狹窄有治療作用。
TGF-β還顯示與腹膜粘連有關(guān)(Saed G.M.，Zhang W.，Chegini N.，Holmdahl L.，and Diamond M P.，Wound Repair Regeneration.7(6)504-510，1999 November-December)。因此，抑制ALK5可能有益于預(yù)防術(shù)后腹膜和真皮下纖維化粘連。
ALK5的強(qiáng)效選擇性抑制劑可能用于治療和預(yù)防與ALK5激酶相關(guān)的各種疾病如慢性腎炎、急性腎炎、傷口愈合、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、充血性心臟壞死、潰瘍、角膜創(chuàng)傷、糖尿病腎病、神經(jīng)功能損傷、阿爾茲海莫綜合癥、動脈硬化癥、腹膜或皮下粘連，以及任何主要與纖維化相關(guān)的病變，包括但不局限于肺纖維化，肝纖維化和心臟瓣膜狹窄。
這里的術(shù)語ALK5抑制劑指一個化合物能夠選擇性地抑制ALK5受體，而對p38激酶或Type II受體或其它一些激酶沒有抑制作用或只有弱的抑制作用，而且不是通過抑制Smad2和Smad3之外的Smads蛋白如Smad6和Smad7而發(fā)揮作用。
這里所說的術(shù)語“潰瘍”包括但是并不局限于糖尿病潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找并開發(fā)作用于ALK5受體激酶功能區(qū)的小分子抑制劑，通過抑制ALK5對其下游信號Smad2或Smad3的磷酸化，阻斷或部分阻斷TGFβ信號向分子內(nèi)的傳播，從而糾正異常的TGF-β信號，治療和預(yù)防各種與ALK5媒介的TGF-β信號異常相關(guān)的疾病。
本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，具有下面通式I的化合物具有抑制ALK5對Smad3/2的磷酸化的作用，可以阻斷或部分阻斷TGF-β信號向細(xì)胞內(nèi)的傳播，因此可以用于治療和預(yù)防與TGF-β信號異常相關(guān)的各種疾病，從而完成了本發(fā)明。
一方面，本發(fā)明涉及通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物 其中R1和R2相互獨(dú)立地是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)基，例如喹啉基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨(dú)立地選自鹵素例如氟、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph或-S-(CH2)n-Ph、腈基、其中R’是氫或C1-6烷基的-CO2R’和芳基例如苯基；或者R1和R2相互獨(dú)立地是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環(huán)稠合的苯基，這里所說的雜環(huán)是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環(huán)；或者R1和R2相互獨(dú)立地是取代的在與母核連接位點(diǎn)的鄰位含有質(zhì)子給體或質(zhì)子受體的雜環(huán)基，例如取代的吡啶-2-基、吡咯-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、噻唑-2-基和呋喃-2-基；或者是取代的在2位上含有作為質(zhì)子給體或質(zhì)子受體的取代基的苯基，例如2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-羥基苯基和2-三氟甲基苯基；取代基獨(dú)立地選自鹵素例如氟、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n-Ph、其中R代表氫或C1-6烷基的-CO2R；R3是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)基，例如吡咯基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨(dú)立地選自-COOH、-CONH2、-CN、-NO2、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SONH2、-CONHOH、-NH2、-CHO、-CH2OH、-CH2NH2、其中R’代表H或C1-6烷基的-COOR’、-SONHR’或-CONHR’、以及其中R’代表C1-6烷基或?；?NHR’；或者R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、硫羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n、或者其中R’代表H或C1-6烷基的-CO2R’。
本文使用的術(shù)語“C1-6烷基”，不管是其自身還是作為其它更大基團(tuán)如C1-6烷氧基的一部分，均指直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的原子團(tuán)，包括但并不局限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基等。
本文使用的術(shù)語“C1-6鹵代烷基”是指其中1個或多個氫被鹵素原子取代的C1-6烷基，這里特別需要提到的是三氟甲基(-CF3)。
本文使用的術(shù)語“鹵素(鹵代)”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)”。
本文使用的術(shù)語“芳基”指5-14元的取代的或非取代的芳環(huán)系統(tǒng)，或可能包含稠合的雙環(huán)或三環(huán)的芳環(huán)系統(tǒng)，包括但是并不局限于苯基和萘基。
在一個實施方案中，R1是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)基，例如喹啉基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨(dú)立地選自鹵素例如氟、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph或-S-(CH2)n-Ph、腈基、其中R’是氫或C1-6烷基的-CO2R’和芳基例如苯基；或者R1是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環(huán)稠合的苯基，這里所說的雜環(huán)是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環(huán)；R2是取代的在與母核連接位點(diǎn)的鄰位含有質(zhì)子給體或質(zhì)子受體的雜環(huán)基，例如取代的吡啶-2-基、吡咯-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、噻唑-2-基和呋喃-2-基；或者是取代的在2位上含有作為質(zhì)子給體或質(zhì)子受體的取代基的苯基，例如2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-羥基苯基和2-三氟甲基苯基；取代基獨(dú)立地選自鹵素例如氟、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n-Ph、其中R代表氫或C1-6烷基的-CO2R；或者R2是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環(huán)稠合的苯基，這里所說的雜環(huán)是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環(huán)；R3是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)基，例如吡咯基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨(dú)立地選自-COOH、-CONH2、-CN、-NO2、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SONH2、-CONHOH、-NH2、-CHO、-CH2OH、-CH2NH2、其中R’代表H或C1-6烷基的-COOR’、-SONHR’或-CONHR’、以及其中R’代表C1-6烷基或?；?NHR’；或者R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、硫羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n、或者其中R’代表H或C1-6烷基的-CO2R’。
在另一個實施方案中，R2是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)基，例如喹啉基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨(dú)立地選自鹵素例如氟、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph或-S-(CH2)n-Ph、腈基、其中R’是氫或C1-6烷基的-CO2R’和芳基例如苯基；或者R2是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環(huán)稠合的苯基，這里所說的雜環(huán)是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環(huán)；R1是取代的在與母核連接位點(diǎn)的鄰位含有質(zhì)子給體或質(zhì)子受體的雜環(huán)基，例如取代的吡啶-2-基、吡咯-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、噻唑-2-基和呋喃-2-基；或者是取代的在2位上含有作為質(zhì)子給體或質(zhì)子受體的取代基的苯基，例如2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-羥基苯基和2-三氟甲基苯基；取代基獨(dú)立地選自鹵素例如氟、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n-Ph、其中R代表氫或C1-6烷基的-CO2R；或者R1是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環(huán)稠合的苯基，這里所說的雜環(huán)是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環(huán)；R3是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)基，例如吡咯基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨(dú)立地選自-COOH、-CONH2、-CN、-NO2、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SONH2、-SONHR’、-CONHOH、-NH2、-CHO、-CH2OH、-CH2NH2、其中R’代表H或C1-6烷基的-COOR’、-SONHR’或-CONHR’、以及其中R’代表C1-6烷基或?；?NHR’；或者R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、硫羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n、或者其中R’代表H或C1-6烷基的-CO2R’。
在一個優(yōu)選的實施方案中，R1是3，4-亞甲二氧基苯基、2-氟苯基、苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基、3，4-二甲氧苯基、4-氟苯基或3-氟-4-甲氧基苯基；R2是6-甲基吡啶-2-基、2-氟苯基、吡啶-2-基、3，4-亞甲二氧基苯基或2-甲氧基苯基；且R3是對氰基苯基、對氨基甲?；交蚴宥』?。
本發(fā)明特別優(yōu)選的通式I化合物或其可藥用的鹽或水合物優(yōu)選下面的化合物(1)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(2)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(3)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(4)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(5)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(6)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(7)4-[1-(2-氟苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(8)4-[1-(2-氟苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(9)4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(10)4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；
(11)4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(12)4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(13)4-[1-(3，4-二甲氧苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(14)4-[1-(3，4-二甲氧苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(15)2-[(1-(4-氟苯基)-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)]-6-甲基吡啶；(16)2-[(1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)]-6-甲基吡啶；(17)2-[(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)]-6-甲基吡啶；(18)4-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(19)4-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(20)4-[1-(4-氟苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(21)4-[1-(4-氟苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(22)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(23)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(24)1-(3，4-亞甲二氧苯基)-4-叔丁基-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑；(25)4-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(26)4-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(27)2-(1-(3，4-亞甲二氧苯基)-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-6-甲基吡啶；及其可藥用鹽或水合物。
本發(fā)明還涉及如通式I所示化合物的合適的可藥用的鹽或水合物，其中可藥用的鹽包括但是并不局限于通式I化合物與無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸、亞磷酸、氫溴酸和硝酸所成的鹽以及與各種有機(jī)酸，如馬來酸、蘋果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、棕櫚酸等所成的鹽。本發(fā)明中的一些化合物可能用水或各種有機(jī)溶劑結(jié)晶或重結(jié)晶，在這種情況下，可能形成各種溶劑化物。本發(fā)明包括那些化學(xué)計量的溶劑化物，包括水合物，也包括在用低壓升華干燥法制備時形成的包含可變量水的化合物。
本發(fā)明還涉及通式I化合物的各種異構(gòu)體。本發(fā)明中部分化合物可能以光學(xué)異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的形式存在，本發(fā)明包括其所有存在形式，特別是純異構(gòu)體的形式。不同的異構(gòu)體形式可以以各種常規(guī)的手段與其它形式的異構(gòu)體分離或拆分開，或者某種異構(gòu)體可以各種常規(guī)的合成方法或立體專一或不對稱合成的方法得到。既然通式I化合物是以藥用為目的的，可以理解它們最好以純的形式提供，例如至少60％的純度，更合適的75％，更好的85％，最好至少98％的純度(％是指重量百分比)。不純化合物的制備方法可用來用于藥用組合物中更純的形式。這些不夠純的產(chǎn)物中至少含有1％，更適合的5％，更好的至少10％的如通式I所示的化合物或其可藥用的衍生物。
另一方面，本發(fā)明涉及制備通式I化合物的合成方法。通式I的化合物可以從已知的或可購得的化合物為原料，經(jīng)過人工合成的方法制備。如果原料不能購得，則這里提供它們的制備方法，或它們可以通過文獻(xiàn)報道的方法制備。
具體地說，本發(fā)明提供了制備通式(I)化合物或其可藥用鹽或水合物的方法，其包括如下步驟(i)在有機(jī)堿，如NaN(SiMe3)2存在下，在惰性溶劑，如THF中使芳腈和芳胺反應(yīng)，生成N-芳基取代的芳基甲脒 其中R1和R2同前文的定義；(ii)使生成的N-芳基取代的芳基甲脒與通式為 的化合物在C1-C6的低級醇，優(yōu)選異丙醇中，在有機(jī)堿或無機(jī)堿，如NaHCO3存在下加熱至50-100℃反應(yīng)，生成具有1，2，4-三取代咪唑結(jié)構(gòu)的化合物 其中R3同前文的定義。
在合成通式I化合物的過程中，易變或?qū)Ψ磻?yīng)進(jìn)程有不良影響的基團(tuán)，如酰胺，羧基、羥基、羰基或氨基和吡啶上的N，可以先被保護(hù)起來，再在適當(dāng)?shù)牟襟E脫去保護(hù)。有關(guān)有機(jī)官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)在相關(guān)文獻(xiàn)如Protective Groups in Organic Chemistry，T.W.Greene andP.G.M.Wuts，(Wiley-Interscience，New York，2nd edition，1991).中已有詳盡的論述。也可以先以其潛在的官能團(tuán)的形式存在，再在適當(dāng)?shù)牟襟E轉(zhuǎn)化成所需的基團(tuán)。
例如，當(dāng)R3為4-腈基苯基時，可將腈基轉(zhuǎn)化為酰胺或羧基。
通式I化合物可以用常規(guī)方法單個合成，亦可用組合化學(xué)的混-分方法或平行合成的方法以庫(每個庫中至少含兩個，或5-1000個，最好是10-100個化合物)為單位合成，即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。
關(guān)于制備通式I化合物更詳盡的資料見實施例。
另一方面，本發(fā)明涉及通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物用于生產(chǎn)治療哺乳動物的由ALK5受體媒介的疾病的藥物的用途，所述由ALK5受體媒介的疾病包括但不局限于如下疾病慢性腎炎、急性腎炎、傷口愈合、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、腎臟疾病、充血性心臟壞死、潰瘍、眼部疾病、角膜創(chuàng)傷、糖尿病腎病、神經(jīng)功能損傷、阿爾茲海莫綜合癥、動脈硬化癥、腹膜或皮下粘連，以及任何主要與纖維化相關(guān)的病變，包括但不局限于肺纖維化、肝纖維化和心臟瓣膜狹窄。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物的由ALK5受體媒介的疾病的方法，該方法包括用合適的方式對需要治療的哺乳動物給予有效劑量的通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物。本發(fā)明還公開了對需要治療的哺乳動物的給藥方式、通式I化合物或其合適的可藥用鹽或水合物的有效劑量。
另一方面，本發(fā)明涉及通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物用于生產(chǎn)可抑制哺乳動物體內(nèi)TGF-β信號的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及抑制哺乳動物體內(nèi)TGF-β信號的方法，例如抑制Type I或ALK5受體對Smad2或Smad3的磷酸化，此方法包括對需要抑制TGF-β信號的哺乳動物用合適的方式給予有效劑量的通式I化合物、其所有可能的異構(gòu)體或合適的可藥用鹽或水合物。
另一方面，本發(fā)明涉及通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物用于生產(chǎn)用于抑制哺乳動物體內(nèi)細(xì)胞間質(zhì)形成的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物中抑制細(xì)胞間質(zhì)形成的方法，例如通過抑制Type I或ALK5受體對Smad2和Smad3的磷酸化，此方法包括對需要抑制細(xì)胞間質(zhì)形成的哺乳動物用合適的方式給予有效劑量的通式I化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物。
另一方面，本發(fā)明的通式I的化合物或其可藥用的鹽可以單獨(dú)使用，或與可藥用的載體或賦形劑一起以藥物組合物的形式使用，當(dāng)以藥物組合物的形式使用時，通常將有效劑量的本發(fā)明通式I化合物或其可藥用鹽或水合物以及一種或多種可藥用載體或稀釋劑結(jié)合制成適當(dāng)?shù)氖┯眯问交騽┝啃问?，這一程序包括通過合適的方式將組分混合、?；嚎s或溶解。因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，它包含通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物以及至少一種可藥用的載體。
本發(fā)明化合物的藥物組合物，可以以下方面的任意方式施與口服、噴霧吸入、直腸給藥、鼻腔給藥、陰道給藥、局部給藥、非腸道給藥如皮下、靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)或顱內(nèi)注射或輸入，或借助一種外植的儲器用藥，其中優(yōu)選口服、肌注、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)用藥方式。
本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑、包合物、埋植劑、貼劑、擦劑等。
本發(fā)明的藥物組合物中還可以含有常用的載體，這里所述可藥用載體包括但不局限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛酯等。載體在藥物組合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大約占到80重量％。為方便起見，局部麻醉劑，防腐劑，緩沖劑等可直接溶于載體中。
口服片劑和膠囊可以含有賦形劑如粘合劑，如糖漿，阿拉伯膠，山梨醇，黃芪膠，或聚乙烯吡咯烷酮，填充劑，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸鈣，山梨醇，氨基乙酸，潤滑劑，如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解劑，如馬鈴薯淀粉，或可接受的增潤劑，如月桂醇鈉硫酸鹽。片劑可以用制藥學(xué)上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的懸浮液，溶液，乳濁液，糖漿或酏劑，也可以制成干品，用前補(bǔ)充水或其它合適的媒質(zhì)。這種液體制劑可以包含常規(guī)的添加劑，如懸浮劑，山梨醇，纖維素甲醚，葡萄糖糖漿，凝膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠，氫化的食用油脂，乳化劑，如卵磷脂，山梨聚醣單油酸鹽，阿拉伯樹膠；或非水載體(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加調(diào)味劑或著色劑。
栓劑可包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)，如可可黃油或其它甘油酯。
對胃外投藥，液態(tài)劑型通常由化合物和一種消毒的載體制成。載體首選水。依照所選載體和藥物濃度的不同，化合物既可溶于載體中也可制成懸浮溶液，在制成注射用溶液時先將化合物溶于水中，過濾消毒后裝入封口瓶或安瓿中。
當(dāng)皮膚局部施用時，本發(fā)明化合物可以制成適當(dāng)?shù)能浉?，洗劑，或霜劑的形式，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種的載體中。其中軟膏制劑可以使用的載體包括但不局限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑和霜劑可使用的載體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，芐醇和水。
依據(jù)給藥方式的不同，組分中可以含有重量比0.1％，或更合適的重量比10-60％的活性組分。但組分中包含單位劑量時，每個單位最好包含50-500毫克活性成分。依據(jù)給藥途徑和給藥頻率的不同，用于成人的適宜治療劑量為每天100-3000毫克，如每天1500毫克。這一劑量對應(yīng)于1.5-50毫克/公斤/天，合適的劑量是5-20毫克/公斤/天。
必須認(rèn)識到，通式I化合物的最佳給藥劑量和間隔是由化合物性質(zhì)和諸如給藥的形式、路徑和部位以及所治療的特定哺乳動物等外部條件決定的，而這一最佳給藥劑量可用常規(guī)的技術(shù)確定。同時也必須認(rèn)識到，最佳的療程，即通式I化合物在額定的時間內(nèi)每日的劑量，可用本領(lǐng)域內(nèi)公知的方法確定。
具體實施例方式
下面的具體實施例是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，其不應(yīng)理解為對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
化合物的熔點(diǎn)由RY-1熔點(diǎn)儀測定，溫度計未較正。質(zhì)譜由Micromass ZabSpec高分辨率質(zhì)譜儀(分辨率1000)測定。1H NMR由JNM-ECA-400超導(dǎo)NMR儀測定，工作頻率1H NMR 400MHz。
實施例實施例1 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備 步驟1 N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒的制備向4.0mL 1M的雙三甲基硅基氨基鈉的5mLTHF(無水)溶液中緩慢滴入508mg(3.6mmol)3，4-亞甲二氧基苯胺的3mL THF(無水)溶液，將此混合物在室溫下攪拌20分鐘后滴入425mg(3.6mmol)6-甲基-2-腈基吡啶的3mL THF(無水)溶液，將此混合物在室溫下反應(yīng)過夜，然后沖入冰水中，用乙酸乙酯萃取至水層無產(chǎn)物，有機(jī)層用水洗，無水NaCl溶液洗滌，無水MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑后殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇100/0.5洗脫)得到495mg N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒，收率54％，mp108-110℃，1H-NMR(400M，CDC13)δ2.59(3H，s，CH3)，5.96(2H，s，O-CH2-O)，6.49(1H，dd，J＝8.12，1.40Hz)，6.59(1H，d，J＝1.40Hz)，6.83(1H，d，J＝8.12Hz)，7.24(1H，d，J＝7.68Hz)，7.70(1H，dd(t)，J＝7.68，7.68Hz)，8.21(1H，d，J＝7.68Hz).EIMS(m/e，％)255(M+，100)，137(85)。
步驟2 4-腈基溴乙酰苯的制備向1.45g(10mmol)4-腈基乙酰苯的25mL冰乙酸溶液中滴入5滴由1.10g液溴和冰乙酸配成的溶液，油浴35-40℃下攪拌至溴水顏色消失，再緩慢滴入上述溴水的冰乙酸溶液，保持反應(yīng)溫度在30℃左右，滴完之后，反應(yīng)混合物在30℃左右繼續(xù)反應(yīng)3小時，然后在室溫下敞口攪拌過夜，減壓蒸去冰乙酸，殘余物固化后用乙醚洗滌得到1.36g 4-腈基溴乙酰苯，收率61％，mp84-86℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ4.44(3H，s)，7.83(2H，d，J＝8.40Hz)，8.09(2H，d，J＝8.40Hz)。
步驟3 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備將220mg(0.86mmol)N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒和309mg(1.38mmol)4-腈基溴乙酰苯溶于14mL異丙醇中，加入108mg(1.29mmol)碳酸氫鈉，將此反應(yīng)混合物加熱至50℃反應(yīng)1.5小時，然后在80℃下反應(yīng)3小時，降至室溫后濃縮反應(yīng)液，殘余物用硅膠柱層析分離(二氯甲烷/甲醇100/0.3洗脫)得到210mg目的化合物，收率64％，mp185-187℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ2.38(3H，s，CH3)，6.05(1H，s，O-CH2-O)，6.78(1H，dd，J＝7.84，1.92Hz，)，6.79(1H，d，J＝1.92Hz)，6.80(1H，d，J＝7.84Hz)，7.07(1H，d，J＝7.28Hz)，7.51(1H，s，C5H)，7.58(1H，dd，J＝7.28，7.56Hz)，7.63(1H，d，J＝7.56Hz)，7.68(1H，d，J＝8.40Hz，)，7.98(1H，d，J＝8.40).EIMS(m/e，100)，380(M+，93)，379(M+-H，100)。
實施例2 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺的制備
取100mg 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈(制法見實施例1)，加熱溶于5mL叔丁醇中，再加入60mg KOH粉末，油浴100℃下加熱反應(yīng)4小時，原料消失，將反應(yīng)混合物降至室溫后減壓蒸去溶劑，殘余物硅膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇100/2洗脫)得到62mg 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺，收率60％，mp218-220℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ2.21(3H，s，CH3)，6.11(1H，s，O-CH2-O)，6.82(1H，dd，J＝8.12，2.24Hz)，6.97(1H，d，J＝8.12Hz)，7.02(1H，d，J＝2.24Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.08，1.40Hz)，7.32(1H，brs，NH D2O可互換的)，7.75(1H，dd，J＝7.08，7.00Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.00，1.40Hz)，7.93(1H，d，J＝8.40Hz)，7.96(1H，d，J＝8.40)，7.97(1H，brs，NH，D2O可互換的)，8.10(1H，s)。EIMS(m/e，％)398(M+，100).HR-EIMS計算值C23H18N4O3398.1379，實測值398.1360。
實施例3 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備 步驟1 N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(2-氟苯基)甲脒的制備方法同實施例1步驟1，只是以2-氟苯腈代替6-甲基-2-腈基吡啶，得到4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈粗品，收率38％，油狀物，1H-NMR(400M，CDCl3)δ5.94(2H，s，O-CH2-O)，6.42(1H，d，J＝8.12Hz)，6.53(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8.12Hz)，7.09-7.14(1H，m)，7.21-7.25(1H，m7.43)，7.40-7.46(1H，m)，8.04(1H，m).FAB-MS(m/e，％)，259(M+，100)，242(M+-NH2，15)。
步驟2 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備方法同實施例1步驟3，只是以N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(2-氟苯基)甲脒代替N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基-吡啶-2-基)甲脒，得到4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈，收率74％，mp168-170℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ6.04(2H，s，O-CH2-O)，6.66(1H，dd，J＝8.12，1.68Hz)，6.68(1H，d，J＝1.68Hz)，6.75(01H，d，J＝8.12Hz)，7.01(1H，dd，J＝9.24，8.68Hz)，7.24(1H，dd，J＝7.28，7.56Hz)，7.40(1H，m)，7.59(1H，s，C5H)，7.63(1H，m)，7.70(2H，d，J＝8.40Hz)，7.98(2H，d，J＝8.40Hz)，F(xiàn)ABMS(m/e，％)，384(MH+，100)。
實施例4 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺的制備 方法同實施例2，只是以4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈(制法見實施例3)代替4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-1H-咪唑-4-基]苯腈，得到4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺，收率63％，mp111-113℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ5.69(1H，brs，NH，可互換的)，6.02(2H，s，O-CH2-O)，6.18(1H，brs，NH，可互換的)，6.67(1H，dd，J＝8.12，1.96Hz)，6.70(1H，d，J＝1.96Hz)，6.74(1H，d，J＝8.12Hz)，6.99(1H，dd，J＝9.56，8.68Hz)，7.22(1H，ddd，J＝7.56，7.56，0.84Hz，)，7.37(1H，m)，7.67(1H，s)，7.62(1H，ddd，J＝7.28，7.56，1.40Hz)，7.87(2H，d，J＝8.40Hz，)，7.94(2H，d，J＝8.40Hz).EIMS(m/e，％)401(M+，100)，383(M+-H2O，18)，255(80).HR-EIMS計算值C23H16FN3O3401.1176，實測值401.1178。
實施例5 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備 步驟1 N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(吡啶-2-基)甲脒的制備方法同實施例1步驟1，只是以吡啶-2-基代替6-甲基-吡啶-2-基，得到N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(吡啶-2-基)甲脒，收率36％，油狀物，1H-NMR(400M，CD3COCD3)δ5.96(2H，s，O-CH2-O)，6.43(1H，dd，J＝8.00，1.92Hz)，6.51(1H，d，J＝1.92Hz)，6.80(1H，d，J＝8.00Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.72，4.68Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.00，7.72Hz)，8.37(1H，d，J＝8.00Hz)，8.61(1H，d，J＝4.68Hz).FAB-MS(m/e，％)，242(MH+，100)，225(MH+-NH3，70)。
步驟2 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備方法同實施例1步驟3，只是以N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(吡啶-2-基)甲脒代替N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒，得到4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈，收率30％，mp187-189℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ6.06(2H，s，O-CH2-O)，6.77，6.80(2H，Absystem，J＝9.00Hz，C5’H)，6.78(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝7.60，5.64Hz)，7.52(1H，s，C5H)，7.70(2H，d，J＝8.16Hz)，7.72(1H，dd，J＝7.60，7.88Hz)，7.88(1H，d，J＝7.88Hz)，7.99(2H，d，J＝8.16Hz)，8.45(1H，d，J＝5.64Hz).EIMS(m/e，％)366(M+，80)，365(M+-H，100)。
實施例6 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺的制備
方法同實施例2，只是以4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈(制法見實施例5)代替4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈，得到4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺，收率83％，mp218-220℃，1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ6.10(2H，s，O-CH2-O)，6.81(1H，dd，J＝8.32，2.08Hz)，6.94(1H，d，J＝8.32Hz)，6.98(1H，d，J＝2.08Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.40，4.76Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.40，7.88Hz)，8.00(1H，d，J＝7.88Hz)，7.93(2H，d，J＝8.60Hz)，7.96(2H，d，J＝8.60Hz)，8.06(1H，s，C5H)，8.37(1H，d，J＝4.76Hz).FABMS(m/e，％)385(MH+，25)，69(100)。
實施例7 4-[1-(2-氟苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備 步驟1 N-(2-氟苯基)-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲脒的制備方法同實施例1步驟1，只是以2-氟苯胺和3，4-亞甲二氧基苯腈分別代替3，4-亞甲二氧基苯胺和6-甲基-2-腈基吡啶，得到N-(2-氟苯基)-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲脒粗品，收率38％，直接用于下步反應(yīng)。
步驟2 4-[1-(2-氟苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備方法同實施例1步驟3，只是以N-(2-氟苯基)-(3，4-亞甲二氧基苯基)甲脒代替N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基-吡啶-2-基)甲脒，得到4-[1-(2-氟苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈，mp204-206℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ5.97(2H，s，O-CH2-O)，6.72(1H，d，J＝8.08Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.08，1.36Hz)，7.00(1H，d，J＝1.36Hz)，7.2-7.31(3H，m)，7.45-7.48(1H，m)，7.48(1H，s，C5H)，7.70(2H，d，J＝8.32Hz)，7.98(2H，d，J＝8.32Hz).FABMS(m/e，％)384(MH+，100)。
實施例8 4-[1-(2-氟苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺的制備 方法同實施例2，只是以4-[1-(2-氟苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈(制法見實施例7)代替4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈，得到4-[1-(2-氟苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺，收率82％，mp185-186℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ5.6-6.2(2H，br，NH，可互換的)，5.95(2H，s，O-CH2-O)，6.71(1H，d，J＝8.12Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.12，1.68Hz)，7.00(1H，d，J＝1.68Hz)，7.21-7.33(3H，m)，7.41-7.46(1H，m)，7.46(1H，s，C5H)，7.87(2H，d，J＝8.04Hz)，7.96(2H，d，J＝8.04Hz).EIMS(m/e，％)，401(M+，100)，383(M+-H2O，30).HR-EIMS計算值C23H16FN3O3401.1176，實測值401.1169。
實施例9 4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備
步驟1 N-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-(吡啶-2-基)甲脒的制備方法同實施例1步驟1，只是以6-氨基-苯并-1，4-二氧六環(huán)和2-腈基吡啶分別代替3，4-亞甲二氧基苯胺和6-甲基-2-腈基吡啶，得到N-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-(吡啶-2-基)甲脒，收率32％，mp101-103℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ4.28(4H，s，O-CH2-CH2-O)，6.54(1H，dd，J＝8.40，2.24Hz)，6.58(1H，d，J＝2.24Hz)，6.86(1H，d，J＝8.40Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.28，4.76Hz)，7.80(1H，dd，J＝7.28，7.28Hz)，8.40(1H，d，J＝7.28Hz)，8.56(1H，d，J＝4.76Hz).EIMS(m/e，％)，255(M+，100)。
步驟2 4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備方法同實施例1步驟3，只是以N-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-(吡啶-2-基)甲脒代替N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒，得到4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈，收率43％，mp193-195℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ4.28(4H，dd，J＝0.76Hz，O-CH2-CH2-O)，6.75(1H，dd，J＝8.68，2.24Hz)，6.85(1H，d，J＝2.24Hz)，6.86(1H，d，J＝8.68Hz)，7.23(1H，m)，7.53(1H，m)，7.73(1H，m)，7.88(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8.03Hz)，8.00(2H，d，J＝8.03Hz).FABMS(m/e，％)381(MH+，100)。
實施例10 4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺的制備 方法同實施例2，只是以4-[2-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈(制法見實施例9)代替4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈，得到4-[2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺，收率73％，mp225-227℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ4.31(4H，AB system，J＝0.76Hz，O-CH2-CH2-O)，5.5(1H，brs，NH，可互換的)，6.1(1H，brs，NH，可互換的)，6.76(1H，dd，J＝8.40，2.80Hz)，6.87(1H，d，J＝2.80Hz)，6.89(1H，d，J＝8.40Hz)，7.26(2H，m)，7.52(1H，s，C5H)，7.78(1H，m)，8.48(1H，m)，7.90(2H，d，J＝8.12Hz)，8.00(2H，d，J＝8.03Hz).EIMS(m/e，％)398(M+，100)，380(M+-H2O，20).HR-EIMS計算值C23H18N4O3398.1379，實測值398.1371。
實施例11 4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備 步驟1 N-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒的制備方法同實施例1步驟1，只是以6-氨基-苯并-1，4-二氧六環(huán)代替3，4-亞甲二氧基苯胺，得到N-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-(吡啶-2-基6-甲基吡啶-2-基)甲脒粗品，收率87％，直接用于下步反應(yīng)。
步驟2 4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備方法同實施例1步驟3，只是以N-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-(吡啶-2-基)甲脒代替N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒，得到4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈，收率43％，mp146-148℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ2.39(3H，s)，4.31(4H，m)，6.78(1H，dd，J＝8.44，2.52Hz)，6.87(1H，d，J＝2.52Hz)，6.89(1H，d，J＝8.44Hz)，7.11(1H，d，J＝7.84Hz)，7.37(1H，d，J＝7.56Hz)，7.52(1H，s)，7.60(1H，7.84，7.56Hz)，7.70(2H，d，J＝8.40Hz)，8.02(2H，J＝8.40Hz).EIMS(m/e，100)，394(M+，90)，393(M+，100)。
實施例12 4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺的制備 方法同實施例2，只是以4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈(制法見施例11)代替4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈得到4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺，收率45％，mp245-247℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ4.30(4H，s，O-CH2-CH2-O)，5.7(1H，brs，NH，可互換的)，6.2(1H，brs，NH，可互換的)，6.78(1H，dd，J＝8.68，2.52Hz)，6.87(1H，d，J＝2.52Hz)，6.85(1H，d，J＝8.68Hz)，7.06(1H，d，J＝7.28Hz)，7.50(1H，s，C5H)，7.56(1H，dd，J＝7.84，7.28Hz)，7.59(1H，d，J＝7.84Hz)，7.82(2H，d，J＝8.44Hz)，7.97(2H，d，J＝8.44Hz).EIMS(m/e，％)412(M+，100)，393(M+-F，60).HR-EIMS計算值C24H20N4O3412.1535，實測值412.1537。
實施例13 4-[1-(3，4-二甲氧苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備 步驟1 N-(3，4-二甲氧苯基)-(吡啶-2-基)甲脒的制備方法同實施例1步驟1，只是以3，4-二甲氧苯基苯胺和2-腈基吡啶分別代替3，4-亞甲二氧基苯胺和6-甲基-2-腈基吡啶，得到N-(3，4-二甲氧苯基)-(吡啶-2-基)甲脒，收率42％，mp122-125℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.88(3H，s，O-CH3)，3.89(3H，s，O-CH3)，6.60(1H，dd，J＝8.40，2.24Hz)，6.64(1H，d，J＝2.24Hz)，6.88(1H，d，J＝8.40Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.84，4.48Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.84，7.84Hz)，8.43(1H，d，7.84Hz)，8.58(1H，d，J＝4.48Hz).FABMS(m/e，100)，258(MH+，100)，241(MH+-NH3，85)。
步驟2 4-[1-(3，4-二甲氧苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備方法同實施例1步驟3，只是以N-(3，4-二甲氧苯基)-(吡啶-2-基)甲脒代替N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒，得到4-[1-(3，4-二甲氧苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈，mp189-191℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.78(3H，s，O-CH3)，3.94(3H，s，O-CH3)，6.81(1H，s)，6.87(1H，s)，6.88(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝6.76，5.06Hz)，7.70(2H，d，J＝8.40Hz)，7.56(1h，s，C5H)，7.71(1H，m)，7.84(1H，d，J＝7.88Hz)，8.02(2H，d，J＝8.40Hz，)，8.58(1H，d，J＝5.06Hz)，F(xiàn)ABMS(m/e，％)383(M+，100)。
實施例14 4-[1-(3，4-二甲氧苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺的制備 方法同實施例2，只是以4-[1-(3，4-二甲氧苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈(制法見實施例13)代替4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈得到4-[1-(3，4-二甲氧苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺，收率60％，183-184℃1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.72(3H，s，O-CH3)，3.88(3H，s，O-CH3)，5.68(H，br，NH，可互換的)，6.20(H，br，NH，可互換的)，6.77(1H，d，J＝1.68Hz)，6.85(1H，d，J＝8.40Hz)，6.86(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝8.40，1.68Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.56，5.04Hz)，7.46(1H，d，J＝8.12Hz，)，7.80(1H，dd，J＝8.12，7.56Hz)，7.87(2H，d，J＝8.04Hz)，7.96(2H，d，J＝8.04Hz).8.48(1H，d，J＝5.04Hz).EIMS(m/e，％)400(M+，100)。
實施例15 2-[(1-(4-氟苯基)-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)]-6-甲基吡啶的制備 方法同實施例1步驟3，只是以1-溴頻哪酮和N-(4-氟苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒分別代替4-溴乙酰苯腈和N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒，得到2-(1-(4-氟苯基)-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-6-甲基吡啶，收率67％，mp177-179℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ1.38(9H，s，-C(CH3)3)，2.24(3H，s，CH3)，6.85(1H，s)，6.99(1H，d，J＝7.56Hz，C5H)，7.03(2H，dd，J＝8.68，8.68Hz)，7.21(2H，dd，J＝8.96，4.76Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.88，7.56Hz)，7.67(1H，d，J＝7.88Hz).EIMS(m/e，100)，309(M+，50)，294(M+-CH3，100).EI-HRMS計算值C19H20FN3309.1642，實測值309.1647。
實施例16 2-[(1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)]-6-甲基吡啶的制備 方法同實施例1步驟3，只是以1-溴頻哪酮和N-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒分別代替4-溴乙酰苯腈和N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒，得到2-(1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-6-甲基吡啶，收率41％，mp75-77℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.35(3H，s)，4.27(4H，s)，6.69(1H，dd，J＝9.24，2.52Hz)，6.79(1H，d，J＝9.24Hz)，6.82(1H，d，J＝2.52Hz)，6.84(1H，s)，7.00(1H，bs)，7.53(2H，m).EIMS(m/e，100)349(M+，75)，334(M+-CH3，100).EI-HRMS計算值C21H23N3O2349.1790，實測值349.1781。
實施例17 2-[(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)]-6-甲基吡啶的制備 方法同實施例1步驟3，只是以1-溴頻哪酮和N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒分別代替4-溴乙酰苯腈和N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒，得到2-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-6-甲基吡啶，收率61％，mp98-100℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ1.40(9H，s，-C(CH3)3)，2.28(3H，s，CH3)，3.92(3H，s，O-CH3)，6.84(1H，s)，6.91(1H，dd，J＝8.72，8.68Hz)，6.97(1H，m，)，7.02(1H，d，J＝7.60，Hz)，7.07(1H，dd，J＝11.44，2.52Hz)，7.57(1H，d，J＝7.72，7.56Hz)，7.59(1H，d，J＝7.72Hz)。EIMS(m/e，100)，339(M+，45)，324(M+-CH3，100).EI-HRMS計算值C20H22FN3O 339.1747，實測值339.1749。
實施例18 4-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備
步驟1 N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒的制備方法同實施例1步驟1，只是以33-氟-4-甲氧基苯胺代替3，4-亞甲二氧基苯胺，得到N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒，收率58％，油狀物，1H-NMR(400M，CDCl3)δ2.59(3H，s，CH3)，3.89(3H，s，O-CH3)，6.77(1H，d，J＝8.96Hz)，6.84(1H，dd，J＝12.6，2.24Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.96，9.00Hz)，7.27(1H，d，J＝7.60Hz)，7.71(1H，dd，J＝7.60，7.84Hz)，8.19(1H，d，J＝7.84Hz)。FABMS(m/e，100)，260(MH+，100)，243(MH+-NH3，95)。
步驟2 4-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備方法同實施例1步驟3，只是以N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒代替N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基-吡啶-2-基)甲脒，得到4-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈，收率61％，mp162-164℃1H-NMR(400M，CDCl3)δ2.28(3H，s，CH3)，3.92(3H，s，O-CH3)，6.98(1H，dd，J＝8.68，8.68Hz)，7.06-7.08(1H，m)，7.11(1H，d，J＝7.84Hz)，7.14(1H，dd，J＝11.24，2.52Hz)，7.51(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝7.84，7.56Hz)，7.72(2H，d，J＝8.40Hz，7.86(1H，d，J＝7.56Hz)，8.03(2H，d，J＝8.40Hz)。FABMS(m/e，100)，385(MH+，100)。
實施例19 4-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺的制備
方法同實施例2，只是以4-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈(制法見實施例18)代替4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈，得到4-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺，收率70％，mp204-206℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ2.16(3H，s，CH3)，4.00(3H，s，O-CH3)，7.15(1H，m)，7.19(1H，d，J＝7.56Hz)，7.22(1H，d，J＝8.96，9.00Hz)，7.33(1H，brs，可互換的)，7.39(1H，dd，J＝11.76，2.24Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.56，7.56Hz)，7.82(1H，7.56Hz，7.93(2H，d，J＝8.72Hz)，7.97(2H，d，J＝8.72Hz)，8.14(1H，s)。EIMS(m/e，100)，402(M+，100)，383(M+-F，88).HR-EIMS計算值C23H19FN4O2402.1492實測值401.1500。
實施例20 4-[1-(4-氟苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備 步驟1 N-(4-氟苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒的制備方法同實施例1步驟1，只是以4-氟苯胺代替3，4-亞甲二氧基苯胺，得到N-(4-氟苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒，收率74％，mp82-85℃1H-NMR(400M，CDCl3)δ2.59(3H，s)，6.96-7.00(2H，m)，7.04-7.09(2H，m)，7.27(1H，d，J＝7.56Hz)，7.71(1H，dd，J＝7.56，7.56Hz)，8.20(1H，d，J＝7.56Hz)。EIMS(m/e，100)229(M+，88)，228(M+-1，85)，111(100)。
步驟2 4-[1-(4-氟苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備方法同實施例1步驟3，只是以N-(4-氟苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒代替N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基-吡啶-2-基)甲脒，得到4-[1-(4-氟苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈，收率59％，mp234-235℃1H-NMR(400M，CDCl3)δ2.25(3H，s)，7.07(1H，d，J＝7.84Hz)，7.12(2H，dd，J＝8.96，8.40Hz)，7.30(2H，dd，J＝8.96，4.76Hz)，7.53(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝7.84，7.60Hz)，7.70(2H，d，J＝8.40Hz)，7.80(1H，d，J＝7.60Hz)，7.80(2H，d，J＝8.40Hz)。FABMS(m/e，100)，355(MH+，68)，242(100)。
實施例21 4-[1-(4-氟苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺的制備 方法同實施例2，只是以4-[1-(4-氟苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈(制法見實施例20)代替4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈，得到4-[1-(4-氟苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺，收率65％，mp236-238℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ2.25(3H，s)，5.68(1H，brs，NH，可互換的)，6.16(1H，brs，NH，可互換的)，7.05(1H，d，J＝7.56Hz)，7.10(2H，dd，J＝8.96，8.44Hz)，7.29(2H，dd，J＝8.96，4.76Hz)，7.51(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝7.84，7.56Hz)，7.88(2H，d，J＝8.40Hz)，7.97(2H，d，J＝8.40Hz)。ESIMS(m/e，％)373(MH+，100)。
實施例22 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備 步驟1 N-(3，4-二甲氧苯基)-(2-甲氧基苯基)甲脒的制備方法同實施例1步驟1，只是以2-甲氧基苯腈代替2-腈基吡啶，得到N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(2-甲氧基苯基)甲脒，收率55％，粗品直接用于下-步反應(yīng)。
步驟2 4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備方法同實施例1步驟3，只是以N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(2-甲氧基苯基)甲脒代替N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基-吡啶-2-基)甲脒，得到4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈，收率66％，mp182-184℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.47(3H，s，OCH3)，5.99(2H，s，O-CH2-O)，6.65(1H，dd，J＝8.12，1.40Hz)，6.67(1H，d，J＝1.40Hz)，6.72(1H，d，J＝8.12Hz)，6.80(1H，d，J＝8.40Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.60，7.28Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.40，7.60Hz)，7.56(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.28Hz)，7.67(2H，d，J＝8.16Hz)，7.96(2H，d，J＝8.16Hz).FAB-MS(m/e，100)，396(MH+，100)。
實施例23 4-[1-(3，4-亞甲二氧苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺的制備
方法同實施例2，只是以4-[1-(3，4-亞甲二氧苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈(制法見施例22)代替4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈得到4-[1-(3，4-亞甲二氧苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺，收率78％，mp190-192℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ3.48(3H，s，OCH3)，5.60(1H，brs，NH)，5.99(2H，s，O-CH2-O)，6.20(1H，brs，NH)，6.67(1H，dd，J＝8.12，1.96Hz)，6.68(1H，d，J＝1.96Hz)，6.72(1H，d，J＝8.12Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.40，0.84Hz)，7.04(1H，ddd，J＝7.56，7.60Hz)，7.38(1H，ddd，J＝8.40，7.60，1.68Hz)，7.55(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝7.56，1.68Hz)，7.86(2H，d，J＝8.40Hz)，7.96(2H，d，J＝8.40Hz).ESIMS(+Q)(m/e，100)，414(MH+，100)，436(MNa+，15)。
實施例24 1-(3，4-亞甲二氧苯基)-4-叔丁基-2-(2-甲氧基苯基)-1h-咪唑的制備 方法同實施例1步驟3，只是以1-溴頻哪酮和N-(3，4-二甲氧苯基)-(2-甲氧基苯基)甲脒(制法見實施例22，步驟1)分別代替4-溴乙酰苯腈和N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒，得到1-(3，4-亞甲二氧苯基)-4-叔丁基-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑，收率65％，mp99-101℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ1.38(9H，s，-C(CH3)3)，3.41(3H，s，O-CH3)，5.95(2H，s ，O-CH2-O)，6.59(1H，dd，J＝8.12，2.24Hz)，6.63(1H，d，J＝2.24Hz)，6.69(1H，d，J＝8.12Hz)，6.84(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.16Hz)，6.99(1H，dd，J＝7.56，7.00Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.16，7.00Hz)，7.52(1H，d，J＝7.56Hz)。EIMS(m/e，100)，351(MH+，100)。
實施例25 4-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備 步驟1 N-(3，4-二甲氧苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒方法同實施例1步驟1，只是以6-甲基-2-腈基吡啶和3，4-二甲氧苯胺分別代替2-腈基吡啶和3，4-二甲氧苯胺，得到N-(3，4-二甲氧苯基)-(6-甲基吡啶-2-基)甲脒，收率55％。
步驟2 4-[1-(3，4-二甲氧苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈的制備方法同實施例1步驟3，只是以N-(3，4-二甲氧苯基)-(6-甲基-吡啶-2-基)甲脒代替N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-(6-甲基-吡啶-2-基)甲脒，得到4-[1-(3，4-二甲氧苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈，收率36％，1H-NMR(400M，CDCl3)δ2.37(3H，s)，3.79(3H，s)，3.92(3H，s)，6.84-6.86(3H，m)，7.07(1H，m)，7.55-7.57(3H，m)，7.69(2H，d，J＝8.40Hz)，7.99(2H，d，J＝8.40Hz).EIMS(m/e，％)397(MH+，100)。
實施例26 4-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺的制備 方法同實施例2，只是以4-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶)-1H-咪唑-4-基]苯腈(制法見實施例20)代替4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈，得到4-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺，收率65％，mp215-218℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ2.21(3H，s)，3.70(3H，s)，3.79(3H，s)，6.86(1H，dd，J＝8.68，1.32Hz)，6.98(1H，d，J＝8.68Hz)，7.02(1H，d，J＝1.32Hz)，7.19(1H，m)，7.33(1H，brs，NH，可重水交換)，7.73(2H，m)，7.94(2H，d，J＝8.40Hz)，7.97(2H，d，J＝8.40Hz)，8.12(1H，s).E IMS(m/e，％)，415(MH+，100)。
實施例27 2-[(1-(3，4-亞甲二氧苯基)-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)]-6-甲基吡啶的制備 方法同實施例1步驟3，只是以1-溴頻哪酮代替4-溴乙酰苯腈，得到2-[(1-(3，4-亞甲二氧苯基)-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)]-6-甲基吡啶，收率37％，mp100-102℃，1H-NMR(400M，CDCl3)δ1.37(9H，s，-C(CH3)3)，2.34(3H，s)，6.00(2H，s)，6.71(1H，dd，J＝8.12，2.00Hz)，6.72(1H，d，J＝2.00Hz)，6.74(1H，d，J＝8.12Hz)，6.83(1H，s)，6.99(1H，m)，7.52(2H，m).EIMS(m/e，％)，336(MH+，100)。
本發(fā)明涉及的化合物的ALK5抑制活性可用如下方法檢測實施例28將HB1117細(xì)胞培養(yǎng)于含10％胎牛血清的DMEM中，將復(fù)蘇后2-5代的細(xì)胞以2-8×103個細(xì)胞/孔的密度接種在96孔板上。給藥前4-8小時換新鮮培養(yǎng)液，至細(xì)胞豐度70-90％給藥。給藥設(shè)本底對照(培養(yǎng)液)、溶劑對照(含0.1％DMSO的培養(yǎng)液)及陽性對照(SB431542為陽性藥，參見文獻(xiàn)J.Med.Chem.(2002)45(5)；999-1001)，化合物終濃度為0.1μmol/l和1μmol/l。給藥后4小時，給終濃度10ng/ml TGF-β1誘導(dǎo)表達(dá)，本底對照只給培養(yǎng)液。誘導(dǎo)24小時后用化學(xué)發(fā)光法檢測報告基因表達(dá)產(chǎn)物螢火蟲螢光素酶活性。用化學(xué)發(fā)光儀檢測各組的光子數(shù)，按照如下公式計算化合物對ALK5的抑制率，結(jié)果見附表1。
倍數(shù)＝誘導(dǎo)表達(dá)各組光子數(shù)均值/本底對照組光子數(shù)均值化合物抑制率(％)＝[(溶劑對照組倍數(shù)-給藥組倍數(shù))/溶劑對照組倍數(shù)]×100％表1 化合物對TGF-β誘導(dǎo)的熒光素酶報告基因表達(dá)的影響

權(quán)利要求
1.通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物 其中R1和R2相互獨(dú)立地是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)基，例如喹啉基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨(dú)立地選自鹵素例如氟、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph或-S-(CH2)n-Ph、腈基、其中R’是氫或C1-6烷基的-CO2R’和芳基例如苯基；或者R1和R2相互獨(dú)立地是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環(huán)稠合的苯基，這里所說的雜環(huán)是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環(huán)；或者R1和R2相互獨(dú)立地是取代的在與母核連接位點(diǎn)的鄰位含有質(zhì)子給體或質(zhì)子受體的雜環(huán)基，例如取代的吡啶-2-基、吡咯-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、噻唑-2-基和呋喃-2-基；或者是取代的在2位上含有作為質(zhì)子給體或質(zhì)子受體的取代基的苯基，例如2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-羥基苯基和2-三氟甲基苯基；取代基獨(dú)立地選自鹵素例如氟、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n-Ph、其中R代表氫或C1-6烷基的-CO2R；R3是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)基，例如吡咯基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨(dú)立地選自-COOH、-CONH2、-CN、-NO2、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SONH2、-CONHOH、-NH2、-CHO、-CH2OH、-CH2NH2、其中R’代表H或C1-6烷基的-COOR’、-SONHR’或-CONHR’、以及其中R’代表C1-6烷基或酰基的-NHR’；或者R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、硫羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n、或者其中R’代表H或C1-6烷基的-CO2R’。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物，其中R1是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)基，例如喹啉基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨(dú)立地選自鹵素例如氟、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph或-S-(CH2)n-Ph、腈基、其中R’是氫或C1-6烷基的-CO2R’和芳基例如苯基；或者R1是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環(huán)稠合的苯基，這里所說的雜環(huán)是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環(huán)；R2是取代的在與母核連接位點(diǎn)的鄰位含有質(zhì)子給體或質(zhì)子受體的雜環(huán)基，例如取代的吡啶-2-基、吡咯-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、噻唑-2-基和呋喃-2-基；或者是取代的在2位上含有作為質(zhì)子給體或質(zhì)子受體的取代基的苯基，例如2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-羥基苯基和2-三氟甲基苯基；取代基獨(dú)立地選自鹵素例如氟、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n-Ph、其中R代表氫或C1-6烷基的-CO2R；或者R2是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環(huán)稠合的苯基，這里所說的雜環(huán)是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環(huán)；R3是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)基，例如吡咯基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨(dú)立地選自-COOH、-CONH2、-CN、-NO2、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SONH2、-CONHOH、-NH2、-CHO、-CH2OH、-CH2NH2、其中R’代表H或C1-6烷基的-COOR’、-SONHR’或-CONHR’、以及其中R’代表C1-6烷基或?；?NHR’；或者R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、硫羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n、或者其中R’代表H或C1-6烷基的-CO2R’。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物，其中R2是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)基，例如喹啉基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨(dú)立地選自鹵素例如氟、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph或-S-(CH2)n-Ph、腈基、其中R’是氫或C1-6烷基的-CO2R’和芳基例如苯基；或者R2是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環(huán)稠合的苯基，這里所說的雜環(huán)是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環(huán)；R1是取代的在與母核連接位點(diǎn)的鄰位含有質(zhì)子給體或質(zhì)子受體的雜環(huán)基，例如取代的吡啶-2-基、吡咯-2-基、噠嗪-3-基、嘧啶-2-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、噻唑-2-基和呋喃-2-基；或者是取代的在2位上含有作為質(zhì)子給體或質(zhì)子受體的取代基的苯基，例如2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-羥基苯基和2-三氟甲基苯基；取代基獨(dú)立地選自鹵素例如氟、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n-Ph、其中R代表氫或C1-6烷基的-CO2R；或者R1是與一個芳香的或非芳香的5-7元雜環(huán)稠合的苯基，這里所說的雜環(huán)是指含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子的環(huán)；R3是任選一取代或二取代的芳基，例如苯基、萘基和蒽基；或者任選一取代或二取代的含有一個或一個以上選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)基，例如吡咯基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基和呋喃基；取代基獨(dú)立地選自-COOH、-CONH2、-CN、-NO2、C1-6烷硫基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基、-SONH2、-SONHR’、-CONHOH、-NH2、-CHO、-CH2OH、-CH2NH2、其中R’代表H或C1-6烷基的-COOR’、-SONHR’或-CONHR’、以及其中R’代表C1-6烷基或?；?NHR’；或者R3是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、腈基、氨基、羥基、硫羥基、苯基、硝基、其中n代表1、2或3的-O-(CH2)n-Ph、-S-(CH2)n-Ph或-NH-(CH2)n、或者其中R’代表H或C1-6烷基的-CO2R’。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的化合物，其中R1是3，4-亞甲二氧基苯基、2-氟苯基、苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基、3，4-二甲氧苯基、4-氟苯基或3-氟-4-甲氧基苯基；R2是6-甲基吡啶-2-基、2-氟苯基、吡啶-2-基、3，4-亞甲二氧基苯基或2-甲氧基苯基；且R3是對氰基苯基、對氨基甲?；交蚴宥』?br> 5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自(1)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(2)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(3)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(4)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(5)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(6)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(7)4-[1-(2-氟苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(8)4-[1-(2-氟苯基)-2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(9)4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(10)4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(11)4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(12)4-[1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(13)4-[1-(3，4-二甲氧苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(14)4-[1-(3，4-二甲氧苯基)-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(15)2-[(1-(4-氟苯基)-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)]-6-甲基吡啶；(16)2-[(1-(苯并-1，4-二氧六環(huán)-6-基)-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)]-6-甲基吡啶；(17)2-[(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)]-6-甲基吡啶；(18)4-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(19)4-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(20)4-[1-(4-氟苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(21)4-[1-(4-氟苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(22)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(23)4-[1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(24)1-(3，4-亞甲二氧苯基)-4-叔丁基-2-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑；(25)4-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯腈；(26)4-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]苯甲酰胺；(27)2-(1-(3，4-亞甲二氧苯基)-4-叔丁基-1H-咪唑-2-基)-6-甲基吡啶；及其可藥用鹽或水合物。
6.制備根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的化合物的方法，其包括如下步驟(i)在有機(jī)堿，如NaN(SiMe3)2存在下，在惰性溶劑，如THF中使芳腈和芳胺反應(yīng)，生成N-芳基取代的芳基甲脒 其中R1和R2的定義同權(quán)利要求1；(ii)使生成的N-芳基取代的芳基甲脒與通式為 的化合物在C1-C6的低級醇，優(yōu)選異丙醇中，在有機(jī)堿或無機(jī)堿，如NaHCO3存在下加熱至50-100℃反應(yīng)，生成具有1，2，4-三取代咪唑結(jié)構(gòu)的化合物 其中R3的定義同權(quán)利要求1。
7.藥物組合物，它包含根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物以及至少一種可藥用的載體。
8.通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物用于生產(chǎn)治療哺乳動物的由ALK5受體媒介的疾病的藥物的用途，所述由ALK5受體媒介的疾病包括但不局限于如下疾病慢性腎炎、急性腎炎、傷口愈合、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、腎臟疾病、充血性心臟壞死、潰瘍、眼部疾病、角膜創(chuàng)傷、糖尿病腎病、神經(jīng)功能損傷、阿爾茲海莫綜合癥、動脈硬化癥、腹膜或皮下粘連，以及任何主要與纖維化相關(guān)的病變，包括但不局限于肺纖維化，肝纖維化和心臟瓣膜狹窄。
9.通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物用于生產(chǎn)可抑制哺乳動物體內(nèi)TGF-β信號的藥物的用途。
10.通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物用于生產(chǎn)用于抑制哺乳動物體內(nèi)細(xì)胞間質(zhì)形成的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抑制TGF－β受體ALK5對Smad蛋白磷酸化作用的通式I化合物及其可藥用的鹽或水合物，通式I中各取代基團(tuán)的定義如說明書所述；通式I化合物的制備方法；包含通式I化合物或其可藥用鹽或水合物的藥物組合物；通式I化合物或其可藥用鹽或水合物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于治療哺乳動物由ALK5受體媒介的疾病、抑制哺乳動物體內(nèi)TGF－β信號或抑制哺乳動物體內(nèi)細(xì)胞間質(zhì)形成。
文檔編號A61K31/435GK1990473SQ20051013559
公開日2007年7月4日 申請日期2005年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月30日
發(fā)明者李松, 李行舟, 代現(xiàn)平, 鄭志兵, 王莉莉, 肖軍海, 劉洪英 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所