專利名稱：無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼以及其分散組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼及其與載體如PVP和PEG組成的固體分散組合物。本發(fā)明還涉及該無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼的制備方法、無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與載體固體分散組合物的制備方法、含這些物質(zhì)的藥物制劑及其在制備治病中作為藥的用途。
背景技術(shù)：
鹽酸埃羅替尼(erlotinib hydrochloride)，其化學(xué)名為鹽酸[6，7-雙(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺，是一種人表皮成長(zhǎng)因子型/表皮成長(zhǎng)因子受體(HER1/EGFR)酪氨酸激酶抑制劑。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示 鹽酸埃羅替尼是FDA已批準(zhǔn)的治療非小細(xì)胞腫瘤的藥物。它能治療和預(yù)防與酪氨酸激酶如表皮成長(zhǎng)因子受體有關(guān)的疾病，如癌癥，尤其是非小細(xì)胞肺癌，直腸癌，耐受性非小細(xì)胞肺癌，胰癌，卵巢癌，乳腺癌，頭癌或頸癌。
在國(guó)際專利申請(qǐng)文件(WO96/30347)中公開(kāi)了鹽酸[6，7-雙(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺(鹽酸埃羅替尼)的制備方法及其在制備治療超增生性疾病中作為藥的用途。如其中實(shí)例20所描述，鹽酸埃羅替尼是經(jīng)過(guò)讓相應(yīng)的埃羅替尼游離堿溶解在三氯甲烷和乙醚后，再用1摩爾(1M)鹽酸乙醚溶液滴定，而沉淀出其鹽酸鹽產(chǎn)物。得到的產(chǎn)物熔點(diǎn)為228-230℃，該數(shù)值與已公開(kāi)發(fā)表在美國(guó)專利申請(qǐng)文件US2004/40162300實(shí)例4中所描寫(xiě)的鹽酸埃羅替尼晶型B的熔點(diǎn)相近。
最近，國(guó)際專利申請(qǐng)WO0/34574已公開(kāi)了鹽酸[6，7-雙(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺的兩種晶型，晶型A和晶型B。這篇文件中的實(shí)例4和災(zāi)例5描述了純晶型A和純晶型B以及這兩種晶型的混合物的制備方法。
美國(guó)專利申請(qǐng)US2004/0162300公開(kāi)了鹽酸埃羅替尼的第三種晶型-晶型E的制備。在此文件的實(shí)例1中，僅制得結(jié)晶的鹽酸埃羅替尼物質(zhì)(晶型E)。
所有上述現(xiàn)有文件都沒(méi)有描述或公開(kāi)無(wú)結(jié)晶型態(tài)(或無(wú)定形態(tài))的鹽酸埃羅替尼。
不少文件中已教導(dǎo)了許多藥物的無(wú)結(jié)晶型態(tài)和晶體型態(tài)展現(xiàn)出不同的溶出度、不同的溶解度和不同的生物利用度。某些無(wú)結(jié)晶型態(tài)的藥物比某些結(jié)晶型的藥物在某種情形下有可能具有更優(yōu)的溶解度及更高的生物利用度，由此產(chǎn)生更高的生物活性[Konne T.，Chem Pharm Bull，38，2003(1990)]。對(duì)有些治療病癥，一種生物利用度也許優(yōu)于另一種生物利用度。無(wú)結(jié)晶型態(tài)的頭孢吠辛脂生物利用度高于其晶體型態(tài)的生物利用度，并選擇無(wú)結(jié)晶型態(tài)的頭孢呋辛脂作為原料藥來(lái)制備藥物制劑，就是一個(gè)經(jīng)典的例證。另外，無(wú)結(jié)晶型態(tài)的化合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性可以通過(guò)制備無(wú)結(jié)晶型態(tài)的藥物與載體所形成的分散組合物而加以改進(jìn)，因此，大多數(shù)分散組合的藥物也可適合用制備各種固體藥物制劑。


附圖1無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼X-射線粉末衍射圖譜。
附圖2無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與PEG(8000)分散組合物X-射線粉末衍射圖譜。

發(fā)明內(nèi)容
我們現(xiàn)在意外發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼和無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與載體如PVP和PEG的固體分散組合物是能夠制備的。
一方面，本發(fā)明涉及無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸[6，7-雙(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺(鹽酸埃羅替尼)，包括無(wú)水無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼和無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼水合物。
另一方面，本發(fā)明涉及制備無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼的方法，包括以下步驟把結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼溶解于合適的溶劑中，用常用方法從溶液中除去溶劑而制得無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼。常用方法包括，但不限于，蒸餾，減壓或真空蒸餾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和噴霧干燥。
在一個(gè)優(yōu)選方案中，本發(fā)明涉及制備無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼的方法，包括以下步驟把粗的或純的結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼溶解于合適的溶劑如甲醇或乙醇中以形成溶液，用蒸餾方法從溶液中除去溶劑，干燥產(chǎn)物而制得無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼。
在一個(gè)更優(yōu)選方案中，本發(fā)明涉及制備無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼的方法，包括以下步驟把粗的純的結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼溶解于合適的溶劑如甲醇或乙醇中以形成溶液，用噴霧干燥方法從溶液中除去溶劑，干燥產(chǎn)物而制得無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼。
再一方面，本發(fā)明涉及無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與載體的固體分散組合物，載體從聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和固體聚乙二醇(PEG)中選擇。
一方面，本發(fā)明涉及制備無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與載體的固體分散組合物的方法，包括以下步驟把結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與載體溶解于合適的溶劑中，用常用方法從溶液中除去溶劑而制得無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與載體分散組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其中含有效量的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼和藥學(xué)上可接受的輔料。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，是使用含有效量的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼的單位藥劑來(lái)治療和預(yù)防癌癥，尤其是非小細(xì)胞肺癌， 直腸癌，耐受性非小細(xì)胞肺癌，胰癌，卵巢癌，乳腺癌，頭癌或頸癌。
除非另有說(shuō)明，以下術(shù)語(yǔ)是用來(lái)說(shuō)明并且用來(lái)描述本發(fā)明的各種定義、意義和范圍。
術(shù)語(yǔ)“結(jié)晶型”是指用分析方法如X-射線粉末衍射方法、IR-光譜學(xué)方法，差示掃描量熱學(xué)(DSC)方法或者通過(guò)測(cè)定熔點(diǎn)的方法而確定其有結(jié)晶的多晶型特征。
術(shù)語(yǔ)“無(wú)結(jié)晶型態(tài)”是指一沒(méi)有長(zhǎng)程晶型序的固體。本發(fā)明所述的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼是指固體組合物中含有10％以下的結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼，優(yōu)選含有5％以下的結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼，最優(yōu)選基本上不含有結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼?；旧喜缓袩o(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼是指用X-射線粉末衍射方法不能檢測(cè)到結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼。
術(shù)語(yǔ)“無(wú)結(jié)晶型態(tài)的分散組合物”是指無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼高度分散在藥學(xué)上可接受的、也是無(wú)結(jié)晶型態(tài)的載體(或其固態(tài)的輔料)中。其中鹽酸埃羅替尼與載體(或輔料)重量比為1％到300％，優(yōu)選10％到50％。
本發(fā)明中“載體”術(shù)語(yǔ)是指無(wú)結(jié)晶型態(tài)的聚乙烯二醇(polyethyleneglycol，PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指在制備藥物制劑的過(guò)程中有用的、通常是無(wú)毒的、生物學(xué)上無(wú)不良特性的、可供動(dòng)物和/或者人作藥用的。
“藥物制劑”是指一種藥物產(chǎn)品，它含有藥物活性成分、藥學(xué)上可接受的載體或輔料，也指任選的藥物產(chǎn)品，它由直接或間接用兩種或多種輔料通過(guò)組合，配合或聚集而制成的。同樣地，本發(fā)明的藥物制劑，它包含了任何通過(guò)混合藥物活性成分、藥物活性成分的分散組合物或復(fù)合物、其它藥物活性成分及藥學(xué)上可接受的輔料。
粗的或者純的結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼化合物本身可根據(jù)已經(jīng)公開(kāi)了的、本申請(qǐng)所引用的美國(guó)專利申請(qǐng)US2004/0162300，和世界專利申請(qǐng)WO96/30347和WO01/34574參考文件中所述的方法來(lái)制備。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明提供了無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸[6，7-雙(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺(鹽酸埃羅替尼)。無(wú)結(jié)晶型態(tài)的物質(zhì)不展示象結(jié)晶型態(tài)的物質(zhì)所具有的三維長(zhǎng)程序，而是在結(jié)構(gòu)上類似于一種分子排列處于無(wú)序狀態(tài)的液體。無(wú)結(jié)晶型態(tài)的的固體是無(wú)定形態(tài)的，因此，其X-射線粉末衍射圖譜中不展現(xiàn)任何峰形。
此外，它沒(méi)有熔點(diǎn)，用差示掃描量熱法(DSC)方法測(cè)定時(shí)，其差示掃描量熱法圖譜中不展現(xiàn)任何吸熱或放熱峰形。而且，傾向在超過(guò)玻璃轉(zhuǎn)變點(diǎn)某點(diǎn)上液化。本發(fā)明人所得到的鹽酸埃羅替尼X-線粉末衍射圖譜如圖1所示，它證實(shí)了所得的鹽酸埃羅替尼為無(wú)結(jié)晶型態(tài)的。
另一方面，本發(fā)明提供一種新型的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸[6，7-雙(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺(鹽酸埃羅替尼)的制備方法。
再一方面，本發(fā)明提供一種新型的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼的蒸餾制備方法。其步驟包括把晶體型態(tài)的鹽酸埃羅替尼物質(zhì)溶解于溶劑中形成溶液，通過(guò)蒸餾法蒸干溶劑，干燥后從而得到無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼。
制備這種無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼第一步是把晶體型態(tài)的鹽酸埃羅替尼物質(zhì)溶解于具有含1到4個(gè)碳原子直鏈的或支鏈的醇類溶劑中，優(yōu)選溶解于甲醇或乙醇溶劑中。鹽酸埃羅替尼在甲醇或乙醇溶劑中溶解度最高，用這種方法可讓鹽酸埃羅替尼在室溫下完全溶解。
更具體地說(shuō)，鹽酸埃羅替尼溶解于50℃或50℃以上的甲醇溶劑中，可全部溶解每毫升10毫克的鹽酸埃羅替尼。因此，使用相對(duì)濃度的溶液，如每毫升甲醇溶劑中約10毫克的鹽酸埃羅替尼的濃度較為理想。
更具體地說(shuō)，鹽酸埃羅替尼溶解于70℃或70℃以上的乙醇溶劑中，可全部溶解每毫升10毫克的鹽酸埃羅替尼。因此，使用相對(duì)濃度的溶液，如每毫升乙醇溶劑中約10毫克的鹽酸埃羅替尼濃度較為理想。
制備這種無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼第二步是用傳統(tǒng)蒸餾方法，蒸干溶劑后，所得物質(zhì)進(jìn)一步真空干燥從而得到無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼。
蒸餾過(guò)程可在常壓或減壓下除去溶劑，優(yōu)選壓力大約或小于760mmHg，優(yōu)選壓力大約或小于400mmHg，更優(yōu)先選擇壓力大約或小于80毫米汞柱，最優(yōu)選壓力為約30到80毫米汞柱。
從鹽酸埃羅替尼溶液中去除溶劑的過(guò)程可以是在加溫條件下進(jìn)行。優(yōu)選去除溶劑的過(guò)程中溫度是回流溫度。例如優(yōu)選去除溶劑的溫度為75℃以下，優(yōu)先選擇溫度為約40-75℃，更優(yōu)先選擇溫度為60-75℃，最優(yōu)先選擇溫度為65-75℃。分離去掉溶劑后所得物質(zhì)、進(jìn)一步用常用方法干燥。
本發(fā)明中，具有含1到4個(gè)碳原子的(直鏈或支鏈)醇類溶劑是從甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或支鏈丁醇中選擇。優(yōu)選甲醇、乙醇或甲醇和乙醇的混合物?？梢允褂靡环N、兩種或多種其它醇類溶劑的混合物。
在另一個(gè)優(yōu)選技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了另一種制備無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼方法，它包括把結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼溶于甲醇或乙醇溶劑中而得到溶液，用噴霧干燥的技術(shù)來(lái)制備無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼。
具體地說(shuō)，在45-55℃溫度下，鹽酸埃羅替尼可溶于甲醇、乙醇或乙醇和水的混合物，這樣可讓鹽酸埃羅替尼在加溫下全部溶解，得到每毫升10毫克濃度的溶液。因此，對(duì)于噴霧干燥方法，使用相對(duì)較濃的溶液，如每毫升約10毫克的濃度較為理想。
噴霧干燥過(guò)程中所用的噴霧干燥器可以是生產(chǎn)中常用的任何型號(hào)，其操作原理是平行的噴嘴噴霧，如噴霧產(chǎn)物和干燥氣體在同一方向上流動(dòng)。噴霧干燥氣體可以是空氣或惰性氣體，如氮?dú)?，氬氣和二氧化碳。本發(fā)明優(yōu)選氮?dú)鉃楦稍餁怏w。就鹽酸埃羅替尼溶液而言，其噴霧干燥入口溫度為80-100度，出口溫度為60-35度。物流速率為5毫升/分鐘-25毫升/分鐘。
通過(guò)以上操作過(guò)程(蒸餾和噴霧干燥過(guò)程)所獲得的產(chǎn)物進(jìn)一步干燥后從而得到理想的產(chǎn)物，其水份和溶劑殘留也達(dá)期望標(biāo)準(zhǔn)。也可以用干燥盤(pán)、真空盤(pán)干燥器、或流動(dòng)床干燥器來(lái)干燥。本發(fā)明中的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼是在40℃或以下溫度用真空流動(dòng)床干燥器干燥12-15小時(shí)后所得。
通過(guò)以上所述步驟所獲得的新型無(wú)定型態(tài)的鹽酸埃羅替尼可以是無(wú)水的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼，也可以是無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼水合物。本發(fā)明包括了無(wú)水的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼和無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼水合物。
我們意外地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)以上簡(jiǎn)單和可以重復(fù)的方法，可以制得均勻的無(wú)水的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼和無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼水合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與載體固體分散組合物。在這種無(wú)結(jié)晶型態(tài)的固體分散組合物中，其載體也是無(wú)結(jié)晶型態(tài)態(tài)的，或者是被轉(zhuǎn)化為無(wú)結(jié)晶型態(tài)的，而且是從一組藥學(xué)上可接受的載體如固體聚乙烯二醇(polyethylene glycol，PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)中選擇。在固體分散組合物中，鹽酸埃羅替尼與載體的重量比率為1％-300％，優(yōu)選5％-100％和最優(yōu)選10％-30％。
再一方面，本發(fā)明提供一種無(wú)定型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與載體固體分散組合物的制備方法。包括以下步驟1.把鹽酸埃羅替尼溶解于甲醇、乙醇或乙醇和水的混合溶劑中得到溶液，2.把載體溶解于甲醇、乙醇或乙醇和水的混合溶劑中得得到溶液，3.把鹽酸埃羅替尼的溶液加到載體的溶液中(或在第二步和第三步把鹽酸埃羅替尼直接加到已備制的載體溶劑中)，4.攪拌所得溶液至澄清，5.用蒸餾或噴霧干燥法蒸發(fā)溶劑使其干燥，研磨后進(jìn)一步干燥所得物質(zhì)，從而得到無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與載體固體分散組合物。
在一個(gè)優(yōu)選的方案中，制備無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與載體固體分散組合物的蒸餾過(guò)程，其步驟包括把無(wú)結(jié)晶型的或結(jié)晶型的鹽酸埃羅替尼和載體溶解于甲醇、乙醇或乙醇和水的混合溶劑中得到溶液，然后從溶液中減壓蒸餾蒸發(fā)溶劑，優(yōu)選減壓狀態(tài)是壓力大約或小于400毫米汞柱(mmHg)，更優(yōu)先選擇壓力大約或小于80毫米汞柱(mmHg)，最優(yōu)先選擇壓力大約或小于30-80毫米汞柱，蒸干溶劑后，進(jìn)一步干燥所得物質(zhì)，從而得到固體無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與載體的分散組合物。具體步驟在實(shí)施例中有更詳細(xì)的描述。
制備無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與載體固體分散組合物的噴霧干燥過(guò)程中所用的噴霧干燥器可以是生產(chǎn)中常用的任何型號(hào)，其操作原理是平行的噴嘴噴霧，如噴霧產(chǎn)物和干燥氣體在同一方向上流動(dòng)。噴霧干燥氣體可以是空氣或惰性氣體，如氮?dú)?、氬氣和二氧化碳。本發(fā)明優(yōu)選氮?dú)鉃楦稍餁怏w。把無(wú)結(jié)晶型的或結(jié)晶型的鹽酸埃羅替尼與載體溶解于甲醇、乙醇或乙醇和水的混合溶劑中得到溶液，然后噴霧干燥溶液以除去溶劑，進(jìn)一步干燥后便可制出白色的無(wú)結(jié)晶型的鹽酸埃羅替尼與載體分散組合物的固體粉末。其噴霧干燥入口溫度為140-170度，出口溫度為70-90度。物流速率為5毫升/分鐘-25毫升/分鐘。在實(shí)施例中有描述有更詳細(xì)的說(shuō)明。
用蒸餾和噴霧干燥技術(shù)所獲得的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的固體分散組合物產(chǎn)物經(jīng)更進(jìn)一步干燥后從而得到理想的產(chǎn)物，其水份和溶劑殘留也達(dá)期望標(biāo)準(zhǔn)。干燥方法用干燥盤(pán)、真空盤(pán)干燥器、或流動(dòng)床干燥器來(lái)干燥。本發(fā)明中所制得的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼是在40℃或以下溫度干燥12-15小時(shí)，用真空流動(dòng)床干燥器干燥所得。用蒸餾和噴霧干燥所制備的這種無(wú)結(jié)晶型態(tài)的固體分散組合物，其載體是從一組藥學(xué)上可接受的載體如固體聚乙烯二醇(polyethylene glycol，PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)中選擇。
用本發(fā)明中所述的方法制得的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼及其與載體的固體分散組合物可用X-射線粉末衍射方法來(lái)測(cè)定，見(jiàn)附圖1和附圖2。X-線粉末衍射圖譜中(附圖1和附圖2)不展現(xiàn)任何可辨認(rèn)的峰形，可見(jiàn)用X-射線粉末衍射方法可以確證本發(fā)明的制備方法所制得的產(chǎn)物是無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼及其無(wú)結(jié)晶型態(tài)的固體分散組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及固體鹽酸埃羅替尼組合物，其中無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼至少占總重量的85％。一種優(yōu)選的組合物形式是，它適用于作為藥物制劑配方中一種活性組分來(lái)使用。組合物中的剩余部分，即占總重量15％或更少的鹽酸埃羅替尼可能為其它形式的鹽酸埃羅替尼，如晶型或多晶型的鹽酸埃羅替尼。
在本發(fā)明中一個(gè)優(yōu)選的方案中，在這種固體的鹽酸埃羅替尼組合物中，其總重量中至少有95％的組成部分為無(wú)結(jié)晶型態(tài)鹽酸埃羅替尼。本發(fā)明的另一個(gè)方案中，在這種固體的鹽酸埃羅替尼組合物中，其總重量中至少有99％的組成部分為無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼。在本發(fā)明中一個(gè)更優(yōu)選的方案中，在這種固體的鹽酸埃羅替尼組合物中，差不多全部都為無(wú)結(jié)晶型態(tài)鹽酸埃羅替尼，即完全不含有結(jié)晶型或多晶型的鹽酸埃羅替尼。
把無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼從其它結(jié)晶型的或非晶型的鹽酸埃羅替尼區(qū)別時(shí)，優(yōu)選方法通常是用X-射線粉末衍射方法來(lái)測(cè)定。純的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼在其X-線粉末衍射圖譜中不展現(xiàn)任何可辯認(rèn)的峰形(見(jiàn)附圖1)。因此，對(duì)于本發(fā)明中的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼，其特征就是其X-射線粉末衍射圖譜中含有一到多個(gè)強(qiáng)度很低的寬帶擴(kuò)散圈(如附圖1所示)，它與具有結(jié)晶型物質(zhì)所展現(xiàn)出很明顯衍射峰形截然不同。當(dāng)然，應(yīng)該理解的是結(jié)晶型和無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼的混合物在X-射線粉末衍射圖譜中既能表現(xiàn)出它有尖峰的特性，同時(shí)又能表現(xiàn)出它展現(xiàn)擴(kuò)散圈的特性。這可從其基線的增加和晶型峰形強(qiáng)度的明顯減少反映出來(lái)。
用X-射線粉末衍射的方法可既方便又實(shí)用地定量確定固體混合中無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼和/或其結(jié)晶型的鹽酸埃羅替尼的相對(duì)含量。X-射線粉末衍射的方法可用于定量分析，是因?yàn)樵诨旌现心骋恢付ㄎ镔|(zhì)的衍射峰強(qiáng)度與其含量成正比。因此，無(wú)結(jié)晶或結(jié)晶型的鹽酸埃羅替尼的百分比可用此方法以標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)曲線來(lái)確定，該曲線的制作方法是把已知量的純晶型的鹽酸埃羅替尼摻入到無(wú)結(jié)晶型的鹽酸埃羅替尼中，然后用以上方法測(cè)定結(jié)晶型的鹽酸埃羅替尼的百分比。例如，可以制備5種以上不同分量的結(jié)晶型鹽酸埃羅替尼的參照混合物。比如，這種混合物可以是含晶型為1％，3％，5％，7％和10％的無(wú)結(jié)晶型鹽酸埃羅替尼。優(yōu)選用固體粉末鹽酸埃羅替尼來(lái)測(cè)定。通過(guò)比較未知固體組分中衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度與純的已知樣品的標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)曲線，就可以計(jì)算出未知固體組分的含量?；旌衔镏心骋惶囟ň拖鄬?duì)另一種晶型(如結(jié)晶型在無(wú)結(jié)晶型或相反)的X-射線粉末衍射方法檢測(cè)限度報(bào)導(dǎo)為5％左右，參見(jiàn)Hancock和Zografi的報(bào)導(dǎo)(J.Pharm.Sci.，861-12，1997)。
區(qū)別結(jié)晶型態(tài)鹽酸埃羅替尼與無(wú)結(jié)晶型鹽酸埃羅替尼，除了用X-射線粉末衍射的方法之外，還可用喇曼光譜學(xué)，溶液量熱學(xué)，差示掃描量熱學(xué)，固態(tài)核磁共振光譜學(xué)(ssNMR)或者紅外光譜學(xué)?，F(xiàn)有文件中，上述每種方法都已建立。無(wú)結(jié)晶型鹽酸埃羅替尼的顆粒形態(tài)學(xué)還可以用電子顯微鏡分辯。而且，無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼應(yīng)比晶型的鹽酸埃羅替尼溶解度更高，因?yàn)榍罢邲](méi)有晶格能量，這樣就提供了另一種區(qū)分無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與其晶型的鹽酸埃羅替尼，或測(cè)定無(wú)結(jié)晶型的鹽酸埃羅替尼在其結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼中含量的方法。綜上所述，從其它晶型的鹽酸埃羅替尼或非晶型的鹽酸埃羅替尼中區(qū)分無(wú)結(jié)晶型的鹽酸埃羅替尼，優(yōu)選X-射線粉末衍射的方法。
應(yīng)該理解，由于無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼具有溶解度增高特性，它與晶型或其它固體形式的鹽酸埃羅替尼的混合物也會(huì)具有溶解度增高這一性質(zhì)，且視無(wú)結(jié)晶型態(tài)鹽酸埃羅替尼所占總量比例而定。這種含有無(wú)結(jié)晶型態(tài)鹽酸埃羅替尼的混合物可以用鹽酸埃羅替尼與其它固體形式如晶型的鹽酸埃羅替尼(如按現(xiàn)有文件中制備的結(jié)晶型物質(zhì))與無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼相混合來(lái)制備。
本發(fā)明的另一方面涉及藥物制劑，它含有有效量的無(wú)結(jié)晶型態(tài)鹽酸埃羅替尼作為其單位藥物制劑的活性成分。無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼可以是其無(wú)結(jié)晶型態(tài)的形式，也可以是其固體無(wú)結(jié)晶型的分散組合物。兩種物質(zhì)都適合作為制備藥物制劑，如片劑和膠囊。
單位劑量的給藥形式可以是多種多樣的，包括口服和注射形式。本發(fā)明中所述的藥物制劑可以注射形式給藥，即靜脈內(nèi)注射，肌內(nèi)注射，皮膚下注射，消化道內(nèi)注射或是腹膜內(nèi)注射。本發(fā)明中所述的無(wú)結(jié)晶鹽酸埃羅替尼替尼也可以通過(guò)吸入形式如鼻孔內(nèi)吸入或皮膚外用的形式給藥。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，以下所列藥物制劑可由藥用活性成分，如無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼或本發(fā)明中所述的相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽組成。
制備本發(fā)明中無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼或其固體分散組合物的藥物制劑，所選用的藥學(xué)上可接受的輔料是固體或液體。
固體型態(tài)的藥物制劑包括粉末劑、片劑、藥丸、膠囊、栓劑和分散片。固態(tài)的載體可以是一種或者多種物質(zhì)。這些物質(zhì)可以是稀釋劑、調(diào)味劑、溶解劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、用于制造片劑的崩解劑、或是一種封入式的膠囊材料。
對(duì)于粉劑，其輔料是一種很精細(xì)地分散好的顆粒固體，并與精細(xì)地分散了的活性組分相混合。對(duì)于片劑，活性組分與具有粘和性質(zhì)的載體相混合，按照一定的比例混合以后壓成相應(yīng)形狀和適當(dāng)大小的片劑。
在粉劑和片劑的藥物制劑中，活性組分的含量?jī)?yōu)選一到十個(gè)或約百分之七十的重量比。其合適的載體包括碳酸鎂，硬酯酸鎂，滑石，糖或乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，黃蓍糖，甲基纖維素，羧甲基纖維素納，低溶點(diǎn)的蠟，可可牛油之類，等等。這里用的“制備”術(shù)語(yǔ)包括一種用活性組分與封入膠囊材料相混的一種輔料的藥物制劑的制造。用此輔料所制出的膠囊，不管其活性組分中有或沒(méi)有含這種載體，都與這種載體是緊密相連的。同樣，糖錠劑和錠劑也包含在內(nèi)。片劑、粉劑、膠囊、藥丸、糖錠劑和錠劑也可以用作以口服形式給藥的固體制劑。
對(duì)于制備栓劑，用一種低溶解度的蠟，如脂肪酸甘油脂和可可牛油的混合物，先將其溶化，然后把活性組分用攪拌方法均勻地分散其中。溶化后的均勻混合物倒入適當(dāng)大小的制模中，冷卻和固態(tài)化即制得。
口服液可用溶液、混懸液及乳膠液制成，例如用水或水和丙二醇溶液。對(duì)注射液也可做成水和聚丙二醇溶液。
適合口服的口服液可以這樣來(lái)制備將活性組分溶于水中，再加入適量的色素、味劑、防腐劑和增稠劑。
口服液還包括在使用前即化為口服用液體的固體成分。這類液體形式包括溶液、混懸液及乳膠液。制備這些除了加活性組分之外，還包括再加入色素、味劑、防腐劑、緩沖劑，人工或自然糖精、散劑、增稠劑、溶解劑等。
藥物制劑優(yōu)選單位藥物制劑。這種形式的制劑還可以進(jìn)一步分折成有適當(dāng)量的活性組分的單位制劑。單位藥物制劑可以是包裝的形式置于管瓶或安瓶中，它含一定量的藥物制劑如包裝好的片劑，膠囊或粉劑等。另外，單位藥物制劑可以是膠囊、片劑或錠劑，或以上任何一種置于包裝中的劑型。
單位藥物制劑中活性組分(鹽酸埃羅替尼)的含量在1毫克至7000毫克范圍內(nèi)，優(yōu)選5毫克至2000毫克，并根據(jù)活性組分的強(qiáng)度和具體用途而定。如需要，其藥物制劑中還可含有其它的相匹配的藥用物質(zhì)。然而，合適的劑量可由醫(yī)生視具體病個(gè)案而定，通常治療方法是從少劑量開(kāi)始，然后加至到最有效的劑量。
一種優(yōu)選方案中，本發(fā)明中藥物制劑活性組分的含量是在約1毫克至1000毫克范圍內(nèi)，優(yōu)選5毫克至200毫克的無(wú)結(jié)晶型鹽酸埃羅替尼。
本發(fā)明的另一方面是制備治療癌癥中作為藥的用途，它涉及到使用有效量的無(wú)結(jié)晶型態(tài)鹽酸埃羅替尼來(lái)制備治療溫血?jiǎng)游镉绕涫侨?。作為一種人表皮成長(zhǎng)因子型/表皮成長(zhǎng)因子受體(HER1/EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，無(wú)結(jié)晶型態(tài)鹽酸埃羅替尼及其與載體如PVP和PEG(8000)固體分散組合物可用來(lái)治療和預(yù)防與酪氨酸激酶如表皮成長(zhǎng)因子受體有關(guān)的疾病，如癌癥，尤其是非小細(xì)胞肺癌， 直腸癌，耐受性非小細(xì)胞肺癌，胰癌，卵巢癌，乳腺癌，頭癌或頸癌。
在醫(yī)療上作為一種人表皮成長(zhǎng)因子型/表皮成長(zhǎng)因子受體(HER1/EGFR)酪氨酸激酶抑制劑以治療癌癥，本發(fā)明中含無(wú)結(jié)晶型態(tài)鹽酸埃羅替尼及其與載體如PVP和PEG固體分散組合物的藥物制劑在開(kāi)始階段以每口1毫克至500毫克活性組分為劑量，優(yōu)選每天劑量約為25毫克至150毫克，合適的劑量可視病人要求、病情的嚴(yán)重性及所用的成分和具體個(gè)案而定。通常治療方法是從少劑量開(kāi)始，然后加至到最有效的劑量。為了方便，每日的劑量還可以分成好幾次給藥。
以下實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的具體方案，實(shí)施例不限制本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式實(shí)例1無(wú)結(jié)晶型鹽酸埃羅替尼的制備方法蒸餾方法實(shí)例A將1.6g(按國(guó)際專利申請(qǐng)WO96/30347實(shí)例20中所述方法來(lái)制備)晶體型的鹽酸埃羅替尼在室溫下溶解于160毫升的甲醇溶劑中，把懸浮混合物加熱至50℃，至溶液變?yōu)槌吻?。在回流溫度下加熱溶液，在真空度?0-80毫米汞柱，溫度約為60-70℃狀態(tài)下用蒸餾法蒸干所有溶劑，直到看不見(jiàn)任何溶液。所制得的沉淀產(chǎn)物為無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼(1.52g，產(chǎn)率95％)，進(jìn)一步真空加熱(40℃)干燥約12小時(shí)來(lái)去除溶劑。X-射線粉末衍射圖(見(jiàn)附圖1)證明了所得產(chǎn)物為無(wú)結(jié)晶型態(tài)的。
實(shí)例B將1.6g(按國(guó)際專利申請(qǐng)WO 96/30347實(shí)例20中所述方法來(lái)制備)晶體型的鹽酸埃羅替尼在室溫下溶解于160毫升的乙醇溶劑中，把懸浮混合物加熱至70℃，至溶液變?yōu)槌吻濉Ｔ诨亓鳒囟认录訜崛芤?，在真空度?0-80毫米汞柱，溫度約為60-70℃狀態(tài)下用蒸餾法蒸發(fā)所有溶劑，直到看不見(jiàn)任何溶液。所制得的沉淀產(chǎn)物為無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼，產(chǎn)率為91％(1.46g)，再真空加熱(40℃)干燥約12小時(shí)來(lái)去除溶劑。X-射線粉末衍射圖(見(jiàn)附圖1)證明了所得產(chǎn)物為無(wú)結(jié)晶型態(tài)的。
實(shí)例2固體無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與輔料PEG(8000)分散組合物的制備方法蒸餾方法將2.0g(按本發(fā)明實(shí)例1-A中所述方法來(lái)制備)無(wú)結(jié)晶體型的鹽酸埃羅替尼和10克聚乙烯二醇(polyethylene glycol，PEG8000)在室溫下溶解于200毫升的甲醇溶劑，在圓底燒瓶中用磁性攪拌器攪拌溶劑，把懸浮混合物加熱至60℃，至溶液變?yōu)槌吻濉Ｔ谡婵斩葹?0-80毫米汞柱，溫度約為60-70℃狀態(tài)下用蒸餾法蒸發(fā)所有溶劑，直到看不見(jiàn)任何溶液。再真空加熱(40℃)干燥約12小時(shí)來(lái)去除溶劑。制得的物質(zhì)研磨成干粉后置于真空中保持40度干燥8小時(shí)。X-射線粉末衍射圖(附圖2)證明了所得產(chǎn)物為無(wú)結(jié)晶型態(tài)的。
實(shí)例3固體無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與輔料PVP(K＝30)分散組合的制備方法噴霧干燥方法將2.0g(按國(guó)際專利申請(qǐng)WO96/30347實(shí)例20中所述方法來(lái)制備的)晶體型的鹽酸埃羅替尼和10.0g克聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP，K＝30)在室溫下溶解于200毫升的乙醇和水溶劑中(乙醇和水的體積比例為80∶20)，在圓底燒瓶中用磁性攪拌器攪拌溶劑，把懸浮混合物加熱至60℃，至溶液變?yōu)槌吻?。所得澄清溶液冷卻到35℃后，用小型噴霧干燥器(Buchi Model-190型)和氮?dú)鈦?lái)噴霧干燥所有溶液，并控制入口溫度為145-175℃，出口溫度為70-90℃，由此而得到白色粉狀固體即為無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼和聚乙烯吡咯烷酮分散組合物(10.5g)。所得固體置于真空中保持40℃干燥12小時(shí)。X-射線粉末衍射圖或差示掃描量熱圖(DSC)證明了所得產(chǎn)物為所期望的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的固體分散產(chǎn)物。
實(shí)例4無(wú)定型鹽酸埃羅替尼的制備方法噴霧干燥方法實(shí)例A將3.2g(按國(guó)際專利申請(qǐng)WO96/30347實(shí)例20中所述方法來(lái)制備)結(jié)晶型的鹽酸埃羅替尼在48-52℃下溶解于320毫升的甲醇溶劑中，至溶液變?yōu)槌吻?。所得澄清溶液冷卻到30℃后，用小型噴霧干燥器(Buchi Model-190型)和氮?dú)鈦?lái)噴霧干燥所有溶液，并控制入口溫度為85-87℃，出口溫度為50-40℃，由此而得到白色粉狀固體即為無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼產(chǎn)(3.0g，產(chǎn)率為94％)。所得固體置于真空中保持40℃干燥12小時(shí)。X-射線粉末衍射圖(如圖1)證明了所得產(chǎn)物為固體無(wú)結(jié)晶型態(tài)的產(chǎn)物。
實(shí)例B將3.2g(按國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/34574實(shí)例4和5中所述方法來(lái)制備)結(jié)晶型的鹽酸埃羅替尼在48-52℃下溶解于320毫升的乙醇和水(乙醇和水的體積比例為80∶20)溶劑中，至溶液變?yōu)槌吻?。所得澄清溶液冷卻到30℃后，用小型噴霧干燥器(Buchi Model-190型)和氮?dú)鈦?lái)噴霧干燥所有溶液，并控制入口溫度為85-90℃，出口溫度為50-40℃，由此而得到白色粉狀固體即為無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼((2.9g，產(chǎn)率為91％)。所得固體置于真空中保持40℃干燥12小時(shí)。X-射線粉末衍射圖(如圖1)證明了所得產(chǎn)物為固體無(wú)結(jié)晶型態(tài)的產(chǎn)物。
實(shí)例5制備含無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼及其與載體固體分散組合物的藥物制劑用以制備含無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼及其與載體固體分散組合物，加上其它輔料的藥物片劑的配方見(jiàn)表一。用以制備含無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼及其與載體固體分散組合物，加上其它輔料的藥物膠囊劑的配方見(jiàn)表二。
對(duì)于片劑的制備，表一中的A和C列舉了重量為300毫克的藥片中，含25毫克的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼的片劑配方，表一中的B列舉了重量為550毫克的藥片中，含150毫克的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼的片劑配方，表二中的D和F列舉了重量為255毫克的膠囊中，含25毫克的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼的膠囊配方，表二中的E列舉了重量為515毫克的膠囊中，含150毫克的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼的膠囊配方。
表一含如下組分的表面覆蓋了的片劑可用下列配方按常規(guī)來(lái)制備

片劑的制備主要有以下三個(gè)步驟(1)制備成粒狀的鹽酸埃羅替尼濃縮物；(2)制備鹽酸埃羅替尼的片劑核心層；(3)表面覆蓋片劑核心層制成包衣片。
活性組分，其分散組合物以及下列載體干乳糖、淀粉甘醇酸酯鈉、干淀粉和微晶纖維素通過(guò)干凈的目篩(0.066”)來(lái)篩。
目篩的物料轉(zhuǎn)入高能混合機(jī)，以100rpm速率混合10分鐘。混合后的物料用純水通過(guò)成粒法制成顆粒狀。濕的顆粒通過(guò)目篩(0.066”)篩后，用流動(dòng)床干燥器干燥，至失重小于0.2-0.5％(重量比)。干燥的顆粒通過(guò)目篩(0.039”)篩后，用鼓轉(zhuǎn)混合機(jī)以12rpm速率混合10分鐘。
提濃的顆粒置于鼓轉(zhuǎn)混合機(jī)，取約三分之二的干乳糖經(jīng)過(guò)篩目后加入鼓轉(zhuǎn)混合機(jī)，然后混合10分鐘。淀粉甘醇酸酯鈉、干淀粉、微晶纖維素和剩下的干乳糖通過(guò)目篩后加入鼓轉(zhuǎn)混合機(jī)，混合物一起混合10分鐘，混合后的物料用KikusuiLibra壓片機(jī)進(jìn)行壓片，分別得到預(yù)期的含25毫克活性組分總重量為300毫克、含150毫克活性組分總重量為550毫克的片劑核心層。
表二含如下組分的膠囊可用下列配方按常規(guī)方法來(lái)制備

片劑核心層置于片劑表面覆蓋機(jī)中(盤(pán)覆蓋器)。片劑機(jī)床用溫的空氣預(yù)加熱(約60攝氏度)，在噴霧循環(huán)開(kāi)始前，盤(pán)速調(diào)至5-9rpm，啟動(dòng)噴霧循環(huán)，排氣溫度在整個(gè)循環(huán)過(guò)程中維持在40-50攝氏度。在用了適當(dāng)量的溶液后，表面覆蓋后的片劑干燥約2分鐘，重復(fù)所有程序以表面覆蓋全部片劑，至片劑重量增加了2.0％-4.5％為止。所有片劑置于含干燥劑的塑料瓶中，并密封儲(chǔ)存。
制備膠囊的所有組分篩目后混合，裝入二號(hào)或三號(hào)膠囊中制得膠囊。膠囊分裝于含干燥劑的藥瓶中，加封儲(chǔ)存。
雖然本發(fā)明描述了其具體的技術(shù)方案，但某些修飾和類同對(duì)本領(lǐng)城技術(shù)人員是明顯的，所以，它們也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸[6，7-雙(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺(鹽酸埃羅替尼)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼，其特征是其X-射線粉末衍射圖譜中不含有可辯認(rèn)的衍射峰形。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼，其特征是結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼的在其中的含量(重量比)不超過(guò)10％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼，其特征是結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼的在其中的含量(重量比)不超過(guò)5％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼，其特征是基本上不含有結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼。
6.一種無(wú)結(jié)晶鹽酸埃羅替尼與載體的固體分散組合物，其特征是鹽酸埃羅替尼與載體重量比為1％至300％，載體為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和固體聚乙烯二醇(PEG)。
7.一種制備無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼的方法，其特征是包括以下步驟把結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼溶解在溶劑中形成溶液，從溶液中除去溶劑，干燥產(chǎn)物而得到無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼。
8.一種制備無(wú)結(jié)晶型態(tài)的酸埃羅替尼與載體分散組合物的方法，其特征是包括以下步驟把鹽酸埃羅替尼和載體溶解在溶劑形成溶液，從溶液中除去溶劑，干燥產(chǎn)物而得到無(wú)結(jié)晶鹽酸埃羅替尼。
9.根據(jù)權(quán)利要求7和8所述的制備方法，其特征是溶劑用蒸餾法除去。
10.根據(jù)權(quán)利要求7和8所述的制備方法，其特征是溶劑為含1到4個(gè)碳原子醇類溶劑、水或水與乙醇的混合溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的醇類溶劑，其特征是含1到4個(gè)碳原子醇類溶劑為甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇和支鏈的丁醇或它們的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求7和8所述的制備方法，其特征是溶劑為甲醇、乙醇、水或水與乙醇的混合溶劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求7和8所述的制備方法，其特征是溶劑用噴霧干燥法除去。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的蒸餾方法，其特征是蒸餾過(guò)程中壓力小于400毫米汞柱。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的噴霧干燥方法，其特征是噴霧干燥時(shí)使用隋性氣體。
16.根據(jù)權(quán)利要求7和8所述的制備方法，其特征是所得產(chǎn)物在溫度35-45攝氏度下真空干燥。
17.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征是載體為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和固體聚乙烯二醇(PEG)。
18.一種含按權(quán)利要求1-5所述的無(wú)結(jié)晶型的鹽酸[6，7-雙(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺(鹽酸埃羅替尼)藥物制劑，其特征是藥物制劑中含治療上有效量的鹽酸埃羅替尼和藥學(xué)上可接受的輔料，這些輔料可以是稀釋劑、稀釋劑，添加劑、填料，溶劑、粘合劑和穩(wěn)定劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其特征是無(wú)結(jié)晶型的鹽酸埃羅替尼為無(wú)定形形式的鹽酸埃羅替尼或無(wú)結(jié)晶型的鹽酸埃羅替尼與載體的固體分散組合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物制劑，其特征是載體為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和固體聚乙烯二醇(PEG)。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其特征是制劑形式為片劑，粉末劑、藥丸、膠囊、栓劑、分散片、懸浮液、糖漿、貼片、脂質(zhì)體、注射液、溶液、藥膏和噴霧劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸[6，7－雙(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉－4－基]－(3－乙炔基－苯基)胺(鹽酸埃羅替尼)、無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼與載體如PVP和PEG組成的固體分散組合物。本發(fā)明還涉及無(wú)結(jié)晶型態(tài)的鹽酸埃羅替尼及其與載體固體分散組合物的制備方法。本發(fā)明還涉及含這些物質(zhì)的藥物制劑及其在制備治病中作為藥的用途。本發(fā)明的無(wú)結(jié)晶型態(tài)鹽酸埃羅替尼及其與載體固體分散組合物均適用藥物制劑的制備。
文檔編號(hào)A61K31/495GK101016266SQ20051013633
公開(kāi)日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2005年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月12日
發(fā)明者黃樂(lè) 申請(qǐng)人:美德(江西)生物科技有限公司