專利名稱：治療劑Ⅱ的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及某些式I的N-環(huán)烷基、芳基或者雜芳基-N′-喹唑啉-2-基環(huán)烷基二胺，制備上述化合物的方法，它們在治療肥胖病、精神病和神經系統紊亂中的應用以及包含它們的藥物組合物。
背景技術：
黑色素濃縮激素(MCH)是一種15年前首次從魚中分離出來的環(huán)狀肽。在哺乳動物中，MCH基因表達定位于植入帶和外側下丘腦區(qū)域的腹面上(Breton等人，Molecular and Cellular Neurosciences，vol.4，271-284(1993))。腦的后部區(qū)域與比如進食和飲水的行為的控制、覺醒和運動活動相關(Baker，B.，Trends Endocrinol.Metab.5120-126(1994)，vol.5，No.3，120-126(1994))。雖然在哺乳動物中其生物學活性并沒有得到完全確定，但是近期研究表明MCH促進進食和重量增加(US 5,849,708)。由此，已經提出將MCH及其激動劑用作由于AIDS、腎病或者化學療法而引起的神經性厭食癥和重量減輕的治療劑。類似地，可以將MCH拮抗劑用作肥胖病以及其它特征為過度飲食和體重過重的病癥的治療劑。MCH突起發(fā)現于整個大腦之中，包括脊髓—感受痛覺的重要區(qū)域，這意味著經由MCH1r(比如式I化合物)起作用的試劑將可以用于治療疼痛。
在人類中已經識別了兩種MCH受體(MCH1r(Shimomura等人，Biochem Biophys Res Commun 1999Aug 11；261(3)622-6)&MCH2r(Hilol等人，J Biol Chem.2001 Jun 8；276(23)20125-9))，然而其中僅有一種(MCH1r)存在于嚙齒動物中(Tan等人，Genornics.2002 Jun；79(6)785-92)。在缺乏MCH1r的小鼠中，對于MCH沒有升高的進食反應，并且發(fā)現了瘦表型，這表明該受體負責調節(jié)MCH的進食效應(Marsh等人，Proc Natl Acad Sci USA.，2002Mar 5；99(5)3240-5)。此外，已經證實，MCH受體拮抗劑可以阻斷MCH的進食效應((Takekawa等人，Eur J Pharmacol.，2002Mar 8；438(3)129-35)，并且可以降低飲食誘發(fā)的肥胖大鼠的體重與肥胖癥(Borowsky等人，Nat Med.，2002 Aug；8(8)825-30)。MCH1r的貯存分布和序列表明該受體在人類和嚙齒動物中起著類似的作用。因此，已經提出MCH受體拮抗劑可以用作肥胖病以及特征為過量進食和體重過重的其它病癥的治療劑。
US 5,874,438公開了2，2′-橋接雙-2，4-二氨基喹唑啉是對治療癡呆、抑郁癥、萎縮性肌強直或者哮喘有效的阿帕明敏感鉀通道阻斷劑。N2，N2′-(1，3-環(huán)己烷二基二(亞甲基))二(N4，N4′-二乙基-2，4-喹唑啉二胺是其中的示例。
WO97/20823的權利要求1被歐洲專利局認為非常寬泛和含糊不清，并且因此無法檢索。其檢索僅限于實施例。該文獻公開了式i的喹唑啉 其中X2為-O-、S(O)n或者式-N(R4)的基團，alk1為一個鍵或者低級亞烷基，X1尤其是C3-C8環(huán)亞烷基或者alk2為一個鍵或者低級亞烷基，R1尤其是H或者低級烷基，R2尤其是被取代的氨基，其中取代基尤其是(碳環(huán)或者雜環(huán))芳基或者(碳環(huán)或者雜環(huán))芳基-低級烷基，R3和R4尤其是H或者低級烷基，和A為各種取代基。所述化合物被主張為NPY 5拮抗劑，并且因此可以用于尤其是肥胖病和糖尿病的治療。大多數實施例為萘磺酰胺、酰胺或者在喹唑啉基環(huán)上具有4-苯胺基取代基。然而，該申請中沒有任何例證化合物落入本申請的范圍之內。WO03/028641公開了式ii化合物Q-L-Y-R1ii其中Q尤其是在5、6、7或者8位上未被取代的4-取代氨基-2-喹唑啉基，L尤其是1，4-二氨基環(huán)己基，其中在各個胺和環(huán)己基環(huán)之間任選存在亞烷基，Y是一個鍵、亞甲基、羰基或者磺?；?，和R1尤其是雜芳基，該化合物為MCH受體拮抗劑。
共同未決申請WO2004/087680公開了式iii化合物Q-L-Y-R1iii其中Q是被取代的喹唑啉基，L是1，4-二氨基環(huán)己基或者1，3-二氨基-環(huán)戊基，其中在各個胺和環(huán)烷基環(huán)之間任選存在亞烷基，Y是C(O)NR、C(S)NR、C(O)O、一個鍵或者CH2，并且R1尤其是苯基或者雜環(huán)基，該化合物為MCH受體拮抗劑。
在本領域中有著未被滿足的需求，需要比已知化合物更為有效、更具有選擇性、生物利用度更高和毒性更小的MCH受體拮抗劑。本發(fā)明提供另外的MCH1r拮抗劑化合物，它們可以用于治療肥胖病及其相關病癥、精神錯亂、神經系統紊亂和疼痛。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及式I化合物 其中R1表示a)任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，b)任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基，c)鹵素，d)氰基，e)基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，f)基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)，或者g)任選被一個或多個氟取代的基團-OSO2C1-4烷基；n表示0、1、2或者3；R2表示H或者氰基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，基團NRaRb(其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基或者Ra和Rb連同它們連接的氮一起表示任選含有O的飽和3～7元雜環(huán))，基團CONRcRd(其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán))；R3表示H或者C1-4烷基；L1表示(CH2)pC3-10環(huán)烷基，其中p為0或者1，和其中環(huán)烷基可以是單環(huán)或者雙環(huán)環(huán)烷基，或者任選可以被橋接，條件是分別帶有R3和R4的兩個氮沒有連接到相同的碳原子上，和其中一個碳原子可以被O替換；條件是L1不表示1，3-環(huán)戊基或者1，4-環(huán)己基；R4表示H或者任選被一個或多個以下基團取代的C1-4烷基氟或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；L2表示亞烷基鏈(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亞烷基鏈任選被一個或多個以下基團取代氟或者C1-4烷基；L2還可以表示5-6元碳環(huán)與R5稠合的5-6元環(huán)；R5表示苯基或者萘基或者選自以下的雜環(huán)基團噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中各個R5任選被一個或多個以下基團取代a)氰基，b)鹵素，c)任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基，d)任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，e)基團S(O)aRy，其中a是0、1或者2，并且Ry是任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，f)或者被基團(CH2)zRz取代，其中z和w表示0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；
以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明涉及通式(I)化合物 其中R1表示氰基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、鹵素、基團NRaRb(其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán))或者基團CONRcRd(其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán))；n表示0、1、2或者3；R2表示H或者氰基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基、基團NRaRb(其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán))或者基團CONRcRd(其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán))；R3表示H或者C1-4烷基；L1表示(CH2)pC3-10環(huán)烷基，其中p表示0或者1，和其中環(huán)烷基可以是單環(huán)或者雙環(huán)，并且任選可以被橋接，條件是分別帶有R3和R4的兩個氮沒有連接到相同碳原子上，和其中一個碳原子可以被O替換，或者基團-N(R3)-L1-，或者基團L1-N(R4)，一起表示含有2～9個碳原子和分別帶有R3或者R4的氮原子的飽和雜環(huán)，其可以是單環(huán)或者雙環(huán)雜環(huán)，條件是L1不表示1，3-環(huán)戊基或者1，4-環(huán)己基；R4表示H或者任選被一個或多個以下基團取代的C1-4烷基氟或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；L2表示亞烷基鏈(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亞烷基鏈任選被一個或多個以下基團取代氟或者C1-4烷基；L2還可以表示5-6元碳環(huán)與R5稠合的5-6環(huán)；R5表示芳基或者選自以下的雜環(huán)基團噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每個基團任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個被氟取代的C1-4烷氧基；或者被基團S(O)aRy取代(其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基)、或者被基團(CH2)zRz取代(其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基或者吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代)；以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接受的鹽。
在具體的式I化合物組中，L1表示(CH2)pC3-10環(huán)烷基，其中p表示0或者1，和其中環(huán)烷基可以是單環(huán)或者雙環(huán)，并且任選可以被橋接，條件是分別帶有R3和R4的兩個氮原子沒有連接到相同碳原子上，以及其中一個碳原子可以被O替換，或者基團-N(R3)-L1-，或者基團L1-N(R4)，一起表示含有2～9個碳原子和分別帶有R3或者R4的氮原子的飽和雜環(huán)，其可以是單環(huán)或者雙環(huán)雜環(huán)。
本發(fā)明的另一方面提供式I化合物，其中R1表示氰基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、鹵素、氰基、基團NRaRb(其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán))或者基團CONRcRd(其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán))，n表示0、1、2或者3；R2表示H或者氰基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基、基團NRaRb(其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán))，或者基團CONRcRd(其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán))；R3表示H或者C1-4烷基；L1表示(CH2)pC5-6環(huán)烷基，其中p為0或者1，和條件是在其中分別帶有R3和R4的兩個氮原子之間有3個碳原子，其中環(huán)烷基中的一個碳可以被O替換；R4表示H或者任選被一個或多個以下基團取代的C1-4烷基氟或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；L2表示亞烷基鏈(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亞烷基鏈任選被一個或多個以下基團取代氟或者C1-4烷基；L2還可以表示5-6元碳環(huán)與R5稠合的5-6元環(huán)；R5表示芳基或者選自以下的雜環(huán)基團噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每個基團任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個被氟取代的C1-4烷氧基、或者基團(CH2)zRz(其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基或者吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基，任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代)、或者被基團S(O)aRy取代(其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基)，以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接受的鹽。
具體的式I化合物組由式IA表示
其中R1表示氯、氟、甲氧基或者基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，n表示0或者1，并且當n＝1時，取代基連接在6位或者7位上；R2表示H或者氰基或者C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基、基團NRaRb(其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán))，基團CONRcRd(其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán))；R3表示H；A表示CH2和t為1；R4表示H；L2表示CH2、C(CH3)2或者CF2；和R5表示芳基或者選自以下的雜環(huán)基團噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每個基團任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個被氟取代的C1-4烷氧基、或者被基團S(O)aRy取代(其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基)、或者基團(CH2)zRz(其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基或者吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代)，以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接受的鹽。
另一具體的式I化合物組由式IB表示 其中R1表示H、氰基、甲氧基、異丙氧基、二甲基氨基、氯或者氟；R2表示H、氰基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基、基團NRaRb(其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O的飽和3～7元雜環(huán))，R3表示H；A表示CH2和t為1；R4表示H；L2表示CH2、C(CH3)2或者CF2；和R5表示芳基或者選自以下的雜環(huán)基團噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每個基團任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基、或者被基團S(O)aRy取代(其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基)、或者基團(CH2)zRz(其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代)，以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接受的鹽。
另一具體的式I化合物組由式IC表示 其中R1表示氰基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、鹵素、基團NRaRb(其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán))、或者基團CONRcRd(其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán))；n表示0、1、2或者3；R2表示H、氰基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基、基團NRaRb(其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán))、基團CONRcRd(其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán))；R3表示H或者C1-4烷基；L1表示(CH2)pC7-10環(huán)烷基，其中p為0或者1，和其中環(huán)烷基為稠合雙環(huán)或者橋接雙環(huán)，條件是其中分別帶有R3和R4的兩個氮沒有連接到相同的碳原子上，并且其中一個碳可以被O替換；R4表示H或者任選被一個或多個以下基團取代的C1-4烷基氟或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；L2表示亞烷基鏈(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亞烷基鏈任選被一個或多個以下基團取代氟或者C1-4烷基；或者L2還可以表示與R5稠合的5～6元碳環(huán)；R5表示芳基或者選自以下的雜環(huán)基團噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每個基團任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基、或者被基團S(O)aRy取代(其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基)、或者基團(CH2)zRz(其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代)，以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接受的鹽。
R1特別表示H、氰基、氟、甲氧基、異丙氧基、氯或者二甲基氨基；R2特別表示H、甲基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、二甲基氨基、1-吡咯烷基或者1-嗎啉基。
R5特別表示一個或多個選自以下的基團3-噻吩基、1-甲基吡咯-2-基、1-甲基吲哚-3-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、2-(苯磺?；?-1，3-噻唑-5-基、1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基、1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]1H-吲哚-3-基}、5-(2-噻吩基)噻吩-2-基、5-吡啶-2-基-2-噻吩基、1，2，3-噻二唑-4-基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基和喹啉-2-基。R5特別表示一個或多個以下基團3，4-二氯苯基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基和2-(三氟甲氧基)苯基。
在式IB化合物的一個具體組中，R1表示H、氟、氯或者二甲基氨基；R2表示H、甲基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、二甲基氨基、1-吡咯烷基或者1-嗎啉基；L2表示CH2，A為CH2，t為1；R3和R4都為H，和R5表示以下基團中的一個3-噻吩基、1-甲基吡咯-2-基、1-甲基吲哚-3-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、2-(苯磺?；?-1，3-噻唑-5-基、1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基、1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]1H-吲哚-3-基}、5-(2-噻吩基)噻吩-2-基、5-吡啶-2-基-2-噻吩基、1，2，3-噻二唑-4-基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基和喹啉-2-基。
特別在式I化合物中，p為0，L1為1，3-環(huán)己基。
更特別在式I、IA、IB和IC化合物中，氮原子連接的環(huán)烷基碳原子的立體化學為S，S。
特別在式I化合物中，L1選自 應當理解，上述朝頁面左側的游離鍵連接在帶有R3的氮原子上，并且朝頁面右側的游離鍵連接到帶有R4的氮原子上。為了避免引起懷疑，當Q表示以下基團時， 本發(fā)明具體的化合物是
其中Q、R3、R4、L2和R5如先前所定義。
在具體的式I化合物組中，L1表示(CH2)pC7-10環(huán)烷基，其中p為0或者1，并且其中環(huán)烷基為稠合或者雙環(huán)環(huán)烷基，并且任選可以被橋接，條件是分別帶有R3和R4的兩個氮原子沒有連接到相同的碳原子上，以及其中一個碳可以被O替換；或者另外，基團-N(R3)-L1-或者基團L1-N(R4)一起表示含有2～9個碳原子以及分別帶有R3或者R4的氮原子的飽和雙環(huán)雜環(huán)。
另外，N(R3)-L1-N(R4)一起連接在含有6～8個碳原子的雙環(huán)中，和R1、R2、R3、R4、R5、L2、m和n如上所定義。
其中L1為雙環(huán)的實例包括應當理解，上述朝頁面左側的游離鍵連接在帶有R3的氮原子上(或連接在喹啉環(huán)上)，并且朝頁面右側的游離鍵連接到帶有R4的氮原子上(或者連接在L2或者R5上)。
為了避免引起懷疑，當Q表示以下基團時，
其中L1為雙環(huán)的化合物的實例包括 其中Q、R3、R4、L2和R5如先前所定義。
術語“藥學上可接受的鹽”，當這種鹽可能時，包括藥學上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽。式I化合物的適宜的藥學上可接受的鹽為，例如為足夠堿性的式I化合物的酸加成鹽，例如與無機酸或者有機酸(比如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或者馬來酸)形成的酸加成鹽；或者為足夠酸性的式I化合物的鹽，例如堿金屬或者堿土金屬鹽(比如鈉、鈣或者鎂鹽)、銨鹽或者與有機堿(比如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或者三(2-羥基乙基)胺)形成的鹽。
在整個說明書以及所附權利要求中，給定的化學式或者化學名稱應當包括其所有的立體和光學異構體及其外消旋物，以及不同比例的單獨對映異構體的混合物(當上述異構體和對映異構體存在時)，以及其藥學上可接受的鹽。異構體可以利用常規(guī)方法(例如色譜法或者分步結晶法)進行分離。所述對映異構體可以通過例如分步結晶、拆分或者HPLC分離外消旋物而得到分離。所述非對映異構體可以通過例如分步結晶、HPLC或者快速色譜法分離異構體混合物而得到分離。另外，所述立體異構體可以由手性原料在不會引起外消旋化或者差向異構化的條件下通過手性合成進行制備，或者用手性試劑通過衍生化進行制備。所有的立體異構體都包括在本發(fā)明范圍內。
以下定義將應用于整個說明書和附加權利要求中。
除非另有說明或者表明，術語“烷基”表示直鏈或者支鏈烷基。所述烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。優(yōu)選的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
除非另有說明或者表明，術語“烷氧基”表示基團O-烷基，其中烷基如上所定義。
除非另有說明或者表明，術語“鹵素”將意指氟、氯、溴或者碘。
芳基是指R5定義中的苯基或者萘基，各自任選按如上所述進行取代。
任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基的實例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、4，4，4-三氟丁氧基。
任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基的實例包括三氟甲基、二氟甲基和氟代甲基。
其中烷基任選被一個或多個氟原子取代的基團OSO2C1-4烷基的實例包括甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、正丁基磺酰氧基、4，4，4-三氟丁基-1-磺酰氧基和3，3，3-三氟丙基-1-磺酰氧基。
其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基的基團NRaRb的實例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二異丙基氨基。其中Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O的飽和3～7元雜環(huán)的基團NRaRb的實例包括吡咯烷基、嗎啉基和哌啶基。
其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基的基團CONRcRd的實例包括N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲?；?。
其中Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)的基團CONRcRd的實例包括吡咯烷基羰基、哌啶基羰基。
本發(fā)明的具體化合物為N-(4-甲基喹唑啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)-反式-環(huán)己烷-1，3-二胺；N4，N4-二甲基-N2-{-3-[(3-噻吩基甲基)氨基]-反式-環(huán)己基}喹唑啉-2，4-二胺；N2-{-3-[(1-苯并噻吩-3-基甲基)氨基]-反式-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基喹唑啉-2，4-二胺；N4，N4-二甲基-N2-(-3-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}-反式-環(huán)己基)喹唑啉-2，4-二胺；N4，N4-二甲基-N-2-((1S，3S)-3-{[2-(三氟甲氧基)芐基]氨基}環(huán)己基)-喹唑啉-2，4-二胺；N4，N4-二甲基-N-2-[(1S，3S)-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-環(huán)己基]喹唑啉-2，4-二胺；和N2-{(1S，3S)-3-[(3，4-二氯芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基喹唑啉-2，4-二胺；及其藥學上可接受的鹽。
制備方法本發(fā)明化合物可如下所示根據以下任何方法得到制備。然而，本發(fā)明并不限于這些方法，所述化合物還可以按照現有技術中描述的制備結構相關化合物的方法得到制備。
式I化合物可以按照如下方法進行制備，使式II化合物 其中R1、R2、R3、R4、L1和n如先前所定義，與式III的醛或者酮反應，
其中R5如先前所定義，L2′表示在化合物II與化合物III反應后，通過在還原性烷基化作用條件下還原而給出L2的基團。例如，式II化合物和式III化合物可以在0℃～250℃的溫度下，優(yōu)選在50℃～150℃下，任選存在惰性溶劑(例如甲醇、二氯甲烷或者乙酸)中在還原劑(例如氰基硼氫鈉或者任選聚合物承載的氰基硼氫化物)存在下相互發(fā)生反應。
式II化合物可以按照如下方法進行制備，使式IV化合物 其中R1、R2和n如先前所定義，并且X為鹵素，特別是氯或者溴，與式V化合物反應 在0℃～250℃的溫度下，優(yōu)選50℃～150℃，在吡啶中或者任選存在惰性溶劑(比如甲苯或者二氧六環(huán))下，在催化交聯偶合體系(例如Pd(OAc)2和2-(二叔丁基膦)聯苯或者BINAP)存在下，和任選在堿(例如NaOtBu或者Cs2CO3)存在下。
某些式II和式V化合物是新型的，它們作為有用的中間體作為本發(fā)明的另一方面主張權利。
任選在與式IV化合物反應之前對式V中的一個或兩個氮原子進行保護，然后在與式III化合物反應之前對式II化合物進行去保護。胺保護基是本領域技術人員所熟知的，例如t-Boc、Cbz或者phtalimido基團。
本發(fā)明化合物可以利用常規(guī)技術從它們的反應混合物中分離出來。
本領域的技術人員應當理解，為了以可替代的方式，或者在一些情況下以更方便的方式獲得本發(fā)明化合物，上述各單獨的方法步驟可以以不同的順序進行和/或各個反應可以在整個反應路線中的不同階段進行(即化學轉化可以通過具體反應、根據不同中間體進行，轉化為前述相關化合物)。
術語“惰性溶劑”是指不與原料、反應物、中間體或者產品以不利地影響期望產品產出的方式發(fā)生反應的溶劑。
藥物制劑本發(fā)明化合物通常經口服、胃腸外、靜脈內、肌內、皮下或者其它可注射方式、口腔、直腸、陰道、經皮和/或鼻途徑和/或經吸入，以包括或者為游離酸或者為藥學上可接受的有機或無機堿加成鹽的活性成分的藥物制劑形式，以藥學上可接受的劑型給藥。取決于欲進行治療的病癥和患者以及給藥途徑，所述組合物可以以不同劑量給藥。
在人類治療中，本發(fā)明化合物的適宜日劑量為約0.001～10mg/kg體重，優(yōu)選為0.01～1mg/kg體重。
口服制劑是優(yōu)選的，特別是片劑或者膠囊劑，它們可以通過本領域技術人員已知的方法配制成提供0.5mg～500mg活性化合物的劑量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
根據本發(fā)明的另一方面，還提供了包括本發(fā)明任何化合物或者其藥學上可接受的衍生物以及與其混合的藥學上可接受的助劑、稀釋劑和/或載體的藥物制劑。
本發(fā)明化合物還可以與其它用于治療與肥胖病有關的疾病、精神錯亂、神經系統紊亂和疼痛的治療劑聯合使用。
藥理學性質式(I)化合物用于治療肥胖病、精神錯亂(比如精神病、焦慮、焦慮抑郁癥、抑郁癥、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇癥以及相關癥狀)和神經系統紊亂(比如癡呆、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、雷諾氏綜合癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病)。所述化合物還可能用于治療免疫病癥、心血管病癥、生殖病癥和內分泌病癥，以及與呼吸和胃腸系統相關的疾病。所述化合物還是戒煙、治療尼古丁依賴和/或治療尼古丁戒斷癥狀、降低煙堿渴望的潛在有效試劑和抗吸煙劑。所述化合物還可以消除通常伴隨戒煙的體重增加。所述化合物還是治療或者預防腹瀉的潛在有效試劑。所述化合物還是降低上癮物質需要/再發(fā)的潛在有效試劑，所述上癮物質包括但不限于精神運動活性物質，比如尼古丁、酒、可卡因、安非他明、鴉片劑、苯二氮和巴比妥酸鹽。所述化合物還是治療藥物成癮和/或藥物濫用的潛在有效試劑。
本發(fā)明化合物還可以用來預防或者逆轉藥物誘發(fā)的重量增加，例如由抗精神病藥(安定藥)治療所引起的重量增加。本發(fā)明化合物還可以用來預防或者逆轉與吸煙停止相關的重量增加。
據此，希望提供在降低渴求濫用物質中有效并且不會加重由濫用物質引起的感應反應率以及具有有利藥效學效應的化合物和治療方法。
所述化合物還是治療疼痛癥的潛在有效試劑，所述疼痛癥包括但不限于急性和慢性感受傷寒疼痛、炎性疼痛和神經性疼痛以及偏頭痛。
本發(fā)明的另一方面提供用作藥物的如先前權利要求所要求的式I化合物。
本發(fā)明的另一方面提供了式I化合物在制備用于治療或者預防以下疾病的藥物中的用途肥胖病、精神錯亂(比如精神病、焦慮、焦慮抑郁癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、ADHD、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇癥以及相關癥狀)、神經系統紊亂(比如癡呆、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病)和與疼痛相關的病癥(包括但不限于急性和慢性感受傷寒疼痛、炎性疼痛和神經性疼痛和偏頭痛)，包括給藥需要其的患者藥理學有效量的式I化合物。
本發(fā)明的另一方面提供了一種治療以下疾病的方法肥胖病、精神錯亂(比如精神病、焦慮、焦慮抑郁癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、ADHD、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇癥以及相關癥狀)、神經系統紊亂(比如癡呆、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病)和與疼痛相關的病癥(包括但不限于急性和慢性感受傷寒疼痛、炎性疼痛和神經性疼痛和偏頭痛)，包括給藥需要其的患者藥理學有效量的式I化合物。
本發(fā)明化合物特別適用于治療肥胖病。
本發(fā)明的另一方面提供了一種治療肥胖病、II型糖尿病、新陳代謝綜合癥的方法和預防II型糖尿病的方法，包括給藥需要其的患者藥理學有效量的式I化合物。
聯合治療本發(fā)明化合物可以與其它治療與動脈硬化癥發(fā)生和發(fā)展相關的病癥(比如高血壓、高脂血癥、異常脂血癥、糖尿病和肥胖病)有效的治療劑聯合使用。例如，本發(fā)明化合物可以用于與影響生熱作用、脂解作用、脂肪吸收、飽脹感或者內臟運動性的化合物聯合使用。本發(fā)明化合物可以與降低LDL∶HDL比例的其它治療劑或者導致LDL-膽固醇循環(huán)水平降低的試劑聯合使用。在患有糖尿病的患者中，本發(fā)明化合物還可以與其它用于治療與血管病相關的并發(fā)癥的治療劑聯合使用。
本發(fā)明化合物可以與其它治療新陳代謝綜合癥或者2型糖尿病以及其它相關并發(fā)癥的治療劑并用，所述其它治療劑包括雙胍類藥物、胰島素(合成胰島素類似物)和口服降血糖藥(它們被分為膳食葡萄糖調節(jié)劑和α-葡糖苷酶抑制劑)。
在本發(fā)明的另一方面，式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥可以與PPAR調節(jié)劑聯合使用。PPAR調節(jié)劑包括但不限于PPARα和/或γ激動劑或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥。適宜的PPARα和/或γ激動劑、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥在本領域是熟知的。
此外，本發(fā)明組合物可以與磺酰脲類聯合使用。本發(fā)明還包括與膽固醇降低劑聯合使用的本發(fā)明化合物。在本申請中，膽固醇降低劑包括但不限于HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶)抑制劑。適宜的HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀類藥物。
在本申請中，術語“膽固醇降低劑”還包括HMG-CoA還原酶抑制劑的化學修飾體，比如活性或是無活性的酯、前藥和代謝產物。
本發(fā)明還包括與回腸膽汁酸傳送系統抑制劑(IBAT抑制劑)聯合使用的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還包括與膽汁酸結合樹脂聯合使用的本發(fā)明化合物。
根據本發(fā)明的另一方面，提供了一種組合治療，包括給藥有效量的式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥，任選與藥學上可接受的稀釋劑或者載體一起，并且同時、順序或者分離給藥一種或多種選自以下的試劑CETP(膽固醇酯轉移蛋白)抑制劑；膽固醇吸收拮抗劑；MTP(微粒體轉移蛋白)抑制劑；煙酸衍生物，包括緩釋和復方產品；植物甾醇化合物；普羅布考；抗肥胖化合物，例如奧利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素阻斷劑、α腎上腺素阻斷劑、β腎上腺素阻斷劑、混合的α/β腎上腺素阻斷劑、腎上腺素刺激劑、鈣通道阻斷劑、AT-1阻斷劑、鹽尿劑、利尿劑或者血管擴張劑；CB1拮抗劑或者逆激動劑；其它黑色素濃縮激素(MCH)拮抗劑；PDK抑制劑；或者核受體調節(jié)劑，例如LXR、FXR、RXR和RORα；SSRI；5-羥色胺拮抗劑；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥，任選與藥學上可接受的稀釋劑或者載體一起給藥至需要其治療的恒溫動物(例如人類)。
因此在本發(fā)明的另一特征中，提供了一種在需要其治療的恒溫動物(例如人類)中治療2型糖尿病以及它的并發(fā)癥的方法，包括給藥所述動物有效量的式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥，同時、順序或者分離給藥有效量的一種本聯合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥。
因此在本發(fā)明的另一特征中，提供了一種在需要其治療的恒溫動物(例如人類)中治療高脂血癥的方法，包括給藥所述動物有效量的式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥，同時、順序或者分離給藥有效量的一種本聯合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥。
根據本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，其包括式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥，和一種本聯合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥，結合藥學上可接受的稀釋劑或者載體。
根據本發(fā)明的另一方面，提供了一種試劑盒，其包括式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥，和一種本聯合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥。
根據本發(fā)明的另一方面提供了一種試劑盒，其包括a)在第一單元劑型中的式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥；b)在第二單元劑型中的一種此聯合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥；和c)包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據本發(fā)明的另一方面提供了一種試劑盒，其包括a)在第一單元劑型中的式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥，連同藥學上可接受的稀釋劑或者載體；
b)在第二單元劑型中的一種此組合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥；和c)包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據本發(fā)明的另一特征，提供了式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥和一種本聯合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥在制備用于治療恒溫動物(比如人類)新陳代謝綜合癥或者2型糖尿病以及它的并發(fā)癥的藥物中的用途。
根據本發(fā)明的另一特征，提供了式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥和一種本聯合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥在制備用于治療恒溫動物(比如人類)高脂血癥的藥物中的用途。
根據本發(fā)明的另一特征提供了一種組合治療法，包括將有效量的式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥(任選連同藥學上可接受的稀釋劑或者載體)與一種有效量的本聯合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥(任選連同藥學上可接受的稀釋劑或者載體)同時、順序或者分離給藥至需要所述治療法的恒溫動物(比如人類)。
操作實施例現在本發(fā)明將利用以下實施例進行更詳細地描述，但是不能把這些實施例看作是對本發(fā)明的限制。
縮略語aq. 水的Ac乙?；鵅INAP 消旋-2，2’-二(二苯基-膦)-1，1’-聯萘Bu丁基DCM 二氯甲烷DMF N，N-二甲基甲酰胺
ELS蒸發(fā)光散射Et 乙基HEK人類胚胎腎HPLC 高效液相色譜法LC 液相色譜法MS 質譜法Pol-BH3CN(聚苯乙烯甲基)三甲基氰基硼氫化銨(承載4.1-4.3mmol BH3CN/g)Pol-CHO4-芐氧基苯甲醛聚苯乙烯(承載～2.66mmol CHO/g)TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色譜法Tris 三羥甲基氨基甲烷t 叔rt.室溫sat. 飽和的br 寬的bs 寬單峰bt 寬三重峰d 二重峰dd 雙二重峰m 多重峰q 四s 單峰t 三重峰tt 三三重峰td 三二重峰bd 寬二重峰一般試驗方法快速柱色譜使用MERCK正相硅膠60(40-63μm)或者配備有FLASH 12+M或者FLASH 25+M或者40+M硅膠柱的Biotage HorizonPioneerHPFC系統質譜在配備有氣壓促進電噴射接觸面的WatersMicromass ZQ單四極場(LC-MS)上進行記錄。純化在裝配有Kromasil10μm C8 250mm×20mm柱的具有UV檢測的Waters Prep LC 2000上進行，或者在裝配有Waters Symmetry100mm×19mm C18 5μm柱的半制備HPLC、Shimadzu LC-8A、ShimadzuSPD-10A UV-粘度-檢測器上進行。
自動HPLC純化使用裝配有UV、ELS和MS檢測器和Ace C8 5μ10cm×21，2id柱的Waters Fraction Lynx系統進行。流動相是A95％CH3CN和B5％CH3CN+95％0.1M NH4OAc，梯度為在10分鐘內由100％B～100％A，流速為25mL/min。
1H NMR和13C NMR光譜在298K下在Varian Unity Plus400mHz、或者Varian Inova 500MHz或者Varian Unity Plus 600MHz或者Bruker Avance 300MHz上獲得。化學位移以ppm給出，以溶劑殘余峰作為內標CDCl3δH7.26，δC77.2；MeOH-d4δH3.31，δC49.0；DMSO-d6δH2.50；δC39.5ppm。
微波加熱在Smith Creator(購自Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)中使用單波點加熱。
分析手性HPLC使用Chiralcel OJ(250×4.6mm i.d.)柱進行，使用EtOH∶Et3N 100∶0.1作為流動相，流速為1mL/min，并且在254或者350nm處進行UV檢測。
原料的名稱/參考號(CAS no)，或者可以市場購買到或者通過公開的方法制備。
2-氯-4-甲基喹唑啉，6141-14-6；環(huán)己烷-1，3-二胺，3385-21-5；3-噻酚甲醛，498-62-4；苯并[b]噻酚-3-甲醛，5381-20-4；1-甲基吲哚-3-甲醛，19012-03-4；rac-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-聯萘(BINAP)98327-87-8；2-三氟甲氧基苯甲醛，94651-33-9；6-(三氟甲基)煙堿醛，386704-12-7；3，4-二氯苯甲醛，6287-38-3。
中間體的制備二芐基反式-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯將D-酒石酸(15.77g，105mmol)加入到攪拌的環(huán)己烷-1，3-二胺(12g，105mmol，順式/反式～2.6∶1)的H2O(80mL)溶液中。將所得混合物加熱至～60℃，并且將MeOH(800mL)緩緩加入其中。使所得混合物達到室溫并且放置3天。將沉淀濾出，并且將濾液濃縮和再溶解于1M NaOH(40mL)中。向0℃的攪拌混合物中加入氯代甲酸芐基酯(9.56g，56mmol)和1M NaOH(40mL)。5分鐘后，將1，4-二氧六環(huán)(40mL)加入其中并且在室溫下再將混合物攪拌18h。所得混合物用H2O進行稀釋并用CH2Cl2進行萃取。所得有機層用MgSO4干燥、過濾和濃縮。在Biotage Horizon 40+M SiO2柱上進行純化，給出5.61g(14％)為白色固體的標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.36-7.26(m，5H)，5.06(bs，2H)，3.77(b，2H)，1.73-1.42(m，8H).
LC-MS[M+H]+383.4(+)二芐基反式-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯二芐基反式-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯的對映異構體通過制備手性色譜法進行分離。將7.27g該化合物溶于EtOH(56mg/mL)中，重復將2mL該溶液(112mg)注射到Chiralcel OJ(250×20mm i.d.)上，用EtOH∶Et3N 100/0.1洗脫，12mL/min，給出3.75g標題化合物，99.3％ee，[a]20D+2.7(c 1.26，MeOH)和2.45g(-)二芐基-反式環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯，83％ee。
(1S，3S)-環(huán)己烷-1，3-二胺二鹽酸化物在H2氣氛下，對EtOH(5mL)中的(+)二芐基-反式-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯(0.24mmol，0.090g)和吸附在活性碳上的10％Pd(0.010g)進行攪拌。1小時后，使所得混合物濾過硅藻土并且進行濃縮，從而得到44mg標題化合物(100％)。該產品在MeOH/Et2O中進行重結晶，并且通過X-射線晶體衍射法對其絕對構型進行確定。
實施例實施例1N-(4-甲基喹唑啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)-反式-環(huán)己烷-1，3-二胺a)二芐基反式-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯將D-酒石酸(15.77g，105mmol)加入到攪拌的環(huán)己烷-1，3-二胺(12g，105mmol，順式/反式2.6∶1)的H2O(80mL)溶液中。將所得混合物加熱酯～60℃，并且將MeOH(800mL)緩緩加入其中。使該混合物達到室溫并且保持3天。將沉淀濾出，并且將所得濾液濃縮和再溶解于1M NaOH(40mL)中。在0℃下，向攪拌的所得混合物中加入氯甲酸芐基酯(9.56g，56mmol)和1M NaOH(40mL)。5分鐘后，將1，4-二氧六環(huán)(40mL)加入其中并且將所得混合物在室溫下再攪拌18h。所得混合物用H2O進行稀釋并用CH2Cl2進行萃取。所得有機層用MgSO4進行干燥、過濾并進行濃縮。在Biotage Horizon40+M SiO2柱上進行純化，給出S.61g(14％)為白色固體的標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.36-7.26(m，5H)，5.06(bs，2H)，3.77(b，2H)，1.73-1.42(m，8H).
LC-MS[M+H]+383.4b)芐基(3-{芐氧基羰基-[4-甲基喹唑啉-2-基]氨基}-反式-環(huán)己基)氨基甲酸酯在氮氣氣氛下，對2-氯-4-甲基喹唑啉(1.70g，9.57mmol)、二芐基-反式-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯(4.0g，10.5mmol)、Cs2CO3(6.96g，21.38mmol)、Pd(OAc)2(0.213g，0.95mmol)和BINAP(0.592g，0.95mmol)在甲苯/THF(23mL/10mL)中的混合物在90℃下進行攪拌，直至LC/MS表明原料全部消耗為止。將反應混合物冷卻至室溫，用甲醇稀釋并且濾過硅藻土。將所得濾液蒸干。所得殘余物在SiO2柱上用庚烷∶EtOAc(1∶1)進行純化，給出0.840g標題化合物，為雙和單芐氧羰基保護的化合物的混合物。
LC-MS[M+H]+525和391c)N-(4-甲基喹唑啉-2-基)-反式-環(huán)己烷-1，3-二胺將芐基(3-{芐氧基羰基-[4-甲基喹唑啉-2-基]氨基}-反式-環(huán)己基)氨基甲酸酯(1.25g，2.38mmol)溶于MeOH(50mL)中。將Pd-C(10％，含有57.7％H2O)(250mg)加入其中，并且在氫氣氣氛下，在室溫中對所得混合物進行攪拌，直至LC-MS表明原料全部消耗為止。使反應混合物濾過硅藻土并將其蒸干。將所得殘余物溶于MeCN中，并通過HPLC(洗脫液A含有0.1％TFA的H2O；洗脫液BMeCN；梯度為洗脫液B由5％至85％)進行純化，從而給出0.306g(50％)標題化合物。
1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ7.81-7.84(d，1H)，7.54-7.65(m，2H)，7.16-7.21(m，1H)，5.23(br d，1H)，4.45(br s，1H)，3.11(m，1H)，2.74(s，3H)，1.60-2.04(m，8H)，1.25-1.33(m，1H).13C NMR(CDCl3)δ169.4，158.3，152.1，133.7，126.3，125.4，122.2，119.7，46.3，46.2，40.4，35.2，30.9，21.7，20.0.
LC-MS[M+H]+257d)N-(4-甲基喹唑啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)-反式-環(huán)己烷-1，3-二胺將N-(4-甲基喹唑啉-2-基)-反式-環(huán)己烷-1，3-二胺(51mg，0.2mmol)、噻吩-3-甲醛(carboxaldehyde)(22mg，0.2mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(90mg，0.4mmol)加入到CH2Cl2(5ml)中。將此混合物在室溫下攪拌48小時。然后，根據LC-MS所有原料消耗后，用飽和NH4Cl猝滅反應并且用水洗滌該混合物。將所得有機相分離并且將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物通過預裝Si柱(Isolute，5g)進行純化，用CH2Cl2/MeOH 10∶1洗脫，從而給出20mg(28％)標題產品。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.97(d，1H)，7.68(t，1H)，7.55(d，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.26(t，1H)，7.13(d，1H)，4.43(m，1H)，4.17(d，2H)，3.30-3.24(m，1H)，2.77(s，3H)，2.51-2.43(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)，1.88-1.72(m，5H)，1.62-1.51(m，1H)。13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ170.2，158.2，151.6，134.0，133.3，127.8，126.8，126.0，125.6，125.2，122.6，119.5，52.6，45.8，42.9，32.8，29.6，28.9，20.5，19.4LC-MS[M+H]+353.0實施例2N4，N4-二甲基-N2-{-3-[(3-噻吩基甲基)氨基]-反式-環(huán)己基}喹唑啉-2，4-二胺a)芐基(3-{芐氧基羰基-[4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基]氨基}-反式-環(huán)己基)氨基甲酸酯在氮氣下，將(2-氯-喹唑啉-4-基)-二甲基-胺(2.73g，13.12mmol，制備參見WO03028641)、二芐基-反式-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯(5.52g，14.43mmol，制備參見實施例1a)、Cs2CO3(9.62g，30mmol)、Pd(OAc)2(0.295g，1.31mmol)和BINAP(0.817g，1.31mmol)在甲苯∶THF(25mL∶13mL)中的混合物在90℃下進行攪拌，直至LC-MS表明原料全部消耗為止。將反應混合物冷卻至室溫，用甲醇(200mL)稀釋并且濾過硅藻土。然后將所得濾液蒸干。所得殘余物經SiO2柱用庚烷∶EtOAc(1∶1)進行純化，從而給出2.61g(4.71mmol)(36％產率)標題化合物。
LC-MS[M+H]+554b)N2-(3-氨基-反式-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺將芐基(3-{芐氧基羰基-[4-(二甲基氨基)喹唑啉-2-基]氨基}-反式-環(huán)己基)氨基甲酸酯(2.61g，4.71mmol)溶于MeOH(50mL)中。將Pd-C(10％，含有57.7％H2O)(500mg)加入其中，并且在氫氣氣氛下，在室溫中對所得混合物進行攪拌，直至LC-MS表明原料全部消耗為止。將反應混合物濾過硅藻土并且將其蒸干，從而給出1.12g(83％)標題化合物。
1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ7.78-7.80(d，1H)，7.43-7.51(m，2H)，6.70-7.05(m，1H)，4.32(br，1H)，3.28(s，6H)，3.11(m，1H)，1.90(m，1H)，1.51-1.71(m，7H)，1.23-1.25(m，1H).
13C NMR(75.5MHz，CDC13)δ170.7，164.8，156.9，133.0，126.4，123.7，120.7，111.8，46.7，46.4，42.2，40.4，35.2，31.2，20.1.
LC-MS[M+H]+286c)N4，N4-二甲基-N2-{-3-[(3-噻吩基甲基)氨基]-反式-環(huán)己基}喹唑啉-2，4-二胺在環(huán)境溫度下，將N2-(3-氨基-反式-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(0.200g 0.70mmol)和噻吩-3-甲醛(0.078g，0.70mmol)的MeOH∶DCM(1∶2，含有6％HOAc，8mL)攪拌75分鐘，在此之后，將NaBH3CN(0.176g，2.8mmol)的甲醇(5mL)溶液加入其中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，在此之后，另外將0.5當量的噻吩-3-甲醛加入其中。將溫度上升至50℃并且在此溫度下進行攪拌，直至TLC表明原料全部消耗為止。將甲醇(10mL)加入其中，并且對反應混合物進行濃縮。所得殘余物首先在SiO2上進行純化，用含有1％Et3N的DCM∶MeOH(10∶1)進行洗脫，然后將其溶于MeCN中，和進一步用制備HPLC(洗脫液A含有0.1％TFA的H2O；洗脫液BMeCN；梯度為洗脫液B從10％至90％)進行純化，從而給出0.106g(40％)標題化合物。
1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ7.81-7.84(d，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.25-7.28(m，1H)，7.05-7.13(m，s，3H)，4.43(br，1H)，3.85(s，2H)，3.29(s，6H)，2.93-2.97(m，1H)，1.27-1.99(m，9H).
LC-MS[M+H]+382.
實施例3N2-{-3-[(1-苯并噻吩-3-基甲基)氨基]-反式-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基喹唑啉-2，4-二胺在環(huán)境溫度下，將N2-(3-氨基-反式-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(0.237g，0.83mmol，得自實施例2b)和苯并[b]噻吩-3-甲醛(0.135g，0.83mmol)的MeOH∶DCM(1∶2，含有1％HOAc，20mL)攪拌1.5h，在此之后，將NaBH3CN(0.104g，1.66mmol)的甲醇(4mL)溶液加入其中。反應混合物在室溫下進行攪拌，直至TLC表明原料全部消耗為止。將甲醇(20mL)加入其中，并且對反應混合物進行濃縮。所得殘余物在SiO2上進行純化，用含有2％Et3N的DCM∶甲醇(98∶2)進行洗脫，最后用含有2％Et3N的DCM∶MeOH(9∶1)進行洗脫，從而給出0.310g(86％)標題化合物。將此物質溶于MeCN中，并且進一步通過HPLC(洗脫液A含有0.1％TFA的H2O；洗脫液BMeCN；梯度為洗脫液B由10％至80％)進行純化，從而給出0.200g(56％)標題化合物。
1HNMR(300.1MHz，MeOD-d4)δ7.82(d，1H)，7.76(m，1H)，7.45(t，1H)，7.05-7.33(m，5H)，7.01(t，1H)，4.32(br s，1H)，3.96(s，2H)，3.18(s，6H)，2.90(m，1H)，1.3-2.1(m，8H).
13CNMR(75.5MHz，MeOD-d4)δ164.7，158.0，153，3，140.7，138.5，134.6，132.3，128.7，128.0，126.6，124.2，123.9，123.3，122.5，121.4，120.0，111.8，51.9，46.0，43.8，40.9，36.6，31.3，31.2，19.8.
LC-MS[M+H]+432.2.
實施例4N4，N4-二甲基-N2-(-3-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}-反式-環(huán)己基)喹唑啉-2，4-二胺在氮氣氣氛下，將N2-(3-氨基-反式-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(0.24g，0.84mmol，得自實例2b)、1-甲基吲哚-3-甲醛(0.134g，0.84mmol)和NaBH(OAc)3(0.267g，1.26mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)和THF(1mL)溶液在環(huán)境溫度下攪拌一天。將飽和NaHCO3(5mL，水溶液)溶液加入其中，并且所得混合物用DCM(2×10mL)萃取兩次。對合并的有機相進行濃縮，并且所得殘余物通過制備HPLC(洗脫液A含有0.1％TFA的H2O；洗脫液BMeCN；梯度為洗脫液B從20％至80％)進行純化，從而給出32mg(9％)標題化合物。
1H NMR(300.1MHz，MeOD-d4)δ8.09(d，1H)，7.60-7.71(m，2H)，7.48(d，1H)，7.25-7.31(m，3H)，7.10(t，1H)，6.99(t，1H)，4.36-4.46(m，3H)，3.70(s，3H)，3.43(s，6H)，2.43(br d 1H)，1.64-2.30(m，11H)，1.50-1.63(m，1H).
13CNMR(75.5MHz，MeOD-d4)δ164.4，138.4，135.1，131.8，128.6，128.5，123.5，123.3，121.0，120.4，119.2，111.9，110.7，105.7，53.4，48.0，47.6，42.6，40.5，34.2，33.0，30.3，30.2，20.6.
LC-MS[M+H]+429實施例5N4，N4-二甲基-N2-((1S，3S)-3-{[2-(三氟甲氧基)芐基]氨基}環(huán)己基)喹唑啉-2，4-二胺標題化合物根據實施例6，由N2-(3-氨基-反式-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(40mg，0.140mmol，得自實施例2b)和2-三氟甲氧基苯甲醛(27mg，0.142mmol)和硼氫化鈉(26mg，0.69mmol)進行制備。產量41mg(64％)標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(m，1H)，7.49(m，1H)，7.43(d，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，7.03(m，1H)，4.95(bs，1H)，4.43(m，1H)，3.83(d，1H)，3.81(d，1H)，3.26(s，6H)，2.93(m，1H)，190-1.70(m，5H)，1.65-1.55(m，2H)，1.41(m，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.9，157.9，154.1，147.9，139.6，132.0，129.2，129.0，125.8，125.2，122.1，120.7，119.6，118.7，112.0，52.1，50.5，45.9，41.7，37.7，32.0，31.9，20.1.
LC-MS[M+H]+460.1.
實施例6N4，N4-二甲基-N2-[(1S，3S)-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)環(huán)己基]喹唑啉-2，4-二胺使N2-(3-氨基-反式-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(35mg，0.123mmol，得自實施例2b)和6-(三氟甲基)煙堿醛(22mg，0.125mmol)的2mL甲醇溶液反應過夜。將硼氫化鈉(23mg，0.61mmol)加入其中，并且在將1mL 2M HCl加入其中之前將混合物攪拌30分鐘。5分鐘后，通過加入2M NaOH和20mL水對混合物進行堿化。所得混合物用EtOAc提取三次，并且用對合并的有機層進行洗滌、用Na2SO4干燥并進行蒸發(fā)。所得粗產物在預裝的5g Isolute硅膠吸附柱上用DCM∶MeOH∶TEA 100∶5∶1進行色譜分析。產量41mg(75％)標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，7.87(d，1H)，7.80(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(m，1H)，7.42(d，1H)，7.02(m，1H)，5.07(bs，1H)，4.39(m，1H)，3.92(d，1H)，3.89(d，1H)，3.25(s，6H)，2.93(m，1H)，1.90-1.70(m，5H)，1.65-1.53(m，2H)，1.40(m，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.2，158.0，153.9，150.0，147.4，147.1，146.7，146.4，140.1，137.1，132.4，126.1，126.0，125.3，123.2，120.1，120.3，120.1，117.8，112.3，52.6，48.3，46.1，41.9，37.7，32.0，20.2.
LC-MS[M+H]+445.1實施例7N2-{(1S，3S)-3-[(3，4-二氯芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基喹唑啉-2，4-二胺標題化合物根據實施例6，由N2-(3-氨基-反式-環(huán)己基)-N4，N4-二甲基-喹唑啉-2，4-二胺(35mg，0.123mmol，得自實施例2b)和3，4-二氯苯甲醛(22mg，0.125mmol)和硼氫化鈉(23mg，0.61mmol)進行制備。產量36mg(66％)標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.82(m，1H)，7.51(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.34(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.05(m，1H)，4.43(m，1H)，3.80(d，1H)，3.78(d，1H)，3.28(s，6H)，2.94(m，1H)，1.90-1.70(m，5H)，1.65-1.55(m，2H)，1.41(m，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.2，158.0，147.0，141.7，132.4，130.7，130.4，130.1，127.6，126.1，125.2，120.1，52.4，50.3，46.4，46.1，41.2，37.8，32.0，20.2，11.7.
LC-MS[M+H]+444.1/446.1/448.1.
藥理學性質MCH1受體放射性配體結合在由表達人類黑色素濃縮激素受體1(MCH1r)的CHO-K1細胞制備的膜上進行測定。測定在尺寸為每孔200μl最終反應體積的96-孔板中進行。每個孔含有在結合緩沖液(50mM Tris，3mM MgCl2，0.05％牛血清蛋白(BSA))中稀釋的6μg膜蛋白質，和將放射性配體125I-MCH(IM344Amersham)加入其中，從而給出每孔10000cpm(每分鐘計數)。每個孔含有2μl適當濃度的在DMSO中配制的競爭性拮抗劑，并且在30℃放置60分鐘。用1μM MCH(黑色素濃縮激素，H-1482Bachem)培養(yǎng)后，對剩余的非特異性結合進行測定。通過用Micro96 Harvester(Skatron Instruments，Norway)將反應轉移至GF/A過濾器上來終止反應。用測定緩沖液對過濾器進行洗滌。利用1450Microbeta TRILUX(Wallac，Finland)對保留在過濾器上的放射性配體進行定量測定。將非特異性結合從所有測定的值中減去。在減去所測定的非特異性結合值之后，在不存在任何競爭劑的情況下測定的值是最大結合。根據以下公式來對多種濃度的化合物的結合進行繪圖，y＝A+((B-A)/1+((C/x)^D)))并且估計IC50值，其中A是曲線的底部平頂，即最終的最小y值，B是曲線的頂部平頂，即最終的最大y值，C是曲線中間的x值。這表示A+B＝100時的log EC50值D是斜率系數。
x是最初已知的x值。
y是最初的已知的y值。
本文例證的化合物在上述人類MCHr結合測定中具有小于2μM的IC50值。優(yōu)選的化合物具有小于1μmolar的活性。例如，以下所得的實施例4化合物的IC50為0.015μM。
還在由穩(wěn)定地表達大鼠黑色素濃縮激素受體1(MCH1r)的HEK293細胞制備的膜上進行測定(Lembo等人，Nature Cell Biol 1267-271)。測定在尺寸為每孔200μl最終反應體積的96-孔板中進行。每個孔含有在結合緩沖液(50mM Tris，3mM MgCl2，0.05％牛血清蛋白(BSA))中稀釋的5μg膜蛋白質，和將放射性配體125I-MCH(IM344Amersham)加入其中，從而給出每孔10000cpm(每分鐘計數)。每個孔含有2μl適當濃度的在DMSO中配制的競爭性拮抗劑，并且在室溫下放置60分鐘。用1μM MCH(黑色素濃縮激素，H-1482 Bachem)培養(yǎng)后，對剩余的非特異性結合進行測定。通過用Micro96 Harvester(Skatron Instruments，Norway)將反應轉移至GF/A過濾器上來終止反應。用測定緩沖液對過濾器進行洗滌。利用1450 Microbeta TRILUX(Wallac，Finland)對保留在過濾器上的放射性配體進行定量測定。
權利要求
1.式I化合物， 其中R1表示a)任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，b)任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基，c)鹵素，d)氰基，e)基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，f)基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)，或者g)任選被一個或多個氟取代的基團-OSO2C1-4烷基；n表示0、1、2或者3；R2表示H、或者氰基、或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；R3表示H或者C1-4烷基；L1表示(CH2)pC3-10環(huán)烷基，其中p為0或者1，和其中環(huán)烷基可以為單環(huán)或者雙環(huán)，并且任選可以被橋接，條件是在其中分別帶有R3和R4的兩個氮原子沒有連接到相同的碳原子上，以及其中一個碳可以被O替換；條件是L1不表示1，3-環(huán)戊基或者1，4-環(huán)己基；R4表示H或者任選被一個或多個以下基團取代的C1-4烷基氟或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；L2表示亞烷基鏈(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亞烷基鏈任選被一個或多個以下基團取代氟或者C1-4烷基；L2還可以表示5-6元碳環(huán)與R5稠合的5-6元環(huán)；R5表示苯基或者萘基或者選自以下的雜環(huán)基團噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基、其中每個R5任選被一個或多個以下基團取代a)氰基，b)鹵素，c)任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基，d)任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，e)基團S(O)aRy，其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，f)或者被基團(CH2)zRz取代，其中z和w是0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代；以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接受的鹽。
2.如權利要求1所要求的化合物，其中R1表示氰基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基，鹵素，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)，n表示0、1、2或者3；R2表示H，或者氰基，或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；R3表示H或者C1-4烷基；L1表示(CH2)pC5-6環(huán)烷基，其中p為0或者1，和條件是在其中分別帶有R3和R4的兩個氮原子之間有3個碳原子，其中環(huán)烷基中的一個碳可以被O替換；R4表示H或者任選被一個或多個以下基團取代的C1-4烷基氟或者任選被氟取代的C1-4烷氧基；L2表示亞烷基鏈(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亞烷基鏈任選被一個或多個以下基團取代氟或者C1-4烷基；L2還可以表示5-6元碳環(huán)與R5稠合的5-6元環(huán)；R5表示芳基或者選自以下的雜環(huán)基團噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每個基團任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，或者基團(CH2)zRz，其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代，或者被基團S(O)aRy取代，其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接受的鹽。
3.根據權利要求1或者2的式IA化合物 其中R1表示氯、氟、甲氧基或者基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，n表示0或者1，并且當n＝1時，取代基連接在6位或者7位；R2表示H或者氰基或者C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；m表示0或者1；R3表示H；A表示CH2和t為1；R4表示H；L2表示CH2、C(CH3)2或者CF2；和R5表示芳基或者選自以下的雜環(huán)基團噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每個基團任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，或者被基團S(O)aRy取代，其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，或者基團(CH2)zRz，其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代；以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接受的鹽。
4.根據以上任何權利要求的式IB化合物 其中R1表示H、氰基、甲氧基、異丙氧基、二甲基氨基、氯或者氟；R2表示H、氰基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O的飽和3～7元雜環(huán)；R3表示H；A表示CH2和t為1；R4表示H；L2表示CH2、C(CH3)2或者CF2；和R5表示芳基或者選自以下的雜環(huán)基團噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每個基團任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，或者被基團S(O)aRy取代，其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，或者基團(CH2)zRz，其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代；以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接受的鹽。
5.式IC所示的如權利要求1所要求的化合物 其中R1表示氰基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、鹵素，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；n表示0、1、2或者3；R2表示H、氰基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；R3表示H或者C1-4烷基；L1表示(CH2)pC7-10環(huán)烷基，其中p為0或者1，和其中環(huán)烷基為稠合雙環(huán)或者橋接雙環(huán)，條件是在其中分別帶有R3和R4的兩個氮原子沒有連接到相同的碳原子上，并且其中一個碳可以被O替換；R4表示H或者任選被一個或多個以下基團取代的C1-4烷基氟或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；L2表示亞烷基鏈(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亞烷基鏈任選被一個或多個以下基團取代氟或者C1-4烷基；或者L2還可以表示與R5稠合的5-6元碳環(huán)，R5表示芳基或者選自以下的雜環(huán)基團噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每個基團任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，或者被基團S(O)aRy取代，其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，或者基團(CH2)zRz，其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基或者吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代，以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接受的鹽。
6.如權利要求1～4任一項所要求的化合物，其中p為0，并且L1為1，3-環(huán)己基。
7.如權利要求1～6任一項所要求的化合物，其中所述兩個氮原子在環(huán)烷基環(huán)的反式方向上。
8.如權利要求7所要求的化合物，其中氮原子連接的環(huán)烷基碳原子的立體化學為S，S。
9.一種或多種以下化合物N-(4-甲基喹唑啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)-反式-環(huán)己烷-1，3-二胺；N4，N4-二甲基-N2-{-3-[(3-噻吩基甲基)氨基]-反式-環(huán)己基}喹唑啉-2，4-二胺；N2-{-3-[(1-苯并噻吩-3-基甲基)氨基]-反式-環(huán)己基}-N4，N4-二甲基喹唑啉-2，4-二胺；N4，N4-二甲基-N2-(-3-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}-反式-環(huán)己基)喹唑啉-2，4-二胺；N4，N4-二甲基-N2-((1S，3S)-3-{[2-(三氟甲氧基)芐基]氨基}環(huán)己基)-喹唑啉-2，4-二胺；N4，N4-二甲基-N2-[(1S，3S)-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-環(huán)己基]喹唑啉-2，4-二胺；和N2-{(1S，3S)-3-[(3，4-二氯芐基)氨基]環(huán)己基}-N4，N4-二甲基喹唑啉-2，4-二胺；及其藥學上可接受的鹽。
10.用作藥物的如以上權利要求任一項所要求的式I化合物。
11.一種藥物制劑，包括如權利要求1至9任一項所定義的式I化合物和藥學上可接受的添加劑、稀釋劑或者載體。
12.如權利要求1～9任一項所定義的式I化合物在制備用于治療或者預防與肥胖病有關的癥狀的藥物中的用途。
13.一種治療肥胖病、精神錯亂、焦慮、焦慮抑郁癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、ADHD、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇癥和相關癥狀以及神經系統紊亂和與疼痛相關病癥的方法，包括給藥需要其的患者藥理學有效量的權利要求1～9中任一項所要求的化合物。
14.用于治療肥胖病的如權利要求1～9任一項所定義的化合物。
15.一種制備如權利要求1所定義的式I化合物的方法，包括使式II化合物 其中R1、R2、R3、R4、L1、n和m如以上權利要求1中所定義，與式III化合物反應， 其中R5如上所定義，L2′表示在化合物II與化合物III反應后，通過在還原烷基化條件下被還原而生成L2的基團。
16.式II中間體 其中R1、R2、R3、R4、L1、n和m如權利要求1中所定義。
17.一種治療肥胖病、II型糖尿病、新陳代謝綜合癥和預防II型糖尿病的方法，包括給藥需要其的患者藥理學有效量的如權利要求1～9任一項所要求的化合物。
全文摘要
式(I)化合物以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接受的鹽，制備上述化合物的方法，它們在治療肥胖病、精神錯亂、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇癥和相關癥狀以及神經系統紊亂(比如癡呆、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病)和疼痛相關病癥中的應用，以及含有它們的藥物組合物。
文檔編號A61K31/517GK1906176SQ200580001883
公開日2007年1月31日 申請日期2005年1月5日 優(yōu)先權日2004年1月7日
發(fā)明者E·埃弗特松, T·英哈德特, J·林德貝里, A·利努松 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司