專利名稱：琥珀酸α－生育酚酯及其類似物和鹽的穩(wěn)定注射組合物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及琥珀酸α-生育酚酯、及其類似物或鹽的組合物的領(lǐng)域。特別是，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的、安全的及有效的琥珀酸α-生育酚酯、類似物或鹽的膠態(tài)分散體組合物。
相關(guān)技術(shù)的說明抗癌治療中最大的挑戰(zhàn)在于所述治療劑的選擇性；有效的抗癌藥物必需對惡性細(xì)胞有高度選擇性，同時對正常細(xì)胞無有害作用。不幸地，迄今為止，已知大多數(shù)抗癌藥，尤其是化學(xué)治療劑家族的抗癌藥，具有高毒性，這導(dǎo)致患者體內(nèi)所不希望的副作用，以及悲哀的是這種副作用通常如此嚴(yán)重，以致于患者無法忍受該副作用，引起患者一般健康狀況的惡化，或者消極地影響患者的生活質(zhì)量。開發(fā)更具選擇性和無毒性的治療劑已成為尋求新的抗癌治療的新趨勢。
由于微量營養(yǎng)素代表對正常細(xì)胞和組織具有有益作用的天然化合物，所以人們將巨大的希望賦予將其作為治療劑。這些微量營養(yǎng)素之一是琥珀酸α-生育酚酯(TS)。琥珀酸α-生育酚酯也稱為維生素E琥珀酸酯，為半合成的維生素E類似物，據(jù)報導(dǎo)具有潛在的抗癌活性。與傳統(tǒng)的化學(xué)治療劑相比，琥珀酸α-生育酚酯被視為無毒的(參見ZondloFiume，lnt J Toxicol.2002；21 Suppl 351-116)并代謝為維生素E，從而產(chǎn)生具有二級有益活性的化合物。因此，琥珀酸α-生育酚酯代表了一組較有希望作為未來抗癌劑的新化合物。
琥珀酸α-生育酚酯是在體內(nèi)具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)及藥物動力學(xué)的有效抗癌劑。琥珀酸α-生育酚酯對惡性細(xì)胞具有高選擇性，其主要通過線粒體途徑誘導(dǎo)惡性細(xì)胞細(xì)胞凋亡性死亡(參見Neuzil，Br J Cancer.2003Nov 17；89(10)1822-6)。
許多研究者根據(jù)體內(nèi)和體外研究，報導(dǎo)了琥珀酸α-生育酚酯針對多種腫瘤的抗癌活性。Malafa等人報導(dǎo)了琥珀酸α-生育酚酯在小鼠體內(nèi)抑制黑素瘤生長(Surgery.2002 Jan；131(1)85-91)。Barnett證明了琥珀酸α-生育酚酯在抑制結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移上的活性(J Surg Res.2002 Aug；106(2)292-8)。在免疫受損的小鼠中，Tomassetti證明了琥珀酸α-生育酚酯抑制惡性間皮細(xì)胞瘤(INt J Cancer.2004 May 1；109(5)641-2)。Liu等人報導(dǎo)了琥珀酸α-生育酚酯抑制人胃癌細(xì)生長(Wei Sheng Yan Jiu.2000 May 30；29(3)172-4)。所有這些研究似乎都指出琥珀酸α-生育酚酯是一種有效的、對多種癌細(xì)胞具有高度選擇性的抗癌劑。
琥珀酸α-生育酚酯的抗癌機(jī)理也已經(jīng)得到了充分的研究。大多數(shù)研究者提出琥珀酸α-生育酚酯在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Neuzil等人發(fā)表了幾篇關(guān)于琥珀酸α-生育酚酯促細(xì)胞凋亡的機(jī)理的論文(FASEB J.15(2)403-15，2001；Redox Rep.2001；6(3)143-51；Biochem J.2002Mar 15；362(Pt 3)709-15)。
琥珀酸α-生育酚酯的結(jié)構(gòu)-促細(xì)胞凋亡活性關(guān)系也得到了充分的研究。發(fā)現(xiàn)琥珀酸α-生育酚酯的促細(xì)胞凋亡活性是琥珀酸α-生育酚酯的結(jié)構(gòu)所特有的，而與維生素E無關(guān)。Kogure等人報道了末端的二羧酸部分是琥珀酸α-生育酚酯的促細(xì)胞凋亡活性所必需的(BiochimBiophysActa.2004 May 3；1672(2)93-9)。在類似物的測試中，發(fā)現(xiàn)具有二羧酸的α-生育酚的酯例如草酸α-生育酚酯、丙二酸α-生育酚酯以及琥珀酸α-生育酚酯在小鼠癌細(xì)胞系(C1271)中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而測試的其它生育酚類似物或酯包括庚二酸α-生育酚酯、琥珀酸α-生育酚乙酯、α-生育酚、γ-生育酚、煙酸α-生育酚酯以及醋酸α-生育酚酯沒有促凋亡活性。草酸α-生育酚酯是所有測試的化合物中最有效的α-生育酚衍生物。
Birringer等人(Br J Cancer.2003 Jun 16；88(12)1948-55)報導(dǎo)了在琥珀酸α-生育酚酯類似物中，促細(xì)胞凋亡活性的顯著差異。在芳環(huán)上有少數(shù)甲基取代的琥珀酸α-生育酚酯的類似物比琥珀酸α-生育酚酯的活性低。用順丁烯二?；〈牾；鶚O大地增強(qiáng)了活性，而用戊二?；〈牾；鶆t降低了活性。琥珀酸α-生育酚酯或琥珀酸δ-生育酚酯的琥珀酰基上的自由羧基甲基化后，完全消除了母體化合物的促細(xì)胞凋亡活性。α-生育三烯酸(α-T3H)并不誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而γ-T3H是促細(xì)胞凋亡的，且當(dāng)琥珀酰化后活性更強(qiáng)。用一個異戊二烯基團(tuán)(isoprenyl unit)縮短γ-T3的脂肪側(cè)鏈提高了其活性。琥珀酸植基酯或琥珀酸油烯基酯都不引起凋亡。
其它有趣的關(guān)于琥珀酸α-生育酚酯的生物學(xué)上的發(fā)現(xiàn)包括琥珀酸α-生育酚酯的在人癌細(xì)胞中增強(qiáng)輻射誘導(dǎo)的染色體損傷水平，但在正常細(xì)胞中減低損傷水平的能力(Kumar et al.，J Am Coll Nutr.2002 Aug；21(4)339-43)，以及使已建立的腫瘤對用非成熟的樹狀突細(xì)胞接種疫苗(Ramanathapuram et al.，Cancer Immunol Immunother.2004；53(7)580-8)敏感。也充分地報導(dǎo)了琥珀酸α-生育酚酯的安全性評估(Zondlo Fiume，lnt J Toxicol.2002；21 Suppl 351-116)。
在大多數(shù)的研究中，琥珀酸α-生育酚酯的體內(nèi)抗癌活性是通過腹腔內(nèi)注射(i.p.)溶于DMSO中的琥珀酸α-生育酚酯來證明的。對于人類，腹腔內(nèi)(i.p.)給于溶于DMSO中的治療劑并不是普遍接受的方法。如果口服給藥則琥珀酸α-生育酚酯失去了其抗癌活性，因為在胃腸道中琥珀酸酯發(fā)生裂解，得到母體α-生育酚，其缺乏促細(xì)胞凋亡活性。
因此出于人類治療目的，希望得到琥珀酸α-生育酚酯的靜脈注射制劑(i.v.)。迄今為止，只有兩種琥珀酸α-生育酚酯的靜脈注射制劑。Kogure等人報導(dǎo)了通過靜脈內(nèi)向小鼠給藥的囊泡狀的琥珀酸α-生育酚酯制劑(Cancer Lett.2003 Mar 20；192(1)19-24)。此囊泡狀的琥珀酸α-生育酚酯制劑包括在磷酸鹽緩沖鹽水中的琥珀酸α-生育酚酯，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至中性。囊泡狀的琥珀酸α-生育酚酯制劑是通過超聲處理制備的，特征為平均直徑為350nm的懸液。
另一種靜脈注射的琥珀酸α-生育酚酯制劑(Jizomoto et al.，Biochim Biophys Acta.1994 Aug 4；1213(3)343-8)為包含磷脂酰乙醇胺和膽固醇的脂質(zhì)體制劑。此制劑被設(shè)計為pH敏感的，能夠于中性pH條件下結(jié)合藥物，于酸性環(huán)境下(即胞質(zhì)溶膠)釋放藥物的藥物輸送載體。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)琥珀酸α-生育酚酯的囊泡狀的制劑和脂質(zhì)體制劑是不穩(wěn)定的。新制備的制劑是白色乳狀。在5℃，于黑暗處，在密封的玻璃瓶中儲存超過兩周后，這些pH中性以及無菌制備的制劑變?yōu)樗{(lán)-綠色，并形成了明顯的凝乳狀沉淀。將這樣的制劑靜脈注射至小鼠體內(nèi)立即導(dǎo)致小鼠死亡。認(rèn)為琥珀酸α-生育酚酯產(chǎn)生了劇烈的降解(氧化)以及載體和脂質(zhì)體發(fā)生了聚集。在這些制劑中，在儲存過程中還發(fā)生了琥珀酸α-生育酚酯的水解。
為了開發(fā)應(yīng)用于人類的在治療上可行的琥珀酸α-生育酚酯產(chǎn)品，希望得到琥珀酸α-生育酚酯的穩(wěn)定的靜脈注射制劑，其不含任何有害成分例如DMSO。此外，很有可能，缺少臨床可用的制劑阻礙了琥珀酸α-生育酚酯作為抗癌藥物的臨床開發(fā)。本發(fā)明滿足了以上的需求并提供了另外的相關(guān)優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明的簡要概述本發(fā)明一方面提供了穩(wěn)定的及適用于注射的琥珀酸α-生育酚酯的新組合物。特別是，本發(fā)明關(guān)注于包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、至少一種選自油組分、磷脂和抗氧化劑的組分及水的組合物；其中所述組合物為平均粒度為直徑小于約1000nm(例如，小于200nm)的膠態(tài)分散體，以及其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽在室溫下至少穩(wěn)定一個月(例如，至少6個月)。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、油組分和水的藥物組合物，其中所述組合物為平均粒度為直徑小于約1000nm(例如，小于200nm)的膠態(tài)分散體，以及其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或其鹽在室溫下至少穩(wěn)定一個月(例如，至少6個月)。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、磷脂和水的藥物組合物，其中所述組合物為平均粒度為直徑小于約1000nm(例如，小于200nm)的膠態(tài)分散體，以及其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽在室溫下至少穩(wěn)定一個月(例如，至少6個月)。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、抗氧化劑和水的藥物組合物，其中所述組合物為平均粒度為直徑小于約1000nm(例如，小于200nm)的膠態(tài)分散體，以及其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽在室溫下至少穩(wěn)定一個月(例如，至少6個月)。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、油組分、磷脂和水的藥物組合物，其中所述組合物為平均粒度為直徑小于約1000nm(例如，小于200nm)的膠態(tài)分散體，以及其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽在室溫下至少穩(wěn)定一個月(例如，至少6個月)。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、油組分、抗氧化劑和水的藥物組合物，其中所述組合物為平均粒度為直徑小于約1000nm(例如，小于200nm)的膠態(tài)分散體，以及其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽在室溫下至少穩(wěn)定一個月(例如，至少6個月)。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、磷脂、抗氧化劑和水的藥物組合物，其中所述組合物為平均粒度為直徑小于約1000nm(例如，小于200nm)的膠態(tài)分散體，以及其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽在室溫下至少穩(wěn)定一個月(例如，至少6個月)。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、油組分、磷脂、抗氧化劑和水的藥物組合物，其中所述組合物為平均粒度為直徑小于約1000nm(例如，小于200nm)的膠態(tài)分散體，以及其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽在室溫下至少穩(wěn)定一個月(例如，至少6個月)。
本發(fā)明另一方面提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、至少一種選自油組分、磷脂和抗氧化劑的組分、及抗凍劑的藥物組合物；其中所述組合物為干燥的固體，該組合物中的琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽在室溫下至少穩(wěn)定1個月(例如，至少6個月)，以及加入水時，該干燥固體形成平均粒度為直徑小于1000nm(例如，小于200nm)的膠態(tài)分散體。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、油組分和抗凍劑的藥物組合物； 其中所述組合物為干燥的固體，該組合物中的琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽在室溫下至少穩(wěn)定1個月(例如，至少6個月)，以及加入水時，該干燥固體形成平均粒度為直徑小于1000nm(例如，小于200nm)的膠態(tài)分散體。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、磷脂和抗凍劑的藥物組合物； 其中所述組合物為干燥的固體，該組合物中的琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽在室溫下至少穩(wěn)定1個月(例如，至少6個月)，以及加入水時，該干燥固體形成平均粒度為直徑小于1000nm(例如，小于200nm)的膠態(tài)分散體。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、抗氧化劑和抗凍劑的藥物組合物；其中所述組合物為干燥的固體，該組合物中的琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽在室溫下至少穩(wěn)定1個月(例如，至少6個月)，以及加入水時，該干燥固體形成平均粒度為直徑小于1000nm(例如，小于200nm)的膠態(tài)分散體。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或其鹽、油組分、磷脂和抗凍劑的藥物組合物；其中所述組合物為干燥的固體，該組合物中的琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽在室溫下至少穩(wěn)定1個月(例如，至少6個月)，以及加入水時，該干燥固體形成平均粒度為直徑小于1000nm(例如，小于200nm)的膠態(tài)分散體。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、磷脂、抗氧化劑和抗凍劑的藥物組合物； 其中所述組合物為干燥的固體，該組合物中的琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽在室溫下至少穩(wěn)定1個月(例如，至少6個月)，以及加入水時，該干燥固體形成平均粒度為直徑小于1000nm(例如，小于200nm)的膠態(tài)分散體。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、油組分、磷脂、抗氧化劑和抗凍劑的藥物組合物； 其中所述組合物為干燥的固體，該組合物中的琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽在室溫下至少穩(wěn)定1個月(例如，至少6個月)，以及加入水時，該干燥固體形成平均粒度為直徑小于1000nm(例如，小于200nm)的膠態(tài)分散體。
在某些實施方案中，通過加入穩(wěn)定劑和/或除去水來化學(xué)穩(wěn)定所述藥物組合物。例如，所述穩(wěn)定劑可以為抗氧化劑，以及可通過凍干、真空干燥或噴霧干燥來完成水的除去。
在某些實施方案中，通過加入油組分、磷脂和任選地加入抗凍劑來物理穩(wěn)定本發(fā)明所述的膠態(tài)分散體，其中該膠態(tài)分散體為亞微米大小的混懸液或水包油型乳劑。
在某些實施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物可在室溫下化學(xué)穩(wěn)定至少1、2、3、4、5或6個月，其中經(jīng)過至少1、2、3、4、5或6個月后，完整琥珀酸α-生育酚酯(或其類似物或鹽)的損失不超過約15％。在某些實施方案中，完整琥珀酸α-生育酚酯(或其類似物或鹽)的損失不超過約10％、7.5％或5％。
在某些實施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物可在室溫下物理穩(wěn)定至少1、2、3、4、5或6個月，其中經(jīng)過至少1、2、3、4、5或6個月后，所述粒子的平均大小增加不超過約100％。在某些實施方案中，所述粒子的平均大小增加不超過約10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％或90％。
在某些實施方案中，本發(fā)明所述膠態(tài)分散體的平均粒度小于約500nm、400nm、300nm、250nm、200nm、150nm或100nm。
本發(fā)明也涉及了所述藥物組合物用于治療多種形式的癌的方法(例如，通過注射)，其中有效的抗癌組分為琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、或琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽與一種或多種其它包括紫杉烷類似物(例如，太平洋紫杉醇和紫杉萜)的抗癌劑的組合。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明提供了穩(wěn)定的琥珀酸α-生育酚酯的膠態(tài)分散體或可再水化為膠態(tài)分散體的干燥固體。該琥珀酸α-生育酚酯的膠態(tài)分散體可包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、及任選地與其它抗癌劑結(jié)合；至少一種選自油組分、磷脂、和抗氧化劑的組分；以及水。該琥珀酸α-生育酚酯的干燥固體可包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、或任選地與其它抗癌劑結(jié)合；至少一種選自油組分、磷脂、和抗氧化劑的組分；以及抗凍劑。
在一方面，本發(fā)明旨在以水包油乳劑形式將琥珀酸α-生育酚酯(或其類似物或鹽)用作抗癌治療劑，其中琥珀酸α-生育酚酯主要地構(gòu)成了該乳劑的油相。琥珀酸α-生育酚酯不是典型的脂質(zhì)油其與大多數(shù)脂質(zhì)油，特別是甘油三酯相比，有較高的極性，且不可皂化。琥珀酸α-生育酚酯的親水性具有高度的pH依賴性。在低pH值，通常在pH5以下時，琥珀酸α-生育酚酯的琥珀酸的末端羧酸基被質(zhì)子化，琥珀酸α-生育酚酯保持為高度疏水性的固體，并不充分地分散在水中。在pH5以上時，由于琥珀酸的末端羧酸基變成脫質(zhì)子化，因此琥珀酸α-生育酚酯更具有親水性。脫質(zhì)子化的琥珀酸α-生育酚酯不溶于水中，但是在水中其表現(xiàn)得如同具有低HLB(親水親油平衡)值的表面活性劑。因此，攪拌時，脫質(zhì)子化的琥珀酸α-生育酚酯形成水包油型乳劑，其中所述油相主要為琥珀酸α-生育酚酯。但是，因為琥珀酸α-生育酚酯的化學(xué)降解及油小滴的聚集，所以僅由琥珀酸α-生育酚酯形成的乳劑(如Cancer Lett.19219-24，2003中所述)顯得不夠穩(wěn)定。本發(fā)明通過加入至少一種選自油組分、磷脂和抗氧化劑的組分，提供了具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性的琥珀酸α-生育酚酯的新乳劑，其中琥珀酸α-生育酚酯可以為脫質(zhì)子化或質(zhì)子化形式，或其混合物。
在另一方面，本發(fā)明旨在以固體分散在水中的混懸液(solid-in-water suspension)的形式將琥珀酸α-生育酚酯(或其類似物或鹽)用作所述抗癌治療劑，其中琥珀酸α-生育酚酯主要構(gòu)成了該混懸液的固相。在其質(zhì)子化形式時，琥珀酸α-生育酚酯保持固體形式且不形成穩(wěn)定的混懸液。本發(fā)明通過加入至少一種選自油組分、磷脂和抗氧化劑的組分，提供了具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性的新的琥珀酸α-生育酚酯混懸液。
在另一方面，本發(fā)明包括了以油小滴形式含有琥珀酸α-生育酚酯(或其類似物或鹽)的油分散在固體中的膠態(tài)分散體(oil-in-solidcolloidal dispersion)，其中固體連續(xù)相主要為抗凍劑且基本不含水。在某些實施方案中，油分散在固體中的膠態(tài)分散體的含水量小于約總重量的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。加入水或水性介質(zhì)時，所述油分散在固體中的膠態(tài)分散體形成油小滴的平均大小小于約5微米的水包油型乳劑，在某些實施方案中，油小滴的平均大小約為或小于約500nm、400nm、300nm、250nm、200nm、150nm或100nm。
在另一方面，本發(fā)明提供了含固體粒子形式的琥珀酸α-生育酚酯(或其類似物或鹽)的固體分散在固體中的膠態(tài)分散體(solid-in-solidcolloidal dispersion)，其中固體連續(xù)相主要為抗凍劑且基本上不含水。在某些實施方案中，固體分散在固體中的膠態(tài)分散體的含水量小于約總重量的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。加入水或水性介質(zhì)時，所述固體分散在固體中的膠態(tài)分散體形成平均粒度小于5微米的固體分散在水中的混懸液，在某些實施方案中，平均粒度小于約500nm、400nm、300nm、250nm、200nm、150nm或100nm。在某些實施方案中，所述固體分散在固體中的膠態(tài)分散體中琥珀酸α-生育酚酯(或其類似物或鹽)的濃度可以為約1％至約30％、約2％至約20％、或約5％至約15％重量比。在某些實施方案中，所述固體分散在固體中的膠態(tài)分散體中分散的固體組分的濃度可以為約1％至約20％、約2％至15％、或約3％至5％重量比。
如果沒有其它方面的注解，本發(fā)明所用的“濃度重量比(Concentration by weight)”指的是組合物(例如，膠體混懸液)的組分(例如，琥珀酸α-生育酚酯)的重量相對該組合物總重量的比例(百分比)。
本發(fā)明所述的用于靜脈內(nèi)注射的膠態(tài)分散體具有約10至約1000nm的平均粒度。在某些實施方案中，該平均粒度為約10至約500nm、約10nm至約200nm、或約50至約150nm。在某些實施方案中，該平均粒度約為或小于約50nm，75nm，100nm，125nm，150nm，175nm，200nm，300nm，400nm，500nm，600nm，700nm，800nm，900nm，或1000nm。
α-生育酚為(±)-(2RS，4′RS，8′RS)-2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基十三烷基)-苯并二氫吡喃-6-醇。其非專有名稱包括英國藥典的α-生育酚，歐洲藥典的α-Tocopherolum，以及美國藥典的維生素E。其CAS登記號為10191-41-0。其試驗式為C29H50O2及分子量為430.69。α-生育酚及其同系物的結(jié)構(gòu)如下所示
R1、R2和R3可以為H或CH3。
天然產(chǎn)生的形式稱為d-α-生育酚或簡單地稱為α-生育酚。α-生育酚具有產(chǎn)生八個異構(gòu)體的三個手性中心。d-異構(gòu)體形式表示(2R，4′R，8′R)-α-生育酚或有時為RRR-α-生育酚。
“琥珀酸α-生育酚酯”指的是琥珀酸與α-生育酚的半酯，例如為酸式琥珀酸d-α-生育酚酯(C33H54O5、MW 530.8、CAS號4345-03-3)。琥珀酸α-生育酚酯及其類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示
R1，R2，R3＝H或CH3R＝-OOC-(CH2)n-COOH
在某些實施方案中，“琥珀酸α-生育酚酯”可包括諸如酸式琥珀酸dl-α-生育酚酯(CAS號17407-37-3)的異構(gòu)體。在某些實施方案中其可包括酸式琥珀酸β-生育酚酯、酸式琥珀酸δ-生育酚酯、酸式琥珀酸γ-生育酚酯，或其異構(gòu)體。
本發(fā)明中所用的術(shù)語“琥珀酸α-生育酚酯類似物”指的是短鏈的二羧酸與α-生育酚的半酯，其中該二羧酸具有通式HOOC-(CH2)n-COOH短鏈的二羧酸包括草酸(n＝0)、丙二酸(n＝1)、琥珀酸(n＝2)、戊二酸(n＝3)、己二酸(n＝4)、庚二酸(n＝5)、辛二酸(n＝6)和壬二酸(n＝7)。
本發(fā)明所用的琥珀酸α-生育酚酯類似物通常具有抗癌活性(即，抑制癌生長或引起癌細(xì)胞死亡的能力)。在某些實施方案中，琥珀酸α-生育酚酯類似物的抗癌活性在統(tǒng)計學(xué)上較高于琥珀酸α-生育酚酯。
本發(fā)明的術(shù)語“琥珀酸α-生育酚酯鹽”指的是藥物可接受的無機(jī)平衡離子(例如，鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、和鋁)和有機(jī)平衡離子(例如，胺、賴氨酸和精氨酸)的離子型離子鹽。本發(fā)明所用的琥珀酸α-生育酚酯鹽通常具有抗癌活性。
琥珀酸α-生育酚酯，α-生育酚的半酯，其結(jié)構(gòu)和功能上不同于其它三種常見類型的維生素E衍生物生育酚、生育酚單酯(例如，醋酸酯)，及生育酚琥珀酸聚乙二醇酯(也稱為生育酚PEG酯或維生素E TPGS)。所述半酯包含開放的(未酯化的)羧酸基，其可電離，然而其它所有的均不可電離。因此，當(dāng)作為組分包含在制劑中時，所述半酯的功能非常不同于所述單酯或母體生育酚。雖然，該單酯或母體生育酚為親脂的及油溶性的，但是所述半酯不溶于水或油中，且對于親水或疏水藥物，其不是良好的溶劑或增溶劑。當(dāng)半酯上的開放的(未酯化的)羧酸基在pH約為7或以上時被離子化后，該半酯表現(xiàn)得如同低HLB值的表面活性劑(即，水不溶型)，且其不是如維生素E TPGS那樣的良好的表面活性劑。例如，不同于維生素E TPGS，琥珀酸生育酚酯不能夠在水中通過形成膠束來增溶親脂性藥物，或者在水中乳化植物油來形成穩(wěn)定的水包油乳劑。根據(jù)外表，琥珀酸生育酚酯是結(jié)晶性固體，然而生育酚和生育酚醋酸酯為油狀液體，以及維生素E TPGS為水溶性的如蠟狀的材料。
在某些實施方案中，本發(fā)明所述制劑不包含α-生育酚和維生素ETPGS，或者兩者中的任一者。
在某些實施方案中，本發(fā)明所述的膠態(tài)混懸液中琥珀酸α-生育酚酯的濃度約為1％至20％重量比。在某些實施方案中，所述濃度約為2％至15％或5％至10％重量比。在某些實施方案中，所述濃度約為1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％或20％重量比。
本發(fā)明中，術(shù)語“油”一般意義上用于鑒別體溫下，例如約37℃中為液體的以及在可注射制劑中為藥物可接受的碳?xì)浠衔镅苌?、碳水化合物衍生物，或類似的有機(jī)化合物。其包括甘油酯或非甘油酯。
術(shù)語“油組分”指的是膠態(tài)分散體或干燥固體中的油或多種油的組合，該干燥固體可被再水合為膠態(tài)分散體。該術(shù)語不包括琥珀酸α-生育酚酯、其類似物，或琥珀酸α-生育酚酯的鹽類或其類似物。
在某些實施方案中，本發(fā)明所述膠態(tài)分散體或干燥固體的油組分包含單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物。在某些實施方案中，所述油組分包含在一種或多種脂肪酸與除甘油之外的醇之間形成的酯。
“植物油”指的是來源于植物籽或堅果的油。植物油的例子包括，但不限于，杏仁油、琉璃苣油、黑醋栗油、玉米油、紅花油、大豆油、芝麻油、棉籽油、花生油、橄欖油、菜籽油、椰子油、棕櫚油、芥花籽油等等。
植物油通常為“長鏈甘油三酯”，當(dāng)三個脂肪酸(長度通常為約14至約22個碳原子，帶有不同數(shù)目和處于不同位置上的不飽和鍵，這依賴于該油的來源)與甘油上的三個羥基形成酯鍵時，形成植物油。在某些實施方案中，通常使用高純度等級的植物油(也稱為“超精制的”)以確保水包油乳劑的穩(wěn)定性和安全性。在某些實施方案中，通過控制所述植物油的氫化來產(chǎn)生的氫化植物油可用于本發(fā)明中。
“中鏈甘油三酯”(MCT′s)是另一類可為天然來源的或合成的甘油三酯油。MCT′s是從長度通常為約8至約12個碳原子的脂肪酸中產(chǎn)生的。類似于植物油，MCT′s作為卡路里的來源，已廣泛地用于乳劑中，該乳劑被設(shè)計為用于需要注射營養(yǎng)物的患者的注射劑。這種油可商業(yè)獲得，例如來自德國SASOL GmbH的Miglyol 812，來自新澤西州Parsippany的Croda公司的CRODAMOL GTCC-PN、或來自新澤西州Boonton的PVO國際公司的Neobees M-5油。其它低熔點(diǎn)的中鏈油也可用于本發(fā)明中。
“動物脂肪”指的是源于動物來源的油。其也包含甘油三酯，但是與植物油相比，三個脂肪酸鏈的長度以及該脂肪酸鏈中的不飽和鍵是改變的。如果需要，從室溫下為固體的來源(例如，牛脂、豬油等等)中得到的動物脂肪可經(jīng)處理，使其成為液體。在室溫下本身為液體的其它類型的動物脂肪包括多種魚油等等。
在某些實施方案中，植物油和MCT油的組合用于本發(fā)明中。這種組合通常在注射乳劑的結(jié)合中具有長期安全應(yīng)用的記錄，并為本發(fā)明的膠態(tài)分散體或干燥固體提供了優(yōu)良的穩(wěn)定性。所用的植物油的特定類型(即，大豆油、玉米油或紅花油等等)不是關(guān)鍵，只要其是安全的、良好耐受的、藥物可接受的，以及化學(xué)穩(wěn)定的，并提供具有所需要的大小范圍的分散小滴。
本發(fā)明所述膠態(tài)分散體中，所述總的油組分含量可在約1％至約20％重量比的范圍內(nèi)。在某些實施方案中，所述油組分的總含量為約2％至約10％，或約3％至約5％的范圍內(nèi)。在某些實施方案中，所述油組分的總含量約為或最多約為1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，12％，15％，17％或20％重量比。在某些實施方案中，所述膠體混懸液包含油，其量為當(dāng)向個體給藥時不導(dǎo)致血脂過多。
在某些實施方案中，在膠體混懸液中所述植物油對MCT油的比為約5∶1至約1∶5重量比。在某些實施方案中，所述植物油相對MCT油的比例為約2∶1至約1∶2的范圍內(nèi)。在某些實施方案中，所述植物油相對MCT油的比例為約5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4或1∶5。
本發(fā)明所提及的非甘油酯主要是膽固醇及其衍生物。
在某些實施方案中，本發(fā)明所述制劑中的所述油組分包含大豆油和膽固醇。
在某些實施方案中，本發(fā)明所述的膠態(tài)分散體中，琥珀酸α生育酚酯(或其類似物或鹽)相對所述油組分(例如，甘油三酯或膽固醇)的比例為約5∶1，4∶1，3∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶3，1∶4或1∶5。
“磷脂”指的是甘油與兩個脂肪酸和一個磷酸鹽離子的三酯。用于本發(fā)明的磷脂的例子包括，但不限于具有約4至22個碳原子，且更通常為約10至約18個碳原子及不同飽和度的磷脂酰氯、卵磷脂(磷酸化甘油二酯的膽堿酯的混合物)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸。所述藥物輸送組合物中的磷脂組分可以是單一的磷脂或數(shù)種磷脂的混合物。對于所選擇的給藥途徑，所述磷脂應(yīng)是可接受的。
本發(fā)明所用的磷脂可以是天然來源的。自然產(chǎn)生的磷脂包括大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、氫化的大豆卵磷脂、氫化的蛋卵磷脂、鞘氨醇、神經(jīng)節(jié)苷脂、植物鞘氨醇及其組合。
自然產(chǎn)生的卵磷脂是硬脂酸、棕櫚酸和油酸的甘油二酯結(jié)合到磷酸的膽堿酯的混合物，通常稱為磷脂酰膽堿，可從諸如蛋和大豆的多種來源中獲得。大豆卵磷脂和蛋卵磷脂(包括這些化合物的氫化型)具有悠久的安全性歷史，擁有組合的乳化和增溶特性，以及與大多數(shù)合成表面活性劑相比，其趨于更快速地被分解為無害物質(zhì)。商業(yè)可用的大豆磷脂為由Central Soya上市和銷售的Centrophase和Centrolex產(chǎn)品、來自德國磷脂GmbH的Phospholipon，來自德國類脂GmbH的類脂，以及來自Degussa的EPIKURON。
氫化卵磷脂是控制的卵磷脂氫化的產(chǎn)物。其也可用于本發(fā)明中。
根據(jù)美國藥典(USP)，卵磷脂是非專有名稱，其描述了丙酮-不能溶解的磷脂的復(fù)合混合物，其主要由磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成，與不同量的其它諸如甘油三酯、脂肪酸和碳水化合物的物質(zhì)結(jié)合。
制藥上，卵磷脂主要用作分散劑、乳化劑和穩(wěn)定劑，其被包含于肌肉注射和靜脈內(nèi)注射，注射營養(yǎng)素制劑和局部產(chǎn)品。卵磷脂也列入了“FDA非活性成分指南”中，用于吸入劑、IM和IV注射劑、口服膠囊、混懸液和片劑、直腸的、局部的和陰道制劑。
也可以合成磷脂，以及通常合成的磷脂如下所列甘油二酯1，2-二月桂?；?sn-甘油(DLG)1，2-二肉豆蔻?；?sn-甘油(DMG)1，2-二棕櫚?；?sn-甘油(DPG)1，2-二硬脂?；?sn-甘油(DSG)磷脂酸1，2-二肉豆蔻?；?sn-甘油基-3-磷脂酸，鈉鹽(DMPA，Na)1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷脂酸，鈉鹽(DPPA，Na)1，2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷脂酸，鈉鹽(DSPA，Na)磷酸膽堿1，2-二月桂?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DLPC)1，2-二肉豆蔻?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DMPC)1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DPPC)1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DSPC)磷酸乙醇胺1，2-二月桂?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DLPE)1，2-二肉豆蔻?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DMPE)1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DPPE)1，2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DSPE)磷酸甘油1，2-二月桂?；?sn-甘油基-3-磷酸甘油，鈉鹽(DLPG)1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油，鈉鹽(DMPG)1，2-二肉豆蔻?；?sn-甘油基-3-二氧磷基-sn-1-甘油，銨鹽(DMP-sn-1-G，NH4)1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸甘油，鈉鹽(DPPG，Na)1，2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷酸甘油，鈉鹽(DSPG，Na)
1，2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-二氧磷基-sn-1-甘油，鈉鹽(DSP-sn-1G，Na)磷酸絲氨酸1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-二氧磷基-L-絲氨酸，鈉鹽(DPPS，Na)混合鏈的磷脂1-棕櫚?；?2-油?；?sn-甘油基-3-磷酸膽堿(POPC)1-棕櫚酰基-2-油?；?sn-甘油基-3-磷酸甘油，鈉鹽(POPG，Na)1-棕櫚?；?2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油，銨鹽(POPG，NH4)溶血磷脂1-棕櫚?；?2-溶解-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(P-溶解-PC)1-硬脂?；?2-溶解-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(S-溶解-PC)聚乙二醇化磷脂N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE1，2-二棕櫚?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE1，2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE1，2-二硬脂?；?sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，鈉鹽本發(fā)明所述的膠體混懸液或干燥固體中磷脂含量可為約0.5％至約10％重量比。在某些實施方案中，磷脂的量可為約1％至約5％，或約2％至約3％重量比。在某些實施方案中，磷脂的量為約0.5％，1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％或10％。
在某些實施方案中，本發(fā)明所述的膠態(tài)分散體中琥珀酸α-生育酚酯相對磷脂的比例為約5∶1至約1∶5(w/w)。在某些實施方案中，該比例為約5∶1，4∶1，3∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶3，1∶4或1∶5。
“膠態(tài)分散體”指的是系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中任何性質(zhì)的(例如，固體、液體或氣體膠體大小的粒子分散在不同組成(或狀態(tài))的連續(xù)相中。
術(shù)語“膠態(tài)的”指的是細(xì)分的狀態(tài)，其意味著分散在介質(zhì)中的所述分子或多分子粒子至少在一個方向上，具有約1nm至1mm的尺寸，或者在特定的系統(tǒng)中，在那個數(shù)量級的距離內(nèi)發(fā)現(xiàn)不連續(xù)性。(1972，31，605，IUPAC Compendium of Chemical Terminology(國際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會化學(xué)術(shù)語概略)，第二版，1997)在某些實施方案中，本發(fā)明的膠態(tài)分散體為乳劑，即分散在水性介質(zhì)中的水-不混溶的液體的膠態(tài)分散體(“水包油型膠態(tài)分散體”)。該水-不混溶的液體為油小滴形式，該油小滴包含琥珀酸α-生育酚酯和任選的其它治療劑和/或其它水不能溶解的組分，其直徑通常為約0.1至約3.0微米。該乳劑通常光學(xué)上是不透明的，除非所述分散相和連續(xù)相具有相配的折射率。這種系統(tǒng)具有有限的穩(wěn)定性，該穩(wěn)定性通常由應(yīng)用或相關(guān)的參比系統(tǒng)來定義，并可通過加入至少一種選自油組分、磷脂和抗氧化劑的組分來增強(qiáng)。
在某些其它實施方案中，本發(fā)明的膠態(tài)分散體為水性介質(zhì)中的混懸液(“固體分散在水中形式的膠態(tài)分散體”)。本發(fā)明所述的混懸液為水不溶的固相的膠態(tài)分散體，該水不溶的固相以直徑通常為0.1至3.0微米的小粒子形式包含琥珀酸α生育酚酯和任選的其它治療劑和/或其它水不溶的組分。所述混懸液通常光學(xué)上是不透明的，除非所述分散相和連續(xù)相具有相配的折射率。這種系統(tǒng)具有有限的穩(wěn)定性，該穩(wěn)定性通常由應(yīng)用或相關(guān)的參比系統(tǒng)來定義，并可通過加入至少一種選自油組分、磷脂和抗氧化劑的組分來增強(qiáng)。
在某些其它實施方案中，本發(fā)明的膠態(tài)分散體為油小滴在固體連續(xù)相中的分散體(“油分散在固體中形式的膠態(tài)分散體”)。所述油小滴包含琥珀酸α生育酚酯和任選的其它治療劑和/或其它水不溶的組分。所述連續(xù)相為主要包含抗凍劑的固體基質(zhì)。可通過冷凍干躁或噴霧干燥水包油型膠態(tài)分散體來形成該固態(tài)分散體。通常由于從所述連續(xù)相中除去了水，因此與所述水包油型膠態(tài)分散體相比，這種油分散在固體中的系統(tǒng)具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性。
在某些其它實施方案中，本發(fā)明的膠態(tài)分散體為固體粒子在固體連續(xù)相中的分散體(“固體分散在固體中形式的膠態(tài)分散體”)。所述固體粒子包含琥珀酸α生育酚酯和任選的其它治療劑和/或其它水不溶的組分。所述連續(xù)相為主要包含抗凍劑的固體基質(zhì)?？赏ㄟ^冷凍干燥或噴霧干燥固體分散在固體中的膠態(tài)分散體來形成該膠態(tài)分散體。通常由于從所述連續(xù)相中除去了水，因此與所述固體分散在水中的膠態(tài)分散體相比，這種固體分散在固體中的系統(tǒng)具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性。
“水性介質(zhì)”或“水相”指的是含水的液體，該含水的液體可包含藥物可接受的添加劑，例如酸化劑、堿化劑、緩沖劑、螯合劑、絡(luò)合劑和增溶劑，抗氧化劑和抗菌性防腐劑、助懸劑和/或粘度修飾劑、張力修飾劑、抗凍劑和其它生物相容性材料或治療劑。在某些實施方案中，這種添加劑協(xié)助穩(wěn)定化所述膠態(tài)分散體或使本發(fā)明所述制劑變得生物相容。
所述水相通常具有大約300mOsm的滲透壓度，以及可包括氯化鉀或氯化鈉、海藻糖、蔗糖、山梨糖醇、甘油、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、白蛋白、氨基酸及其混合物。在某些實施方案中，利用也增加粘度的諸如山梨糖醇或蔗糖的試劑來達(dá)到至少250mOsm的張力。
本發(fā)明所用的“抗氧化劑”主要指的是安全用于可注射產(chǎn)品的金屬離子螯合劑和/或還原劑。金屬離子螯合劑通過結(jié)合金屬離子并因此減少了金屬離子對琥珀酸α-生育酚的氧化反應(yīng)的催化作用而起到抗氧化劑的作用。本發(fā)明所用的金屬螯合劑可包括EDTA，甘氨酸和枸櫞酸或其鹽。
在某些實施方案中，本發(fā)明所述膠態(tài)分散體中乙二胺四乙酸二鈉的濃度可為約0.0001％至約1％w/v(重量/容積)。在某些實施方案中，該濃度為約0.001％至約0.1％w/v，或約0.001％至約0.005％w/v。
所述還原劑通過與琥珀酸α-生育酚競爭性地來與氧化劑反應(yīng)，或者通過將氧化的琥珀酸α-生育酚轉(zhuǎn)變回為還原形式的最初的琥珀酸α-生育酚來顯示其抗氧化作用。本發(fā)明所用的還原劑包括，但不限于抗壞血酸或其鹽、棕櫚酸抗壞血酸酯、焦亞硫酸鈉、沒食子酸丙酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、生育酚、氨基酸或其鹽、枸櫞酸或其鹽、還原糖，或其混合物。
本發(fā)明的“抗凍劑”指的是安全的及生物相容的試劑，其通過將所述不連續(xù)的亞微米大小的小滴或粒子保持在水環(huán)境中，以在冷凍或凍干過程中保護(hù)水包油或固體分散在水中的膠態(tài)分散體。本發(fā)明所述抗凍劑也用作所述油分散在固體中或固體分散在固體中的膠態(tài)分散體的連續(xù)相的主要組分。本發(fā)明所用的抗凍劑包括，但不限于單糖、二糖、多糖、丙二醇、聚乙二醇、甘油、多元醇、糊精、環(huán)糊精、淀粉、纖維素及纖維素的衍生物、蛋白、肽、氨基酸、氯化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、或其混合物。例如，在某些實施方案中，所述抗凍劑為甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、果糖、木糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖、麥芽糖、葡萄糖、葡聚糖(dexstrane)、或其混合物。在某些實施方案中，所述抗凍劑為蔗糖、蔗糖與甘露醇的組合、或蔗糖與海藻糖的組合。在某些實施方案中，本發(fā)明所述制劑不包含阿拉伯膠。
在某些實施方案中，本發(fā)明所述油分散在固體中或固體分散在固體中的制劑中，所述抗凍劑的濃度可以為約30％至70％重量比。在某些實施方案中，蔗糖的濃度可為約40％至60％重量比。
本發(fā)明所述油分散在水中或固體分散在水中的膠態(tài)分散體中所述抗凍劑的濃度可以為約1％至約30％w/v。在某些實施方案中，所述濃度為約3％至約15％w/v或約5％至10％w/v。
“生物相容性”指的是以可接受的方式，即，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘曰蛏韺W(xué)或藥理學(xué)作用，在活體內(nèi)或活體上實施功能的能力。
在某些實施方案中，本發(fā)明所述組合物是化學(xué)和物理穩(wěn)定的。如果在適當(dāng)?shù)臈l件下，一段確定的時期(例如，一個月)后，所述組合物中小約于20％的琥珀酸α-生育酚酯被化學(xué)降解，則該組合物是“化學(xué)穩(wěn)定的”。在某些實施方案中，在適當(dāng)?shù)馁A存條件下(例如，在-20℃、2-8℃或室溫下)，至少1，2，3，4，5，6，9，12，15，18或24個月后，所述組合物中琥珀酸α-生育酚酯(或其類似物或鹽)的濃度減少小于約5％，10％，15％或20％。
琥珀酸α-生育酚酯(或其類似物或鹽)的化學(xué)降解主要包括該琥珀酸酯酯鍵的水解和該生育酚部分的氧化。該琥珀酸酯酯鍵的水解導(dǎo)致形成琥珀酸和生育酚，琥珀酸和生育酚對癌癥均無效并易于迅速氧化。琥珀酸α-生育酚酯的水解速率具有pH-依賴性。通過凍干、噴霧干燥和其它干燥方法來除去連續(xù)相中的水基本上阻止了該水解降解。
琥珀酸α-生育酚酯(和其類似物或鹽)的另一降解途徑為氧化。生育酚被大氣中的氧緩慢地氧化，以及被諸如鐵鹽和銀鹽的金屬離子快速氧化。氧化產(chǎn)物包括生育酚氧化物、生育醌和生育氫醌，或其二聚體和三聚體。與游離的生育酚相比，諸如琥珀酸α-生育酚酯的生育酚酯對氧化更穩(wěn)定。可通過使用抗氧化劑來防止或減少氧化。
如果在適當(dāng)?shù)臈l件下，組合物(例如膠態(tài)分散體或干燥固體)可貯存一段確定的時期(例如，一個月)而其平均粒度增加不超過100％，或沒有相分離、形成乳狀物或粒子聚集現(xiàn)象，則該組合物是“物理穩(wěn)定的”。在某些實施方案中，在適當(dāng)?shù)馁A存條件下(例如，在-20℃、2-8℃或室溫下)，至少1，2，3，4，5，6，9，12，15，18或24個月后，本發(fā)明所述組合物粒子的平均大小增加不超過約10％，20％，25％，30％，40％，50％，75％或100％。
在某些實施方案中，在室溫下，至少六個月后，琥珀酸α-生育酚酯的膠態(tài)分散體組合物能夠保留不少于90％的所述完整的琥珀酸α-生育酚酯(或其類似物或鹽)以及基本上沒有直徑大于5微米的聚集物。在某些實施方案中，在室溫下，至少六個月后，琥珀酸α-生育酚酯的膠態(tài)分散體組合物能夠保留不少于92％，94％，95％，96％，97％，98％或99％的所述完整的琥珀酸α-生育酚酯(或其類似物或鹽)以及基本上沒有直徑大于2微米的聚集物。
除非另有說明，如果所述藥物組合物在確定的時期后是化學(xué)和物理穩(wěn)定的，則該藥物組合物是“穩(wěn)定的”。
“室溫”指的是約20℃至約25℃的溫度。
“治療劑”指的是任何的天然的或合成的，對哺乳動物(包括人類)有療效的化合物。治療劑包括抗癌劑，并且除所述琥珀酸α-生育酚酯或其類似物或鹽之外，還可用于此相同的制劑中。
“化學(xué)治療劑”或“抗癌劑”指的是對一種或多種形式的癌(例如，乳腺癌、卵巢癌和肺癌)有效的任何天然的或合成的分子。在某些實施方案中，所述化學(xué)治療劑是輕微地或完全親脂的(即，水不溶的)，或者可被修飾為親脂的?；瘜W(xué)治療劑包括具有細(xì)胞毒性的分子(抗癌劑)、刺激免疫系統(tǒng)的分子(免疫刺激物)，和調(diào)節(jié)或抑制血管發(fā)生的分子。
化學(xué)治療劑包括，但不限于，烷化劑、抗代謝物、紫杉烷類、細(xì)胞毒劑、細(xì)胞保護(hù)佐劑、黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物、鉑劑、抗雌激素、抗雄激素、激素、芳香酶抑制劑、細(xì)胞周期調(diào)控劑、細(xì)胞凋亡劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、血管生成抑制劑、免疫治療劑、單克隆抗體、類維生素A、激酶抑制劑和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
在某些實施方案中，所述化學(xué)治療劑選自太平洋紫杉醇、紫杉萜及共同地稱為紫杉烷類、紫杉堿或紫杉烷的相關(guān)分子。
在某些實施方案中，所述化學(xué)治療劑選自鬼臼毒素及其衍生物和類似物。
在某些實施方案中，適用于本發(fā)明的所述化學(xué)治療劑為喜樹堿。
在某些其它實施方案中，適用于本發(fā)明的所述化學(xué)治療劑為親脂的蒽環(huán)類抗生素。
在某些其它實施方案中，適用于本發(fā)明的所述化學(xué)治療劑為化合物，該化合物是親脂的，或者可通過本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的分子化學(xué)合成修飾，例如，通過組合化學(xué)和通過分子模型來產(chǎn)生親脂性。這些化學(xué)治療劑包括氨萘非特、傘菌醇(Illudin)S、6-羥甲?；幌┨μ\抑素1、26-琥珀酰苔蘚抑素1、棕櫚酰根霉素、DUP 941、絲裂霉素B、絲裂霉素C、Penclomedine、干擾素α.2b、血管生成抑制劑化合物(例如，順氯氨鉑疏水性復(fù)合物，例如2-肼基-4，5-二氫-1H-咪唑與氯化鉑和5-肼基-3，4-二氫-2H-吡咯與氯化鉑)，維生素A及其衍生物。
適用于本發(fā)明的其它化學(xué)治療劑包括1，3-二(2-氯乙基)-1-亞硝基脲(“卡氮芥”或″BCNU″)、5-氟尿嘧啶、阿霉素(“亞德里亞霉素”)、表柔比星、阿柔比星、比生群(二(2-咪唑-2-基腙)-9，10-蒽二甲醛，米托蒽醌、甲氨喋呤、依達(dá)曲沙、胞壁酰三肽、胞壁酰二肽、脂多糖類、9-b-d-arabinofairanosyladenine(“阿糖腺苷”)及其2-氟衍生物、吉西他濱、白藜蘆醇、維生素A酸和類維生素A、類胡蘿卜素和三苯氧胺。
適用于本發(fā)明的其它化學(xué)治療劑包括氨烯咪胺、氯尼達(dá)明、吡羅蒽醌、蒽吡唑、鬼臼乙叉甙、喜樹堿、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、喜樹堿-11(“依立替康”)、托泊替康、博來霉素、長春花生物堿及其類似物[長春新堿、長春瑞濱、脫乙酰長春花堿、長春曲醇、Vinxaltine、鹽酸環(huán)胞苷]、6-氨基屈(6-aminochrysene)和長春瑞濱。
適用于本發(fā)明的其它化學(xué)治療劑為紫杉酚、軟珊瑚醇(eleutherobin)、匍枝珊瑚醇(sarcodicytin)、盤皮海綿內(nèi)酯(discodermolide)和環(huán)氧聚微管素(epothiolone)的模擬物。
在某些實施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物中，除琥珀酸α-生育酚酯或其類似物或鹽之外，抗癌劑的存在導(dǎo)致相加的或協(xié)同的抗癌活性。在某些其它實施方案中，琥珀酸α-生育酚酯或其類似物或鹽在本發(fā)明所述藥物組合物中的濃度相對低(例如，小于約3％、2％或1％重量比)，因此琥珀酸α-生育酚酯或其類似物或鹽不顯著地產(chǎn)生所述藥物組合物的抗癌活性。但是，在這種實施方案中，琥珀酸α-生育酚酯或其類似物或鹽穩(wěn)定了包含另外的抗癌劑(例如，紫杉萜或太平洋紫杉醇)的組合物(例如，水包油型乳劑、固體分散在水中的混懸液、油分散在固體中的分散體和固體分散在固體中的分散體)，因此允許所述其它抗癌劑較高量地填充在這種組合物中并使得該組合物具有較高的抗癌活性。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了膠態(tài)分散體，其包含約1％至約20％(例如，約5％至約15％)重量比的琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽；約1％至約20％(例如，3％至5％)重量比的油組分；及任選的0.005％至0.1％重量比的在pH約為6至8的水性介質(zhì)中的乙二胺四乙酸鈉鹽；和任選的滲透壓改良劑；其中所述膠態(tài)分散體具有小于約200nm(例如，小于約150nm)的平均粒子直徑。
本發(fā)明示例性的膠態(tài)分散體可包含約5％至約15％重量比的琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽；3％至5％重量比的油組分；及任選的0.005％至0.1％重量比的在pH約為6至8的水性介質(zhì)中的乙二胺四乙酸鈉鹽；和任選的滲透壓改良劑；其中該膠態(tài)分散體具有小于約約150nm的平均粒子直徑。
在某些實施方案中，本發(fā)明所述干燥固體包含約1％至約30％(例如，約5％至約15％)重量比的琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽；約1％至約20％(例如，約3％至約5％)重量比的油組分；約10％至約80％重量比的抗凍劑(例如，蔗糖)；及任選的約0.005％至約0.1％重量比乙二胺四乙酸鈉鹽；其中當(dāng)與水性介質(zhì)混合物時，該干燥固體形成膠態(tài)分散體，該膠態(tài)分散體具有小于約200nm(例如，小于約150nm)的平均粒子直徑和約6至8的pH值。
本發(fā)明的示例性干燥固體包含約5％至約15％重量比的琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽；約3％至約5％重量比的油組分；約10％至約80％重量比的蔗糖；及任選的約0.005％至約0.1％重量比乙二胺四乙酸鈉鹽；其中當(dāng)與水性介質(zhì)混合物時，該干燥固體形成膠態(tài)分散體，該膠態(tài)分散體具有小于約150nm的平均粒子直徑和約6至8的pH值。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了干燥固體，該干燥固體包含約1-15％(例如，約11.6％)重量比的琥珀酸α-生育酚酯、約15-35％(例如28.3％)重量比的卵磷脂、約1-5％(例如，約3.9％)重量比的膽固醇，和約30-60％(例如，56.2％)重量比的抗凍劑(例如蔗糖)，其中當(dāng)與水性介質(zhì)混合物時，該干燥固體形成膠態(tài)分散體，該膠態(tài)分散體具有小于約200nm的平均粒子直徑和約6至8的pH值。
本發(fā)明所述的干燥固體的例子可包含約11.6％重量比的琥珀酸α-生育酚酯、約28.3％重量比的蛋卵磷脂、約3.9％重量比的膽固醇，和約56.2％重量比的蔗糖，其中當(dāng)與水性介質(zhì)混合物時，該干燥固體形成膠態(tài)分散體，該膠態(tài)分散體具有小于約200nm的平均粒子直徑和約6至8的pH值。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了固體分散在水中的膠態(tài)分散體，該膠態(tài)分散體包含約1-5％(例如，約3.6％)重量比的琥珀酸α-生育酚酯、約6-10％(例如8.8％)重量比的卵磷脂(例如，蛋卵磷脂)、約0.5-2％(例如，1.2％)重量比的膽固醇，和約10-20％(例如，約17.5％)重量比的抗凍劑(例如蔗糖)，其中該膠態(tài)分散體具有小于約200nm的平均粒子直徑和約6至8的pH值。
本發(fā)明所述的固體分散在水中的膠態(tài)分散體的例子可包含約3.6％重量比的琥珀酸α-生育酚酯、約8.8％重量比的蛋卵磷脂、約1.2％重量比的膽固醇，和約17.5％重量比的蔗糖，其中該膠態(tài)分散體具有小于約200nm的平均粒子直徑和約6至8的pH值。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了干燥固體，該干燥固體包含約1-15％(例如，約11.5％)重量比的琥珀酸α-生育酚酯、約15-30％(例如，約27.8％)重量比的卵磷脂(例如，蛋卵磷脂)、約1-5％(例如，約3.8％)重量比的膽固醇、約30-60％(例如，約55.3％)重量比的蔗糖，和0.5-2％(例如，約1.6％)重量比的太平洋紫杉醇或紫杉萜；其中當(dāng)與水性介質(zhì)混合物時，該干燥固體形成膠態(tài)分散體，該膠態(tài)分散體具有小于約200nm的平均粒子直徑和約6至8的pH值。
本發(fā)明所述的干燥固體的例子可包含約11.5％重量比的琥珀酸α-生育酚酯、約27.8％重量比的蛋卵磷脂、約3.8％重量比的膽固醇、約55.3％重量比的蔗糖，和約1.6％重量比的太平洋紫杉醇或紫杉萜；其中當(dāng)與水性介質(zhì)混合物時，該干燥固體形成膠態(tài)分散體，該膠態(tài)分散體具有小于約200nm的平均粒子直徑和約6至8的pH值。
通常通過將琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽、及任選地結(jié)合其它抗癌劑；至少一種選自油組分、磷脂、抗氧化劑、任選的抗凍劑和水的組分混合；將pH調(diào)節(jié)到5至8；均勻化(例如，通過包括高剪切混合、高壓擠壓或微流化的機(jī)械均勻化方法)以形成平均粒子/小滴的直徑小于約1000nm的均勻的膠態(tài)分散體；經(jīng)過殺菌過濾器；并任選地通過凍干或噴霧干燥方法干燥所述膠態(tài)分散體，形成了本發(fā)明所述藥物組合物。
在相關(guān)反面，本發(fā)明提供了治療癌的方法，該方法包括向需要這種治療的個體給予本發(fā)明所述膠態(tài)分散體。所述膠態(tài)分散體可通過血管內(nèi)途徑、口服途徑、肌內(nèi)途徑、表皮途徑和皮下途徑向動物或人類給藥。其它給藥途徑包括，但不限于腹內(nèi)的、動脈內(nèi)的、關(guān)節(jié)內(nèi)的、囊內(nèi)的、頸內(nèi)的、顱內(nèi)的、管內(nèi)的、硬膜內(nèi)的、病灶內(nèi)的、小腔內(nèi)的、腰內(nèi)的、壁內(nèi)的、眼內(nèi)的、手術(shù)期中的、頂骨內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、胸膜內(nèi)的、肺內(nèi)的、脊柱內(nèi)的、胸內(nèi)的、氣管內(nèi)的、鼓室內(nèi)的、子宮內(nèi)的和心室內(nèi)途徑。本發(fā)明所述膠態(tài)分散體也可用適當(dāng)?shù)臍馊苣z噴射劑來噴霧，本領(lǐng)域公知該氣溶膠噴射劑用于親脂性化合物的肺部輸送。
參考以下非限制性實施例，可更完整地理解本發(fā)明所述的一般原則。
實施例實施例15％琥珀酸α-生育酚酯分散體根據(jù)如Cancel Lett.19219-24，2003所述的條件，以如下組成來制備琥珀酸α-生育酚酯5％w/w去離子水至QS，NaOH調(diào)節(jié)pH至7.0所述方法包括以下步驟(1)稱出4.25mg琥珀酸α-生育酚酯(維生素E琥珀酸酯，SpectrumChemicals產(chǎn)品號V1176)，(2)加入56g去離子水，(3)邊攪拌邊用1N NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至7.1，(4)加入更多的去離子水至琥珀酸α-生育酚酯的最終濃度為5％w/w，以及(5)使用Ultra-Turrax高剪切混合器，進(jìn)行劇烈地機(jī)械攪拌，以得到白色、不透明且均勻的分散體。
使用激光散射光譜(LLS，Model 370 by Particle Sizing Systems，Santa Barbara，加拿大)測定平均粒子直徑為235nm。將此分散體置于氣密玻璃容器中，在5℃的冰箱中放置兩周。在分散體中可觀察到諸如凝乳狀沉淀以及附著在玻璃壁上的凝膠狀涂層的顯著的聚合。
因此得出結(jié)論，根據(jù)Cancer Lett.19219-24，2003制備的琥珀酸α-生育酚酯組合物是物理學(xué)上不穩(wěn)定的，不適合作為注射制品供人使用。
實施例2根據(jù)以下組成制備5％琥珀酸α-生育酚酯分散體琥珀酸α-生育酚酯 5％w/w大豆油4％w/w中鏈甘油三酯4％w/w去離子水至QSNaOH調(diào)節(jié)pH至7.0所述方法包括以下步驟
(1)使用如實施例1所述的相同步驟制備琥珀酸α-生育酚酯分散體，(2)將大豆油和中鏈甘油三酯加入琥珀酸α-生育酚酯分散體中，以及(3)使用小型珠磨器(BioSpec)劇烈攪動混合以得到白色、不透明且均勻的分散體。
使用激光散射光譜(Model 370 by Particle Sizing Systems，SantaBarbara，加拿大)測定平均小滴直徑為105nm。將此分散體置于氣密玻璃容器中，在5℃的冰箱中放置兩周。沒有觀察到降解或聚合的跡象。
因此得出結(jié)論，根據(jù)本發(fā)明制備的含有油組分(大豆油以及中鏈甘油三酯)的琥珀酸α-生育酚酯組合物比實施例1中所述的根據(jù)CancerLetter 79219-24，2003.制備的琥珀酸α-生育酚酯分散體更穩(wěn)定。
實施例3根據(jù)以下組成制備5％琥珀酸α-生育酚酯分散體琥珀酸α-生育酚酯5％w/w大豆油2.5％w/w大豆卵磷脂(LIPOID S-100)2.5％w/w去離子水至QSNaOH調(diào)節(jié)pH值至7.0所述方法包括以下步驟(1)使用如實施例1所述的相同步驟制備琥珀酸α-生育酚酯分散體，(2)將大豆油和大豆卵磷脂加入琥珀酸α-生育酚酯分散體中，以及(3)使用小型珠磨器(BioSpec)劇烈攪動混合以得到白色、不透明且均勻的分散體。
使用激光散射光譜(Model 370 by Particle Sizing Systems，SantaBarbara，加拿大)測定平均小滴直徑為213nm。將此分散體置于氣密玻璃容器中，在5℃的冰箱中放置兩周。沒有觀察到降解或聚合的跡象。
因此得出結(jié)論，相對于實施例1中所述的根據(jù)Cancer Letter 79219-24，2003.制備的琥珀α-生育酚酯分散體，本發(fā)明的含有油組份(大豆油)及磷脂(大豆卵磷脂)的琥珀酸α-生育酚酯組合物在物理學(xué)及化學(xué)上更穩(wěn)定。
實施例4對實施例1、2和3中制備的分散體比較其運(yùn)載不溶性抗癌劑，即太平洋紫杉醇的能力。
所述研究如下進(jìn)行(1)向每一個分散體(1000mg)中加入0.5g太平洋紫杉醇(SiChuanKang Yi Corp，中國)(2)使用小型珠磨器(BioSpec)劇烈攪動混合以得到白色、不透明且均勻的分散體，然后在室溫下將所述分散體旋轉(zhuǎn)16小時。
(3)通過0.2微米孔徑注射器式過濾器過濾每一種分散體，以及(4)稀釋所述濾液，進(jìn)行HPLC分析以測定該濾液中太平洋紫杉醇濃度。
結(jié)果制劑 太平洋紫杉醇濃度(mg/mL)實施例1中的分散體0.19實施例2中的分散體0.39實施例3中的分散體0.26因此得出結(jié)論，相對于實施例1中所述的根據(jù)Cancer Lett.19219-24，2003制備的琥珀酸α-生育酚酯分散體，本發(fā)明的琥珀酸α-生育酚酯組合物，即含有油組份(實施例2)或含有油組份和磷脂(實施例3)的琥珀酸α-生育酚酯組合物，能夠顯著地運(yùn)載更多的不溶性抗癌藥物太平洋紫杉醇，同時保持良好的穩(wěn)定性。
實施例5根據(jù)以下組成制備本發(fā)明的另一琥珀酸α-生育酚酯分散體，該琥珀酸α-生育酚酯分散體含有3.6％琥珀酸α-生育酚酯，以及任選的不溶性抗癌藥物紫杉醇
琥珀酸α-生育酚酯3.6％w/w太平洋紫杉醇0.5％w/w(任選的)蛋卵磷脂(LIPOID E80)8.8％w/w膽固醇1.2％w/w蔗糖17.5％w/w去離子水至QSNaOH調(diào)節(jié)pH至7.0如下進(jìn)行油相的制備(1)稱出蛋卵磷脂和膽固醇，以及任選的太平洋紫杉醇或紫杉萜，并均置于同一容器中，(2)加入足夠的無水乙醇以溶解所有固體并得到澄清的黃色溶液，以及(3)應(yīng)用旋轉(zhuǎn)真空干燥以完全除去乙醇，得到半固體的油相。
如下實施琥珀酸α-生育酚酯膠態(tài)分散體的制備(1)稱出所述油相，蔗糖和琥珀酸α-生育酚酯，均置于同一容器中，(2)使用Ultra-Turrax高剪切混合器，進(jìn)行劇烈地機(jī)械攪拌5分鐘以得到粗膠態(tài)分散體，(3)在18000psi壓力下使所述粗膠態(tài)分散體通過微流體化儀(Model 110F by Microfluidics，MA)，并進(jìn)行六次操作以得到半透明的，微黃色膠態(tài)分散體，以及(4)通過0.2μm膜過濾器過濾所述微流化的分散體。
使用激光散射光譜(Model 370 by Particle Sizing Systems，SantaBarbara，加拿大)測定平均膠態(tài)分散體小滴直徑為120-130nm。
如下實施通過凍干來制備琥珀酸α-生育酚酯的固體分散在固體中的分散體(1)向每個2mL玻璃管中加入0.9mL濾過的膠態(tài)分散體，使用VirtisAdvantage凍干機(jī)進(jìn)行冷凍干燥以形成均勻的白色塊狀物(固體分散在固體中的分散體)，以及(2)向固體分散在固體中的分散體中加入去離子水，并輕輕地混合以獲得半透明的微黃色分散體(固體分散在水中的分散體)。
使用激光散射光譜(Model 370 by Particle Sizing Systems，SantaBarbara，加拿大)測定重組的琥珀酸α-生育酚酯分散體的平均小滴直徑為120-130nm，將琥珀酸α-生育酚酯固體分散在固體中的分散體置于氣密玻璃容器中，在5℃的冰箱中放置四周。沒有觀察到降解或聚合。
因此得出結(jié)論，本發(fā)明的固體分散在固體中的琥珀酸α-生育酚酯膠態(tài)分散體可以與任選的不溶性抗癌藥物太平洋紫杉醇共同制備。在此實施例中制備的所述組合物是穩(wěn)定的。
實施例6溶血試驗根據(jù)本發(fā)明，制備了兩種包含以下組成的琥珀酸α-生育酚酯分散體琥珀酸α-生育酚酯5％w/w蛋卵磷脂(LIPOID E80)5％w/w去離子水至QSNaOH/HCl調(diào)節(jié)pH至7.0琥珀酸α-生育酚酯5％w/w大豆油2.5％w/w蛋卵磷脂(LIPOID E80)2.5％w/w去離子水至QSNaOH/HCl調(diào)節(jié)pH至7.0兩種分散體均使用兔血進(jìn)行溶血試驗。將家兔的紅血細(xì)胞(2％)混懸于生理鹽水中，并與所測試的物質(zhì)進(jìn)行如下混合
將所述試管置于37℃，觀察溶血(當(dāng)所述上清液變?yōu)榧t色)。試驗試管7顯示溶血。在2小時內(nèi)任何一種琥珀酸α-生育酚分散體都不顯示溶血。因此得出結(jié)論，本發(fā)明所述的琥珀酸α-生育酚分散體是非溶血性的，并適用于注射。
從所述上文中應(yīng)當(dāng)理解，雖然為了示例性地說明，在此描述了本發(fā)明的特定實施方案，但是在不偏離本發(fā)明所述精神和范圍下，可做出多種修改。因此，除所附權(quán)利要求之外， 本發(fā)明不受到本文特定公開的限制。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，所述藥物組合物包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽；至少一種選自油組分、磷脂和抗氧化劑的組分；和水；其中所述組合物是平均粒度為直徑小于200nm的膠態(tài)分散體，所述琥珀酸α-生育酚酯、所述琥珀酸α-生育酚酯的類似物或鹽在室溫下至少穩(wěn)定6個月，以及所述琥珀酸α-生育酚酯具有化學(xué)結(jié)構(gòu) 其中R1為CH3、R2為CH3、R3為CH3，以及R為-OOC-(CH2)2-COOH。
2.藥物組合物，所述藥物組合物包含琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽；至少一種選自油組分、磷脂和抗氧化劑的組分；和抗凍劑；其中所述組合物為干燥固體，所述琥珀酸α-生育酚酯、所述琥珀酸α-生育酚酯的類似物或鹽在室溫下至少穩(wěn)定6個月，以及加入水時，所述干燥固體形成平均粒度為直徑小于200nm的膠態(tài)分散體。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽是短鏈的二羧酸的α-生育酚半酯，所述短鏈的二羧酸選自草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和壬二酸或者所述短鏈的二羧酸的鹽。
4.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的組合物，其還包含抗癌劑。
5.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述油組分為長鏈(C14-C22)、中鏈(C8-12)或短鏈(C4-C6)脂肪酸的甘油三酯、甘油二酯或甘油一酯，或其混合物。
6.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述油組分為天然產(chǎn)生的植物油或動物脂肪，所述油組分選自大豆油、玉米油、芝麻油、椰子油、紅花油、棉籽油、花生油、橄欖油、菜籽油、棕櫚油、膽固醇，及其混合物。
7.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述磷脂為天然產(chǎn)生的磷脂或合成的磷脂。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述天然產(chǎn)生的磷脂選自大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、氫化的大豆卵磷脂、氫化的蛋卵磷脂、鞘氨醇、神經(jīng)節(jié)苷脂、植物鞘氨醇及其混合物。
9.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述合成的磷脂選自甘油二酯、磷脂酸、磷酸膽堿、磷酸乙醇胺、磷酸甘油、磷酸絲氨酸、混合鏈的磷脂、溶血磷脂、聚乙二醇化磷脂，及其混合物。
10.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述抗氧化劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)或其鹽、抗壞血酸或其鹽、棕櫚酸抗壞血酸酯、焦亞硫酸鈉、沒食子酸丙酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、生育酚、還原糖、氨基酸或其鹽、枸櫞酸或其鹽、及其混合物。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述膠態(tài)分散體通過高剪切混合、高壓擠壓或微流化來制備。
12.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中通過真空干燥、噴霧干燥或冷凍干燥權(quán)利要求1所述的組合物來制備所述干燥固體。
13.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述抗凍劑選自單糖、二糖、多糖、丙二醇、聚乙二醇、甘油、多元醇、糊精、環(huán)糊精、淀粉、纖維素及纖維素的衍生物、蛋白、肽、氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、氯化鈉，及其混合物。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述膠態(tài)分散體包含約1％至約20％重量比的琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽；約1％至約20％重量比的油組分；及任選的0.005％至0.1％重量比的在pH為約6至8的水性介質(zhì)中的乙二胺四乙酸鈉鹽；以及任選的滲透壓改良劑；其中所述膠態(tài)分散體具有小于約200nm的平均粒子直徑。
15.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述干燥固體包含約1％至約30％重量比的琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽；約1％至約20％重量比的油組分；約10％至約80％重量比的抗凍劑；及任選的約0.005％至約0.1％重量比的乙二胺四乙酸鈉鹽；其中所述干燥固體與水性介質(zhì)混合時，形成膠態(tài)分散體，所述膠態(tài)分散體具有小于約200nm的平均粒子直徑和約6至8的pH值。
16.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述抗癌劑選自烷化劑、抗代謝物、紫杉烷類、細(xì)胞毒劑、細(xì)胞保護(hù)佐劑、LHRH類似物、鉑劑、抗雌激素、抗雄激素、激素、芳香酶抑制劑、細(xì)胞周期調(diào)控劑、細(xì)胞凋亡劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、血管生成抑制劑、免疫治療劑、單克隆抗體、類維生素A、激酶抑制劑和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
17.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述抗癌劑為太平洋紫杉醇或紫杉萜。
18.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽與所述抗癌劑結(jié)合，產(chǎn)生相加的或協(xié)同的抗癌活性。
19.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的組合物，其中在室溫下，在6個月的貯存過程中，所述完整的琥珀酸α-生育酚酯、其類似物或鹽的損失不超過約15％。
20.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中在室溫下，在6個月的貯存過程中，所述平均粒度增加不超過約50％。
21.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述干燥固體包含約1％至15％重量比的琥珀酸α-生育酚酯、約15％至35％重量比的卵磷脂、約1％至5％重量比的膽固醇，和約30％至60％重量比的抗凍劑；其中所述干燥固體與水性介質(zhì)混合時，形成膠態(tài)分散體，所述膠態(tài)分散體具有小于約200nm的平均粒子直徑和約6至8的pH值。
22.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述膠態(tài)分散體為固體分散在水中的分散體，并包含約1％至5％重量比的琥珀酸α-生育酚酯、約6％至10％重量比的卵磷脂、約0.5％至2％重量比的膽固醇，和約10％至約20％重量比的抗凍劑；其中所述膠態(tài)分散體具有小于約200nm的平均粒子直徑和約6至8的pH值。
23.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述干燥固體包含約1％至15％重量比的琥珀酸α-生育酚酯、約15％至35％重量比的卵磷脂、約1％至5％重量比的膽固醇，和約30％至60％重量比的抗凍劑以及0.5-2％重量比太平洋紫杉醇或紫杉萜；其中所述干燥固體與水性介質(zhì)混合時，形成膠態(tài)分散體，所述膠態(tài)分散體具有小于約200nm的平均粒子直徑和約6至8的pH值。
24.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述膠態(tài)分散體為水包油型乳劑或固體分散在水中的混懸液。
25.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述干燥固體為油分散在固體中的分散體或固體分散在固體中的分散體。
26.治療敏感性腫瘤的方法，所述方法包括將藥物有效量的如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的組合物給予需要所述組合物的哺乳動物。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述給藥是通過注射途徑進(jìn)行，所述給藥選自靜脈內(nèi)、腹內(nèi)、動脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊內(nèi)、頸內(nèi)、顱內(nèi)、管內(nèi)、硬膜內(nèi)、病灶內(nèi)、小腔內(nèi)的、腰內(nèi)、壁內(nèi)、眼內(nèi)、手術(shù)期中、頂骨內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、肺內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸內(nèi)、氣管內(nèi)、鼓室內(nèi)、子宮內(nèi)和心室內(nèi)給藥。
28.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述哺乳動物為人。
29.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述敏感性腫瘤選自白血病、肉瘤、癌和骨髓瘤。
30.如權(quán)利要求26所述的方法，其中將如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的組合物由靜脈內(nèi)給予需要所述組合物的哺乳動物。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含琥珀酸α－生育酚酯或其類似物或鹽的組合物以及制備和使用該組合物的方法。
文檔編號A61K31/355GK1925853SQ200580002072
公開日2007年3月7日 申請日期2005年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月28日
發(fā)明者陳獻(xiàn) 申請人:陳獻(xiàn)