專利名稱：用于治療下泌尿道病癥的α－氨基酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的和已知的α-氨基酰胺衍生物--一種化學(xué)類型的鈉通道阻滯劑--以及它們用于治療下泌尿道病癥的用途和包含它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
下泌尿道(LUT)病癥在世界上每年影響數(shù)百萬人的生活質(zhì)量，其包括但不限于膀胱活動過度(OAB)、前列腺炎和前列腺痛(prostadynia)、間質(zhì)性膀胱炎、良性前列腺增生和尿失禁。
OAB是目前臨床醫(yī)學(xué)上用于描述有或沒有失禁的下泌尿道癥狀最常用的術(shù)語。這些癥狀通常包括尿急、尿頻、夜尿癥、尿排空困難或不完全排空以及偶爾發(fā)生的疼痛。導(dǎo)致膀胱活動過度的原因包括神經(jīng)學(xué)上的疾病或創(chuàng)傷、膀胱排出口阻塞、尿道衰弱、逼尿肌活動過度以及老年病人中受損的收縮性、出現(xiàn)新的排泄反射和所謂的特發(fā)性膀胱活動過度。由中風(fēng)、帕金森氏病、糖尿病、多發(fā)性硬化癥、外周神經(jīng)病或脊髓損傷等病癥所導(dǎo)致的神經(jīng)損傷可引起神經(jīng)性膀胱活動過度。與之相比，非神經(jīng)性O(shè)AB可由非神經(jīng)學(xué)上的異常情況，包括膀胱結(jié)石、肌病、尿路感染或藥物的副作用所引起。OAB可由膀胱感覺神經(jīng)元的超敏反應(yīng)引起，后者由各種因素，包括炎癥、激素失調(diào)和前列腺肥大引起。
前列腺炎是描述前列腺炎癥的術(shù)語。據(jù)認(rèn)為，大多數(shù)前列腺炎的病例由細(xì)菌感染引起，但是不一定能找到感染的證據(jù)。受感染或發(fā)炎的前列腺可導(dǎo)致小便澀痛以及嚴(yán)重的并發(fā)癥。前列腺炎分為四種急性細(xì)菌性前列腺炎、慢性細(xì)菌性前列腺炎、非細(xì)菌性前列腺炎和前列腺痛，其也被稱為慢性骨盆疼痛綜合癥，是一種伴隨慢性非細(xì)菌性前列腺炎的疼痛癥狀出現(xiàn)的沒有前列腺炎癥的病癥。
間質(zhì)性膀胱炎(IC)是膀胱的慢性炎癥，可導(dǎo)致尿頻、尿急和小便澀痛以及骨盆不適。與普通的膀胱炎(由細(xì)菌感染引起的膀胱炎癥)不同，在IC中尚未發(fā)現(xiàn)感染原。
良性前列腺增生(BPH)是在40歲以上的男人中非常常見的非惡性的前列腺增大。前列腺以兩種不同的方式增生。在第一種增生方式中，細(xì)胞在尿道周圍增殖，在第二種增生方式中，細(xì)胞生長進(jìn)入尿道內(nèi)以及膀胱出口區(qū)域。第二種類型的增生通常需要進(jìn)行手術(shù)。BPH的常見癥狀包括血尿、排尿后感覺膀胱未完全排空、尿頻、夜尿癥、尿急、失禁。在嚴(yán)重的BPH病例中，另一個癥狀為急性尿潴留。
LUT的功能是儲存并周期性地釋放尿液。這需要尿儲存與涉及自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)元和副交感神經(jīng)元以及運(yùn)動元路徑的排尿反射之間的協(xié)調(diào)配合。
尿失禁(UI)發(fā)生在當(dāng)下泌尿道不能適當(dāng)?shù)貎Υ婺蛞汉蜔o意識地排出尿液時。有三種UI緊迫性、壓力性和混合性。緊迫性UI被認(rèn)為歸因于膀胱活動過度，而壓力性UI被認(rèn)為歸因于尿道出口阻力的降低?；旌闲訳I包含上述兩種因素。癥狀有尿頻、尿急、夜尿癥、意外排尿。當(dāng)對副交感神經(jīng)排尿反射的有意識控制被減弱時，會出現(xiàn)OAB和/或UI的癥狀，導(dǎo)致嚴(yán)重的健康和社交問題。
可抑制排尿反射的藥物可用于治療OAB和UI。抑制OAB的靶點(diǎn)之一位于膀胱的初級傳入神經(jīng)元和其外周末梢。能夠抑制起始動作電位和/或沿著初級傳入神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)的治療劑，通過調(diào)整離子通道，預(yù)期能升高激活排尿反射的容積閾值，并因此降低膀胱活動過度以及尿急。
目前治療OAB的方法包括抗毒蕈堿藥物、飲食調(diào)整、排尿訓(xùn)練項(xiàng)目、電刺激以及手術(shù)。
目前，還沒有確定的用于治療前列腺炎和前列腺痛的療法?？咕?、COX-2抑制劑以及α-腎上腺素阻滯劑經(jīng)常用作處方，但是其效果還未被證實(shí)。
用于治療IC的抗組胺藥、戊聚糖多硫酸酯鈉、二甲亞砜、類固醇、三環(huán)抗抑郁藥以及麻醉藥拮抗劑一般來說都不成功。
對于BPH的非侵入性治療包括消除雄性激素療法以及使用具有最小效力的5α-還原酶抑制劑以及α-腎上腺素阻滯劑。
由于現(xiàn)有對LUT病癥的療法和治療伴有上述局限性，因此需要新的療法和治療。
然而，盡管存在大量可用的治療藥物，但它們的使用由于有限的效力和副作用而受到限制，其中的副作用包括例如口干、干眼、陰道干燥、心悸、心律改變、困倦、精神混亂(尤其是對于中年以上的患者)以及被證明難以被個體所忍受的便秘。
由于表達(dá)鈉通道的感覺傳入神經(jīng)元在膀胱功能失調(diào)中被超敏化，因此有理由認(rèn)為阻斷鈉通道活性可能代表一種治療下泌尿道病癥的新對策。
本發(fā)明提供治療各種下泌尿道病癥的快速和高效的方法，該方法包括在體內(nèi)使用本發(fā)明的某些α-氨基酰胺化合物作為現(xiàn)有治療方法的替代。
WO90/14334、WO94/22808、WO97/05102、WO97/0511和WO99/35125(這些專利申請的全文在此處引為參考)公開了作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并可用作抗癲癇藥、抗帕金森氏病藥、神經(jīng)保護(hù)藥、抗抑郁藥和解痙催眠藥的取代的芐基氨基丙酰胺化合物(也見Pevarello P.等(1998)，″一類新的2-[(芳基烷基)氨基]烷酰胺衍生物的合成以及抗驚厥活性″，J.Med.Chemistry，41579-590)。WO99/35125和WO99/35123公開了作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并可用作止痛劑的取代的芐基氨基丙酰胺化合物(也見VeneroniO.等(2003)，″NW-1029--一類新的Na+通道阻滯劑--在炎癥和神經(jīng)病性疼痛的實(shí)驗(yàn)動物模型中的抗異常性疼痛作用″，Pain 102(1-2)17-25)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通式I化合物在制備用于治療下泌尿道病癥的藥物中的用途。本發(fā)明化合物為通式(I)的α-氨基酰胺衍生物或其異構(gòu)體、混合物和藥學(xué)上可接受的鹽
其中·R為呋喃基、噻吩基或吡啶基環(huán)或苯環(huán)，它們?nèi)芜x地被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的取代基所取代；·R1為氫或C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；·R2和R3獨(dú)立地選自氫；C1-C4烷基，其任選地被羥基或苯基取代；苯基，該苯環(huán)任選地被一個或兩個獨(dú)立地選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的取代基所取代；或者R2和R3與和它們相連的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基；·R4、R5獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；或者R4和R5與和它們相連的氮原子一起形成5-7個原子的飽和雜環(huán)；·X為CH2、O、S；·Y、Z為氫或者合在一起形成5-7元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)。
烷基和烷氧基基團(tuán)可為支鏈或直鏈的。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括，例如，無機(jī)酸，如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸等，或有機(jī)酸，如醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸和水楊酸等的酸加成鹽。
通式(I)中的一些化合物可具有不對稱碳原子，因此可以外消旋混合物或以單個光學(xué)異構(gòu)體(對映異構(gòu)體)的形式存在。相應(yīng)地，術(shù)語通式(I)的α-氨基酰胺的“藥學(xué)上可接受的鹽”在其范圍內(nèi)包括所有可能的異構(gòu)體和其混合物，以及任何藥學(xué)上可接受的代謝產(chǎn)物，生物學(xué)前體和/或前體藥物，即一種其結(jié)構(gòu)式與通式(I)的α-氨基酰胺不同，但當(dāng)將其給藥于哺乳動物，尤其人類時，在體內(nèi)能直接或間接轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物的化合物。
X和Y優(yōu)選互為間位或?qū)ξ弧?br> 其中Y與Z合在一起形成二氫苯并呋喃或二氫苯并噻吩或二氫苯并(噻)吡喃或四氫苯并(硫雜)氧雜環(huán)庚三烯雜環(huán)的通式(I)化合物是新的，且為本發(fā)明的另一個目的。
優(yōu)選地，在通式I化合物中，R為苯環(huán)，其任選地被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素、三氟甲基、甲氧基或噻吩基環(huán)的取代基所取代；·R1為氫或C1-C4烷基；·R2和R3其中之一為氫，而另一個為C1-C4烷基，其任選地被羥基或苯基取代，所述苯基任選地被一個或兩個鹵素原子取代，或者R2和R3都為甲基，或者與和它們相連的原子合在一起形成環(huán)丙基或環(huán)戊基環(huán)；并且·R4、R5為氫或者C1-C4烷基，或與和它們相連的氮原子合在一起形成吡咯烷或哌啶環(huán)，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明使用的化合物的例子包括2-(4-苯乙基-芐基氨基)-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-丙酰胺；2-(3-芐氧基芐基氨基)-丙酰胺；2-(4-芐硫基芐基氨基)-丙酰胺；2-(4-芐氧基-芐基氨基)-3-N，N-二甲基-丁酰胺；2-[4-(2-甲氧基芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[3-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-N-甲基-丙酰胺；
2-[3-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-甲氧基芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氰基芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(4-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氯代芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氯代芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-羥基-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氯代芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氰基芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氰基芐氧基)-芐基氨基]-2-甲基-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氯代芐氧基)-苯乙氨基]-丙酰胺；2-{4-[2-(3-氟代苯基)-乙氧基]芐基氨基}-丙酰胺；2-{4-[2-(3-氟代苯基)-乙基]芐基氨基}-丙酰胺；2-[N-(4-芐氧基芐基)-N-甲基氨基]-丙酰胺；2-{4-[(3-氯代芐氧基)-苯乙基]-氨基}-丙酰胺；2-[4-芐硫基芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟代芐硫基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟代芐硫基)-芐基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-苯基丙氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(4-苯基丁氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(5-苯基戊氧基-芐基氨基)-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-苯基-N-甲基-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-羥基-N-甲基-丁酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-甲基-N-甲基-丁酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基-N-甲基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基-N-甲基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(3-氯代芐氧基)-芐基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-(2-氟代苯基)-乙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-(3-氟代苯基)-乙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-(2-氟代苯基)-乙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-(3-氟代苯基)-乙酰胺；2-[4-(3-氯代芐氧基)-芐基氨基]-2-(3-氟代苯基)-乙酰胺；2-(4-(2-噻吩氧基)-芐基氨基)-丙酰胺；符合通式(I)的新化合物的例子包括2-[(3-芐基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(3-芐基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；
2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氯-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并吡喃-6-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(4-苯乙基-2，3-二氫-苯并氧雜環(huán)庚三烯-7-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(3-芐基-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺或其異構(gòu)體、混合物及藥學(xué)上可接受的鹽。
可單獨(dú)使用或與通式(I)的其他化合物合用的優(yōu)選的通式(I)化合物為(S)-(+)-2-[3-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺、(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺(NW-1029)、(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-N-甲基-丙酰胺、(S)-(+)-2-[3-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺、(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺、(R)-2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-苯基-N-甲基-丙酰胺；(2R，3S)-2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-羥基-N-甲基-丁酰胺；(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-N-甲基-丙酰胺、(S)-(+)-2-(4-苯乙基-芐基氨基)-丙酰胺、(R)-(-)-2-(4-芐氧基-芐基氨基)-3-N，N-二甲基-丁酰胺、(S)-(+)-2-(4-芐硫基芐基氨基)-丙酰胺和2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺和(2R/3′S，R)-2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺、2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺、2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺、(2R/3′S，R)-2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺、(2R/3′S，R)-2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺。
通式(I)的已知化合物的制備方法在WO90/14334、WO94/22808、WO97/05102、WO97/0511、WO99/35125和WO99/35123中已被公開。
新化合物的制備可通過將4-羥基-3-碘-苯甲酸的酯和合適的取代的4-苯基丁-2-烯基溴化物或乙基肉桂酰基溴化物在堿(例如NaH)和合適的催化劑如冠醚的存在下反應(yīng)來進(jìn)行。獲得的3-碘-4-{[(2E)-4-苯基-丁-2-烯基]-氧基}苯甲酸酯或3-芐基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲酸酯隨即在AIBN和氫化三丁基錫的存在下，通過閉環(huán)反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的3-(2-苯乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲酸酯或3-芐基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲酸酯。用已知方法將5-羧酸酯基還原為5-羥基甲基后，將其氧化成5-甲醛基，得到中間體化合物，將該化合物用通式NHR1-CR2R3CONR4R5的胺還原胺化，其中R1-R5的含義如上文所述，獲得所需的苯并呋喃衍生物。類似地，從4-巰基-3-碘-苯甲酸酯開始，可得到相應(yīng)的苯并噻吩衍生物。
在一個實(shí)施方式中，被治療的患者是需要減輕、預(yù)防或抑制下泌尿道病癥的癥狀的哺乳動物，包括人類。
特別地，以每天約0.3至約100mg/kg體重的劑量向需要上述治療的哺乳動物給予上述定義的通式(I)的α-氨基酰胺。此處的“治療”包括通過旨在a)在易受疾病/病癥感染但尚未被診斷為染病的個體中預(yù)防該疾病或病癥的發(fā)生；b)抑制疾病/病癥或病況，即阻止其發(fā)展；或者c)減輕疾病/病癥或病況，即，使疾病/病癥或病況消退的方法和裝置對哺乳動物、特別是人類進(jìn)行的任何護(hù)理行為。
由此可以對哺乳動物，包括人類的下泌尿道病癥進(jìn)行抑制、減輕和預(yù)防?？梢酝ㄟ^施用一種或多種通式(I)的α-氨基酰胺化合物進(jìn)行治療的哺乳動物的下泌尿道病癥的例子包括但不限于，膀胱活動過度(OAB)、前列腺炎和前列腺痛、間質(zhì)性膀胱炎、良性前列腺增生以及尿失禁。在另一方面，本發(fā)明包括通式(I)的α-氨基酰胺，其可作為對下泌尿道病癥具有活性的藥學(xué)上可接受的組合物中的活性成分給藥，所述組合物可用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制備，例如將活性成分與藥學(xué)上可接受的，治療學(xué)上惰性的有機(jī)和/或無機(jī)載體或賦形劑材料混合。
“聯(lián)合療法”(或“共同療法”)包括將本發(fā)明的通式(I)的α-氨基酰胺化合物與至少一種作為特定治療方案的一部分的第二種藥物聯(lián)合給藥，以獲得這些治療藥物協(xié)同作用所產(chǎn)生的有益效果。該聯(lián)合給藥的優(yōu)點(diǎn)包括減少常規(guī)治療藥物(即，除本發(fā)明藥物之外的藥物)的劑量，并因此降低該常規(guī)藥物的副作用。該聯(lián)合給藥的有益效果包括但不限于，治療藥物的聯(lián)合給藥導(dǎo)致的藥動學(xué)或藥效學(xué)上的協(xié)同作用。這些聯(lián)合的治療藥物的給藥典型地在一段特定的時間內(nèi)進(jìn)行(通常為數(shù)分鐘、數(shù)小時、數(shù)日或數(shù)周，這取決于所選擇的組合)。“聯(lián)合療法”可以，但一般不是，包括給予兩種或多種這些治療藥物作為單獨(dú)的單一療法的一部分，其偶然且任意地組合形成本發(fā)明的聯(lián)合療法?！奥?lián)合療法”包括依次給予這些治療藥物(即，每種治療藥物在不同的時間給藥)以及幾乎同時給予這些治療藥物或者至少兩種治療藥物。幾乎同時給藥可通過例如下列方式完成，給予患者含有固定比例的各個治療藥物的單個膠囊，或給予多個含各個治療藥物的單個膠囊。各個治療藥物的依次或幾乎同時給藥可通過任何合適的給藥途徑進(jìn)行，包括但不限于，口服、靜脈給藥、肌內(nèi)給藥以及直接通過粘膜組織吸收給藥。治療藥物可以相同或不同的途徑給藥。例如，所選聯(lián)合給藥中的第一個治療藥物可靜脈注射，而聯(lián)合給藥中的其他治療藥物可口服給藥。
或者，例如，所有的治療藥物都可口服給藥，或者所有的治療藥物都可通過靜脈注射給藥。治療藥物給藥的順序并不是非常關(guān)鍵的?！奥?lián)合療法”也可包括將上述的治療藥物進(jìn)一步與其他生物學(xué)活性成分和非藥物療法(例如，手術(shù)和輻射療法)相結(jié)合。當(dāng)聯(lián)合療法進(jìn)一步包括非藥物治療時，該非藥物治療可在任何合適的時間進(jìn)行，只要能達(dá)到治療藥物與非藥物治療的聯(lián)合療法的協(xié)同作用所產(chǎn)生的有益效果即可。例如，在適當(dāng)?shù)牟±?，?dāng)非藥物治療從治療藥物的給藥過程中暫時撤出可能數(shù)日或甚至數(shù)周時，仍能達(dá)到有益效果。
本發(fā)明的α-氨基酰胺可以各種劑型給藥，例如，以片劑、口含片、膠囊、糖衣片或薄膜衣片、液體溶液、乳劑或混懸液的形式口服給藥；以栓劑的形式直腸給藥；通過例如肌內(nèi)或靜脈注射或輸液進(jìn)行非腸胃道給藥；以及以貼劑、軟膏劑、乳劑、洗劑、溶液、凝膠、霜劑和鼻噴劑的形式經(jīng)皮給藥。
用于制備上述組合物的合適的藥學(xué)上可接受的、治療學(xué)上惰性的有機(jī)和/或無機(jī)載體或賦形劑材料包括，例如，水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、環(huán)糊精、聚亞烷基二醇(polyalkyleneglycols)等等。通式(I)的α-氨基酰胺組合物可被滅菌，并可進(jìn)一步包含本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它組分，例如，防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑，例如石蠟油、二縮甘露醇單油酸(mannide monooleate)、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽類、緩沖劑等等。
此外，固體口服形式除活性成分外還可包含稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或土豆淀粉；潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇；粘合劑，例如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，例如淀粉、藻酸、藻酸鹽或淀粉乙醇酸鈉；泡騰混合物；著色劑；甜味劑；濕潤劑例如卵磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸鹽；以及，一般來說，無毒且藥學(xué)上無活性的在藥物制劑中常用的物質(zhì)。藥物制劑可用任何已知的方法制備，例如，混合、制粒、壓片、糖包衣或薄膜包衣步驟。
口服制劑包括緩釋制劑，其可用常規(guī)方法制備，例如采用腸溶衣對片劑和顆粒進(jìn)行包衣。
口服給藥的液體分散體可為例如，糖漿、乳劑和混懸液。糖漿可進(jìn)一步包含作為載體的例如，蔗糖或含有甘油的蔗糖和/或甘露醇和/或山梨醇。
混懸液和乳劑可包含作為載體的例如，天然膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。用于肌內(nèi)注射的混懸液或溶液除活性成分外還可包含藥學(xué)上可接受的載體，例如，無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇，例如，丙二醇，以及，如果需要的話，還可包含合適量的鹽酸利多卡因。用于靜脈注射的溶液或輸液可包含作為載體的例如，無菌水或優(yōu)選地，它們可以無菌、含水的或等滲鹽水溶液的形式存在。
栓劑除活性成分外還可包含藥學(xué)上可接受的載體，例如，可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
包含通式(I)的α-氨基酰胺的組合物通常以劑量單位形式存在，所述劑量單位形式包含例如20至7000mg活性成分/單位劑型。合適的治療是每天給藥1或2或3次，其取決于清除率。相應(yīng)地，所需的劑量可為單個劑量或在合適的時間間隔給藥的分開的劑量，例如每天兩至四個或更多的亞劑量。
包含通式(I)的α-氨基酰胺的藥物組合物可在每劑量單位，例如，膠囊、片劑、粉針、一茶匙、栓劑等中包含約20至7000mg活性物質(zhì)。
給藥的最佳治療有效劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定并且主要隨著制劑的濃度、給藥方式和所治療下泌尿道病癥的進(jìn)展程度而變化。此外，與被治療患者有關(guān)的一些因素，包括患者的年齡、體重、飲食和給藥時間，將會導(dǎo)致需要對劑量進(jìn)行調(diào)節(jié)以達(dá)到合適的治療有效水平。
如上所述的本發(fā)明的方法和用途所帶來的優(yōu)點(diǎn)有許多，包括可能預(yù)防和治療基本上所有類型的下泌尿道病癥。
典型的通式(I)化合物，(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺(NW-1029)對排泄功能的影響將在下述“乙酸引起的急性膀胱刺激”和“環(huán)磷酰胺(CYP)引起的中度膀胱刺激”大鼠模型中進(jìn)行測試。
用連續(xù)輸注膀胱內(nèi)壓測量圖(0.04ml/分鐘)來測量收縮間隔(ICI)，以評估膀胱容量。給每只動物靜脈內(nèi)施用遞增劑量的藥物，測量其累積劑量反應(yīng)曲線。
乙酸引起的急性膀胱刺激的大鼠模型操作步驟本實(shí)驗(yàn)使用成年麻醉的雌性Sprague Dawley大鼠(170-200g)。
將導(dǎo)管(PE-50)由中線腹部切口經(jīng)膀胱的拱頂插入膀胱，然后在連續(xù)輸注0.15％乙酸的過程中，測量膀胱內(nèi)壓以監(jiān)測膀胱活動。在用NW-1029治療的大鼠中，在膀胱內(nèi)輸注乙酸之前和之后，測量收縮間隔(ICI)、最大收縮壓以及誘導(dǎo)反射性膀胱收縮的壓力閾值。
結(jié)果連續(xù)膀胱內(nèi)輸注乙酸使膀胱受到刺激并降低麻醉大鼠的ICI。NW-1029(3、10和30mg/kg)在麻醉大鼠中產(chǎn)生對AA誘導(dǎo)的ICI降低的顯著逆轉(zhuǎn)(

圖1)。
環(huán)磷酰胺(CYP)引起的中度膀胱刺激的大鼠模型操作步驟本實(shí)驗(yàn)使用成年的覺醒和麻醉的雌性Sprague Dawley大鼠(170-200g)。
用CYP誘導(dǎo)化學(xué)性膀胱炎，CYP被代謝為隨尿液排出的刺激物丙烯醛。在實(shí)驗(yàn)前一天施用CYP(150mg/kg/ip)。
NW-1029以0.1至10mg/kg/iv的劑量給藥。
結(jié)果CYP的預(yù)處理導(dǎo)致膀胱刺激以及非常頻繁的排泄，兩次排泄間的ICI為約150-200秒。給藥0.1至10mg/kg/iv的NW-1029能顯著增加覺醒和麻醉大鼠的ICI(圖2-3)。
下列實(shí)施例更全面地解釋本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式。
實(shí)施例12-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺向N-甲基-丙氨酰胺鹽酸鹽(0.50g，3.61mmol)的甲醇(10ml)溶液中，在分子篩(1.00g)存在下，在室溫下加入氰基硼氫化鈉(0.36g，5.69mmol)和含有3-(2-苯乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲醛(0.90g，3.61mmol)的甲醇(10ml)溶液。反應(yīng)混合物在氬氣中持續(xù)攪拌12小時。然后，在真空中蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物通過快速硅膠色譜純化(乙酸乙酯/甲醇＝98/2)，得到0.93g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為77％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.30(d，3H，J＝6.8Hz)；1.76-2.19(m，2H)；2.64-2.87(復(fù)雜峰，6H，J＝7.7Hz)；3.29(q，1H，J＝7.0Hz)；3.35-3.50(m，1H)；3.66(s，2H)；4.19-4.26(m，1H)；4.57-4.66(dd，1H，J＝9.2Hz)；6.72(d，1H，J＝8.2Hz)；7.01-7.32(復(fù)雜峰，7H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3)；δ19.5；25.9；33.5；36.6；41.4；52.3；57.6；77.0；109.4；124.4；126.1；128.4；128.5；130.8；131.3；141.4；159.5；175.0。
下列化合物也可由類似方法合成2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氯-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并吡喃-6-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(4-苯乙基-2，3-二氫-苯并氧雜環(huán)庚三烯-7-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；實(shí)施例22-[(3-芐基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺向(S)-N-甲基-丙氨酰胺鹽酸鹽(0.50g，3.6mmol)的甲醇(10ml)溶液中，在分子篩(1.00g)存在下，在室溫下加入氰基硼氫化鈉(0.44g，6.9mmol)和含有3-芐基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲醛(0.75g，3.6mmol)的甲醇(10mmol)溶液。反應(yīng)混合物在氬氣中持續(xù)攪拌12小時。然后，在真空中蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物通過快速硅膠色譜純化(乙酸乙酯)，得到0.58g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.32(d，3H，J＝6.9Hz)；2.83-2.91(m，4H)；3.05(dd，J＝2.4，6.5Hz，1H)；3.26(q，1H，J＝7.0Hz)；3.62(s，2H)；3.73-3.76(m，1H)；4.32(dd，1H，J＝5.7，8.9Hz)；4.55(t，1H，J＝9.0Hz)；6.76(d，1H，J＝8.1Hz)；6.86(bs，1H)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)；7.27-7.36(m，5H)。
13C-NMR(400MHz，CDCl3)；δ19.72；25.84；41.04；43.39；52.29；57.55；109.42；124.49；126.51；128.35；128.53；129.05；130.68；131.16；139.06；159.36；175.37。
2-[(3-芐基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-[(3-芐基-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺。
實(shí)施例3-6中間產(chǎn)物的制備實(shí)施例33-(2-苯乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲醛向PCC(3.69g，17.10mmol)的二氯甲烷(20ml)混懸液中，在室溫下加入3-(2-苯乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基-甲醇(3.32g，13.16mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液。攪拌12小時后，加入乙醚(300ml)，將沉淀的黑色固體過濾并用乙醚清洗幾次。將濾液在真空中濃縮，所得殘余物通過快速硅膠色譜純化(石油醚/乙酸乙酯＝95/5-9/1)得到0.202g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率67％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.85-2.19(m，2H)；2.70(dd，2H，J＝7.8Hz)；3.44-3.56(m，1H)；4.33(dd，1H，J＝6.6.9.2Hz)；4.72(dd，1H，J＝9.2Hz)；6.86(d，1H，J＝8.2Hz)；7.10-7.34(m，5H)；7.63-7.69(m，2H)；7.72-7.73(m，1H)；9.82(s，1H)。
類似地，從3-芐基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基-甲醇獲得3-芐基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲醛，產(chǎn)率為85％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.17(t，3H，J＝7.1Hz)；2.77(dd，1H，J＝13.8，9.4Hz)；3.01(dd，1H，J＝13.9，5.9Hz)；3.68-3.75(m，1H)；4.32(dd，J＝9.1，5.9Hz，1H)；4.56(t，J＝9.1Hz，2H)；6.78(d，1H，J＝8.3Hz)；7.07-7.24(m，5H)；7.45(bs，1H)，7.61(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)；9.71(s，1H)。
實(shí)施例43-(2-苯乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基-甲醇向3-(2-苯乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲酸乙酯(4.78g，1.613mmol)的甲苯(160ml)溶液中，在-30℃下加入1.5M DIBAL的甲苯溶液(24ml，35.48mmol)。反應(yīng)混合物在相同溫度下在氬氣中持續(xù)攪拌30分鐘。然后，加入3N的HCl(100ml)并分離有機(jī)層。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水層，并將合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑。所得粗品(4.05g，產(chǎn)率99％)不經(jīng)純化直接用于后面的步驟。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.66(bs，1H)；1.75-2.21(m，2H)；2.70(dd，2H，J＝7.6Hz)；3.37-3.51(m，1H)；4.23(dd，1H，J＝6.6，9.0Hz)；4.58(s，2H)；4.63(dd，1H，J＝8.8Hz)；6.74(d，1H，J＝8.2Hz)；7.07-7.33(m，7H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3)；δ33.4；36.5；41.4；65.4；77.0；109.4；123.7；126.1；127.7；128.3；128.5；131.2；131.1；141.4；159.7。
類似地，從3-芐基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲酸乙酯可得到3-芐基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基-甲醇，產(chǎn)率為62％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.18(t，3H，J＝7.2Hz)；2.74(dd，1H，J＝13.8，9.3Hz)；3.00(dd，1H，J＝13.8，6.1Hz)；3.61-3.70(m，1H)；4.21(dd，1H，J＝8.9，5.9Hz)；4.50(m，3H)；6.68(d，1H，J＝8.1Hz)；6.93(d，J＝0.5Hz，1H)；7.01-7.24(m，6H)。
實(shí)施例53-(2-苯乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲酸乙酯向3-碘-4-{[(2E)-4-苯基-丁-2-烯基]氧基}苯甲酸乙酯(13.42g，31.73mmol)和AIBN(0.52g，3.17mmol)的苯(900ml)溶液中，在室溫下加入氫化三丁基錫(12ml，44.43mmol)并將所得反應(yīng)混合物加熱回流。2小時后，在真空中除去溶劑。所得殘余物通過快速硅膠色譜純化(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)得到9.14g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為97％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.36(t，3H，J＝7.5Hz)；1.80-2.26(m，2H)；2.67(dd，2H，J＝7.8Hz)；3.39-3.54(m，1H)；4.27-4.34(m，3H)；4.69(dd，1H，J＝9.0Hz)；6.77(d，1H，J＝7.4Hz)；7.16-7.32(m，5H)；7.85-7.90(m，2H)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3)；δ14.4；33.3；36.6；40.8；60.6；77.7；109.2；123.7；126.1；128.4；128.5；131.2；141.2；163.1；166.5。
類似地，從3-碘-4-{[(2E)-3-苯基-丙-2-烯基]氧基}-苯甲酸乙酯可得到3-芐基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲酸乙酯，產(chǎn)率為90％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.27(t，3H，J＝7.1Hz)；2.74(dd，1H，J＝13.8，9.4Hz)；3.03(dd，1H，J＝13.9，5.9Hz)；3.65-3.73(m，3H)；4.18-4.32(m，1H)；4.50(t，J＝9.1Hz，2H)；6.70(d，1H，J＝8.3Hz)；7.07-7.24(m，5H)；7.63(bs，1H)，7.81(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)。
實(shí)施例63-碘-4-{[(2E)-4-苯基-丁-2-烯基]氧基}-苯甲酸乙酯向NaH(0.82g，20.5mmol)在THF(40ml)中的混懸液中，在0℃下順序加入4-羥基-3-碘-苯甲酸乙酯(5.0g，17.1mmol)的THF(40ml)溶液、15-冠醚-5(4.0ml，25.6mmol)以及最后的4-苯基丁-2-烯基溴化物(5.41g，25.6mmol)的THF(50ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加熱至50℃保持6小時。在室溫下平衡后，加入3N的HCl(30ml)，將混合物傾入分液漏斗。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑。殘余物通過快速硅膠色譜純化(石油醚/乙酸乙酯＝95/5)，得到5.94g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為82％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.36(t，3H，J＝7.2Hz)；3.43(d，2H，J＝6.6Hz)；4.33(q，2H，J＝7.2Hz)；4.61(dd，2H，J＝1.2，5.6Hz)；5.67-6.15(m，2H)；6.78(d，1H，J＝8.6Hz)；7.15-7.30(m，5H)；7.96(dd，1H，J＝2.0，8.6Hz)；8.44(d，1H，J＝2.0Hz)。
13C-NMR(200MHz，CDCl3)；δ14.4；38.7；61.0；69.6；111.3；125.1；126.3；128.5；131.4；134.1；141.0。
類似地，從乙基肉桂酰基溴化物可獲得3-碘-4-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]氧基}苯甲酸乙酯，產(chǎn)率為72％。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；δ1.28(t，3H，J＝7.1Hz)；4.24(q，2H，J＝7.1Hz)；4.69(dd，2H，J＝1.5-5.4Hz)；6.24-6.35(m，1H)，6.68-6.76(m，2H)；7.16-7.34(m，5H)；7.90(dd，1H，J＝2.0，8.6Hz)；8.38(d，1H，J＝1.8Hz)。
權(quán)利要求
1.至少一種治療劑在制備治療下泌尿道病癥的藥物中的用途，其中所述治療劑為通式(I)的α-氨基酰胺化合物或其異構(gòu)體、混合物和藥學(xué)上可接受的鹽， 其中·R為呋喃基、噻吩基或吡啶基環(huán)或苯環(huán)，它們?nèi)芜x地被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的取代基所取代；·R1為氫或C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；·R2和R3獨(dú)立地選自氫；C1-C4烷基，其任選地被羥基或苯基取代；苯基，該苯環(huán)任選地被一個或兩個獨(dú)立地選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的取代基所取代；或者R2和R3與和它們相連的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基；·R4、R5獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；或者R4和R5與和它們相連的氮原子一起形成5-7個原子的飽和雜環(huán)；·X為CH2、O、S；·Y、Z為氫或者合在一起形成5-7元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中的化合物選自2-[(3-芐基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(3-芐基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氯-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并吡喃-6-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(4-苯乙基-2，3-二氫-苯并氧雜環(huán)庚三烯-7-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(3-芐基-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其中的化合物選自2-(4-苯乙基-芐基氨基)-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-丙酰胺；2-(3-芐氧基芐基氨基)-丙酰胺；2-(4-芐硫基芐基氨基)-丙酰胺；2-(4-芐氧基-芐基氨基)-3-N，N-二甲基-丁酰胺；2-[4-(2-甲氧基芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[3-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-N-甲基-丙酰胺；2-[3-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-甲氧基芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氰基芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(4-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氯代芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氯代芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-羥基-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氯代芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氰基芐氧基)-芐基氨基]-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氰基芐氧基)-芐基氨基]-2-甲基-3-羥基-N-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氯代芐氧基)-苯乙基氨基]-丙酰胺；2-{4-[2-(3-氟代苯基)-乙基氧基]芐基氨基}-丙酰胺；2-{4-[2-(3-氟代苯基)-乙基]芐基氨基}-丙酰胺；2-[N-(4-芐氧基芐基)-N-甲基氨基]-丙酰胺；2-{4-[(3-氯代芐氧基)-苯乙基]-氨基}-丙酰胺；2-[4-芐硫基芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(2-氟代芐硫基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-氟代芐硫基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(3-苯基丙基氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(4-苯基丁基氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-[4-(5-苯基戊基氧基)-芐基氨基]-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-苯基-N-甲基-丙酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-羥基-N-甲基-丁酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-甲基-N-甲基-丁酰胺；2-(4-芐氧基芐基氨基)-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基-N-甲基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基-N-甲基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(3-氯代芐氧基)-芐基氨基]-2-苯基-乙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-(2-氟代苯基)-乙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-(3-氟代苯基)-乙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-(2-氟代苯基)-乙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-2-(3-氟代苯基)-乙酰胺；2-[4-(3-氯代芐氧基)-芐基氨基]-2-(3-氟代苯基)-乙酰胺；2-(4-(2-噻吩氧基)-芐基氨基)-丙酰胺。
4.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的下泌尿道病癥為膀胱活動過度(OAB)、前列腺炎和前列腺痛、間質(zhì)性膀胱炎、良性前列腺增生和上述病癥導(dǎo)致的尿失禁。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的用途，其中的α-氨基酰胺為(S)-(+)-2-[3-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺、(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺、(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)-芐基氨基]-N-甲基-丙酰胺、(S)-(+)-2-[3-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺、(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-丙酰胺、(R)-2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-苯基-N-甲基-丙酰胺、(2R，3S)-2-(4-芐氧基芐基氨基)-3-羥基-N-甲基-丁酰胺、(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基)-芐基氨基]-N-甲基-丙酰胺、(S)-(+)-2-(4-苯乙基-芐基氨基)-丙酰胺、(R)-(-)-2-(4-芐氧基-芐基氨基)-3-N，N-二甲基-丁酰胺、(S)-(+)-2-(4-芐硫基芐基氨基)-丙酰胺、2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺和(2R/3′S，R)-2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺、2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺、2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺、(2R/3′S，R)-2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺、(2R/3′S，R)-2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺。
6.通式(I)的α-氨基酰胺化合物、其異構(gòu)體、混合物和藥學(xué)上可接受的鹽， 其中·R為呋喃基、噻吩基或吡啶基環(huán)或苯環(huán)，它們?nèi)芜x地被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的取代基所取代；·R1為氫或C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；·R2和R3獨(dú)立地選自氫；C1-C4烷基，其任選地被羥基或苯基取代；苯基，該苯環(huán)任選地被一個或兩個獨(dú)立選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的取代基所取代；或者R2和R3與和它們相連的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基；·R4、R5獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；或者R4和R5與和它們相連的氮原子一起形成5-7個原子的飽和雜環(huán)；·X為CH2、O、S；·Y、Z合在一起形成二氫苯并呋喃或二氫苯并噻吩或二氫苯并(噻)吡喃或四氫苯并(硫雜)氧雜環(huán)庚三烯雜環(huán)。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，選自2-[(3-芐基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(3-芐基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氯-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并吡喃-6-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(4-苯乙基-2，3-二氫-苯并氧雜環(huán)庚三烯-7-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-[(3-芐基-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-芐基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-[(3-苯乙基-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基)-氨基]-丙酰胺；2-{3-[2-(2-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-丙酰胺；2-{3-[2-(3-氟-苯乙基)]-2，3-二氫-苯并噻吩-5-基甲基}-氨基)-N-甲基-丙酰胺；或其異構(gòu)體、混合物和藥學(xué)上可接受的鹽。
8.包含藥學(xué)上可接受的載體以及作為活性物質(zhì)的有效量的權(quán)利要求6或7所述的化合物的藥物組合物。
全文摘要
用某些α－氨基酰胺衍生物治療下泌尿道病癥的方法。本發(fā)明的治療劑能夠減輕或甚至抑制下泌尿道病癥且基本無副作用。
文檔編號A61K31/277GK1956714SQ200580002785
公開日2007年5月2日 申請日期2005年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月21日
發(fā)明者E·巴爾班蒂, O·韋內(nèi)羅尼, F·塔勒爾, R·佩里恰里, L·貝納蒂, P·薩爾瓦蒂 申請人:紐朗制藥公司