專利名稱：1型11－β－羥基甾醇脫氫酶抑制劑的新晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1型11-β-羥基甾醇脫氫酶抑制劑的新晶型。更具體地，本發(fā)明涉及3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-4，5-二環(huán)丙基-r-4H-1，2，4-三唑新的晶狀無水物和新的晶狀單水合物，其是11β-羥基甾醇脫氫酶-1(11β-HSD-1)酶的有效抑制劑。11β-HSD-1抑制劑的這些新晶型用于制備藥物組合物，所述藥物組合物含有11β-HSD-1抑制劑，用于治療和預(yù)防需要11β-HSD-1抑制劑治療的疾病和病癥，特別是2型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、血脂障礙癥、高血壓和認(rèn)知缺損。本發(fā)明進一步涉及含有本發(fā)明新多晶形的藥物組合物；制備特定無水物和單水合物以及它們的藥物組合物的方法；以及治療需要11β-HSD-1抑制劑治療的病癥的方法，包括給藥本發(fā)明組合物。
背景技術(shù)：
1型11-β-羥基甾醇脫氫酶(11β-HSD-1)抑制劑，在靶標(biāo)組織內(nèi)催化從無活性的11-酮代謝物再生活性的11-羥基糖腎上腺皮質(zhì)激素，代表了治療與代謝綜合征相關(guān)病癥的新方法，包括高血壓、肥胖癥、血脂障礙癥和2型糖尿病，2型糖尿病還被稱作非胰島素依賴糖尿病(NIDDM)。該酶的抑制劑還可用于治療和預(yù)防年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損。11β-HSD-1抑制劑的治療潛力已經(jīng)被評綜B.R.Walker和J.R.Seckl，″11β-Hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 as a noveltherapeutic target in metabolic and neurodegenerative disease，″ExpertOpin.Ther.Targets，7771-783(2003)。
授予Merck & Co的WO 03/104207(2003年12月18日公開)描述了一類取代的1，2，4-三唑，其是有效的11β-HSD-1酶的抑制劑，因此用于治療2型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、血脂障礙癥、高血壓、和認(rèn)知缺損。具體公開在WO 03/104207中的是3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-4，5-二環(huán)丙基-r-4H-1，2，4-三唑。
但是，在WO 03/104207中沒有公開下述結(jié)構(gòu)式I(下文指化合物I)的3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-4，5-二環(huán)丙基-r-4H-1，2，4-三唑的新發(fā)現(xiàn)的晶狀單水合物和無水物。
本發(fā)明還公開了化合物I的新的晶狀甲苯溶劑合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及11-β-羥基甾醇脫氫酶抑制劑結(jié)構(gòu)式I(化合物I)的3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-4，5-二環(huán)丙基-r-4H-1，2，4-三唑的新的晶狀單水合物和晶狀無水物。本發(fā)明的晶狀單水合物和晶狀無水物形式在制備藥物組合物上具有超過以前公開的無定形3-[1-(4氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-4，5-二環(huán)丙基-r-4H-1，2，4-三唑的優(yōu)點，例如容易處理、操作和給藥。特別地，它們顯示出改進的物理化學(xué)性質(zhì)，例如重壓穩(wěn)定性，使它們特別適合于制備各種的藥物劑型。本發(fā)明還涉及含有新的晶狀多晶形的藥物組合物；制備這些多晶形以及它們的藥物組合物的方法；以及使用它們用于預(yù)防或治療2型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、血脂障礙癥、高血壓和認(rèn)知缺損的方法。
附圖簡述

圖1為本發(fā)明化合物I的晶狀無水物形式的特征X-射線衍射圖。
圖2為本發(fā)明化合物I的晶狀無水物形式的氟-19魔角自旋(MAS)核磁共振(NMR)譜。
圖3為本發(fā)明化合物I的晶狀無水物形式的碳-13交叉極化魔角自旋(CPMAS)核磁共振(NMR)譜。
圖4為本發(fā)明化合物I的晶狀無水物形式的典型的示差掃描量熱法(DSC)曲線。
圖5為本發(fā)明化合物I的晶狀無水物形式的典型的熱重分析(TGA)曲線。
圖6為本發(fā)明化合物I的晶狀單水合物形式的特征X-射線衍射圖。
圖7為本發(fā)明化合物I的晶狀單水合物形式的氟-19魔角自旋(MAS)核磁共振(NMR)譜。
圖8為本發(fā)明化合物I的晶狀單水合物形式的碳-13交叉極化魔角自旋(CPMAS)核磁共振(NMR)譜。
圖9為本發(fā)明化合物I的晶狀單水合物形式的典型的DSC曲線。
圖10為本發(fā)明化合物I的晶狀單水合物形式的典型的TGA曲線。
圖11為本發(fā)明化合物I的晶狀甲苯溶劑合物的特征X-射線衍射圖。
圖12為本發(fā)明化合物I的晶狀甲苯溶劑合物的碳-13交叉極化魔角自旋(CPMAS)核磁共振(NMR)譜。
圖13為本發(fā)明化合物I的晶狀甲苯溶劑合物的典型的示差掃描量熱法(DSC)曲線。
圖14為本發(fā)明化合物I的晶狀甲苯溶劑合物的典型的熱重分析(TGA)曲線。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式I(化合物I)的3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-4，5-二環(huán)丙基-r-4H-1，2，4-三唑的新的晶狀單水合物和無水物的多晶形形式 本發(fā)明進一步的實施方案提供化合物I的藥物物質(zhì)，包含可檢測量的晶狀無水物或晶狀單水合物形式?！八幬镂镔|(zhì)”意指活性藥物成分(API)。在藥物物質(zhì)中的晶狀無水物形式或晶狀單水合物形式的量可以通過使用物理方法例如X-射線粉末衍射(XRPD)、固態(tài)氟-19魔角自旋(MAS)核磁共振譜、固態(tài)碳-13交叉極化魔角自旋(CPMAS)核磁共振譜、固態(tài)傅立葉變換紅外譜法和拉曼譜定量。在這個實施方案的一類中，在藥物物質(zhì)中存在以重量計約5％至約100％的晶狀無水物或晶狀單水合物形式。在這個實施方案的第二類中，在藥物物質(zhì)中存在以重量計約10％至約100％的晶狀無水物或晶狀單水合物形式。在這個實施方案的第三類中，在藥物物質(zhì)中存在以重量計約25％至約100％的晶狀無水物或晶狀單水合物形式。在這個實施方案的第四類中，在藥物物質(zhì)中存在以重量計約50％至約100％的晶狀無水物或晶狀單水合物形式。在這個實施方案的第五類中，在藥物物質(zhì)中存在以重量計約75％至約100％的晶狀無水物或晶狀單水合物形式。在這個實施方案的第六類中，基本上所有的化合物I藥物物質(zhì)為晶狀無水物或晶狀單水合物形式，即化合物I藥物物質(zhì)基本上為相純的晶狀無水物或晶狀單水合物形式。
本發(fā)明的另一方面提供化合物I的新的晶狀甲苯溶劑合物，其用作制備本發(fā)明晶狀無水物和晶狀單水合物形式的中間體。
本發(fā)明的另一方面提供預(yù)防或治療臨床病癥的方法，所述臨床病癥需要11β-HSD-1抑制劑的治療，該方法包括給需要這樣預(yù)防或治療的患者施用預(yù)防或治療有效量的化合物I的晶狀無水物或晶狀單水合物，或者施用含有預(yù)防或治療有效量的化合物I晶狀無水物或晶狀單水合物形式的藥物組合物。這樣的臨床病癥包括2型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、血脂障礙癥、高血壓和認(rèn)知缺損。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的晶狀無水物或晶狀單水合物形式在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療患有臨床病癥的哺乳動物，所述臨床病癥需要11β-HSD-1抑制劑的治療。在一個實施方案中臨床病癥為2型糖尿病。
本發(fā)明的另一方面提供用于預(yù)防或治療哺乳動物臨床病癥的晶狀無水物或晶狀單水合物形式，所述臨床病癥需要11β-HSD-1抑制劑的治療。在這方面的一個實施方案中臨床病癥為2型糖尿病。
本發(fā)明還提供包含晶狀無水物或晶狀單水合物形式以及一種或多種可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。在一個實施方案中，藥物組合物包含與可藥用賦形劑混合的預(yù)防或治療有效量的活性藥物成分(API)，其中API包含本發(fā)明的可檢測量的晶狀無水物形式或晶狀單水合物形式。在第二個實施方案中，藥物組合物包含與可藥用賦形劑混合的預(yù)防或治療有效量的API，其中API包含以重量計約5％至約100％的本發(fā)明的晶狀無水物或晶狀單水合物形式。在這個第二個實施方案的一類中，在這樣的組合物中的API包含以重量計約10％至約100％的晶狀無水物或晶狀單水合物形式。在這個實施方案的第二類中，在這樣的組合物中的API包含以重量計約25％至約100％的晶狀無水物或晶狀單水合物形式。在這個實施方案的第三類中，在這樣的組合物中的API包含以重量計約50％至約100％的晶狀無水物或晶狀單水合物形式。在這個實施方案的第四類中，在這樣的組合物中的API包含以重量計約75％至約100％的晶狀無水物或晶狀單水合物形式。在這個實施方案的第五類中，基本上所有的API為化合物I的晶狀無水物或晶狀單水合物形式，即API基本上為相純的化合物I晶狀無水物形式或化合物I晶狀單水合物形式。
本發(fā)明的組合物適合于單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊、散劑、顆粒劑、滅菌溶液或混懸劑、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動噴射裝置或栓劑。組合物設(shè)計用于口服、腸胃外、鼻內(nèi)、舌下或直腸施用，或通過吸入或吹入施用。本發(fā)明組合物的劑型通過本領(lǐng)域已知的方法可以方便地實現(xiàn)，例如在Remington’s PharmaceuticalSciences，17thed.，1995.中描述的。
根據(jù)多種的因素選擇劑量方案，包括患者的類型、種屬、年齡、體重、性別和醫(yī)療狀況；被治療病癥的嚴(yán)重程度；施用途徑；和患者肝腎功能。普通技能的內(nèi)科醫(yī)生、獸醫(yī)或臨床人員可以容易地確定和開出預(yù)防、對抗或阻止病癥發(fā)展所需要的藥物的有效量。
當(dāng)用于產(chǎn)生指定的效果時，本發(fā)明的口服劑量范圍為每天每公斤體重約0.01mg(mg/kg/天)至約100mg/kg/天，優(yōu)選0.01至10mg/kg/天，最優(yōu)選0.1至5.0mg/kg/天。對于口服施用，組合物優(yōu)選提供含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、200和500毫克API的片劑形式，用于使被治療的患者癥狀改善。藥物典型地含有約0.5mg至約500mg的API，優(yōu)選含有約1mg至約200mg的API。靜脈內(nèi)施用，在常速輸注期間最優(yōu)選的劑量范圍為約0.1至約10mg/kg/分鐘。有利地，本發(fā)明的晶狀無水物和單水合物形式可以以單日劑量施用，或總?cè)談┝靠梢苑殖擅咳斩⑷蛩拇蝿┝渴┯?。而且，本發(fā)明的晶狀無水物和單水合物形式可以通過合適的鼻內(nèi)介質(zhì)局部使用以鼻內(nèi)形式施用，或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的經(jīng)皮貼劑通過經(jīng)皮途徑施用。在整個劑量方案中，以經(jīng)皮傳輸系統(tǒng)形式施用的劑量，當(dāng)然是連續(xù)的，而不是間斷的。
在本發(fā)明的方法中，在此詳細(xì)描述的化合物I晶狀無水物形式和晶狀單水合物形式可以形成API，典型地與合適的藥物稀釋劑、賦形劑或載體(此處均稱作“載體”物質(zhì))混合施用，其相應(yīng)于目的施用形式適當(dāng)選擇，所述施用形式為口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿等，與常規(guī)的藥物技術(shù)一致。
例如對于口服施用形式的片劑或膠囊，可以將活性藥物成分與口服的、無毒的、可藥用的、惰性的載體例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨糖醇等混合；對于以液體形式口服施用的，可以將口服API與任何口服的、無毒的、可藥用的載體例如乙醇、甘油、水等混合。而且，當(dāng)需要或必需時，還可以將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑引入到混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成膠質(zhì)例如阿拉伯樹膠、黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、石蠟等。用于這些劑型中的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括而不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
下列非限制性實施例目的在于舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)當(dāng)解釋為對本發(fā)明范圍或精神的限制。
本文描述的化合物I可以存在互變異構(gòu)體，例如酮-烯醇式互變異構(gòu)體。單個的互變異構(gòu)體以及其混合物包括在結(jié)構(gòu)式I的化合物之內(nèi)。
優(yōu)先結(jié)晶單水合物形式的通用條件單水合物形式可以從水中或水與有機溶劑例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的混合物中結(jié)晶出來?？梢酝ㄟ^冷卻、溶劑蒸發(fā)或加入水誘導(dǎo)結(jié)晶。通過將無水物懸浮于水或水與有機溶劑混合物中，或者將無水物暴露在高濕度氣氛中，可以將無水物形式轉(zhuǎn)化為單水合物形式。
優(yōu)先結(jié)晶無水物形式的通用條件無水物形式可以從許多有機溶劑和溶劑混合物中結(jié)晶出來。這些有機溶劑包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、甲苯、丙酮、2-丁酮、四氫呋喃、甲基叔丁基醚，以及與戊烷、己烷、庚烷、辛烷、和異辛烷的混合物?？梢酝ㄟ^冷卻、蒸發(fā)或加入非極性溶劑例如己烷或庚烷誘導(dǎo)結(jié)晶。使用在低濕度氣氛下的干燥處理可以將單水合物形式轉(zhuǎn)化為無水物形式。
制備晶狀甲苯溶劑合物的通用條件通過將無水物在甲苯中的混合物攪拌3天可以制備晶狀甲苯溶劑合物。通過下面描述的物理方法表征甲苯溶劑合物。通過在40℃真空下干燥甲苯溶劑合物3天，甲苯溶劑合物可以被再轉(zhuǎn)化為晶狀無水物。
1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁烷-r-卡巴肼硫酸氫鹽(2-11)的制備流程圖1
步驟A將(4-氯苯基)乙腈(1-1)(14.04g)溶解在新蒸餾的四氫呋喃(250mL)中，在氬氣氛下在-78℃攪拌。滴加甲基鋰(LiBr復(fù)合物，1.5M在乙醚中，62mL，1eq)，使反應(yīng)溫度處于-66℃以下。將溶液在-78℃攪拌1小時，溶液從黃色變?yōu)樯罴t。滴加3-溴-1，2-環(huán)氧丙烷，將溶液再攪拌90分鐘。加入甲基碘化鎂(3.0M在乙醚中，31mL)，當(dāng)緩慢升溫至室溫時溶液變?yōu)闇\棕色，攪拌過夜。用水(75mL)淬滅反應(yīng)，用5N鹽酸水溶液(大約30mL)酸化至pH2。加入鹽水直至分層。收集有機層，水層用乙醚(2×50mL)再萃取。將有機層合并，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到粗品1-(4-氯苯基)-3-羥基環(huán)丁烷-1-腈(1-2)。
步驟B將粗品1-(4-氯苯基)-3-羥基環(huán)丁烷-1-腈(1-2)(順反異構(gòu)體比率大約4.2∶1)溶解在二氯甲烷(150mL)中，在0℃攪拌。加入吡啶(11.3mL)，然后加入苯甲酰氯(10.8mL)，將溶液升溫至室溫并攪拌2.5小時。加入另外的吡啶(2mL)和苯甲酰氯(2mL)，將反應(yīng)在30℃攪拌過夜。將反應(yīng)加入到飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和氯化銨洗滌，氯化鎂干燥，過濾并濃縮得到紅色油狀物。通過硅膠色譜法(25％二氯甲烷/己烷→33％二氯甲烷/己烷→50％二氯甲烷/己烷→100％二氯甲烷)分離兩個異構(gòu)體得到所需的3-(4-氯苯基)-順-3-氰基環(huán)丁基苯甲酸酯(1-3)。
步驟C將3-(4-氯苯基)-順-3-氰基環(huán)丁基苯甲酸酯(1-3)(6.42g)溶解在甲醇/四氫呋喃(10mL/20mL)中，在室溫下攪拌。將氫氧化鋰單水合物(1.1g)溶解在水(10mL)中，加入到所述苯甲酸酯溶液中。10分鐘后，加入氯化銨(大約2g)固體，通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性溶劑。用乙醚萃取殘余的水溶液混合物，用硫酸鎂干燥有機層，過濾并濃縮得到所需的環(huán)丁醇1-4。
步驟D將部分1-(4-氯苯基)-順-3-羥基環(huán)丁烷-r-腈(1-4)(1.13g)溶解在無水二氯甲烷中，在0℃攪拌。加入(二乙基氨基)三氟化硫(DAST，1.43g)，將溶液升溫至40℃10小時。加入另外的DAST(0.5mL)，將反應(yīng)在40℃攪拌過夜。將溶液冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取兩次。合并有機萃取液，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將粗品殘余物經(jīng)細(xì)心的硅膠色譜法(10％乙基乙酸酯鹽/己烷→20％乙酸乙酯/己烷→25％乙酸乙酯/己烷)得到1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁烷-r-腈(1-5)。
步驟E將1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁烷-r-腈(1-5)(1.65g)溶解在無水甲苯(30mL)中，冷卻至-78℃。經(jīng)10分鐘加入氫化二異丁基鋁(DIBAL，1M在己烷中，9.4mL)，將溶液攪拌30分鐘。通過加入5％硫酸(2.5mL)淬滅反應(yīng)，升溫至室溫。1小時后，將混合物通過硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌該硅藻土墊，將全部濾液傾入到水(20mL)中。分離后，用乙酸乙酯萃取水溶液。合并有機層，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到醛1-6。
步驟F將粗品醛1-6溶解在叔丁醇/四氫呋喃/2-甲基丁-2烯(15mL/5mL/5mL)中，在室溫下攪拌。將亞氯酸鈉(1.56g)和磷酸二氫鈉(2.39g)溶解在水(7mL)中，加入到劇烈攪拌著的溶液中。80分鐘后，在真空下除去揮發(fā)性溶劑，將混合物用1N鹽酸水溶液酸化至pH2。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取產(chǎn)物。合并萃取液，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到所需的羧酸1-7。
步驟G將1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁烷-r-甲酸(1-7)(5.68g)溶解在二氯甲烷/甲醇(40mL/10mL)中。加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(15mL，2.0M在己烷中)，直至黃色保留。在室溫下攪拌1小時后，加入乙酸(2mL)淬滅(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷，將溶液濃縮得到1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁烷-r-羧酸甲酯。將粗品甲酯(5.8g)溶解在甲苯(15mL)中。加入無水肼(3.1mL，98.8mmol)，將反應(yīng)回流2天。在冷卻至室溫后，在真空下除去甲苯，通過硅膠色譜法(100％乙酸乙酯)純化產(chǎn)物得到1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁烷-r-甲酰肼(1-8)，為白色固體。
流程圖2 向N-環(huán)丙基環(huán)丙烷甲酰胺(2-9)[按照在H.Hart和O.E.Curtis，Jr.，J.Amer.Chem.Soc.，78112-116(1956)中的描述制備](2.7kg，21.6mol)在甲苯(18L)中的漿液中加入POCl3(6.63kg，43.2mol)。將混合物加熱至35℃，陳化3小時。然后冷卻至0-5℃，分批加入肼1-8(4.37kg，18.0mol)，保持在10℃以下。然后將混合物緩慢升溫至21℃過夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃，在低于5℃緩慢淬滅到劇烈攪拌下的NaOH水溶液(6.0N，39.0L)中，用甲苯(2L)漂洗。將混合物攪拌1小時，然后加入NaOH(6N，0.6L)和乙腈(10L)。加入三乙胺(546g，0.75L)，將混合物加熱至55℃過夜。然后將其冷卻至35℃，加入乙酸(4.3L，72mol)。將混合物在35℃攪拌3小時實現(xiàn)環(huán)合，然后冷卻至21℃。棄去水層，有機層用水(36L)洗滌兩次。將有機層濃縮至約20L，然后加入乙腈(21L)。緩慢加入濃硫酸(1.76kg，0.96L)以形成硫酸氫鹽2-11。過濾產(chǎn)物，用1∶1乙腈/甲苯(18L)洗滌，然后在40℃真空下干燥得到硫酸氫鹽。
實施例13-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-4，5-二環(huán)丙基-r-4H-1，2，4-三唑晶狀無水物將硫酸氫鹽2-11(39.0g，90.9mmol)在IPAc(150mL)中的漿液與10％Na2CO3(100mL)混合直至所有的固體溶解。除去水層，有機層用50mL水洗滌兩次。然后將有機層在真空下濃縮至70g(約45mL殘余IPAc)。在濃縮期間一些產(chǎn)物結(jié)晶出來。緩慢加入庚烷(180mL)，將混合物陳化2小時。過濾產(chǎn)物，用庚烷洗滌濾餅?？諝飧稍?，隨后在40℃烘箱干燥得到晶狀無水物游離堿，為白色固體。
實施例23-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-4，5-二環(huán)丙基-r-4H-1，2，4-三唑晶狀無水物向硫酸氫鹽2-11(9.75g，22.7mmol)在甲苯(60mL)中的漿液中加入水(60mL)和50％NaOH(4.54g，56.8mmol)。攪拌混合物直至所有的固體溶解。棄去水層。有機層用5％NaCl水溶液(60mL)洗滌。通過真空蒸餾濃縮有機層至約38mL。然后經(jīng)3小時將溶液通過在線過濾器轉(zhuǎn)移到攪拌著的游離堿晶種(483mg)在庚烷(135mL)中的懸浮液中。將得到的混合物冷卻至0℃，攪拌30分鐘，然后過濾，用4∶1庚烷-甲苯(30mL)洗滌，隨后用庚烷(30mL)洗滌。在真空下在40℃干燥晶狀物質(zhì)得到晶狀無水物形式。
實施例33-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-4，5-二環(huán)丙基-r-4H-1，2，4-三唑晶狀單水合物向6.58g硫酸氫鹽2-11在IPA(15mL)中的漿液中加入水(7.5mL)和10N NaOH(3.2mL)。將混合物升溫至40℃直至所有的固體溶解。分離水層，然后向有機層中加入更多水(7.5mL)。向混合物中接入無水游離堿晶種，陳化0.5小時。經(jīng)3小時通過注射器泵緩慢加入更多的水(30mL)。將混合物陳化過夜并過濾。濾餅用3∶1水/IPA(20mL)洗滌，然后用水(40mL)洗滌?？諝飧稍镞^夜得到晶狀單水合物形式。
3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-4，5-二環(huán)丙基-r-4H-1，2，4-三唑晶狀無水物然后通過在真空干燥箱中在40℃伴隨緩慢的氮氣流干燥單水合物得到晶狀無水物形式。
X-射線粉末衍射研究廣泛用于表征分子結(jié)構(gòu)、結(jié)晶度和多晶形。本發(fā)明的晶狀多晶形的X-射線粉末衍射圖在帶有PW3040/60控制臺的Philips Analytical X′Pert PRO X-射線衍射系統(tǒng)上完成。PW3373/00陶瓷Cu LEF X-射線管K-α放射線用作光源。
圖1顯示晶狀無水物形式的X-射線衍射圖。無水物形式顯示出相應(yīng)于d-間隔7.19、6.09、4.57、4.19、4.06和3.20埃的特征反射。
圖6顯示出晶狀單水合物形式的X-射線衍射圖。單水合物形式顯示出相應(yīng)于d-間隔8.08、6.49、5.43、5.39、4.38、4.10、3.18和2.74埃的特征反射。
圖11顯示出晶狀甲苯溶劑合物的X-射線衍射圖。甲苯溶劑合物顯示出相應(yīng)于d-間隔7.13、6.74、5.95、4.38、3.83、3.61、3.42、3.14和2.30埃的特征反射。
除了上述X-射線粉末衍射圖，本發(fā)明化合物I的晶狀多晶形形式進一步通過它們的固態(tài)碳-13和氟-19核磁共振(NMR)譜表征。在Bruker DSX400WB NMR系統(tǒng)上使用Bruker 4mm雙共振CPMAS探針獲得固態(tài)碳-13NMR譜。碳-13NMR譜利用帶有變量放大交叉極化的質(zhì)子/碳-13交叉極化魔角自旋。將樣品在15.0kHz旋轉(zhuǎn)，使用5秒鐘再循環(huán)延遲收集1024次掃描。在FT完成之前對核磁譜應(yīng)用40Hz線加寬?；瘜W(xué)位移以TMS標(biāo)尺報告，使用甘氨酸的羰基碳(176.03p.p.m.)作為第二參考。
在Bruker DSX400WB NMR系統(tǒng)上使用Bruker 4mm CRAMPS探針獲得固態(tài)氟-19NMR譜。NMR譜利用簡單脈沖-獲得脈沖程序。將樣品在15.0kHz旋轉(zhuǎn)，使用5秒鐘再循環(huán)延遲收集128次掃描。利用Vespel端蓋使氟背景最小。在FT完成之前對核磁譜應(yīng)用100Hz線加寬?；瘜W(xué)位移使用聚(四氟亞乙基)(聚四氟乙烯)作為外部第二參考，對其指定化學(xué)位移為-122ppm。
圖2顯示出化合物I的晶狀無水物形式的固態(tài)氟-19MAS NMR譜。晶狀無水物顯示出同位素峰在-167p.p.m.。
圖3顯示出化合物I的晶狀無水物形式的固態(tài)碳-13CPMAS NMR譜。晶狀無水物形式顯示出化學(xué)位移值158.9、158.2、143.0、129.3、127.2、43.5、36.6、26.4和7.6p.p.m.的特征信號。
圖7顯示出化合物I的晶狀單水合物形式的固態(tài)氟-19MAS NMR譜。晶狀單水合物顯示出同位素峰在-165p.p.m.。
圖8顯示出化合物I的晶狀單水合物形式的固態(tài)碳-13CPMASNMR譜。晶狀單水合物形式顯示出化學(xué)位移值161.5、157.8、143.4、132.3、130.0、128.5、126.9、125.9、45.5、37.2、26.4和7.7p.p.m.的特征信號。
圖12顯示出化合物I的晶狀甲苯溶劑合物的固態(tài)碳-13CPMASNMR譜。晶狀甲苯溶劑合物顯示出化學(xué)位移值165.2、158.8、143.5、136.0、128.8、128.0、127.4、120.0、119.0、117.6、36.6、26.8、21.0和7.8p.p.m.的特征信號。
使用TA儀器DSC 2910或相當(dāng)?shù)膬x器獲得DSC數(shù)據(jù)。將2至6mg樣品稱重放入開口盤。然后將該盤折邊，放在量熱小室的樣品位置。空盤放在對照位置。關(guān)閉量熱小室，氮氣流通過小室。設(shè)定加熱程序以加熱速率10℃/分鐘加熱至250℃左右是溫度。啟動加熱程序。當(dāng)運行完成后，使用包含在系統(tǒng)軟件中的DSC分析程序分析數(shù)據(jù)。在基線溫度點之間對熔化吸熱進行積分，基線溫度點是觀察吸熱的上和下的溫度范圍。數(shù)據(jù)報告為起始溫度、峰溫度和熱函。
圖4顯示出化合物I的晶狀無水物形式的示差量熱掃描圖。晶狀無水物形式顯示出熔化吸熱的起始溫度99.3℃、峰溫度101.4℃和熱函91.0J/g。
圖9顯示出化合物I的晶狀單水合物形式的示差量熱掃描圖。晶狀單水合物形式顯示出第一吸熱的起始溫度73.1℃、峰溫度76.2℃和熱函94.0J/g。
圖13顯示出化合物I的晶狀甲苯溶劑合物的示差量熱掃描圖。晶狀甲苯溶劑合物顯示出熔化吸熱的起始溫度48.0℃、峰溫度52.4℃和熱函26.9J/g。第一熱變化之后為第二熱變化，起始溫度90.1℃和峰溫度92.1℃。
Perkin Elmer模型TGA 7或相當(dāng)?shù)膬x器用于獲得TGA曲線。在氮氣流下完成實驗，使用加熱速率10℃/分鐘，加熱至最高溫度250℃作用。在對天平自動配衡后，在鉑盤中加入5至20mg樣品，將熔爐升溫，啟動加熱程序。通過儀器自動收集重量/溫度數(shù)據(jù)。在儀器的軟件中選擇Delta Y函數(shù)完成結(jié)果的分析，選擇計算到重量損失的溫度范圍。報告重量損失最高到分解/蒸發(fā)的開始點。
圖5顯示出化合物I的晶狀無水物形式的典型熱重分析(TGA)曲線。TGA顯示從約50℃至約150℃重量減輕約0.1％。
圖10顯示出化合物I的晶狀單水合物形式的典型熱重分析(TGA)曲線。TGA顯示從約22℃至約122℃重量減輕約5.1％。這個重量損失與在單水合物形式中存在的水量一致。
圖14顯示出化合物I的晶狀甲苯溶劑合物的典型熱重分析(TGA)曲線。TGA顯示從約22℃至約121℃重量減輕約10％。這個重量損失與在甲苯半-溶劑合物形式一致。
用上述的X射線粉末衍射、氟-19MAS NMR、碳-13CPMAS NMR和DSC物理特征表明，本發(fā)明的晶狀化合物I無水物或單水合物形式的相純度至少為約5％的無水物或單水合物。在一個實施方案中，具有上述固態(tài)物理特征的無水物或單水合物的相純度至少為約10％。在第二實施方案中，具有上述固態(tài)物理特征的無水物或單水合物的相純度至少為約25％。在第三實施方案中，具有上述固態(tài)物理特征的無水物或單水合物的相純度至少為約50％。在第四實施方案中，具有上述固態(tài)物理特征的無水物或單水合物的相純度至少為約75％。在第五實施方案中，具有上述固態(tài)物理特征的無水物或單水合物的相純度至少為約90％。在第六實施方案中，具有上述固態(tài)物理特征的晶狀化合物I為基本上相純的無水物或單水合物。術(shù)語“相純度”意指化合物I的無水物或單水合物形式的固態(tài)純度相對于另一個特定的化合物I的晶狀多晶形或無定形形式的純度，是通過本申請描述的固態(tài)物理方法測定的。
藥物組合物實施例將晶狀無水物形式按照下述方法配制成膠囊劑型。在#0白色不透明明膠膠囊中的100mg的有效膠囊含有100mg的API、190mg的微晶纖維素和約95mg明膠。首先將API和微晶纖維素混合，然后將混合物封裝到明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-4，5-二環(huán)丙基-r-4H-1，2，4-三唑 其特征為晶狀無水物。
2.權(quán)利要求1的晶狀無水物，特征在于X-射線粉末衍射圖中在譜圖d-間隔7.19、6.09、4.57、4.19、4.06和3.20埃的特征反射。
3.權(quán)利要求2的晶狀無水物，進一步被圖1.的X-射線粉末衍射圖所表征。
4.權(quán)利要求1的晶狀無水物，被圖2.的固態(tài)氟-19MAS核磁共振譜所表征。
5.權(quán)利要求1的晶狀無水物，被固態(tài)碳-13CPMAS核磁共振譜所表征，顯示出化學(xué)位移值158.9、158.2、143.0、129.3、127.2、43.5、36.6、26.4和7.6p.p.m.的信號。
6.權(quán)利要求5的晶狀無水物，被圖3.的固態(tài)碳-13CPMAS核磁共振譜所表征。
7.權(quán)利要求1的晶狀無水物，被圖4.的示差量熱掃描(DSC)曲線所表征。
8.權(quán)利要求1的晶狀無水物，被圖5.的熱重分析(TGA)曲線所表征。
9.結(jié)構(gòu)式I的3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-4，5-二環(huán)丙基-r-4H-1，2，4-三唑 其特征為晶狀單水合物。
10.權(quán)利要求9的晶狀單水合物，特征在于X-射線粉末衍射圖中在譜圖d-間隔8.08、6.49、5.43、5.39、4.38、4.10、3.18和2.74埃的特征反射。
11.權(quán)利要求10的晶狀單水合物，進一步被圖6.的X-射線粉末衍射圖所表征。
12.權(quán)利要求9的晶狀單水合物，被圖7.的固態(tài)氟-19MAS核磁共振譜所表征。
13.權(quán)利要求9的晶狀單水合物，被固態(tài)碳-13CPMAS核磁共振譜所表征，顯示出化學(xué)位移值161.5、157.8、143.4、132.3、130.0、128.5、126.9、125.9、45.5、37.2、26.4和7.7p.p.m.的信號。
14.權(quán)利要求13的晶狀單水合物，被圖8.的固態(tài)碳-13CPMAS核磁共振譜所表征。
15.權(quán)利要求9的晶狀單水合物，被圖9.的示差量熱掃描(DSC)曲線所表征。
16.權(quán)利要求9的晶狀單水合物，被圖10.的熱重分析(TGA)曲線所表征。
17.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的晶狀無水物或權(quán)利要求9的晶狀單水合物以及一種或多種可藥用載體或賦形劑。
18.治療2型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、血脂障礙癥、高血壓和認(rèn)知缺損的方法，包含對需要這樣治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的晶狀無水物或權(quán)利要求9的晶狀單水合物。
19.權(quán)利要求1的晶狀無水物或權(quán)利要求9的晶狀單水合物在藥物制備中用作活性成分的用途，所述藥物用于對哺乳動物治療2型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、血脂障礙癥、高血壓和認(rèn)知缺損。
20.結(jié)構(gòu)式I的3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-4，5-二環(huán)丙基-r-4H-1，2，4-三唑 其特征為晶狀甲苯溶劑合物。
21.權(quán)利要求20的晶狀甲苯溶劑合物，特征在于X-射線粉末衍射圖中在譜圖d-間隔7.13、6.74、5.95、4.38、3.83、3.61、3.42、3.14和2.30埃的特征反射。
22.權(quán)利要求21的晶狀甲苯溶劑合物，進一步被FIG.11.的X-射線粉末衍射圖所表征。
23.權(quán)利要求20的晶狀甲苯溶劑合物，被固態(tài)碳-13CPMAS核磁共振譜所表征，顯示出化學(xué)位移值165.2、158.8、143.5、136.0、128.8、128.0、127.4、120.0、119.0、117.6、36.6、26.8、21.0和7.8p.p.m.的信號。
24.權(quán)利要求23的晶狀甲苯溶劑合物，被圖12.的固態(tài)碳-13CPMAS核磁共振譜所表征。
25.權(quán)利要求20的晶狀甲苯溶劑合物，被圖13.的示差量熱掃描(DSC)曲線所表征。
26.權(quán)利要求20的晶狀甲苯溶劑合物，被圖14.的熱重分析(TGA)曲線所表征。
全文摘要
3－[1－(4－氯苯基)－反式－3－氟環(huán)丁基]－4，5－二環(huán)丙基－r－4H－1，2，4－三唑的新的晶狀鹽為1型11－β－羥基甾醇脫氫酶的有效抑制劑，用于治療與代謝綜合征以及認(rèn)知缺損相關(guān)的病癥。本發(fā)明還涉及含有這些新鹽的藥物組合物，制備這些鹽的方法和它們的藥物組合物，以及其用于治療2型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、血脂障礙癥、高血壓和認(rèn)知缺損的用途。
文檔編號A61K31/4196GK1910161SQ200580003124
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月26日
發(fā)明者Y·貝雷茲尼特斯基, M·A·哈夫曼, J·E·林奇, 趙芒柱 申請人:默克公司