專利名稱：用于治療處于血栓形成心血管事件危險(xiǎn)中的患者的環(huán)氧合酶－2為媒的疾病或狀況的組 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的背景環(huán)氧合酶-2的選擇抑制劑是稱作非甾族消炎藥物(NSAIDs)的那類藥物的子類。NSAIDs具有降低前列腺素誘導(dǎo)的疼痛和與炎癥過(guò)程有關(guān)的的脹大的活性但也具有影響不與炎癥過(guò)程有關(guān)的其它前列腺素-調(diào)節(jié)過(guò)程的活性。因此，高劑量的最普通NSAIDs的使用可產(chǎn)生嚴(yán)厲的副作用，包括危急生命的潰瘍，這限制了其治療潛力。對(duì)NSAIDs的一種替換是使用皮質(zhì)類固醇，后者具有甚至更強(qiáng)烈的副作用，尤其在進(jìn)行長(zhǎng)期治療時(shí)。
以前NSAIDs已被發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制人花生四烯酸/前列腺素路徑中的酶，包括酶環(huán)氧合酶(COX)而防止產(chǎn)生前列腺素。COX酶被發(fā)現(xiàn)有兩種同種型，第一種是COX-1，與生理功能有關(guān)，第二種是COX-2，在發(fā)炎組織中激發(fā)，該發(fā)現(xiàn)帶來(lái)新方法。盡管常規(guī)NSAIDs阻斷酶的這兩種形式，但與炎癥有關(guān)的可誘導(dǎo)COX-2酶的確認(rèn)提供一種可行的抑制靶，這樣更有效地減少炎癥和產(chǎn)生很少和更少的激烈的副作用。已經(jīng)確定了許多具有作為COX-2抑制劑的活性的化合物，包括rofecoxib(VIOXX)，etoricoxib(ARCOXIATM)，celecoxib(CELEBREX)和valdecoxib(BEXTRATM)，和在該領(lǐng)域中繼續(xù)許多研究。
許多具有慢性環(huán)氧合酶-2為媒的疾病或狀況的患者是年長(zhǎng)者和因此患血栓形成心血管事件的危險(xiǎn)增加，如中風(fēng)，心肌局部缺血，心肌梗塞，心絞痛，暫時(shí)性缺血性發(fā)作(TIA；暫時(shí)黑蒙)，可逆缺血性神經(jīng)欠缺，和任何血管床(內(nèi)臟，腎，主動(dòng)脈，外周，等)中的任何類似血栓形成事件。另外有證據(jù)說(shuō)明，具有慢性炎癥狀況，如內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和全身狼瘡潰瘍病的患者患血栓形成心血管事件的危險(xiǎn)增加。理想的是，這些患者接受合適的治療以減少這些事件的危險(xiǎn)，如低劑量阿司匹林治療。但已經(jīng)報(bào)告，阿司匹林和選擇COX-2抑制劑在鼠模型中的共給藥與單獨(dú)的試劑相比導(dǎo)致基本上更嚴(yán)厲的胃損傷。參見Fiorucci等人，胃腸病學(xué)，vol.123，pp.1598-1606，2002。因此，COX-2選擇抑制劑相對(duì)NSAIDS的主要優(yōu)點(diǎn)可通過(guò)相伴使用阿司匹林而抵消。
本發(fā)明提供特定種類的1，2-二硝酸酯化合物的組合，它在與選擇性環(huán)氧合酶-2和阿司匹林共給藥時(shí)相對(duì)沒有一氧化氮釋放性化合物的環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑和阿司匹林的組合而言意外地提供改進(jìn)的胃腸安全分布。因此，本發(fā)明提供治療環(huán)氧合酶-2為媒的疾病或狀況的效力，有效地抑制血小板，因此減少血栓形成心血管事件的危險(xiǎn)和可能的腎副作用和同時(shí)減少GI潰瘍化或流血的危險(xiǎn)，相對(duì)COX-2抑制劑和低劑量阿司匹林的共給藥而言。
本發(fā)明的綜述本發(fā)明涉及一種用于治療處于血栓形成心血管事件危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物患者的環(huán)氧合酶-2為媒的疾病或狀況的方法，其中患者進(jìn)行阿司匹林治療以減少血栓形成心血管事件的危險(xiǎn)，包括伴隨或順序向患者口服給藥有效量的環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑以治療環(huán)氧合酶-2為媒的疾病或狀況，和按照結(jié)構(gòu)式I的一氧化氮給予性化合物 或其藥物可接受鹽，其中一氧化氮給予性化合物以有效量給藥以減少環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑和阿司匹林的組合所引起的胃腸毒性。還包括藥物組合物。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明包括一種用于治療處于血栓形成心血管事件危險(xiǎn)的人患者的環(huán)氧合酶-2為媒的疾病或狀況的方法，其中患者進(jìn)行阿司匹林治療以減少血栓形成心血管事件的危險(xiǎn)，包括伴隨或順序向患者口服給藥有效量的環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑以治療環(huán)氧合酶-2為媒的疾病或狀況，和按照結(jié)構(gòu)式I的一氧化氮給予性化合物
或其藥物可接受鹽，其中R選自 其中r和t獨(dú)立地是0至10，d，e，f和g獨(dú)立地是0至10；Ar選自苯基，萘基，聯(lián)苯和HET，X，Y和Z獨(dú)立地選自鍵，-O-，-S(O)k-，-O-C(O)-，-C(O)-O-和-O-C(O)-O-，前提是如果X不是鍵，那么r不是0，和前提是如果Y不是鍵，那么不是0，和其中k是0，1或2，每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵代，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷基硫代，(5)OH，(6)CN，(7)CO2RC和(8)-C0-6-ONO2，和在同一碳原子上的兩個(gè)Ra基團(tuán)可結(jié)合在一起形成羰基基團(tuán)；Rc選自氫和C1-6烷基；和HET選自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并硫代苯基，苯并唑基，咔唑基，咔啉基，肉啉基，呋喃基，咪唑基，二氫吲哚基，吲哚基，吲哚吖嗪基，吲唑基，異苯并呋喃基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異唑基，萘啶基，氧雜二唑基，唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶并吡啶基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮雜環(huán)丁烷基，1，4-二烷基，六氫氮雜環(huán)庚烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二氫苯并咪唑基，二氫苯并呋喃基，二氫苯并硫代苯基，二氫苯并唑基，二氫呋喃基，二氫咪唑基，二氫吲哚基，二氫異唑基，二氫異噻唑基，二氫氧雜二唑基，二氫唑基，二氫吡嗪基，二氫吡唑基，二氫吡啶基，二氫嘧啶基，二氫吡咯基，二氫喹啉基，二氫四唑基，二氫噻二唑基，二氫噻唑基，二氫噻吩基，二氫三唑基，二氫氮雜環(huán)丁烷基，亞甲基二氧基苯甲?；臍溥秽?，和四氫噻吩基，其中一氧化氮給予性化合物以有效量給藥以減少環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑和阿司匹林的組合所引起的胃腸毒性。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括以上方法，其中具有結(jié)構(gòu)式I的化合物和環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑伴隨給藥。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括以上方法，其中具有結(jié)構(gòu)式I的化合物和環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑順序給藥。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括以上方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑選自rofecoxib，etoricoxib，celecoxib，valdecoxib，lumiracoxib，LAS34475和GW406381。在該實(shí)施方案內(nèi)，本發(fā)明包括以上方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑是rofecoxib。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括以上方法，其中R是 其中X是鍵，每個(gè)Ra是氫和Rb是OH。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括以上方法，其中R是 其中X是-O-C(O)-或-C(O)-O-，每個(gè)Ra是氫和Rb是氫和r和t都大于0。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括以上方法，其中R是
其中Ar是苯基，f和e都是0和Z和Y獨(dú)立地是-S(O)2-，-O-C(O)-或-C(O)-O-。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括以上方法，其中按照結(jié)構(gòu)式I的一氧化氮給予性化合物選自
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括以上方法，其中R選自 其中R1是C1-6烷基和n是1至8。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括以上方法，其中血栓形成心血管事件選自血栓形成或血栓栓塞中風(fēng)，心肌局部缺血，心肌梗塞，心絞痛，暫時(shí)性缺血性發(fā)作和可逆缺血性神經(jīng)欠缺。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括以上方法，其中環(huán)氧合酶-2為媒的疾病或狀況選自骨關(guān)節(jié)炎，內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，慢性和急性疼痛，原發(fā)性痛經(jīng)，痛風(fēng)，僵硬脊椎炎和滑囊炎。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括一種藥物組合物，其中包含按照結(jié)構(gòu)式I的一氧化氮給予性化合物
或其藥物可接受鹽，其中R選自 其中r和t獨(dú)立地是0至10，d，e，f和g獨(dú)立地是0至10；Ar選自苯基，萘基，聯(lián)苯和HET，X，Y和Z獨(dú)立地選自鍵，-O-，-S(O)k-，-O-C(O)-，-C(O)-O-和-O-C(O)-O-，前提是如果X不是鍵，那么r不是0，和前提是如果Y不是鍵，那么不是0，和其中k是0，1或2，每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵代，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷基硫代，(5)OH，(6)CN，(7)CO2RC，(8)-C0-6-ONO2，Rc選自氫和C1-6烷基；和ET選自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并硫代苯基，苯并唑基，咔唑基，咔啉基，肉啉基，呋喃基，咪唑基，二氫吲哚基，吲哚基，吲哚吖嗪基，吲唑基，異苯并呋喃基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異唑基，萘啶基，氧雜二唑基，唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶并吡啶基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮雜環(huán)丁烷基，1，4-二烷基，六氫氮雜環(huán)庚烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二氫苯并咪唑基，二氫苯并呋喃基，二氫苯并硫代苯基，二氫苯并唑基，二氫呋喃基，二氫咪唑基，二氫吲哚基，二氫異唑基，二氫異噻唑基，二氫氧雜二唑基，二氫唑基，二氫吡嗪基，二氫吡唑基，二氫吡啶基，二氫嘧啶基，二氫吡咯基，二氫喹啉基，二氫四唑基，二氫噻二唑基，二氫噻唑基，二氫噻吩基，二氫三唑基，二氫氮雜環(huán)丁烷基，亞甲基二氧基苯甲?；臍溥秽?，和四氫噻吩基，和環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑以及相結(jié)合的藥物可接受載體。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括以上藥物組合物，其中環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑選自rofecoxib，etoricoxib，celecoxib，valdecoxib，lumiracoxib，LAS34475和GW406381。在該實(shí)施方案內(nèi)，本發(fā)明包括以上藥物組合物，其中環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑是rofecoxib。另外在該實(shí)施方案中，本發(fā)明包括以上藥物組合物，其中環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑是rofecoxib，其存在量選自12.5mg，25mg和50mg。
本發(fā)明還包括一種藥物組合物，其中包含選自12.5mg，25mg和50mg的存在量的rofecoxib和具有以下結(jié)構(gòu)式的NO-給予化合物 以及相結(jié)合的藥物可接受載體。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括一種藥物組合物，其中包含按照結(jié)構(gòu)式I的一氧化氮給予性化合物 或其藥物可接受鹽，其中R是 X是鍵，每個(gè)Ra是氫和Rb是OH，和環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑以及相結(jié)合的藥物可接受載體。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括一種藥物組合物，其中包含按照結(jié)構(gòu)式I的一氧化氮給予性化合物
或其藥物可接受鹽，其中R是 其中X是-O-C(O)-或-C(O)-O-，每個(gè)Ra是氫和Rb是氫和r和t都大于0，和環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑以及相結(jié)合的藥物可接受載體。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括一種藥物組合物，其中包含按照結(jié)構(gòu)式I的一氧化氮給予性化合物 或其藥物可接受鹽，其中R是 其中Ar是苯基，f和e都是0和Z和Y獨(dú)立地是S(O)2，-O-C(O)-或-C(O)-O-，和環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑以及相結(jié)合的藥物可接受載體。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括一種藥物組合物，其中包含選自以下的一氧化氮給予性化合物
和環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑以及相結(jié)合的藥物可接受載體。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括一種藥物組合物，其中包含按照結(jié)構(gòu)式I的一氧化氮給予性化合物
或其藥物可接受鹽，其中R是 其中R1是C1-6烷基和n是1至8，和環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑以及相結(jié)合的藥物可接受載體。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括一種用于治療環(huán)氧合酶-2為媒的疾病或狀況的方法，包括將上述的藥物組合物給藥。該實(shí)施方案包括這樣的方法，其中環(huán)氧合酶-2為媒的疾病或狀況選自骨關(guān)節(jié)炎，內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，慢性和急性疼痛，原發(fā)性痛經(jīng)，痛風(fēng)，僵硬脊椎炎和滑囊炎。該實(shí)施方案還包括這樣的方法，其中患者處于血栓形成心血管事件的危險(xiǎn)和其中患者在進(jìn)行阿司匹林治療以減少血栓形成心血管事件的危險(xiǎn)。本發(fā)明還包括這樣的方法，其中心血管事件選自血栓形成或血栓栓塞中風(fēng)，心肌局部缺血，心肌梗塞，心絞痛，暫時(shí)性缺血性發(fā)作和可逆缺血性神經(jīng)欠缺。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，該藥物組合物所正給藥的患者已由于纖維蛋白血小板栓而患腦的缺血性中風(fēng)或短暫局部缺血和所述患者正進(jìn)行約50至約325mg每日一次的阿司匹林治療。在另一實(shí)施方案中，患者患前期心肌梗塞或患不穩(wěn)定的心絞痛和所述患者正進(jìn)行約75至約325mg每日一次的阿司匹林治療。在另一實(shí)施方案中，患者患慢性穩(wěn)定的心絞痛和所述患者正進(jìn)行約75至約325mg每日一次的阿司匹林治療。
以下簡(jiǎn)稱具有所給出的含義AD-mix-α＝用于非對(duì)稱Sharpless二羥基化的試劑(市售)AD-mix-β＝＝用于非對(duì)稱Sharpless二羥基化的試劑(市售)DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶EA＝乙酸乙酯Hex＝己烷RT＝室溫THP＝四氫呋喃術(shù)語(yǔ)″治療慢性環(huán)氧合酶-2為媒的疾病或狀況″是指治療或防止任何通過(guò)抑制環(huán)氧合酶-2酶而治療或防止的急性或慢性疾病或狀況。該術(shù)語(yǔ)包括緩減各種狀況的疼痛，發(fā)熱和炎癥，包括風(fēng)濕發(fā)熱，與流感或其它病毒感染有關(guān)的癥狀，傷風(fēng)，下腰和頸疼痛，痛經(jīng)，頭痛，偏頭風(fēng)(急性和預(yù)防性治療)，牙痛，扭傷和菌株，肌炎，神經(jīng)痛，滑膜炎，關(guān)節(jié)炎，包括內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，退化性關(guān)節(jié)疾病(骨關(guān)節(jié)炎)，痛風(fēng)和僵硬脊椎炎，急性，亞急性和慢性肌骨架疼痛綜合癥如滑囊炎，燒傷，損傷，和在外科和牙科過(guò)程之后的疼痛以及對(duì)外科疼痛的優(yōu)先治療。另外，該術(shù)語(yǔ)包括抑制細(xì)胞贅生轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移腫瘤生長(zhǎng)和因此治療癌。該術(shù)語(yǔ)還包括治療子宮內(nèi)膜異位和帕金森氏疾病以及治療例如可在糖尿病視網(wǎng)膜病和腫瘤血管生成時(shí)發(fā)生的環(huán)氧合酶為媒的增生病癥。術(shù)語(yǔ)″治療″不僅包括治療患者以減輕患者的疾病或狀況的體征和癥狀，而且預(yù)防性治療無(wú)癥狀患者以防疾病或狀況的開始或發(fā)展。
″血栓形成心血管事件″被定義為已知被血小板聚集，血栓形成，和隨后缺血性臨床事件所引起的任何突然事件，包括血栓形成或血栓栓塞中風(fēng)，心肌局部缺血，心肌梗塞，心絞痛，暫時(shí)性缺血性發(fā)作(TIA；暫時(shí)黑蒙)，可逆缺血性神經(jīng)欠缺，和任何血管床(內(nèi)臟，腎，主動(dòng)脈，外周，等)中的任何類似血栓形成事件。
″處于血栓形成心血管事件危險(xiǎn)的患者″可容易被本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所診斷。例如，這種患者包括已由于纖維蛋白血小板栓而患腦的缺血性中風(fēng)或短暫局部缺血的這種患者，患前期心肌梗塞或不穩(wěn)定的心絞痛的那些，和患慢性穩(wěn)定的心絞痛的那些。用于血栓形成心血管事件的危險(xiǎn)度包括高血壓，血膽甾醇過(guò)多，糖尿病mellitus，慢性腎損害，吸煙，和這種事件的任何以前的個(gè)人或家族史。具有一種或多種前述危險(xiǎn)度的患者被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明處于血栓形成心血管事件的患者將進(jìn)行阿司匹林治療以減少心血管事件的危險(xiǎn)。術(shù)語(yǔ)″阿司匹林治療以減少心血管事件的危險(xiǎn)″在本領(lǐng)域中被充分理解為將低劑量阿司匹林用于這些狀況。該藥物組合向患者的給藥包括自給藥和由他人向患者給藥。
術(shù)語(yǔ)″有效地用于治療的量″預(yù)期表示，該量的藥物或藥物劑可引起研究人員，獸醫(yī)，醫(yī)學(xué)醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的組織，全身，動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)響應(yīng)。該術(shù)語(yǔ)還包括防止或減少出現(xiàn)生物或醫(yī)學(xué)事件的危險(xiǎn)的藥物藥物的量，該事件是研究人員，獸醫(yī)，醫(yī)學(xué)醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師尋求在組織，全身，動(dòng)物或人中防止的。環(huán)氧合酶-2的抑制劑可以最高為NSAIDs的常規(guī)劑量水平的劑量水平給藥。以下描述用于本發(fā)明的具有結(jié)構(gòu)式I的化合物的合適劑量水平。化合物可按照每天一或兩次的方式給藥。
對(duì)于血管指征，阿司匹林通常在劑量約30mg至約1g每日一次下，優(yōu)選在劑量約80mg至約650mg下給藥。
術(shù)語(yǔ)″有效地減少環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑和阿司匹林的組合所引起的胃腸毒性的量″是指，該量的具有結(jié)構(gòu)式I的化合物可傳送足夠的一氧化氮以減少環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑和阿司匹林的組合所引起的胃腸毒性。
合適的劑量水平可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確認(rèn)，但合適的水平通常約1至約1000mg。
術(shù)語(yǔ)″伴隨給藥″是指將這些試劑基本上同時(shí)給藥。術(shù)語(yǔ)″伴隨給藥″不僅包括將單個(gè)藥物劑型中的兩種試劑給藥，而且包括將其自己的分開的藥物劑量配方中的每種活性劑給藥。其中使用分開的劑量配方，那么這些試劑可基本上同時(shí)，即，同時(shí)給藥。
術(shù)語(yǔ)″順序給藥″是指將這些試劑在分開的交錯(cuò)倍給藥。因此，這些試劑可順序給藥使得NO-給予具有結(jié)構(gòu)式I的化合物和COX-2抑制劑的有益的藥物作用基本上同時(shí)由患者獲得。因此，例如，如果COX-2選擇抑制劑和NO給予具有結(jié)構(gòu)式I的化合物都在一天一次的基礎(chǔ)上給藥，那么這兩種試劑的順序給藥之間的分離間隔可以是最高相差12小時(shí)。
本發(fā)明藥物組合物包含環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑和具有結(jié)構(gòu)式I的化合物作為活性成分，或藥物可接受其鹽，和也可包含藥物可接受載體和視需要其它治療成分。術(shù)語(yǔ)″藥物可接受鹽″包括能導(dǎo)致無(wú)毒藥物可接受鹽的堿，包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿所制成的鹽。衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁，銨，鈣，銅，高鐵，亞鐵，鋰，鎂，錳鹽，亞錳，鉀，鈉，鋅，和類似物。尤其優(yōu)選的是銨，鈣，鎂，鉀，和鈉鹽。衍生自藥物可接受有機(jī)無(wú)毒堿的鹽包括伯，仲，和叔胺，取代的胺(包括自然存在的取代的胺)，環(huán)狀胺，和堿性離子交換樹脂，如精氨酸，甜菜堿，咖啡因，膽堿，N，N′-二芐基亞乙基二胺，二乙基胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，亞乙基二胺，N-乙基嗎啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，組氨酸，卡巴胺，異丙基胺，賴氨酸，甲基葡糖胺，嗎啉，哌嗪，哌啶，多元胺樹脂，普魯卡因，嘌呤，可可堿，三乙基胺，三甲基胺，三丙基胺，氨丁三醇，和類似物的鹽。
如果本發(fā)明化合物是堿性的，鹽可由得自藥物可接受鹽的酸(包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸)制成。
這些酸包括乙酸，己二酸，天門冬氨酸，1，5-萘二磺酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，1，2-乙烷二磺酸，乙烷磺酸，亞乙基二胺四乙酸，富馬酸，葡庚糖酸，葡萄糖，谷氨酸，氫碘酸，氫溴酸，氫氯酸，羥乙磺酸，乳酸，馬來(lái)酸，蘋果酸，杏仁酸，甲烷磺酸，粘酸，2-萘磺酸，硝酸，草酸，撲酸，泛酸，磷酸，新戊酸，丙酸，水楊基，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，p-甲苯磺酸，十一酸，10-十一碳烯酸，和類似物。
術(shù)語(yǔ)″環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑″是指，該化合物是環(huán)氧合酶-2酶的抑制劑，這可用于治療例如以上列舉的環(huán)氧合酶-2為媒的疾病。該活性通過(guò)其選擇性地抑制環(huán)氧合酶-2相對(duì)環(huán)氧合酶-1的能力而說(shuō)明。因此，在一種分析中，本發(fā)明化合物治療環(huán)氧合酶為媒的疾病的能力可通過(guò)測(cè)量在花生四烯酸，環(huán)氧合酶-1或環(huán)氧合酶-2和結(jié)構(gòu)式1的化合物的存在下合成的前列腺素E2(PGE2)的量而說(shuō)明。IC50值表示與未抑制對(duì)照物所得相比將PGE2合成返回至50％所需的抑制劑的濃度。術(shù)語(yǔ)″環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑″包括任何形式的化合物，包括鹽，水合物和多形體。
具有結(jié)構(gòu)式I的化合物所釋放的一氧化氮據(jù)信有助于改進(jìn)胃腸和可能的腎安全分布。因此，本發(fā)明提供對(duì)慢性環(huán)氧合酶-2為媒的疾病或狀況的治療，有效地減少血栓形成心血管事件的危險(xiǎn)和可能的腎副作用和同時(shí)減少GI潰瘍化或流血的危險(xiǎn)。因此，患高血壓和心血管疾病的患者，可能以及患腎機(jī)能不全的患者可相對(duì)現(xiàn)用的NSAIDs和環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑而言積極地受益于本發(fā)明組合的給藥。
本發(fā)明組合可用于緩減各種狀況的疼痛，發(fā)熱和炎癥，包括風(fēng)濕發(fā)熱，與流感或其它病毒感染有關(guān)的癥狀，傷風(fēng)，下腰和頸疼痛，痛經(jīng)，頭痛，偏頭風(fēng)(急性和預(yù)防性治療)，牙痛，扭傷和菌株，肌炎，神經(jīng)痛，滑膜炎，關(guān)節(jié)炎，包括內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，退化性關(guān)節(jié)疾病(骨關(guān)節(jié)炎)，痛風(fēng)和僵硬脊椎炎，急性，亞急性和慢性肌骨架疼痛綜合癥如滑囊炎，燒傷，損傷，和在外科和牙科過(guò)程之后的疼痛以及對(duì)外科疼痛的優(yōu)先治療。另外，本發(fā)明組合可抑制細(xì)胞贅生轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移腫瘤生長(zhǎng)和因此可用于治療癌。本發(fā)明組合也可用于治療或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位和帕金森氏疾病。
本發(fā)明組合還通過(guò)防止可收縮前列腺素類的合成而抑制前列腺素類誘導(dǎo)的平滑肌收縮和因此可用于治療痛經(jīng)，早產(chǎn)和哮喘。
本發(fā)明證明可用于替代常規(guī)非甾族消炎藥物(NSAID′S)，尤其當(dāng)這些非甾族消炎藥物可被禁忌時(shí)，例如患者患消化潰瘍，胃炎，區(qū)域腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，憩室炎或具有胃腸損害復(fù)發(fā)歷史；GI流血，凝聚病癥，包括貧血如血凝血酶原過(guò)少，血友病或其它流血問題(包括涉及減少的或損害的血小板功能的那些)；腎疾病(如損害的腎功能)；在外科或攝取抗凝血藥之前的那些；和對(duì)NSAID誘導(dǎo)的哮喘敏感的那些。
類似地，本發(fā)明可用作常規(guī)NSAIDs的部分或完全替代，用于其中它們目前與其它試劑或成分共給藥的制劑。因此在另一方面，本發(fā)明包括用于治療定義如上的環(huán)氧合酶-2為媒的疾病的藥物組合物，包括包含環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑和定義如上的具有結(jié)構(gòu)式I的化合物和一種或多種成分如另一止痛藥(包括乙酰碘羥芐環(huán)己酸或非那西?。活惏⑵雇此?，如可待因，芬太尼，氫嗎啡酮，左啡諾，哌替啶，美沙酮，嗎啡，羥考酮，氧基嗎啡，右丙氧芬，丁丙諾啡，布托啡諾，地佐辛，納布啡和噴他佐辛)；增效劑(包括咖啡因)；H2-拮抗劑；氫氧化鋁或鎂；西甲硅油；減充血?jiǎng)?包括去氧腎上腺素，苯丙醇胺，偽麻黃堿，羥甲唑啉，ephinephrine，萘甲唑林，賽洛唑啉，丙己君，或左旋-脫氧麻黃堿)；鎮(zhèn)咳藥(包括可待因，氫可酮，卡拉美芬，噴托維林，或葡聚糖甲嗎喃)；利尿藥；鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜抗組胺；和質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑的藥物組合物。為了治療或預(yù)防偏頭風(fēng)，本發(fā)明還包括與5-HT激動(dòng)劑如利扎曲普坦，舒馬普坦，佐米曲坦和那拉曲坦的共給藥。另外，本發(fā)明包括一種治療環(huán)氧合酶為媒的疾病的方法，包括向需要這些治療的患者將無(wú)毒治療作用量的結(jié)構(gòu)式I的化合物給藥，視需要與一種或多種以上剛列舉的這些成分共給藥。
本發(fā)明組合的活性劑可按照包含常規(guī)無(wú)毒藥物可接受載體，助劑和載體的劑量單元配方口服，局部，不經(jīng)腸道，通過(guò)吸入噴霧或直腸給藥。
這里所用的術(shù)語(yǔ)不經(jīng)腸道包括皮下注射，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，胸骨內(nèi)注射或浸泡技術(shù)。除了治療溫血?jiǎng)游锶缋鲜?，小鼠，馬，牛，羊，狗，貓，等，本發(fā)明化合物有效地治療人。
如上所述，用于治療所定義的環(huán)氧合酶-2為媒的疾病的藥物組合物可視需要包括一種或多種例舉如上的成分。
包含活性成分的藥物組合物可以是適用于口服使用的形式，例如，片劑，藥片，錠劑，含水或油狀懸浮液，可分散的粉末或粒劑，乳液，硬或軟膠囊，或糖漿或酏劑。
設(shè)計(jì)用于口服使用的藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知用于制造藥物組合物的任何方法而制成且這些組合物可包含一種或多種選自增甜劑，香味劑，著色劑和防腐劑的試劑以提供藥物雅致的和可口的制劑。片劑包含與適用于制造片劑的無(wú)毒藥物可接受賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，鈣磷酸鹽或磷酸鈉；造粒和崩解劑，例如，谷類淀粉，或藻酸；結(jié)合劑，例如淀粉，明膠或阿拉伯膠，和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以是未涂覆的或它們可通過(guò)已知的技術(shù)涂覆以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，這樣提供較長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用。例如，可以采用時(shí)間延遲材料如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它們也可通過(guò)描述于U.S.專利4,256,108；4,166,452；和4,265,874的技術(shù)涂覆以形成用于控制釋放的滲透治療片劑。
用于口服使用的配方也可作為其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如，碳酸鈣，磷酸鈣或白陶土混合的硬明膠膠囊，或作為其中活性成分與水或油介質(zhì)，例如花生油，液狀石蠟，或橄欖油混合的軟明膠膠囊出現(xiàn)。
含水懸浮液包含與適用于制造含水懸浮液的賦形劑混合的活性材料。這些賦形劑是懸浮劑，例如鈉羧基甲基-纖維素，甲基纖維素，羥基丙基甲基-纖維素，藻酸鈉，聚乙烯基-吡咯烷酮，西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或潤(rùn)濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧基亞乙基硬脂酸酯，或氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七亞乙基-氧基鯨蠟醇，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物如聚氧基亞乙基山梨醇單油酸酯，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的部分酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯。含水懸浮液也可包含一種或多種防腐劑，例如乙基，或n-丙基，p-羥基苯甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種香味劑，和一種或多種增甜劑，如蔗糖，糖精或阿司帕坦。
液體配方包括自乳化藥物傳輸體系和NanoCrystal技術(shù)的使用。也可采用環(huán)糊精包絡(luò)物。
油狀懸浮液可通過(guò)將活性成分懸浮在植物油，例如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油，或礦物油如液狀石蠟中而配制。油狀懸浮液可包含增稠劑，例如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟基醇?？杉尤朐鎏饎┤缫陨纤o出的那些，和香味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸而保存。
適用于通過(guò)加入水而制備含水懸浮液的可分散的粉末和粒劑提供與分散或潤(rùn)濕劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑相混合的活性成分。合適的分散或潤(rùn)濕劑和懸浮劑由以上剛提及的那些例證。也可存在其它的賦形劑，例如增甜，香味和著色劑。
本發(fā)明藥物組合物也可以是水包油乳液的形式。油狀相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液狀石蠟或這些的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或部分酯，例如脫水山梨醇單油酸鹽，和所述部分酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧基亞乙基脫水山梨醇單油酸鹽。乳液也可包含增甜和調(diào)味劑。
糖漿和酏劑可用增甜劑，例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖配制。這些配方也可包含緩和劑，防腐劑和香味和著色劑。藥物組合物可以是無(wú)菌可注射含水或油狀懸浮液的形式。該懸浮液可根據(jù)已知的技術(shù)使用以上已被提及的那些合適的分散或潤(rùn)濕劑和懸浮劑配制。無(wú)菌可注射制劑也可以是在無(wú)毒不經(jīng)腸道-可接受稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或懸浮液，例如作為在1，3-丁烷二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮茌d體和溶劑是水，Ringer′s溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌的非揮發(fā)油常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的非揮發(fā)油，包括合成單-或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制備注射劑。
本發(fā)明活性劑也可以栓劑的形式給藥，用于藥物的直腸給藥。這些組合物可通過(guò)將藥物與在普通溫度下是固體但在直腸溫度下是液體和因此在直腸中熔化以釋放藥物的合適的非刺激性賦形劑混合而制備。這些材料是可可油和聚乙二醇。
對(duì)于局部使用，采用包含活性劑的膏，軟膏，膠凍，溶液或懸浮液，等。(就本申請(qǐng)而言，局部施用應(yīng)該包括漱口劑和漱液。)本發(fā)明藥物組合物也可采用吸收增強(qiáng)劑如tween 80，tween 20，維生素E TPGS(d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸鹽)和Gelucire。
環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑的劑量水平是本領(lǐng)域已知的。通常，這些劑量水平可相當(dāng)于約0.01mg至約140mg/kg體重/天(可用于治療上述狀況)，或約0.5mg至約7g/患者/天。例如，炎癥可通過(guò)給藥約0.01至50mg化合物/千克體重/天，或約0.5mg至約3.5g/患者/天，優(yōu)選2.5mg至1g/患者/天而有效地治療。
可與載體材料相結(jié)合以產(chǎn)生單個(gè)劑型的活性成分的量取決于所要治療的受體和特殊給藥模式。例如，預(yù)期用于人的口服給藥的配方可包含0.5mg至5g的每種活性劑以及相配混的合適和適宜量的載體材料(可以是總組合物的約5至約95％)。劑量單元一般包含約1mg至約500mg活性成分，通常25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，800mg，或1000mg。
但可以理解，用于任何特殊患者的特定劑量水平取決于各種因子，包括年齡，體重，一般健康，性別，飲食，給藥時(shí)間，給藥路徑，分泌次數(shù)，藥物組合和正在治療的特殊疾病的嚴(yán)重性。
具有結(jié)構(gòu)式I的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱中心和可因此作為消旋體和外消旋混合物，單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映體混合物和各個(gè)非對(duì)映體出現(xiàn)。本發(fā)明意味著包括結(jié)構(gòu)式I的化合物的所有這些異構(gòu)體形式。
本文所述的一些化合物包含烯烴雙鍵，和除非另有所述，意味著包括E和Z幾何異構(gòu)體兩者。
本文所述的一些化合物可以不同的氫連接點(diǎn)存在，稱作互變異構(gòu)體。這種例子可以是酮和其烯醇形式，稱作酮-烯醇互變異構(gòu)體。各個(gè)互變異構(gòu)體以及其混合物包括在具有結(jié)構(gòu)式I的化合物內(nèi)。
具有結(jié)構(gòu)式I的化合物可通過(guò)，例如，從合適的溶劑，例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中分級(jí)結(jié)晶而被分離成對(duì)映異構(gòu)體的非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)。如此得到的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)可通過(guò)常規(guī)方式，例如通過(guò)使用光學(xué)活性酸作為拆分劑而被分離成各個(gè)立體異構(gòu)體。
另外，具有通式I的化合物的任何對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)立體特定合成使用具有已知構(gòu)型的光學(xué)純起始原料或試劑而得到。
本發(fā)明還包括一種或多種立體異構(gòu)體形式，基本上純的形式或立體異構(gòu)體的混合物形式的落入結(jié)構(gòu)式I內(nèi)的化合物。本發(fā)明包括所有的這些異構(gòu)體。
用于確定生物活性的分析與阿司匹林共給藥的本發(fā)明組合的胃保護(hù)作用可按照以下分析評(píng)估。
雄性Wistar鼠(200-250g)在用于實(shí)驗(yàn)齋之前齋戒16-18h。阿司匹林，與阿司匹林相結(jié)合的rofecoxib(分開計(jì)量)，或與rofecoxib和阿司匹林相結(jié)合的試驗(yàn)化合物(分開計(jì)量)在實(shí)驗(yàn)的上午在加藥體積1ml/kg(在0.5％甲基纖維素中)下供給。3hr之后，動(dòng)物通過(guò)CO2吸入而安樂死和取出胃，在鹽水中漂洗和準(zhǔn)備用于成像處理。胃的顯微鏡圖像使用數(shù)字照相機(jī)拍攝和使用成像軟件通過(guò)觀察者沒意識(shí)到試驗(yàn)組而測(cè)定胃腐蝕胃腐蝕的長(zhǎng)度以mm度量和得到每個(gè)胃的所有腐蝕的總長(zhǎng)度并用作胃損害得分。
該模型還描述于S.Fiorueci，等人，胃腸病學(xué)，vol.123，pp.1598-1606，2002和M.Souza，etal.，Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.，vol.285，pp.G54-G61，2003。
合成方法本發(fā)明化合物可通過(guò)根據(jù)以下合成方案合成 代表性實(shí)施例具有結(jié)構(gòu)式I的化合物例舉如下實(shí)施例1乙酸5，6-二(硝基氧基)己基酯 步驟1乙酸5，6-二溴己基酯
在-78℃，向己-5-烯-1-醇(30.9g，309mmol)和DMAP(41.5g，340mmol，1.1equiv)在CH2Cl2(750mL，0.4M)中的溶液加入乙酸酐(32.1mL，340mmol，1.1equiv)。反應(yīng)在rt下攪拌1h。將產(chǎn)物使用20％EA/Hex經(jīng)過(guò)硅膠塞，得到所需產(chǎn)物(42.7g，產(chǎn)率＝97％)作為無(wú)色油。該化合物直接用于溴化。在-78℃，向乙酸己-5-烯-1-基酯(42.7g，300mmol)在CH2Cl2(600mL，0.5M)中的溶液加入溴(330mL，330mmol，1.1equiv)。反應(yīng)在-78攝氏度下攪拌15min，隨后暖至rt。將溶劑蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(89g，產(chǎn)率＝98％)作為黃色油。1H NMR(500MHz，丙酮)84.38-4.32(m，1H)，4.04(t，2H)，3.95-3.93(m，1H)，3.84-3.80(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)，1.98(，3H)，1.90-1.82(m，1H)，1.72-1.62(m，3H)，1.56-1.48(m，1H)。
步驟2乙酸5，6-二(硝基氧基)己基酯 在rt下向乙酸5，6-二溴己基酯(89g，295mmol)在CH3CN(600mL，0.282M)中的溶液加入硝酸銀(200g，1180mmol，4equiv)。反應(yīng)在80攝氏度下攪拌過(guò)夜，隨后蒸發(fā)至無(wú)水。將殘余物懸浮在EtOAc中，聲波處理和濾過(guò)硅膠塞和用EA洗滌。產(chǎn)物通過(guò)combi閃蒸3×120g硅膠筒使用梯度(0-5％5min，5-55％30min，55-70％EA/Hex 10min)而純化，得到所需產(chǎn)物(65.2g，產(chǎn)率＝83％)作為黃色油。1H NMR(500MHz，丙酮)85.52-5.46(m，1H)，5.00(dd，1H)，4.72(dd，1H)，4.05-4.03(m，2H)，1.96(，3H)，1.88-1.84(m，2H)，1.71-1.65(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)。
實(shí)施例2二硝酸6-羥基己烷-1，2-二基酯 在0℃，向5，6-二(硝基氧基)己基乙酸酯(31.3g，118mmol)在THF-EtOH(1∶1，0.492M)中的溶液滴加氫氧化鈉溶液(2N，126mL，251mmol，2.1equiv)5min。反應(yīng)在rt下攪拌2h。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液淬滅和用EA提取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。產(chǎn)物通過(guò)combi-閃蒸2×120g硅膠筒使用梯度(0-5％5min，5-55％30min，55-70％EA/Hex 10min)而純化，得到所需產(chǎn)物(24.5g，產(chǎn)率＝92％)作為淺黃色油。1H NMR(500MHz，丙酮)85.53-5.47(m，1H)，5.00(dd，1H)，4.72(dd，1H)，3.55(，2H)，3.50(t，1H)，1.88-1.80(m，2H)，1.58-1.51(m，4H)。
實(shí)施例3二硝酸5-羥基戊烷-1，2-二基酯 在-78℃，向乙酸戊-4-烯-1-基酯(30g，234mmol)在二氯甲烷(468mL，0.5M)中的溶液加入溴(257mL，257mmol，1.1equiv)。反應(yīng)在-78攝氏度下攪拌15min隨后暖至rt。將反應(yīng)混合物隨后蒸發(fā)，得到所需化合物(67g，產(chǎn)率＝99％)，直接用于下一步驟。在rt下，向4，5-二溴乙酸戊酯(75g，260mmol)在乙腈(600mL，0.433M)中的溶液加入硝酸銀(177g，1040mmol，4equiv)。反應(yīng)在80攝氏度下攪拌過(guò)夜。溶劑通過(guò)蒸發(fā)而去除，將粗反應(yīng)混合物懸浮在EtOAc中，濾過(guò)硅膠墊，用EtOAc(1L)洗滌，隨后蒸發(fā)。所需化合物(65.5g，產(chǎn)率＝99％)作為黃色油而得到和直接用于下一步驟。在0℃，向4，5-二(硝基氧基)乙酸戊酯(26g，103mmol)在THF-EtOH(1∶1，0.468M)中的溶液滴加氫氧化鈉溶液(2N，110mL，219mmol，2.1equiv)5min。反應(yīng)在rt下攪拌2h。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液淬滅，稀釋和用EtOAc提取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾和濃縮。
產(chǎn)物通過(guò)combi-閃蒸120g硅膠筒使用梯度(0-5％5min，5-55％30min，55-70％EA/Hex 10min)而純化，得到所需產(chǎn)物(11.5g，產(chǎn)率＝53％)作為淺黃色油。1H NMR(500MHz，丙酮)65.60-5.56(m，1H)，5.06-4.98(m，1H)，4.76(dd，1H)，3.80(t，1H)，3.63(m，2H)，2.00-1.86(m，2H)，1.73-1.67(m，2H)。
實(shí)施例44-硝基苯甲酸(5R)-5，6-二(硝基氧基)己基酯 步驟14-硝基苯甲酸己-5-烯-1-基酯
在0℃，向己-5-烯-1-醇(20.0g，200mmol)在CH2Cl2(350mL，0.57M)中的溶液加入三乙基胺(33.7mL，240mmol，1.2equiv)，DMAP(1.22g，10mmol，0.05equiv)并隨后4-硝基苯甲酰氯(39g，210mmol，1.05equiv.)。反應(yīng)在rt下攪拌2h。將反應(yīng)混合物用飽和NH4C1溶液淬滅和用CH2Cl2提取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。產(chǎn)物通過(guò)combi-閃蒸2×120g硅膠筒使用梯度(0-5％5min，5-25％30min，25-40％EA/Hex 10min)而純化，得到所需產(chǎn)物(35g，產(chǎn)率＝70％)作為淺黃色油。1H NMR(500MHz，丙酮)88.36(，2H)，8.26(，2H)，5.87-5.79(m，1H)，5.03(，1H)，4.94(，1H)，4.38(t，2H)，2.14(m，2H)，1.84-1.78(m，2H)，1.60-1.54(m，2H)。
步驟24-硝基苯甲酸(5R)-5，6-二羥基己基酯 在0℃，向AD-mix-β(34g)在t-BuOH-H2O(1∶1，0.077M)中的溶液加入4-硝基苯甲酸己-5-烯-1-基酯(6g，24.07mmol)。反應(yīng)在0攝氏度下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用250mL EA稀釋，通過(guò)加入10g焦亞硫酸鈉而淬滅和在0攝氏度下攪拌30min。將混合物在rt下攪拌1h，隨后用EtOAc提取3次，用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。將化合物用醚重結(jié)晶并在冷藏室中攪拌過(guò)夜兩次，得到3.3g標(biāo)題化合物作為白色固體(大于99％e.e.，通過(guò)Mosher衍生物分析)。1HNMR(500MHz，丙酮)68.36(，2H)，8.27(，2H)，4.38(t，2H)，3.62-3.54(m，3H)，3.49-3.45(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，1.87-1.77(m，2H)，1.69-1.62(m，1H)，1.59-1.49(m，2H)，1.46-1.40(m，1H)。
步驟34-硝基苯甲酸(5R)-5，6-二(硝基氧基)己基酯
在-78℃，向硝酸(8mL，178mmol，15.75equiv)在CH2Cl2(20mL，0.565M)中的溶液加入硫酸(2mL，37.5mmol，3.32equiv)并隨后加入(5R)-5，6-二羥基己基4-硝基苯甲酸酯(2.5g，8.83mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。反應(yīng)在0攝氏度下攪拌2h。將反應(yīng)混合物倒在冰(約200g)上和用CH2Cl2提取3次。將合并的有機(jī)層用水，鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過(guò)combi-閃蒸120g硅膠筒使用梯度(0-5％5min，5-40％25min，40-70％EA/Hex 10min)而純化，得到所需產(chǎn)物(3.1g，產(chǎn)率＝91％)作為粘稠黃色油。1H NMR(500MHz，丙酮)88.35(，2H)，8.26(，2H)，5.56-5.52(m，1H)，5.03(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.41(t，2H)，1.98-1.88(m，4H)，1.76-1.66(m，2H)。
實(shí)施例54-硝基苯甲酸(5S)-5，6-二(硝基氧基)己基酯 標(biāo)題化合物通過(guò)遵循描述于實(shí)施例4的步驟1-3的步驟而制備，只是用于步驟2的試劑AD-mix-β被替換為AD-miX-α。
實(shí)施例6二硝酸(2R)-6-羥基己烷-1，2-二基酯 在0攝氏度下，至溶液(5R)-5，6-二(硝基氧基)己基4-硝基苯甲酸酯(3.1g，8.3mmol)在THF-EtOH(1∶1，0.5M)中的溶液滴加氫氧化鈉2N(10mL，20mmol，2equiv)5min。反應(yīng)在rt下攪拌2h。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液淬滅和用EtOAc提取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。產(chǎn)物通過(guò)combi-閃蒸120g硅膠筒使用梯度(0-5％5min，5-55％30min，55-70％EA/Hex10min)而純化，得到所需產(chǎn)物(1.51g，產(chǎn)率＝81％)作為無(wú)色油。1H NMR(500MHz，丙酮)65.52-5.48(m，1H)，5.01(dd，1H)，4.72(dd，1H)，3.56-3.50(m，3H)，1.88-1.81(m，2H)，1.54-1.50(m，4H)。
實(shí)施例7二硝酸(2S)-6-羥基己烷-1，2-二基酯
標(biāo)題化合物通過(guò)遵循實(shí)施例6中的步驟而制備，只是所用的試劑(5R)-5，6-二(硝基氧基)己基4-硝基苯甲酸酯被替換為4-硝基苯甲酸(5S)-5，6-二(硝基氧基)己基酯。
實(shí)施例8二硝酸(2S)-丙烷-1，2-二基酯 在-78℃，向硝酸(200mL)在CH2Cl2(400mL)中的溶液加入硫酸(50mL)并隨后加入(2S)-丙烷-1，2-二醇(10g)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。反應(yīng)在0攝氏度下攪拌3h。將反應(yīng)混合物倒在冰(約1000g)上和用CH2Cl2提取3次。將合并的有機(jī)層用水，鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物(18.6g)作為黃色油。1H NMR(500MHz，丙酮)85.62-5.53(m，1H)，4.94(dd，1H)，4.71(dd，1H)，1.46(，3H)。
實(shí)施例9二硝酸(2R)-丙烷-1，2-二基酯 標(biāo)題化合物通過(guò)遵循實(shí)施例8中的步驟而制備，只是所得試劑(2S)-丙烷-1，2-二醇被替換為(2R)-丙烷-1，2-二醇。
本發(fā)明的其它例子包括具有結(jié)構(gòu)式II或化合物具有結(jié)構(gòu)式III的化合物 其中R1是C1-6烷基和n是整數(shù)1至8。
權(quán)利要求
1.一種用于治療處于血栓形成心血管事件危險(xiǎn)的人患者的環(huán)氧合酶-2為媒的疾病或狀況的方法，其中患者進(jìn)行阿司匹林治療以減少血栓形成心血管事件的危險(xiǎn)，包括伴隨或順序向患者口服給藥有效量的環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑以治療環(huán)氧合酶-2為媒的疾病或狀況，和按照結(jié)構(gòu)式I的一氧化氮給予性化合物 或其藥物可接受鹽，其中R選自 其中r和t獨(dú)立地是0至10，e，f和g獨(dú)立地是0至10；Ar選自苯基，萘基，聯(lián)苯和HET，X，Y和Z獨(dú)立地選自鍵，-O-，-S(O)k-，-O-C(O)-，-C(O)-O-和-O-C(O)-O-，前提是如果X不是鍵，那么r不是0，和前提是如果Y不是鍵，那么不是0，和其中k是0，1或2，每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵代，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷基硫代，(5)OH，(6)CN，(7)CO2RC，(8)-C0-6-ONO2，和在同一碳原子上的兩個(gè)Ra基團(tuán)可結(jié)合在一起形成羰基基團(tuán)；Rc選自氫和C1-6烷基；和HET選自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并硫代苯基，苯并唑基，咔唑基，咔啉基，肉啉基，呋喃基，咪唑基，二氫吲哚基，吲哚基，吲哚吖嗪基，吲唑基，異苯并呋喃基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異唑基，萘啶基，氧雜二唑基，唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶并吡啶基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮雜環(huán)丁烷基，1，4-二烷基，六氫氮雜環(huán)庚烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二氫苯并咪唑基，二氫苯并呋喃基，二氫苯并硫代苯基，二氫苯并唑基，二氫呋喃基，二氫咪唑基，二氫吲哚基，二氫異唑基，二氫異噻唑基，二氫氧雜二唑基，二氫唑基，二氫吡嗪基，二氫吡唑基，二氫吡啶基，二氫嘧啶基，二氫吡咯基，二氫喹啉基，二氫四唑基，二氫噻二唑基，二氫噻唑基，二氫噻吩基，二氫三唑基，二氫氮雜環(huán)丁烷基，亞甲基二氧基苯甲?；臍溥秽?，和四氫噻吩基，其中一氧化氮給予性化合物以有效量給藥以減少環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑和阿司匹林的組合所引起的胃腸毒性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中具有結(jié)構(gòu)式I的化合物和環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑伴隨給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中具有結(jié)構(gòu)式I的化合物和環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑順序給藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑選自rofecoxib，etoricoxib，celecoxib，valdecoxib，lumiracoxib，LAS34475和GW406381。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑是rofecoxib。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R是 其中X是鍵，每個(gè)Ra是氫和Rb是OH。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R是 其中X是-O-C(O)-或-C(O)-O-，每個(gè)Ra是氫和Rb是氫和r和t都大于0。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R是 其中Ar是苯基，f和e都是0和Z和Y獨(dú)立地是S(O)2，-O-C(O)-或-C(O)-O-。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中按照結(jié)構(gòu)式I的一氧化氮給予性化合物選自
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R選自 其中R1是C1-6烷基和n是1至8。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中血栓形成心血管事件選自血栓形成或血栓栓塞中風(fēng)，心肌局部缺血，心肌梗塞，心絞痛，暫時(shí)性缺血性發(fā)作和可逆缺血性神經(jīng)欠缺。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)氧合酶-2為媒的疾病或狀況選自骨關(guān)節(jié)炎，內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，慢性和急性疼痛，原發(fā)性痛經(jīng)，痛風(fēng)，僵硬脊椎炎和滑囊炎。
13.一種藥物組合物，包含按照結(jié)構(gòu)式I的一氧化氮給予性化合物 或其藥物可接受鹽，其中R選自 其中r和t獨(dú)立地是0至10，d，e，f和g獨(dú)立地是0至10；Ar選自苯基，萘基，聯(lián)苯和HET，X，Y和Z獨(dú)立地選自鍵，-O-，-S(O)lc-，-O-C(O)-，-C(O)-O-和-O-C(O)-O-，前提是如果X不是鍵，那么r不是0，和前提是如果Y不是鍵，那么不是0，和其中k是0，1或2，每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵代，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷基硫代，(5)OH，(6)CN，(7)CO2RC和(8)-C0-6-ONO2，Rc選自氫和C1-6烷基；和HET選自苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并硫代苯基，苯并唑基，咔唑基，咔啉基，肉啉基，呋喃基，咪唑基，二氫吲哚基，吲哚基，吲哚吖嗪基，吲唑基，異苯并呋喃基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異唑基，萘啶基，氧雜二唑基，唑基，吡嗪基，吡唑基，吡啶并吡啶基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮雜環(huán)丁烷基，1，4-二烷基，六氫氮雜環(huán)庚烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二氫苯并咪唑基，二氫苯并呋喃基，二氫苯并硫代苯基，二氫苯并唑基，二氫呋喃基，二氫咪唑基，二氫吲哚基，二氫異唑基，二氫異噻唑基，二氫氧雜二唑基，二氫唑基，二氫吡嗪基，二氫吡唑基，二氫吡啶基，二氫嘧啶基，二氫吡咯基，二氫喹啉基，二氫四唑基，二氫噻二唑基，二氫噻唑基，二氫噻吩基，二氫三唑基，二氫氮雜環(huán)丁烷基，亞甲基二氧基苯甲?；?，四氫呋喃基，和四氫噻吩基，和環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑以及相結(jié)合的藥物可接受載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑選自rofecoxib，etoricoxib，celecoxib，valdecoxib，lumiracoxib，LAS34475和GW406381。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中環(huán)氧合酶-2選擇抑制劑是rofecoxib。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其中rofecoxib的存在量選自12.5mg，25mg和50mg。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，包含存在量選自12.5mg，25mg和50mg的rofecoxib和具有以下結(jié)構(gòu)式的一氧化氮給予性化合物 以及相結(jié)合的藥物可接受載體。
18.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中R是 其中X是鍵，每個(gè)Ra是氫和Rb是OH。
19.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中R是 其中X是-O-C(O)-或-C(O)-O-，每個(gè)Ra是氫和Rb是氫和r和t都大于0。
20.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中R是 其中Ar是苯基，f和e都是0和Z和Y獨(dú)立地是S(O)2，-O-C(O)-或-C(O)-O-。
21.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中按照結(jié)構(gòu)式I的一氧化氮給予性化合物選自
22.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中R選自 其中R1是C1-6烷基和n是1至8。
23.一種用于治療環(huán)氧合酶-2為媒的疾病或狀況的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物給藥。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中環(huán)氧合酶-2為媒的疾病或狀況選自骨關(guān)節(jié)炎，內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，慢性和急性疼痛，原發(fā)性痛經(jīng)，痛風(fēng)，僵硬脊椎炎和滑囊炎。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中患者處于血栓形成心血管事件的危險(xiǎn)和其中患者正進(jìn)行阿司匹林治療以減少血栓形成心血管事件的危險(xiǎn)。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中心血管事件選自血栓形成或血栓栓塞中風(fēng)，心肌局部缺血，心肌梗塞，心絞痛，暫時(shí)性缺血性發(fā)作和可逆缺血性神經(jīng)欠缺。
27.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中患者已由于纖維蛋白血小板栓而患大腦的缺血性中風(fēng)或短暫局部缺血和所述患者正進(jìn)行約50至約325mg每日一次的阿司匹林治療。
28.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中患者患前期心肌梗塞或患不穩(wěn)定的心絞痛和所述患者正進(jìn)行約75至約325mg每日一次的阿司匹林治療。
29.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中患者患慢性穩(wěn)定的心絞痛和所述患者正進(jìn)行約75至約325mg每日一次的阿司匹林治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療處于血栓形成心血管事件危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物患者的環(huán)氧合酶－2為媒的疾病或狀況的方法，其中患者進(jìn)行阿司匹林治療以減少血栓形成心血管事件的危險(xiǎn)，包括伴隨或順序向患者口服給藥有效量的環(huán)氧合酶－2選擇抑制劑以治療環(huán)氧合酶－2為媒的疾病或狀況，和按照結(jié)構(gòu)式(I)的一氧化氮給予性化合物或其藥物可接受鹽，其中一氧化氮給予性化合物以有效量給藥以減少環(huán)氧合酶－2選擇抑制劑和阿司匹林的組合所引起的胃腸毒性。還包括藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/04GK1914149SQ200580003262
公開日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2005年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月27日
發(fā)明者C·迪弗雷納, C·貝特萊特, 李連海, D·瓜, M·加蘭特, P·拉孔布, R·阿斯皮奧蒂斯, 王召印, C·F·斯圖里諾 申請(qǐng)人:默克弗羅斯特公司