專利名稱：新的雜多環(huán)化合物及其作為代謝型谷氨酸受體拮抗劑的用途的制作方法
專利說明新的雜多環(huán)化合物及其作為代謝型谷氨酸受體拮抗劑的用途 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一類新的化合物，包含所述化合物的藥物制劑以及所述化合物在治療方面的用途。本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法以及其中制備的新中間體。
背景技術(shù)：
谷氨酸鹽是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸鹽通過結(jié)合繼而活化細胞表面受體而對中樞神經(jīng)元產(chǎn)生作用?；谑荏w蛋白的結(jié)構(gòu)特征、受體轉(zhuǎn)導信號進入細胞的方式以及藥理學特點，將這些受體分為兩個主要類別，離子化的和代謝型谷氨酸受體。
代謝型谷氨酸受體(mGluRs)是G-蛋白偶聯(lián)受體，隨著結(jié)合谷氨酸鹽而激活多種細胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)。完整的哺乳動物神經(jīng)元中mGluRs的激活作用將引發(fā)一種或多種下述響應(yīng)磷脂酶C激活；磷酸肌醇(PI)水解作用增強；細胞內(nèi)鈣釋放；磷脂酶D激活；腺苷酸環(huán)化酶的激活或抑制；環(huán)磷酸腺苷(cAMP)形成的增加或減少；鳥酐酰環(huán)化酶激活；環(huán)鳥苷單磷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的激活；花生四烯酸釋放的增加；和電位或配體門控離子通道活性的增加或降低。Schoepp等，Trends Pharmacol.Sci.1413(1993)，Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)，Pin等Neuropharmacology 341(1995)，Bordi和Ugolini，Prog.Neurobiol.5955。
分子克隆已經(jīng)鑒定出八種不同的mGluR亞型，命名為mGlu1至mGluR8。Nakanishi，Neuron 131031(1994)，Pin等Neuropharmacology 341(1995)，Knopfel等J. Med.Chem.381417(1995)。通過某些mGluR亞型可選接合形式的表達，產(chǎn)生了更大的受體差異性。Pin等PNAS 8910331(1992)，Minakami等BBRC 1991136(1994)，Joly等J. Neurosci.153970(1995)。
基于氨基酸序列同源性、受體使用的第二信使系統(tǒng)以及藥理學特性，將代謝型谷氨酸受體細分為三組，I組、II組和III組mGluRs。I組mGluR包括mGluR1、mGluR5以及它們的可選接合變體。激動劑與這些受體的結(jié)合導致磷脂酶C的激活以及后繼的細胞內(nèi)鈣的流動。
神經(jīng)性、精神性以及疼痛疾病
對I組mGluRs生理學作用的闡述提示這些受體的激活引起神經(jīng)元興奮。許多研究證明I組mGluRs激動劑一旦應(yīng)用于海馬斑、大腦皮層、小腦、丘腦以及其它中樞神經(jīng)區(qū)域中的神經(jīng)元將能夠產(chǎn)生突觸后興奮。證據(jù)表明這種興奮是由于突觸后mGluRs的直接激活，但是也有人提議突觸前mGluRs的激活作用導致神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.1592(1992)，Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)，Pin等Neuropharmacology 341(1995)，Watkins等Trends Pharmacol.Sci.1533(1994)。
代謝型谷氨酸受體牽涉哺乳動物CNS的許多正?；顒?。mGluRs的激活作用已顯示出是誘導海馬斑長程增強效應(yīng)和小腦長程抑制所必需的。Bashir等Nature 363347(1993)，Bortolotto等Nature 368740(1994)，Aiba等Cell 79365(1994)，Aiba等Cell 79377(1994)。在傷害感受和止痛中mGluR激活的作用也已經(jīng)得到證實，Meller等Neuroreport 4879(1993)，Bordi和Ugolini，Brain Res.871223(1999)。另外，還提示mGluR的激活在多種其它正?；顒影ㄍ挥|傳遞、神經(jīng)元發(fā)育、神經(jīng)元細胞調(diào)亡、突觸適應(yīng)性、空間感、嗅覺記憶、心搏的中心控制、警覺、運動控制和前庭眼球反射控制中起調(diào)節(jié)作用。Nakanishi，Neuron131031(1994)，Pin等Neuropharmacology 341，Knopfel等J. Med. Chem.381417(1995)。
而且，特別提示I組代謝型谷氨酸受體和mGluR5在多種病理生理學過程和影響CNS的病癥中起作用。包括中風、頭部創(chuàng)傷、缺氧和缺血性傷害、低血糖、癲癇、神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默氏病和疼痛。Schoepp等TrendsPharmacol.Sci..1413(1993)，Cunningham等Life Sci..54135(1994)，Hollman等Ann.Rev.Neurosci..1731(1994)，Pin等Neuropharmacology 341(1995)，Knopfel等J.Med.Chem.381417(1995)，Spooren等Trends Pharmacol Sci..22331 (2001)，Gasparini等Curr Opin.Pharmacol.243(2002)，Neugebauer Pain 981(2002)。這些病癥中的多數(shù)病理被認為是由于谷氨酸鹽誘導的CNS神經(jīng)元的過度興奮。由于I組mGluRs能夠通過突觸后機制和增加突觸前谷氨酸鹽的釋放而增加谷氨酸鹽介導的神經(jīng)元的興奮，所以它們的激活作用可能促成病理癥狀。因此，I組mGluR受體的選擇性拮抗劑可能是治療有益的，特別是作為神經(jīng)保護劑、鎮(zhèn)痛藥或抗驚厥藥。
最近在闡述一般的代謝型谷氨酸受體特別是I組代謝型谷氨酸受體的神經(jīng)生理學作用方面取得進展，確定這些受體有望作為急性和慢性神經(jīng)和精神疾病以及慢性和急性疼痛病癥治療中的藥物靶標。因為它們的生理學和病理生理學重要性，因此需要開發(fā)對mGluR亞型、特別是I組受體亞型、最特別是mGluR5亞型有高度選擇性的新的有效的mGluR激動劑和拮抗劑。
胃腸疾病
食道下端括約肌(LES)易于間歇性松弛。此時機械性障礙暫時消失，其結(jié)果是胃液流入食道，下文中將其稱作“胃腸返流”。
胃食管返流疾病(GERD)是最廣泛的上胃腸道疾病。目前的藥物治療是針對減少胃酸分泌，或者中和食道中的酸。胃腸返流的重要機制被認為是食道下端括約肌張力低。然而如Holloway & Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19第517-535頁，表明大多數(shù)逆流發(fā)作是在暫時的食道下端括約肌松弛(TLESRs)期間，即不是由吞咽觸發(fā)的松弛。還顯示GERD患者的胃液分泌通常是正常的。
本發(fā)明的新化合物能夠用于抑制暫時性食道下端括約肌松弛(TLESRs)，從而治療胃食道返流疾病(GERD)。
這里的詞語“TLESR”，暫時性食道下端括約肌松弛，是按照Mittal，RK.，Holloway，RH.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient loweresophageal sphincter relaxation.Gastroenterology 109，第601-610頁定義的。
這里的詞語“胃腸返流”被定義為胃中流出的液體可以流入食道，因為此時機械性障礙暫時消失。
這里的詞語“GERD”，胃食道返流疾病，按照van Heerwarden，M. A，Smout A.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease.Bailliere′s Clin.Gastroenterol.14，第759-774頁定義。
由于其生理學和病理生理學重要性，因此需要開發(fā)對mGluR亞型、特別是I組受體亞型具有高度選擇性的新的有效的mGluR激動劑和拮抗劑。
本發(fā)明的目的是提供對代謝型谷氨酸受體(mGluRs)，特別是mGluR5受體有活性的化合物。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供式Ia的化合物
其中
P選自氫，C3-7烷基或者包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的3-8元環(huán)，該環(huán)可以任選與包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)稠合；
R1選自氫，羥基，鹵素、硝基、C1-6烷基鹵代，OC1-6烷基鹵代，C1-6烷基，OC1-6烷基，C2-6鏈烯基，OC2-6鏈烯基，C2-6炔基，OC2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，OC0-6烷基芳基，CHO，(CO)R5，O(CO)R5，O(CO)OR5，O(CN)OR5，C1-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基(CO)R5，OC1-6烷基(CO)R5，C0-6烷基CO2R5，OC1-6烷基CO2R5，C0-6烷基氰基，OC2-6烷基氰基，C0-6烷基NR5R6，OC2-6烷基NR5R6，C1-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6，C0-6烷基NR5(CO)R6，OC2-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6，C0-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5，C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5，C0-6烷基SO2R5，OC2-6烷基SO2R5，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6，OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6，(CO)NR5R6，O(CO)NR5R6，NR5OR6，C0-6烷基NR5(CO)OR6，OC2-6烷基NR5(CO)OR6，SO3R5和包含一個或多個獨立地選自C、N、O和S的原子的5元或6元環(huán)，其中所述環(huán)可以被一個或多個A取代；
M1選自鍵，C1-3烷基，C2-3鏈烯基，C2-3炔基，C0-4烷基(CO) C0-4烷基，C0-3烷基OC0-3烷基，C0-3烷基(CO)NR5，C0-3烷基(CO)NR5C0-3烷基，C0-4烷基NR5，C0-3烷基SC0-3烷基，C0-3烷基(SO)C0-3烷基或C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；
R2選自氫，羥基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基鹵代，鹵素，C1-4烷基，O(CO)C1-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，OC1-4烷基，C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；
X1、X2和X3獨立地選自CR，CO，N，NR，O和S；
R選自氫，C0-3烷基，鹵素，C0-3烷基OR5，C0-3烷基NR5R6，C0-3烷基(CO)OR5，C0-3烷基NR5R6和C0-3烷基芳基；
M2選自鍵，C1-3烷基，C3-7環(huán)烷基，C2-3鏈烯基，C2-3炔基，C0-4烷基(CO)C0-4烷基，C0-3烷基OC0-3烷基，C0-3烷基NR5C1-3烷基，C0-3烷基(CO)NR5，C0-4烷基NR5，C0-3烷基SC0-3烷基，C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；
R3選自氫，羥基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基鹵代，鹵素，C1-4烷基，O(CO)C1-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，OC1-4烷基，C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；
X4選自C0-4烷基R5，C0-4烷基(NR5R6)，C0-4烷基(NR5R6)＝N，NR5C0-4烷基(NR5R6)＝N，NOC0-4烷基，C1-4烷基鹵代，C，O，SO，SO2和S；
Q是包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5元或6元環(huán)，其中基團任選與包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5元或6元環(huán)稠合，稠合環(huán)可以被一個或多個A取代；
R4選自氫，羥基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基鹵代，鹵素，C1-4烷基，OC1-4烷基，OC0-6烷基芳基，O(CO)C1-4烷基，C0-4烷基(S)C0-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，C0-4烷基NR5R6和包含一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元或6元環(huán)，其中所述環(huán)可以被一個或多個A取代；
R5和R6獨立選自氫，羥基，C1-6烷基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基和包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5元或6元環(huán)，其中R5和R6可以共同構(gòu)成包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5元或6元環(huán)；
其中任意一個R1、R2、R3、R4、R5和R6定義下的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基都可以被一個或多個A取代；
A選自氫，羥基，氧代，鹵素，硝基，C0-6烷基氰基，C1-4烷基，C0-4烷基C3-6環(huán)烷基，C1-6烷基鹵代，OC1-6烷基鹵代，C2-6鏈烯基，OC1-6烷基，C0-3烷基芳基，C0-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5，(CO)R5，O(CO)R5，OC2-6烷基氰基，C0-6烷基CO2R5，OC1-6烷基CO2R5，O(CO)OR5，OC1-6烷基(CO)R5，C1-6烷基(CO)R5，NR5OR6，C0-6烷基NR5R6，OC2-6烷基NR5R6，C0-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6，OC2-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6，O(CO)NR5R6，NR5(CO)OR6，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，SO3R5，C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5和包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5元或6元環(huán)；
m選自0，1，2，3和4；并且
n選自0，1，2和3，
或其鹽。
本發(fā)明提供式I化合物
其中
P選自噻吩基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，吡咯基和苯基，其中苯環(huán)在3位被取代，或者在2位和5位被二取代；
R1通過P環(huán)上的碳原子與P相連，R1選自氫，羥基，鹵素、硝基、C1-6烷基鹵代，OC1-6烷基鹵代，C1-6烷基，OC1-6烷基，C2-6鏈烯基，OC2-6鏈烯基，C2-6炔基，OC2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，OC0-6烷基芳基，CHO，(CO)R5，O(CO)R5，O(CO)OR5，O(CN)OR5，C1-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基(CO)R5，OC1-6烷基(CO)R5，C0-6烷基CO2R5，OC1-6烷基CO2R5，C0-6烷基氰基，OC2-6烷基氰基，C0-6烷基NR5R6，OC2-6烷基NR5R6，C1-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6，C0-6烷基NR5(CO)R6，OC2-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6，C0-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5，C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5，C0-6烷基SO2R5，OC2-6烷基SO2R5，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6，OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6，(CO)NR5R6，O(CO)NR5R6，NR5OR6，C0-6烷基NR5(CO)OR6，OC2-6烷基NR5(CO)OR6，SO3R5和包含一個或多個獨立的選自C、N、O和S的原子的5元或6元環(huán)；
M1是鍵；
X1選自C、CO、N、O和S；
X2選自C、N、O和S；
X3是i)選自N、O和S，或者
ii)當X2選自N、O或S時X3選自N、O、S和C，和當X3為C時，X3上的取代基R是H；
R選自氫，C0-3烷基，鹵素，C0-3烷基OR5，C0-3烷基NR5R6，C0-3烷基(CO)OR5和C0-3烷基芳基；
M2選自鍵，C1-3烷基，C2-3炔基，C0-4烷基(CO)C0-4烷基，C0-3烷基OC0-3烷基，C0-3烷基NR5C1-3烷基，C0-3烷基(CO)NR5，C0-4烷基NR5，C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；
R3選自羥基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基鹵代，鹵素，C1-4烷基，O(CO)C1-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，OC1-4烷基，C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；
X4選自C0-4烷基R5R6，C3-7環(huán)烷基，C1-4烷基(NR5R6)，NR5，C0-4烷基(NR5R6)＝N，NR5C0-4烷基(NR5R6)＝N，NOC0-4烷基，C1-4烷基鹵代，O，SO，SO2和S，其中M2和X4之間的鍵是單鍵；
Q是i)選自三唑基，咪唑基，二唑基，咪唑啉酮基，唑酮基，噻唑酮基，四唑基和噻二唑基，其中環(huán)中任意可取代的氮原子在該氮原子上被R4取代，任意適宜的碳原子任選被R4取代；并且
R4選自C0-6烷基氰基，＝NC1-4烷基，＝NOR5，C1-4烷基鹵代，鹵素，C1-6烷基，OC1-4烷基，C2-4鏈烯基，C0-2烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基，OC0-6烷基芳基，OC0-6烷基雜芳基，NC0-6烷基芳基，NC0-6烷基雜芳基，C0-6烷基O芳基，C0-6烷基O雜芳基，C0-6烷基N芳基，C0-6烷基N雜芳基，OC0-6烷基O芳基，OC0-6烷基O雜芳基，OC0-6烷基N芳基，OC0-6烷基N雜芳基，NC0-6烷基O芳基，NC0-6烷基O雜芳基，NC0-6烷基N芳基，NC0-6烷基N雜芳基，O(CO)C1-4烷基，C0-4烷基(CO)OC1-4烷基，C1-4烷基(S)C0-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，C0-4烷基N(C1-4烷基)2和包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的3元或6元非芳香環(huán)，該環(huán)可以任選與包含一個或多個獨立選自C、N和O的原子的5元環(huán)稠合，其中所述的環(huán)和所述的稠合環(huán)可以被一個或兩個A取代；或者
ii)選自苯并咪唑基，苯并唑基，四氫三唑并吡啶基，四氫三唑并嘧啶基，吡啶酮基，噠嗪基，咪唑并吡啶基，唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，咪唑并噠嗪基，唑并噠嗪基，噻唑并噠嗪基和嘌呤基；并且
R4選自氫，羥基，C0-6烷基氰基，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基鹵代，鹵素，C1-6烷基，OC1-4烷基，OC0-6烷基芳基，O(CO)C1-4烷基，C0-4烷基(S)C0-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，C0-4烷基NR5R6和包含一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元或6元環(huán)，該環(huán)可以任選與包含一個或多個選自C、N和O的原子的5元或6元環(huán)稠合，所述的環(huán)和所述的稠合環(huán)可以被一個或兩個A取代；
R5和R6獨立地選自氫和C1-6烷基；其中R1、R2和R4中定義的任意C1-6烷基均可以被一個或多個A取代；
A選自氫，羥基，鹵素，硝基，氧代，C0-6烷基氰基，C0-4烷基C3-6環(huán)烷基，C1-6烷基，C1-6烷基鹵代，OC1-6烷基鹵代，C2-6鏈烯基，C0-3烷基芳基，C0-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5，(CO)R5，O(CO)R5，OC2-6烷基氰基，OC1-6烷基CO2R5，O(CO)OR5，OC1-6烷基(CO)R5，C1-6烷基(CO)R5，NR5OR6，OC2-6烷基NR5R6，C0-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6，OC2-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，SO3R5，C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5和包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5元環(huán)；
m1選自0，1，2，3和4；
m2選自0，1，2和3；
n選自0，1和2；并且
t是0或1，
或其鹽，
條件是化合物不是5-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基甲基)-3-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑，1，2-二{2-(3-氨基-苯基)-[1，3，4]二唑基)乙烷，1，2-二{5-[5-(4-硝基-苯基)呋喃-2-基]-[1，3，4]二唑-基)乙烷，1，2-二{5-[5-(4-溴代-苯基)呋喃-2-基]-[1，3，4]二唑-基)乙烷，1，2-二{5-[5-(4-氯代-苯基)呋喃-2-基]-[1，3，4]二唑-基)乙烷和1，2-二{5-[5-(2，4-二溴代-苯基)呋喃-2-基]-[1，3，4]二唑-基)乙烷。
本發(fā)明提供式Ib的化合物
其中
P選自噻吩基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，吡咯基和苯基，其中苯環(huán)在3位被取代，或者在2位和5位被二取代；
R1通過P環(huán)上的碳原子與P相連，R1選自氫，羥基，鹵素、硝基、C1-6烷基鹵代，OC1-6烷基鹵代，C1-6烷基，OC1-6烷基，C2-6鏈烯基，OC2-6鏈烯基，C2-6炔基，OC2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，OC0-6烷基芳基，CHO，(CO)R5，O(CO)R5，O(CO)OR5，O(CN)OR5，C1-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基(CO)R5，OC1-6烷基(CO)R5，C0-6烷基CO2R5，OC1-6烷基CO2R5，C0-6烷基氰基，OC2-6烷基氰基，C0-6烷基NR5R6，OC2-6烷基NR5R6，C1-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6，C0-6烷基NR5(CO)R6，OC2-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6，C0-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5，C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5，C0-6烷基SO2R5，OC2-6烷基SO2R5，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6，OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6，(CO)NR5R6，O(CO)NR5R6，NR5OR6，C0-6烷基NR5(CO)OR6，OC2-6烷基NR5(CO)OR6，SO3R5和包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5元或6元環(huán)；
M1是鍵；
X1選自C、CO、N、O和S；
X2選自C、N、O和S；
X3選自N、O和S，或者當X2為N、O或S時X3為CH；
R選自氫，C0-3烷基，鹵素，C0-3烷基OR5，C0-3烷基NR5R6，C0-3烷基(CO)OR5和C0-3烷基芳基；
M2選自鍵，C1-3烷基，C2-3炔基，C0-4烷基(CO)C0-4烷基，C0-3烷基OC0-3烷基，C0-3烷基NR5C1-3烷基，C0-3烷基(CO)NR5，C0-4烷基NR5，C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；
R3選自羥基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基鹵代，鹵素，C1-4烷基，O(CO)C1-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，OC1-4烷基，C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；
X4選自C0-4烷基R5R6，C3-7環(huán)烷基，C1-4烷基(NR5R6)，NR5，C0-4烷基(NR5R6)＝N，NR5C0-4烷基(NR5R6)＝N，NOC0-4烷基，C1-4烷基鹵代，O，SO，SO2和S，其中M2和X4之間的鍵是單鍵；
Q為i)選自三唑基，咪唑基，二唑基，咪唑啉酮基，唑酮基，噻唑酮基，四唑基和噻二唑基，其中環(huán)中任意可取代的氮原子在該氮原子上被R4取代；并且
R4選自C0-6烷基氰基，＝NC1-4烷基，＝NOR5，C1-4烷基鹵代，鹵素，C1-6烷基，OC1-4烷基，C2-4鏈烯基，C0-2烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基，OC0-6烷基芳基，OC0-6烷基雜芳基，NC0-6烷基芳基，NC0-6烷基雜芳基，C0-6烷基O芳基，C0-6烷基O雜芳基，C0-6烷基N芳基，C0-6烷基N雜芳基，OC0-6烷基O芳基，OC0-6烷基O雜芳基，OC0-6烷基N芳基，OC0-6烷基N雜芳基，NC0-6烷基O芳基，NC0-6烷基O雜芳基，NC0-6烷基N芳基，NC0-6烷基N雜芳基，O(CO)C1-4烷基，C0-4烷基(CO)OC1-4烷基，C1-4烷基(S)C0-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，C0-4烷基N(C1-4烷基)2或者包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的3元或6元非芳香環(huán)，該環(huán)可以任選與包含一個或多個獨立選自C、N和O的原子的5元環(huán)稠合，其中所述的環(huán)和所述的稠合環(huán)可以被一個或兩個A取代；或者
ii)選自苯并咪唑基，苯并唑基，四氫三唑并吡啶基，四氫三唑并嘧啶基，吡啶酮基，噠嗪基咪唑并吡啶基，唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，咪唑并噠嗪基，唑并噠嗪基，噻唑并噠嗪基和嘌呤基；并且
R4選自氫，羥基，C0-6烷基氰基，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基鹵代，鹵素，C1-6烷基，OC1-4烷基，OC0-6烷基芳基，O(CO)C1-4烷基，C0-4烷基(S)C0-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，C0-4烷基NR5R6和包含一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元或6元環(huán)，該環(huán)可以任選與包含一個或多個獨立選自C、N和O的原子的5元或6元環(huán)稠合，其中所述的環(huán)和所述的稠合環(huán)可以被一個或兩個A取代；
R5和R6獨立地選自氫和C1-6烷基；
其中R1、R2和R4中定義的任意C1-6烷基均可以被一個或多個A取代；
A選自氫，羥基，鹵素，硝基，氧代，C0-6烷基氰基，C0-4烷基C3-6環(huán)烷基，C1-6烷基，C1-6烷基鹵代，OC1-6烷基鹵代，C2-6鏈烯基，C0-3烷基芳基，C0-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5，(CO)R5，O(CO)R5，OC2-6烷基氰基，OC1-6烷基CO2R5，O(CO)OR5，OC1-6烷基(CO)R5，C1-6烷基(CO)R5，NR5OR6，OC2-6烷基NR5R6，C0-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6，OC2-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6，O(CO)NR5R6，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，SO3R5，C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5和包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5元環(huán)；
m1選自0，1，2，3和4；
m2選自0，1，2和3；
n選自0，1和2；并且
t是0或1，
或其鹽，
條件是化合物不是5-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基甲基)-3-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑。
本發(fā)明的另一方面還提供包含治療有效量的式I化合物以及可藥用載體的藥物制劑。
本發(fā)明還有一個方面，提供了用于治療mGluR5受體介導的疾病，特別是神經(jīng)疾病、精神病、急性和慢性疼痛以及胃腸疾病的包含式I化合物的藥物制劑。
本發(fā)明還有另一個方面，提供了用于治療mGluR5受體介導的疾病，特別是神經(jīng)疾病、精神病、急性和慢性疼痛以及胃腸疾病的式I的化合物。
本發(fā)明另外一個方面提供了制備式I化合物的方法，以及其中產(chǎn)生的中間體。
本發(fā)明這些及其它方面均將在下文中詳述。
發(fā)明詳述
下面所列的是說明書和權(quán)利要求中使用的用于描述本發(fā)明的多個術(shù)語的定義。
如果本說明書中一個基團用“前面定義的”、“定義如前”或“定義如上”加以限定，則為了避免不確定，該基團應(yīng)該理解成包含第一次出現(xiàn)的和最廣泛的定義以及其它針對該基團的每一個和所有其它定義。
為了避免不確定，在本說明書中“C1-6”應(yīng)該理解成表示具有1，2，3，4，5或6個碳原子的碳基團。
在本說明書中“C”表示1個碳原子。
除非另有說明，本說明書中的術(shù)語“烷基”包括直鏈的和支鏈的烷基，可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基，
仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基或異己基、叔己基。術(shù)語“C1-3烷基”是指具有1，2或3個碳原子的烷基，可以是甲基、乙基、正丙基和異丙基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“環(huán)烷基”是指任選被取代的飽和環(huán)烴環(huán)系。術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“鏈烯基”包括直鏈的和支鏈的鏈烯基。術(shù)語“C2-6鏈烯基”是指具有2-6個碳原子和1個或2個雙鍵的鏈烯基，可以是但是不限定于，乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、異戊烯基和己烯基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“炔基”包括直鏈的和支鏈的炔基。術(shù)語C2-6炔基具有2-6個碳原子和1或2個叁鍵，可以是但是不限定于乙炔基、炔丙基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、異戊炔基和己炔基。
術(shù)語“芳基”是指任選被取代的包含至少一個不飽和芳香環(huán)的單環(huán)或者雙環(huán)烴環(huán)系。術(shù)語“芳基”的例子和適宜的選項是苯基、萘基，1，2，3，4-四氫萘基、吲哚基和茚基。
在本說明書中除非另有說明，術(shù)語“雜芳基”是指任選被取代的包含至少一個獨立選自N、O或S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)不飽和芳香環(huán)系?！半s芳基”的例子可以是但是不限定于噻吩、噻吩基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、二唑基、唑基、異唑基、吡唑基、咪唑啉酮基、唑酮基、噻唑酮基(thiazolonyl)、四唑基和噻二唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、四氫三唑并吡啶基、四氫三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吡啶酮基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡啶基、咪唑并噠嗪基、唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基和嘌呤基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“烷基芳基”、“烷基雜芳基”和“烷基環(huán)烷基”是指通過烷基連接于芳基、雜芳基和環(huán)烷基上的取代基。
在本說明書中，除非另有說明，包含一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元或6元環(huán)包括芳香環(huán)和雜芳香環(huán)以及飽和的或不飽和的碳環(huán)及雜環(huán)。這些環(huán)的例子包括但不限定于呋喃基、異唑基、異噻唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、三唑基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、苯基、環(huán)己基、環(huán)戊基和環(huán)己烯基。
在本說明書中，除非另有說明，包含一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的3元至8元環(huán)包括芳香環(huán)和雜芳香環(huán)以及飽和或不飽和碳環(huán)和雜環(huán)。這些環(huán)的例子可以是但是不限定于咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基或硫代嗎啉基、四氫硫代吡喃基、呋喃基、吡咯基、異唑基、異噻唑基、唑基、唑烷酮基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、苯基、環(huán)丙基、氮丙啶基、環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁烷基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛基和環(huán)辛烯基。
在本說明書中，除非另有說明，包含一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的并且可以任選與包含一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元或6元環(huán)稠合的3至8元環(huán)，包括芳香環(huán)和雜芳環(huán)以及飽和或不飽和的碳環(huán)及雜環(huán)。這些環(huán)的例子包括但不限定于萘基、降蒈基、鉻?；?、異鉻酰基、茚滿基、苯并咪唑基或四氫萘基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并咪唑基、二唑基、噻二唑基、喹啉基、喹喔啉基和苯并三唑基。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“＝NR5”和“＝NOR5”包括帶有R5取代基的亞胺和肟基，可以是或者部分是下述基團，但是不限定于此，這些基團包括亞胺基烷基、亞胺基羥基、亞胺基烷氧基、脒、羥脒、烷氧基脒。
在下標是整數(shù)0時，該下標所指示的基團表示該基團不存在，亦即基團之間以直鍵相連。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“鍵”是飽和鍵。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“鹵素”可以是氟、氯、溴或碘。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語“烷基鹵代”是指上面所定義的烷基被一個或多個鹵素取代。術(shù)語“C1-6烷基鹵代”可以包括，但是不限定于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和溴丙基。術(shù)語“OC1-6烷基鹵代”可以包括但不限定于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基和二氟乙氧基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，P可以是氫或C3-7烷基或者P可以是包含一個或多個選自C、N、O或S的原子的3-8元環(huán)，所述的環(huán)可以任選與包含一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元或6元環(huán)稠合。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中P選自5元或6元芳香環(huán)和雜芳環(huán)。
在另外優(yōu)選的實施方案中，P選自噻吩、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡咯基和苯基，其中苯基環(huán)在3位被取代或者在2和5位被雙取代。
在本發(fā)明另外的優(yōu)選實施方案中，P是3位被取代的苯基或者2位和5位被雙取代的苯基。
P任選經(jīng)由帶有0、1、2、3或4個基團R1的碳原子取代，其中P環(huán)上R1取代基的數(shù)目由術(shù)語ml指定。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中ml是1或2。在本發(fā)明另外的優(yōu)選的實施方案中ml是1。
本發(fā)明適宜的實施方案中R1選自氫，羥基，鹵素、硝基、C1-6烷基鹵代，OC1-6烷基鹵代，C1-6烷基，OC1-6烷基，C2-6鏈烯基，OC2-6鏈烯基，C2-6炔基，OC2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，OC0-6烷基芳基，CHO，(CO)R5，O(CO)R5，O(CO)OR5，O(CN)OR5，C1-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基(CO)R5，OC1-6烷基(CO)R5，C0-6烷基CO2R5，OC1-6烷基CO2R5，C0-6烷基氰基，OC2-6烷基氰基，C0-6烷基NR5R6，OC2-6烷基NR5R6，C1-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6，C0-6NR5(CO)R6，OC2-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6，C0-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5，C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5，C0-6烷基SO2R5，OC2-6烷基SO2R5，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6，OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6，(CO)NR5R6，O(CO)NR5R6，NR5OR6，C0-6烷基NR5(CO)OR6，OC2-6烷基NR5(CO)OR6，SO3R5和包含一個或多個獨立的選自C、N、O和S的原子的5元或6元環(huán)。
在本發(fā)明更加適宜的實施方案中R1選自氫，羥基，鹵素、硝基、C1-6烷基鹵代，OC1-6烷基鹵代，C1-6烷基，OC1-6烷基，C2-6鏈烯基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C1-6烷基OR5，C1-6烷基(CO)R5，C0-6烷基CO2R5，C0-6烷基氰基，C0-6烷基NR5R6，C0-6烷基SR5和包含一個或多個獨立地選自C和O的原子的5元或6元環(huán)。
R1定義下的任意C1-6烷基可以被一個或多個A取代。本發(fā)明一個實施方案中R1是乙基，A是羥基。
在本發(fā)明一個更加適宜的實施方案中，R1選自氫，甲基，乙基，環(huán)丙基，羥基，甲氧基，氰基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氨基，硝基，二甲基氨基，甲硫烷基，乙烯基，乙?；?，甲酸甲酯，甲氧甲基，乙醇和呋喃基。
本發(fā)明的一個更加適宜的實施方案中P選自噻吩基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡咯基或苯基，其中苯基環(huán)在3位被取代或者在2和5位被雙取代，R1選自氫，羥基，鹵素，硝基，C1-6烷基鹵代，OC1-6烷基鹵代，C1-6烷基，OC1-6烷基，C2-6鏈烯基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C1-6烷基OR5，C1-6烷基(CO)R5，C0-6烷基CO2R5，C0-6烷基氰基，C0-6烷基NR5R6，C0-6烷基SR5和包含一個或多個獨立地選自C和O的原子的5元環(huán)。
本發(fā)明一個更加適宜的實施方案中，P是3位被取代的苯基或者2位和5位被雙取代的苯基，并且R1選自氫，羥基，鹵素，硝基，C1-6烷基鹵代，OC1-6烷基鹵代，C1-6烷基，OC1-6烷基，C2-6鏈烯基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C1-6烷基OR5，C1-6烷基(CO)R5，C0-6烷基CO2R5，C0-6烷基氰基，C0-6烷基NR5R6，C0-6烷基SR5和包含一個或多個獨立地選自C和O的原子的5元環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，環(huán)P通過M1與核心環(huán)相連，其中M1可以是直接將P與核心環(huán)相連的鍵。M1也可以是一個連接作用的C1-3烷基。
本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中M1是鍵。
當M1不是直鍵M1時，M1可以進一步被0、1、2或3個取代基R2取代，其中取代基R2的數(shù)目由術(shù)語n指定。取代基R2可以選自氫、羥基、氧代、C1-4烷基鹵代、鹵素和C1-4烷基。本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中n是0。
本發(fā)明另一個方面提供式I的化合物，其中X1選自C、CO、N、O和S。本發(fā)明的另一方面，X2選自C、N、O和S。本發(fā)明的另外一個方面，X3選自N、O和S，或者當X2選自N、O或S時X3選自N、O、S和C，并且當X3是C時X3上的取代基R是H。
X1、X2和X3進一步被0、1或2個取代基R取代，其中取代基R的個數(shù)由術(shù)語t指定。取代基R可以選自氫，C0-3烷基，鹵素，C0-3烷基OR5，C0-3烷基NR5R6，C0-3烷基(CO)OR5，C0-3烷基NR5R6和C0-3烷基芳基。本發(fā)明一個實施方案中R選自氫，C0-3烷基和鹵素。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中X1是C、N或O，并且R選自氫，C0-3烷基和鹵素。在一個實施方案中，R選自氫，氯或者甲基。
在本發(fā)明另外一個優(yōu)選的實施方案中X1是N。
一個適宜的實施方案中X2選自N、O和S，R是氫。本發(fā)明另外一個實施方案中X3是N、O或S。本發(fā)明另外一個優(yōu)選的實施方案中，X1是O，X2和X3之一是O，另外一個是N。本發(fā)明還有一個優(yōu)選的實施方案，X1是N，X2和X3之一是O，另外一個是N。本發(fā)明還有另一個優(yōu)選實施方案，X1是C或者CR，X2和X3之一是O，另外一個是N。
本發(fā)明另外一個實施方案中，X2是O，X3是N，還有一個優(yōu)選的實施方案中X2是N，X3是O。
本發(fā)明一個更加優(yōu)選的實施方案中X1是O，X2和X3是N。
本發(fā)明另一個適宜的實施方案中包含X1、X2和X3的環(huán)形成了二唑，異唑，唑，氯-異唑或者甲基-異唑。
本發(fā)明優(yōu)選實施方案中包含X1、X2和X3的環(huán)形成了二唑。本發(fā)明另一個優(yōu)選實施方案中包含X1、X2和X3的環(huán)形成了異唑。
包含X1、X2和X3的環(huán)不與其它環(huán)進一步成環(huán)。
本發(fā)明適宜的實施方案中M2可以是核心環(huán)與可變的X4之間的直鍵，或者M2選自鍵，C1-3烷基，C2-3炔基，C0-4烷基(CO)C0-4烷基，C0-3烷基OC0-3烷基，C0-3烷基NR5C1-3烷基，C0-3烷基(CO)NR5，C0-4烷基NR5，C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基。
本發(fā)明優(yōu)選實施方案中M2是鍵或者C1-3烷基。本發(fā)明更加優(yōu)選的實施方案中M2是C1-3烷基，優(yōu)選甲基或者乙基。
當M2不是直鍵時，M2可以進一步被0、1或2個R3基團取代，其中取代基R3的數(shù)目由術(shù)語n指定。在本發(fā)明一個實施方案中n是1或者2。在本發(fā)明另一個實施方案中n是0。
本發(fā)明一個適宜實施方案中R3選自羥基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基鹵代，鹵素，C1-4烷基，O(CO)C1-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，OC1-4烷基，C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6。
在一個優(yōu)選實施方案中R3選自氫和C1-4烷基，優(yōu)選甲基或者二甲基。
在另一優(yōu)選實施方案中M2選自鍵，C1-3烷基，C2-3炔基，C0-4烷基(CO)C0-4烷基，C0-3烷基OC0-3烷基，C0-3烷基NR5C1-3烷基，C0-3烷基(CO)NR5，C0-4烷基NR5，C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基，R3選自氫和C1-4烷基。
在本發(fā)明另外的優(yōu)選實施方案中，M2是鍵或者C1-3烷基，R3是氫，甲基或者二甲基。
在更加優(yōu)選的實施方案中M2可以選自鍵、甲基和乙基，R3是氫、甲基或者二甲基。
在更加優(yōu)選的實施方案中M2是氮。在另外的更加優(yōu)選的實施方案中M2是氧。
按照本發(fā)明的另一個方面X4選自C0-4烷基R5R6，C3-7環(huán)烷基，C1-4烷基(NR5R6)，NR5，C0-4烷基(NR5R6)＝N，NR5C0-4烷基(NR5R6)＝N，NOC0-4烷基，C1-4烷基鹵代，O，SO，SO2和S，其中M2和X4之間的鍵是單鍵。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，X4選自C0-4烷基R5R6，C3-7環(huán)烷基，NR5，O，SO，SO2和S，R5和R6獨立選自氫和C1-6烷基。
本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方案中，X4選自CH2，CHCH3，CH(CH3)2和NR5。本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方案中，X4是NR5，R5選自氫和C1-6烷基。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中R5是甲基或者氫，R6是氫。
本發(fā)明更加進一步優(yōu)選的實施方案中X4是O。本發(fā)明另外一個優(yōu)選實施方案中X4是S。
應(yīng)該理解在任何互變異構(gòu)形式中M2和X4之間的鍵都是單鍵。
本發(fā)明的實施方案包括那些Q是5元或者6元環(huán)的。
當Q是5元環(huán)時，Q選自三唑基，咪唑基，二唑基，咪唑啉酮基，唑酮基，噻唑酮基，四唑基和噻二唑基，其中環(huán)上任意一個可取代的氮原子在該氮原子上被R4取代。
在一個實施方案中5元環(huán)Q選自三唑基和噻二唑基。另一個實施方案中5元環(huán)Q選自四唑基和二唑基。還有一個實施方案中5元環(huán)Q是咪唑基。
當Q是6元環(huán)時，Q選自苯并咪唑基，苯并唑基，四氫三唑并吡啶基，四氫三唑并嘧啶基，吡啶酮基，噠嗪基，咪唑并吡啶基，唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，咪唑并噠嗪基，唑并噠嗪基，噻唑并噠嗪基和嘌呤基。
本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案中，6元環(huán)的Q選自吡啶酮基，四氫三唑并吡啶基和四氫三唑并嘧啶基。在另一實施方案中6元環(huán)的Q是噠嗪基。還有一個實施方案中6元環(huán)的Q選自苯并咪唑基，苯并唑基和咪唑并吡啶基。
Q可以進一步被0、1、2或3個取代基R4取代，其中R4的數(shù)目由術(shù)語m2指定。在一個優(yōu)選的實施方案中m2是1或者2。當Q是5元環(huán)時，取代基R4選自C0-6烷基氰基，＝NC1-4烷基，＝NOR5，C1-4烷基鹵代，鹵素，C1-6烷基，OC1-4烷基，C2-4鏈烯基，C0-2烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基，OC0-6烷基芳基，OC0-6烷基雜芳基，NC0-6烷基芳基，NC0-6烷基雜芳基，C0-6烷基O芳基，C0-6烷基O雜芳基，C0-6烷基N芳基，C0-6烷基N雜芳基，OC0-6烷基O芳基，OC0-6烷基O雜芳基，OC0-6烷基N芳基，OC0-6烷基N雜芳基，NC0-6烷基O芳基，NC0-6烷基O雜芳基，NC0-6烷基N芳基，NC0-6烷基N雜芳基，O(CO)C1-4烷基，C0-4烷基(CO)OC1-4烷基，C1-4烷基(S)C0-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，C0-4烷基N(C1-4烷基)2以及包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的3元或6元非芳香環(huán)，該環(huán)可以任選與包含一個或多個獨立選自C、N和O的原子的5元環(huán)稠合，其中所述的環(huán)和所述的稠合環(huán)可以被一個或兩個A取代。
本發(fā)明另一實施方案中5元環(huán)Q上的R4選自C1-4烷基鹵代，C1-6烷基，C2-4鏈烯基，C0-2烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基，OC0-6烷基芳基，OC0-6烷基雜芳基，NC0-6烷基芳基，NC0-6烷基雜芳基，C0-6烷基O芳基，C0-6烷基O雜芳基，C0-6烷基N芳基，C0-6烷基N雜芳基，OC0-6烷基O芳基，OC0-6烷基O雜芳基，OC0-6烷基N芳基，OC0-6烷基N雜芳基，NC0-6烷基O芳基，NC0-6烷基O雜芳基，NC0-6烷基N芳基，NC0-6烷基N雜芳基，C0-4烷基(CO)OC1-4烷基，C1-4烷基(S)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，以及包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的3元或6元非芳香環(huán)，該環(huán)可以任選與包含一個或多個獨立選自C、N和O的原子的5元環(huán)稠合，其中所述的環(huán)和所述的稠合環(huán)可以被一個或兩個A取代。
本發(fā)明一個實施方案中Q選自三唑基，咪唑基，二唑基，咪唑啉酮基，唑酮基，噻唑酮基，四唑基和噻二唑基，其中環(huán)上任意可取代的氮原子在該氮原子上被R4取代，R4選自C1-4烷基鹵代，C1-6烷基，C2-4鏈烯基，C0-2烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基，OC0-6烷基芳基，OC0-6烷基雜芳基，NC0-6烷基芳基，NC0-6烷基雜芳基，C0-6烷基O芳基，C0-6烷基O雜芳基，C0-6烷基N芳基，C0-6烷基N雜芳基，OC0-6烷基O芳基，OC0-6烷基O雜芳基，OC0-6烷基N芳基，OC0-6烷基N雜芳基，NC0-6烷基O芳基，NC0-6烷基O雜芳基，NC0-6烷基N芳基，NC0-6烷基N雜芳基，C0-4烷基(CO)OC1-4烷基，C1-4烷基(S)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，以及包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的3元或6元非芳香環(huán)，該環(huán)可以任選與包含一個或多個獨立選自C、N和O的原子的5元環(huán)稠合，其中所述的環(huán)和所述的稠合環(huán)可以被一個或兩個A取代。
本發(fā)明另一個實施方案中，Q選自三唑基，咪唑基，二唑基，四唑基和噻二唑基，其中環(huán)上任意可取代的氮原子在該氮原子上被R4取代，R4選自C1-4烷基鹵代，C1-6烷基， C2-4鏈烯基，C0-2烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基，OC0-6烷基芳基，OC0-6烷基雜芳基，NC0-6烷基芳基，NC0-6烷基雜芳基，C0-6烷基O芳基，C0-6烷基O雜芳基，C0-6烷基N芳基，C0-6烷基N雜芳基，OC0-6烷基O芳基，OC0-6烷基O雜芳基，OC0-6烷基N芳基，OC0-6烷基N雜芳基，NC0-6烷基O芳基，NC0-6烷基O雜芳基，NC0-6烷基N芳基，NC0-6烷基N雜芳基，C0-4烷基(CO)OC1-4烷基，C1-4烷基(S)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，以及包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的3元或6元非芳香環(huán)，該環(huán)可以任選與包含一個或多個獨立選自C、N和O的原子的5元環(huán)稠合，其中所述的環(huán)和所述的稠合環(huán)可以被一個或兩個A取代。
當Q是6元環(huán)時，取代基R4選自氫，羥基，C0-6烷基氰基，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基鹵代，鹵素，C1-6烷基，OC1-4烷基，OC0-6烷基芳基，O(CO)C1-4烷基，C0-4烷基(S)C0-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，C0-4烷基NR5R6和包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5元或6元環(huán)，該環(huán)可以任選與包含一個或多個獨立選自C、N和O的原子的5元或6元環(huán)稠合，其中所述的環(huán)和所述的稠合環(huán)可以被一個或兩個A取代。
本發(fā)明一個適宜的實施方案中6元環(huán)Q上的R4選自氫和C1-6烷基。在本發(fā)明另一個實施方案中，R4是氫，甲基，乙基，丙基，丁基或者己基。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，Q選自苯并咪唑基，苯并唑基，四氫三唑并吡啶基，四氫三唑并嘧啶基，吡啶酮基，噠嗪基，咪唑并吡啶基，唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，咪唑并噠嗪基，唑并噠嗪基，噻唑并噠嗪基和嘌呤基，R4是氫或者C1-6烷基。
本發(fā)明另外一個優(yōu)選實施方案中Q選自苯并咪唑基，苯并唑基，四氫三唑并吡啶基，四氫三唑并嘧啶基，吡啶酮基，噠嗪基，咪唑并吡啶基，R4是氫或者C1-6烷基。
本發(fā)明適宜的實施方案中R4選自苯并[b]噻吩基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，溴，溴呋喃基，丁氧基苯基，氯甲氧基吡啶基，氯苯基，氯苯基甲醇，氯吡啶基，氯噻吩，氰基苯基，環(huán)己基，環(huán)戊基，二氯苯基，二氯吡啶基，二氟苯基，二甲基噻唑基，乙醇，乙氧甲基，氟甲基苯基，氟苯基，甲酸甲酯，呋喃基，氫，羥苯氧基甲基，羥苯基，咪唑基，甲氧乙基，甲氧甲基，甲氧苯氧基甲基，甲氧苯基，甲氧苯基乙基，甲氧噠嗪基，甲氧吡啶基，甲氧嘧啶基，甲氧噻吩，甲基咪唑基，甲基吡啶基，甲基硫基甲基，甲基噻唑，甲基噻吩，硝基呋喃基，硝基苯基，苯基，對甲苯氧基甲基，噠嗪基，吡啶氧基，芐基嗎啉基，吡啶酮基，吡啶基，吡啶甲基，嘧啶基，叔丁基苯基，四氫呋喃基，噻唑基，噻吩，甲苯基，三氟甲基，醋酸甲酯，烯丙基，氨基，芐基，環(huán)丙基甲基，乙基，氟芐基，氟乙基，呋喃甲基，羥乙基，異丁基，甲基，甲基芐基，甲基丁基，甲基硫基丙基，正丁基，正己基，正丙基，四氫呋喃甲基，硫苯基甲基和三氟乙基。
環(huán)Q上的碳和/或氮原子可以由一個或多個R4取代。當Q上的碳原子被取代時，R4選自苯并[b]噻吩基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，溴，溴呋喃基，丁氧基苯基，氯甲氧基吡啶基，氯苯基，氯苯基甲醇，氯吡啶基，氯噻吩，氰基苯基，環(huán)己基，環(huán)戊基，二氯苯基，二氯吡啶基，二氟苯基，二甲基噻唑基，乙醇，乙氧甲基，氟甲基苯基，氟苯基，甲酸甲酯，呋喃基，氫，羥苯氧基甲基，羥苯基，咪唑基，甲氧乙基，甲氧甲基，甲氧苯氧基甲基，甲氧苯基，甲氧苯基乙基，甲氧噠嗪基，甲氧吡啶基，甲氧嘧啶基，甲氧噻吩，甲基咪唑基，甲基吡啶基，甲基硫基甲基，甲基噻唑基，甲基噻吩，硝基呋喃基，硝基苯基，苯基，對甲苯氧基甲基，噠嗪基，吡啶氧基，芐基嗎啉基，吡啶酮基，吡啶基，吡啶甲基，嘧啶基，叔丁基苯基，四氫呋喃基，噻唑基，噻吩，甲苯基和三氟甲基。
當Q的氮原子被取代時，R4選自醋酸甲酯，烯丙基，氨基，芐基，環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，乙基，氟芐基，氟乙基，呋喃甲基，羥乙基，異丁基，甲氧乙基，甲基，甲基芐基，甲基丁基，甲基硫基丙基，正丁基，正己基，正丙基，四氫呋喃甲基，苯硫基甲基和三氟乙基。
當R4是環(huán)時，R4可以由一個或多個取代基A取代，其中A選自氫，羥基，鹵素，硝基，氧代，C0-6烷基氰基，C0-4烷基C3-6環(huán)烷基，C1-6烷基，C1-6烷基鹵代，OC1-6烷基鹵代，C2-6鏈烯基，C0-3烷基芳基，C0-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5，(CO)R5，O(CO)R5，OC2-6烷基氰基，OC1-6烷基CO2R5，O(CO)OR5，OC1-6烷基(CO)R5，C1-6烷基(CO)R5，NR5OR6，OC2-6烷基NR5R6，C0-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6，OC2-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6，O(CO)NR5R6，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，SO3R5，C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5和包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5元環(huán)。
在優(yōu)選的實施方案中A選自羥基，鹵素，硝基，氧代，C0-6烷基氰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C0-3烷基芳基，C0-6烷基OR5以及包含一個或多個獨立選自C和O的原子的5元環(huán)。
本發(fā)明的具體實施方案包括， 2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑， 5-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-[5-(1-甲基-5-噻吩-2基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-芐腈， 3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-苯基-[1，2，4]二唑， 2-[5-(3-甲氧基-苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-5-甲基-1H-苯并咪唑， 3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-(3-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-苯基-[1，2，4]二唑， 5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-芐腈， 3-[4-甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 3-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基硫基甲基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑， 3-[5-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 3-[4-甲基-5-(5-硝基-呋喃-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 4-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 3-[5-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-間甲苯基-[1，2，4]-二唑， 2-氯-5-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-苯并唑， 3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑， 3-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 5-(3-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑, 2-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-吡啶， 2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶， 5-(3-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-甲基-5-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶， 3-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 2-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 4-芐基-2-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-嗎啉， 4-[4-甲基-5-(5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑， 3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑， 2-甲基-4-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶， 3-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 3-(4-甲基-5-噻唑-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 5-(3-碘-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-乙基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 2-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑， 2-[5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑， 3-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 2，6-二氯-4-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 3-(4-甲基-5-對甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 二甲基-{3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]苯基}-胺， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-(5-環(huán)己基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 3-(5-叔丁基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 5-(3-溴-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 2-[5-(3-溴-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑， 5-(3-甲氧甲基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 2-[5-(3-甲氧甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑， 4-[5(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶， 2-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶， 2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]， 3-[1-甲基-1-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 3-[1-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺酰甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑, 3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-亞磺酰甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑，或 5-(3-呋喃-3-基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑，或其鹽。
本發(fā)明進一步具體的實施方案包括， 4-(4-環(huán)丙基-5-{1-[5-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-{4-甲基-5-[1-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-鄰甲苯基-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-環(huán)丙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 2-{3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑-4-基}-乙醇， 4-{4-乙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-嘧啶， 3-(4-乙基-5-呋喃-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑， {3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑-4-基}-醋酸甲酯， 5-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-[5-呋喃-2-基-4-(2-甲氧基-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 3-(4-環(huán)丙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(4-環(huán)丙基甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 4-{5-[3-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-嘧啶， 3-(5-環(huán)戊基-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯-苯基)-5-{4-乙基-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基}-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-對甲苯氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 3-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(4-乙基-5-甲氧甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-乙基-5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 4-(5-{1-[3-(3-氯-苯基)-異唑-5-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 3-(4-烯丙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-(4-烯丙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑， 5-(4-烯丙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-呋喃-2-基-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯-苯基)-5-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， {5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲醇， 3-(3-氯-苯基)-5-[4-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-甲硫基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯-苯基)-5-(5-乙氧甲基-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲酸甲酯， 2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑， 2-(3-氯-苯基)-5-(4-環(huán)丙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-{1-[4-乙基-5-(四氫-呋喃-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，2，4]二唑， 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-噠嗪， 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-吡啶， 5-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶-2-醇， 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯酚， 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-環(huán)丙基-5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-(4-乙基-5-甲氧基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 3-[4-乙基-5-(四氫-呋喃-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 2-(3-氯-苯基)-5-{1-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，3，4]二唑， 4-{5-[3-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-嘧啶， 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-嘧啶， 3-(3-氯-苯基)-5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-甲硫基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 2-[5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑， 5-(2，5-二甲基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-環(huán)丙基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 4-{5-[2-(3-氯-苯基)-唑-4-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-[4-甲基-5-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 4-{4-甲基-5-[5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 2-甲基-4-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶， 1-{3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯基}-乙酮(ethanone)， 4-{5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 2-甲基-4-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 3-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-4-甲基5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑， 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 3-(4-丁基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 3-(4-芐基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-呋喃-2-基甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-2-甲基-吡啶， 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 3-{5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 5-(3-氯-苯基)-3-(5-噻吩-2-基-4-噻吩-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-{5-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{5-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{5-[5-(5-溴-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 3-{5-[5-(5-溴-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 5-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-苯基-[1，2，4]二唑， 3-{5-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{5-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 5-(3-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-[4-甲基-5-(5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑， 2-氯-4-[3-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶， 2-氯-4-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶， 2-氯-4-[3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶， 4-[4-甲基-5-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-苯基-[1，2，4]二唑， 5-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-4-乙基-5-噻吩-2-基4H-[1，2，4]三唑， 2-氯-4-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶， 4-{5-[3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 3-(3-氟-苯基)-5-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑， 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-呋喃-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 3-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-呋喃-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 3-(4-呋喃-2-基甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 5-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-(4-呋喃-2-基甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑, 5-(3-氯-苯基)-3-(4-呋喃-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-[3-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-芐腈， 3-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-芐腈， 3-[3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-芐腈， 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 2-氯-4-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶， 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑， 3-(4-乙基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 4-[4-乙基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 3-[4-乙基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 3-(4-乙基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑， 4-{4-乙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 3-{4-乙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-4-基胺， 4-{5-[5-(5-溴-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 5-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑， 3-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-芐腈， 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-苯基-[1，2，4]二唑， 4-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-甲氧基-吡啶， 3-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 2-甲基-4-[3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶， 4-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-甲基-吡啶， 5-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑， 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-[3-(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-甲基-吡啶， 3-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-芐腈， 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(3-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 4-{5-[5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 5-(2，5-二氯-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(2，5-二氟-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 4-{5-[5-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 5-(2，5-二氯-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(2，5-二氟-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑， 3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑， 4-[4-甲基-5-(3-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 5-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑， 5-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑， 5-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-噻吩-3-甲腈， 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(2-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(3-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 3-(5-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(-3-氯-苯基)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-4-基胺， 3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑-4-基胺， 3-吡啶4-基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-[1，2，4]三唑-4-基胺， 3-噻吩-2-基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-[1，2，4]三唑-4-基胺， 3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 4-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑5-基]-2-甲基-吡啶， 5-(2，5-二氟-苯基)-3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 4-[4-乙基-5-(5-噻吩-3-基-異唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 4-乙基-3-呋喃-2-基-5-(5-噻吩-3-基-異唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(3，5-二氯-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-對甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-間甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(3-硝基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 4-{5-[3-(3-氯-苯基)-異唑-5-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(2，5-二氟-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(3-氯-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(4-氯-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-唑-2-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 3-[5-(3-氯-苯基)-唑-2-基甲硫基]-4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑， 3-[5-(3-氯-苯基)-唑-2-基甲硫基]-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑， 5-(2-氯-5-甲基-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 4-{5-[3-(3-氯-苯基)-異唑-5-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 3-[3-(3-氯-苯基)-異唑-5-基甲硫基]-4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑， 3-[3-(3-氯-苯基)-異唑-5-基甲硫基]-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑， 4-{5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 5-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 4-{5-[5-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{4-乙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-乙基-3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑， 4-乙基-3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑， 5-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(3-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑， 3-{3-[5-(3-氯-噻吩-2-基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑-5-基}-芐腈， 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 2-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-4-呋喃-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 4-[3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-甲基-吡啶， 3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑, 5-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑， 5-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑. 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑, 3-[3-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-芐腈， 3-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑， 3-[5-(3-氯-苯基)-唑-2-基甲硫基]-4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑， 4-乙基-3-(5-噻吩-3-基-異唑-3-基甲硫基)-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑， 4-{3-[5-(3-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑-5-基}-2-甲基-吡啶， 4-{3-[5-(3-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑-5-基}-2-甲基-吡啶， 4-{3-[5-(4-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑-5-基}-2-甲基-吡啶， 4-{3-[5-(4-甲氧基-苯基基)-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑-5-基}-2-甲基-吡啶， 4-[3-(4-乙基-5-對甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-甲基-吡啶， 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑， 4-{4-乙基-5-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 5-(3-(氯-苯基)-3-[5-(3，5-二氟-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[5-(2，6-二氟-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 2-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-甲基-苯酚， 3-{1-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑， 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 3-[5-(4-丁氧基-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-(5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]二唑， 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑， 4-乙基-3-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異唑-3-基]-乙硫基}-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑， 4-(4-乙基-5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異唑-3-基]-乙硫基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-4-甲基-異唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 3-[5-(3-氯-苯基)-4-甲基-異唑-3-基甲硫基]-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑， 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 4-{5-[4-氯-5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 3-[4-氯-5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑， 2-氯-4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-6-甲基-吡啶， 3-[5-(5-溴-呋喃-2-基-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑， 2-氯-4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 2-氯-4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-6-甲氧基-吡啶， 2-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-甲基-芐腈， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-乙基-5-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 3-[5-(5-氯-噻吩-3-基)-異唑-3-基甲硫基]-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑， 3-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-5-氟-芐腈， 4-乙基-3-(5-苯基-異唑-3-基甲硫基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑， 4-甲基-3-(5-苯基-異唑-3-基甲硫基)-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑， 4-乙基3-呋喃-2-基-5-(5-苯基-異唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑， 4-[4-乙基-5-(5-苯基-異唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 4-[4-甲基-5-(5-苯基-異唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 2-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，3，4]二唑， 4-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 4-[4-乙基-5-(5-間甲苯基-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 4-{5-[5-(5-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 3-[3-(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-氟-芐腈， 3-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-氟-芐腈， 3-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-氟-芐腈， 3-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-芐腈， 3-[5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-芐腈， 3-[3-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-芐腈， 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 2-氯-4-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶， 2-氯-4-[3-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶， 2-(3-氯-苯基]-5-[4-甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，3，4]二唑， 2-(3-氯-苯基)-5-(4-甲基-5-噻唑-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑， 2-(3-氯-苯基)-5-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑， 2-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑， 4-{4-乙基-5-[5-(4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯-苯基)-5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 4-{5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{4-乙基-5-[5-(3-硝基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 2-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-硝基-苯基)-[1，3，4]二唑， 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 3-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[1-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[1-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-[1，2，4]二唑， 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 3-[5-(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-芐腈， 3-[5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-芐腈， 3-[5-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-芐腈， 3-[5-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-芐腈， 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，3，4]二唑， 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 2-(3-氯-苯基)-5-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，3，4]二唑， 2-(3-氯-苯基)-5-[1-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-[1，3，4]二唑， 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-[1-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-[1，2，4]二唑， 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 2-氯-4-[3-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶， 4-{5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{4-乙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{4-環(huán)丙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 2-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑， 2-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑， 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-基]-乙硫基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 3-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-基甲硫基]-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑， 3-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑， 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-(5-呋喃-3-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 4-氯-2-[3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯酚， 2-氯-4-[5-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-吡啶， 2-氯-4-[5-(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-吡啶， 2-氯-4-[5-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-吡啶， 2-氯-4-[5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-吡啶， 2-氯-4-{5-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，3，4]二唑-2-基}-吡啶， 2-(3-氯-苯基)-5-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，3，4]二唑， 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 5-(5-溴-2-氟-苯基)-3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 2-(3-氯-苯基)-5-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，3，4]二唑， 4-{5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-(5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(4-乙基-5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(4-環(huán)丙基-5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(4-環(huán)丙基甲基-5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 2-(2-氟-5-甲基-苯基)-5-{1-[4-甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，3，4]二唑， 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-[1-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基-[1，3，4]二唑， 2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-{1-[4-甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，3，4]二唑， 4-(4-環(huán)丙基甲基-5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異唑-3-基]-乙硫基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{1-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(4-環(huán)丙基-5-{1-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-2-甲基-吡啶， 4-(5-{1-[4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-2-甲基-吡啶， 4-{5-[1-(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2-甲基-吡啶， 4-{5-[1-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2-甲基-吡啶， 4-{5-[1-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-[1，3，4]二唑-2-基}-2-甲基-吡啶， 2-(3-氯-苯基)-5-{1-[4-甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，3，4]二唑， 3-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-吡啶， 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 5-(3-氯-苯基)-3-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，2，4]二唑， 4-(5-{1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，2，4]二唑， 4-[5-(4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑2-基]-2-甲基-吡啶， 4-[5-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2-甲基-吡啶， 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-[5-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2-甲基-吡啶， 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-4-環(huán)丙基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{1-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-2-甲基-吡啶， 4-(5-{1-[5-(3-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基]-乙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-2-甲基-吡啶， 3-[3-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-氟-芐腈， 4-氯-2-[3-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯酚， 4-{4-環(huán)丙基-5-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{4-環(huán)丙基-5-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{4-環(huán)丙基-5-[5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-[4-環(huán)丙基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶， 3-[3-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-芐腈， 4-{4-環(huán)丙基-5-[5-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-{4-環(huán)丙基-5-[1-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙硫基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-(4-環(huán)丙基-5-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-{5-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 2-[3-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-甲基-苯酚， 4-(5-{1-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， {3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯基}-甲醇， 3-[5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯酚， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， (2-氯-苯基)-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-異丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-甲醇， 5-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-[5-噻吩2-基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 3-(2，5-二氟-苯基)-5-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-呋喃-3-基-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯-苯基)-5-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯-苯基)-5-(5-呋喃-3-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-(5-呋喃-3-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-嘧啶， 4-{5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-嘧啶， 3-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑, 3-(5-氯-2-氟-苯基)-5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(5-氯-噻吩-2-基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(5-氯-噻吩-2-基)-3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(5-氯-噻吩-3-基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑, 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基}-苯酚， 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲硫基]-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基}-苯酚， 3-(2，5-二氟-苯基)-5-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-(2，5-二氟-苯基)-5-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 4-(5-{1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-嘧啶， 2-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-5-甲氧基-嘧啶， 2-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-嘧啶， 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲氧基-吡啶， 5-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲氧基-吡啶， 2-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-5-甲氧基-吡啶， 3-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-6-甲氧基-噠嗪， 3-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-{5-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 5-(3-氯-苯基)-3-(5-呋喃-2-基-4-異丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-甲硫基-丙基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-己基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-環(huán)丙基甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-氟-芐基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-甲基-芐基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(2-甲基-丁基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-甲基-丁基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-[4-(2-氟-芐基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧甲基)-[1，2，4]二唑， 4-{5-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶， 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{1-[3-(3-氯-苯)-異唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 5-(2-甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-呋喃-2-基-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯甲酸甲酯， 5-(2-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(2，5-二氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-乙鏈烯基-苯基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(4-甲氧基-噻吩-3-基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(2-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(4-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯-苯基)-5-[1-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-[1，2，4]二唑， -(5-{1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 3-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-[1，2，4]二唑， 2-(3-氯-苯基)-5-[2-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，3，4]二唑， 2-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，3，4]二唑， 2-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-環(huán)丙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，3，4]二唑， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-甲基-丙基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丙基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶， 8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-噻吩-2-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶， 8-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶， 5-(5-溴-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯胺， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺?；谆?-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-亞硫酰甲基)-[1，2，4]二唑， 2-甲基-6-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶， 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶-2-醇， 4-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-丙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， [5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺， 8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， 8-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， 8-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， 8-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， 8-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-呋喃-2-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， 8-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， 3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(1H-吡咯-3-基)-[1，2，4]二唑， 4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶1-氧化物， 5-(3-氯-苯基)-3-(2-呋喃-2-基-3-甲基-3H-咪唑-4-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-[4-(2-氟-乙基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑， 5-(5-氯-噻吩-3-基)-3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑， 3-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-羥基-芐腈， 3-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]二唑， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-甲基-乙基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-環(huán)丙基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶，或者 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1，1-二甲基-乙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶， 3-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙氧基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{1-[5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{1-[5-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(4-環(huán)丙基-5-{1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙硫基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 3-{3-[1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基-[1，2，4]二唑-5-基}-芐腈， 3-{3-[1-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-[1，2，4]二唑-5-基}-芐腈， 3-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙硫基}-5-吡啶-4-基-[1，2，4]三唑-4-基胺， 3-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]二唑， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-甲基-乙基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 順-4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-環(huán)丙基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1，1-二甲基-乙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-甲基-丙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-甲基-乙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-環(huán)丙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-環(huán)丙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， (S)-[1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯， (S)-1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基胺， (S)-[1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-二甲基-胺， 及其鹽。
本發(fā)明其它優(yōu)選的實施方案包括 4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]丙基}-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， 4-[5-(氯甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶， 4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]丙基}-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， 4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， 4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1-甲基乙基}-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， 4-(5-{2-[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]丙基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， 4-(5-{2-[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]丙基}-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， 4-(4-甲基-5-{2-[5-(3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， 4-(4-環(huán)丙基-5-{1-甲基-2-[5-(3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， 3-(3-氯-苯基)-5-{2-[3-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4基]-乙基}-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯-苯基)-5-{2-[3-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1-甲基-乙基}-[1，2，4]二唑， 4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-1-環(huán)丙基-1H-咪唑-2-基)-吡啶， 3-(3-氯-苯基)-5-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1-甲基-乙基}-[1，2，4]二唑， (S)-4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(5-{(2S)-2-[5-(3-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基]丙基}-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， 4-(5-{(2R)-2-[5-(3-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基]丙基}-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， 4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， 5-(3-氯苯基)-3-((1R)-1-{[4-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)-1，2，4-二唑， 3-(5-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙氧基}-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， 3-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， 5-(3-氯苯基)-3-((1R)-1-{[5-(4-氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)-1，2，4-二唑， 5-(3-氯苯基)-3-((1R)-1-{[5-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)-1，2，4-二唑， (+)-4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]丙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， (-)4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， (+)-4-(5-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， (-)-4-(5-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， (+)-4-(5-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， 4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， 3-吡啶-4-基-8-[1-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-乙基]-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， N，4-二甲基-N-{[5-(3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， N-{[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， N-{[5-(4-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， (+)-N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-5-(3，5-二氟苯基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， (-)-N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-5-(3，5-二氟苯基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， (+)-8-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， (-)-8-{[1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， (-)-N-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， (+)-N-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， (-)-N-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， (+)-N-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， 3-[5-(3-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-α]嘧啶-8-基甲基)-[1，3，4]二唑-2-基]芐腈， 3-{5-[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-α]嘧啶-8-基甲基][1，3，4]二唑-2-基}芐腈， 3-(5-{[甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-氨基]-甲基}-[1，3，4]二唑-2-基)芐腈， 3-{5-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲基]-[1，2，4]二唑-3-基}-芐腈， 3-{3-[(3-吡啶-4-基-6，7-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}芐腈， 3-(3-{[[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基](甲基)氨基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)芐腈， 3-(3-{[甲基(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)芐腈， 3-(3-{[3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6，7-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-α]嘧啶-8(5H)-基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)芐腈， N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， 3-{5-[(3-吡啶-4-基-6，7-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基)甲基]-1，2，4-二唑-3-基}芐腈， 3-{5-[3-(2-羥基-吡啶-4-基)-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-8-基甲基]-[1，2，4]二唑-3-基}-芐腈， N-{[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]甲基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， N-{[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]甲基}-4-環(huán)丙基-N-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， [3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲基]-乙基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺， [3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲基]-乙基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺， N-{[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]甲基}-N-異丙基-4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， N-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙基}-N-環(huán)丙基-4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， {1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺， [5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺， N-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基}-4-環(huán)丙基-N-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1-甲基乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， 4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1-甲基乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶， N-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺， 5-(3-氯苯基)-N-甲基-N-[(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-1，2，4-二唑-3-胺， 5-(3-氯苯基)-N-乙基-N-[(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-1，2，4-二唑-3-胺，
乙基-8-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-羧酸鹽，及其鹽。
式I化合物更加適宜的例子是以式Ia表示的化合物
其中
P選自氫，C3-7烷基或者包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的3-8元環(huán)，該環(huán)可以任選與包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5或6元環(huán)稠合；
R1選自下組氫，羥基，鹵素、硝基、C1-6烷基鹵代，OC1-6烷基鹵代，C1-6烷基，OC1-6烷基，C2-6鏈烯基，OC2-6鏈烯基，C2-6炔基，OC2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，OC0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，OC0-6烷基芳基，CHO，(CO)R5，O(CO)R5，O(CO)OR5，O(CN)OR5，C1-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基(CO)R5，OC1-6烷基(CO)R5，C0-6烷基CO2R5，OC1-6烷基CO2R5，C0-6烷基氰基，OC2-6烷基氰基，C0-6烷基NR5R6，OC2-6烷基NR5R6，C1-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6，C0-6烷基NR5(CO)R6，OC2-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6，C0-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5，C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5，C0-6烷基SO2R5，OC2-6烷基SO2R5，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，C0-6烷基NR5(SO2)NR5R6，OC2-6烷基NR5(SO2)NR5R6，(CO)NR5R6，O(CO)NR5R6，NR5OR6，C0-6烷基NR5(CO)OR6，OC2-6烷基NR5(CO)OR6，SO3R5和包含一個或多個獨立的選自C、N、O和S的原子的5元或6元環(huán)，其中所述環(huán)可以被一個或多個A取代；
M1選自下組鍵，C1-3烷基，C2-3鏈烯基，C2-3炔基，C0-4烷基(CO)C0-4烷基，C0-3烷基OC0-3烷基，C0-3烷基(CO)NR5，C0-3烷基(CO)NR5C0-3烷基，C0-4烷基NR5，C0-3烷基SC0-3烷基，C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；
R2選自下組氫，羥基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基鹵代，鹵素，C1-4烷基，O(CO)C1-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，OC1-4烷基，C1-4烷基OR5和C0-4基NR5R6；
X1、X2和X3獨立地選自下組CR，CO，N，NR，O和S；
R選自下組氫，C0-3烷基，鹵素，C0-3烷基OR5，C0-3烷基NR5R6，C0-3烷基(CO)OR5，C0-3烷基NR5R6和C0-3烷基芳基；
M2選自下組鍵，C1-3烷基，C3-7環(huán)烷基，C2-3鏈烯基，C2-3炔基，C0-4烷基(CO)C0-4烷基，C0-3烷基OC0-3烷基，C0-3烷基NR5C1-3烷基，C0-3烷基(CO)NR5，C0-4烷基NR5，C0-3烷基SC0-3烷基，C0-3烷基(SO)C0-3烷基和C0-3烷基(SO2)C0-3烷基；
R3選自下組氫，羥基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基鹵代，鹵素，C1-4烷基，O(CO)C1-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，OC1-4烷基，C1-4烷基OR5和C0-4烷基NR5R6；
X4選自下組C0-4烷基R5，C0-4烷基(NR5R6)，C0-4烷基(NR5R6)＝N，NR5C0-4烷基(NR5R6)＝N，NOC0-4烷基，C1-4烷基鹵代，C，O，SO，SO2和S；
Q是包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5元或6元環(huán)，其中基團任選與包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5元或6元環(huán)稠合，其中稠合環(huán)可以被一個或多個A取代；
R4選自氫，羥基，C0-6烷基氰基，氧代，＝NR5，＝NOR5，C1-4烷基鹵代，鹵素，C1-4烷基，OC1-4烷基，OC0-6烷基芳基，O(CO)C1-4烷基，C0-4烷基(S)C0-4烷基，C1-4烷基(SO)C0-4烷基，C1-4烷基(SO2)C0-4烷基，(SO)C0-4烷基，(SO2)C0-4烷基，C1-4烷基OR5，C0-4烷基NR5R6和包含一個或多個獨立選自C、N、O或S的原子的5元或6元環(huán)，所述環(huán)可以被一個或多個A取代；
R5和R6獨立選自氫，羥基，C1-6烷基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基和包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5元或6元環(huán)，其中R5和R6可以共同構(gòu)成包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5元或6元環(huán)；
其中任意一個R1、R2、R3、R4、R5和R6定義下的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環(huán)烷基，C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基都可以被一個或多個A取代；
A選自下組氫，羥基，氧代，鹵素，硝基，C0-6烷基氰基，C1-4烷基，C0-4烷基C3-6環(huán)烷基，C1-6烷基鹵代，OC1-6烷基鹵代，C2-6鏈烯基，OC1-6烷基，C0-3烷基芳基，C0-6烷基OR5，OC2-6烷基OR5，C1-6烷基SR5，OC2-6烷基SR5，(CO)R5，O(CO)R5，OC2-6烷基氰基，C0-6烷基CO2R5，OC1-6烷基CO2R5，O(CO)OR5，OC1-6烷基(CO)R5，C1-6烷基(CO)R5，NR5OR6，C0-6烷基NR5R6，OC2-6烷基NR5R6，C0-6烷基(CO)NR5R6，OC1-6烷基(CO)NR5R6，OC2-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)R6，C0-6烷基NR5(CO)NR5R6，O(CO)NR5R6，NR5(CO)OR6，C0-6烷基(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)NR5R6，C0-6烷基NR5(SO2)R6，OC2-6烷基NR5(SO2)R6，SO3R5，C1-6烷基NR5(SO2)NR5R6，OC2-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO2)R5，C0-6烷基(SO)R5，OC2-6烷基(SO)R5和包含一個或多個獨立選自C、N、O和S的原子的5元或6元環(huán)；
m選自0，1，2，3和4；并且
n選自0，1，2和3，
或其鹽。
本發(fā)明涉及上述定義的式I和式IA的化合物及其鹽的用途。用于藥物制劑中的鹽應(yīng)該是可藥用的鹽，而其它鹽可以用于式I和Ia化合物的制備中。
可藥用的鹽的例子包括但是不限定于鹽酸鹽，4-氨基苯甲酸鹽，鄰氨基苯甲酸鹽，4-氨基水楊酸鹽，4-羥基苯甲酸鹽，3，4-二羥基苯甲酸鹽，3-羥基-2-萘甲酸鹽，硝酸鹽和三氟醋酸鹽。其它可藥用的鹽以及制備這些鹽的方法可參考如Remington′s Pharmaceutical Sciences(第十八版，Mack出版公司)。
一些式I的化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，因此可以理解本發(fā)明包括所有這些光學異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及式I化合物的任意的以及所有的互變異構(gòu)形式。
本發(fā)明涉及下列化合物，其可以用作式I化合物制備過程中的中間體 6-甲基吡啶-4-甲酸， 1-氰基-3-乙基苯， 3-乙基苯甲酸， 3-氟-5-甲基-苯甲酸， 3-甲氧基甲基-苯甲酸， N-羥基-3-甲氧基-芐脒， N-羥基-芐脒， N-羥基-3-甲基-芐脒， 5-氯甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑， 5-氯甲基-3-苯基-[1，2，4]二唑， 5-氯甲基-3-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-芐腈， 3-(5-氯甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-芐腈， 3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-甲基吡啶， 3-氯甲基-5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑， 4-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-2-甲基-吡啶， 3-氯甲基-5-(3-乙基-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-二甲基-胺， 3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-(3-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-(3-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]二唑， 5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-甲基-5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(4-芐基-嗎啉2-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-叔丁基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3硫醇， 4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-甲基-5-噻唑-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-環(huán)己基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-氯-噻吩-3-甲酸， 3-甲硫基-苯甲酸， 3-環(huán)丙基-苯甲酸， 3-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酸， 3-乙酰基-苯甲酸， 2-甲基-異煙酰肼， 5-氯-2-氟-苯甲酰肼， 3-氰基-苯甲酰肼， 2-氯-異煙酰肼， 2-氟-5-甲基-苯甲酰肼， 嘧啶-4-羧酸酰肼， 3-氯-N-羥基-芐脒， N-羥基-噻吩-3-羧基脒， 2-氯-N-羥基-丙脒， 3，N-二羥基-芐脒， N-羥基-2-甲基-芐脒， N-羥基-2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙脒，3-氯-N-羥基-芐脒， N-羥基-2-(4-甲基-5噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙脒，2，5-二氟-N-羥基-芐脒， 4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-丁基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-(3-甲氧基-丙基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-芐基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-呋喃-2-基甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-噻吩-2-基-4-噻吩-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-呋喃-2-基甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-呋喃-2-基甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-(3-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(2-氟-5-甲基-苯基)-4-呋喃-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(2-氯-6-甲基-吡啶-4-基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(5-溴-呋喃-2-基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-(四氫-呋喃-2-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-硫代-4，5-二氫-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸甲酯， 5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 3-(5-巰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-芐腈， 5-(3-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(4-氯-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(2-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(3-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-苯并[b]噻吩-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(3，5-二氟-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(2，6-二氟-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(4-丁氧基-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊鏈烯基-5-基-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-嘧啶-5-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-呋喃-3-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-(四氫呋喃-2-基甲基)-5-噻吩-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 5-環(huán)戊基-4-乙基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 5-(3，5-二氯-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(3-甲基苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(4-甲基苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-(3-硝基苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(2，5-二氟苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(3-氫苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 5-(4-氯苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-5-甲氧基甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-甲基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-烯丙基-5-呋喃-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-苯氧基甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-羥甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-(2-甲氧基-乙基)-2，4-二氫[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-甲硫基甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 5-乙氧基甲基-4-乙基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 5-呋喃-3-基-4-甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-甲基-5-嘧啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-噠嗪-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-吡啶-4-基甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-(6-羥基-吡啶-3-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-(4-羥基-苯基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-對甲苯氧基甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-嘧啶-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-呋喃-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-環(huán)丙基甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-環(huán)丙基-5-噻吩-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 5-呋喃-2-基-4-(2-甲氧基-乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-環(huán)丙基-5-呋喃-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， (3-噻吩-2-基-5-硫代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-醋酸甲酯， 4-環(huán)丙基甲基-5-噻吩-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-(2-甲氧基-乙基)-5-噻吩-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 噻吩-2-基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-環(huán)丙基-5-嘧啶-4-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-環(huán)丙基-5-吡啶-3-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇， 4-乙基-3-甲磺?；?5-噻吩2-基-4H-[1，2，4]三唑， 4-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 4-(2-羥基-乙基)-5-噻吩-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶， 甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺， 3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， 3-呋喃-2-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶， 4-乙基-5-(6-甲氧基-噠嗪-3-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 4-乙基-5-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮， 5-氯甲基-3-苯基-[1，2，4]二唑， 5-氯甲基-3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑， 5-氯甲基-3-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑， 5-氯甲基-3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑， 5-氯甲基-3-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑， 3-(5-氯甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯酚， 5-氯甲基-3-鄰甲苯基-[1，2，4]二唑， 5-氯甲基-3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑， 5-氯甲基-3-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-芐腈， 2-氯-4-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶， 3-氯甲基-5-(2，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-(2，5-二氯-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-(2-氟-5-溴-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-氟甲基-5-(3-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-(3-甲硫基-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-(3-環(huán)丙基-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-氨甲酸叔丁酯， 1-[3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-乙酮， 5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]二唑， 2-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-甲基-苯酚， 3-氯甲基-5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑， 3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-芐腈， 3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑， 5-(5-溴-2-氟-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-(4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑， 5-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-噻吩-3-甲腈， 2-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-甲基-芐腈， 3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-氟-芐腈， 3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-氟-芐腈， 4-氯-2-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯酚， 3-(1-氯-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-(1-氯-乙基)-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑， 3-(1-氯-乙基)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑， [3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲醇， 3-氯甲基-5-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯-3-基]-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-呋喃-3-基-[1，2，4]二唑， 3-氯甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，2，4]二唑， 1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙醇， [5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-甲醇， 1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙醇， [5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-甲醇， 2-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑， 2-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑， 4-(5-氯甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-2-甲基-吡啶， 2-氯甲基-5-間甲苯基-[1，3，4]二唑， 3-(5-氯甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-芐腈， 2-氯-4-(5-氯甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶， 2-(5-氯-2-氟-苯基)-5-氯甲基-[1，3，4]二唑， 2-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑， 2-(1-溴-乙基)-5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，3，4]二唑， 4-[5-(1-溴-乙基)-[1，3，4]二唑-2-基]-2-甲基-吡啶， 2-(1-溴-乙基)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑， 2-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑 3-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑， 1-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙醇， 1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異唑-3-基]-乙醇， 5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異唑-3-甲酸甲酯， 5-噻吩-3-基-異唑-3-甲酸甲酯， 5-苯基-異唑-3-甲酸甲酯， 5-(3-氯-苯基)-4-甲基-異唑-3-甲酸乙酯， 5-(5-氯-噻吩-3-基)-異唑-3-甲酸甲酯， [5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-甲醇， [2-(3-氯-苯基)-唑-4-基]-甲醇， [3-(3-氯-苯基)-異唑-5-基]-甲醇， 5-(噻吩-3-基-異唑-3-基)甲醇， [5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異唑-3-基]-甲醇， (5-苯基-異唑-3-基)-甲醇， [5-(3-氯-苯基)-4-甲基-異唑-3-基]-甲醇， [5-(5-氯-噻吩-3-基)-異唑-3-基]-甲醇， 甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙酯， 甲磺酸2-(3-氯-苯基)-唑-4-基甲酯， 甲磺酸3-(3-氯-苯基)-異吡咯-5-基甲酯， 甲磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異唑-3-基甲酯， 甲磺酸-苯基)-異唑-5-基]-乙酯， 甲磺酸5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-基甲酯， 甲磺酸5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基甲酯， 甲磺酸5-噻吩-3-基-異唑-3-基甲酯， 甲磺酸5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異唑-3-基甲酯， 甲磺酸5-苯基-異唑-3-基甲酯， 甲磺酸5-(3-氯-苯基)-4-甲基-異唑-3-基甲酯， 甲磺酸5-(5-氯-噻吩-3-基)-異唑-3-基甲酯， 甲磺酸1-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-異唑-3-基]-乙酯， 甲磺酸1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-基]-乙酯， 甲磺酸4-氯-5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基甲酯， 嘧啶-4-甲酸， 3-(3-氯-苯基)-異唑-5-甲酸甲酯， 2-溴甲基-5-(3-氯-苯基)-唑， 2-(3-氯-苯基)-唑-4-甲酸甲酯， 2-(3-氯-苯基)-唑-4-甲酸甲酯， 1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-基]-乙醇， 1-[3-(3-氯-苯基)-異唑-5-基]-乙醇， [5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-基]-甲醇， 3-[5-(3-氯-苯基)-[1,3,4]二唑-2-基]-丙酰肼， 3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丁酰肼， 3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙亞氨酸乙酯鹽酸鹽， 3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酰肼， [5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙酰肼， (R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丁酰肼， 3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-甲基-丁酰肼， 3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-哌啶-2-酮， 3-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-哌啶-2-酮， 3-氯甲基-5-(5-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑， 1-[5-(5-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基]-1H-苯并三唑， (4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙腈， 2-(4-甲基-5噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙酸， 2-(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙酸， 3-(3-氯-苯基)-5-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑，或者 {3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基-苯基}-氨基甲酸叔丁基酯。
藥物制劑
本發(fā)明的一個方面是提供一種包含式I化合物或其鹽的藥物制劑，用于預(yù)防和/或治療代謝型谷氨酸受體亞型5受體(mGluR5)介導的疾病或者下列的任意種疾病。
組合物可以是適于口服給藥的形式，如片劑、丸劑、糖漿、粉末劑、顆粒劑或膠囊劑，適于胃腸道外注射的無菌溶液、混懸液或乳劑(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)注射劑或輸液)，適于局部給藥的軟膏、貼劑或乳膏，或者適于直腸給藥的栓劑。
總之，上述組合物可以使用一種或多種常規(guī)賦形劑、藥用稀釋劑和/或惰性載體以常規(guī)方法制備。
本發(fā)明的另一方面提供一種包含以治療有效量的式I化合物為活性成分結(jié)合一種或多種可藥用的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體的藥物制劑。
式I化合物治療哺乳動物包括人的適宜日劑量為口服給藥大約0.01至250mg/kg體重，胃腸道外給藥大約0.001至250mg/kg體重。活性成分通常的日劑量依據(jù)多種因素如相關(guān)適應(yīng)癥、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別而在一個很寬的范圍內(nèi)變化，可以由醫(yī)生來決定。
醫(yī)藥用途
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物或其鹽對個體代謝型谷氨酸受體(mGluR)亞型表現(xiàn)出高度的有效性和選擇性。本發(fā)明的化合物特別對I組mGluR受體具有有效性和選擇性，其中更加特別的是針對mGluR5。因此，本發(fā)明式I的化合物有望用于預(yù)防和/或治療與I組mGluR受體興奮性激活作用有關(guān)的病癥以及用于抑制由I組mGluR受體特別是I組mGluR受體為mGluR5時的興奮性激活作用而引起的神經(jīng)元損傷。這些化合物可以用于產(chǎn)生哺乳動物包括人的I組mGluR特別是mGluR5的抑制作用。
mGluR5在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)以及其它組織中高度表達。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物非常適于預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導的疾病如急性和慢性神經(jīng)和精神疾病以及慢性和急性疼痛。
其它的疾病是阿爾茨海默氏疾病，老年癡呆，AIDS-引起的癡呆，帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化，亨廷頓舞蹈病，偏頭痛，癲癇，精神分裂癥，抑郁癥，焦慮癥，急性焦慮癥，強迫癥，眼科疾病如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼，耳神經(jīng)病癥如耳鳴，化療引起的神經(jīng)病變，皰疹感染后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛，耐受，依賴性，成癮和嗜欲疾病，神經(jīng)發(fā)育障礙包括Fragile X、孤獨癥、智力遲鈍、精神分裂癥和唐氏綜合征。
化合物也適合預(yù)防和/或治療與偏頭痛，炎性痛，神經(jīng)性疼痛包括糖尿病性神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)炎和風濕性疾病，腰背痛、術(shù)后痛有關(guān)的疼痛以及與多種病癥包括咽峽炎、腎或膽囊絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風有關(guān)的疼痛。
其它病癥是中風，頭部創(chuàng)傷，缺氧性和缺血性創(chuàng)傷，低血糖，心血管疾病和癲癇。
治療性或預(yù)防性治療特定疾病所需的劑量必須依據(jù)治療的主體，給藥途徑和所治療疾病的嚴重程度而加以變化。
本發(fā)明涉及上述定義的式I的化合物用于治療中。
本發(fā)明涉及上述定義的式I的化合物用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)疾病。
本發(fā)明涉及上述定義的式I的化合物用于預(yù)防和/或治療精神性疾病。
本發(fā)明涉及上述定義的式I的化合物用于預(yù)防和/或治療慢性和急性疼痛疾病。
本發(fā)明涉及上述定義的式I的化合物用于預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導的疾病。
本發(fā)明涉及上述定義的式I的化合物用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默氏疾病，老年癡呆，AIDS-引起的癡呆，帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化，亨廷頓舞蹈病，偏頭痛，癲癇，精神分裂癥，抑郁癥，焦慮癥，急性焦慮，眼科疾病如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼，耳神經(jīng)病癥如耳鳴，化療引起的神經(jīng)病變，皰疹感染后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛，耐受，依賴性，F(xiàn)ragile X、孤獨癥、智力遲鈍、精神分裂癥和唐氏綜合征。
本發(fā)明涉及上述定義的式I的化合物用于預(yù)防和/或治療與偏頭痛，炎性痛，神經(jīng)性疼痛包括糖尿病性神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)炎和風濕性疾病，腰背痛、術(shù)后痛有關(guān)的疼痛以及與多種病癥包括咽峽炎、腎或膽囊絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風有關(guān)的疼痛。
本發(fā)明涉及上述定義的式I的化合物用于預(yù)防和/或治療中風，頭部創(chuàng)傷，缺氧性和缺血性創(chuàng)傷，低血糖，心血管疾病和癲癇。
本發(fā)明涉及式I和式II化合物在治療胃腸疾病中的用途。
本發(fā)明其它實施方案涉及式I和式II化合物用于制備抑制暫時性食管下部括約肌松弛的藥物，用于制備治療GERD的藥物，用于制備預(yù)防胃腸返流的藥物，用于制備治療反胃，治療哮喘，治療喉炎，治療肺病和調(diào)整發(fā)育停滯的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及上述定義的式I化合物用于制備預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導的疾病和其它上述所列任意種疾病的藥物的用途。
本發(fā)明還提供治療和/或預(yù)防m(xù)GluR5介導的疾病和上述所列任意種疾病的方法，包括給予患者有效量的上述式I化合物，對象為患有所述疾病或者存在患該病風險的患者。
在本發(fā)明的上下文中，除非有相反的特定指示，術(shù)語“治療”包括治療以及預(yù)防。術(shù)語“治療的”和“治療地”作相應(yīng)的解釋。
在本說明書中，除非另有說明，否則術(shù)語“拮抗劑”表示通過任何方式部分地或者完全地阻斷導致配體產(chǎn)生響應(yīng)的轉(zhuǎn)導途徑的化合物。
除非另有說明，否則術(shù)語“疾病”表示與代謝型谷氨酸受體活性有關(guān)的任意種病癥或疾病。
非醫(yī)藥用途
除了具備藥物治療用途外，式I化合物或其鹽還用在實驗室動物如貓、狗、家兔、猴子、大鼠和小鼠中作為評估m(xù)GluR有關(guān)活性抑制劑效應(yīng)的體外和體內(nèi)試驗系統(tǒng)的開發(fā)和標準化的藥理學工具，作為開發(fā)新的治療藥物的一部分。
藥理學
使用功能活性的標準測定法可分析本發(fā)明化合物的藥理性質(zhì)。，例如在Aramori等，Neuron 8757(1992)，Tanabe等，Neuron 8169(1992)，Miller等，J.Neuroscience 156103(1995)，Balazs，等，J.Neurochemistry 69151(1997)中描述的谷氨酸受體測定法的實例是本領(lǐng)域眾所周知的。這些出版物中所描述的方法學在此引入作為參考。適宜地，通過測定細胞內(nèi)鈣動員、細胞內(nèi)表達mGluR5的[Ca2+]i可研究本發(fā)明化合物。
通過檢測載有熒光指示劑熒-3的細胞的熒光變化來測量細胞內(nèi)鈣動員。使用FLIPR系統(tǒng)(分子裝置)測量熒光信號。一種兩次添加的試驗用于檢測或者活化或者拮抗受體的化合物。
為了FLIPR分析，將表達人mGluR5d的細胞接種于被膠原涂布的底部澄明并具有黑色側(cè)面的96-孔板，在接種后24小時進行[Ca2+]i動員分析。
使用0.800W激光裝置和0.4秒CCD照相機快門速度，進行FLIPR實驗。將160μL緩沖液注入細胞板的每個孔，開始各個FLIPR實驗。在各自添加化合物后，以1秒為間隔將熒光信號取樣50次，隨后以5秒為間隔取樣3次。取樣期間在響應(yīng)峰最高點作為測量響應(yīng)值。
從重復執(zhí)行的8-點濃度響應(yīng)曲線(CRC)中獲得的數(shù)據(jù)，確定EC50和IC50。通過衡量從孔板中所觀察到的所有最大效應(yīng)的響應(yīng)值，產(chǎn)生激動劑的CRC。拮抗劑阻斷的激動劑激發(fā)以在同一孔板上的14個對照孔中激動劑激發(fā)的平均反應(yīng)作為規(guī)范。
我們驗證了以肌醇磷酸(IP3)翻轉(zhuǎn)為基礎(chǔ)的mGluR5d繼發(fā)功能的測定法。作為磷脂酶C翻轉(zhuǎn)介導的受體的指數(shù)，測量了IP3的蓄積。用[3H]肌醇將穩(wěn)定地表達人mGluR5d受體的GHEK細胞孵化過夜，在HEPES緩沖鹽水中洗滌3次，用10mM LiCl預(yù)孵化10分鐘。加入化合物(激動劑)，并在37℃孵化30分鐘。通過將測試化合物預(yù)孵化15分鐘，然后在谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)存在下孵化30分鐘來確定拮抗劑的活性。加入過氯酸(5％)終止反應(yīng)。將樣品收集并中和，使用Gravity-Fed離子交換柱將肌醇磷酸鹽分離。
下述的藥學實例說明用于測試本發(fā)明化合物的詳細實驗設(shè)計。
縮寫 FLIPR 熒光成象板閱讀器 CCD電荷耦合器件 CRC濃度響應(yīng)曲線 GHEK 表達谷氨酸運載體的人胚腎 HEPES 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(緩沖液) IP3肌醇三磷酸 DHPG 3，5-二羥苯基甘氨酸； BSA牛血清白蛋白 EDTA 乙二胺四乙酸 制備方法
本發(fā)明另一個方面提供制備式I化合物或其鹽的方法。
通過對該方法以下的全部敘述，可以理解在適當?shù)牡胤郊由虾线m的保護基團，隨后從各種反應(yīng)物和中間體上除去；在某種意義上，這容易被有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員理解。使用這樣的保護基團以及合適保護基團的實例的常規(guī)規(guī)程描述在，例如，″Protective Groups in Organic Synthesis″T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，1999。也可以理解在向最終產(chǎn)物合成的途徑中的任何中間體或最終產(chǎn)物上，通過化學操作能夠?qū)⒁环N基團或取代基轉(zhuǎn)換成另外的基團或取代基，其中轉(zhuǎn)換的可能類型只受限于該分子在此階段所載有的其他的官能度對轉(zhuǎn)換所應(yīng)用的條件和反應(yīng)物的固有不相容性。這樣的固有不相容性，和以適當?shù)拇涡驅(qū)崿F(xiàn)適用的轉(zhuǎn)換和合成步驟來防止其發(fā)生的方法，將容易被有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解。下面給出轉(zhuǎn)換的實例，并且可以理解所述的轉(zhuǎn)換不只限于一般的舉例說明過的轉(zhuǎn)換的基團或取代基。對其他合適的轉(zhuǎn)換的參考和敘述提供在″Comprehensive Organic Transformations-A Guide toFunctional Group Preparations″R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)中。其他適合反應(yīng)的參考和敘述描述在有機化學教科書中，例如″Advanced OrganicChemistry″，March，第四版 McGraw Hill(1992)或，″OrganicSynthesis″，Smith，McGraw Hill，(1994)。純化中間體和最終產(chǎn)物的技術(shù)包括，例如柱或轉(zhuǎn)動板上的正和反相色譜法、重結(jié)晶、蒸餾、和液-液或固-液萃?。贿@容易被本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解。除了已定義的不同處之外，基團或取代基的定義如同式I。除非另外說明，術(shù)語“室溫”和“環(huán)境溫度”意謂溫度為16～25℃。
除非另外說明，P、Q、X1、X2、X3、X4、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、M1、M2、m和n，如式I所定義。
所有的原材料是商業(yè)上可獲得的或文獻中早期描述的。
對于1H和13CNMR譜，除非另外標明，在氘代氯仿作為溶劑中使用TMS或殘留溶劑信號作為參考，分別在300、400和400 MHz操作下，用Bruker300、Bruker DPX400或Varian+400光譜儀記錄1H和13C核磁共振光譜。所有報告的化學位移在δ量度以上ppm計信號的精細分裂出現(xiàn)于記錄中。(s單峰、d雙峰、t三重峰t、q四重峰、m多重峰)。
在由Alliance2795(LC)和ZQ單個四極桿質(zhì)譜儀組成的Waters LCMS上，記錄在線分析的液相色譜分離和隨后的質(zhì)譜檢測。質(zhì)譜儀裝備電噴射離子源，以陽離子或陰離子方式操作。離子噴射電壓是±3kV，質(zhì)譜儀從100-700m/z以0.8s掃描時間進行掃描。向柱X-Terra MS，Waters，C8，2.1×50mm，3.5μm中，應(yīng)用10mM醋酸銨(aq.)或0.1％TFA(aq.)中的5％～100％乙腈線性梯度法。
在具有二極管陣列檢測器Gilson自動制備的HPLC上運行制備的反相色譜法，使用的柱子為XTerra MS C8，19×300mm，7μm。
在具有二極管陣列檢測器和ZQ質(zhì)量檢測器的Waters自動純化的LC-MS系統(tǒng)運行MS-觸發(fā)的制備反相色譜法，使用的柱子為XTerra MSC8，19×100mm，5μm。
離心薄層色譜法在旋轉(zhuǎn)的涂覆有硅膠/石膏(Merck，帶有硫酸鈣的60PF-254)的玻璃片上完成，涂層厚1.2或4mm，使用TC Research 7924T離心薄層色譜儀。
使用化學洗提提取柱(Varian，cat#1219-8002)，Mega BE-SI(BondElut Silica)SPE柱(Varian，cat#12256018；12256026；12256034)，或者用二氧化硅-填充的玻璃柱的快速色譜法，執(zhí)行產(chǎn)物的純化。
微波加熱執(zhí)行于Smith合成器單模微波腔中，以2450MHz產(chǎn)生連續(xù)照射(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)。
縮寫 atm大氣壓 aq.水的 CDIN，N′-甲?；溥? d 天 DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 DCCN，N-二環(huán)己基碳二亞胺 DCM二氯甲烷 DEAN，N-二異內(nèi)基乙胺 DICN，N′-二異丙基碳二亞胺 DMAP N，N-二甲基-4-氨基吡啶 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO 甲基亞砜 EA 乙酸乙酯 BOPA過氧化苯甲酰 EDClN-[3-(二甲氨基)丙基]-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 EtOH乙醇 Et2O乙醚 h 小時 hep 庚烷 hex 己烷 P-BEMP 聚苯乙烯聯(lián)合2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氫化-1，3，2-二氮雜磷雜環(huán)己烯(Diazaphosporine) Deoxofluor[雙(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物 DAST(二乙基氨基)三氟化硫 EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 HOBt1-羥基苯并三唑水合物 THF 四氫呋喃 TFA 三氟醋酸 Et 乙基 Ac 乙酰基 DIBAL 異丁基氫化鋁 M，N摩爾和當量 MeOH甲醇 HBTUO-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲陽離六氟磷酸鹽 Boc 叔丁氧基羰基氧 HMDS六甲基二硅胺烷 Ms 甲磺?；蚣淄榛酋? min 分鐘 NADPH 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，還原型 nBuLi 1-丁基鋰 NBS N-溴代琥珀酰亞胺 Novozyme 435聚合物支持的南極洲假絲酵母屬的商標名稱 o.n. 過夜 prep 制備 r.t.或rt 室溫 sat.飽和的 TEA 三乙胺 LDA 二異丙基氨基鋰 LHA 氫化鋁鋰 MCPBA 間氯過氧苯甲酸 SPE 固體萃取 Lawesson′s試劑[2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物 TFA 三氟醋酸 Ts甲苯磺?；?qū)妆交酋；?
式V化合物的通用合成
式V化合物，其中R7獨立地選自M1-(R2)n-P-(R1)m1、M2-(R3)n-X4-Q-(R4)m2、和M2-(R3)n-G，其中G是離去基團或隨后可以被轉(zhuǎn)換成離去基團的基團。將適當?shù)幕罨氖絀II化合物與式II化合物反應(yīng)形成式IV化合物，然后將式IV化合物環(huán)化可以制得式V化合物；其中式III的LG是離去基團。在合適的溶劑例如甲醇、乙醇、水或其混合物中，使用適當?shù)膲A例如氫氧化物、碳酸鹽或醋酸鹽，通過羥胺的加成作用，從合適的腈可以制得式II化合物。
式III化合物可以如下活化i)使用合適的試劑例如草酰氯或亞硫酰氯，由酸形成酰氯；ii)用試劑例如烷基氯甲酸酯處理形成酸酐或混合酸酐；iii)在酰胺偶合反應(yīng)中使用傳統(tǒng)方法使酸活化例如用EDCI與HOBt或脲陽離子鹽如HBTU；iv)使用強堿如叔丁醇使羥基脒去質(zhì)子化時，形成烷基酯；v)任何其他合適的活化方法形成預(yù)期的底物。
使用適當?shù)姆琴|(zhì)子溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃、N，N二甲基甲酰胺或甲苯與任選適當?shù)挠袡C堿例如三乙胺、二異丙基乙胺等或者無機堿例如碳酸氫鈉或碳酸鉀可以實現(xiàn)酯的形成。
對粗制的酯用具有更高沸點的溶劑例如DMF的蒸發(fā)和取代作用，或用水提取以提供半純化的原料，或用標準色譜方法純化的原料，可以執(zhí)行用于形成二唑的酯的環(huán)化。在合適的溶劑例如吡啶或N，N二甲基甲酰胺中，通過常規(guī)加熱或微波輻射法(100-180℃)，或在四氫呋喃中，使用試劑如氟化四丁銨的低溫方法或通過任何其他合適的已知的文獻方法可以實現(xiàn)環(huán)化。
其他適合受保護的相容性非反應(yīng)功能團也可以存在于底物中。
上述反應(yīng)更多的實施例出現(xiàn)在Poulain等，TetrahedronLett.，(2001)，42，1495-98，Ganglott等，Tetrahedron Lett.，(2001)，42，1441-43，在此引入作為參考。
用于制備式II和III化合物的腈和酸的合成
芳基腈可由多種方法獲得，包括芳基鹵化物或三氟甲酸酯在適當?shù)娜軇├鏝，N-二甲基甲酰胺中，使用適當?shù)那杌飦碓蠢缜杌\，在鈀或鎳催化作用下的氰化。在適當?shù)娜軇├缫掖妓芤褐校嵝曰蛘邏A性條件下，對應(yīng)的酸可通過腈的水解獲得。芳基酸也可以從多種其他的來源獲得，包括碘-或溴-鋰交換，隨后通過捕集CO2直接得到酸。
使用任何相容的活化酸的方法，可以將酸轉(zhuǎn)化成的伯酰胺，包括經(jīng)由酰氯或混合酸酐，隨后用任何來源的氨捕獲，包括適當堿存在下的氯化銨，氫氧化銨，甲醇中的氨或在非質(zhì)子溶劑例如二烷中的氨。使用多種脫水試劑例如草酰氯或亞硫酰氯可以使酰胺中間體轉(zhuǎn)化成腈。這種將酸相繼轉(zhuǎn)化成腈的反應(yīng)也可以應(yīng)用于非芳香酸，包括適當受保護的氨基酸類衍化物。在氨基酸中或在任何其他的酸原料的遠距離位置上，胺的適當保護基團可以是除去胺官能度的堿性和親核性的任何基團，包括如Boc.這樣的氨基甲酸酯保護基團。
利用商業(yè)上可得的類似物，更容易制得某些酸。例如，6-甲基吡啶-4-甲酸由2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸的脫氯作用而制得。取代的氟-芐腈和苯甲酸的特定類型可由下獲得的在堿例如碳酸鉀存在的相容的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，升溫(80-120℃)足夠長的時間，通過用合適的親核試劑例如咪唑置換溴-二氟苯的一個氟基。溴基團隨后可以制成上述的酸或腈。
利用容易獲得的取代的間苯二甲酸衍生物，可以制得1，3-二取代的和1，3，5-三取代的苯甲酸和芐腈。二元酸酯的單水解作用使得酸同多種試劑(最通常的活化劑例如亞硫酰氯、草酰氯或氯甲酸異丁酯等)能選擇性反應(yīng)。從活化的酸可獲得許多產(chǎn)品。伯酰胺除如上所述通過脫水以形成腈之外，在相容的溶劑例如四氫呋喃中，使用多種還原劑例如硼氫化鈉的條件下，依賴混合酸酐或酰氯可以實現(xiàn)還原成羥甲基類似物。在適當?shù)娜軇├缫掖贾?，使用適當?shù)拇呋瘎┰蠢缗Z碳，依靠催化氫化作用，羥甲基衍生物可以進一步地被還原成甲基類似物。羥甲基也可以用于適合苯甲醇(benzylic alcohols)的任何反應(yīng)例如?；饔谩⑼榛饔?、轉(zhuǎn)化成鹵素等。當商業(yè)上不能獲得時，這種類型的鹵甲基苯甲酸也可以由甲基衍生物的溴化而制得。由羥甲基衍生物烷化而得到的醚也可以得自在適當?shù)娜軇├缢臍溥秽蛞掖贾校褂眠m當?shù)膲A例如碳酸鉀或氫氧化鈉，由鹵甲基芳基苯甲酸酯衍生物與適當?shù)拇挤磻?yīng)。當其他的取代基存在時，這些也可以應(yīng)用于標準的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。用酸和亞硝酸鈉處理苯胺可以生成重氮鹽，使用四氟硼酸，可以將重氮鹽轉(zhuǎn)化成鹵化物例如氟化物。在合適的堿例如碳酸鉀存在下，酚類與烷化劑反應(yīng)形成芳香醚。
式IX化合物的形成
式IX化合物，其中R7獨立地選自M1-(R2)n-P-(R1)m1、M2-(R3)n-X4-Q-R4)m2和M2-(R3)n-G，其中G是離去基團或隨后可以轉(zhuǎn)換成離去基團的基團。在溶劑例如甲苯中，合適的溫度(0℃～100℃)和堿性條件下，使用合適的堿例如碳酸氫鈉或三乙胺，在式VI和式VII的化合物之間通過1，3-偶極環(huán)加成可以制備式IX化合物。類型VI的化合物的合成在現(xiàn)有文獻中已有記載，例如Kim，Jae Nyoung；Ryu，Eung K；J.Org.Chem.(1992)，57，6649-50。在升溫(50℃～100℃)、存在堿例如三乙胺下，使用經(jīng)由親電試劑例如PhNCO活化的類型VIII的取代的硝基甲烷，也可以引起類型VII的炔的1，3-偶極環(huán)加成。Li，C-S.；Lacasse，E.；Tetrahedron Lett.(2002)43；3565-3568。類型VII的一些化合物是商業(yè)上可得到的，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道標準方法來合成。
任選地，在堿性例如使用氫化鈉或叔丁醇鉀下條件，由甲基酮和酯進行克萊森縮合得到式X化合物，經(jīng)由縮合及隨后使用羥胺環(huán)化可以在升溫(60～120℃)條件下例如以其鹽酸鹽形式生成式IX化合物。
可以理解對于兩種方法官能團隨后的轉(zhuǎn)換可能是必要的。至于酯基團，這些轉(zhuǎn)換可以包括但不限于以下3種規(guī)程中的任一種a)在溶劑例如THF中，使用合適的還原劑例如LAH的完全還原反應(yīng)。b)使用合適的選擇性還原劑例如DIBAL的部分還原反應(yīng)，隨后由烷基鹵代烷化。c)在溶劑例如甲苯或THF中，使用烷基金屬試劑例如烷基鎂鹵化物烷化，隨后在甲醇中用例如硼氫化鈉還原。
式XIV化合物的形成
式XIV化合物，其中R7獨立地選自M1-(R2)n-P-(R1)m1、M2-(R3)n-X4-Q-(R4)m2、和M2-(R3)n-G，其中G是離去基團或隨后可以轉(zhuǎn)換成離去基團的基團。通過使用類型III可分離的化合物例如酰氯或酸酐，或LG可以在原處形成的類型III化合物(例如來自使用試劑如DCC或EDCI將酸的活化)，將類型XI的四唑化合物?；?，隨后重排形成1，3，4-二唑可制得式XIV化合物。Jursic，B.S.；Zdravkovski，Z.；Synth.Commun.；(1994)24；1575-1582。
任選地，式XIV化合物也可以在式XIII或III化合物存在并加熱的條件下由類型XII酰肼通過一步法制得，其中LG是離去基團例如氯化物或醇鹽，加熱溫度為(60～130℃)。式XIII化合物的反應(yīng)可以簡潔地實現(xiàn)，或者使用合適的非質(zhì)子溶劑例如苯或二甲苯，或質(zhì)子溶劑例如乙醇或正丁醇，在存在堿例如KotBu或酸例如對甲苯磺酸或醋酸下，可以容易地實現(xiàn)。參見Saunders，J.；Cassidy，M；Freedman，S.B.；Harley，E.A；Iversen，L.L.J.Med.Chem.；(1990)33；1128-1138；Peet，N.P.；Sunder，S.J.Heterocycl.Chem.；(1984)21；1807-1816。至于式III化合物，脫水劑例如五氧化二磷被用于增加形成反應(yīng)的中間體的環(huán)化作用，正如先前所述，例如Kakefuda，Akio；等；Bioorg.Med.Chem.(2002)，10；1905-1912。
式XVI化合物的形成
式XVI化合物，其中R8如上述定義獨立地選自M1-(R2)n-P-(R1)m1、M2-(R3)n-X4-Q-(R4)m2、和M2-(R3)n-G，其中G是離去基團或隨后可以轉(zhuǎn)換成離去基團的基團。根據(jù)Lee和Hong；TetrahedronLett.，(1997)，38，8959-60的步驟，在存在原處產(chǎn)生的Tl(OTf)3和酸性條件下，通過式XVa和XVb化合物的反應(yīng)，可以制得式XVI化合物。
任選地，如上式V所述，將式III和XVII化合物反應(yīng)得到中間產(chǎn)物式XVIII。這樣的中間產(chǎn)物通過環(huán)化脫水產(chǎn)生唑啉，隨后在同一反應(yīng)器中使用BrCCl3脫氫可以得到需要的唑。Philips，AJ.；Uto，Y.；Wipf，P；Reno，MJ.和Williams，D.R.，Organic Letters，(2000)2，1165-8。
通過離去基團的親核置換在X4和M2或Q和M2之間鍵合的形成
式XX化合物可以用于置換式XIX化合物(R7是M1-(R2)n-P-(R1)m1)的離去基團LG。當X4代表雜原子例如N和S時，在適當?shù)膲A例如碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、三乙胺等存在下，實現(xiàn)反應(yīng)；堿可以通過使X4基團的去質(zhì)子化，并防止在堿缺失下將由反應(yīng)生成過量酸，而使反應(yīng)易于實現(xiàn)。使用任何適當?shù)娜軇├缫译婊駾MF，可以完成反應(yīng)；在室溫或加速反應(yīng)的升溫(35～100℃)下，可以完成該反應(yīng)。
使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準技術(shù)，這樣的條件可以與并行合成法所用裝置的適當變更一起使用。
當X4＝鍵和環(huán)Q是稠合的雙環(huán)并含有如同上述定義的雜原子例如N時，同樣地，這些反應(yīng)條件可用于式XX化合物。在較后或上述情形X4＝N中，DMF中的NaH是優(yōu)先的，正如以前的文獻中所描述，例如Murdoch，Robert；Tally，W. Roger；Westwood，Robert；J.Heterocycl.Chem.；(1986)，23；833-841。
至于含有X4＝C的式XX化合物，必須應(yīng)用更強堿例如LDA、正丁基鋰或任何其他的烷基金屬堿，在適當?shù)姆琴|(zhì)子溶劑例如THF、己烷或甲苯及在溫度通常低于環(huán)境溫度下例如在-78℃或0℃以達到去質(zhì)子化。
合成上述類型的硫甲基二唑的任選的步驟是通過將合適取代的羥基脒和已活化酸的適當取代的偶合配偶體進行組合，形成非環(huán)狀的酯IVa和IVb。使用巰基親核試劑對氯化物的置換可以在使用上述二唑形成方法之一的環(huán)化作用前立即發(fā)生。對氯甲基羥基脒或氯甲基酸的原料，也能實現(xiàn)置換，之后進行如上所述的酯化和環(huán)化兩個步驟。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知標準技術(shù)中平行合成法所采用的裝置的適當調(diào)整也可以在上述操作中使用。
4-烷基-三唑硫醇/硫酮的形成
在如上所述的酰胺偶合條件下，任何合適的?；瘎├珲Ｂ然蚧罨峄蛳鄳?yīng)的酸與合適的4-烷基-3-氨基硫脲在堿例如吡啶或非親核的胺存在下，發(fā)生反應(yīng)形成非環(huán)狀的中間化合物式XXV，其中R4如上定義。通過酰肼與烷基異硫氰酸酯反應(yīng)，也可獲得同樣的中間體。在升溫和適當?shù)娜軇├缢?、?二烷、含水的醇或其混合物中，采用適當?shù)臒o機堿例如氫氧化物或碳酸氫鹽處理，容易有效地發(fā)生式XXVI化合物的環(huán)化作用。
當使用固相堿代替上述堿時，上述操作可適當調(diào)整所采用的裝置，，例如使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知標準技術(shù)中平行合成方法的P-BEMP。
在上述條件下，式XXV化合物通過其互變異構(gòu)的形式與式XIX反應(yīng)，產(chǎn)生式Ia的S-烷化化合物。
通過相似的步驟可以對三唑硫酮XXIX和XXXI環(huán)(1和2)上的其他氮原子進行烷基化作用。在升溫例如85℃下，甲苯中，通過將芳酰基異硫氰酸酯與烷基肼一起處理，隨后與碳酸氫鹽水溶液一起加熱，可以獲得2-烷基三唑硫酮XXVIII。在合適的堿例如吡啶或三乙胺存在下，將類似的2-烷基-3-氨基硫脲與活化酸一起處理，隨后以相似的產(chǎn)生以上產(chǎn)物XXVI的堿閉環(huán)的方式進行堿閉環(huán)，也可以獲得同樣的產(chǎn)物。
在酸例如HCl或其他相容性強酸存在的條件下，由合適的N-烷基-N-酰肼與硫氰酸鉀反應(yīng)，經(jīng)由以相似的產(chǎn)生以上式XXVI化合物的堿閉環(huán)的方式經(jīng)歷堿閉環(huán)，1-?；?1-烷基-3-氨基硫脲中間體，也可以制得1-烷基三唑硫酮XXXI。
式XXXIII化合物的形成
式XXXIII化合物可通過下述步驟制得環(huán)狀硫脲XXXIIa(其中n＝0、1或2)烷化生成式XXXIIb化合物，例如2-甲基硫代-1，4，5，6-四氫嘧啶(n＝1)。使用例如碘甲烷作為烷化劑可以在室溫或升溫和一些溶劑(DMF，丙酮，CH2Cl2等)中進行烷化，得到其氫碘酸鹽的產(chǎn)品；這如同先前所述Kennedy，Kevin J.；Simandan，Tiberiu L.；Dix，Thomas A.；Synth.Commun.；(1998)；24；741-746。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合成方法或者商業(yè)來源能容易獲得環(huán)狀硫脲。由類型XXXIIb相應(yīng)的化合物的肼解作用產(chǎn)生式XXXIIc化合物。優(yōu)選地，肼解作用是用水合肼在乙醇回流中進行；這如同先前所述Krezel，Izabella；Pharmazie；(1994)；94，27-31。最后，通過含有LG是例如鹵素的離去基團的式XXI化合物和式XXXIIc化合物之間的加熱的?；饔煤涂s合反應(yīng)，可以形成式XXXIII稠合的三唑。這樣的反應(yīng)可以在吡啶或在乙醇或甲苯中，堿存在下進行。可以使用普通的加熱或微波輻射法。相似地，升溫下，在合適的溶劑例如甲醇或乙醇中，在堿例如甲醇鈉存在下，其中XXI也可以是酯或羧酸，可以制得XXXIII。
也可以應(yīng)用非環(huán)狀硫脲的式XXXIId，其中R8的定義在流程圖、R3和R4的定義在式I中有說明，使用相似的方法，獲得式XXXIIIa化合物，其中肼部分的引入可通過使用肼隨后酰化，或者通過使用已形成的酰肼來進行。
式XXXV化合物的形成
式XXXIVb化合物的制備可以使用上述相似的方法，例如通過使用草酰氯或五氯磷化氫，在任選堿例如三乙胺存在下，將XXXIVa活化產(chǎn)生相應(yīng)的亞氨基氯化物。如上所用過的一樣，可以在原位使用或被式XXIII化合物捕集前分離出中間體。在合適的溶劑例如DMF中，酸性或堿性條件下，后來的產(chǎn)物可以被環(huán)化得到式XXXV化合物。XXXV可以是用于形成式I化合物的中間體，或可以是最終的生物活性的式I化合物。
將式XXXVIa(作為實施例所述的亞氨酸乙酯)和XXXVIb化合物反應(yīng)，隨后在升溫和胺存在下環(huán)化，也可以制得式XXXV化合物，其R8獨立地選自如上所述的基團；然而，胺優(yōu)選但不是限于，具有低沸點例如是能過量使用并簡化操作步驟的胺。例如這樣的胺可以是，但不是限于是以在例如甲醇、THF或二氯甲烷中的溶液使用的甲胺或乙胺。
式XXXVIa和XXXVIb化合物的形成
在醇例如乙醇中質(zhì)子酸例如鹽酸存在下，通過式XXXVIe腈的反應(yīng)可以制得式XXXVIa化合物，其中R8獨立地選自如上所述的基團。腈可以由如上所述的XXXVId酸獲得。式XXXVId化合物也可以用于制備式XXXVIb的酰肼，其中R8獨立地選自如上所述的基團。也可以由酸直接形成XXXVIb類物質(zhì)。類型XXXVIf的中間體酯與在堿存在下純的肼、肼鹽或與易于更簡單操作的水合肼進行反應(yīng)，可能是有利的。然而經(jīng)由酸在原位活化的直接途徑可能是有利于底物對親核性攻擊敏感，也以更短的步驟數(shù)產(chǎn)生產(chǎn)品。
式XXXVId和XXXVIf化合物的形成
其中R7是M1-(R2)n-P-(R1)m1的式XXXVId和XXXVIf化合物，可以由任一非限制的方法制得a)將式XII的酰肼化合物與環(huán)酐或單酯化二酸反應(yīng)，隨后將形成的中間體環(huán)化，分別(X1＝O，X2和X3＝N)得到類型XXXVId和XXXVIf的1，3，4-二唑；b)式II羥基脒與環(huán)酐或單酯化二酸起反應(yīng)并環(huán)化，可生成1，2，4-二唑類似物XXXVId或XXXVIf，其中X1和X2＝N、X3＝O；c)將類型III的化合物與羥基脒型化合物、與除丁二酰衍生物外，反應(yīng)可生成1，2，4-二唑類似物XXXVIf，其中X1和X3＝N、X2＝O。XXXVId和XXXVIf的化合物可以不依賴如上所述的X1、X2或X3的種類而互換。
式Ib化合物的形成
其中R7選自M1-(R2)n-P-(R1)m1的式Ib的化合物的制備可以由產(chǎn)自如下所述的XIV的式XXXVII的化合物，經(jīng)由Me3OBF4或硫酸二甲酯選擇性的O烷化作用(如文獻所述，例如a)Sheu，Jennline；Smith，Michael B.；Oeschger，Thomas R.；Satchell，Jacqueline；Org.Prep.ProcedInt；(1992)；24，147-158；或b) Hutchinson，Ian S.；Matlin，Stephen A.；Mete，Antonio，Tetrahedron Lett.；(2001)；42；1773-1776)。然后甲氧基可以被類型XXIII的酰肼置換，隨后閉環(huán)縮合，形成三唑雜環(huán)。這可以在乙醇、甲苯、DMF或吡啶中在通常的加熱或微波輻射法的熱力條件下進行，正如以前所述，例如Lawson，Edward C；Hoekstra，William J.；Addo，Michael F.；Andrade-Gordon，Patricia；Damiano，BruceP.；Kauffman，Jack A.；Mitchell，John A.；Maryanoff，Bruce E.；Bioorg.Med.Chem.Lett.；(2001)；11；2619-2622。
式Ib化合物優(yōu)選的亞組是式g的那些，并能根據(jù)以下流程制備
式b的化合物可以這樣產(chǎn)生通過使用Me3OBF4或硫酸二甲酯選擇性對環(huán)狀內(nèi)酰胺進行O烷化作用(如以前文獻所述，例如a)Sheu，Jennline；Smith，Michael B.；Oeschger，Thomas R.；Satchell，Jacqueline；Org.Prep.Proced.Int.；(1992)；24，147-158；或b)Hutchinson，Ian S.；Matlin，Stephen A.；Mete，Antonio，Tetrahedron Lett.；(2001)；42；1773-1776)。然后甲氧基可以被或肼置換，形成中間體c，中間體c能被酰化形成中間體d。任選地，使用酰肼可以將甲氧基置換直接產(chǎn)生d。為形成三唑雜環(huán)的閉環(huán)縮合可以在乙醇、甲苯、DMF或吡啶中在通常的加熱或微波輻射法的熱力條件下進行，正如以前所述，例如Lawson，Edward C；Hoekstra，Wiliam J.；Addo，Michael F.；Andrade-Gordon，Patricia；Damiano，Bruce P.；Kauffman，Jack A；Mitchell，John A.；Maryanoff，Bruce E.；Bioorg.Med.Chem.Lett；(2001)；11；2619-2622。
由式e化合物與式f化合物去質(zhì)子化并反應(yīng)可以制備其中R7選自M1-(R2)n-P-(R1)m1的式g化合物。由于芳香三唑環(huán)的穩(wěn)定性，該反應(yīng)可以使用強堿完成，但是當R基團能提供所得碳負離子額外的穩(wěn)定性時，例如為酯，腈或砜時，反應(yīng)是被促進的。
類型XXXVII的化合物的制備可以是在非質(zhì)子溶劑例如THF中，由在羰基的α-位置容易烷化的環(huán)酰胺、內(nèi)酰胺，用2當量的強堿例如n-Buli相繼處理產(chǎn)生二價陰離子，隨后加入1當量的式XIX化合物；這如以前所述，例如Grieco，Paul A.；Kaufmnan，Michael D.；J.Org.Chem.；(1999)；64；6041-6048)。任選地，N-受保護的內(nèi)酰胺可以用于為了烷化只需要1當量堿例如LDA產(chǎn)生陰離子處，這如以前所述，例如Padwa，Albert；Beall，L.Scott；Heidelbaugh，Todd M.；Liu，Bing；Sheehan，Scott M.；J.Org.Chem.；(2000)；65；2684-2695。
式Ic化合物的通用合成
將后來的環(huán)化的式XXXVIII化合物與式XXXIX化合物反應(yīng)，可以制得其中R7是M1-(R2)n-P-(R1)m1的式Ic化合物。式XXXIX化合物可以通過使用草酰氯或五氯化磷在任選堿例如三乙胺存在下，由合適的仲酰胺制得，并在原位使用或如XXXIVa中所述用作分離出的原料。
通過將相應(yīng)的醇與碳酰氯或優(yōu)選碳酰氯類似物例如羰基二咪唑反應(yīng)，隨后與肼偶聯(lián)，可以制得式XXXVIII化合物。
其中R4＝O和R7是M1-(R2)n-P-(R1)m1的式Ic或Id化合物的其他合成方法可以是在合適的堿例如碳酸銫或鉀、氫化鈉在溶劑例如DMF或DMSO中，通過類型XL化合物與含離去基團的類型XLI進行O-烷化作用；離去基團可以是甲苯磺?；⒓谆酋?、鹵素或任何其他適當?shù)幕鶊F。
可以如同用三唑舉例說明一樣合成類型XLI化合物使用適當烷化或芳化試劑對含硫基團烷化或芳基化，隨后使用氧化劑例如醋酸中的MCPBA、過氧化氫或高錳酸鉀將硫代基兩重氧化成相應(yīng)的砜。這樣的次序被以前所述，例如kerblom等.J.Med.Chem.16，312(1973)。任選地，三唑鹵化物可以象先前文獻所述一樣合成，例如Ashton，W.T.等.J.Med.Chem.36，591(1993)。
如上述的式V化合物通用合成里所述，或者直接在二唑或者在異唑上合成可以制備醇。任選的制備方法為由含適當?shù)碾x去基團例如鹵化物，如氯化物，的二唑或異唑單元，使用三步驟順序(如Palazzo所述的J.Heterocycl.Chem.(1979)161469)，隨后在甲醇中使用例如硼氫化鈉，對所合成的醛(或其水合物)進行標準還原方案。
然而另外的方法可以包含在合適的溶劑例如DMSO、乙腈、丙酮中，在合適的堿例如碳酸鉀或三乙胺存在下，將含適當?shù)碾x去基團例如鹵素，如氯，的結(jié)構(gòu)式XIV單元的化合物，與羥基苯并三唑反應(yīng)，產(chǎn)生類型XLa化合物。任選地可以獲得XLa在環(huán)化成二唑過程中，如果羥基苯并三唑存在，或者與EDCI一起作為共-活化劑或者作為來自如上所述的偶合試劑例如HBTU的副產(chǎn)品，在式II～V. XLa化合物的反應(yīng)下，通過使用優(yōu)選的溶劑THF在適當?shù)臏囟?-75℃～+75℃)下加入二碘化釤，優(yōu)選經(jīng)過延長的時間(5-360分鐘)，在合適的溶劑例如四氫呋喃、甲醇、水或其混合物中，可以轉(zhuǎn)換成醇。
分裂N-O鍵任選地如下進行在合適的催化劑例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的雷尼-鎳催化劑存在下，采用常規(guī)的氫化方法。在式化合物XLa中，氧苯并三唑官能度也可以用作離去基團。因此如上所述，化合物XLa可以與化合物XX起反應(yīng)。
類型Ie化合物的形成
其中R7是M1-(R2)n-P-(R1)m1的式Ie化合物的制備可以如上所述采用類型XIX化合物對類型XLIIIb化合物進行親核取代。在加熱條件下使用P2S10或Lawesson′s試劑，通過對其氧代-類似物XLIIIa的反應(yīng)可以制備類型XLIIIb的化合物。類型XLIIIa的化合物合成描述在Takeuchi，H.，Hagiwara，S.，Eguchi，S.，Tetrahedron(1989)；45；6375-6386。
Q環(huán)取代的引入
如果Q環(huán)上的取代是所期望的話，適當?shù)剡x擇取代的芳基或雜芳基硫醇可用于置換反應(yīng)。除了在最終化合物中用于置換相同的取代的或非取代的芳基或雜芳基硫醇之外，其他的親核試劑是同樣有效的。如果芳基或雜芳基剩余部分具有可受影響的反應(yīng)部分，其或者被直接引入或者作為脫保護的結(jié)果包括但不限于如在苯胺、咪唑、苯并咪唑、吲哚等自由NH位置；那么使用合適的堿例如烷基鋰或堿-金屬氫化物或氫氧化物對NH基團去質(zhì)子化，隨后加入合適的親電子試劑例如鹵烴類、酰氯或酸酐、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、磺酰氯、異氰酸酯、異硫氰酸酯等等，可以用R4取代式If化合物(R7是M1-(R2)n-P-(R1)m1)，提供取代的式Ia產(chǎn)物。
M2取代基和X4取代基的引入
當最強酸性的質(zhì)子位于鄰近X4的原子上或位于X4本身，通過在合適的非質(zhì)子非酸性容劑如THF或二乙醚中，使用強堿例如烷基鋰或堿-金屬氫化物對式Ia化合物去質(zhì)子化，隨后用合適的親電子試劑例如鹵烴類、酰氯或酸酐、氯甲酸酯、氨基甲酰氯、磺酰氯、異氰酸酯、異硫氰酸酯等，捕集所合成的陰離子，可以完成取代。當應(yīng)用過量的堿和親電子試劑并讓反應(yīng)進行足夠的時間時，兩個氫可以被親電子試劑象下面圖解那樣取代，引入兩個R3取代基(M2例示是碳)。通過連續(xù)的去質(zhì)子化和與適當?shù)挠H電子試劑反應(yīng)，也可以引入兩個或多個不同的或相同的取代基，得到式Ig化合物。
鏈上S原子(當X4是S)或取代基上N原子的氧化
通過使用任何合適的氧化劑包括過氧酸例如MCPBA的直接氧化作用，可以完成硫原子的氧化，得到砜(Y＝O)和亞砜(Y＝″:″，即非共享電子對)。至于MCPBA氧化，由單個反應(yīng)可能獲得產(chǎn)品的混合物并能通過標準柱色譜法分離，或者通過控制反應(yīng)的化學計量和溫度而有選擇地獲得亞砜或砜。
如果一個取代基例如R4含有一或多個氮原子例如吡啶部分或者如上所定義的任何其他的取代基，那么氮的氧化可以發(fā)生在Ia與氧化劑例如MCPBA的上述反應(yīng)中，得到相應(yīng)的N-氧化物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解正如在混合物含有例如式Ih和N-氧化物的情形，通過標準柱色譜法或任何其他的標準純化方案進行分離，可以得到這樣的產(chǎn)品。本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以理解通過選擇合適的反應(yīng)條件例如為保護堿性胺而使用酸性介質(zhì)，可以減少N-氧化物的形成。
其他多方面的反應(yīng)
當中間化合物含有合適的反應(yīng)官能度例如芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯，官能度可以更進一步地應(yīng)用于制備產(chǎn)品。例如，當3-鹵素-苯基出現(xiàn)在P-(R1)m1中時，可能使用標準Suzuki條件用來偶聯(lián)芳基硼酸，以生成二芳基偶合產(chǎn)品。Miyaura，N.，Yanagi，T.，Suzuki，A.，Synth.Commun.，(1981)，11，7，513-520。
其他的官能度例如脂肪族的醇可以例如通過使用氟化劑例如DAST轉(zhuǎn)換成氟基，或者通過使用例如三苯基膦和或者碘、N-溴代琥珀酰亞胺或者N-氯代琥珀酰亞胺轉(zhuǎn)換成其他的鹵素化合物。這些鹵素化合物可以用作離去基團用于進一步加工，或作為式Ia活性化合物的取代基而保留。
在相似式樣中的醇在非親核的堿存在下，通過應(yīng)用適當?shù)幕酋｛u化物或磺酰酐，可以將其轉(zhuǎn)換成離去基團例如非限制實施例甲磺?；蚣妆交酋；?，得到磺酸酯衍生物。
可以進一步加工的其他官能度被描述在下述的、非限制實施例(R7是M1-(R2)n-P-(R1)m1)中，在此應(yīng)用氯化劑例如磺酰氯，唑的碳原子可以進行鹵化作用。
制備中間化合物和最終化合物另外的反應(yīng)
在下列合成流程和相應(yīng)的說明中，給出了用于制備式I化合物和可應(yīng)用的其中間體的更多特異性反應(yīng)類型。除非另有說明，下述通式中的定義如通式中所述。其他的原料是商業(yè)上可獲得的或者可通過文獻中描述的方法制得。
中間化合物
烷基磺?；鵞1，2，4]三唑
參考流程1，在-30～100℃下，將相應(yīng)的[1，2，4]三唑硫酮于MeOH、EtOH、THF、或丙酮等中，使用伯烷基鹵代化物例如MeI和EtI(烷基分別是Me和Et)將硫原子初始烷化，隨后在-20～120℃下，在水和醋酸混合液、或DCM中的mCPBA中，使用例如KMnO4或者使用其他合適的氧化劑將硫原子氧化，能制備烷基磺酰[1，2，4]三唑。由例如硫代半卡巴肼的N-?；苽鋄1，2，4]三唑硫酮使用任何合適的?；瘎├缭诶邕拎ぶ械孽Ｂ?LG是Cl)或在-20～120℃下，在DMF、THF、或DCM等中，能被如此下所述的標準活化試劑活化的酸(LG是OH)，將氨基硫脲N-?；?；隨后或者在?；瘲l件下自發(fā)地，或者在吡啶或在水性溶劑中，在堿例如NaHCO3或Na2CO3存在下，有或無共溶劑例如二烷、THF、MeOH、EtOH或DMF時，50～150℃下加熱，將最初形成的非環(huán)狀中間體閉環(huán)。在-20～120℃下，在例如2-丙醇、DCM或THF等中，通過將合適的異硫氰酸酯與適當?shù)孽ｋ乱黄鹛幚?，也能形成非環(huán)狀中間體。
氨基[1，2，4]三唑
參考流程2，在-20～100℃下，在合適的溶劑例如THF、吡啶或DMF中，將碳腙二酰胺與載有離去基團LG的適當?shù)孽；瘎┮黄鹛幚?，獲得氨基[1，2，4]三唑。反應(yīng)最初生成開環(huán)的中間體，隨后或者自發(fā)地形成三唑環(huán)，或者在例如吡啶或DMF中，50～200℃下加熱形成。離去基團LG可以是氯或任何其他合適的離去基團，象例如在相應(yīng)的酸(LG是OH)的原位置上用如下述的標準活化試劑處理所產(chǎn)生的離去基團。碳腙二酰胺可以由異硫脲產(chǎn)生，異硫脲中的S-烷基(例如S-Me或S-Et)部分在-20～180℃下在溶劑例如吡啶、甲醇、乙醇、2-丙醇或THF等中，在用肼一起處理時，充當離去基團。在所述的使用肼反應(yīng)的同樣條件下，將異硫脲與酰肼一起處理，也可以直接生成開環(huán)的中間體。在-100～100℃下在丙酮EtOH、THF、或DCM等中，通過相應(yīng)的硫脲與例如MeI或EtI的S-烷化作用獲得異硫脲。
碳取代的[1，2，4]三唑
流程3
參考流程3，在-20～100℃下，在合適的溶劑例如THF、吡啶或DMF中將亞胺基氯化物與酰肼反應(yīng)，最初形成開環(huán)的中間體，隨后或者自發(fā)地形成三唑環(huán)，或者在例如吡啶、DMF或水中，有或沒有堿例如NaHCO3或Na2CO3存在下，在50～200℃下通過加熱形成三唑環(huán)。通過標準的方法例如用草酰氯或亞硫酰氯，依次處理相應(yīng)的酰胺可以獲得亞胺基氯化物氨。
咪唑-4-醛和[1，2，4]三唑醛
流程4
參考流程4，10～100℃下，在例如充分攪拌的有機溶劑例如氯仿、DCM、或甲苯和水混合液中，在堿例如碳酸鹽存在下，例如通過合適取代的脒類與2-溴-3-異丙氧基丙烯醛反應(yīng)，制得咪唑-4-醛(X5是C)。使用標準方法，由相應(yīng)的腈通過在相應(yīng)的醇溶劑中用例如鹽酸溶液處理，生成亞氨酯(烷基是例如Me或Et)，隨后用R5基團取代的胺處理，可以制得原料脒；或者直接由相應(yīng)的腈與同樣的氨和三甲基鋁一起反應(yīng)制得。通過使用例如MnO2和用于這種轉(zhuǎn)化類型的其他標準的氧化劑，將相應(yīng)的伯醇氧化，能制得[1，2，4]三唑醛(X5是N)。依次，在升溫下，使用例如甲醛(formaline)對相應(yīng)的C上無取代的三唑進行羥基甲基化可以制得這些醇。例如通過[1，2，4]三唑硫酮與雷尼鎳的標準去硫反應(yīng)可以制得C未被取代的三唑。
異唑-5-甲酸酯
參考流程5，在溫度為40～140℃，在溶劑例如乙醇、2-丙醇或DMF中，使用二氧丁酸酯衍生物與鹽酸羥胺反應(yīng)并在原位環(huán)化，形成異唑。在溫度為-20～120℃，在溶劑例如DMF或甲苯中，在強堿例如氫化鈉存在下，通過苯乙酮與二烷基草酸酯(烷基是例如Me或Et)反應(yīng)，形成二氧丁酸酯衍生物。
碳取代的[1，2，4]二唑
參考流程6，在40～140℃下，在溶劑例如吡啶、DMF或含有其混合物的水中，二者擇一地在溫度為40～140℃，在含水的醇溶劑中醋酸鈉存在下，通過將G1-和G2-被取代的酰氧基亞氨酰胺(acyloxyimidamides)的環(huán)化，形成其中G1、G2和G3定義如流程6中所述并具有碳α連至雜環(huán)的[1，2，4]二唑；如果G1或G2之一含有手性立體中心，優(yōu)選在后的方法。通過載有離去基團LG的適當?shù)孽；瘎┡cG1-被取代的羥基脒中間的偶合形成酰氧基亞氨酰胺。離去基團LG可以是氯或其他合適的離去基團，象例如在相應(yīng)的酸的原位置上(LG是OH)用如此下所述的標準活化試劑處理所產(chǎn)生的離去基團。在溫度為-20～120℃，溶劑例如乙醇、水或吡啶中，在堿例如三乙胺、吡啶或碳酸鈉存在下，通過相應(yīng)的腈與羥胺游離堿或鹽酸羥胺起反應(yīng)，形成G1-取代的羥基脒。
氨基[1，2，4]二唑
流程7
參考流程7，升溫下，在溶劑例如甲醇或乙醇中，通過相應(yīng)的溴代[1，2，4]二唑與過量烷基胺反應(yīng)，得到氨基[1，2，4]二唑。在升溫溶劑例如甲苯或DMF中，在堿例如NaHCO3存在下，通過芐腈衍生物與羥基碳亞氨二溴化物(hydroxycarbonimidic dibromide)反應(yīng)，得到中間體溴代[1，2，4]二唑。
碳取代的[1，3，4]二唑
參考流程8，在THF、DMF、或甲苯等中，任選地在堿例如三乙胺或碳酸鹽存在下，由酰肼與脂肪族的酰氯衍生物偶合開始，導致?；郊柞ｋ卵苌镄纬桑郎叵?，在溶劑例如甲苯或DMF或其混合物中，在脫水劑例如五氧化二磷存在下，將?；郊柞ｋ卵苌锃h(huán)化，產(chǎn)生[1，3，4]二唑產(chǎn)品。任選地，升溫下使用三烷基原酸酯或者簡潔地或者在溶劑例如甲苯或二甲苯中可以直接由酰肼制得[1，3，4]二唑。
官能團的轉(zhuǎn)換
參考流程9，例如通過標準方法，聯(lián)合使用例如三苯基膦與或者碘、N-溴代琥珀酰亞胺或N-氯代琥珀酰亞胺，任選地，或者用三溴化磷或亞硫酰氯處理，可以將脂肪族的醇轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的鹵化物。在相似式樣中的醇在非親核的堿存在下，通過應(yīng)用適當?shù)幕酋｛u化物或磺酰酐，可以將其轉(zhuǎn)換成其他的離去基團例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，得到相應(yīng)的磺酸酯。將氯化物或磺酸酯通過使用溴化鹽例如LiBr、或碘化鹽處理，能轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的溴化物或碘化物。更多的獲得醇的標準方法包括在過渡金屬催化劑例如釕或銥的復合物，或者任選地披鈀炭存在下，使用普通的還原劑例如硼烷、硼氫化鋰、氫化鋁鋰、或氫，將含基團例如甲酯或乙酯、醛(R3是H)或酮(R3不是H)的相應(yīng)的羰基還原。
手性仲醇的立體選擇性的制備
流程10
溫度為0～90℃下，在有機溶劑例如甲苯、叔丁基甲基醚、叔丁醇或DCM中，通過使用例如聚合物鍵合的南極洲假絲酵母屬脂肪酶(CandidaAntarctica Lipase)(Novozyme 435(R))、或其他的酯酶例如皺褶念珠菌(Candidarugosa)或螢光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)的酶催化的乙酰化作用，使用乙?；噭├绱姿嵋蚁?、其他取代的烷基醋酸酯、醋酸五氟苯酯或硝基-或鹵代苯基醋酸酯，使消旋或旋光的(scalemic)仲醇發(fā)生動力學拆分獲得如流程10(R3是Me或Et)描述的對映異構(gòu)純化或富集的產(chǎn)品，這產(chǎn)生富集的(R)-醋酸酯和富集的(S)-醇。在THF和水的混合液中通過使用例如氫氧化鋰或通過如此下所述的其他方法，將(R)-醋酸酯水解成相應(yīng)的醇，產(chǎn)生相反的對映體富集的或純化的醇。
流程11
溫度為0～150℃下，在溶劑例如MeOH或EtOH中，由R4-取代的胺置換離去基團LG(LG例如是Cl、Br或OMs)，可以得到如流程11所述的異硫脲。在溫度為-20～100℃下，在溶劑例如氯仿、乙醇、甲醇或DMF中，將產(chǎn)物加到R5取代的異氰酸酯中，產(chǎn)生硫脲中間體；在溶劑例如甲醇、乙醇、乙腈或丙酮中，在有或沒有堿例如三乙胺或碳酸鉀的存在下，通過烷化劑例如甲基-或乙基碘或其他合適的烷基鹵代或磺酸酯，可以將硫脲中間體烷基化。
丙酸衍生物
如流程12所述，可以制備丙酸衍生物例如飽和的烷基酯、飽和的游離羧酸或飽和的酰肼。例如在甲醇中堿性條件例如氫氧化鈉下，對相應(yīng)的酯水解獲得羧酸，或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其他方法獲得羧酸。依次，在大氣壓或升壓高達100bars下，在金屬催化劑例如披鈀炭存在下，使用氫將碳-碳雙鍵還原，可以由不飽和的酯獲得相應(yīng)的飽和的烷基酯；或可用如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于化合物這種類型的任何其他的選擇性的還原劑。在前述的氫化中，通過氫化-脫鹵作用，將除去接在芳族基R6的任何鹵素取代基。依次，通過成烯反應(yīng)例如Wittig或Homer-Wadsworth-Emmons型，在溫度為-90～100℃下，在合適的溶劑例如乙腈或THF中，在合適的堿例如n-BuLi或DBU存在下，通過醛或酮與適當取代的磷內(nèi)鎓鹽或磷酸酯例如三乙基-2-膦丙酸酯或2-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸乙酯反應(yīng)，可以獲得不飽和的酯。通過肼與相應(yīng)的酯反應(yīng)或由如此下所述的方法激活游離羧酸并與肼偶合，可以獲得酰肼。
最終化合物的制備
通過在相應(yīng)于式I的那些中間體的通用基團或其他的結(jié)構(gòu)要素中的繪圖，圖解和舉例說明了一些非限制的制備最終化合物的方法?？梢岳斫馓热暨@種基團或要素不妨礙反應(yīng)，并在更后的階段能用化學方法轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的式I基團或要素，那么含有任何其他的通用基團或結(jié)構(gòu)要素的中間體比式I的那些能被用于舉例說明的反應(yīng)中，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。
連接到親核的X4
流程13
參考流程13，其中X4充當親核基團，通過對離去基團(LG)的親核的取代形成鍵能制得式I的化合物。在其陰離子形式中X4能是碳或氮原子，通過在溫度-100～150℃，將相應(yīng)的質(zhì)子化了的中性原子與合適的溶劑中的堿例如THF、二乙醚或甲苯中的LDA或nBuLi、例如DMF中NaH、乙腈或酮例如2-丁酮中的K2CO3一起處理而產(chǎn)生。當X4是碳，LG優(yōu)選是溴基；當X4是氮，合適的離去基團LG的實例是氯、溴、Oms和Ots。當X4是N，通過應(yīng)用對映體純化的或富集的原料，其中離去基團LG接到立體中心，也可以以立體選擇性的方式進行反應(yīng)。任選地，堿金屬碘化物，例如催化量的或化學計算(stochiometric)量的LiI，可以存在于反應(yīng)中，其通過在原位置對離去基團置換成碘，使得反應(yīng)容易進行。
連接到親核的氧
流程14
參考流程14，為了使反應(yīng)容易進行。在堿性條件下，通過對離去基團(LG)的親核的取代形成鍵，其中醇充當O-親核基團，能制得式I的化合物。作為堿，使用例如NaH或Cs2CO3，在溫度為0～100℃極性的非質(zhì)子溶劑例如DMF或乙腈中，為獲得對映體純的產(chǎn)品，優(yōu)選使用Cs2CO3。合適的離去基團的實施例是磺酸酯例如OMs和鹵素例如氯。
相關(guān)的環(huán)Q的α-烷化
參考流程15，沒有R3基團取代的式I化合物能夠或者單-或者二烷基化接在環(huán)Q的α位置。二烷基化能連續(xù)地執(zhí)行兩個不同或相同基R3的引入。優(yōu)選地，鹵伯烷、甲磺酰酯、或甲苯磺酸酯在與中間體碳陰離子的親核試劑反應(yīng)中，用作烷化試劑(R3-LG)；其中產(chǎn)生中間體是在溫度為-100～50℃，溶劑例如THF、二乙醚、己烷或甲苯中，用強堿例如NaH、LDA或HMDS堿金屬鹽處理被零個或一個R3基團取代的式I化合物。
三唑環(huán)的形成
參考流程16，在-20～180℃下，溶劑例如吡啶、甲醇、乙醇、2-丙醇、或THF等中，載有離去基團LG1，例如SMe或Set的中間體能與肼進行反應(yīng)。隨后在0～100℃下，合適的溶劑例如THF、吡啶或DMF中，使用載有離去基團LG2的酰化劑進行?；饔?，產(chǎn)生開環(huán)的中間體，其或者自發(fā)地形成三唑環(huán)，或者在50～200℃下通過加熱迫使環(huán)合，最后形成式I化合物。LG2可以是氯或其他合適的離去基團，離去基團的產(chǎn)生例如在溫度20～100℃下，合適的溶劑例如DMF、DCM、THF或乙腈中，有或沒有共反應(yīng)劑例如HOBt或DMAP存在下，在原位將相應(yīng)的酸(LG2是OH)用標準活化試劑例如DCC、DIC、EDC1或HBTU處理。任選地，在上述生產(chǎn)式I化合物的條件下，酰肼能與載有離去基團LG1的中間體直接反應(yīng)。
環(huán)Q的形成
流程17
參考流程17，通過酯(G是例如OMe或OEt)或活化的酸衍生物，例如酰氯(G是Cl)或其他的如用此上所述的標準活化劑處理相應(yīng)的酸(G是OH)所得到的，與N-羥基脒反應(yīng)，可以形成式I化合物環(huán)Q。當應(yīng)用酯時，合適的條件包括在0～180℃下，聯(lián)合使用溶劑1-丙醇、2-丙醇、乙醇或甲苯，與化學計算量的堿例如叔丁醇鉀。當應(yīng)用活化的酸衍生物時，反應(yīng)能例如在-20～120℃的DMF、DCM、THF、或吡啶等中進行。最初形成的非環(huán)狀的中間體可以自發(fā)地環(huán)合形成[1，2，4]二唑，或在吡啶、DMF、EtOH、MeOH或其含水混合液中，有或沒有添加劑例如醋酸鈉存在下，在溫度50～200℃下加熱形成。在0～150℃下，MeOH、EtOH、THF或DMF等中，將酰肼(G是NHNH2)與亞氨酯(烷基是例如Me或Et)或相應(yīng)的鹽反應(yīng)，產(chǎn)生環(huán)Q為[1，3，4]二唑的式I化合物
雜環(huán)胺的N-烷化
流程18
參考流程18，離去基團(LG)中連有R3基團的氮原子充當親核基團，通過離去基團的親核取代的鍵形成作用，能制得式I的化合物。在溫度-100～150℃下，通過使用合適的溶劑中的堿例如THF、二乙醚或甲苯中的LDA、HMDS堿金屬鹽或nBuLi、或例如DMF中NaH處理，引起氮原子的去質(zhì)子化，產(chǎn)生更強的親核試劑，使反應(yīng)容易進行。合適的離去基團包括例如氯、溴、碘、OMs或OTs。例如通過其中LG為氫的相應(yīng)的化合物的鹵化作用，能制得載有離去基團的有用的中間體。例如，在溶劑例如DCM和DMF中，使用SO2Cl2處理，能制得α-氯三唑(LG是Cl和X5是N)。
細胞色素P450介導的脫烷基作用
式I化合物，其中X4是氮和R4是烷基，優(yōu)選甲基，通過在35～40℃，在例如磷酸鹽緩沖水溶液，NADPH存在下，同人的肝微粒體蛋白質(zhì)、或其他來源的細胞色素P450同功酶包括優(yōu)選的3A4同功酶一起孵化，能轉(zhuǎn)換成其中R4為氫的相應(yīng)的化合物。
對映體的色譜分離
通過使用例如Chiralpak AD或Chiracel OJ作為固定相和例如分別地以2-丙醇或乙醇、和己烷和乙醇的混合液作為洗脫液，對相應(yīng)的消旋或旋光性混合物進行色譜分離，能獲得實際純度(＞95％)式I化合物的對映體。
實施例
本發(fā)明合適的實施方案由下列非限制性的實施例說明。
在δ標尺上制作NMR測量結(jié)果。
根據(jù)實施例1～39和100～328制得的化合物是中間體。
根據(jù)實施例40～99和329～794制得的化合物是終產(chǎn)物。
中間體
實施例1
6-甲基吡啶-4-甲酸
將充滿氫氣的氣球連接到含有2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸(2g，12.0mmol)、10wt.％披鈀活性炭(0.5g)、三乙胺(4.8ml)和乙醇(24ml)的燒瓶上，然后在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合液通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌并濃縮。用二氯甲烷研磨剩余部分，然后過濾，得到白色固體6-甲基吡啶-4-甲酸，1.05g(66％)。1H NMR(MeOD)δ(ppm)8.62(d，1H)，7.68(s，1H)，7.60(d，1H，2.55(s，3H)。
實施例2
1-氰基-3-乙苯
使氬氣在DMF(37ml)中的1-溴-3-乙苯(2.5g，13.5mmol)溶液中鼓泡10分鐘。然后加入氰化鋅(1.75g，14.9mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(1.56g，1.35mmol)。80℃下攪拌過夜后，用乙酸乙酯(35ml)稀釋反應(yīng)混合液，然后通過硅藻土除去沉淀物。用水(3x)、飽和鹽水洗滌濾液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾和濃縮。使用含2％乙酸乙酯的己烷，將產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化，得到無色液體(1.42g)。GC-MS(M+)131.18。
實施例3
3-乙基苯甲酸
將6M氫氧化鈉(25ml)加入含1-氰基-3-乙苯(1g，7.62mmol)的甲醇(25ml)中，然后在100℃加熱過夜。濃縮反應(yīng)混合液后，用二氯甲烷(2x)洗滌水層，然后用12M HCl酸化至pH約為3。用乙酸乙酯萃取沉淀物，然后用水和飽和鹽水洗滌濾液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾和濃縮，得到無色油狀3-乙基苯甲酸，0.770g(2步驟產(chǎn)率28％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.76(d，2H)，7.43(m，2H)，2.67(m，2H)，1.19(t，3H)。
實施例4
3-氟-5-甲基-苯甲酸
將濃HCl(30ml)加至冷卻(-5℃)的含5-氨基間苯二甲酸二甲酯(20g，95.6mmol)的水(75ml)混懸液中，隨后分部分加入NaNO2(7.5g，109mmol)。然后將反應(yīng)混合液攪拌15分鐘.，此后加入HBF4(18ml，100mmol，48％含水溶液)。在0℃下將反應(yīng)混合液攪拌30分鐘，通過過濾收集形成的沉淀物，并用冷甲醇(60ml)和乙醚(60ml)洗滌。然后通過油浴(～110℃)加熱分解剩余部分。然后用乙醚稀釋冷卻后的混合物，在硅膠上濃縮，用含5％乙酸乙酯的己烷作為洗脫液，將產(chǎn)物通過快速色譜法純化，得到松散的白色固體的產(chǎn)品9.0g(44％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.57(s，1H)，7.95(d，2H)，3.97(s，6H)。
將5-氟-間苯二甲酸二甲酯(1.7g，8.0mmol)的甲醇(41ml)混懸液，用1.0N氫氧化鈉(7.2ml，7.2mmol)處理。使反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。濃縮溶液后，用水溶解剩余部分并轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。用二氯甲烷(3次)洗滌水層，然后用1.0NHCl酸化至pH2。
用乙酸乙酯萃取沉淀物，然后用鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥。真空中除去溶劑后，分離出白色固體5-氟-間苯二甲酸一甲酯總計1.3g(83％)。1HNMR(DMSO)，δ(ppm)8.31(t，1H)，7.96(m，2H)，3.91(s，3H)。
將三乙胺(2.2ml，16.0mmol)和氯甲酸異丁酯(1.0ml，8.0mmol)加到冰-冷卻的含5-氟-間苯二甲酸一甲酯(1.3g，6.7mmol)的二氯甲烷(20ml)的溶液中，然后升溫至室溫。攪拌2小時后，將反應(yīng)混合液過濾、濃縮。用四氫呋喃(10ml)重溶解剩余部分，然后滴加溶于水(3ml)中的硼氫化鈉(1.1g，29.02mmol)。1小時后，用甲醇將反應(yīng)終止，然后用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾和濃縮。使用含30％乙酸乙酯的己烷，硅膠快速柱色譜法，得到無色油3-氟-5-羥甲基-苯甲酸甲酯667mg(54％)。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)7.82(s，1H)，7.63(d，1H)，7.32(d，1H)，4.76(s，2H)，3.93(s，3H)。
在氬氣氛下，將乙醇(2ml)加入含有3-氟-5-羥甲基-苯甲酸甲酯(667mg，3.6mmol)和10wt.％鈀的活性炭(300mg)的圓底燒瓶中。使用水泵將燒瓶抽成真空，然后用氣球使之充滿氫氣。攪拌2小時后，通過硅藻土濾除披鈀碳。然后濃縮濾液，得到520mg(87％)3-氟-5-甲基-苯甲酸甲酯。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)7.65(s，1H)，7.51(d，1H)，7.08(d，1H)，3.91(s，3H)，2.40(s，3H)。
將0.5N氫氧化鋰(7.4ml，3.7mmol)加入溶于四氫呋喃(7.4ml)的3-氟-5-甲基-苯甲酸甲酯(520mg，3.1mmol)的溶液中。在75℃下將反應(yīng)液攪拌2小時，然后在真空中除去溶劑。用少量水溶解剩余部分，然后加10％HCl(水溶液).酸化(pH約2)。用乙酸乙酯提取水層，然后用水和飽和鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾和濃縮，得到白色固體3-氟-5-甲基-苯甲酸469mg(98％)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)7.62(s，1H)，7.45(d，1H)，7.32(d，1H)，2.38(s，3H)。
實施例5
3-甲氧基甲基苯甲酸
在55℃將于甲醇(10ml)中的3-溴甲基-苯甲酸甲酯(556mg，2.4mmol)和碳酸鉀(670mg，4.9mmol)的混合物與四氫呋喃(10ml)一起加熱2小時。冷卻后用水稀釋反應(yīng)混合液，然后用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾和濃縮。在真空中干燥后，分離出白色固體3-甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(436mg，定量)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.01(s，1H)，7.98(d，1H)，7.55(d，1H)，7.43(t，1H)，4.50(s，2H)，3.92(s，3H)，3.41(s，3H)。
將1N氫氧化鈉(3.6ml，3.6mmol)加入溶于甲醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)的3-甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(436mg，2.4mmol)中。在70℃下將反應(yīng)液攪拌30分鐘，然后在真空中除去溶劑。用少量水溶解剩余部分，然后加1N HCl(水溶液)酸化(pH約2)。用乙酸乙酯提取水層，然后用水和飽和鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾和濃縮，得到白色固體3-甲氧基甲基苯甲酸395mg(98％)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)7.90(s，1H，7.87(d，1H)，7.56(d，1H)，7.48(t，1H)，4.48(s，2H)，3.31(s，3H)。
實施例6
N-羥基-3-甲氧基-苯甲脒
使用Shine等，J.Heterocyclic Chem.(1989)26125-128的通用步驟，將鹽酸羥胺(22ml，5M，110mmol)和氫氧化鈉(11ml，10M，110mmol)加入溶于乙醇(130ml)中的3-甲氧基芐腈(11.5ml.94mmol)的溶液中。然后將反應(yīng)混合液回流(80℃)加熱12小時?；旌衔锢鋮s后，在真空中將大多數(shù)的溶劑除去。粗制品在乙酸乙酯和水之間分配，用飽和鹽水洗滌濾液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑。使用含30～50％乙酸乙酯的己烷，硅膠快速色譜法，得到標題化合物(8.05g，52％)。
用實施例6中所給步驟的類似的方法，制備實施例7～9。
實施例7
N-羥基-苯甲脒
由乙醇(30ml)中的芐腈(4g，38.9mmol)、鹽酸羥胺(8.89ml，44.0mmol)和氫氧化鈉(4.49ml，45.0mmol)得到N-羥基-苯甲脒(4.83g，91％，白色固體)。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)8.81(寬峰，1H)，7.63(m，2H)，7.39(m，3H)，4.91(s，2H)。
實施例8
N-羥基-3-甲基-苯甲脒
由乙醇(20ml)中的間-甲苯腈(3g，26.0mmol)、鹽酸羥胺(5.9ml，29.6mmol)、和氫氧化鈉(3.0ml，29.9mmol)得到N-羥基-3-甲基-苯甲脒3.65g，94％，白色固體)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.25(寬峰，1H)，7.36(m，2H)，7.25(m，2H)，4.88(s，2H)，2.38(s，3H)。
實施例9
3-氰基-N-羥基-苯甲脒
由乙醇(20ml)中的間苯二腈(2g，15.6mmol)、鹽酸羥胺(3.12ml，5M，15.6mmol)和氫氧化鈉(15.6ml，1M，15.6mmol)得到3-氰基-N-羥基-苯甲脒(1.32g，52％，白色固體)。使用含20～50％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由快速柱色譜法完成純化。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)9.91(s，1H)，8.06(s，1H)，8.01(d，1H)，7.85(d，1H)，7.59(t，1H)，6.01(bs，2H)。
1實施例10
5-氯甲基-3-(3-甲氧基-苯基-[1，2，4]二唑
在0℃將氯乙酰氯(0.72ml，9.03mmol)和三乙胺(1.50ml，10.23mmol)加入溶于二氯甲烷(12.0ml)的N-羥基-3-甲氧基-苯甲脒(1g，6.02mmol)中，將所得的混合液攪拌20分鐘.。為了環(huán)化形成二唑，將溶液濃縮后，向剩余部分加入DMF(20ml)，并在120℃加熱5小時。使用含10～20％乙酸乙酯的己烷，將產(chǎn)物通過快速色譜法純化，得到標題化合物(黃色油)0.90g(2步驟66％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.68(m，1H)，7.60(d，1H)，7.40(t，1H)，7.07(m，1H)，4.76(s，2H)，3.88(s，3H)。
用實施例10中所給步驟的類似的方法，制備實施例11～14。
實施例11
5-氯甲基-3-苯基-[1，2，4]二唑
由氯乙酰氯(1.76ml，22.05mmol)和三乙胺(3.32ml，24.99mmol)與二氯甲烷(29.3ml)中的N-羥基-苯甲脒(2g，14.7mmol)得到5-氯甲基-3-苯基-[1，2，4]二唑(1.62g，2步驟57％產(chǎn)率，黃色油)。使用10％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由快速色譜法完成純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.08(m，2H)，7.51(m，3H)，4.76(s，2H)。
實施例12
5-氯甲基-3-間甲苯基-[1，2，4]二唑 由氯乙酰氯(1.59ml，20.0mmol)和三乙胺(3.00ml，22.7mmol)與二氯甲烷(26.6ml)中的N-羥基-3-甲基-苯甲脒(2g，13.3mmol)得到5-氯甲基-3-間甲苯基-[1，2，4]二唑(1.75g，2步驟62％產(chǎn)率，黃色油)。使用含10％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由快速色譜法完成純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.90(s，1H)，7.87(s，1H)，7.36(m，2H)，4.75(s，2H)，2.34(s，3H)
實施例13
3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-芐腈
由二氯甲烷(60ml)中的2-氯-N-羥基-乙脒(4.05g，37.4mmol)和3-氰基苯甲酰氯(6.2g，37.4mmol)與三乙胺(6.5ml，46.7mmol)得到3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-芐腈(3.57g，43％)。通過硅膠色譜法完成純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.47(bs，1H)，8.41(dd，1H)，7.91(dd，1H)，7.72(1；，1H)，4.70(s，2H)；GC-MS(M+)219。
實施例14
3-(5-氯甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-芐腈
3-(5-氯甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-芐腈(1.2g，87％，淺棕色固體)二氯甲烷(12ml)中3-氰基-N-羥基-苯甲脒(1.0g，6.2mmol)、三乙胺(1.5ml，10.6mmol)和氯乙酰氯(0.74ml，9.3mmol)。通過硅膠脫色完成純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)8.40(s，1H)，8.32(d，1H)，7.82(d，1H)，7.64(t，1H)，4.77(s，2H)。
實施例15
3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
在室溫下將3-甲基-苯甲酰氯(0.80ml，6.1mmol)加入溶于二氯甲烷(10ml)的2-氯-N-羥基-乙脒(440mg，4.1mmol)的溶液中，將所得的混合液攪拌30分鐘.。然后加入三乙胺(0.62ml，4.5mmol)，將所得的混合液攪拌30分鐘。產(chǎn)物被分配進入二氯甲烷相，用水和鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，硅膠快速色譜法(含10-20％乙酸乙酯的己烷)得到非環(huán)狀的酯的中間體(814mg)。在135℃將DMF(10ml)中的中間體的溶液加熱4小時。產(chǎn)物被分配進入乙酸乙酯相，用水和鹽水洗滌有機層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，硅膠快速色譜法(含5％乙酸乙酯的己烷)得到3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(469mg，2步驟54％，白色固體)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.99(s，1H)，7.97(m，1H)，7.43(d，2H)，4.68(s，2H)，2.45(s，3H)。
[
實施例16
3-氯甲基-5-(3-氟-苯基-)-[1，2，4]二唑
在室溫下將DMF(10ml)加到3-氟苯甲酸(710mg，5.07mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)(972mg，5.07mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(685mg，5.07mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(500mg，4.61mmol)的混合物中，然后攪拌過夜。用乙酸乙酯將反應(yīng)混合液稀釋，用水(3次)和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾和濃縮。為了環(huán)化形成二唑，向剩余部分加入DMF(14ml)，在135℃加熱所得溶液3.5小時。將反應(yīng)混合液冷卻后，用水(3次)和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾和濃縮。使用含5％乙酸乙酯的己烷，硅膠快速色譜法得到3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑(383mg，2步驟35％產(chǎn)率，黃色油)。1H NMR(CDCl3)，δ ppm)7.96(d，1H)，7.86(m，1H)，7.54(m，1H)，7.33(m，1H)，4.68(s，2H)。
用實施例16中所給步驟的類似的方法，制備實施例17～30。
實施例17
3-氯甲基-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑
由DMF(10ml)中的3-噻吩甲酸(700mg，4.96mmol)、EDCI(950mg，4.96mmol)、HOBt(670mg，4.96mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(538mg，5.46mmol)得到3-氯甲基-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑(197mg，2步驟20％產(chǎn)率，白色固體)。用2∶1.2∶0.8二氯甲烷∶己烷∶乙酸乙酯洗脫，經(jīng)由快速柱色譜法純化非環(huán)狀的產(chǎn)物。使用含5％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由快速柱色譜法純化標題化合物。1H NMR(CDCI3)，δ(ppm)8.28(s，1H)，7.70(d，1H)，7.48(m，1H)。
實施例18
3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-甲基-吡啶
由DMF(10ml)中的5-甲基煙酸(472mg，3.44mmol)、EDCI(652mg，3.44mmol)、HOBt(465mg，3.44mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(340mg，3.13mmol)得到3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-甲基-吡啶(25mg，2步驟4％產(chǎn)率)。使用100％乙酸乙酯，經(jīng)由快速柱色譜法純化非環(huán)狀的中間體；作為副產(chǎn)品，也分離出非環(huán)狀的酯200mg(30％)。
實施例19
3-氯甲基-5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑
由DMF(10ml)中的3-硝基苯甲酸(847mg，5.07mmol)、EDCI(972mg，5.07mmol)、HOBt(685mg，5.07mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(500mg，4.61mmol)得到3-氯甲基-5-(-3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑(335mg，2步驟30％產(chǎn)率，黃色固體)。使用100％乙酸乙酯，經(jīng)由快速柱色譜法純化非環(huán)狀的中間體。使用含15％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由快速柱色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.03(t，1H)，8.50(t，2H)，7.79(t，1H)，4.71(s，2H)。
實施例20
4-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基-)-2-甲基-吡啶
由DMF(10ml)中的6-甲基吡啶-4-甲酸(800mg，5.8mmol)、EDCI(1.12g，5.8mmol)、HOBt(788mg，5.8mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(575mg，5.3mmol)加上三乙胺(536mg，5.3mmol)得到4-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-2-甲基-吡啶(316mg，2步驟28％產(chǎn)率，黃色油)。使用含30％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由快速柱色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.75(d，1H)，7.88(s，1H)，7.79(d，1H)，4.70(s，2H)，2.70(s，3H)。
實施例21
3-氯甲基-5-(3-乙基-苯基)-[1，2，4]二唑
由DMF(10ml)中的3-乙基苯甲酸(770mg，3.81mmol)、EDCI(803mg，4.19mmol)、HOBt(566mg，4.19mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(454mg，4.19mmol)得到3-氯甲基-5-(3-乙基-苯基)-[1，2，4]二唑(446mg，2步驟52％產(chǎn)率，黃色油)。使用含5％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由快速柱色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.96(t，2H)，7.42(m，2H)，4.68(s，2H)，2.74(m，2H)，1.28(m，3H)。
實施例22
3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-二甲基胺
由DMF(10ml)中的3-(二甲氨基)苯甲酸(656mg，3.97mmol)、EDCI(761mg，3.97mmol)、HOBt(536mg，3.97mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(500mg，3.6mmol)得到3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-二甲基胺(40mg，2步驟4％產(chǎn)率，黃色固體)。使用含5％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由快速柱色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.46(t，2H)，7.37(t，1H)，6.94(d，1H)，4.68(s，2H)，3.04(s，6H)。
實施例23
3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑
由DMF(10ml)中的3-氯苯甲酸(708mg，4.52mmol)、EDCI(866mg，4.52mmol)、HOBt(611mg，4.52mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(446mg，4.11mmol)得到3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑(406mg，2步驟43％產(chǎn)率，白色固體)。使用含5％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由快速柱色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.17(t，1H)，8.05(d，1H)，7.59(t，1H)，7.50(t，1H)，4.68(s，2H)。
實施例24
3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4] 二唑
由DMF(10ml)中的3-三氟甲氧基苯甲酸(1.05g，5.07mmol)、EDCI(972mg，5.07mmol)、HOBt(685mg，5.07mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(500mg，4.61mmol)得到3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑(707mg，2步驟55％產(chǎn)率，淺黃色油)。使用含5％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由快速柱色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.10(m，1H)，8.03(s，1H)，7.61(t，1H)，7.48(d，1H)，4.69(s，2H)。
實施例25
5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]二唑
由DMF(10ml)中的3-溴代苯甲酸(1.05g，5.07.mmol)、EDCI(972mg，5.07mmol)、HOBt(685mg，5.07mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(500mg，4.61mmol)得到5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4] 二唑(707mg，2步驟55％產(chǎn)率，白色固體)。使用含5％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由快速柱色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.10(m，1H)，8.03(s，1H)，7.61(t，1H)，7.48(d，1H)，4.69(s，2H)。
實施例26
3-氯甲基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑
由DMF(5ml)中的噻吩-2-甲酸(649mg，5.1mmol)、2-氯-N-羥基-乙脒(500mg，4.6mmol)、EDCI(972mg，5.1mmol)和HOBt(684mg，5.1mmol)得到3-氯甲基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑(202mg，20％，灰白色固體)。使用含5％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)8.00(s，1H)，7.83(d，1H)，7.19(t，1H)，4.13(s，2H)。
實施例27
3-氯甲基-5-(3-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑
由DMF(5ml)中的3-氟-5-甲基-苯甲酸(469mg，3.0mmol)、2-氯-N-羥基-乙脒(363mg，3.3mmol)、EDCI(641mg，3.3mmol)和HOBt(452mg，3.3mmol)得到3-氯甲基-5-(3-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑(312mg，46％，無色油)。使用含5％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.79(s，1H)，7.65(d，1H)，7.15(d，1H)，4.67(s，2H)，2 46(s，3H)。
實施例28
3-氯甲基-5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑
由DMF(5ml)中的噻唑-4-甲酸(500mg，3.9mmol)、2-氯-N-羥基-乙脒(462mg，4.3mmol)、EDCI(817mg，4.3mmol)和HOBt(575mg，4.3mmol)得到3-氯甲基-5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑(37mg，5％，黃色固體)。使用含30％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)9.02(d，1H)，8.42(d，1H)，4.70(s，2H)。
實施例29
3-氯甲基-5-(3-碘-苯基]-[1，2，4]二唑
由DMF(10ml)中的3-碘-苯甲酸(5.0g，20.2mmol)、2-氯-N-羥基-乙脒(2.4g，22.2mmol)、EDCI(4.3g，22.2mmol)和HOBt(3.0g，22.2mmol)得到3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]二唑(2.9g，44％，白色固體)。使用含50～80％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由快速柱色譜法純化中間體非環(huán)狀酯。使用含5％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法純化標題化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.52(s，1H)，8.13(d，1H)，7.96(d，1H)，7.29(t，1H)，4.68(s，2H)。
實施例30
3-氯甲基-5-(3-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]二唑
由DMF(5ml)中的3-甲氧基甲基苯甲酸(395mg，24mmol)、2-氯-N-羥基-乙脒(284mg，2.6mmol)、EDCI(501mg，2.6mmol)和HOBt(353mg，2.6mmol)得到3-氯甲基-5-(3-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]二唑(193mg，34％，淺黃色油)。使用含5％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.14(s，1H)，8.08(d，1H)，7.61(d，1H)，7.53(t，1H)，4.68(s，2H)，4.54(s，2H)，3.44(s，3H)。
實施例31
5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
將2-呋喃甲酰氯(0.76ml，7.66mmol)滴加到4-甲基-3-氨基硫脲(732mg，6.96mmol)和吡啶(7ml)的溶液中，將所得溶液在室溫下攪拌4小時。用乙酸乙酯(100ml)將反應(yīng)混合液稀釋，繼續(xù)地用水(3×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，將有機相干燥(硫酸鈉)、過濾和真空中濃縮。將剩余部分混懸在碳酸氫鈉中(70ml，69.6mmol，1M水)，并在100℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合液冷卻至0℃，然后使用鹽酸(70ml，1N水)調(diào)節(jié)pH約至6。通過過濾收集得到白色固體的標題化合物(298mg)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)11.4(bs，1H)，7.63(d，1H)，7.02(d，1H)，6.60(dd，1H)，3.83(s，3H)。
用實施例31中所給步驟的類似的方法，制備實施例31～35。
實施例32
4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
由4-甲基-3-氨基硫脲(732mg，6.96mmol)和吡啶(7ml)與苯甲酰氯(0.89ml，7.66mmol)得到4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(478mg，灰白色固體)。然后加入碳酸氫鈉(70ml，69.6mmol，1M水)，在100℃過夜，通過過濾收集標題化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)12.3(bs，1H)7.55(m，5H)，3.65(s，3H)。
實施例33
4-甲基-5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
由4-甲基-3-氨基硫脲(537mg，5.11mmol)和吡啶(7ml)與鹽酸2-吡啶甲酰氯(1.00g，5.62mmol)得到4-甲基-5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(44mg，淺綠色的固體)。然后加入碳酸氫鈉(51ml，1M水)，在100℃過夜，使用提取和蒸發(fā)收集標題化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)11.1(bs，1H)，8.70(d，1H)，8.02(d，1H)，7.84(m，1H)，7.41(dd，1H)，4.05(s，3H)。
實施例34
5-(4-芐基-嗎啉-2-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
由4-甲基-3-氨基硫脲(346mg，3.29mmol)和吡啶(7ml)與鹽酸4-芐基-2-嗎啉甲酰氯(1.00g，3.62mmol)得到(83.3mg，污濁黃色固體)。然后加入碳酸氫鈉(33ml，1M水)，在100℃過夜，使用提取和蒸發(fā)收集標題化合物。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)9.48(bs，1H)，7.25(m，5H)，4.68(dd，1H)，3.86(dAb，1H)，3.68(tAB，1H)，3.59-3.64(m，5H)，3.07(d，1H)，2.88(d，1H)，2.61(t，1H)，2.37(dt，1H)。
實施例35
5-叔丁基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
由4-甲基-3-氨基硫脲(1.80g，17.2mmol)和吡啶(20ml)與三甲基乙酰氯(1.92ml，15.6mmol)得到5-叔丁基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(2.21g，83％，灰白色固體)。然后加入氫氧化鈉(200ml，5％水)，在60℃攪拌過夜，通過提取和蒸發(fā)收集標題化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)11.7(bs，1H)，3.72(s，3H)1.40(s，9H)。
實施例36
4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
在室溫下將溶于DMF(10ml)的4-甲基-3-氨基硫脲(902mg，8.58mmol)、煙酸(960mg，7.80)、EDCI(1.64g，8.58mmol)和HOBt(1.16g，8.58mmol)的溶液攪拌過夜。用乙酸乙酯(100ml)稀釋反應(yīng)混合液，繼續(xù)地用鹽酸(50ml，10％水的)、水(50ml)、飽和的碳酸鈉(50ml，水的)、水(50ml)和鹽水洗滌。將有機相干燥(硫酸鈉)、過濾和真空中濃縮。在60℃將剩余部分在氫氧化鈉(53.4ml，66.7mmol，5％水的)中攪拌過夜。將反應(yīng)混合液冷卻至0℃，然后用鹽酸(1N水)小心地調(diào)節(jié)pH約至6。用固體氯化鈉將水相飽和，然后用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并有機相并用鹽水(100ml)洗滌、干燥(硫酸鈉)、過濾和真空中濃縮。(180mg，灰白色固體).1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)11.6(bs，1H)，8.94(s，1H)，8.83(dd，1H)，7.98(m，1H)，7.51(dd，1H)，3.69(s，3H)。
用實施例36中所給步驟的類似的方法，制備實施例37～39。
實施例37
4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
由DMF(10ml)中的4-甲基-3-氨基硫脲(902mg，8.58mmol)、3-噻吩甲酸(1g，7.80mmol)、EDCI(1.64g，8.58mmol)、HOBt(1.16g，8.58mmol)得到4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(693mg，白色固體)。然后氫氧化鈉(88ml，110mmol，5％水的)，在60℃過夜，通過提取和蒸發(fā)收集標題化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)11.4(bs，1H)，7.77(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.42(dd，1H)，3.61(s，3H)。
實施例38
4-甲基-5-噻唑-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
由DMF(10ml)中的4-甲基-3-氨基硫脲(902mg，8.58mmol)、4-羧基噻唑(1.01g，7.80)、EDCI(1.64g，8.58mmol)、HOBt(1.16g，8.58mmol)得到4-甲基-5-噻唑-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(71.2mg，粘稠的黃色油)。然后氫氧化鈉(43ml，54mmol，5％水的)，在60℃過夜，通過提取和蒸發(fā)收集標題化合物。
實施例39
5-環(huán)己基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
由DMF(20ml)中的4-甲基-3-氨基硫脲(1.80g，17.2mmol)、環(huán)己烷甲酸(2g，15.6mmol)、EDCI(2.99g，17.2mmol)和HOBt(2.10g，17.2mmol)得到5-環(huán)己基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(403mg，淺褐色固體)。然后氫氧化鈉(195ml，244mmol，5％水的)，在60℃過夜。
實施例40
2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3基甲硫基-]1H-苯并咪唑
在室溫下將1H-苯并咪唑-2-硫醇(150mg，1mmol)加到溶于DMF(2ml)的3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4] 二唑(30mg，0.13mmol)和碳酸鉀(50mg，0.36mmol)的溶液中。在真空中除去溶劑，使用含20～100％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由快速色譜法獲得產(chǎn)品。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.71(d，1H)，7.62(d，1H)，7.53(m，2H)，7.42(t，1H)，7.18(重疊，m，3H)，4.52(s，2H)，3.87(s，3H)。
用實施例40中所給步驟的類似的方法，制備實施例41～92
實施例41
5-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑
在室溫下由乙腈(1ml)中的3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.22mmol)、碳酸鉀(92.4mg，0.67mmol)、4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(52.8mg，0.27mmol)制得標題化合物。使用含30～40％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化，得到白色固體的標題化合物76mg(90％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.68(d，1H)，7.57(t，1H)，7.49(m，2H)，7.41(t，1H)，7.15(m，2H)，4.53(s，2H)，3.85(s，3H)，3.72(s，3H)。LC-MS(M+1)+386.3。
實施例42
3-[5-(1-甲基-5-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-芐腈
在室溫下由乙腈(1ml)中的3-氯甲基-3-(5-氯甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-芐腈(50mg，0.22mmol)、碳酸鉀(92.4mg，0.67mmol)、4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(52.8mg，0.27mmol)得到3-[5-(1-甲基-5-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-芐腈(39mg，47％，白色固體)。使用含50～70％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.34(s，1H)，8.28(d，1H)，7.79(d，1H)，7.60(t，1H)，7.53(d，1H)，7.49(d，1H)，7.19(m，1H)，4.70(s，2H)，3.74(s，3H)。LS-MS(ES+完整掃描，C17H12N6OS2)M+計算值380.05，實測值(M+1)+381.04。
實施例43
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-苯基-[1，2，4]二唑
在60℃過夜下，由乙腈(2ml)中的3-氯甲基-5-苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.26mmol)、碳酸鉀(106mg，0.77mmol)、4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(60.8mg，0.31mmol)得到3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-苯基-[1，2，4]二唑(41.2mg，44％，灰白色固體)。使用含50％乙酸乙酯的己烷，在硅膠實現(xiàn)純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)8.09(m，2H)，7.57(m，5H)，7.17(dd，1H)，4.53(s，2H)，3.72(s，3H)。
實施例44
2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-5-甲基-1H-苯并咪唑
在室溫下由乙腈(3ml)中的3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯基-[1，2，4]二唑(82mg，0.365mmol)、碳酸鉀(210mg，1.520mmol)、2-巰基-5-甲基-1H-苯并咪唑(50mg，0.305mmol)中得到2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-5-甲基-1H-苯并咪唑(75.5mg，70.5％，白色泡沫狀物)。用含50％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法隨后用乙酸乙酯研磨實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)11.95(bs，1H)，7.80(d，1H)，7.70(s，1H)，7.52(m，2H)，7.21(dd，2H)，7.17(d，1H)，4.40(s，2H)，3.95(s，3H)，2.50(s，3H)。
實施例45
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
在室溫下由乙腈(1ml)中的3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳酸鉀(99.4mg，0.72mmol)、4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(56.7mg，0.27mmol)得到3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(76mg，85％，白色固體)。使用含50～70％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.89(m，2H)，7.50(m，2H)，7.40(m，2H)，7.18(t，1H)，4.52(s，2H)，3.71(s，3H)，2.41(s，3H)。
實施例46
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]二唑
在室溫下由乙腈(1ml)中的3-氯甲基-5-(3-三氟甲基-苯基-)-[1，2，4]二唑(60mg，0.23mmol)、碳酸鉀(95mg，0.69mmol)、和4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(54mg，0.27mmol)得到3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]二唑(84mg，86％，白色固體)。使用含40～60％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.38(s，1H)，7.29(d，1H)，7.86(d，1H)，7.68(t，1H)，7.50(t，2H)，7.19(m，1H)，4.57(s，2H)，3.75(s，3H)。
實施例47
3-(3-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑
在室溫下由乙腈(1ml)中的4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(53.3mg，0.27mmol)、5-氯甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑(50mg，0.22)mmol)，和碳酸鉀(92.6mg，0.67mmol)得到3-(3-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑(74.3mg，88％，白色固體)。使用含40～70％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.62(d，1H)，7.52(d，2H)，7.48(d，1H)，7.37(t，1H)，7.18(t，1H)，7.06(m，1H)，4.64(s，2H)，3.84(s，3H)，3.71(s，3H)。LC-MS(MH+)386.06。
實施例48
5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-苯基-[1，2，4]二唑
在室溫下由乙腈(1ml)中4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(86.8mg，0.44mmol)、5-氯甲基-3-苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.26mmol)、和碳酸鉀(152.0mg，1.1mmol)的得到5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-苯基-[1，2，4]二唑(79.9mg，87％，白色固體)。使用含40～70％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.02(d，2H)，7.47(m，5H)，7.18(t，1H)。
實施例49
5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-間甲苯基-[1，2，4]二唑
在室溫下由乙腈(1ml)中的4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(78.9mg，0.40mmol)、5-氯甲基-3-間甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)和碳酸鉀(138.2mg，1.0mmol)得到5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-間甲苯基-[1，2，4]二唑(71.8mg，91％，白色固體)。使用含45～65％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.82(d，2H)，7.52(d，1H)，7.47(d，1H)，7.31(m，2H)，7.18(m，1H)，4.64(s，2H)，3.70(s，3H)，2.39(s，3H)。LC-MS(MH+)370.06。
實施例50
3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-芐腈
室溫下，在乙腈中，由3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-芐腈(100mg，0.45mmol)與K2CO3(189mg，1.36mmol)和4-甲基-5-(2-噻吩基)[1，2，4]三唑-3-硫醇(110mg，0.54mmol)得到3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-芐腈(130mg，75％)。使用含50％乙酸乙酯的二氯甲烷，經(jīng)由快速色譜法實現(xiàn)純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)8.38(bs，1H)，8.32(d，1H)，7.88(d，1H)，7.68(t，1H)，7.51(dd，2H)，7.18(dd，m)，4.56(s，2H)，3.75(s，3H)；LC-MS(M+H)+381。
實施例51
3-[4-甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
在60℃過夜下，由乙腈(2ml)中的3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳酸鉀(99mg，0.72mmol)、4-甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(61mg，0.29mmol)得到3-[4-甲基-5-(2-甲基-噻唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(82.8mg，90％，白色固體)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，在硅膠上實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.96(s，1H)，7.88(m，2H)，7.38(m，2H)，4.53(s，2H)，3.91(s，3H)，2.75(s，3H)，2.41(s，3H)。
實施例52
3-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基硫基甲基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
在60℃過夜下，由乙腈(2ml)中的3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳酸鉀(99mg，0.72mmol)、5-(2-甲基-噻唑-4-基)[1，3，4]三唑-2-硫醇(57.3mg，0.29mmol)得到3-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，3，4]二唑-2-基硫基甲基]-5-間甲苯基[1，2，4]二唑(89mg，99％，灰白色固體)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，在硅膠上實現(xiàn)純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)7.97(s，1H)，7.90(m，2H)，7.40(m，2H)，4.66(s，2H)，2.80(s，3H)，2.42(s，3H)。
實施例53
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑
在室溫下乙腈(1ml)中，由3-氯甲基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑(50mg，0.25mmol)、碳酸鉀(103mg，0.75mmol)、4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(59mg，0.30mmol)得到3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑(80mg，88％，白色固體)。使用含50～70％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.89(d，1H)，7.65(m，1H)，7.51(m，2H)，7.19(m，2H)，4.50(t，2H)，3.74(s，3H)。
實施例54
3-[5-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
將3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳酸鉀(99mg，0.72mmol)和5-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(65.1mg，0.29mmol)于乙腈(2ml)中60℃下過夜，得到3-[5-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(54.2mg，57％，灰白色固體)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，在硅膠實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.88(m，2H)，7.39(m，2H)，4.57(s，2H)，3.49(s，3H)，2.73(s，3H)，2.43(d，6H)。
實施例55
3-[4-甲基-5-(5-硝基-呋喃-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
由3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳酸鉀(99mg，0.72mmol)和4-甲基-5-(5-硝基-呋喃-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇于乙腈(2ml)中60℃下過夜，得到3-[4-甲基-5-(5-硝基-呋喃-2-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(77.9mg，81％，黃色固體)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，在硅膠上實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.90(m，2H，7.46(d,1H)，7.40(m，2H)，7.33(d，1H)，4.59(s，2H)，3.91(s，3H)，2.42(s，3H)。
實施例56
4-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶
由3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳酸鉀(99mg，0.72mmol)、4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(55.3mg，0.29mmol)在乙腈(2ml)中60℃下過夜，得到4-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶(66mg，75％，白色固體)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，在硅膠上實現(xiàn)純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)8.79(dd，2H)，7.89(m，2H)，7.63(dd，2H)，7.40(m，2H)，4.59(s，2H)，3.69(s，3H)，2.41(s，3H)。
實施例57
3-[5-(4-叔-丁基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-間甲苯基-[1，2，4]-二唑
由3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳酸鉀(99mg，0.72mmol)和5-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(71.1mg，0.29mmol)在乙腈(2ml)中60℃下過夜，得到3-[5-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-5-間甲苯基-[1，2，4]-二唑(100mg，99％，白色蠟狀固體)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，在硅膠上實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.89(m，2H)，7.57(m，4H)，7.39(d，2H)，4.55(s，2H)，3.61(s，3H)，2.40(s，3H)，1.35(s，9H)。
實施例58
2-氯-5-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶
由3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳酸鉀(99mg，0.72mmol)，5-(6-氯-吡啶-3-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(65.2mg，0.29mmol)在乙腈(2ml)中60℃過夜，得到2-氯-5-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶(53.8mg，56％，白色固體)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，在硅膠上實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.67(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.88(m，2H)，7.49(d，1H)，7.40(m，2H)，4.58(s，2H)，3.65(s，3H)，2.42(s，3H)。
實施例59
2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-苯并唑
由3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑(225.9mg，1.11mmol)、苯并唑-2-硫醇(167mg，1.00mmol)和碳酸鉀(180mg，1.3mmol)在DMF(4.5ml)中室溫過夜，得到2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-苯并唑(138mg，62％)。使用含10～20％乙酸乙酯的己烷，在硅膠實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.67(d，1H)，7.57(m，3H)，7.43(t，1H)，7.21(m，2H)，7.14(m，1H)，4.50(s，2H)，3.86(s，3H)。
實施例60
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑
在室溫下乙腈(1ml)中，由4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(61mg，0.31mmol)、3-氯甲基-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑(50mg，0.28mmol)和碳酸鉀(115mg，0.83mmol)得到3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑(73.6mg，73％，白色固體)。使用含50～70％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.20(d，1H)，7.64(d，1H)，7，48(m，3H)，7.18(m，1H)，4.52(s，2H)，3.72(s，3H)。
實施例61
3-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
由3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(40.0mg，0.19mmol)、碳酸鉀(79mg，0.58mmol)和5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(41.7mg，0.23mmol)在乙腈(2ml)中60℃過夜，得到3-(5-呋喃-2-基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(51.0mg，76％，白色固體)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，在硅膠實現(xiàn)純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)7.88(m，2H)，7.58(s，1H)，7.40(m，2H)，7.10(d，1H)，6.58(dd，1H)，4.51(s，2H)，3.77(s，3H)，2.41(s，3H)。
實施例62
5-(3-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑
在室溫下乙腈(1ml)中，由4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(51mg，0.26mmol)、3-氯甲基-5-(3-氟-苯基)-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)和碳酸鉀(98mg，0.71mmol)得到5-(3-氟-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑(75.4mg，83％，白色固體)。使用含55～60％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.89(d，1H)，7.78(m，1H)，7.51(m，3H)，7.32(m，1H)，7.18(m，1H)，4.55(s，2H)，3.74(s，3H)。
實施例63
2-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-吡啶
由3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(20.8mg，0.1mmol)與吡啶-2-硫醇(12.2mg，0.11mmol)和碳酸鉀在DMF(0.8ml)中，室溫15小時，得到2-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-吡啶(27.3mg，96.5％)。使用含20％乙酸乙酯的己烷，在硅膠上經(jīng)由快速色譜法實現(xiàn)純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)8.47(dd，1H)，7.94(s，1H)，7.90(t，1H)，7.51(dt，1H)，7.38(d，2H)，7.26(dd，1H)，7.02(dd，1H)，4.61(s，2H)，2.42(s，3H)。
實施例64
2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
由3-氯甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑(51.2mg，0.25mmol)、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇(37.5mg，0.23mmol)和碳酸鉀(80mg，0.58mmol)在DMF(1.5ml)中室溫過夜，得到2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(74.5mg，96％)。使用含25～50％乙酸乙酯的二氯甲烷，在硅膠實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.24(brs，1H)57.88 brs，1H)，7.66(d，1H)，7.55(m，3H)，7.29(d，1H)，7.19(m，1H)，4.82(s，2H)，3.85(s，3H)。
實施例65
5-(3-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑
在室溫下乙腈(1ml)中，由3-氯甲基-5-(3-氟-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑(50mg，0.22mmol)、碳酸鉀(91.5mg，0.66mmol)和4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(52.2mg，0.26mmol)得到5-(3-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑(58mg，68％，白色固體)。使用含40～100％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.70(s，1H)，7.58(d，1H)，7.52(m，1H)，7.49(m，1H)，7.18(m，1H)，7.12(d，1H)，4.53(s，2H)，3.73(s，3H)，2.42(s，3H)。
實施例66
3-甲基-5-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶
在室溫下乙腈(1ml)中，由4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(26mg，0.13mmol)、3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-5-甲基-吡啶(25mg，0.12mmol)和碳酸鉀(50mg，0.36mmol)得到3-甲基-5-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶(19.0mg，43％，淺黃色固體)。使用100％乙酸乙酯，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.13(s，1H)，8.65(s，1H)，8.16(s，1H)，7.50(m，2H)，7.19(t，1H)4.57(s，2H)3.74(s，3H)，2.43(s，3H)。
實施例67
3-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
由3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(48.4mg，0.23mmol)、碳酸鉀(96mg，0.70mmol)，4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(44.4mg，0.23mmol)在乙腈(2ml)中60℃過夜，得到3-(4-甲基-5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(55.8mg，67％，白色固體)。使用含50％乙酸乙酯的己烷，在硅膠實現(xiàn)純化。δ(ppm)7.89(m，2H)，7.64(m，2H)，7.50(m，3H)，7.39(m，2H)，4.56(s，2H)，3.61(s，3H)，2.41(s，3H)。
實施例68
2-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶
由3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(48.4mg，0.23mmol)、碳酸鉀(96mg，0.70mmol)和4-甲基-5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(44.6mg，0.23mmol)在乙腈(2ml)中60℃過夜，得到2-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶(42.8mg，51％，灰白色固體)。使用含50％乙酸乙酯的己烷，在硅膠實現(xiàn)純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)8.62(d，1H)，8.30(d，1H)，7.85(m，3H)，7.36(m，3H)，4.59(s，2H)，4.02(s，3H)，2.40(s，3H)。
實施例69
4-芐基-2-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-嗎啉
由3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(59.9mg，0.29mmol)、碳酸鉀(119mg，0.86mmol)和5-(4-芐基-嗎啉-2-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(83.3mg，0.29mmol)在乙腈(2ml)中60℃下過夜，得到4-芐基-2-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-嗎啉(95.8mg，83％，，澄清的油)。使用含10％甲醇的乙酸乙酯，在硅膠上實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.88(m，2H)，7.31(m，7H)，4.75(dd，1H)，4.47(dd，2H)，3.84(m，2H)，3.59(bs，5H)，3.20(d，1H)，2.72(m，2H)，2.43(s，3H)，2.30(dt，1H)。
實施例70
4-[4-甲基-5-(5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶
3-氯甲基-5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑(40mg，0.20mmol)、碳酸鉀(82.5mg，0.60mmol)和4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(38.3mg，0.20mmol)在乙腈(2ml)中60℃過夜，得到4-[4-甲基-5-(5-噻吩-3-基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶(24mg，34％，白色固體)。使用含10％甲醇的乙酸乙酯，在硅膠實現(xiàn)純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)8.80(bs，2H)，8.20(dd，1H)，7.62(m，3H)，7.45(dd，1H)，4.59(s，2H)，3.70(s，3H)。
實施例71
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑
在室溫下乙腈(1ml)中，由3-氯甲基-5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑(37mg，0.18mmol)、碳酸鉀(75.3mg，0.54mmol)和4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(43mg，0.22mmol)得到3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑(44mg，67％，白色固體)。使用含50～100％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)9.37(d，1H)，8.86(d，1H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)，7.26(t，1H)，4.54(s，2H)，3.75(s，3H)。
實施例72
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑
在室溫下乙腈(2ml)中，由4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(91mg，0.46mmol)、3-氯甲基-5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑(100mg，0.42mmol)和碳酸鉀(173mg，1.25mmol)得到3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-硝基-苯基)-[1，2，4]二唑(21.1mg，13％，白色固體)。使用含60％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.96(s，1H)，8.44(t，2H)，7.75(t，1H)，7.51(m，2H)，7.19(t，1H)，4.59(s，2H)，3.76(s，3H)。
實施例73
2-甲基-4-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶
在室溫下乙腈(1ml)中，由4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(51mg，0.26mmol)、4-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-2-甲基-吡啶(50mg，0.24mmol)和碳酸鉀(100mg，0.72mmol)得到2-甲基-4-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶(59.2mg，66％，白色固體)。使用100％乙酸乙酯，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)8.71(d，1H)，7.79(s，1H)，7.73(d，1H)，7.49(m，2H)，7.19(t，1H)，4.58(s，2H)，3.73(s，3H)，2.65(s，3H)。
實施例74
3-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶
由3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳酸鉀(100mg，0.72mmol)和4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(46.1mg，0.24mmol)在乙腈(2ml)中60℃下過夜，得到3-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶(30mg，灰白色固體)。使用含5％甲醇的乙酸乙酯，在硅膠實現(xiàn)純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)8.90(bs，1H)，8.76(bs，1H)，8.03(m，1H)，7.88(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.40(m，2H)，4.58(s，2H)，3.66(s，3H)，2.42(s，3H)。
實施例75
3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
由3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳酸鉀(100mg，0.72mmol)和4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(47.3mg，0.24mmol)在乙腈(2ml)中60℃過夜，得到3-(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(60mg，白色固體)。使用含40％乙酸乙酯的二氯甲烷，在硅膠實現(xiàn)純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)7.87(m，2H)，7.71(dd，1H)，7.48(m，2H)，7.38(m，2H)，4.52(s，2H)，3.67(s，3H)，2.41(s，3H)。
實施例76
3-(4-甲基-5-噻唑-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
由3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳酸鉀(100mg，0.72mmol)和4-甲基-5-噻唑-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(47.5mg，0.24mmol)在乙腈(2ml)中60℃過夜，得到3-(4-甲基-5-噻唑-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(30mg，灰白色固體)。使用含60％乙酸乙酯的二氯甲烷，在硅膠實現(xiàn)純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)8.89(d，1H)，8.22(d，1H)，7.88(m，2H)，7.38(m，2H)，4.55(s，2H)，3.94(s，3H)，2.41(s，3H)。
實施例77
5-(3-碘-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑
在室溫下乙腈(10ml)中，由3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]二唑(500mg，1.56mmol)、碳酸鉀(647mg，4.68mmol)和4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(369mg，1.87mmol)得到5-(3-碘-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑(725mg，97％，白色固體)。使用含40％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由快速柱色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.44(d，1H)，8.06(d，1H)，7.93(d，1H)，7.51(m，2H)，7.26(t，1H)，7.19(m，1H)，4.54(s，2H)，3.73(s，3H)。
實施例78
5-(3-乙基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑
在室溫下乙腈(1ml)中，由4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(59mg，0.30mmol)、3-氯甲基-5-(3-乙基-苯基)-[1，2，4]二唑(60mg，0.27mmol)和碳酸鉀(111mg，0.80mmol)得到5-(3-乙基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑(28.1mg，27％，白色固體)。使用含50％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.90(t，2H)，7.51(m，2H)，7.42(t，2H)，7.18(m，1H)，4.52(s，2H)，3.72(s，3H)，2.70(m，2H)，1.26(t，3H)。
實施例79
2-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑
在室溫下DMF(1ml)中，由2-疏基苯并咪唑2-(41mg，0.27mmol)、4-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-2-甲基-吡啶(50mg，0.24mmol)和碳酸鉀(100mg，0.72mmol)得到2-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑(46.0mg，59％，白色固體)。使用100％乙酸乙酯，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)并用乙醚研磨純化。1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)8.72(d，1H)，7.87(s，1H)，7.78(d，1H)，7.47(t，2H)，7.14(m，2H)，4.81(s，2H)，2.59(s，3H)。
實施例80
2-[5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑
在室溫下DMF(1ml)中，由3-氯甲基-5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]二唑(50mg，0.16mmol)、碳酸鉀(65mg，0.47mmol)和1H-苯并咪唑-2-硫醇(23mg，0.16mmol)得到2-[5-(3-碘-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基]-1H-苯并咪唑(36mg，51％，白色固體)。使用含50～100％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法繼之以乙酸乙酯研磨實現(xiàn)純化。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)12.73(bs，1H)，8.30(s，1H)，8.09(d，2H)，7.45(m，3H)，7.18(m，2H)，4.78(s，2H)。
3-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
由3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(40mg，0.19mmol)、碳酸鉀(79mg，0.58mmol)和4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(35.1mg，0.19mmol)在乙腈(2ml)中60℃過夜，得到3-(4-甲基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(54.3mg，80％，澄清的油)。使用含50％乙酸乙酯的己烷，由硅膠實現(xiàn)純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)7.87(m，2H)，7.41(m，2H)，4.59(s，2H)，3.69(s，3H)，2.43(s，3H)。
實施例82
2，6-二氯-4-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶
由3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(40mg，0.19mmol)、碳酸鉀(79mg，0.58mmol)和5-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4]三唑-3-硫醇(50.1mg，0.19mmol)在乙腈(2ml)中60℃下過夜，得到2，6-二氯-4-[4-甲基-5-(5-間甲苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲硫基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡啶(51.4mg，62％，灰白色固體)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，由硅膠實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.87(m，2H)，7.61(s，2H)，7.40(m，2H)，4.60(s，2H)，3.71(s，3H)，2.42(s，3H)。
實施例83
3-(4-甲基-5-對甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
由3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(40mg，0.19mmol)、碳酸鉀(79mg，0.58mmol)，4-甲基-5-對甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(39.4mg，0.19mmol)在乙腈(2ml)中60℃下過夜，得到3-(4-甲基-5-對甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(57.8mg，81％，灰白色固體)。使用含80％乙酸乙酯的己烷，由硅膠實現(xiàn)純化。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)7.88(m，2H)，7.53(d，2H)，7.39(m，2H)，7.30(d，2H)，4.55(s，2H)，3.59(s，3H)，2.42(d，6H)。
實施例84
二甲基-{3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]苯基}-胺
在室溫下乙腈(1ml)中，由4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(18mg，0.093mmol)、3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-二甲基-胺(20mg，0.084mmol)和碳酸鉀(35mg，0.25mmol)得到二甲基-{3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]苯基}-胺(28.0mg，85％，白色固體)。使用含70％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.49(m，2H)，7.36(m，3H)，7.17(t，1H)，6.91(d，1H)，4.51(s，2H)，3.72(s，3H)，3.00(s，6H)。
實施例85
5-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩)-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑
在室溫下乙腈(1ml)中，由4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(47mg，0.24mmol)、3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑(50mg，0.22mmol)和碳酸鉀(91mg，0.66mmol)得到5-(3-氯-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩)-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑(76.8mg，90％，白色固體)。使用含70％乙酸乙酯的己烷，經(jīng)由SPE(快速)色譜法實現(xiàn)純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.09(s，1H)，7.98(d，1H)，7.49(m，4H)，7.18(m，1H)，4.55(s，2H)，3.73(s，3H)。
實施例86
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)[1，2，4]二唑
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基-硫基甲基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)[1，2，4]二唑(144.0mg，91％，白色固體)由將4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(78mg，0.39mmol)、3-氯甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑(100mg，0.36mmol)和碳酸鉀(149mg，1.08mmol)在乙腈(2ml)中在室溫下反應(yīng)得到。純化過程用含55％乙酸乙酯的己烷溶液經(jīng)SPE(快速)色譜法實施。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.04(d，1H)，7.95(s，1H)，7.51(m，4H)，7.18(m，1H)，4.56(s，2H)，3.74(s，3H)
實施例87
3-(5-環(huán)己烷-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
3-(5-環(huán)己烷-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(10.5mg，透明油狀)由將3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳酸鉀(165mg，1.20mmol)、5-環(huán)己烷-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(94.6mg，0.48mmol)在乙腈(3ml)中60℃下反應(yīng)過夜獲得。純化過程用含2％氨(2N甲醇)的二氯甲烷溶液在硅膠上實施。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.88(m，2H)，7.39(m，2H)，4.42(s，2H)，3.46(s，3H)，2.60(m，1H)，2.42(d，3H)，1.74(m，7H)，1.34(m，3H)。
實施例88
3-(5-叔丁基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
3-(5-叔丁酰-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(56.8mg，白色固體)由將3-氯甲基-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(50mg，0.24mmol)、碳酸鉀(100mg，0.72mmol)、5-叔丁基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(41mg，0.24mmol)在乙腈(2ml)中在60℃下反應(yīng)過夜獲得。純化過程使用含80％乙酸乙酯的己烷溶液在硅膠上實施。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.89(m，2H)，7.40(m，2H)，4.46(s，2H)，3.63(s，3H)，2.43(m，3H)，1.45(s，9H)。
實施例89
5-(3-溴-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑
5-(3-溴-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑(83.4mg，86％，白色固體)由將4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(47mg，0.24mmol)、5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]二唑(60mg，0.22mmol)、碳酸鉀(91mg，0.66mmol)在乙腈(2ml)中在室溫下反應(yīng)獲得。純化過程用含60％乙酸乙酯的己烷溶液經(jīng)SPE(快速)色譜法實施。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.25(t，1H)，8.02(d，1H)，7.73(d，1H)，7.50(m，2H)，7.40(t，1H)，7.19(m，1H)，4.55(s，2H)，3.73(s，3H)
實施例90
2-[5-(3-溴-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-1H-苯咪唑
2-[5-(3-溴-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-1H-苯咪唑(71.1mg，84％，白色固體)由將2-巰基苯并咪唑(35mg，0.23mmol)、5-(3-溴-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]二唑(60mg，0.22mmol)和碳酸鉀(91mg，0.66mmol)在DMF(2ml)中在室溫下反應(yīng)獲得。純化過程使用含35％乙酸乙酯的己烷溶液經(jīng)SPE(快速)色譜法實施并用醚研磨。1H NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)12.78(broads，1H)，8.18(s，1H)，8.07(d，1H)，7.93(d，1H)，7.59(t，1H)，7.46(s，2H)，7.14(m，2H)，4.77(s，2H)
實施例91
5-(3-甲氧基甲基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑
5-(3-甲氧基甲基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑(76mg，90％，白色固體)由將3-氯甲基-5-(3-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]二唑(50mg，0.21mmol)、碳酸鉀(87mg，0.63mmol)、4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(50mg，0.25mmol)在乙腈(2ml)中在室溫下反應(yīng)獲得。純化過程用含40-70％乙酸乙酯的己烷溶液經(jīng)SPE(快速)色譜法實施。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.06(s，1H)，8.01(d，1H)，7.59(d，1H)，7.50(m，3H)，7.18(t，1H)，4.54(s，2H)，4.50(s，2H)，3.72(s，3H)，3.43(s，3H)。
實施例92
2-[5-(3-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-1H-苯并咪唑
2-[5-(3-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-1H-苯并咪唑(62mg，84％，白色固體)由將3-氯甲基-5-(3-甲氧基甲基-苯基)-[1，2，4]二唑(50mg，0.21mmol)、碳酸鉀(87mg，0.63mmol)、1H-苯并咪唑-2-硫醇(32mg，0.21mmol)在DMF(2ml)在室溫下反應(yīng)獲得。純化過程用含40-100％乙酸乙酯的己烷溶液經(jīng)SPE(快速)色譜法實施。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)8.09(d，2H)，7.59(m，2H)，7.46(bs，2H)，7.14(m，2H)，4.77(s，2H)，4.51(s，2H )，3.35(s，3H)。
實施例93
4-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-吡啶
將異煙酰氯(2.0g，11.2mmol)的二氯甲烷溶液用2-氯-N-羥基-乙脒(1.58g，14.6mmol)處理，之后逐滴加入三乙胺(4.67ml，33.6mmol)。在室溫下攪拌1小時后，用乙酸乙酯萃取并用水和鹽水洗滌得到氧化-?；虚g產(chǎn)物(使用無須進一步純化，150mg，0.7mmol)。粗制品在乙腈(2ml)和DMSO(2ml)中的溶液加入K2CO3(292mg，2.1mmol)和4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(140mg，0.7mmol)在室溫下攪拌24小時，之后在120℃下攪拌1.5小時(密封管)。用乙酸乙酯標準水后處理并用水和鹽水洗滌，之后經(jīng)過硅膠色譜法得到標題化合物(110mg，44％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.41 dd，2H)，7.92(dd，2H)，7.50(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.18(dd，1H)，4.58(s，2H)，3.74(s，3H)；LC-MS(M+H)+357。
實施例94按與實施例93的步驟相似的方法制備
實施例94
4-[5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶
4-[5-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-吡啶(12mg，5％)由N-羥基-異煙脒(200mg，1.4mmol)及氯乙酰氯(0.11ml，1.4mmol)和三乙胺(0.5ml，3.5mmol)反應(yīng)獲得；用水后處理得到中間產(chǎn)物(150mg，0.7mmol)；用K2CO3(292mg，2.1mmol)、和4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(140mg，0.7mmol)處理。純化過程經(jīng)硅膠色譜法和重結(jié)晶實施。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.76(dd，2H)，7.89(dd，2H)，7.53(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.18(dd，1H)，4.71(s，2H)，3.73(s，3H)；LC-MS(M+H)+357。
實施例95
2-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫基}-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶和2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
將THF(3ml)加入氫化鈉(60％，8mg，0.2mmol)和2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(24.6mg，0.072mmol)的混合物中并且將所得混合物在0℃下攪拌約15分鐘。將碘甲烷(20μL，0.32mmol)加入所得混合物中并在0℃下攪拌2小時。加入二氯甲烷(10ml)和水(2ml)使反應(yīng)淬滅。強力攪拌之后，通過Chem Elut提取柱(Varian，cat#1219-8002)洗脫出有機提取物(10ml，加上3×5ml)。純化過程用25/25/50至50/25/25乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷溶液經(jīng)SPE色譜法(5g二氧化硅)實施得到兩個產(chǎn)品。洗脫出的第一個產(chǎn)品是2-{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫基}-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(6mg，23％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.46(d，1H)，7.72(d，1H)，7.62(d，1H)，7.55(d，1H)，7.42(t，1H)，7.14(m，2H)，5.67(q，1H)，3.88(s，3H)，3.71(s，3H)，2.01(d，3H)。
洗脫出的第二個產(chǎn)品是2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(12mg，47％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.44(d，1H)，7.69(d，1H)，7.60(d，1H)，7.55(d，1H)，7.41(t，1H)，7.13(m，1H)，4.90(s，2H)，3.87(s，3H)，3.70(s，3H)。
實施96-97按照與實施例95給出的步驟相似的方法制備。
實施例96
3-[1-甲基-1-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
3-[1-甲基-1-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-5-間甲苯基-[1，2，4)二唑(13mg，47％)由將3-(4-甲基5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(25.5mg，0.069mmol)和60％氫化鈉(37mg，0.92mmol)以及碘甲烷(0.10ml，1.6mmol)在THF(3ml)中在室溫下反應(yīng)2小時獲得。用乙酸乙酯萃取出產(chǎn)品，并用含有20-40％乙酸乙酯的1∶1二氯甲烷∶己烷溶液在SPE上純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.83(brs，2H)，7.48(d，1H)，7.42(d，1H)，7.36(m，2H)，7.13(m，1H)，3.50(s，3H)，2.35(s，3H)，1.95(s，6H)。
實施例97
3-[1-(4-甲基-5-噻吩2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
3-[1-(4-甲基-5-噻吩2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(6.1mg，17％)由將3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(33.8mg，0.091mmol)及60％氫化鈉(17mg，0.42mmol)和碘甲烷(20μL，0.32mmol)在THF(2.5ml)中在室溫下反應(yīng)1小時獲得。用二氯甲烷萃取出產(chǎn)品，并用含有25-40％乙酸乙酯的1∶1氯仿∶己烷溶液在SPE上進行純化。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.89(brs，2H)，7.50(d，1H)，7.46(d，1H)，7.38(m，2H)，7.16(m，1H)，4.89(q，1H)，3.64(s，3H)，2.37(s，3H)，1.90(d，3H)。
實施例98
3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺?；谆?-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑和3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-亞硫?；谆?-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑
將二氯甲烷(2.5ml)加入3-氯-過氧苯甲酸(57-85％，49.5mg，0.16-0.25mmol)和3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(45mg，0.12mmol)的混合物中并且將所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入二氯甲烷(10ml)和1M氫氧化鈉(3ml)使反應(yīng)淬滅。強力攪拌之后，通過Chem Elut提取柱(Varian，cat#1219-8002)提取出有機提取物(10ml，加上3×5ml)。純化過程用含有10-30％乙酸乙酯的1∶1二氯甲烷己烷溶液經(jīng)SPE色譜法(5g二氧化硅)實施得到兩個產(chǎn)品。洗脫出的第一個產(chǎn)品是3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-磺?；谆?-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(12.3mg，25％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.83(brs，2H)，7.63(d，1H)，7.56(d，1H)，7.36(m，2H)，7.24(m，1H)，5.12(s，2H)，3.94(s，3H)，2.36(d，3H)。
洗脫出的第二個產(chǎn)品是3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-亞磺?；谆?-5-間甲苯基-[1，2，4]二唑(33.2mg，71％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.87(brs，2H)，7.59(d，1H)，7.54(d，1H)，7.38(m，2H)，7.22(m，1H)，5.05(dAB，1H)，4.90(dAB，1H)，4.03(s，3H)，2.39(d，3H)。
實施例99
5-(3-呋喃-3-基-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑
在裝有5-(3-碘-苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑(50mg，0.10mmol)的管形瓶中加入3-呋喃硼酸(17mg，0.16mmol)、四(三苯基膦)合鈀(O)(6mg，0.0052mmol)、乙二醇二甲醚(1ml)和2M碳酸鈉(1ml)。將管形瓶密封，加熱至90℃強力攪拌1小時。等反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，過濾并且濃縮。殘留物使用含有70％乙酸乙酯的己烷溶液在快速柱色譜進行純化。用二乙醚和己烷的混合物研磨進一步純化產(chǎn)品過濾后得到灰褐色固體25mg(57％)即為標題化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.18(s，1H)，7.98(d，1H)，7.79(s，1H)，7.71(d，1H)，7.51(m，4H)，7.17(m，1H)，6.74(s，1H)，4.55(s，2H)，3.73(s，3H)。
中間產(chǎn)物
實施例100
嘧啶-4-甲酸。
3-甲基-嘧啶(9.41g，100mmol)、高錳酸鉀(26.9g)和碳酸鈉(10.6g)在水中(100ml)回流加熱72小時之后用硅藻土過濾。濾出液用DCM和EtOAc分幾次洗滌之后加入濃鹽酸酸化。收集形成的沉淀并用水洗滌得到1.37g白色固體即標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)13.94(br.s，1H)，9.37(d，1H)，9.07(d，1H)，8.01(dd，1H)。
實施例101
5-氯-噻吩-3-甲酸。
噻吩-3-羧酸(17.51g，136.6mmol)和1-氯-吡咯烷-2，5-二酮(23.7g)在醋酸(200ml)中在氬氣中回流4小時之后倒入水(700ml)中。用DCM少量多次重復萃取，之后從合并的有機物中用2M氫氧化鈉溶液少量多次反萃取，得到合并的堿性水溶液用DCM洗滌后加入濃鹽酸酸化沉淀得到粗制品。該沉淀從水中重結(jié)晶得到14.98g經(jīng)MS和1H-NMR測定含有近20mol％二氯化的副產(chǎn)品的灰色固體即標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.15(d，1H)，7.37(d，1H)。
實施例102
3-甲基硫基-苯甲酸
在冰浴下將碘甲烷(0.972mL)加入3-巰基-苯甲酸(601mg，3.9mmol)和碳酸鉀(2.7g，19.5mmol)在DMF(8mL)中的混合物中。反應(yīng)加熱至室溫并攪拌1小時后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水(3X)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮得到3-甲基硫基-苯甲酸甲酯(684mg，96％，黃色油狀)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.44(d，1H)，7.35(t，1H)，3.92(s，3H)，2.53(s，3H)。
3-甲基硫基-苯甲酸甲酯(684mg，3.8mmol)和1N NaOH(5.6mL，5.6mmol)在甲醇(8mL)和THF(8mL)中的混合物加熱至70℃達1小時。濃縮反應(yīng)混合物，所得殘余物用水稀釋。加入1N HCl酸化至pH～2，用乙酸乙酯萃取水層，并用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到3-甲基硫基-苯甲酸(616mg，97％，白色固體)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)13.1(bs，1H)，7.76(s，1H)，7.70(d，1H)，7.51(d，1H)，7.44(t，1H)，2.52(s，3H)。
實施例103
3-環(huán)丙基-苯甲酸
在-40℃下將在己烷中的1.0M二乙基鋅(27.3ml，27.3mmol)加入2，4，6-三氯苯酚(5.4g，27.3mmol)在二氯甲烷(100ml)的溶液中。攪拌15分鐘之后，在40℃下加入二碘甲烷(2.2mL，27.3mmol)并再攪拌15分鐘。然后向反應(yīng)混合物中加入1-溴-3-乙鏈烯基-苯(2.5g，13.7mmol)，加熱至室溫，攪拌過夜。加入二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用IN HCl(2X)、飽和碳酸氫鈉(2X)、飽和亞硫酸鈉、1N氫氧化鈉和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。GC-MS顯示反應(yīng)混合物含有1-溴-3-環(huán)丙基-苯和1-溴-3-乙鏈烯基苯。
為了除去溴-3-乙鏈烯基苯，將粗制混合物與高錳酸鉀反應(yīng)。0℃下將高錳酸鉀/水(1.5g/20mL)溶液逐滴加入粗制混合物(～3.5g)的THF(40mL)溶液中然后加熱至室溫。1小時后，用二乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。純化過程在快速柱色譜上用100己烷洗脫得到1-溴-3-環(huán)丙基-苯(2.20g，81％)。
在-78℃下將1.6M在己烷中的正丁基鋰(3.2mL，5.1mmol)逐滴加入1-溴-3-環(huán)丙基-苯溶液中并攪拌1小時。該反應(yīng)混合物通過導管轉(zhuǎn)移入一個250mL配備攪拌棒的圓底燒瓶中，該燒瓶中有近1/4滿的干冰，之后攪拌1小時。濃縮反應(yīng)混合物，所得殘余物用水稀釋。用二氯甲烷(3X)洗滌水層，用1N HCl酸化至pH～2，并用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水洗滌有機相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到3-環(huán)丙基-苯甲酸(356mg，43％，白色固體)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)12.90(bs，1H)，7.71(d，1H)，7.64(s，1H)，7.34(m，2H)，2.01(m，1H)，0.99(m，2H)，0.70(m，2H)。
實施例104
3-叔-丁氧基羰基氨基-苯甲酸
在裝有-3-氨基苯甲酸乙酯(1g，6.05mmol)的燒瓶中加入碳酸二叔丁酯(3.16g，14.5mmol)、三乙胺(500mg，4.94mmol)和THF(10mL)，在60℃下攪拌2小時，之后在室溫下攪拌過夜。在真空中除去THF，粗制酯在乙酸乙酯和水之間分層，用飽和鹽水洗滌，加入無水硫酸鈉干燥后在真空下除去溶劑。該產(chǎn)品經(jīng)快速柱色譜法使用含有15％乙酸乙酯的己烷溶液進行純化，得到2g的3-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酸乙酯(白色漿狀)。
在裝有粗制的3-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酸乙酯(～2.0g，0.00754mmol)加入THF(15mL)，和0.5MLiOH(15mL)。將混合物在75℃加熱2小時，冷卻后除去THF。從所得混合物中過濾得沉淀，將濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗。用二氯甲烷(3x)洗滌水層，并用1M HCl酸化至pH～5。用乙酸乙酯萃取出產(chǎn)品，用水、飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。分離得到730mg的3-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酸(白色固體)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.58(s，1H)，8.16(s，1H)，7.63(d，1H)，7.54(d，1H)，7.37(t，1H)，1.49(s，9H)
實施例105
3-乙?；?苯甲酸
將6M氫氧化鈉(25mL)加入3-乙?；S腈(850mg，5.82mmol)的甲醇(25mL)溶液并加熱至90℃過夜。濃縮反應(yīng)混合物后，用二氯甲烷(2x)洗滌水層，用12M HCl酸化至pH～3。用乙酸乙酯萃取沉淀，并用水和飽和鹽水洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得無色油狀的3-乙基苯甲酸；0.800g(92％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.70(s，2H)，8.33(d，2H)，8.24(d，2H)，7.64(t，1H)，2.70(s，3H)。
實施例106
2-甲基-異煙酰肼
在氬氣氛下將二氯甲烷(10mL)緩慢加入2-甲基煙酸鹽酸鹽(1.1g，6.34mmol)和草酰氯(6.95mL，13.9mmol)的混合物，同時燒瓶在冰中冷卻。將二甲基甲酰胺(2滴)加入反應(yīng)物并攪拌過夜，期間加熱至室溫。濃縮反應(yīng)物并在燒瓶中加入THF(10mL)并放入冰浴。在反應(yīng)物中加入甲醇(5mL)并攪拌1小時。濃縮反應(yīng)物，殘余物在NaHCO3(飽和)和EtOAc之間分層。用EtOAc萃取產(chǎn)品三次。合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。純化過程經(jīng)由固體萃取管(20％EtOAc/己烷)得到透明油狀物即標題化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.51(d，1H)，7.57(d，1H)，7.51(d，1H)，3.82(s，3H)，2.50(s，3H)。
在氬氣下將2-甲基-異煙酸甲酯(316.5mg，2.093mmol)溶解于MeOH(7mL)并加入肼一水合物98％(1mL，20.93mmol)。在氬氣下室溫下反應(yīng)物被攪拌18小時。濃縮反應(yīng)物得到白色固體即標題化合物(271.9mg，86％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.59(d，1H)，7.50(s，1H)，7.38(d，1H)，3.09(br.s，3H)，2.60(s，3H)。
實施例107
5-氯-2-氟-苯甲酰肼
步驟15-氯-2-氟-苯甲酸甲酯在冰浴中將甲醇(20ml)加入5-氯-2-氟-苯甲酰氯(1.2g，6.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。反應(yīng)混合物加熱至室溫，攪拌3小時并濃縮得到5-氯-2-氟-苯甲酸甲酯(1.17g，100％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.93(m，1H)，7.48(m，1H)，7.12(m，1H)，3.96(s，3H)。步驟25-氯-2-氟-苯甲酰肼5-氯-2-氟-苯甲酸甲酯(1.17g，6.2mmol)和肼一水合物(0.451ml，9.3mmol)在乙醇(20ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，所得殘余物用二乙醚研磨得到5-氯-2-氟-苯甲酰肼(497mg，42％，白色固體)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)9.66(bs，1H)，7.58(m，2H)，7.36(m，1H)，4.58(bs，2H)。
實施例108按照與實施例107相似的方法制備。
實施例108
3-氰基-苯甲酰肼
3-氰基-苯甲酰氯(3g，18.12mmol)在二氯甲烷(5mL)和甲醇(20mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中除去溶劑得到白色固體(3.76g)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)8.33(m，1H)，8.24(m，1H)，8.14(m，1H)，7.76(m，1H)，3.89(d，3H)。
3-氰基-苯甲酸甲酯(2g，12mmol)和肼一水合物(0.60mL，12mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，所得殘余物用二乙醚研磨得到3-氰基-苯甲酰肼(1.02g，51％，粉色固體)。1H NMR(DMSO)，δ(ppm)10.31(s，1H)，8.21(m，1H)，8.11(m，1H)，7.99(m，1H)，7.70(m，1H)，4.50(s，1H)。
實施例109
2-氯-異煙酰肼
在室溫下將HOBt(823mg，6.09mmol)，和EDCI(1.2g，6.09mmol)加入2-氯-異煙酸(800mg，5.08mmol)在乙腈(10.3ml)中的混懸液中。2小時后，在0℃下將肼一水合物(0.493ml，10.2mmol)在乙腈(5.0ml)中的溶液逐滴加入。30分鐘后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中除去溶劑，所得殘余物用乙酸乙酯稀釋，加水使反應(yīng)淬滅，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮得到2-氯-異煙肼(493mg，57％，黃色固體)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)10.21(bs，1H)，8.55(d，1H)，7.82(s，1H)，7.75(d，1H)，4.69(bs，2H)。
下列化合物按照與實施例109相似的方法制備
下列化合物按照與實施例6相似的方法制備
下列化合物按照與實施例31相似的方法制備
下列化合物按照與實施例36相似的方法制備
實施例169
5-(3，5-二氯-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
在10℃下將3，5-二氯-苯甲酸(382mg，2mmol)與三乙胺(606mg，3mmol)在THF(6ml)中混合。然后逐滴加入氯甲酸異丁酯(300mg，2.2mmol)并攪拌45分鐘。向反應(yīng)混合物加入4-甲基-3-氨基硫脲(238.4mg，2mmol)。室溫下攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物在70℃下加熱過夜。標準后處理。該產(chǎn)品用含有25-30％乙酸乙酯的己烷溶液在柱色譜上進行純化得到46.4mg(8.5％)5-(3，5-二氯-苯基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇。
下列化合物按照與實施例169相似的方法制備
實施例176
4-乙基-5-甲氧基甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮
步驟1N-乙基-2-(甲氧基乙酰基)聯(lián)氨硫代羧酰胺將甲氧基乙酸(360mg，3.99mmol)、4-乙基-3-氨基硫脲(581mg，4.87mmol)、二異丙基碳二亞胺(615mg，4.87mmol)和羥基苯并三唑(69.6mg，0.51mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中混合，在氬氣中室溫下攪拌19小時。蒸發(fā)干燥后得到的粗制品直接用于下一步驟。MS(ESI)m/z 192(M+1)。步驟24-乙基-5-甲氧基甲基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮N-乙基-2-(甲氧基乙?；?聯(lián)氨硫代羧酰胺(760mg粗制品，4mmol)和碳酸氫鈉(560mg，6.6mmol)在水(15ml)中混懸并回流5小時。冷卻后過濾，并將濾液用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)至干后粗制品用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶。將母液過濾和重結(jié)晶共同得到325mg(47％)標題化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)4.47(s，2H)，4.13(q，2H)，3.37(s，3H)，1.38(t，3H)。
按照與實施例176相似的方法制備下列化合物
實施例196
4-呋喃-2-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
將甲酰肼(439mg，7.809mmol)在吡啶(20ml)中的溶液加入2-異硫氰酸根合甲基-呋喃(1g，7.185mmol)在吡啶(20ml)中的溶液。反應(yīng)在室溫下過夜，將乙醇(20ml)直接加入反應(yīng)物并在80℃水浴中過夜。蒸發(fā)除去溶劑并用500ml20％，250ml25％，250ml30％，250ml35％，250ml40％和250ml50％乙酸乙酯的己烷溶液經(jīng)SPE色譜法的硅膠上純化得到標題化合物(1.09g，83％)。1H NMR(CD3OD)，δ(ppm)14.0(bs，1H)，8.19(s，1H)，7.52(q，1H)，6.52(m，1H)，6.42(m，1H)，4.90(s，2H)。
下列化合物按照與實施例196相似的方法制備
實施例199
4-環(huán)丙基-5-噻吩-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮
向噻吩-2-甲酰肼(866mg，6.09mmol)在iPrOH(25ml)中形成的泥漿中加入異硫氰酸基環(huán)丙烷(602mg，6.08mmol)。在70℃下攪拌混合物72小時后冷卻至室溫。過濾出白色沉淀并懸浮于MeOH∶H2O(9∶1，40ml)并含有aq.NaOH(2％，5ml)的溶液中。在70℃下攪拌反應(yīng)混合物過夜并冷卻至室溫。用aq.HCl(1N)調(diào)整pH值至大約4。過濾出形成的沉淀，用水洗滌在真空中干燥(829mg，61％)。1H NMR(CD3OD)，δ (ppm)7.67(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.17(dd，1H)，3.15(m，1H)，114(m，2H)，0.86(m，2H).
下列化合物按照與實施例199相似的方法制備
實施例-208
4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
在4-乙基-3-氨基硫脲(2.38g，20mmol)和三乙胺(6.06g，60mmol)的THF(30ml)的溶液中，加入三氟醋酐(5.04g，24mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時并加熱至60℃過夜。標準后處理，用己烷研磨產(chǎn)品得到564g的4-乙基-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇為淺棕色固體。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)12.64(w，1H)，4.22(q，2H)和1.44(t，3H)。
實施例209
4-乙基-3-甲烷磺?；?5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑
標題化合物按照Akerblom等J.Med.Chem.16，312(1973)中記載的方法制備。將4-乙基-3-甲基硫基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑(1.14g，5.06mmol)溶解于冰醋酸中(20ml)并加入30％過氧化氫(5ml)。在室溫下攪拌16小時后加入30％過氧化氫(5ml)。在室溫下攪拌混合物3小時，然后加熱至100℃2.5小時。在冰/水浴中冷卻后，加入氫氧化鈉使反應(yīng)中和，并用二氯甲烷萃取兩次。合并有機層，蒸發(fā)至干并在真空中干燥得到標題化合物(0.78g，60％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.60(d，1H)，7.56(d，1H)，7.22(m，1H)，4.51(q，2H)，3.58(s，3H)，1.55(t，3H)。
下列化合物按照與實施例209相似的方法制備
實施例211
4-(2-羥基-乙基)-5-噻吩2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮
在LAH(38.1mg，1.00mmol)的無水THF(8ml)的泥漿中逐滴加入(3-噻吩-2-基-5-硫代-1，5-二氫-[1，2，4]三唑-4-基)-乙酸(101mg，0.42mmol)的無水THF(4ml)溶液?；旌衔锓磻?yīng)2小時后用飽和aq.Na2SO4(10ml)淬滅。減壓除去THF，用aq.HCl(3N)酸化殘余物并在EtOAc和水之間分配。用EtOAc萃取水層(3×20ml)。合并的有機層用鹽水(15ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮粗產(chǎn)品無須純化可用于下一步驟。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)13.94(s，1H)，7.86(d，1H)；7.81(d，1H)，7.24(dd，1H)，5.09(t，1H)，4.16(t，2H)，3.76(app.q，2H)。
實施例212
4-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
0℃下將860μl(10mmol)草酰氯緩慢加入731mg(10mmol)N-甲基-乙酰胺和2.33ml(20mmol)2，6-二甲基吡啶在20ml CH2Cl2的溶液中。15分鐘后一次加入1.37g(10mmol)異煙酰肼。得到的混合物在室溫下攪拌1小時，用NaHCO3(飽和)中和反應(yīng)。分離各相水相用CH2Cl2萃取。合并有機相干燥并濃縮。殘余物溶解于20ml乙酸并加熱至120℃2小時。冷卻后除去溶劑。用快速色譜法(CH2Cl2/MeOH 10∶1)得到765mg(44％)灰/白色固體。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.52(s，3H)3.66(s，3H)7.58(d，2H)8.76(d，2H)。
實施例213
甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺
1000mg(4.35mmol)N-氨基-N′，N″-二甲基-胍氫碘酸鹽(Henry；Smith；J.Amer.Chem.Soc；73；1951；1858)和774mg(4.35mmol)異煙酰氯鹽酸鹽在3ml吡啶中的混合物用微波在160℃下加熱5分鐘。加入K2CO3(飽和)并且混合物用CHCl3萃取4次。干燥并濃縮有機相。從乙醇、水和EtOAc中重結(jié)晶得到216mg(26％)黃白色固體。1H NMR(DMSO)δ(ppm)2.85(d，3H)3.45(s，3H)6.25(d，1H)7.65(m，2H)8.67(m，2H)。
實施例214
3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶
750mg(3.1mmol)(1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基)-聯(lián)氨氫碘酸鹽(ref.Krezel，Izabella；Pharmazie；EN；49；1；1994；27-31)和552mg(3.1mmol)異煙酰氯鹽酸鹽在3ml吡啶中的溶液在120℃加熱過夜。冷卻反應(yīng)混合物后加入K2CO3(飽和)稀釋并用3×10ml氯仿萃取。合并的有機層經(jīng)干燥和濃縮。用快速色譜法(CH2Cl2/MeOH 10∶1)得到83mg(18％)白色固體。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.91(m，2H)3.24(m，2H)4.13(m，2H)7.67(m，2H)8.65(m，2H)。
下列化合物按照與實施例214相同的方法制備
實施例216
4-乙基-5-(6-甲氧基-噠嗪-3-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮
步驟16-氯-噠嗪-3-甲酸將重鉻酸鉀(3.3g，11.2mmol)分幾次加入3-氯-6-甲基-噠嗪(1.2g，93mmol)的H2SO4(10ml)溶液中。加入后混合物在50℃以上攪拌。將反應(yīng)物傾倒在冰上，并用二乙醚萃取3次。合并有機相經(jīng)干燥和濃縮得到標題化合物(840mg，57％)。LC-MS(M++1)159和161(3∶1)。步驟26-氯-噠嗪-3-甲酸甲酯將6-氯-噠嗪-3-甲酸(700mg，4.53mmol)在亞硫酰氯(15ml)中的溶液回流3小時。反應(yīng)物冷卻至室溫并蒸發(fā)至干。向殘余物中加入甲醇鈉(244mg，4.53mmol)在MeOH(20ml)中的溶液，所得溶液在室溫下繼續(xù)攪拌。加入H2O并用DCM萃取3次。合并的有機相經(jīng)干燥和濃縮。快速色譜法(SiO2，庚烷/EtOAc 1∶1)得到560mg(72％)標題化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)4.09(s，3 H)，7.69(d，1H)，8.18(d，1H)。LC-MS(M++1)173和175(3∶1)。步驟36-甲氧基-噠嗪-3-甲酸甲酯將6-氯-噠嗪-3-甲酸甲酯在NaOMe和MeOH(1M，10ml)中的溶液回流。加入水，混合物用DCM萃取3次得到有機相I。合并有機相I經(jīng)干燥并濃縮得到標題化合物(40mg，0％)。水相經(jīng)濃鹽酸酸化后用DCM萃取3次得到有機相II。合并有機相II經(jīng)干燥和濃縮得到6-甲氧基-噠嗪3-甲酸(LC-MS(M++1)155)(230mg，65％)。6-甲氧基-噠嗪3-甲酸在亞硫酰氯(6ml)中的溶液回流3小時。反應(yīng)物冷卻至室溫后蒸發(fā)至干。向殘余物加入MeOH(10ml)所得溶液在室溫下繼續(xù)攪拌。向混合物中加入飽和NaHCO3(水溶液)后用DCM萃取3次。合并有機相經(jīng)干燥和濃縮得到標題化合物(253mg，100％)。LC-MS(M++1)169。步驟44-乙基-5-(6-甲氧基-噠嗪-3-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將NaOMe(86mg，1.6mmol)加入6-甲氧基-噠嗪-3-甲酸甲酯(210mg，1.25mmol)和4-乙基-3-氨基硫脲(190mg，1.6mmol)的MeOH(6ml)溶液中，并將混合物加熱至70℃72小時。反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度后蒸發(fā)至干。將H2O(10ml)加入殘余物，所得混合物用濃鹽酸酸化過濾收集得到標題化合物35mg(12％)。LC-MS(M++1)238。
實施例217
4-乙基-5-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮
步驟15-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯將5-甲氧基-2-甲基-吡啶(700mg，5.69mmol)溶解于H2O(20ml)并加熱至80℃。在1小時內(nèi)分次向溶液加入KMnO4(4g，25.3mmol)。在80℃下攪拌5小時后，過濾混合物，將濾液用H2O(60℃)洗滌。將合并的水相濃縮。將DMF(20ml)、K2CO3(785mg，5.7mmol)和MeI(540ml，8.6mmol)加入剩余的殘余物，將混合物加熱至80℃。反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，加入水，用甲苯萃取混合物三次。合并的有機相經(jīng)干燥和濃縮?？焖偕V法(SiO2，庚烷/EtOAc 1∶1)得到210mg(22％)標題化合物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)3.93(s，3H)4.00(s，3H)7.23(m，1H)，8.13(d，1H)8.40(d，1H)。步驟24-乙基-5-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮將NaOMe(4ml，4.0mmol，1M)加入5-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，1.2mmol)、4-乙基-3-氨基硫脲(145mg，1.2mmol)的MeOH(10ml)溶液中，并將混合物加熱至70℃。反應(yīng)冷卻至室溫，并蒸發(fā)至干。將H2O(10ml)加入殘余物所得混合物用濃鹽酸酸化，經(jīng)過濾收集得到標題化合物50mg(18％)。LC-MS(M++1)237。
下列化合物按照與實施例10相似的方法制備
下列化合物按照與實施例16相似的方法制備
實施例241
3-氯甲基-5-(2-氯-5-甲基-苯基)-[1，2，4]二唑
2-氯-5-甲基-苯甲酸(1g，5.8mmol)在加熱回流2小時下用5ml亞硫酰氯處理。減壓下除去過量的亞硫酰氯。在室溫下將殘余物加入2-氯-N-羥基-乙脒(638mg，5.8mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混懸液。攪拌30分鐘后，加入三乙胺(2.04ml，14.6mmol)，再攪拌1小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。快速柱色譜用含10-20％乙酸乙酯的己烷溶液得到460mg非環(huán)狀酯類中間產(chǎn)物。向中間產(chǎn)物中加入DMF然后加熱至135℃4小時環(huán)化形成二唑。冷卻后混合物用水(3次)和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。用含有5％乙酸乙酯的己烷溶液在快速柱色譜的硅膠上進行純化過程得到標題化合物160mg(2個步驟12％)為白色固體。m/z244(GCMS)。
下列化合物按照與實施例241相似的方法制備
實施例257
[3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲醇
將3-羥基甲基苯甲酸(175mg，1.15mmol)，如在Reed，G.A；Dimmel，DR.；Malcolm，E.W.J.Org.Chem.1993，58(23)，6372-6376中所描述的，2-氯-N-羥基-乙脒(125mg，1.15mmol)和HBTU溶解于無水DMF(4ml)中。加入三乙胺(0.48ml，3.5mmol)后反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。粗產(chǎn)品在二氯甲烷和NaHCO3(水溶液)之間分配，干燥(MgSO4)有機相并在真空中除去二氯甲烷。得到的DMF溶液在120℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，用含有25-50％乙酸乙酯的庚烷溶液在快速色譜法分離得到標題化合物(64mg，25％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.15(s，1H)，8.06(d，1H)，7.62(d，1H)，7.53(t，1H)；4.80(d，2H)，4.66(s，1H)；1.99(br.t，1H)。
下列化合物按照與實施例257相似的方法制備
實施例261
1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙醇
步驟11-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙氧基}-1H-苯并三唑?qū)?-(1-氯-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑(109mg，0.45mmol)、羥基苯并三唑(76.4mg，0.56mmol)和碘化鉀(23.0mg，0.14mmol)溶解于DMF(2.5ml)，之后加入碳酸鉀(74.0mg，0.53mmol)。在氬氣氛中環(huán)境溫度下攪拌24小時后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用2N氯化銨溶液洗滌。用乙酸乙酯再萃取水層之后，合并的有機相用鹽水洗滌并蒸發(fā)至干。用庚烷/乙酸乙酯＝4/1的溶液在12g硅膠上的柱色譜法，在真空干燥后得到標題化合物(129mg，84％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.94(d，1H)，7.82(m，1H)，7.76(m，1H)，7.46(m，1H)，7.39-7.27(m，4H)，5.98(q，1H)，2.04(d，3H)。步驟21-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙醇將1-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙氧基}-1H-苯三唑(58.4mg，0.17mmol)在氬氣氛中溶解于干燥的THF(3ml)。向該混合物中在20分鐘內(nèi)緩慢加入0.1摩爾二碘化釤在THF(5ml，0.5mmol)中的溶液。攪拌80分鐘后在5分鐘內(nèi)再添加二碘化釤溶液(4ml，0.4mmol)。再過15分鐘后加入Na2S2O3溶液使反應(yīng)淬滅，用二乙醚稀釋并用1摩爾鹽酸溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。在真空中干燥后，得到標題化合物的粗制品(36.0mg，92％)，不須純化過程可用于下一步驟。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.98-7.75(m，2H)，7.50-7.38(m，2H)，5.25(q，1H)，1.74(d，3H)。
下列化合物按照與實施例261相似的方法制備
實施例263
1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙醇
0℃下向3.19g(30.6mmol)2，N-二羥基-丙酰胺在25ml吡啶的溶液中加入4.3ml(33.7mmol)3-氯-苯甲酰氯。除去冰浴，混合物在室溫下攪拌25分鐘，并回流加熱25分鐘。冷卻后，將混合物傾入水中，并用CH2Cl2萃取2次。將有機相干燥并濃縮。從庚烷/EtOAc中重結(jié)晶得到4.12g(60％)白色固體。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.68(d，3H)2.67(m，1H)5.09(m，1H)7.46(t，1H)7.56(d，1H)8.01(d，1H)8.13(s，1H)。
實施例264
[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-甲醇
步驟1N-{4-[(Z)-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]亞甲基}(氧化)氨基]苯基}-N，N-二甲基胺標題化合物按照如Palazzo等J.Heterocycl.Chem.(1979)161469中描述的方法制備。將1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-吡啶氯化物(1.81g，5.87mmol)溶解于水(20ml)。向該溶液加入4-亞硝基-N，N-二甲基苯胺(0.88g，5.86mmol)溶解于乙醇(50ml)的溶液，之后在3分鐘內(nèi)緩慢加入1摩爾氫氧化鈉溶液(5.9ml，5.9mmol)。1小時后，過濾形成的沉淀，用水洗滌后風干得到標題化合物(2.08g，潮濕的)，該產(chǎn)品直接用于下一步驟。MS(ESI)m/z 344(M+1)。步驟2[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-甲二醇將N-(4-[(Z)-{[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]亞甲基}(氧化)基]苯基)-N，N-二甲基胺(2.08g潮濕的)懸浮在二乙醚(30ml)中，之后加入1摩爾鹽酸水溶液?；旌衔锉粍×覕嚢?0分鐘，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，并用二乙醚和1摩爾鹽酸溶液稀釋。萃取后，用二乙醚再萃取水層兩次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，之后蒸發(fā)至干，并真空干燥得到標題化合物的粗制品(0.56g，42％從1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-吡啶氯化物計)。MS(ESI)m/z 227(M+1)。步驟3[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-甲醇將1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-吡啶氯化物(99.3mg，0.44mmol)溶解于甲醇(4ml)中，之后加入硼氫化鈉(32mg，0.84mmol)。2小時后加入更多硼氫化鈉并反應(yīng)過夜。用二氯甲烷和氯化銨溶液稀釋反應(yīng)混合物并劇烈攪拌。分層后用鹽水洗滌有機層，蒸發(fā)至干得到粗制品。純化過程用庚烷/乙酸乙酯在快速色譜儀上進行得到標題化合物(32.0mg，32％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.11(s，1H)，8.00(表觀d，1H)，7.56(表觀d，1H)，7.46(表觀t，1H)，4.87(d，2H)，2.91(t，1H)。
實施例265
2-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑
2-氟-5-甲基-苯甲酰肼(320mg，1.9mmol)和2-氯-1，1，1-三乙氧基-乙烷(1.9ml)在120℃在密封管形瓶中加熱30分鐘。反應(yīng)混合物直接放入快速色譜柱(硅膠)上并用0-5％乙酸乙酯的己烷溶液純化得到2-氯甲基-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-[1，3，4]二唑(284.5mg，66％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):7.89(q，1H)，7.36(m，1H)，7.16(t，1H)，4.81(s，2H)，2.43(s，3H)。
下列化合物按照與實施例265相似的方法制備
實施例272
2-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑
3-氯-苯甲酰肼(170mg，1mmol)和2-溴-1，1，1-三乙氧基丙烷(1ml)在120℃在密封管形瓶中加熱10分鐘。反應(yīng)混合物直接放入快速色譜柱(硅膠)上并用0-50％二氯甲烷的己烷溶液純化。產(chǎn)品用乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷(1∶19∶20)的混合液在快速柱色譜上重新純化得到2-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑(93mg，32％，無色油狀)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.09(t，1H)，7.99(t，1H)，7.55(m，3H)，5.30(m，1H)，2.21(q，3H)。
下列化合物按照與實施例272相似的方法制備
實施例277
3-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑
在0℃下向396mg(2.22mmol)N-溴代琥珀酰亞胺在2ml THF中的溶液逐滴加入583mg(2.22mmol)三苯基膦在2ml THF中的溶液。攪拌20分鐘后加入416mg(1.85mmol)1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙醇在2mlTHF中的溶液。室溫下繼續(xù)攪拌過夜后減壓下除去溶劑?？焖偕V法(庚烷/EtOAc 6∶1)得到168mg(32％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.12(d，3H)5.21(q，1H)7.47(t，1H)7.57(m，1H)8.03(d，IH)8.15(s，1H)。
實施例278
1-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙醇
步驟14-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯在0℃下將氫化鈉(60％油分散相，1.24g，31.1mmol)分次加入3-氯苯乙酮(4.0g，25.9mmol)和草酸二乙酯(4.54g，31.1mmol)DMF(32ml)中的溶液中。混合物在室溫下攪拌1小時并在80℃下加熱半小時。冷卻后混合物用3N HCl處理并用乙酸乙酯稀釋。有機相用水(3×)和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。得到的殘余物在快速柱色譜上用含0-10％乙酸乙酯的己烷溶液純化得到4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯(4.43g，67％，黃色固體)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)15.12(brs，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(t，1H)，7.05(s，1H)，4.39(m，2H)，1.41(m，3H)。步驟25-(3-氯-苯基)-異唑-3-甲酸乙酯4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯(3.0g，11.8mmol)和鹽酸羥胺(2.46g，35.4mmol)在甲醇(60ml)中的溶液在80℃下加熱4小時。冷卻后，混合物經(jīng)過濾并用冷甲醇洗滌得到5-(3-氯-苯基)-異唑-3-甲酸乙酯(2.0g，71％，白色固體)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.82(s，1H)，7.72(m，1H)，7.47(m，2H)，4.03(s，3H)。甲酯和乙酯的混合物(多數(shù)為甲酯)。步驟31-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基-乙酮在配備攪拌棒的螺旋帽管形瓶中加入甲基碘化鎂(3M在二乙醚中)(0.79ml，2.38mmol)，甲苯(1ml)，四氫呋喃(0.39ml，4.77mmol)和三乙胺(1ml，7.15mmol)。冷卻溶液至0℃并加入5-(3-氯-苯基)-異唑-3-甲酸乙酯(300mg，1.19mmol)在甲苯(5ml)中的溶液。所得混合物在0℃下攪拌5小時。用1N鹽酸(溶液，6.5ml，6.5mmol)淬滅反應(yīng)，用甲苯(35ml)稀釋，隨后用水(50ml)、飽和碳酸氫鈉(溶液，30ml)、水(50ml)和鹽水(30ml)洗滌。有機相在真空中濃縮。分離的殘余物溶解于甲醇(8ml)和20％氫氧化鉀(溶液，1ml)?；旌衔镌?5℃下攪拌30分鐘。此時在真空中濃縮混合物。分離的殘余物溶解于甲苯(60ml)，隨后用水(50ml)、飽和碳酸氫鈉(溶液，50ml)、水(50ml)洗滌。有機相在真空中濃縮。粗制的殘余物在硅膠上用含2％乙酸乙酯的己烷溶液純化分離得到所希望的化合物為白色固體(156mg，60％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，7.42(m，2H)，6.90(s，1H)，2.69(s，3H)。步驟41-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙醇在配備攪拌棒的螺旋帽的管形瓶中加入1-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙酮(100mg，0.45mmol)、硼氫化鈉(34mg，0.90mmol)和甲醇(3ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。加入水(30ml)和鹽水(30ml)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(3×30ml)。合并的有機相經(jīng)干燥(硫酸鈉)，過濾和濃縮，在真空中分離得1-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙醇為白色固體(110mg)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.69(m，1H)，7.59(m，1H)，7.37(m，2H)，6.59(s，1H)，5.07(q，1H)，3.45(bs，1H)，1.58(d，3H)。
下列化合物按照與實施例278相似的方法制備
下列化合物按照與制備5-(3-氯-苯基)-異唑-3-甲酸乙酯相似的方法制備(實施例279中步驟2)
實施例285
[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-甲醇
在室溫下將氫化鋁鋰(320mg，8.4mmol)緩慢加入5-(3-氯-苯基)-異唑-3-甲酸乙酯(2.0g，8.4)在THF(100ml)中的溶液。1小時后，用水淬滅反應(yīng)然后用乙酸乙酯萃取。有機相用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。得到的殘余物在快速柱色譜上用含15-40％乙酸乙酯的己烷溶液純化得到[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-甲醇(1.32g，75％，黃色固體)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.78(s，1H)，7.68(m，1H)，7.43(m，2H)，6.63(s，1H)，4.84(d，2H)，2.23(t，1H)。
下列化合物按照與實施例285相似的方法制備
實施例293
甲磺酸1-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙酯
在裝備攪拌棒的螺旋帽的管形瓶中加入1-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙醇(110mg，0.49mmol)、二氯甲烷(3ml)和三乙胺(0.34ml，2.46mmol)。將混合物冷卻至0℃，并加入甲烷磺酰氯(0.08ml，0.98mmol)。使反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘。加入飽和碳酸氫鈉(溶液，40ml)淬滅反應(yīng)并用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并有機相用鹽水(40ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮，在真空中分離得到所希望化合物為棕色油狀。
下列化合物按照與實施例293相似的方法制備
實施例307
甲磺酸4-氯-5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基甲酯
將磺酰氯(1ml)加入甲磺酸5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基甲酯(200mg，0.70mmol)中，然后在60℃下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到甲磺酸4-氯-5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基甲酯(219mg，97％，淺棕色固體)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.07(m，1H)，7.92(m，1H)，7.50(m，2H)，5.38(s，2H)，3.16(s，3H)。
實施例308
3-(3-氯-苯基)-異唑-5-甲酸甲酯
步驟13-氯-N-羥基-芐脒在室溫下將3-氯苯甲醛(3.35ml，0.030mmol)在乙醇(40ml)中的溶液加入鹽酸羥胺(2.47g，0.036mmol)和氫氧化鈉(1.42g，0.036)在水(20ml)中的溶液中，然后在90℃下加熱24小時。冷卻后，濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用水稀釋，過濾出沉淀物并干燥得到3-氯-N-羥基-芐脒(1.13g，93％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.11(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(m，1H)，7.46(m，1H)，7.36(m，1H)。步驟23-氯-N-羥基-亞氨芐基氯化物在室溫下將N-氯代琥珀酰亞胺(858mg，6.4mmol)加入3-氯-N-羥基-芐脒(1g，6.4mmol)的溶液中并攪拌1小時。反應(yīng)混合物用二乙醚稀釋，并用水(3X)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮得到標題化合物(1.13g，93％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.03(s，1H)，7.87(m，1H)，7.76(m，1H)，7.43(m，1H)。步驟33-(3-氯-苯基)-異唑-5-甲酸甲酯在冰浴中將三乙胺(0.73ml，5.3mmol)逐滴加入3-氯-N-羥基-亞氨芐基氯化物(1.0g，5.3mmol)和丙炔酸甲酯(2.2ml，25.3mmol)的溶液中。反應(yīng)混合物升溫到室溫并攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物后，用水和飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在快速柱色譜上用含50％己烷的乙酸乙酯溶液洗脫純化，用甲醇重結(jié)晶得到3-(3-氯-苯基)-異唑-5-甲酸甲酯(635mg，51％，白色固體)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.86(m，1H)，7.74(m，1H)，7.46(2H)，7.2(s，1H)，4.05(s，3H)。
實施例309
2-溴甲基-5-(3-氯-苯基)-唑
步驟15-(3-氯-苯基)-2-甲基-唑室溫下向Tl(O Ac)3(4.2g，11.1mmol)在乙腈(80ml)中的溶液，逐滴加入三氟甲磺酸(5g，33.3mmol)并攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物加熱至80℃并加入1-(3-氯-苯基)-乙酮(1.14g，7.4mmol)在乙腈(40ml)中的溶液。一小時后，反應(yīng)用二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉淬滅。干燥有機層并在柱色譜上用含5-19％乙酸乙酯的己烷溶液純化得到黃色油狀1.2g(83.9％)5-(3-氯-苯基)-2-甲基-唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.60(s，1H)，7.48(d，1H)，7.29(m，2H)，7.23(s，1H)和2.34(s，3H)。步驟22-溴甲基-5-(3-氯-苯基)-唑在室溫下將5-(3-氯-苯基)-2-甲基-唑(580mg，3mmol)與NBS(531mg，3mmol)和BPOA(36.3mg，0.15mmol)在CCl4中混合。反應(yīng)混合物在75℃下加熱2小時，并用水和二氯甲烷淬滅反應(yīng)。有機層經(jīng)干燥，濃縮，在柱色譜上用含2-5％乙酸乙酯的己烷溶液純化得到562mg(68.3％)2-溴甲基-5-(3-氯-苯基)-唑為黃色油狀。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.67(s，1H)，7.54(d，1H)，7.35(m，3H)和4.56(s，2H)。
實施例310
2-(3-氯-苯基)-唑-4-甲酸甲酯
在0℃下向3-氯苯甲酸(5.0g，31.9mmol)，絲氨酸甲酯鹽酸鹽(6.1g，31.9mmol)和HOBt(4.31g，31.9mmol)在DMF(100ml)中的混合物中加入N-甲基嗎啉(NMM)(7.0ml，63.8mmol)和EDCI(4.97g。31.9mmol)?；旌衔锷郎氐绞覝夭嚢?8小時。用乙酸乙酯(300ml)稀釋混合物并用水之后用鹽水洗滌。有機提取物Na2SO4(無水)干燥并在真空中濃縮得到2-(3-氯-苯甲酰氨基)-3-羥基-丙酸甲酯(7.2g，93％)為淺黃色固體。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.78(s，1H)，7.66(d，1H)，7.45，(dd，1H)，7.34(t，1H)，7.25(br，d，IH)，4.82(m，1H)，4.08(m，2H)，3.79(s，3H)，3.19(br，t，IH)。
在-20℃下向2-(3-氯-苯甲酰氨基)-3-羥基-丙酸甲酯(7.2g，29.6mmol)在CH2Cl2中的溶液逐滴加入De-oxofluor(7.2g，32.6mmol)。在該溫度下攪拌30分鐘后，逐滴加入BrCCl3(3.6g，18.1mmol)之后加入DBU(2.79g，18.1mmol)。隨后混合物在2-3℃攪拌8小時，并用飽和NaHCO3淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機提取物用鹽水洗滌并用Na2SO4(無水)干燥。純化過程在快速柱色譜硅膠上用乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑進行得到2-(3-氯-苯基)-唑-4-甲酸甲酯(4.1g，59％)為黃色固體。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.30(s，1H)，8.12(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.45(m，2H)，3.96(s，3H)。
實施例311
2-(3-氯-苯基)-唑-4-甲酸甲酯
在0℃下向3-氯苯甲酸(5.0g，31.9mmol)，絲氨酸甲酯鹽酸鹽(6.1g，31.9mmol)和HOBt(4.31g，31.9mmol)在DMF(100ml)中的混合物中加入N-甲基嗎啉(NMM)(7.0ml，63.8mmol)和EDCI(4.97g，31.9mmol)?；旌衔锷郎刂潦覝夭嚢?8小時。用乙酸乙酯(300ml)稀釋混合物并用水(3×250ml)之后用鹽水洗滌。有機提取物Na2SO4(無水)干燥并在真空中濃縮得到2-(3-氯-苯甲酰氨基)-3-羥基-丙酸甲酯(7.2g，93％)為淺黃色固體。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.78(s，1H)，7.66(d,1H)，7.45，(dd，1H)，7.34(t，1H)，7.25(br，d，1H)，4.82(m，1H)，4.08(m，2H)，3.79(s，3H)，3.19(br，t，1H)。
在-20℃下向2-(3-氯-苯甲酰氨基)-3-羥基-丙酸甲酯(7.2g，29.6mmol)在CH2Cl2中的溶液逐滴加入De-oxofluor(7.2g，32.6mmol)。在該溫度下攪拌30分鐘后，逐滴加入BrCCl3(3.6g，18.1mmol)之后加入DBU(2.79g，18.1mmol)。隨后混合物在2-3℃小攪拌8小時，并用飽和NaHCO3淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機提取物用鹽水洗滌并用Na2SO4(無水)干燥。純化過程在快速柱色譜硅膠上用乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑進行得到2-(3-氯-苯基)-唑-4-甲酸甲酯(4.1g，59％)為黃色固體。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.30(s，1H)，8.12(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.45(m，2H)，3.96(s，3H)。
實施例312
1-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-基]-乙醇
步驟15-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-甲醛在一個配備攪拌棒和干燥管的50ml圓底燒瓶中加入5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-甲酸乙酯(0.78g，2.89mmol)和二氯甲烷(10ml)。將溶液冷卻至-78℃并向該攪拌過的溶液中加入氫化二異丁基鋁(1M己烷，5.3ml，5.3mmol)。得到的混合物在-78℃下攪拌3小時。用十水合硫酸鈉淬滅反應(yīng)。所得混合物在63℃下攪拌15分鐘，之后通過硅藻土層過濾。濾液在真空中濃縮分離出灰白色固體，該固體用己烷研磨分離出標題化合物為白色固體(0.55g，84％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)10.2(s，1H)，7.99(m，1H)，7.44(m，1H)，7.20(m，1H)，7.10(d，1H)。步驟21-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-基]-乙醇在配備攪拌棒的50ml圓底燒瓶中加入5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-甲醛(0.55g，2.42mmol)和四氫呋喃(6ml)。將混合物冷卻至0℃，并加入甲基碘化鎂(3M在二乙醚中，3.23ml，9.67mmol)。所得混合物在0℃下攪拌3小時。用鹽酸(1N，含水，10ml)淬滅反應(yīng)，用二乙醚(3×50ml)萃取。合并的有機相用水(50ml)，鹽水(50ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并在真空中濃縮。粗制殘余物在硅膠上用含10％乙酸乙酯的己烷溶液純化分離得到希望得到的化合物為透明油狀物(179mg，31％)。
實施例313
1-[3-(3-氯-苯基)-異唑-5-基]-乙醇
3-氯-苯甲羥肟酰氯(例如Kim，Jae Nyoung；Ryu，Eung K；J.Org.Chem.(1992)，57(24)，6649-50)(2.84g，14.8mmol)在苯(50ml)中混懸并冷卻至0℃。加入3-丁炔-2-醇(2.10g，29.9mmol)和三乙胺(1.89ml，26.7mmol)?；旌衔镌?0℃下加熱1.5小時，冷卻并用苯和1N鹽酸溶液稀釋。攪拌后，分離苯層蒸發(fā)至干，粗制品通過快速色譜在二氧化硅上用庚烷/乙酸乙酯＝5/1的溶液純化，在真空中干燥后得到標題化合物(0.49g，15％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.64(d，3H)，5.07(dq，1H)，6.50(s，1H)，7.40(m，2H)，7.68(m，1H)，7.79(m，1H)
實施例314
[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-基]-甲醇
步驟1(5-氯-2-氟-苯基乙炔)-三甲基-甲硅烷在配備了攪拌棒和回流冷凝器的250ml圓底燒瓶中加入4-氯-2-溴-1-氟-苯(5g，23.9mmol)、三苯基膦(250mg，0.10mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(5.2ml，36.5mmol)和三乙胺(60ml)。反應(yīng)混合物用氬氣清洗，加入醋酸鈀(II)(108mg，0.05mmol)。得到的混合物在氬氣氛中回流攪拌過夜。反應(yīng)混合物通過小片硅藻土用乙酸乙酯過濾，濾液在真空中濃縮。分離出的殘余物在硅膠上吸收并用己烷過濾。濾液在真空中濃縮分離出標題化合物為棕色油狀(5.42g)。步驟24-氯-2-乙炔基-1-氟-苯在配備攪拌棒的250ml圓底燒瓶中加入(5-氯-2-氟-苯基乙炔)-三甲基-甲硅烷(5.42g，23.9mmol)、碳酸鉀(16.5g，120mmol)和甲醇(60ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。用己烷(200ml)稀釋反應(yīng)混合物并用水(250ml)洗滌。用己烷(2×100ml)萃取水相。合并的有機相用鹽水(200ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并在真空中濃縮分離希望得到的化合物為棕色油狀(3.56g)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.47(dd，1H)，7.30(m，1H)，7.05(t，1H)，3.36(s，1H)。步驟3氯-肟基-乙酸乙酯在配備攪拌棒的1L圓底燒瓶中加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽(20g，143mmol)和水(30ml)。溶液冷卻至0℃后按次序加入濃鹽酸(11.8ml，143mmol)逐滴加入亞硝酸鈉(9.89g，143mmol)在水(15ml)中的溶液。10分鐘后加入相同當量的濃鹽酸和亞硝酸的水溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時。用乙醚(4×100ml)萃取反應(yīng)混合物。合并的有機相經(jīng)干燥(硫酸鈉)，過濾并在真空中濃縮分離到檸檬黃的固體。該固體從己烷中重結(jié)晶分離得白色固體(11g，51％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.98(bs，1H)，4.40(q，2H)，1.38(t，3H)。步驟45-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-甲酸乙酯在配備攪拌棒的250ml圓底燒瓶中加入4-氯-2-乙炔基-1-氟-苯(2g，12.9mmol)、氯-肟基-乙酸乙酯(3.92g，25.9mmol)、碳酸氫鈉(7.07g，84.1mmol)和甲苯(50ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時。隨后在真空中濃縮。殘余物溶解于乙酸乙酯(200ml)，繼而用水(150ml)、鹽水(150ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并在真空中濃縮。粗制殘余物在硅膠上用含3％丙酮的己烷溶液純化分離得標題化合物為灰色固體(1.56g)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.00(dd，1H)，7.43(m，1H)，7.18(m，2H)，4.51(q，2H)，1.47(t，3H)。步驟5[5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-基]-甲醇在一個配備了攪拌棒和干燥管的50ml圓底燒瓶中加入5-(5-氯-2-氟-苯基)-異唑-3-甲酸乙酯(0.78g，2.89mmol)和四氫呋喃(10ml)。向該被攪拌的溶液中加入氫化鋁鋰(0.12g，2.89mmol)在四氫呋喃中(2ml)的溶液。得到的混合物在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)用十水合硫酸鈉淬滅。得到的混合物在63℃下攪拌15分鐘，之后通過硅藻土墊過濾。濾液在真空中濃縮分離得標題化合物為黃色固體(0.65g，99％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.73(dd，1H)，7.27(m，1H)，7.24(t，1H)，6.73(d，1H)，4.77(s，2H)，4.45(bs，1H)。
實施例315
3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丙酰肼
步驟13-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丙酸室溫下將3-氯-苯甲酰肼(3.4g，20mmol)和琥珀酸酐(2.g，20mmol)在乙酸乙酯(50ml)中混合15分鐘。用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，過濾出沉淀得到5.1g的4-[N′-(3-氯-苯甲?；?-聯(lián)氨基]-4-氧代-丁酸。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)，δ(ppm)10.01(s，1H)，9.53(s，1H)，7.68(s，1H)，7.55(d，1H)，7.21(d，1H)，7.12(t，1H)和2.35(m，4H)。該固體與濃H2SO4混合并在室溫下攪拌45分鐘，然后將反應(yīng)混合物小心地加入碎冰(400g)中。過濾出沉淀得到4.07g(80.6％)3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丙酸為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.4(W，1H)，7.96(s，1H)，7.91(d，1H)，7.71(d，1H)，7.63(t，1H)，3.15(t，2H)和2.82(t，2H)。步驟23-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丙酰肼在室溫下將3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丙酸(2.52g，10mmol)與碘甲烷(5.68g，40mmol)和K2CO3(5.52g，40mmol)在DMF(25ml)中混合過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用水洗滌3次，用MgSO4干燥并濃縮得到2.57g 3-[5-(3-氯-苯)-[1，3，4]二唑-2-基]-丙酸甲酯。將該甲酯(2.54g，9.52mmol)與98％水合肼(4.76g，95.2mmol)在甲醇(10ml)中混合1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，用水稀釋，過濾得到2.17g(81.4％)3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丙酰肼為白色固體。1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm)8.75(w，1H)，7.91(s，1H)，7.82(d，1H)，7.42(m，2H)，3.45(w，2H)，3.19(t，2H)和2.68(t，2H)。
實施例316
3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丁酰肼
步驟12-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙基}-丙二酸二甲酯在70℃下將2-(1-氯-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑(331mg，1.36mmol)與丙酸二甲酯(360mg，2/76mmol)和DBU(207mg，1.36mmol)在乙腈3ml)中混合過夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。有機層經(jīng)干燥并濃縮。殘余物用含5-20％乙酸乙酯的己烷溶液純化得到357mg(74.3％)2-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙基}-丙二酸二甲酯為白色固體。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.03(s，1H)，7.95(d，1H)，7.53(d，1H)，7.47(t，1H)，4.06(d，1H)，3.95(m，1H)，3.84(s，3H)，3.74(s，3H)和1.51(d，3H)。步驟23-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丁酸甲酯2-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-乙基}-丙二酸二甲酯(352.8mg，1.0mmol)與氯化鈉(76.3mg，1.3mmol)和一滴水在DMSO(1.5ml)中于175℃下混合1小時。反應(yīng)混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。有機層用水洗滌并濃縮。殘余物在柱色譜上用含10-20％乙酸乙酯的己烷溶液純化得到215mg(76.8％)3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丁酸甲酯為透明油狀。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.03(s，1H)，7.94(d，1H)，7.53(d，1H)，7.45(t，1H)，3.73(s，3H)，3.67(m，1H)，3.05(dd，1H)，2.73(dd，1H)和1.50(d，3H)。步驟33-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丁酰肼3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丁酰肼(146mg，％)通過在室溫下將3-[5-(3-氯-苯基)-[1，3，4]二唑-2-基]-丁酸甲酯(215mg，0.766mmol)與水合肼(0.74ml)在甲醇(3ml)中反應(yīng)2.5小時得到。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.03(s，1H)，7.94(d，1H)，7.53(d，1H)，7.46(t，1H)，7.23(w，1H)，3.93(w，2H)，3.71(m，1H)，2.90(dd，1H)，2.57(dd，1H)和1.50(d，3H)。
實施例317
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙亞氨酸乙酯鹽酸鹽
步驟13-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酰胺將3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酸(1.6g，6.33mmol)與SOCl2(10ml)在室溫下反應(yīng)過夜。反應(yīng)混合物被真空濃縮。殘余物與THF(20ml)混合并用28％NH3-H2O(5ml)在0℃下淬滅反應(yīng)。攪拌2小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，并用水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)干燥，濃縮并用己烷研磨得到1.21g(76％)3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酰胺。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.07(s，1H)，7.96(d，1H)，7.45(m，2H)，5.60(dw，2H)，3.32(t，2H)和2.87(t，2H)。步驟23-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙腈3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酰胺(1.2g，4.77mmol)與吡啶(0.829g，10.5mmol)和三氟醋酸酐(12g，5.72mmol)在二氯甲烷(25ml)中在室溫下混合2小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用水和鹽水洗滌。有機層干燥后得到1.1g(98％)3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙腈為淺棕色油狀。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.09(s，1H)，7.98(d，1H)，7.45(m，2H)，5.60(dw，2H)，3.35(t，2H)和3.01(t，2H)。步驟33-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙亞氨酸乙酯鹽酸鹽3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙腈(1.1g，4.71mmol)與24％HCl在乙醇(8ml)中混合過夜。過濾出沉淀并用乙醚洗滌得到0.99g(66％)3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙亞氨酸乙酯鹽酸鹽為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.70(w，2H)，7.78(m，2H)，7.64(m，2H)，4.41(q，2H)，3.45(t，2H)，3.22(t，2H)和1.28(t，3H)。
實施例318
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酰肼
步驟13-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酸3-氯-N-羥基-芐脒(4.52g，26.5mmol)與琥珀酸酐(2.65mg，26.5mmol)在DMF(5ml)中在150℃下加熱一小時。反應(yīng)混合物冷卻并用乙酸乙酯稀釋。有機溶液用水和鹽水洗滌，在真空中濃縮。殘余物用含20％乙酸乙酯的己烷溶液研磨得到4.0g(60％)3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酸為白色固體。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.08(s，1H)，7.96(d，1H)，7.49(d，1H)，7.42(t，1H)，3.28(t，2H)和3.04(t，2H)。步驟23-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酰肼將上述酸與碘乙烷(1.6g，10.5mmol)和K2CO3(1.46，10.5mmol)在DMF(5ml)中反應(yīng)5分鐘形成3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酸乙酯。將該乙酯用37％聯(lián)氨(2ml)在乙醇(5ml)中的溶液在80℃下處理2小時得到595mg(65％在3個步驟中)3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酰肼為灰白色固體。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.07(s，1H)，7.96(d，1H)，7.49(d，1H)，7.43(t，1H)，7.00(w，1H)，3.95(w，2H)，3.34(t，2H)和2.79(t，2H)。
實施例319
[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基-乙酰肼
步驟1(N-羥基甲脒基)-乙酸乙酯向氰乙酸乙酯(9.9g，0.1mol)的乙醇溶液(40ml)中，加入氫氧化鈉(4g，0.1mol)在水(40ml)中的溶液和5M鹽酸羥胺(20ml)的混合溶液，反應(yīng)混合物在50℃下攪拌過夜。濃縮后，反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥并再次濃縮。殘余物在柱色譜上用含30-70％乙酸乙酯的己烷溶液純化得到3.32g(22.7％)(N-羥基甲脒基)-乙酸乙酯為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)5.04(ws，2H)，4.20(q，2H)，3.19(s，2H)和1.30(t，3H)。步驟2[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙酸乙酯5℃下向(N-羥基甲脒基)-乙酸乙酯(1.46g，10mmol)和三乙胺的二氯甲烷溶液(10ml)中緩慢加入3-氯苯甲酰氯(1.75g，10mmol)，反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。將DMF(8ml)加入反應(yīng)混合物，并在135℃下加熱2小時。標準后處理，產(chǎn)品用二氯甲烷在色譜柱上洗脫得到1.2g(45％)[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙酸乙酯為淡黃色油狀。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.168(s，1H)，8.04(d，1H)，7.59(d，1H)，7.49(t，1H)，4.26(q，2H)，3.91(s，2H)和1.31(t，3H)。步驟3[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙酰肼5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙酸乙酯(0.64g，2.4mmol)與37％聯(lián)氨(1.6ml)在乙醇(ethabol)(10ml)中在80℃下混合4小時。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮后用水稀釋。過濾出沉淀，用水洗滌得到0.51g(83.3％)[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙酰肼。
實施例320
(R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丁酰肼
步驟1(R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丁酸甲酯0℃下向(R)-2-甲基琥珀酸4-甲酯(2.2g，15mmol)和三乙胺(4.54g，45mmol)在THF(30ml)的溶液中，逐滴加入氯甲酸異丁酯(2.16g，15.8mmol)。攪拌30分鐘后，加入3-氯-N-羥基-芐脒(2.56g，15mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌30分鐘，然后在135℃下與DMF加熱45分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到4.0g(95％)(R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丁酸甲酯為淺黃色油狀。步驟2(R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丁酰肼(R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丁酰肼(430mg，77％)通過在65℃下將(R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丁酸甲酯(461.4mg，2.0mmol)與水合肼(2mL)在甲醇(2mL)中反應(yīng)1小時獲得。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.07(s，1H)，7.96(d，1H)，7.46(m，2H)，6.98(w，1H)，3.93(w，2H)，3.78(m，1H)，2.86(dd，1H)，2.55(dd，1H)和1.59(d，3H)。
下列化合物按照與實施例320相似的方法制備
實施例322
3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-哌啶-2-酮
在0℃下將1.33ml(3.32mmol)n-BuLi(2.5M在己烷中)逐滴加入157mg(1.58mmol)d-戊內(nèi)酯在5,3ml THF中形成的溶液。在0℃下攪拌2小時后，一次加入400mg(1.58mmol)3-氯甲基-5-[3-氯-苯基]-[1，2，4]二唑并繼續(xù)攪拌3小時。加入NH4Cl(飽和)淬滅反應(yīng)，混合物用CH2Cl2萃取兩次。合并的有機相經(jīng)干燥并濃縮。快速色譜法(SiO2，庚烷/EtOAc 1∶8)得到113mg(25％)黃白色固體。1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.80(m，1H)1.89(m，1H)2.00(m，1H)2.91(m，1H)2.98(m，1H)3.35(m，1H)3.52(m，1H)5.83(s，1H)7.46(t，1H)7.55(d，J＝8.08Hz，1H)8.00(d，1H)8.11(s，1H)。
下列化合物按照實施例322相似的方法制備
實施例324
3-氯甲基-5-(5-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑和1-[5-(5-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基]-1H-苯并三唑
將2-氯-N-羥基-乙脒(781mg，7.2mmol)、5-氯-噻吩-3-甲酸(1.4g)、HBTU(3.55g)和DIPEA(1.3g)在DMF(20ml)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時，之后在120℃下氬氣中加熱4小時。在真空中除去溶劑，殘余物在硅膠色譜上用0-20％EtOAc的正庚烷溶液純化得到38.5mg最先洗脫的3-氯甲基-5-(5-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑為糖漿狀，之后得到65mg較慢洗脫的1-[5-(5-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基]-1H-苯三唑為白色固體。3-氯甲基5-(5-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.01(d，1H)，7.50(d，1H)，4.63(s，2H)。1-[5-(5-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基]-1H-苯并三唑1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.97(m，2H)，7.52(dt，1H)，7.44(m，2H)，7.34(m，1H)，5.70(s，2H)。
實施例325
(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙腈
在100℃下4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(197mg，1.0mmol)、氯乙腈(95ml，1.5mmol)、碳酸鈉(424mg，4mmol)和碘化鉀(332mg，2.0mmol)一起攪拌3小時，其中2小時后再加入氯乙腈(60ml，0.5mmol)。反應(yīng)冷卻后，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。有機溶液經(jīng)干燥，過濾并蒸發(fā)。硅膠色譜(二氯甲烷∶甲醇19∶1)得到150mg所期望的化合物。
實施例326
2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙酸
在室溫下將(R)-2-氯-丙酸(500mg，4.6mmol)、4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(1.09g，5.58mmol)和碳酸鉀(1.94g，14.03mmol)溶解于乙腈(15ml)。反應(yīng)進行2.5小時后在乙酸乙酯(350ml)和水之間分配三次，用1M HCl鹽酸洗滌，用飽和鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。該階段中反應(yīng)并未完成，粗制品在DMF(10ml)中攪拌過夜。重復萃取過程，并且用SPE(固相萃取)色譜儀在硅膠上用300ml乙酸乙酯，100ml 1％，和100ml 3％甲酸的乙酸乙酯溶液純化得到標題化合物(150.7mg，12％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.52(dd，2H)，7.19(m，1H)，4.21(q，1H)，3.78(s，3H)，1.64(d，3H)。
下列化合物按照與實施例326相似的方法制備
實施例328
3-(3-氯-苯基)-5-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑
標題化合物(2.08g，81.5％)通過室溫下5-氯甲基-3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑(1.9g，8.29mmol)與4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(1.0g，8.71mmol)和K2CO3(4.58g，33.2mmol)在DMF(19ml)中反應(yīng)過夜獲得。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)8.21(s，1H)，8.05(s，1H)，7.94(d，1H)，7.49(d，1H)，7.43(t，1H)，4.69(s，2H)和3.64(s，3H)。
實施例329
{3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
標題化合物通過4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(53mg，0.27mmol)、3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.24mmol)和碳酸鉀(101mg，0.73mmol)在乙腈(2.5ml)中反應(yīng)制備得到。用SPE(快速)色譜用含65％乙酸乙酯的己烷溶液純化得到產(chǎn)品(88.0mg，79％，白色固體)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.06(s，1H)，7.73(d，1H)，7.66(d，1H)，7.51(t，2H)，7.42(t，1H)，7.18(m，1H)，6.68(s，1H)，4.51(s，2H)，3.73(s，3H)，1.53(s，9H)。
下列化合物按照與實施例41相似的方法制備
實施例699
{3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯基}-甲醇
將[3-(3-氯甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-苯基]-甲醇(32mg，0.14mmol)、4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇(41mg，0.21mmol)和碳酸鉀(29mg，0.21mmol)溶解于無水乙腈中并在氮氣氛中回流1小時。在真空中除去溶劑，殘余物溶解于NaHCO3(水溶液)并用二氯甲烷(′3)萃取。有機相經(jīng)干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。經(jīng)快速色譜法用含3％甲醇的二氯甲烷純化分離得到標題化合物(43mg，80％)為無色油狀。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.07(s，1H)，7.98(d，1H)，7.60(d，1H)，7.52-7.45(m，3H)，7.16(dd，1H)，5.29(s，2H)，4.75(s，2H)，4.50(s，2H)，3.71(s，1H)。
下列化合物按照與實施例699相似的方法制備
實施例704
3-(2，5-二氟-苯基)-5-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑
將5-氯甲基-3-(2，5-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑(23mg，0.10mmol)和4-乙基-5-噻吩-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(23mg，0.11mmol)溶解于無水DMF(1ml)并加入碳酸鉀(21mg，0.15mmol)。攪拌22小時后加入乙酸乙酯，得到的混合物用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。用庚烷∶乙酸乙酯為1∶1的溶液經(jīng)快速色譜法純化得到標題化合物(20mg，50％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.64(m，1H)，7.45(d，1H)，7.39(d，1H)，7.10(m，3H)，4.70(s，2H)，4.08(q，2H)，1.32(t，3H)。
下列化合物按照與實施例704相似的方法制備
實施例731
5-(3-氯-苯基)-3-(5-呋喃-2-基-4-異丁基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑
標題化合物按照如Graybill等Tetrahedron lett.2002 43，5305-5309中所述的方法，從呋喃-2-甲酰肼(55.2mg，0.44mmol)、1-異硫氰基-2-甲基-丙烷(47ml，0.38mmol)和3-氯甲基-5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑(45.0mg，0.20mmol)和作為堿的P-BEMP(136mg，0.30mmol)制備獲得。純化過程經(jīng)快速色譜法(含33-66％EtOAc的庚烷)得到產(chǎn)品為油狀(12.7mg，15.6％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.08(s，1H)，7.97(d，1H)，7.55(d，2H)，7.45(t，1H)，7.10(d，1H)，6.56(d，1H)，4.62(s，2H)，4.01(d，2H)，2.03(m，1H)，0.86(d，6H)。
通法將噻吩-2-卡巴肼(1.5當量)和異硫氰酸酯(1.3當量)溶解于DMF(1ml)中。加入在聚苯乙烯中的2-叔-丁亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氫化-1，3，2-二diazaphosporine(1當量)，然后該反應(yīng)在環(huán)境溫度下在Bohdanminiblock上振蕩1小時，之后在45℃下再振蕩1小時。樹脂用1∶1的二烷∶水洗幾次。在miniblock上1∶1的二烷∶水中，85℃下持續(xù)48小時進行環(huán)閉合。樹脂用乙腈(2′2ml)洗。3-(氯甲基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑加入反應(yīng)中，在乙腈中振搖，50℃下2小時。過濾產(chǎn)物，通過MS-指導的制備-HPLC純化，經(jīng)15分鐘用梯度0-100％的乙腈。
以下的化合物根據(jù)實施例731相似地制備
實施例740
5-(3-氯-苯基)-3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲基)-[1，2，4]二唑
[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-甲醇(28.0mg，0.13mmol)、4-乙基-3-甲烷磺酰基-5-噻吩2-基-4H-[1，2，4]三唑(35.2mg，0.13mmol)和碳酸銫(130mg)溶解于二甲基甲酰胺中，并在環(huán)境溫度氬氣氛下攪拌46小時。蒸干后，粗制品通過12g的二氧化硅色譜分離，庚烷/乙酸乙酯4/1至2/1。收集適當?shù)牟糠?，蒸干并在真空下干燥得到標題化合物(17.0mg，33％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.13(m，1H)，8.02(m，1H)，7.58(m，1H)，7.47(m，2H)，7.40(dd，1H)，7.14(dd，1H)，5.74(s，2H)，4.04(q，2H)，1.38(t，3H)。
根據(jù)實施例740類似地制備以下的化合物
根據(jù)實施例740類似地制備以下的化合物，例外是氫化鈉作為堿使用，反應(yīng)在80℃加熱
實施例747
5-(2-甲氧基苯基)-3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑
HBTU(171mg，0.45mmol)和HOBT(8mg，0.06mmol)加入2-甲氧基苯甲酸(68mg，0.45mmol)和DIPEA(192ml，1.11mmol)的DMF(3ml)溶液中。10分鐘后，加入N-羥基-2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙脒(100mg，0.37mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌7小時，然后在110℃下攪拌過夜。冷卻后，反應(yīng)混合物用水稀釋，并用CH2Cl2萃取。有機相干燥濃縮?？焖偕V法(庚烷/EtOAc 1∶2)得到1.9mg(11％)的期望的產(chǎn)物。
[1667]1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.99(m，1H)，7.53(m，1H)，7.50(m，1H)，7.47(m，1H)，7.16(m，1H)，7.04(m，2H)，4.52(s，2H)，3.94(s，3H)，3.71(s，3H)。
根據(jù)實施例747類似地制備下列化合物
實施例757
3-(3-氯-苯基)-5-[1-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-乙基]-[1，2，4]二唑
DMF在室溫下加入2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-丙酸(50mg，0.186mmo1)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(35.7mg，0.186mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)(28.5mg，0.186mmol)和3-氯-N-羥基-芐脒(29.3mg，0.172mmol)的混合物，攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(75ml)稀釋，用水洗3次，一次用1.0M HCl(30ml)、飽和的NaHCO3(30ml)和飽和的鹽水(30ml)，通過無水硫酸鈉干燥，過濾，真空下濃縮。DMF(1ml)加入到殘留物中，得到的溶液在135℃下加熱3小時，產(chǎn)生環(huán)化得到二唑。冷卻后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(75ml)稀釋，用水洗3次，一次用1.0M HCl(30ml)、飽和的NaHCO3(30ml)和飽和的鹽水(30ml)，通過無水硫酸鈉干燥，過濾，在真空下濃縮。標題化合物(46.5mg，66.9％)通過硅膠采用SPE色譜法純化，使用50ml 40％、150ml 50％的乙酸乙酯的己烷溶液。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)8.03(s，1H)，7.92(m，1H)，7.47(m，4H)，7.18(dd，1H)，4.99(q，IH)，3.64(s，3H)，1.97(d，3H)。
根據(jù)實施例757類似地制備以下的化合物
根據(jù)實施例10類似地制備以下的化合物
根據(jù)實施例40類似地制備以下的化合物
按照與實施例316類似的方法制備下列化合物。
按照與實施例318類似的方法制備下列化合物。
實施例776
3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2，2-二甲基-丙酰肼
50℃下在乙醇(150mL)中加熱3，3-二甲基-二氫-呋喃-2，5-二酮(6.4g)過夜。真空中去除溶劑，并用己烷研磨殘留物，得到2，2-二甲基-琥珀酸4-乙酯(4.66g)，其不用進一步純化即可使用。將叔丁醇(7.5mL)加入2，2-二甲基-琥珀酸4-乙酯(2.74g，15.7mmol)在二氯甲烷(62mL)中的混合物，，其中二氯甲烷中含有硫酸鎂(7.5g)和濃縮硫酸(0.85mL)，混合物于室溫下攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液，并用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，鹽水溶液洗滌，干燥和濃縮，得到無色油狀二酯(1.89g)。用含有氫氧化鉀(2.75g)的乙醇(50mL)和水(25mL)的混合物于室溫下處理粗樣品2小時，以水解乙酯。用1N HCl(水溶液)酸化反應(yīng)，并用乙醚萃取，干燥并濃縮得到2，2-二甲基-琥珀酸1-叔丁基酯(1.4g)。按照實施例320(步驟1)的條件下處理該酸，以得到3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2，2-二甲基-丙酸叔丁酯(1.9g)。50℃下用甲酸(19mL)處理20分鐘，使該叔丁基酯去保護。濃縮粗品，并用乙醚和己烷的混合物研磨得到3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2，2-二甲基-丙酸。于-78℃下向3-[3-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2，2-二甲基-丙酸(561mg，2mmol)和三乙胺(1.1mL，8mmol)的THF(9ml)溶液中滴加氯甲酸異丁酯(0.31mL，2.4mmol)。攪拌1小時后，加入水合肼(1mL，11mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時，并濃縮。加入少量的冰淬滅任何過量反應(yīng)物并沉淀產(chǎn)物，該產(chǎn)物通過過濾收集得到標題化合物482mg。
按照與實施例320類似的方法制備下列化合物。
實施例778
3-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]二唑
步驟13-[3-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酸(乙氧基-噻吩-2-基-亞甲基)-酰肼將3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酰肼(266.9mg，1mmol)與乙醇(6ml)中的噻吩-2-甲羥肟酸乙酯(191.6mg，1mmol)混合，并在室溫下攪拌過夜。用水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，干燥并真空濃縮。粗品用己烷研磨，得到白色固體3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酸(乙氧基-噻吩-2-基-亞甲基)-酰肼(305mg，75％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.99(ws，1H)，8.09(s，1H)，7.98(d，1H)，7.41(m，4H)，7.08(dd，1H)，4.27(q，2H)，3.34(m，4H)和1.41(t，3H)。步驟23-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]二唑?qū)?-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙酸(乙氧基-噻吩-2-基-亞甲基)-酰肼(81mg，0.2mmol)與2M甲胺(THF中0.3ml)的乙醇溶液(2ml)在70～80℃下混合過夜。用硅膠濃縮反應(yīng)混合物，并用含0.5～2.0％甲醇的乙酸乙酯經(jīng)柱層析純化，得到54mg(72.5％)3-(3-氯-苯基)-5-[2-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-[1，2，4]二唑。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.08(s，1H)，7.97(d，1H)，7.41(m，4H)，7.20(dd，IH))，3.80(s，3H)，3.68(dd，2H)，3.38(dd，2H)。
按照與實施例778類似的方法制備下列化合物。
實施例784
4-(5-{2-[3-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
步驟1異煙酸{4-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-乙氧基-亞丁基}-酰肼將3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙亞氨酸乙酯鹽酸鹽(473.3mg，1.5mmol)與異煙酰肼(205.7mg，1.5mmol)的乙醇(8ml)溶液在60℃混合1小時，然后在室溫混合2小時。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，并用水沖洗。干燥有機層，真空濃縮，殘留物用乙醚研磨得到490mg(78.9％)白色固體異煙酸{4-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-乙氧基-亞丁基}-酰肼。
步驟2通過異煙酸{4-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-1-乙氧基-亞丁基}-酰肼(60mg，0.15mmol)與2M甲胺(0.45ml，0.9mmol)的乙醇(1ml)溶液于60℃反應(yīng)過夜，獲得白色固體4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(47.1mg，82％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.77(d，2H)，8.02(s，1H)，7.91(d，2H)，7.58(d，2H)，7.42(m，2H)，3.76(s，3H)，3.66(t，2H)和3.38(t，2H)。
按照與實施例784類似的方法制備下列化合物。
實施例787
4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
步驟1N-環(huán)丙基-異煙酰胺120℃下在密封玻璃瓶中將異煙酸乙酯(3.0g，20mmol)與環(huán)丙胺(2ml)混合40小時。用乙醚研磨反應(yīng)混合物得到1.62g(50％)灰白色固體N-環(huán)丙基-異煙酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.73(d，2H)，7.60(d，2H)和6.55(w，1H)，2.92(m，1H)，0.90(m，2H)和0.66(m，2H)。步驟2N-環(huán)丙基-異煙亞胺酰氯鹽酸鹽將N-環(huán)丙基-異煙酰胺(1.62g，10mmol)用SOCl2(12g，100mol)在80℃下處理過夜。濃縮反應(yīng)混合物并用二氯甲烷研磨得到1.3g(64％)的N-環(huán)丙基-異煙亞胺酰氯鹽酸鹽為黃色固體步驟34-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(R)-3-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丁酰肼(56mg，0.2mmol)與N-環(huán)丙基-異煙亞胺酰氯鹽酸鹽(40.6mg，0.2mmol)和K2CO3(60mg，0.43mmol)在DMF(1ml)中于100℃混合3小時。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，然后用水洗滌。濃縮有機層并用含有5-6％甲醇的乙酸乙酯溶液純化得到32mg(39％)的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.78(d，2H)，8.05(s，IH)，7.96(d，IH)，7.73(d，2H)，7.45(m，2H)，4.15(q，1H)，3.64(dd，1H)，3.31(m，2H)，1.68(d，3H)，1.25(m，2H)和0.79(m，2H)。
按照與實施例787類似的方法制備下列化合物需要注意的是一些反應(yīng)提供沒有甲胺基或環(huán)丙胺的1，3，4-二唑環(huán)化產(chǎn)物而不是三唑產(chǎn)物或還有三唑產(chǎn)物。
實施例802
(S)-1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙胺
(S)-[1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(135mg)與96％甲酸(1.3mL)混合，并在50℃加熱1小時。真空濃縮反應(yīng)混合物。殘留物用飽和碳酸氫鈉淬滅，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機層并濃縮。通過快速柱硅膠色譜法，用含有2-3％(2M氨甲醇)的二氯甲烷純化，得到106mg灰白色固體標題化合物。1HNMR(CDCl3)δppm 8.73(d，2H)，8.03(s，IH)，7.93(d，1H)，7.69(d，2H)，7.46(d，1H)，7.42(t，1H)，5.02(dd，1H)，3.61(dd，1H)，3.49(dd，1H)，3.35(m，1H)，2.47(brs，2H)，1.20(m，2H)，0.75(m，2H)
實施例803
(S)-[1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-二甲基-胺
將氰基硼氫化鈉(0.1mL，1M在THF中)加入(S)-1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-2-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙胺(30mg)的甲醇(0.8mL)的溶液，該溶液包含96％甲酸(0.1mL)和37％福爾馬林溶液(0.1mL)。殘留物用水淬滅，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機層并濃縮。通過快速柱硅膠色譜法，用含有3％(2M氨甲醇)的二氯甲烷純化，得到22mg的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.76(d，2H)，8.06(s，1H)，7.97(d，1H)，7.73(d，2H)，7.47(d，IH)，7.45(t，1H)，5.00(dd，1H)，3.76(dd，1H)，3.51(dd，1H)，3.42(m，1H)，2.45(brs，6H)，1.26(m，2H)，0.88(m，1H)，0.79(m，1H)
實施例804
8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶
將37mg(0.25mmol)Me3OBF4加入60mg(0.21mmol)3-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-哌啶-2-酮在2ml CH2Cl2中的溶液。混合物室溫下攪拌過夜。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，用NaHCO3(飽和)洗滌，干燥并濃縮。殘留物溶于3ml EtOH中并加入22mg(0.16mmol)異煙酰肼。溶液用微波在120℃加熱10分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，在減壓下去除揮發(fā)物。利用制備HPLC純化粗產(chǎn)品，提供17mg(20％)的期望產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δppm 1.75(m，1H)1.99(m，1H)2.21(m，2H)3.16(dd，1H)3.73(m，1H)3.85(dd，1H)4.07(m，1H)4.19(m，1H)7.47(t，1H)7.56(m，1H)7.67(m，2H)8.01(m，1H)8.11m，1H)8.76(d，2H)。
按照與實施例804類似的方法制備下列化合物
實施例807
5-(5-溴-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑
3-(3-氯-苯基)-5-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑與30ml氯仿/吡啶(25/1)溶液于室溫混合。然后滴加溴的氯仿溶液(0.5ml)，并將反應(yīng)混合物在70℃加熱過夜。用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，用飽和NH4Cl洗滌兩次，用硫酸鈉干燥有機層，濃縮，用二乙醚研磨殘留物，得到標題化合物(1.5g，57.5％，黃色固體)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.05(s，1H)，7.94(d，1H)，7.47(d，1H)，7.43(t，1H)，4.66(s，2H)和3.59(s，3H)。
實施例808
3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯胺
在0℃下向{3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)[1，2，4]二唑-5-基-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(88.0mg，0.19mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液加入TFA(1.5ml)，并攪拌1小時。反應(yīng)混合物升溫至室溫，真空去除溶劑。向所得殘留物中加入二氯甲烷，混合物冷卻至0℃，加入飽和碳酸氫鈉并攪拌至溶液變堿陛(pH～8)。然后將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥，并真空中濃縮。所得殘留物用乙醚研磨，分離得到61.1mg(87％)3-[3-(4-甲基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯胺(淡黃色固體)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.81(d，1H)，7.64(d，1H)，7.23(m，4H)，6.84(d，1H)，5.57(s，2H)，4.50(s，2H)，3.72(s，3H)。
按照與實施例98類似的方法制備下列化合物
按照與實施例93類似的方法制備下列化合物
實施例812
4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶-2-醇
將HBr(1ml)和HOAc(1ml)加入到4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-乙基硫基}-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲氧基-吡啶(9mg，0.02mmol)中，在80℃下攪拌反應(yīng)。向反應(yīng)中加入飽和NaHCO3(水溶液)，用二氯甲烷萃取混合物三次。干燥合并的有機相，并濃縮得到標題化合物(8.5mg，99％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.37(t，3H)，1.96(d，3H)，4.10(q，2H)，5.23(q，1H)，6.80(m，2H)，7.49(t，2H)，7.59(m，1H)，7.99(d，1H)，8.11(s，1H)。
實施例813
4-(5-{2-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-丙基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
在0℃，將84微升(0.21mmol，2.5M)n-BuLi滴加入到37mg(0.21mmol)4-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶在2.1ml THF的溶液中。20分鐘后，滴加60mg(0.21mmol)3-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入NH4Cl(飽和)，然后用EtOAc萃取混合物兩次。干燥有機相并濃縮。快速色譜法(CH2Cl2/MeOH 20∶1)得到7.7mg(10％)的期望產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.57(d，3H)3.16(m，1H) 3.38(m，1H)3.71(s，3H)3.84(d，1H)7.46(t，1H)7.55(m，1H)7.58(m，2H)7.98(m，1H)8.10(t，1H)8.77(d，2H)。
實施例814
[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺
在氮氣氛中，10mg(0.4mmol)NaH加入38mg(0.2mmol)甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺在3ml DMF中的溶液。10分鐘后加入50mg(0.22mmol)3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑在2ml DMF中的溶液。攪拌45分鐘后，加入NH4Cl(飽和)，并且用CHCl3萃取混合物兩次。干燥有機相，并濃縮?？焖賹游?CH2Cl2/MeOH 20∶1)得到41mg(54％)的期望產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)3.07(s，3H)3.71(s，3H)4.56(s，2H)7.45(m，1H)7.55(m，1H)7.62(d，2H)7.98(d，1H)8.09(m，1H)8.73(d，2H)。
實施例815
8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基]-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶
室溫下，將32mg(1.31mmol)NaH加入193mg(0.96mmol)3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶在10ml DMF中的溶液。10分鐘后，200mg(0.87mmol)5-(3-氯-苯基)-3-氯甲基-[1，2，4]二唑加入反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用NH4Cl(飽和)稀釋反應(yīng)混合物，并用EtOAc萃取兩次。用水洗滌合并的有機相，干燥并濃縮?？焖賹游?CH2Cl2/MeOH 20∶1)得到111mg(32％)的白色固體。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.24(m，2H)3.57(m，2H)4.15(m，2H)5.01(s，2H)7.46(t，1H)7.56(d，1H)7.62(d，2H)7.99(d，1H)8.10(s，1H)8.70(d，2H)。
按照與實施例815類似的方法制備下列化合物
實施例821
3-(4-乙基-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-5-(1H-吡咯-3-基)-[1，2，4]二唑
3-氯甲基-5-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯-3-基]-[1，2，4]二唑(50mg)和氫氧化鉀(50mg)在甲醇(5ml)中加熱2小時。用乙酸乙酯(10ml)稀釋混合物，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。利用快速硅膠層析用含有40％乙酸乙酯的庚烷溶液以57％收率分離得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.8(s，1H)，7.5(m，2H)，7.4(d，1H)，7.2(dd，1H)，6.8(m，1H)，6.7(d，1H)，4.5(s，2H)，4.1(q，2H)，1.4(t，3H)。
實施例822
4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶1-氧化物
將4-{5-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶和濕潤的57％-86％MCPBA(52.4mg，0.20-0.30mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，并攪拌16小時。經(jīng)反相制備性LC純化反應(yīng)混合物得到標題化合物(7.5mg，8％)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.33(d，2H)，8.06(m，1H)，7.96(m，1H)，7.67(d，2H)，7.57(m，1H)，7.46(apparent t，1H)，4.60(s，2H)，3.71(s，3H)。
實施例823
5-(3-氯-苯基)-3-(2-呋喃-2-基-3-甲基-3H-咪唑-4-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑
將2-呋喃-2-基-3-甲基-3，5-二氫-咪唑-4-酮(描述于Takeuchi，H.，Hagiwara，S.，Eguchi，S.，Tetrahedron(1989)6375-6386)(50mg，0.30mmol)溶于二烷(3ml)，并加入Lawesson試劑(136mg，0.34mmol)。反應(yīng)混合物加熱回流過夜，然后恢復至室溫，此時加入DIPEA(212ml，1.22mmol)和3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑(140mg，0.61mmol)。所得混合物加熱回流5小時，然后保持在室溫過夜。加入乙酸乙酯，并先用水后用鹽水洗滌反應(yīng)混合物。用MgSO4干燥有機相并蒸發(fā)。利用快速層析使用含有1％甲醇的氯仿溶液得到標題化合物(13mg，11％)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.96(m，1H)，7.90(m，1H)，7.60(dd，1H)，7.57(ddd，1H)，7.46(t，1H)，7.09(s，1H)，6.86(dd，1H)，6.52(dd，1H)，3.95(s，2H)，3.74(s，3H)。
實施例824
5-(5-氯-2-氟-苯基)-3-[4-(2-氟-乙基)-5-噻吩-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基]-[1，2，4]二唑
向2-{3-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-5-噻吩-2-基-[1，2，4]三唑-4-基}-乙醇(46mg，0.11mmol)在無水THF(15ml)中的冷卻溶液(-15℃)中滴加DAST(32ml，0.24mmol)。混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后用MeOH(1ml)淬滅。減壓去除溶劑，殘留物在鹽水和EtOAc之間分配。水層用EtOAc(2×20ml)萃取。合并的有機層用鹽水(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)并在減壓下濃縮。通過快速層析(EtOAc∶庚烷2∶1)和制備HPLC純化得到白色固體標題化合物(11mg，22％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.05(dd，1H)，7.52(m，3H)，7.20(m，1H)，7.16(m，1H)，4.75(t，1H)，4.63(m，3H)，4.45(m，2H)。
5-(5-氯-噻吩-3-基)-3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑
根據(jù)制備2-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲基硫基]-1H-苯基咪唑的方法，除了用摩爾當量的碳酸銫代替碳酸鉀作為堿，從1-[5-(5-氯-噻吩-3-基)-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基]-1H-苯并三唑(32.3mg，0.097mmol)和4-乙基-5-呋喃-2-基-2，4-二氫-[1，2，4]三唑-3-硫酮(23mg)使用含有50％EtOAc的正庚烷溶液作為層析洗脫劑，制備標題化合物，得到21mg。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.95(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.56(dd，1H)，4.56(s，2H)，4.22(q，2H)，1.35(t，3H)。
實施例826
3-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-羥基-芐腈
使用Rogers等人，Tetrahedron Letters(2002)433585-3587的一般方法制備標題化合物。在0℃向3-[3-(4-乙基-5-呋喃-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-[1，2，4]二唑-5-基]-4-氯-芐腈(20mg，0.050mmol)、2-(甲基磺?；?乙醇)(9.38mg，0.075mmol)和DMF(0.05M)的攪拌溶液加入NaH(5.8mg，0.150mmol)。攪拌20分鐘，去掉冰浴。再攪拌20分鐘并加溫至室溫。用1N HCl溶液淬滅反應(yīng)混合物，并在乙酸乙酯和鹽水之間分層。干燥有機層(Na2SO4)，過濾并濃縮至干燥。通過快速層析利用乙酸乙酯，然后用含有5％甲醇的乙酸乙酯溶液來純化粗有機物，得到標題化合物(8.1mg，41％，白色固體)。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.25(m，1H)，7.75(m，1H)，7.60(s，1H)，7.18(m，2H)，6.60(m，1H)，4.64(s，2H)，4.25(q，2H)，1.38(t，3H)。
實施例827
3-[4-甲基5-(甲基磺?；?-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶
將KMnO4(5g，32mmol)加入3-[4-甲基-5-(甲基硫代)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(6.0g，29mmol)在H2O(40mL)和醋酸(100mL)的溶液中。在室溫攪拌1小時后，加入NaOH溶液(4M)堿化反應(yīng)。加入CHCl3，并通過硅藻土過濾混合物。分層，水相用CHCl3洗滌。干燥合并的有機相并濃縮得到3.67g(53％)的標題化合物。1H NMR3.59(s，3H)3.99(s，3H)7.52(m，1H)8.02(dt，1H)8.83(dd，IH)8.91(m，1H)
按照與3-[4-甲基-5-(甲基磺?；?-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶類似的方法制備下列化合物
實施例831
4-甲基-3-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑
在0℃，向4-甲基-3-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑(4.15g，21.0mmol)的DCM(150ml)溶液中分次加入mCPBA(57-86％，15.1g，52.6mmol)。室溫下攪拌過夜后，加入DCM(150ml)。用NaHCO3飽和溶液、Na2S2O3飽和溶液和鹽水洗滌所得混合物，干燥并蒸發(fā)得到4.4g(91％)的標題化合物。MS(M+-1)＝228。
按照與4-甲基-3-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑類似的方法制備下列化合物
中間體化合物的制備
實施例834
3-[4-甲基5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶
將在EtOH(10mL)中的MeI(2mL，32mmol)加入4-甲基5-吡啶-3-基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮在1M NaOH(70mL，70mmol)中的混合物中。室溫下攪拌1小時后，加入DCM，并分層。用DCM洗滌水相，合并有機層經(jīng)干燥并濃縮得到6.5g(98％)的標題化合物。1H NMR2.76(s，3H)3.59(s，3H)7.43(m，1H)7.99(m，1H)8.71(m，1H)8.86(m，1H)
按照與3-[4-甲基-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶 類似的方法制備下列化合物
實施例839
4-甲基3-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑
將在TFA(46.7ml)中的4-甲基氨基硫脲(10.0g，95.09mmol)加熱回流過夜。蒸發(fā)去除過量的TFA。殘留物溶于1M NaOH(100ml)水溶液后，滴加在EtOH(22ml)中的CH3I(4.47ml，71.17mmol)。所得混合物攪拌過夜。部分蒸發(fā)溶劑誘導結(jié)晶。用H2O稀釋后，經(jīng)過濾收集固體，干燥后得到標題化合物(5.2g，28％)。MS(M++1)198
實施例840
3-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑
標題化合物作為合成5-(3，5-二氟苯基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺的副產(chǎn)物獲得。1H NMR(DMSO-D6)2.66(s，3H)3.60(s，3H)7.43-7.52(m，3H).MS(M++1)242。
實施例841
4-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3硫酮
煙酰肼(10g，73mmol)和異硫氰酸甲酯(5.6g，76mmol)在2-丙醇(150ml)中混合，并在70℃加熱過夜。反應(yīng)冷卻至室溫并蒸發(fā)至干。將H2O(180mL)和NaHCO3(12.8g，152mmol)加于殘留物并且混合物回流過夜。反應(yīng)混合物冷至室溫，用濃鹽酸酸化，經(jīng)過濾收集得到標題化合物，13.1g(93％)，LC-MS(M++1)193
按照與4-甲基-5-吡啶-3-基-2，4-二氫3H-1，2，4-三唑-3-硫酮 類似的方法制備下列化合物
實施例844
5-(4-氟苯基)-4-甲基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮
向4-甲基氨基硫脲(4.24g，40.30mmol)的吡啶(50ml)溶液中滴加4-氟苯甲酰氯(4.9ml，40.00mmol)，所得混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)去除吡啶，殘留物用飽和NaHCO3水溶液回流加熱過夜。冷至室溫后，過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，真空干燥，得到3.22g(38％)，其不需進一步純化用于下一步。1H NMR3.9(m，3H)6.98(t，2H)7.92(m，2H)。
實施例845
N′-[(3-氯苯甲酰基)氧基]2-羥基丙烷亞胺酰胺
6.45g粗N′，2-二羥基丙烷亞胺酰胺與23.5mL DEA的TBDF(200mL)溶液在冰浴上冷卻。向該漿液中加入21.94g 3-氯苯甲酰氯?；旌衔锛訙刂潦覝夭嚢?h。加入Et2O(200mL)，用飽和NH4Cl水溶液沖洗，將水層再萃取后，合并有機層并濃縮、經(jīng)真空干燥后得到27.24g的粗制標題化合物，其直接用于下一步驟1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙醇。LC-MS(M++1)243
實施例846
3-氯-N′-{[(2R)-2-羥基丙酰基]氧基}苯甲脒
在氬氣中0℃下3.82g(22.4mmol)3-氯-N′-羥基苯甲脒和2.00g(22.2mmol)的(R)-乳酸溶于DCM(5OmL)和DMF(15mL)中。5分鐘后加入3.4mL(33.2mmol)DIC和3.50g(25.9mmol)HOBt。15分鐘后混合物加溫至室溫并再攪拌3小時，隨后過濾并用DCM洗滌。濾液在真空中干燥至近干，用EA處理，并用NaHCO3水溶液、之后用水，最后用2M檸檬酸水溶液洗滌。EA層用Na2SO4和二氧化硅的混合物過濾。通過快速色譜柱(Hep/EA＝4/1至2/1至1/2)得到油狀物，并用Et2O研磨并干燥得到4g(75％)的標題化合物。1H NMR7.69(t，1H)，7.55-7.59(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.36(t，1H)，5.10(s，2H)，4.50(q，1H)，1.54(d，3H)
實施例847
N′，2-二羥基丙烷亞胺酰胺
[1000] [1001]室溫下，44.2g(0.64mol)鹽酸羥胺和25.5g(0.64mol)氫氧化鈉溶于乙醇(500mL)并攪拌3小時。過濾后，向濾液中加入8.11g(0.11mol)2-羥基丙腈，再攪拌4小時。濃縮至干燥，得到標題化合物，其可直接用于下一步。1H NMR(DMSO-D6)8.88(s，1H)，5.15(s，1H)，5.02(s，1H)，4.00(q，1H)，1.19(d，3H)。
[1002]實施例848 [1003]1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-N-甲基甲胺
[1004] [1005]將MeNH2在EtOH(6mL，8M，48mmol)中的溶液加入3-(氯甲基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑(15g，6.5mmol)的EtOH(20mL)溶液中。20小時后，蒸發(fā)去除溶劑，殘留物真空干燥得到1.47g(100％)標題化合物。LC-MS(M++1)224 [1006]按照與1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-N-甲基甲胺 類似的方法制備下列化合物 [1007]實施例856 [1008]N-{[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]甲基}-N′-環(huán)丙基-N-甲基硫脲
[1009] [1010]將異硫氰酸環(huán)丙基酯(650mg，6.6mmol)加入1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-N-甲基甲胺(1.47g，6.5mmol)的EtOH(20mL)溶液。3小時后，過濾所形成的沉淀，并用冷EtOH洗滌，得到1.63g(78％)的標題化合物。LC-MS(M++1)323。
[1011]按照與N-{[5-(3-氯苯基)-[，2，4]二唑-3-基]甲基}-N′-環(huán)丙基-N-甲基 硫脲類似的方法制備下列化合物 [1012]實施例864 [1013]1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲基]-3-環(huán)丙基-1-甲基-硫基脲
[1014] [1015]室溫下，3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲基]-甲基-胺(415mg，1.85mmol)與氯仿(5mL)中的異硫氰酸環(huán)丙基酯(220mg，2.22mmol)混合2小時。濃縮反應(yīng)混合物，并用Et2O研磨殘留物得到標題化合物(406mg，67.9％)。1H-NMR8.09(s，1H)，7.98(d，1H)，7.51(d，1H)，7.46(t，1H)，6.00(w，1H)，5.53(s，2H)，3.28(s，3H)，3.11(m，1H)，2.45(s，3H)50.94(m，2H)和0.69(m，2H)。
[1016]實施例865 [1017]N-{[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]甲基}-N′-環(huán)丙基-N-甲基亞胺硫代氨基甲酸甲酯
[1018] [1019]在EtOH(20mL)中混合MeI(320μL，5.1mmol)和N-{[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]甲基}-N′-環(huán)丙基-N-甲基硫脲(1.59g，4.9mmol)，并在70℃加熱2小時。反應(yīng)冷至室溫，并加入NaOH(1M)至pH＝10。加入EA，攪拌混合物5分鐘。分層，并用EA萃取水相。干燥并濃縮有機相。用柱層析(Hep-EA1∶1)純化產(chǎn)物得到960mg(59％)的標題化合物。LC-MS(M++1)337 [1020]按照與N-{[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]甲基}-N′-環(huán)丙基-N-甲基亞胺硫代氨基甲酸甲酯類似的方法制備下列化合物 [1021]實施例872 [1022]1-{1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-1-環(huán)丙基-2-乙基-3-甲基-異硫脲
[1023] [1024]1-{1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-1-環(huán)丙基-3-甲基-硫脲(287mg，0.85mmol)與碘乙烷(484mg，3.4mmol)的MeOH(5mL)溶液在60℃下混合過夜。濃縮反應(yīng)混合物，并用飽和碳酸鈉堿化，然后用DCM萃取。干燥有機相，濃縮得到標題化合物(298mg，96％)。1H-NMR8.11(s，1H)，8.01(d，1H)，7.51(d，1H)，7.46(t，1H)，5.51(m，1H)，3.27(s，3H)，2.85-3.00(m，2H)，2.60(m，1H)，1.79(d，3H)31.30(t，3H)，0.83(m) [1025]實施例873 [1026]1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲基]-2-乙基-1-異丙基-3-甲基-異硫脲
[1027] [1028]按照與1-{1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-乙基}-1-環(huán)丙基-2-乙基-3-甲基-異硫類似的方法制備標題化合物。1H-NMR8.09(s，1H)，7.97(d，1H)，7.50(d，1H)，7.44(t，1H)，4.87(m，1H)，4.66(s，2H)，3.15(s，3H)，2.88(q，2H)，1.35(t，3H)和1.23(s，6H) [1029]實施例874 [1030]N-環(huán)丙基-N′-甲基亞胺硫代氨基甲酸甲酯氫碘酸鹽
[1031] [1032]將MeI(265ml，4.2mmol)加入N-環(huán)丙基-N′-甲基硫脲(500mg 3.8mmol)的丙酮(10ml)溶液，加熱回流混合物。攪拌20分鐘后停止加熱，減壓下去除溶劑，得到960mg粗制標題化合物，其可直接用于下一步。
[1033]實施例875 [1034]N-環(huán)丙基-N′-甲基甲腙(carbonohydrazonic)二酰胺氫碘酸鹽
[1035] [1036]粗制N-環(huán)丙基-N′-甲基亞胺硫代氨基甲酸甲酯氫碘酸鹽(960mg，3.5mmol)與水合聯(lián)氨(240ml，3.9mmol)的乙醇溶液混合，并加熱回流3小時?；旌衔镌?℃下保持12小時，得到粗標題化合物(0.9g)，其直接用于下一步。
[1037]實施例876 [1038]5-(3，5-二氟苯基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺
[1039] [1040]向N，N′-二甲基亞胺硫代氨基甲酸甲酯氫碘酸鹽(5.0g，20.3mmol)的吡啶(30ml)溶液中加入3，5-二氟苯甲酰肼(3.5g，20.3mmol)，混合物回流加熱24小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入冰/H2O，經(jīng)過濾去除所形成的沉淀。用CHCl3萃取濾液，干燥并濃縮有機相。用Et2O洗滌殘留物，然后使用CHCl3∶MeOH＝99∶1至10∶1的的溶液通過柱層析純化。連同作為副產(chǎn)物的3-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑(0.44g，9％)，得到標題化合物(0.83g，18％)。1H NMR(DMSO-D6)2.83(d，3H)3.41(s，3H)6.20(d，1H)7.35(m，3H)，MS(M++1)225。
[1041]實施例877 [1042]甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺
[1043] [1044]1000mg(4.35mmol)N-氨基-N′，N″-二甲基-胍氫碘酸鹽(Henry；Smith；J.Amer.Chem.Soc；73；1951；1858)和774mg(4.35mmol)異煙酰氯鹽酸鹽在吡啶(3mL)中的混合物在微波輻射下于160℃加熱5分鐘。加入飽和K2CO3水溶液，用CHCl3萃取混合物。干燥并濃縮有機相。從EtOH、水和EA重結(jié)晶，得到216mg(26％)標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)2.85(d，3H)3.45(s，3H)6.25(d，1H) 7.65(m，2H)8.67(m，2H)。
[1045]實施例878 [1046]3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶
[1047] [1048]750mg(3.1mmol)(1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基)-聯(lián)氨氫碘酸鹽(Krezel，Izabella；Pharmazie；1994；p.27-31)和552mg(3.1mmol)異煙酰氯鹽酸鹽在3ml吡啶中的溶液在120℃加熱過夜。冷卻反應(yīng)混合物，并用飽和K2CO3水溶液稀釋，并用氯仿萃取。干燥并濃縮合并的有機提取物?？焖賹游?DCM/MeOH 10∶1)得到83mg(18％)標題化合物。1H NMR1.91(m，2H)3.24(m，2H)4.13(m，2H)7.67(m，2H)8.65(m，2H) [1049]實施例879 [1050]N，4-二甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺
[1051] [1052]將N-氨基-N′，N″-二甲基-胍(500mg，2.17mmol)[J.Amer.Chem.Soc；1951；第1858頁]和煙酰氯鹽酸鹽(385mg，2.17mmol)在吡啶(10mL)中的混合物回流過夜。加入飽和K2CO3水溶液并用CHCl3萃取混合物。干燥并濃縮有機相。粗產(chǎn)物240mg(61％)不需進一步純化可用于下一步驟。LC-MS(M++1)190 [1053]實施例880 [1054]N-環(huán)丙基-4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺
[1055] [1056]將異煙酰氯氫溴酸鹽(630mg，3.5mmol)加入N-環(huán)丙基-N′-甲基甲腙二酰胺氫碘酸鹽(900mg 3.5mmol)在吡啶(10ml)中的混合物，室溫下攪拌混合物2小時。微波輻射下混合物在160℃加熱10分鐘。加入水(50ml)，并用DCM萃取混合物。干燥并濃縮合并的有機相，利用制備性HPLC獲得期望產(chǎn)物。LCMS(M++1)216 [1057]實施例881 [1058]5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺
[1059] [1060]2-氯異煙酸(2.2g，13.8mmol)在亞硫酰氯(50ml)中回流5小時。蒸發(fā)溶劑(與甲苯共蒸發(fā))，將殘留物溶于吡啶(25ml)中，將其分次加入溶解在吡啶(25ml)中的N，N′-二甲基甲腙二酰胺氫碘酸鹽(3.0g，13.0mmol)中。反應(yīng)混合物在120℃加熱過夜并蒸發(fā)溶劑，隨后加入水(10ml)并過濾。用制備性HPLC純化剩下的水溶液得到0.54g(19％)中間體5-(2-氯吡啶-4-基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺。1H-NMR(DMSO-d6)8.51(dd，1H)，7.76(m，1H)，7.71(dd，1H)，6.37(m，1H)，3.49(s，3H)，2.86(d，3H)。該中間體(0.52g，2.3mmol)溶于MeOH(35ml)中，加入甲醇鈉(4.4ml的30％MeOH溶液，23.3mmol)。混合物回流過夜，加入鹽水并用CHCl3萃取。干燥(MgSO4)并濃縮合并的有機相，得到標題化合物(0.28g，55％)。1H NMR(DMSO-d6)8.26(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.05(m，1H)，6.26(q，1H)，3.90(s，3H)，3.44(s，3H)，2.85(d，3H)。
[1061]實施例882 [1062]4-(4-環(huán)丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
[1063] [1064]室溫下，將草酰氯(860ml，10mmol)緩慢加入N-環(huán)丙基乙酰胺(1g，10mmol)[Bouzoubaa，Mohamed，J.Med.Chem.；28；7；1985；896-900]和2，6-二甲基吡啶(2.33ml，20mmol)的DCM(30ml)溶液中。攪拌30分鐘后，加入異煙酰肼(1.37g，10mmol)。室溫下攪拌混合物3小時。然后在減壓下去除溶劑。加入飽和碳酸鈉水溶液(15ml)，并且回流加熱混合物2小時，然后用EA萃取。干燥并濃縮合并的有機相。所得固體從EA重結(jié)晶得到標題化合物1.1g。1H NMR0.7(m，2H)1.2(m，2H)2.6(s，3H)3.3(ddd，1H)7.7(m，2H)8.7(d，2H) [1065]按照與4-(4-環(huán)丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶類似地方式制備下列化合物 [1066]實施例885 [1067]3-[3-環(huán)丙基-2-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙烯酸乙酯
[1068] [1069]3-環(huán)丙基-2-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-3H-咪唑-4-甲醛(1.48g，5.25mmol)、三乙基-2-磷酸基丙酯(1.46ml，6.83mmol)和DBU(1.02ml，6.83mmol)溶于乙腈中(20ml)。在78℃攪拌過夜后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用DCM萃取。干燥(Na2SO4)、過濾和真空濃縮合并的有機相。使用含6％EA的DCM在硅膠上純化粗品，經(jīng)分離的殘留物用己烷研磨，分離得標題化合物(1.66g，86％)。1H-NMR7.86(m，1H)，7.75(d，2H)，7.43(s，1H)，4.34(q，2H)，3.45(m，1H)，2.19(s，3H)，1.39(t，3H)，1.29(m，2H)，0.78(m，2H)。
[1070]實施例886 [1071]3-[3-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-丙烯酸乙酯
[1072] [1073]將3-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲醛(500mg，2.06mmol)、三乙基磷乙酸酯(0.53ml，2.68mmol)和DBU(0.40ml，2.68mmol)溶于乙腈(5ml)。在78℃攪拌過夜后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(50ml)稀釋，用DCM萃取。干燥(Na2SO4)、過濾和真空濃縮合并的有機相。使用含50％的己烷在硅膠上純化，得到標題化合物(471mg，73％)。1H-NMR7.85(d，1H)，7.79(d，2H)，7.49(s，1H)，7.00(d，2H)，6.36(d，1H)，4.31(q，2H)，3.89(s，3H)，3.39(m，1H)，1.36(t，3H)，1.14(m，2H)，0.69(m，2H)。
[1074]實施例887 [1075]3-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-丙烯酸乙酯
[1076] [1077]室溫下，(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(6.8g，31.4mmol)與MnO2(40g，0.46mol)在乙腈中混合2小時，然后在80℃下再加熱30分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾。在80-90℃，濾液與2-(二乙氧基-磷?；?-丙酸乙酯(12.35g，51.8mmol)和DBU(7.17g，47mmol)混合4小時。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮后，溶于EA，以及用水和鹽水沖洗。干燥、濃縮和用己烷研磨有機相，得到標題化合物5.76g(61％)。1H-NMR8.78(d，2H)，7.78(d，2H)，7.67(s，1H)，4.32(q，2H)，3.43(m，1H)，2.53(s，3H)，1.38(t,3H)，1.24(m，2H)和0.73(m，2H)。
[10781實施例888 [1079]3-[3-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙酸乙酯
[1080] [1081]將3-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲醛(475mg，1.96mmol)、三乙基-2-磷酸基丙酸酯(0.63ml，2.94mmol)和DBU(0.44ml，2.94mmol)溶于乙腈(5ml)。在78℃攪拌過夜后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(50ml)稀釋，用DCM萃取。干燥(Na2SO4)、過濾和真空濃縮合并的有機相，得到3-[3-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙烯酸乙酯，其溶于乙醇并且在常壓下10％Pd/C(0.5g)上氫化24小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾并濃縮。在硅膠(EA/DCM＝1/1)上純化后，分離得到的產(chǎn)物溶于Et2O(10ml)，并用HCl(在Et2O中1N，4ml)處理。濃縮所得混合物并用Et2O研磨殘留物，分離出標題化合物固體(466mg)。1H-NMR7.90(d，2H)，7.10(m，3H)，4.16(m，2H)，3.90(s，3H)，3.47(m，1H)，3.24(m，1H)，2.85(m，2H)，1.37(d，3H)，1.27(m，5H)，0.75(m，2H)。
[1082]實施例889 [1083]3-[2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙酸乙酯
[1084] [1085]按照與3-[3-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙酸乙酯類似地方式制備標題化合物。1H-NMR7.52(dd，2H)，6.99(dd，2H)，6.88(s，1H)，4.15(q，2H)，3.87(s，3H)，3.59(s，3H)3.00(m，1H)，2.80(m，1H)，2.67(m，1H)，1.27(m，6H)。
[1086]實施例890 [1087]3-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯
[1088] [1089]3-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-丙烯酸乙酯(5.76g，19.3mmol)用10％Pd/C(3.0g)在EtOH(100ml)中氫化過夜。過濾并濃縮反應(yīng)混合物。殘留物用己烷研磨，得到標題化合物3.1g(53％)。1H-NMR8.76(d，2H)，7.73(d，2H)，4.14(m，2H)，3.35(m，3H)，2.88(q，1H)，1.39(d，3H)，1.25(t，3H)，1.18(m，2H)和0.73(m，2H)。
[1090]按照與3-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯類似地方式制備下列實施例 [1091]實施例893 [1092]3-(3-環(huán)丙基-2-吡啶-4-基3H-咪唑-4-基)-2-甲基-丙酸
[1093] [1094]3-(3-環(huán)丙基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-2-甲基-丙酸乙酯(1.02g，3.40mmol)與MeOH(8ml)和氫氧化鈉(在水中1N，5.1ml，5.10mmol)混合。室溫下攪拌混合物5小時，隨后真空濃縮。用HCl水溶液(2N，6ml)處理所分離的殘留物分離得到標題化合物(702mg，76％)。1H-NMR(DMSO-d6)8.63(dd，2H)，7.74(dd，2H)，6.82(s，1H)，3.55(m，1H)，3.09(m，1H)，2.82(m，2H)，1.19(d，3H)，1.08(m，2H)，0.56(m，2H)。
[1095]實施例894 [1096]3-[2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙酸
[1097] [1098]按照與3-(3-環(huán)丙基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-2-甲基-丙酸類似的方法，合成標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)7.52(d，2H)，7.02(d，2H)，6.71(s，1H)，3.80(s，3H)，3.55(s，3H)2.89(m，1H)，2.67(m，2H)，1.15(d，3H)。
[1099]實施例895 [1100]3-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲醛
[1101] [1102]將N-環(huán)丙基-4-甲氧基苯甲脒(0.90g，4.75mmol)、2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛(1.37g，7.12mmol)和K2CO3(0.98g，7.12mmol)與氯仿(10ml)和水(1.2ml)混合，隨后在室溫下攪拌24小時。將反應(yīng)混合物干燥(Na2SO4)后，過濾并真空濃縮濾液，經(jīng)快速層析(含40％EA的己烷)純化粗殘留物，分離得標題化合物(973mg，85％)。1H-NMR9.83(s，1H)，7.82(m，3H)，7.02(d，2H)，3.89(s，3H)，3.58(m，1H)，1.13(m，2H)，0.64(m，2H)。
[1103]按照與3-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲醛類似的方式制備下列實施例 [1104]實施例898 [1105](4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇
[1106] [1107]在密封瓶中將4-(4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(6.85g，36.8mmol)和37％甲醛(30mL)混合，并于135℃加熱過夜。用硅膠濃縮反應(yīng)混合物，然后與MeOH混合。過濾混合物并用MeOH洗滌。濾液用硅膠再次濃縮，并上載于快速柱，用含10％MeOH(2M NH3)的DCM洗脫，得到標題化合物(6.8g，85％)。1H-NMR(DMSO-d6)8.75(d，2H)，7.84(d，2H)，5.63(t，1H)，4.72(d，2H)，3.66(m，1H)，1.04(m，2H)，0.73(m，2H)。
[1108]實施例899 [1109]3-氯-N′-羥基苯甲亞胺酰胺(hydroxybenzenecarboximidamide)
[1110] [1111]室溫下，將3.35mL(30.0mmol)3-氯芐腈的乙醇(40mL)溶液加入2.47g(35.5mmol)鹽酸羥胺和1.42g(35.5mmol)NaOH的水(20mL)溶液中，然后在90℃加熱24小時。冷卻后，濃縮反應(yīng)混合物，并用水稀釋殘留物，隨后過濾并干燥得到1.13g(93％)的標題化合物。1H NMR8.11(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(m，1H)，7.46(m，1H)，7.36(m，1H)。
[1112]實施例900 [1113]N-環(huán)丙基-4-甲氧基-苯甲脒
[1114] [1115]將4-甲氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽(1.25g，5.8mmol)、DCM(5ml)和環(huán)丙胺(0.92ml，13.3mmol)混合。室溫下攪拌3小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物。用冷氫氧化鈉水溶液(1M)處理殘留物，并用EA萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并真空濃縮，分離出標題化合物(0.90g，82％)。1H-NMR7.64(d，2H)，6.90(d，2H)，5.3(bs，2H)，3.85(s，3H)，2.59(m，1H)，0.84(m，2H)，0.62(m，2H)。
[1116]實施例901 [1117]4-甲氧基-N-甲基-苯甲脒
[1118] [1119]鹽酸甲胺(2.28g，33.8mmol)懸浮于甲苯(16ml)中。將所得混合物冷卻至0℃后，在氬氣氣氛中滴加三甲基鋁(2M在甲苯中)，隨后將混合物加溫至室溫，并攪拌2小時。然后向該混合物加入4-甲氧基芐腈的甲苯(16ml)溶液，隨后在80℃攪拌24小時。冷卻混合物至室溫，緩慢傾倒于硅膠(10g)的CHCl3(75ml)漿狀物。漿狀物在室溫下攪拌15分鐘，并使用MeOH過濾。濃縮濾液。所分離的殘留物溶于水(50ml)，并用CHCl3萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮，分離標題化合物(1.25g)。1H-NMR(DMSO-d6)7.68(d，2H)，6.91(dd，2H)，6.33(br.s，2H)，3.77(s，3H)，2.77(s，3H) [1120]實施例902 [1121]2，6-二氯-N-環(huán)丙基-異煙脒
[1122] [1123]將2，6-二氯吡啶-4-腈(5g，28.9mmol)、甲醇(50ml)和甲醇鈉(0.66ml，2.89mmol)混合，并在室溫下攪拌3小時。0℃下加入含HCl的EtOH(24％w/w，10ml)和環(huán)丙胺(3mL，43.4mmol)中的混合物，隨后在室溫下攪拌過夜。真空下濃縮反應(yīng)混合物。用冷NaOH水溶液(1N，75ml)處理所分離的殘留物，并用EA萃取。合并的有機相用NaOH水溶液和鹽水依次洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。用Et2O精制所分離的殘留物，分離出標題化合物(3.82g)。1H-NMR7.59(br.s，2H)，4.96(br.s，2H)，2.60(m，1H)，0.90(m，2H)，0.69(m，2H)。
[1124]實施例903 [1125]4-甲氧基-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽
[1126] [1127]0℃下混合4-甲氧基芐腈和含24％鹽酸的EtOH溶液。該混合物在室溫下攪拌過夜，隨后真空濃縮。用Et2O研磨所分離的殘留物，分離出標題化合物(1.25g)。1H-NMR12.3(br.s，1H)，11.6(br.s，1H)，8.43(d，2H)，7.04(d，2H)，4.91(t，3H)，3.90(s，3H)，1.61(t，3H)。
[1128]實施例904 [1129]2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛
[1130] [1131]在共沸情況下，將2-溴丙二醛、對甲苯磺酸一水合物，2-丙醇和環(huán)己烷的混合物在裝有迪安斯塔克分水器的燒瓶中于86℃攪拌。進一步蒸餾去除另外的40％原始溶劑體積?；旌衔锢鋮s至0℃，然后真空濃縮，分離出標題化合物(13.2g)。1H-NMR9.16(s，1H)，7.65(s，1H)，4.51(m，1H)，1.47(d，6H)。
[1132]實施例905 [1133]5-(3-氯-苯基)-異唑-3-羧酸乙酯
[1134] [1135]4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯(3.0g，11.8mmol)和鹽酸羥胺(2.46g，35.4mmol)在MeOH(60mL)中的溶液在80℃加熱4小時。冷卻后，過濾混合物，并用冷MeOH洗滌得到標題化合物(2.0g，71％)。1H NMR7.82(s，1H)，7.72(m，1H)，7.47(m，2H)，4.03(s，3H)。
[1136]實施例906 [1137]4-(4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
[1138] [1139]4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(11.11g，51mmol)緩慢分次加入在EtOH(200mL)中的濕的雷尼鎳(90g)。反應(yīng)混合物在60℃加熱3.5小時，然后通過硅藻土過濾。濃縮濾液得到標題化合物(6.85g，72.3％)。1H-NMR8.76(d，2H)，8.71(s，1H)，7.95(d，2H)，3.75(m，1H)，1.08(m，2H)和0.94(m，2H)。
[1140]實施例907 [1141]N-環(huán)丙基丙酰胺
[1142] [1143]丙酸酐(6.41ml，50.0mmol)和環(huán)丙胺(3.48ml，50.0mmol)在苯(50ml)中的溶液加熱回流6小時，然后蒸發(fā)掉溶劑。從EA/hex重結(jié)晶，得到標題化合物(1.45g，26％)。1H NMR0.48(m，2H)0.76(m，2H)1.13(t，3H)2.14(q，2H)2.69(m，1H) [1144]實施例908 [1145]4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯
[1146] [1147]在0℃，將氫化鈉(60％油分散劑，1.24g，31.1mmo1)分次加入3-氯苯乙酮(4.0g，25.9mmol)和草酸二乙酯(4.54g，31.1mmol)在DMF(32mL)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后在80℃加熱0.5小時。冷卻后用3NHCl處理混合物，然后用EA稀釋。有機層用水和飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。然后使用含0-10％EA的hex溶液，經(jīng)柱層析純化所得殘留物，得到標題化合物(4.43g，67％)。1H NMR15.12(brs，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(t，1H)，7.05(s，1H)，4.39(m，2H)，1.41(m，3H)。
[1148]實施例909 [1149]1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙醇
[1150] [1151]將27.2g粗N′-[(3-氯苯甲酰)氧基]-2-羥基丙烷亞胺酰胺溶于乙醇(250mL)，并回流1小時，隨后加入14.0g(170mmol)醋酸鈉在水(40mL)中的溶液。回流過夜后，冷卻至室溫，加入水(250ml)，混合物真空濃縮至其溶積的1/2，產(chǎn)生沉淀并過濾，從EA/Hep重結(jié)晶得到6.45g(25％)的標題化合物。1H NMR8.14(s，1H)，8.02(d，1H)，7.57(d，1H)，7.47(t，1H)，5.04-5.14(m，1H)，2.51(d，1H)，1.67(d，3H) [1152]實施例910 [1153]1-[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙醇
[1154] [1155]按照與1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙醇類似的方法制備標題化合物。1H-NMR8.12(dd，1H)，7.49-7.58(m，1H)，7.18-7.27(m，1H)，5.12(q，1H)，1.68(d，3H) [1156]實施例911 [1157]1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]丙烷-1-醇
[1158] [1159]0℃下將丙醛氰醇(9.62g，113mmol)緩慢加于羥胺(100ml，1.27M在EtOH中)。在室溫下持續(xù)攪拌3小時，然后在減壓條件下濃縮反應(yīng)混合物至干燥，得到粗(E/Z)-N′，2-二羥基丁亞胺酰胺(9.1g，68％)。粗(E/Z)-N′，2-二羥丁亞氨酰胺(8.0g，67.7mmol)溶于吡啶(350ml)，0℃下緩慢加入3-氯苯甲酰氯(8.72ml，67.7mmol)。室溫攪拌1小時后，加熱回流混合物過夜。冷卻至室溫后，加入飽和NaHCO3水溶液，并用DCM萃取混合物。有機相用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮。柱層析得7.15g(44％)標題化合物。1H NMR1.04(t，3H)2.00(m，2H)2.35(m，1H)4.87(m，1H)7.47(t，1H)7.57(m，1H)8.02(m，1H)8.14(m，1H) [1160]實施例912 [1161](+)-(1R)-1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙醇
[1162] [1163]將1.53g(18.6mmol)醋酸鈉的水(12mL)溶液加入溶于乙醇(50mL)的3.88g(16.0mmol)3-氯-N′-{[(2R)-2-羥基丙酰基]氧基}苯甲亞胺酰胺。混合物在90℃加熱5.5小時，然后蒸發(fā)至干燥，經(jīng)快速柱層析(Hep/EA＝9/1)純化得到2.3g(65％)標題化合物。1H NMR8.09(t，1H)，7.97(td，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.42(t，1H)，5.15(qd，1H)，2.57(d，1H)，1.72(d，3H) [1164]實施例913 [1165]3-[3-(羥基甲基)-1，2，4-二唑-5-基]芐腈
[1166] [1167]將羥胺(50％水溶液，5.7g，172mmol)滴加至羥基乙腈(55％水溶液，8.9g，156mmol)的水(100ml)溶液，并在室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)掉水，將殘留物溶于EtOH，并干燥(Na2SO4)。在0℃，將3-氰基苯甲酰氯(9.5g，57.1mmol)在THF(10ml)中的溶液滴加入獲得的粗(1E)-N′，2-二羥基乙亞胺酰胺(4.7g，51.9mmol)和DEA(8.0g，62.3mmol)在THF(10ml)中的漿狀物。反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，用Et2O稀釋，并洗滌(NH4Cl aq.)。用Et2O萃取水相，并干燥(Na2sO5)有機相。所獲得的粗(1E)-N′-[(3-氰基苯甲酰)氧基]-2-羥基乙亞胺酰胺(5.0g，22.8mmol)溶于EtOH(50ml)。加入NaOAc(2.8g，34.2mmol)，混合物回流過夜。濃縮反應(yīng)混合物，沉淀從EtOH重結(jié)晶得到標題化合物(1.4g)。1HNMR(DMSO-d6)8.51(m，1H)，8.39(m，1H)，8.16(m，1H)，7.84(t，1H)，5.78(t，1H)，4.63(t，2H)。
[1168]實施例914 [1169](+)-(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙醇
[1170] [1171]7.13g(26.7mmol)(+)-(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙基醋酸酯和2.33g(56.7mmol)氫氧化鋰單水合物與1∶1 THF/水(10OmL)混合，并攪拌18小時。真空中減少至混合物體積的1/2，隨后用鹽水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)和干燥后，得到5.8g(97％)標題化合物。1H NMR8.14(s，1H)，8.02(d，1H)，7.57(d，1H)，7.47(t，1H)，5.04-5.14(m，1H)，2.42(brs，1H)，1.67(d，3H) [1172]實施例915 [1173](+)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]丙烷-1-醇
[1174] [1175]按照與(+)-(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙醇類似的方法合成標題化合物，并且直接下一步用于(+)-4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]丙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的合成。
[1176]實施例916 [1177](-)-(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙醇
[1178] [1179]從所描述的合成(+)-(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙基乙酯的反應(yīng)中分離標題化合物。在柱層析的洗脫期間進行分離，得到5g(50％)標題化合物。1H NMR8.14(s，1H)，8.02(d，1H)，7.57(d，1H)，7.47(t，1H)，5.04-5.14(m，1H)，2.51(d，1H)，1.67(d，3H)。
[1180]實施例917 [1181][5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-甲醇
[1182] [1183]室溫下，將氫化鋰鋁(320mg，8.4mmol)緩慢加入5-(3-氯-苯基)-異唑-3-甲酸乙酯(2.0g，8.4)的THF(100ml)溶液。1小時后用水淬滅反應(yīng)，然后用EA萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。使用含15-40％EA的hex.經(jīng)柱層析純化所得殘留物，得到標題化合物(1.32g，75％，)。1H NMR7.78(s，1H)，7.68(m，1H)，7.43(m，2H)，6.63(s，1H)，4.84(d，2H)，2.23(t，1H)。
[1184]實施例918 [1185]1-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙醇
[1186] [1187]步驟15-(3-氯-苯基)-異唑-3-羧酸甲酯4-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯(3.0g，11.8mmol)和鹽酸羥胺(2.46g，35.4mmol)的MeOH(60ml)溶液在80℃加熱4小時。冷卻后，過濾混合物，并用冷甲醇洗滌，得到5-(3-氯-苯基)-異唑-3-羧酸甲酯(2.0g，71％)。1H NMR7.82(s，1H)，7.72(m，1H)，7.47(m，2H)，4.03(s，3H)。步驟21-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙酮在裝備攪拌棒的螺旋瓶蓋的管形瓶中，混合甲基碘化鎂(3M在Et2O中)(0.79ml，2.38mmol)、甲苯(1ml)、四氫呋喃(0.39ml，4.77mmol)和TEA(1ml，7.15mmol)。冷卻至0℃后，加入5-(3-氯-苯基)-異唑-3-羧酸甲酯(300mg，1.19mmol)在甲苯(5ml)中的溶液，隨后在0℃攪拌5小時。用1N HCl水溶液(6.5ml，6.5mmol)淬滅混合物，用甲苯(35ml)稀釋，依次用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。真空濃縮有機相。所分離的殘留物溶于MeOH(8ml)，并加入20％KOH水溶液(1ml)，隨后在45℃攪拌30分鐘，然后真空濃縮。殘留物溶于甲苯(60ml)，隨后依次用水、飽和aq.碳酸氫鈉和水洗滌。真空濃縮有機相。使用含2％EA的己烷溶液經(jīng)硅膠純化粗殘留物，分離出所期望的化合物(156mg，60％)。1H-NMR7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，7.42(m，2H)，6.90(s，1H)，2.69(s，3H)。步驟31-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙醇在裝備攪拌棒的螺旋瓶蓋的管形瓶中，混合1-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙酮(100mg，0.45mmol)、硼氫化鈉(34mg，0.90mmol)和MeOH(3ml)，隨后在室溫攪拌3小時，并用水和鹽水淬滅，用DCM萃取。合并有機相經(jīng)干燥(Na2SO4)、過濾并真空濃縮，分離標題化合物。1H-NMR7.69(m，1H)，7.59(m，1H)，7.37(m，2H)，6.59(s，1H)，5.07(q，1H)，3.45(br.s，1H)，1.58(d，3H)。
[1188]實施例919 [1189](+)-(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙酸乙酯
[1190] [1191]在氬氣保護下，12.1g(53.9mmol)1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙醇和1.60g Novozyme 435在甲苯(750mL)中反應(yīng)。加入5.0mL(54.2mmol)乙酸乙烯酯后，反應(yīng)在室溫下過夜進行，隨后用硅藻土過濾，并用DCM洗滌。使用無水DCM，隨后EA/Hep＝1/1溶液在二氧化硅上純化濾液，得到7.1g(49％)的標題化合物。1H NMR8.13(t，1H)，8.01(d，1H)，7.55(d，1H)，7.47(t，1H)，6.07(q，1H)，2.15(s，3H)，1.69(d，3H) [1192]實施例920 [1193](+)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]丙基乙酸酯
[1194] [1195]按照與(+)-(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙酸乙酯類似的方法制備標題化合物，其中在70℃下攪拌6小時。1H NMR1.00(t，3H)2.07(m，2H)2.16(s，3H)5.90(t，1H)7.46(t，1H)7.52-7.59(m，1H)7.98-8.06(m，1H)8.13(t，1H) [1196]實施例921 [1197]3-(1-氯乙基)-5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑
[1198] [1199]將5滴DMF加入1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙醇(12.3g，54.9mmol)的SOCl2(150mL)溶液中，反應(yīng)在70℃加熱5小時。蒸發(fā)掉過量的SOCl2，通過柱層析(Hep 100％至Hep/EA＝5/1)純化殘留物，得到12.4g(93％)的標題化合物。1H NMR1.96(d，3H)5.20(q，1H)7.46(t，1H)7.59(m，1H)8.04(m，1H)8.17(t，1H) [1200]以與3-(1-氯乙基)-5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑類似的方式合成下列實施例。
[1201]實施例924 [1202]5-(1-氯乙基)-3-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑
[1203] [1204]在氬氣中，將1.80g 3-氯-N′-羥基芐基亞胺酰胺和3.7mL DEA溶于DCM(100mL)，并在冰/水浴中冷卻，隨后加入2-氯丙酰氯。室溫下1小時后，濃縮混合物，粗品置于DMF(120mL)中，隨后在120℃加熱2小時。在硅藻土上濃縮混合物，并經(jīng)柱層析(hep 100％至hep/EA＝7/3)純化，得到標題化合物(1.72g，67％)。1H NMR8.09(t，1H)，7.93-8.02(m，1H)，7.38-7.54(m，2H)，5.22(q，1H)，2.02(d，3H) [1205]實施例925 [1206]5-氯甲基-3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑
[1207] [1208]按照與5-(1-氯乙基)-3-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑類似的方法制備標題化合物。1H NMR8.07(t，1H)，7.93-7.98(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.42(t，1H)，4.74(s，2H) [1209]實施例926 [1210]3-[5-(氯甲基)-1，2，4-二唑-3-基]芐腈
[1211] [1212]按照與5-(1-氯乙基)-3-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑類似的方法制備標題化合物。1H NMR8.40(s，1H)，8.32(d，1H)，7.82(d，1H)，7.64(t，1H)，4.77(s，2H)。
[1213]實施例927 [1214]3-(1-氯-乙基)-5-間甲苯基[1，2，4]二唑
[1215] [1216]在0℃，將2-氯-N-羥基-丙脒(218mg，1.78mmol)和三乙胺(0.677ml，4.86mmol)加入3-甲基-苯甲酰氯(250mg，1.62mmol)的DCM(10.0ml)溶液中，所得混合物攪拌20分鐘。濃縮溶液，向殘留物加入DMF(20ml)并在120℃加熱20分鐘。使用含10-20％EA的己烷溶液經(jīng)快速層析純化產(chǎn)物，得到0.250g(在2個步驟間收率59％)的標題化合物。GCMS(M/Z)＝222。
[1217]實施例928 [1218]3-氯甲基-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑
[1219] [1220]步驟A.從3-氯苯甲酸(2.82g，18mmol)、EDCl(3.46g，18mmol)、HOBt(2.76g，18mmol)和2-氯-N-羥基-乙脒(1.75g，16.2mmol)[Chem.Ber.1907，40，1639]在DMF(40mL)中的混合物獲得非環(huán)狀中間體。步驟B在DMF(40mL)中加熱得到環(huán)狀化合物，使用含2％丙酮的己烷在硅膠上通過SPE柱層析上純化得到標題化合物(1.46g，在2個步驟間收率39％)。1H NMR8.17(m，1H)，8.07(dd，1H)，7.60(m，1H)，7.55(t，1H)，4.69(s，2H)。
[1221]實施例929 [1222]3-[5-(氯甲基)-1，3，4-二唑-2-基]芐腈
[1223] [1224]將N′-(氯乙酰基)-3-氰基苯甲酰肼(795mg，3.34mmol)和P2O5(4.7g，33.4mmol)加于DMF(6ml)和甲苯(4ml)中。反應(yīng)混合物回流2小時。加入K2CO3(飽和水溶液)至pH呈堿性，并用DCM萃取混合物。合并有機層(Na2SO4)經(jīng)干燥，并使用含0-100％EA的庚烷經(jīng)快速層析純化，得到標題化合物(209mg，29％)。1H NMR8.29(m，2H)，7.82(m，1H)，7.66(t，1H)，4.78(s，2H)。
[1225]實施例930 [1226]3-氰基苯甲酰肼
[1227] [1228]3-氰基苯甲酰氯(4.8g，29.0mmol)溶于DCM(20ml)，在0℃分次加入MeOH(40ml)。在0℃攪拌混合物1小時，室溫下2小時。蒸發(fā)掉溶劑，粗品甲酯溶于EtOH(50ml)，并加入聯(lián)氨(24％水溶液，9ml，45mmol)。反應(yīng)混合物回流48小時，蒸發(fā)掉溶劑(與水共蒸發(fā))。用制備性HPLC純化殘留物，得到標題化合物(1.8g，39％)。1H NMR(DMSO-d6)9.98(brs，1H)，8.21(m，1H)，8.13(m，1H)，7.99(m，1H)，7.69(t，1H)，4.61(brs，2H)。
[1229]實施例931 [1230]N′-(氯乙酰基)-3-氰基苯甲酰肼
[1231] [1232]將3-氰基苯甲酰肼(1.6g，10.0mmol)加入THF(40ml)和DMF(10ml)中。在0℃加入TEA(1.4ml，10.0mmol)，隨后加入氯乙酰氯(1.0ml，12.6mmol)，反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時，在室溫攪拌2小時。蒸發(fā)掉THF，向殘留物中加入水，隨后在硅藻土上過濾，并用制備性HPLC純化，得到標題化合物(1.6g，69％)。1H NMR(DMS0-d6)10.62(brs，2H)，8.28(m，1H)，8.18(m，1H)，8.08(m，1H)，7.75(t，1H)，4.22(s，2H)。
[1233]實施例932 [1234]3-(溴甲基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑
[1235] [1236]在氮氣氛中，3-(氯甲基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑(1.38g，6.0mmol)和LiBr(0.90g，10.3mmol)在THF(50ml)中加熱回流過夜。冷至室溫后，加入EA，有機相用H2O和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)得到標題化合物(1.40g，85％)。MS(M++1)275。
[1237]實施例933 [1238]3-(溴甲基)-5-(3-甲苯基)-1，2，4-二唑
[1239] [1240]按照與3-(溴甲基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑類似的方法制備標題化合物。MS(M++1)253。
[1241]實施例934 [1242]3-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑
[1243] [1244]在0℃，將NBS(396mg，2.22mmol)的THF(2ml)溶液滴加至三苯基膦(583mg，2.22mmol)的THF(2ml)溶液。攪拌20分鐘后，加入1-[5-(3-氯-苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-乙醇(416mg，1.85mmol)在THF(2ml)中的溶液。在減壓去除溶劑之前，在室溫下持續(xù)攪拌過夜。快速層析(hep/EA 6∶1)得到168mg(32％)標題化合物。1H NMR2.12(d，3H)5.21(q，1H)7.47(t，1H)7.57(m，1H)8.03(d，1H)8.15(s，1H) [1245]實施例936 [1246]3-(1-溴乙基)-5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑
[1247] [1248]將1.6g 1-[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙醇溶于苯(30mL)中，隨后加入0.6mL三溴化磷。加熱回流90分鐘后，加入水(15mL)。加入固體NaHCO3，隨后用CHCl3萃取。用Na2SO4干燥并去除溶劑后，在2mm層析板上進行純化(hep 100％至hep/EA＝99/1)，得到0.60g(32％)的標題化合物。1H NMR8.15(dd，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.19-7.26(m，1H)，5.23(q，1H)，2.13(d，3H) [1249]實施例937 [1250]1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙基甲磺酸酯
[1251] [1252]將甲磺酰氯(40ml，0.49mmol)加入TEA(95ml，0.67mmol)和1-[5-(3-氯-苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-乙醇(100mg，0.45mmol)在DCM(5ml)中的混合物中。攪拌15分鐘后，混合物用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮得到標題化合物(135mg)。1H NMR1.9(d，3H)3.1(s，3H)5.9(q，1H)7.5(t，1H)7.6(m，1H)8.0(m，1H)8.1(t，1H) [1253]與1-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]乙基甲磺酸酯類似的方式合成下列實施例。
[1254]實施例940 [1255]5-(3-氯苯基)-N-甲基-1，2，4-二唑-3-胺
[1256] [1257]在90℃，羥基碳亞胺酰二溴(2.21g，10.89nimol)經(jīng)1小時20分鐘分次加于3-氯芐腈(3.00g，21.29mmol)和NaHCO3(2.9g，34.87mmol)的甲苯(3ml)溶液中。持續(xù)攪拌3小時，然后冷卻反應(yīng)至室溫，用EA稀釋，用水洗滌。干燥并濃縮有機相。快速層析(hex/EA 10∶1)后，得到3-氯芐腈和3-溴-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑的混合物。1.0g混合物溶于MeNH2(4ml，8.5M在EtOH中)，并在微波反應(yīng)器中于60℃加熱30分鐘。在減壓下去除揮發(fā)物，殘留物溶于水，用CHCl3萃取。干燥并濃縮有機相。從EA重結(jié)晶得到137mg標題化合物。1HNMR3.00(d，3H)4.35(bs，1H)7.43(t，1H)7.50-7.55(m，1H)7.92(d，1H)8.03(s，1H) [1258]實施例941 [1259]5-(3-氯苯基)-N-乙基-1，2，4-二唑-3-胺
[1260] [1261]按照與5-(3-氯苯基)-N-甲基-1，2，4-二唑-3-胺類似的方法合成標題化合物。1H NMR1.28(t，3H)3.36(q，2H)7.43(t，1H)7.49-7.55(m，1H)7.92(m，1H)8.03(s，1H) [1262]實施例942 [1263]4-[5-(氯甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶
[1264] [1265]將磺酰二氯(0.58ml，8.34mmol)的DCM(8ml)溶液緩慢加入冷卻(-10℃)的4-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(454mg，2.61mmol)的DCM(25ml)和DMF(8ml)溶液，然后將溶液攪拌2小時。加入NaHCO3(飽和)，用EA萃取混合物。干燥并濃縮有機相。從EA重結(jié)晶得到124mg(23％)標題化合物。1H NMR3.83(s，3H)4.84(s，2H)7.62(d，2H)8.82(d，2H)。
[12661最終化合物的制備 [1267]實施例943 [1268]4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]丙基}-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
[1269] [1270]在氮氣氛中于-78℃下，將n-BuLi(210ml，2.5M在己烷中，0.52mmol)滴加于4-(4-環(huán)丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(80mg，0.4mmol)的THF(10ml)溶液中。攪拌15分鐘后，加入3-(1-溴-乙基)-5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑(115mg，0.4mmol)的THF(2ml)溶液?；旌衔镌?78℃攪拌2小時，然后在室溫下1小時。減壓去除溶劑，用制備性HPLC獲得期望的化合物20mg。1H NMR0.7(m，2H)1.2(ddd，2H)1.6(d，3H)3.2(dd，1H)3.3(ddd，1H)3.6(dd，1H)3.9(m，1H)7.5(t，1H)7.6(m，1H)7.7(m，2H)8.0(m，1H)8.1(t，1H)8.7(m，2H) [1271]以與4-(5-{2-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]丙基}-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶類似的方式合成下列實施例 [1272]實施例950 [1273]3-(3-氯-苯基)-5-{2-[3-氯丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-乙基}-[1，2，4]二唑
[1274] [1275]3-氯-N′-羥基苯甲亞胺酰胺(54.3mg，0.32mmol)、3-[3-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-丙酸乙酯(100mg，0.32mmol)和叔丁醇鈉(30.6mg，0.32mmol)在EtOH(1ml)和甲苯(1ml)中混合，隨后在100℃攪拌24小時。然后真空濃縮混合物，使用含50％EA的己烷溶液經(jīng)柱層析純化殘留物，然后用Et2O研磨，分離出標題化合物(27mg)。1H-NMR8.1(m，1H)，7.97(dd，1H)，7.64(d，2H)，7.47(m，2H)，6.96(d，2H)，6.88(s，1H)，3.87(s，3H)，3.37(m，4H)，3.24(m，1H)，1.06(m，2H)，0.68(m，2H)。
[1276]實施例951 [1277]3-(3-氯-苯基)-5-{2-[3-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-1-甲基-乙基}-[1，2，4]二唑
[1278] [1279]按照與3-(3-氯-苯基)-5-{2-[3-環(huán)丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-乙基}-[1，2，4]二唑類似的方法合成標題化合物。1H-NMR8.1(m，1H)，7.98(dd，1H)，7.63(d，2H)，7.46(m，2H)，6.97(d，2H)，6.85(s，IH)，3.88(s，3H)，3.65(m，IH)，3.42(m，IH)，3.15(m，2H)，1.58(d，3H)，1.06(m，2H)，0.67(m，2H)。
[1280]實施例952 [1281]4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-1-環(huán)丙基-1H-咪唑-2-基)-吡啶
[1282] [1283]將3-氯-N-羥基-苯甲脒(486mg，2.85mmol)，3-(3-環(huán)丙基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-2-甲基-丙酸(702mg，2.59mmol)、EDCl(546mg，2.85mmol)和HOBt水合物(385mg，2.85mmol)與DMF(20ml)混合，并在室溫下攪拌過夜。用水稀釋反應(yīng)液，并用EA萃取。合并的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水接連洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。在120℃ DMF(10ml)加熱殘留物2小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EA(50ml)稀釋，用水、鹽水接連洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。使用含2％MeOH的DCM溶液經(jīng)柱層析純化粗品，分離標題化合物(404mg)。1H-NMR8.69(dd，2H)，8.09(m，1H)，7.96(d，1H)，7.67(dd，2H)，7.46(m，2H)，6.94(s，1H)，3.66(m，1H)，3.48(m，1H)，3.31(m，1H)，3.16(m，1H)，1.59(d，3H)，1.19(m，2H)，0.72(m，2H)。
[1284]實施例953 [1285]3-(3-氯-苯基)-5-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1-甲基-乙基}-[1，2，4]二唑
[1286] [1287]按照與4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-1-環(huán)丙基-1H-咪唑-2-基)-吡啶類似的方法合成標題化合物。1H-NMR8.1(m，1H)，7.98(dd，1H)，7.50(m，4H)，6.97(d，2H)，6.92(s，1H)，3.87(s，3H)，3.62(s，3H)3.54(m，1H)，3.30(m，1H)，3.00(m，1H)，1.57(d，3H)。
[1288]實施例954 [1289](S)-4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
[1294] [1291]3-氯-N-羥基-苯甲脒(0.7g，4.1mmol)與叔丁醇鉀(0.373g，3.33mmol)在正丙醇中于80℃混合10分鐘后，將3-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯(1.0g，3.33mmol)加入反應(yīng)混合物，并在100℃加熱3小時。濃縮反應(yīng)混合物，并用飽和氯化銨淬滅，用DCM萃取。用MgSO4干燥有機層，柱層析純化，用Et2O研磨，得到外消旋4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-環(huán)丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶(0.8g，59％)。通過用EtOH∶hex.(1∶4)在Chiracel OJ分離得到標題產(chǎn)物1H-NMR8.78(d，2H)，8.05(s，1H)，7.96(d，1H)，7.74(d，2H)，7.50(d，1H)，7.43(t，1H)，4.15(m，1H)，3.64(dd，1H)，3.31(m，2H)，1.67(d，3H)，1.25(m，2H)和0.78(m，2H)。
[1292]實施例955 [1293]4-(5-{(2S)-2-[5-(3-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基]丙基}-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
[1294] [1295]在密封燒瓶中于120℃，將3-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯(2.14g，7.1mmol)與一水聯(lián)氨在乙醇中混合2小時。濃縮反應(yīng)混合物，并用乙醚研磨，得到3-(4-環(huán)丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲基-丙酰肼。該化合物與3-氯-苯甲亞氨酸乙酯鹽酸鹽(0.722g，7.8mmol)在乙醇中于130℃混合過夜。濃縮反應(yīng)混合物，用飽和碳酸鈉淬滅，用DCM萃取。干燥有機層，用含5％甲醇(2M NH3)的DCM溶液經(jīng)柱層析純化，得到外消旋4-(5-{2-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-丙基}-4-環(huán)丙基-4H[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶1.19g(41.1％)。使用乙醇作為洗脫劑在ChiralpakAD上分離該物質(zhì)(70mg)得到標題化合物。1H-NMR8.77(d，2H)，8.02(s，1H)，7.92(d，1H)，7.72(d，2H)，7.51(d，1H)，7.47(t，1H)，4.12(m，1H)，3.69(dd，1H)，3.44(m，1H)，3.26(dd，1H)，1.66(d，3H)，1.24(m，2H)和0.79(m，2H)。
[1296]實施例956 [1297]4-(5-{(2R)-2-[5-(3-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基]丙基}-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
[1298] [1299]在實施例4-(5-{(2S)-2-[5-(3-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基]丙基}-4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶中經(jīng)手性LC分離得到標題化合物。
[1300]實施例957 [1301]4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
[1302] [1303]在氬氣氛下，將1.45g(6.08mmol)4-[4-甲基-5-(甲基磺?；?-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶、1.73g(7.70mmol)1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙醇和4.03g(12.3mmol)碳酸銫溶于DMF(25mL)中，并在30℃攪拌3天。過濾和蒸發(fā)至干燥后，在4mm硅膠層析板(DCM/MeOH＝100/0-90/10)上純化粗品。進一步在2mm硅膠層析板(Hep/EA/MeOH＝15/15/1)上純化得到0.36g(15％)標題化合物。1H-NMR8.75(brs，2H)，8.12(s，1H)，800(d，1H)，7.64(d，2H)，7.56(d，1H)，7.46(t，1H)，6.39(q，1H)，3.63(s，3H)，1.94(d，3H)。
[1304]按照與4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶類似的方法合成下列實施例。
[1306](-)-4-(5-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙氧基}4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
[1307] [1308]將0.57g(2.54mmol)(+)-(1R)-1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙醇、0.64g(2.68mmol)4-[4-甲基-5-(甲基磺?；?-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶和0.90g(2.76mmol)碳酸銫在65℃下攪拌6小時，隨后用水稀釋。用EA萃取，用檸檬酸水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，隨后用2mm薄層離心板(Hep/EA/MeOH＝10/10/1)純化，得到0.81g(83％)外消旋的4-(5-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。使用100％2-丙醇在ChiralpakAD制備性手性分離得到0.25g標題化合物，作為第二個洗脫的對映體。1H-NMR8.76(d，2H)，8.07(t，1H)，7.92-7.99(m，1H)，7.60-7.68(m，2H)，7.45-7.51(m，1H)，7.41(t，1H)，6.45(q，1H)，3.66(s，3H)，1.99(d，3H) [1309]實施例967 [1310](+)-4-(5-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
[1311] [1312]在實例(-)-4-(5-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶中，在制備性手性HPLC分離期間，0.2g標題化合物作為第一個洗脫的對映體被分離。1H-NMR8.77(d，2H)，8.07(t，1H)，7.93-8.00(m，1H)，7.68(dd，2H)，7.45-7.52(m，1H)，7.41(t，1H)，6.45(q，1H)，3.67(s，3H)，1.99(d，3H) [1313]實施例968 [1314]4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
[1315] [1316]1-[5-(3-氯-苯基)-異唑-3-基]-乙醇(63.4mg，0.28mmol)、DMF和氫化鈉(60％油分散劑，15.1mg，0.38mmol)在惰性氣體氛中混合，并在室溫下攪拌1小時，隨后加入4-[4-甲基-5-(甲基磺?；?-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(45mg，0.19mmol)。在80℃攪拌24小時后，混合物冷卻至室溫，用EA稀釋，隨后依次用水和鹽水洗滌。干燥有機相(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。使用含5％MeOH的EA溶液，經(jīng)柱層析純化粗殘留物，分離出標題化合物(11.7mg)。1H-NMR8.81(bs，2H)，7.77(s，1H)，7.67(m，3H)，7.42(m，2H)，6.73(s，1H)，6.36(q，1H)，3.62(s，3H)，1.94(d，3H)。
[1317]實施例969 [1318]N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺
[1319] [1320]將NaH(14mg，0.35mmol)加入N，4-二甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺(33mg，0.18mmol)的DMF(3mL)溶液。30分鐘后，向混合物加入3-(1-氯乙基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑(80mg，0.18mmol)的DMF(1mL)溶液，反應(yīng)在60℃攪拌過夜。加入鹽水，用EA萃取混合物。干燥并濃縮有機相。經(jīng)柱層析(DCM比DCM-MeOH 30∶1)純化，得到31mg(43％)標題化合物。1H-NMR1.71(d，3H)2.97(s，3H)3.67(s，3H)4.88(q，1H)7.46(m，2H)7.56(d，1H)8.00(d，1H)8.10(d，2H)8.71(bs，1H)8.92(bs，1H) [1321]以與N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺類似的方式合成下列實施例。
[1322]實施例974 [1323](+)-N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-5-(3，5-二氟苯基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺
[1324] [1325]在氮氣中室溫下向5-(3，5-二氟苯基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺(0.47g，2.10mmol)的DMF(10ml)溶液中加入NaH(77mg，3.20mmol)。攪拌15分鐘后，加入1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基甲磺酸酯(0.70g，2.30mmol)的DMF 10ml溶液。3小時后，用NH4Cl飽和溶液稀釋混合物，然后用EA萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥和蒸發(fā)。使用hex.∶EA＝1∶1經(jīng)硅膠層析純化得到400mg的外消旋的N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-5-(3，5-二氟苯基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺，其經(jīng)使用制備性手性HPLC在ChiralpakAD柱(hex./2-丙醇80/20至100％2-丙醇)分離得到183mg(21％)標題化合物，其為最后洗脫的。1H-NMR1.68(d，3H)2.89(s，3H)3.62(s，3H)4.79(q，1H)6.80-6.90(m，1H)7.19(d，2H)7.40(t，1H)7.49(d，1H)7.94(d，1H)8.04(s，1H) [1326]實施例975 [1327](-)-N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-5-(3，5-二氟苯基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺
[1328] [1329]在制備(+)-N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-5-(3，5-二氟苯基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺的實例中，在制備性手性HPLC期間，186mg標題化合物作為第一洗脫對映體分離出。1H-NMR1.68(d，3H)2.89(s，3H)3.62(s，3H)4.79(q，1H)6.80-6.90(m，1H)7.19(d，2H)7.40(t，1H)7.49(d，1H)7.94(d，1H)8.04(s，1H)。
[1330]實施例976 [1331](+)-8-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶
[1332] [1333]在氮氣下，將NaH(716mg，29.8mmol)緩慢加入3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶(5.0g，24.8mmol)的DMF(250ml)溶液。10分鐘后，加入3-(1-氯乙基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑(6.0g，24.8mmol)的DMF(200ml)溶液，隨后室溫攪拌過夜。加入NH4Cl飽和溶液后，加入水。用EA和DCM萃取混合物。合并的有機萃取物用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮。從EA重結(jié)晶得到2.24g(22％)外消旋產(chǎn)物8-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶。在ChiralpakAD(100％2-丙醇)柱上作為洗脫出的第二個對映體分離得到標題化合物。1H-NMR1.74(d，3H)2.17(m，2H)3.45(m，2H)4.10(m，2H)5.96(m，1H)7.44(t，1H)7.53(m，1H)7.59(m，2H)7.97(m，1H)8.08(m，1H)8.67(d，2H) [1334]實施例977 [1335](-)-8-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶
[1336] [1337]在(+)-8-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶的實例中，在制備性手性HPLC期間，將標題化合物作為第一洗脫對映體分離出。1H-NMR1.74(d，3H)2.17(m，2H)3.45(m，2H)4.10(m，2H)5.96(m，1H)7.44(t，1H)7.53(m，1H)7.59(m，2H)7.97(m，1H)8.08(m，1H)8.67(d，2H) [1338]實施例978 [1339](-)-N-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙基}-N，4-二甲基5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺
[1340] [1341]在ChiralpakAD(100％2-丙醇)上制備性手性HPLC作為最后洗脫的異構(gòu)體分離得到標題化合物。1H-NMR8.74(s，2H)，8.05(t，1H)，7.87-8.00(m，1H)，7.56-7.69(m，2H)，7.32-7.53(m，2H)，5.03(q，1H)，3.68(s，3H)，2.98(s，3H)，1.81(d，3H) [1342]實施例979 [1343](+)-N-{1-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺
[1344] [1345]在ChiralpakAD(100％2-丙醇)上制備性手性HPLC作為第一洗脫異構(gòu)體分離得到標題化合物。1H-NMR8.74(s，2H)，8.05(t，1H)，7.87-8.00(m，1H)，7.56-7.69(m，2H)，7.32-7.53(m，2H)，5.03(q，1H)，3.68(s，3H)，2.98(s，3H)，1.81(d，3H) [1346]實施例980 [1347](-)-N-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺
[1348] [1349]外消旋的N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基4H-1，2，4-三唑-3-胺在ChiralpakAD(100％2-丙醇)上制備性手性HPLC分離得到標題化合物。其最后被洗脫。
[1350]實施例981 [1351](+)-N-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺
[1352] [1353]在制備性手性HPLC分離(-)-N-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺的實例中，標題化合物作為第一個洗脫對映體被分離出。
[1354]實施例982 [1355]3-[5-(3-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑[4，3-α])嘧啶-8-基甲基][1，3，4]二唑-2-基]芐腈
[1356] [1357]3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑[4，3-α]嘧啶(172mg，0.85mmol)和3-[5-(氯甲基)-1，3，4-二唑-2-基]芐腈(94mg，0.43mmol)溶于丁酮(5ml)，加入K2CO3(118mg，0.85mmol)和KI(35mg，0.21mmol)?；亓鞣磻?yīng)混合物1小時，蒸發(fā)溶劑。殘留物溶于K2CO3(水溶液，1M，25ml)，并用DCM萃取。合并的有機層經(jīng)干燥(Na2SO4)，用制備性HPLC純化得到標題化合物(27mg，16％)。1H-NMR8.75(d，2H)，8.30(m，2H)，7.79(d，1H)，7.63(m，1H)，7.53(dd，2H)，5.57(d，2H)，4.06(t，2H)，3.58(t，2H)，1.99(m，2H)。
[1358]按照與3-[5-(3-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑[4，3-α]嘧啶-8-基甲基)[1，3，4]二唑-2-基]芐腈類似的方法制備下列化合物。
[2225]實施例 [1359]實施例986 [1360]3-{3-[(3-吡啶-4-基-6，7-二氫[1，2，4]三唑[4，3-α]嘧啶-8(5H)-基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}芐腈
[1361] [1362][5-(3-氰苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基甲磺酸酯(0.278g；0.99mmoL)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑[4，3-α]嘧啶(0.220g；1.09mmol)溶于丁酮(20ml)，分次加入碳酸鉀(0.275g，1.99mmol)。冷卻至室溫前回流加熱18小時。真空濃縮混合物，并加入DCM(20ml)。混合物用水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)并使用制備性HPLC層析純化得到標題化合物(5.4mg)。1H-NMR8.77(m，2H)，8.41(s，1H)，8.34(d，1H)，7.87(d，1H)，7.68(t，1H)，7.56(m，2H)5.51(s，2H)，4.09(m，2H)，3.62(m，2H)，2.19(m，2H)。
[1363]實施例987 [1364]3-(3-{[[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基](甲基)氨基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)芐腈
[1365] [1366]在10℃下，將氫化鈉(0.013g，0.53mmol)分次加入攪拌的5-(2-甲氧吡啶-4-基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-胺(0.086g；0.39mmol)的DMF(10ml)溶液中。攪拌混合物30分鐘，滴加5-(3-氰基苯基)-1，2，4-二唑-3-基]甲基甲磺酸酯(0.1g；0.36mmol)的DMF(1ml)溶液。用水(30ml)淬滅之前，混合物在室溫下攪拌3小時。所得混合物用EA(3×40ml)萃取。合并有機相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)制備性HPLC純化得到標題化合物(0.061g；42.3％)。1H-NMR8.49(s，1H)，8.33(dd，1H)，8.28(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.67(t，1H)，7.24(d，1H)，7.02(s，1H)，4.60(s，2H)，3.97(s，3H)，3.70(s，3H)，3.08(s，3H)。
[1367]以與3-(3-{[[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基](甲基)氨基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)芐腈類似的方式制備下列實施例。
[1368]實施例991 [1369]3-{5-[(3-吡啶-4-基-6，7-二氫[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基)甲基]-1，2，4-二唑-3基}芐腈
[1370] [1371]3-[5-(氯甲基)-1，2，4-二唑-3-基]芐腈(98.2mg，0.447mmol)和3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶(62.2mg，0.309mmol)懸浮于乙腈(2ml)和異丙醇(2.4ml)中。攪拌45分鐘后，加入碳酸鉀(88.1mg，0.637mmole)。在微波爐中(130℃)加熱混合物30分鐘。過濾產(chǎn)物，然后在制備性HPLC上純化得到29mg標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)8.72(dd，2H)，8.36(brt，1H)，8.30(dt，1H)，8.08(dt，1H)，7.79(t，1H)，7.68(dd，2H)，5.49(s，2H)，4.02(t，2H)，3.3(m，1H)，2.36(s，3H)，1.71(t，2H)。
[1372]實施例992 [1373]3-{5-[3-(2-羥基-吡啶-4-基)-6，7-二氫-5H-[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶-8-基甲基]-[1，2，4]二唑-3-基}-芐腈
[1374] [1375]按照與3-{5-[(3-吡啶-4-基-6，7-二氫[1，2，4]三唑[4，3-a]嘧啶-8(5H)-基)甲基]-1，2，4-二唑-3基}芐腈類似的方法合成標題化合物。1H-NMR8.34(s，1H)，8.29(d，1H)，7.79(d，1H)，7.67(t，1H)，7.38(d，1H)，6.97(m，1H)，6.72(s，1H)，5.13(s，2H)，4.22(m，2H)，3.64(m，2H)，2.27(m，2H) [1376]實施例993 [1377]N-{[3-(3-氯苯基]-1，2，4-二唑-5-基}甲基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺
[1378] [1379]在85℃下，1-[3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲基]-1，2，3-三甲基-異硫脲(55mg，0.177mmol)與異煙酰肼(29.1mg，0.212mmol)在乙醇(1mL)中混合。反應(yīng)混合物用DCM稀釋，并用水洗滌。用含5-7％MeOH的EA溶液經(jīng)柱層析純化產(chǎn)物，并用Et2O研磨，得到標題化合物(22.5mg，40％)。1H-NMR8.80(d，2H)，8.10(s，1H)，8.00(d，1H)，7.66 (d，2H)，7.51(d，1H)，7.47(t，1H)，4.80(s，2H)，3.74(s，3H)，3.15(s，3H)。
[1380]按照與N-{[3-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]甲基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺類似的方式合成下列實施例。
[1381]實施例1002 [1382]N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1-甲基乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺
[1383] [1384]將n-BuLi(132ml 2.5M在hex.中，0.33mmol)加入二異丙基胺(55ml，0.39mmol)。在0℃攪拌20分鐘后，混合物冷卻至-78℃，加入N-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺(110mg，0.28mmol)。15分鐘后加入碘甲烷(20μl，0.33mmol)，然后溫度升至室溫。攪拌2小時后加入5滴水。真空去除溶劑后，將粗品用DCM吸收，用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮。通過制備性HPLC得到20mg期望的產(chǎn)品。1H-NMR1.7(s，6H)2.8(s，3H)3.8(s，3H)7.5(t，1H)7.6(d，1H)7.7(s，2H)8.0(d，1H)8.1(s，1H)8.8(s，2H) [1385]實施例1003 [1386]4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-1-甲基乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
[1387] [1388]在0℃向二異丙胺(55.0ml，0.39mmol)的THF(3ml)溶液緩慢加入nBuLi(2.5M，hex.，135ml)。20分鐘后，混合物冷卻至-78℃，并加入(-)-4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(107mg，0.28mmol)在THF(2ml)中的溶液。所得混合物攪拌45分鐘后，加入CH3I(22ml，0.34mmol)并且反應(yīng)在室溫下攪拌1小時。加入NH4Cl飽和溶液，并用EA萃取。有機相用H2O和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。使用CHCl3∶MeOH50∶1的溶液經(jīng)硅膠隨后經(jīng)制備性HPLC純化殘留物得到標題化合物(22mg，20％)。1H-NMR2.11(s，6H)3.63(s，3H)7.45(d，1H)7.52-7.57(m，1H)7.59(d，2H)7.98(d，1H)8.09(s，1H)8.72(d，2H) [1389]實施例1004 [1390]N-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺
[1391] [1392]N-{(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-N，4-二甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-胺(3.1mg，7.8mmol)與人微粒體蛋白(來自個體含70％3A4)在pH7.4的50％乙腈磷酸鹽緩沖溶液中培養(yǎng)3小時，然后在減壓下濃縮。用CHCl3萃取混合物。干燥并濃縮有機提取物。經(jīng)制備性HPLC純化得到0.5mg(16％)標題化合物。1H-NMR1.77-1.83(d，3H)3.60(s，3H)5.38-5.48(m，1H)7.48(m，1H)7.54-7.62(m，2H)8.01(m，1H)8.12(m，1H)8.74(s，2H)。
[1393]實施例1005 [1394]5-(3-氯苯基)-N-甲基-N-[(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-1，2，4-二唑-3-胺
[1395] [1396]室溫下，NaH(7.0mg，0.35mmol)加入5-(3-氯苯基)-N-甲基-1，2，4-二唑-3-胺(60mg，0.29mmol)的DMF(3ml)溶液。5分鐘后，加入溶解于DMF(3ml)中的4-[5-(氯甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶(60mg，0.29mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時。加入飽和NH4Cl水溶液，用EA萃取混合物。有機相用H2O和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)?？焖賹游?DCM/MeOH 20∶1)得到60mg(54％)標題化合物。1H-NMR3.12(s，3H)3.80(s，3H)4.94(s，2H)7.46(t，1H)7.56(m，1H)7.58-7.63(m，2H)7.95(m，1H)8.06(t，1H)8.79(m，2H)。
[1397]實施例1006 [1398]5-(3-氯苯基)-N-乙基-N-[(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-1，2，4-二唑-3-胺
[1399] [1400]按照與5-(3-氯苯基)-N-甲基-N-[(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-1，2，4-二唑-3-胺類似的方法制備標題化合物。1H-NMR1.21(t，3H)3.53(q，2H)3.78(s，3H)4.95(s，2H)7.46(d，1H)7.53(d，1H)7.59(m，2H)7.95(m，1H)8.05(m，1H)8.77(d，2H)。
[1401]實施例1007 [1402]3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-8-羧酸乙酯
[1403] [1404]與3-吡啶-4-基-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑類似，從2-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(2.57g，15mmol)，Me3OBF4(2.66g，18mmol)和異煙酰肼(2.06g，15mmol)在DCM(150ml)和EtOH(16ml)中制備標題化合物。從EA重結(jié)晶得到1.67g(4％))。1H-NMR1.29(t，3H)，2.03(m，1H)，2.14-2.25(m，2H)，2.32(m，1H)，4.01-4.12(m，1H)，4.16-4.27(m，4H)，7.64(d，2H)，8.74(d，2H) [1405]實施例1008 [1406]3-(1-氯乙基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑
[1407] [1408]將5滴DMF加于1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙醇(12.3g，54.9mmol)的SOCl2(150mL)溶液，反應(yīng)在70℃加熱5小時。蒸發(fā)過量SOCl2，殘留物經(jīng)柱層析(Hep比Hep-EA 5∶1)純化得到12.4g(93％)標題化合物。1H-NMR1.96(d，3H)5.20(q，1H)7.46(t，1H)7.59(m，1H)8.04(m，1H)8.17(t，1H) [1409]實施例1009 [1410]8-{1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-8-羧酸乙酯
[1411] [1412]3-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氫[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡啶-8-羧酸乙酯(182mg，0.67mmol)的DMF(2ml)溶液加于攪拌的NaH(20mg，0.81mmol)在DMF(2ml)中的混合物。45分鐘后，加入3-(1-氯乙基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑(180mg，0.74mmol)的DMF(1ml)溶液，所得溶液在65℃攪拌3小時，然后冷卻至室溫。加入NH4Cl飽和水溶液，并用EA萃取混合物。有機相用H2O和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。柱層析(DCM/MeOH 20∶1)得到207mg(65％)標題化合物，其為非對映體異構(gòu)體混合物。1H-NMR1.27(t，3H)，1.34(t，3H)，1.48(d，3H)，1.55(d，3H)，2.15(m，2H)，2.18(m，4H)，2.61(m，2H)，4.00(m，2H)，4.18-4.29(m，4H)，4.30-440(m，2H)，4.55(q，1H)，4.65(q，1H)，7.37(t，1H)，7.44(t，1H)，7.50(m，1H)，7.55(m，1H)，7.63(d，2H)，7.69(d，2H)，7.83(m，1H)，7.92(m，1H)，7.95(m，1H)，8.05(m，1H)，8.75(d，2H)，8.76(d，2H) [1413]藥學實施例 [1414]I類受體拮抗劑活性的FLIPR測定 [1415]對于FLIPR分析，細胞接種于膠原蛋白包被清潔帶黑邊96孔板底部，接種24小時后進行[Ca2+]i移動性分析。96孔板中的細胞培養(yǎng)物，加載4μM乙酸甲酯溶液在0.01％聚醚中形成熒光鈣指示劑fluor-3(Molecular Probes，Eugene，Oregon)。所有的測試在包含127mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/ml NaHCO3、2.4mg/ml HEPES、1.8mg/ml葡萄糖和1mg/ml BSA Fraction IV(pH7.4)的緩沖液中進行。
[1416]使用0.800W的激光裝置和0.4秒CCD攝像快門速度，并且激發(fā)光和發(fā)射光波長分別為488nm和562nm，進行FLIPR實驗。每次FLIPR試驗用160μL存在于細胞板上每孔的緩沖液開始。從拮抗劑板加入40μL，隨后從激動劑板加入50μL。每次添加后，熒光信號以1秒間隔50次取樣，隨后以5秒間隔3次取樣。取樣期間反應(yīng)測量為反應(yīng)的峰高。
[1417]EC50/IC5O測定來自數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)得自重復兩次的濃度反應(yīng)曲線(CRC)的8個點。通過對所有反應(yīng)板中所觀察的最大反應(yīng)縮放比例得到激動劑的CRC。拮抗劑對激動劑刺激的阻斷在樣本板的14個對照孔中被規(guī)范為激動劑的平均反應(yīng)。
[1418]在未受損完整細胞中三磷酸肌醇(IP3)周轉(zhuǎn)的測量 [1419]穩(wěn)定表達人mGluR5d受體的GHEK以40×104細胞/孔接種于聚L-賴氨酸包被的24孔板中，培養(yǎng)基中包含1μCi/孔[3H]肌醇。細胞培養(yǎng)過夜(16h)，然后沖洗3次，37℃在補充有1單位/ml丙酮酸谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶和2mM丙酮酸鹽的HEPPS緩沖鹽水(146mM NaCl，4.2mM KCl，0.5mM MgCl2，0.1％葡萄糖，20mM HEPES，pH7.4)中培養(yǎng)1小時。細胞用HEPES緩沖鹽水沖洗一次，然后在包含10mM LiCl HEPES緩沖鹽水中預(yù)培養(yǎng)10分鐘。加入化合物(激動劑)，并在37℃培養(yǎng)30分鐘。通過預(yù)培養(yǎng)測試化合物15分鐘，然后谷氨酸鹽(80μM)或DHPG(30μM)存在下培養(yǎng)30分鐘來測定拮抗劑活性。通過在冰上加入0.5ml高氯酸(5％)，并在4℃培養(yǎng)至少30分鐘終止反應(yīng)。如下文所述，在15ml Falcon管中收集樣品，并使用Dowex柱分離三磷酸肌醇。
[1420]使用重力—進樣離子交換柱對三磷酸肌醇測量 [1421]離子—交換柱的制備 [1422]用蒸餾水沖洗離子交換樹脂(Dowex AG1-X8甲酸鹽形式，200-400目，BIORAD)三次，并在4℃保存。1.6ml樹脂加于每個柱中，并用3ml 2.5mMHEPES，0.5mM EDTA，pH7.4.沖洗。
[1423]樣品處理 [1424]在15ml Falcon管中收集樣品，并用0.375M HEPES，0.75M KOH中和。加入4ml HEPES/EDTA(2.5/0.5mM，pH7.4)來沉淀高氯酸鉀。上清液加于所制備的Dowex柱。
[1425]分離三磷酸肌醇 [1426]用8ml 30mM甲酸銨洗脫甘油磷脂酰肌醇 [1427]用8ml 700mM甲酸銨/100mM甲酸洗脫總?cè)字〈迹⒃陂W爍管中收集洗脫物。計數(shù)與8ml閃光物混合的洗脫物。
[14281對抗tlesr化合物活性的篩選。
[1429]使用兩種性別的成年Labrador獵狗，訓練在Pavlov網(wǎng)兜中站立。形成粘膜至皮膚食管造口術(shù)，在進行任何試驗前使狗完全恢復。
[1430]對運動性的測量 [1431]簡而言之，在禁食約17小時并且自由供應(yīng)水后，經(jīng)食管造口術(shù)引入多腔塞孔/側(cè)孔裝置(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)來測量胃、食管下擴約肌(LES)和食道壓力。使用低相容性壓力灌注泵(Dentsleeve，Adelaide，SouthAustralia)用水來灌注該裝置?？諝夤嘧⒐芙?jīng)口方向測量吞咽，在LES上3cm銻電極監(jiān)測pH。所有的信號受到擴大，在10Hz獲得于個人電腦。
[1432]當獲得沒有禁食的胃/LESIII相運動活動的基線測量值，在前肢靜脈經(jīng)靜脈施用(i.v.，0.5ml/kg)安慰劑(0.9％NaCl)或測試化合物。靜脈施用10分鐘后，經(jīng)該裝置的中央腔以100ml/分鐘將營養(yǎng)餐(10％蛋白胨、5％D-葡萄糖、5％脂肪乳劑，pH3.0)灌胃，至終體積30ml/kg。灌注營養(yǎng)餐后以500ml/分鐘灌注空氣，直至獲得10±1mmHg的胃部壓力。使用灌輸泵來進一步空氣灌輸或從胃部通空氣，在整個試驗中保持壓力在該水平。從營養(yǎng)灌注開始時間到空氣灌注結(jié)束的試驗時間是45分鐘。該方法已被確認是激發(fā)TLESRs可信賴的手段。
[1433]TLESRs定義為在食管下擴約肌(意指胃內(nèi)部壓力)以＞1mmHg/s的速率降低。在其開始之前，其緩解不應(yīng)先于咽部信號≤2s，該情況下緩解歸類為吞咽誘導。在LES和胃之間的壓力差應(yīng)小于2mmHg，并且完全緩解的持續(xù)時間大于1s。
[1434]縮寫 BSA 牛血清白蛋白 CCD 電極偶聯(lián)裝置 CRC 濃度反應(yīng)曲線 DHPG 3，5-二羥基苯基甘氨酸 EDTA 乙二胺四乙酸 FLIPR 熒光度圖像板讀數(shù)器 GHEK 含有GLAST的人胚胎腎 GLAST 谷氨酸/天冬氨酸轉(zhuǎn)運子 HEPES 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(緩沖) IP3三磷酸肌醇 [1435]結(jié)果 [1436]在上面描述的測試中所測量的典型IC50值是10μM或更低。在本發(fā)明的一方面，IC50低于2μM。在本發(fā)明的另一方面，IC50低于0.2μM。在本發(fā)明的另一方面，IC50低于0.05μM。
權(quán)利要求
1.化合物或其可藥用鹽，選自下表列出的化合物
2.一種藥用制劑，包含作為活性成分的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其與一種或多種可藥用稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體結(jié)合。
3.權(quán)利要求2的藥用制劑，用于預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導的病癥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，用于治療。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，用于預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導的病癥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中病癥是神經(jīng)病癥。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中病癥是精神病癥。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中病癥選自慢性和急性疼痛病癥。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中病癥是胃腸道病癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中病癥選自阿爾茲海默氏疾病、老年性癡呆、AIDS-誘導的癡呆、帕金森氏癥、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、偏頭痛、癲癇癥、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、急性焦慮癥、強迫癥、眼部病癥、糖尿病視網(wǎng)膜病、青光眼、聽覺神經(jīng)病癥、化學療法誘導的神經(jīng)病、皰疹感染后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛、耐受、依賴性、成癮和嗜欲疾病、神經(jīng)發(fā)育病癥、孤獨癥、智力低下、精神分裂癥、唐氏綜合征、與偏頭痛相關(guān)的疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)疼痛病癥、關(guān)節(jié)炎和風濕病、下腰痛、手術(shù)后疼痛、與咽痛相關(guān)的疼痛、腎和膽絞痛、月經(jīng)、偏頭痛痛風、中風、頭部創(chuàng)傷、缺氧和局部缺血傷害、低血糖癥、心血管疾病、GERD和癲癇癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導病癥的藥物中的用途。
12.預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導病癥的方法，包括向需要預(yù)防和/或治療的哺乳動物給予治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中病癥是神經(jīng)病癥。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中病癥是精神病癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中病癥選自慢性和急性疼痛病癥。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中病癥是胃腸道病癥。
17根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中病癥是選自阿爾茲海默氏疾病、老年性癡呆、AIDS-誘導的癡呆、帕金森氏癥、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、偏頭痛、癲癇癥、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、急性焦慮癥、強迫癥、眼部病癥、糖尿病視網(wǎng)膜病、青光眼、聽覺神經(jīng)病癥、化學療法誘導的神經(jīng)病、皰疹感染后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛、耐受、依賴性、成癮和嗜欲疾病、神經(jīng)發(fā)育病癥、孤獨癥、智力低下、精神分裂癥、唐氏綜合征、與偏頭痛相關(guān)的疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)疼痛病癥、關(guān)節(jié)炎和風濕病、下腰痛、手術(shù)后疼痛、與咽痛相關(guān)的疼痛、腎和膽絞痛、月經(jīng)、偏頭痛痛風、中風、頭部創(chuàng)傷、缺氧和局部缺血傷害、低血糖癥、心血管疾病和癲癇癥。
18.抑制mGluR5受體活性的方法，包括用有效量的權(quán)利要求1的化合物治療含有所述受體的細胞。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的新化合物，包含這些化合物藥物制劑，以及這些化合物在預(yù)防和/或治療mGluR5受體介導的疾病中的用途。
文檔編號A61K31/4245GK1984907SQ20058000430
公開日2007年6月20日 申請日期2005年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月18日
發(fā)明者L·愛德華茲, M·伊薩克, M·約翰松, A·凱斯, J·馬爾姆伯格, D·麥萊奧德, A·米尼迪斯, K·斯塔夫, A·斯拉西, T·斯特法納克, T·斯托爾曼, D·溫斯博, 忻濤, J·阿羅拉 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司, Nps藥物有限公司