專利名稱：止吐劑和腦啡肽酶抑制劑的新組合的制作方法
背景技術(shù)：
腸胃炎是一種由多種細菌、病毒或寄生蟲導(dǎo)致的傳染性疾病。
腸胃炎基本上表現(xiàn)為腹瀉(即水和電解質(zhì)在腸內(nèi)的凈分泌過多)、惡心、嘔吐和腹痛。在這些癥狀中，導(dǎo)致液體和電解質(zhì)損失的癥狀，即嘔吐和脫水，對于年幼的兒童是特別危險的，其中脫水是可能危及生命的癥狀。
長期以來，傳染性疾病是通過使用麻醉劑(或阿片類藥物)、抗感染劑和口服補液溶液來治療的，但是這些治療每個都有缺點。對于嬰兒，麻醉劑往往會增加細菌感染和惡心、誘發(fā)嘔吐和反應(yīng)性便秘，并具有潛在的CNS毒性；抗感染劑僅僅對于誘發(fā)因子中的一小部分是有效的；補液溶液，雖然是高度推薦嬰兒使用的，但它并不能縮短疾病的持續(xù)時間而且會導(dǎo)致惡心和嘔吐增加。有時，將具有突出末梢作用的多巴胺拮抗劑，例如多潘立酮或甲氧氯普胺與止瀉治療劑聯(lián)合使用，能夠預(yù)防惡心和嘔吐，但是這些試劑可能會導(dǎo)致椎體外系癥狀。近年來，應(yīng)用了兩類新的藥物以減輕腸胃炎的各種癥狀腦啡肽酶即neprilysin(NEP)抑制劑例如消旋卡多曲或右卡多曲，可以抑制水和礦物質(zhì)在腸內(nèi)的凈分泌過多(參見Lecomte，Int.J.of MicrobialAgents 2000，14，81)，和5-HT3受體拮抗劑，其可以預(yù)防在腸胃炎中發(fā)生的與胃腸道5-羥色胺釋放有關(guān)的嘔吐(Cubeddu等，Aliment.Pharmacol.Ther.，1997，11，189；Ramsook等，Ann.Emerg.Med.，2002，39，397；Reeves等，Pediatrics，2002，109，e 62)。
但是，雖然這兩類試劑中的每一種都能夠預(yù)防腸胃炎中的某些癥狀，但是它們不能并預(yù)防全部的癥狀。
因此，NEP抑制劑不能預(yù)防可能導(dǎo)致藥物和水電解質(zhì)損失并限制治療順應(yīng)性的惡心和嘔吐。另一方面，5-HT3受體拮抗劑雖然有鎮(zhèn)吐的功效，但現(xiàn)在并沒有被認可用于腸胃炎，因為沒有報道證實它們可經(jīng)腹瀉糞便減少水電解質(zhì)損失，而且該類試劑中的一個，昂丹司瓊既對腹瀉沒有作用(Reeves等，op.cit.)，而且甚至?xí)黾痈篂a的持續(xù)時間(Ramshook等，op.cit.)。實際上，腹瀉甚至被說成是在施用昂丹司瓊治療腸胃炎時的副作用(Cubeddu等，AlimentaryPharmacology and Therapeutics，1997，11(1)，18(-191)。
因此，存在這樣的偏見對于腹瀉的患者，例如患有腸胃炎的患者不能使用5-HT3受體拮抗劑。因此，將5-HT3受體拮抗劑與NEP抑制劑聯(lián)用既未被披露，也沒有這樣的建議或設(shè)想。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在，本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，這樣的組合可以極大地改善腸胃炎的治療。
更明確地，我們發(fā)現(xiàn)，5-HT3受體拮抗劑例如昂丹司瓊或者格拉司瓊，與腦啡肽酶抑制劑例如消旋卡多曲或右卡多曲的組合，可以產(chǎn)生出人意料的協(xié)同作用。相應(yīng)地，所述組合能夠抑制急性腸胃炎的主要或者全部的癥狀。
不受任何理論的束縛，本發(fā)明的組合具有下列經(jīng)本發(fā)明人證實的出人意料的優(yōu)點1)本發(fā)明的組合對于較廣泛的微生物譜都具有活性并引發(fā)補償機制。
這兩種試劑能部分抑制腸內(nèi)水電解質(zhì)凈分泌過多；這種作用包括不同的神經(jīng)機制，并因此在兩者聯(lián)用時產(chǎn)生協(xié)同作用。
本領(lǐng)域一致認為，5-羥色胺經(jīng)由其5-HT3受體發(fā)揮促分泌作用，而腦啡肽(當(dāng)被保護以免受腦啡肽酶抑制劑降解時)經(jīng)由其δ受體發(fā)揮與5-羥色胺相反的作用(Shook等，J.P.E.T.1989，249，83)。
此外，由于涉及它們促分泌作用的不同神經(jīng)通路的結(jié)果，這兩類試劑在腸內(nèi)抑制分泌的活性被不同地引發(fā)出來，以對抗可能不同的致病菌。因此，昂丹司瓊可以預(yù)防沙門氏菌引發(fā)的分泌過多，而不能預(yù)防霍亂或者大腸桿菌毒素(Grodahl等，J.Med.Microbiol.1998，47，151；Rolfe et al.，J.Physiol.1992，446，1078)，相反腦啡肽酶抑制劑例如消旋卡多曲或右卡多曲卻對霍亂或者大腸肝菌毒素是有效的(Primi等，Dig.Dis.Sci.1986，31，172；Banks，Bose，F(xiàn)arthing，The effects of enkephalinase inhibitor racecadotril onenterotoxin-induced intestinal secretion in rat.Submitted)。
正如在各種試驗?zāi)Ｐ屠绫吐橛突騆.P.S.typhimurium誘導(dǎo)的腹瀉模型中評價的那樣，腦啡肽酶抑制劑在低劑量時(如右卡多曲0.1mg/kg)具有止瀉活性。出人意料地，根據(jù)本發(fā)明的組合，例如將右卡多曲0.1mg/kg和昂丹司瓊1mg/kg聯(lián)用，具有強烈的(p＜0.01)止瀉活性，并能完全預(yù)防腹瀉。
急性腸胃炎通常涉及多種病菌，無論如何在微生物學(xué)診斷之前就應(yīng)當(dāng)開始治療。因此，本發(fā)明的組合使得系統(tǒng)地聯(lián)用兩種具有抑制分泌活性的藥物對抗不同病菌和經(jīng)不同機理引發(fā)的疾病成為可能。
2)本發(fā)明的組合能夠抑制腸胃炎的主要癥狀。
嘔吐是腸胃炎的主要癥狀，特別是對于兒童來說，如以昂丹司瓊為例的5-HT3拮抗劑可以顯著減少嘔吐(Cubeddu等，op.cit.；Reeves等，op.cit.)，盡管其對于腹瀉并沒有顯著的效果，或者甚至?xí)?dǎo)致腹瀉增加。
相反，各種臨床試驗顯示，腦啡肽酶抑制劑雖然有止瀉效果，卻并不能減少嘔吐癥狀(參見Lecomte，op.cit.)。
然而出人意料地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，腦啡肽酶抑制劑和5-HT3拮抗劑的組合能夠增強5-HT3拮抗劑的止吐效果。尤其是本發(fā)明人已經(jīng)證明，在經(jīng)典的嘔吐動物模型，即順鉑誘導(dǎo)的白鼬嘔吐模型中，低劑量(0.1mg/kg p.o.)的右卡多曲能夠增強昂丹司瓊(0.1mg/kg)具的止吐效果。因此本發(fā)明的組合使得兩類試劑系統(tǒng)地聯(lián)用，以阻斷該疾病的兩種主要癥狀并預(yù)防在胃腸道兩端發(fā)生的水電解質(zhì)損失。
3)施用本發(fā)明的組合可以極大地優(yōu)化腦啡肽酶抑制劑的單獨給藥。
施用包括止吐劑和腦啡肽酶抑制劑的本發(fā)明組合，可以通過防止由嘔吐排出而增強腦啡肽酶抑制劑的生物利用度。已經(jīng)證實，在腸胃炎中消旋卡多曲和口服補液溶液的聯(lián)用是一種有益的治療策略(Lecomte，op.cit.)，但是施用這些溶液會增加嘔吐，因此降低了治療效果，有時甚至導(dǎo)致需要住院治療和靜脈補液(Inserman etLemg，Can.Fam.Physician 1993，39，2129)。因此，施用本發(fā)明的組合可以提供協(xié)同作用，促進除了腦啡肽酶抑制劑以外口服補液溶液的給藥。
4)本發(fā)明的組合可以顯著改善腦啡肽酶抑制劑單獨給藥的作用。
施用5-HT3拮抗劑能延遲人體結(jié)腸的運輸(Gore等，AlimentPharmacol.Ther.，1990，4，139)，而腦啡肽酶抑制劑則不會延遲回腸盲腸運輸(Bergmann等，Aliment.Pharmacol.Ther.1992，6，305)。但是，本發(fā)明的作者發(fā)現(xiàn)，在嚙齒動物中消旋卡多曲可以加速結(jié)腸運輸，右卡多曲的效力稍差。與昂丹司瓊聯(lián)用時會阻斷這種作用。由于這種運輸在胃腸道中已經(jīng)被強烈地加速，本發(fā)明的組合可以使得腦啡肽酶抑制劑的抑制分泌促吸收活性對腸內(nèi)腔的水樣內(nèi)容物持續(xù)較長的時間，從而產(chǎn)生協(xié)同的止瀉作用。
5)本發(fā)明的組合對于腹痛顯示協(xié)同作用。
腹痛是腸胃炎的一個一般性癥狀。用腦啡肽酶抑制劑例如消旋卡多曲治療可以顯著緩解腹痛(Lecomte，op.cit.)。在嚙齒動物的腹部痛性痙攣模型中，該藥物經(jīng)由內(nèi)源性阿片肽的保護作用可以發(fā)揮部分抗傷害性疼痛的作用(Lecomte等，J.P.E.T.1986，237，937)。在同樣的嚙齒動物模型中，5-HT3拮抗劑通過明顯不同的神經(jīng)機理也可以部分預(yù)防內(nèi)臟痛的癥狀(Veevanpaneyulu等，Pharm.Pharmacol.Communic.2000，6，513)。
如本發(fā)明的作者在嚙齒動物的經(jīng)典腹痛模型中所發(fā)現(xiàn)的，本發(fā)明的組合對于腹痛具有協(xié)同作用(Morteau等，Gastroenterology，1993，104，47)。用三硝基苯磺酸預(yù)處理大鼠，以誘導(dǎo)腸內(nèi)炎癥和疼痛的敏感性，并用直腸膨脹引發(fā)的腹部痛性痙攣來評價。當(dāng)單獨施用時5-HT3拮抗劑(特別是昂丹司瓊)和腦啡肽酶抑制劑(特別是消旋卡多曲或右卡多曲)分別可以部分地預(yù)防這些疼痛癥狀，而當(dāng)這兩種化合物聯(lián)用時則可以完全預(yù)防。
因此，本發(fā)明的組合對于內(nèi)臟痛這一腸胃炎的主要癥狀具有明顯的協(xié)同作用。
6)本發(fā)明的組合顯示最佳的藥代動力學(xué)。
腦啡肽酶抑制劑，例如消旋卡多曲(或者右卡多曲)和5-HT3受體拮抗劑例如昂丹司瓊的藥代動力學(xué)和藥物代謝作用數(shù)據(jù)，顯示了這兩類藥物聯(lián)合施用的相容性。
典型地，消旋卡多曲的血漿半衰期為3小時，每天給藥3次。
典型地，昂丹司瓊(和格拉司瓊)的血漿半衰期為3小時，也是每天給藥3次。
因此，根據(jù)本發(fā)明一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的組合以相同的劑型(膠囊、片劑、粉末等)給藥。
5-HT3受體抑制劑，例如昂丹司瓊(或格拉司瓊)的代謝作用包括各種細胞色素P450亞型的氧化作用，而本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，腦啡肽酶抑制劑例如消旋卡多曲(和右卡多曲)和它們的活性代謝物與細胞色素P450亞型相互之間沒有顯著的作用，它們的代謝主要是由S-甲基化作用發(fā)生的。這使得本發(fā)明組合中這兩類藥物之間代謝的相互作用是很有限的。
7)本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合具有良好的耐受性，動物數(shù)據(jù)顯示，它們聯(lián)用是沒有毒性的。
因此，根據(jù)第一個目的，本發(fā)明提供止吐劑和腦啡肽酶抑制劑的組合。根據(jù)一個優(yōu)選的方面，所述止吐劑是5-HT3受體拮抗劑。
根據(jù)一個優(yōu)選的方面，所述5-HT3受體拮抗劑選自昂丹司瓊或格拉司瓊。
根據(jù)第二個優(yōu)選的方面，所述腦啡肽酶抑制劑選自消旋卡多曲或右卡多曲。
根據(jù)另一個目的，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括根據(jù)本發(fā)明上述的組合，和藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
根據(jù)一個優(yōu)選的方面，所述藥物組合物是將它的活性組分同時、分別和順序給藥。
根據(jù)另一個優(yōu)選的方面，所述藥物組合物適于口服。
根據(jù)一個有利的方面，優(yōu)選的組合是顯示協(xié)同作用的組合。
根據(jù)另一個優(yōu)選的方面，所述藥物組合物是片劑、糖衣丸、粉劑、酏劑、糖漿劑、液體制劑，包括混懸液、噴霧劑、錠劑、乳劑、溶液、顆粒劑、膠囊，更優(yōu)選片劑、膠囊或顆粒狀粉末。
根據(jù)另一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的藥物組合物，對于成人每劑量單元包含50至100mg的所述腦啡肽酶抑制劑，對于兒童或嬰兒則根據(jù)他們的體重包含相應(yīng)的劑量。
根據(jù)另一個優(yōu)選的方面，所述的藥物組合物，對于成人每劑量單元包含1至8mg的所述5-HT3拮抗劑，對于兒童或嬰兒則根據(jù)體重包含相應(yīng)的劑量。
根據(jù)另一個優(yōu)選的方面，所述組合物，對于成人每劑量單元包含2至8mg的昂丹司瓊，對于兒童或嬰兒則根據(jù)體重包含相應(yīng)的劑量。
根據(jù)另一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明的藥物組合物，每劑量單元包含1至4mg的格拉司瓊。
根據(jù)另一個優(yōu)選的方面，所述藥物組合物在相同的劑量單元中包含本發(fā)明的組合。
根據(jù)另一個目的，本發(fā)明提供本發(fā)明的組合在制備用于治療急性腸胃炎的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中的用途。
根據(jù)一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的組合在制備用于治療伴隨嘔吐的急性腹瀉的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中的用途。
根據(jù)一個優(yōu)選的方面，所述腹瀉是化學(xué)治療誘導(dǎo)的腹瀉，類癌腹瀉，旅行者的腹瀉，成人、兒童或嬰兒由于各種細菌、病毒或寄生蟲引發(fā)的腹瀉。
根據(jù)另一個優(yōu)選的方面，所述治療包括口服，優(yōu)選一天兩到四次。
根據(jù)特別有利的目的，本發(fā)明提供右卡多曲和昂丹司瓊的組合。
根據(jù)另一個有利的目的，本發(fā)明提供包含右卡多曲和昂丹司瓊的藥物組合物，優(yōu)選同時、分別或順序給藥。
根據(jù)另一個有利的目的，本發(fā)明提供右卡多曲和昂丹司瓊在制備用于治療急性腸胃炎或伴隨嘔吐的腹瀉的藥物組合物中的用途。
根據(jù)特別有利的目的，本發(fā)明提供右卡多曲和昂丹司瓊的組合。
根據(jù)另一個有利的目的，本發(fā)明提供包含右卡多曲和昂丹司瓊的藥物組合物，優(yōu)選同時、分別或順序給藥。
根據(jù)另一個有利的目的，本發(fā)明提供右卡多曲和昂丹司瓊在制備用于治療急性腸胃炎或伴隨嘔吐的腹瀉的藥物組合物中的用途。
應(yīng)當(dāng)理解，在上文或下文中討論的優(yōu)選實施方案具有各自獨立的基礎(chǔ)或者可以與其他實施方案相結(jié)合。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物是指包含如上所述的一種或多種活性成分和至少一個選自藥學(xué)可接受載體、稀釋劑、佐劑、賦形劑、或媒介物，例如防腐劑、填充劑、崩解劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、抗菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑的組分的組合物，其取決于給藥方式和劑型的性質(zhì)。懸浮劑的例子包括乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、氫氧化次鋁(aluminium metahydroxide)、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠、或者這些物質(zhì)的混合物。微生物的預(yù)防作用可以使用各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等來保證。也可以根據(jù)需要包括等張劑，例如糖、氯化鈉等。注射用藥物形式的延長吸收可以通過使用延長吸收的試劑來達到，該試劑例如是單硬脂酸鋁和明膠。適宜載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的例子包括水、醇、多元醇、及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?、植物?例如橄欖油)和可注射的有機酯例如油酸乙酯。賦形劑的例子包括乳糖、奶糖(milk sugar)、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣。崩解劑的例子包括淀粉、海藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽。潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉，滑石、及高分子量聚乙二醇。
藥學(xué)可接受是指在健康醫(yī)學(xué)鑒定的范圍內(nèi)，適宜與人和低級動物的細胞接觸，而沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、激惹性、過敏反應(yīng)等，并具有合理的利益/危險比率。
本發(fā)明藥物組合物的典型的劑型包括，例如片劑、糖衣丸、粉劑、酏劑、糖漿劑、液體制劑，包括混懸液、噴霧劑、吸入劑、錠劑、乳劑、溶液、顆粒劑、膠囊和栓劑、及液體注射用制劑，包括脂質(zhì)體制劑、片劑、糖衣丸、粉劑、酏劑、糖漿劑、液體制劑，包括混懸液、噴霧劑、錠劑、乳劑、溶液、顆粒劑、膠囊，更優(yōu)選片劑、膠囊或顆粒狀粉末。上述制劑的技術(shù)和組成一般可以參見Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA最新版。
優(yōu)選制劑包括片劑、糖衣丸、粉劑、酏劑、糖漿劑、液體制劑，包括混懸液、噴霧劑、吸入劑、錠劑、乳劑、溶液、顆粒劑、膠囊，更優(yōu)選片劑、膠囊或顆粒狀粉末。
媒介物的選擇和媒介物中活性物質(zhì)的含量一般可以根據(jù)活性化合物的溶解性和化學(xué)性質(zhì)、給藥的特定方式和在藥學(xué)實驗中觀察到的貯藏情況來確定。例如，賦形劑如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣，崩解劑如淀粉、海藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，與潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石可聯(lián)合用于制備片劑。為制備膠囊，使用乳糖和高分子量聚乙二醇是比較有利的。當(dāng)使用水混懸液時，可以包含乳化劑或促進混懸的試劑。也可以使用稀釋劑，例如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、氯仿、及其混合物。
兒科制劑，例如粉劑、顆粒狀粉末、糖漿劑或混懸液可以用蔗糖作為稀釋劑、佐劑和適當(dāng)?shù)奈兜姥诒蝿﹣碇苽洹?br> 固體組合物也可以作為軟和硬填充明膠膠囊中的填充物，并使用賦形劑例如乳糖或奶糖，及高分子量聚乙二醇等等。
上述藥物組合物可以在適當(dāng)?shù)闹苿┲薪?jīng)局部或全身給藥施用于人和動物，包括口服、吸入、直腸、鼻內(nèi)、口腔含化、舌下、非胃腸道(包括皮下、肌肉、靜脈)。可以理解，優(yōu)選的途徑可以根據(jù)，例如受試者的情況而改變。
優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物適于成人、兒童和嬰兒口服。
根據(jù)本發(fā)明，適于口服的藥物組合物是指以適合向患者口腔給藥的制劑形式的藥物組合物。該組合物可以是獨立單元，例如包含預(yù)定量活性組分的膠囊、扁膠囊或片劑；粉末或顆粒；在水性液體或非水性液體中的溶液或混懸液；或者水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。該活性組分可以作為大丸劑、藥糖劑或糊劑存在。
上述組合物可以由藥學(xué)領(lǐng)域任意公知的方法制備成單位劑型。這些方法包括，將活性組分和構(gòu)成一種或多種助劑的載體相結(jié)合的步驟。一般地說，上述組合物通過將活性組分均勻和直接地與液體載體或精細分離的固體載體或兩者相結(jié)合，然后，如果需要，制成一定形狀的產(chǎn)品。
片劑可以是任選地和一種或幾種助劑壓制或制模而成的。壓制片劑可通過在適當(dāng)?shù)臋C器里壓縮呈自由流動形式例如呈粉末或顆粒形式的活性成分，任選可以混入粘合劑、潤濕劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性或分散劑來制備。模印片可通過在適當(dāng)?shù)臋C器里將潤濕過的粉末狀化合物與惰性液體稀釋劑的混合物模壓成型來制備。該片劑任選可以是包衣或刻痕的，并且可以制備成活性成分緩慢或控制釋放的制劑。
酸加成鹽是由具有堿性官能團例如氨基、烷氨基或二烷氨基的本發(fā)明的活性成分形成的。藥學(xué)可接受的，即無毒性的酸加成鹽是優(yōu)選的。所選擇的鹽最好與常規(guī)的藥學(xué)媒介物相容并且適于口服或胃腸外給藥。根據(jù)本發(fā)明有用的所述化合物的酸加成鹽可通過使用已知方法或與已知方法相適應(yīng)的方法將適當(dāng)?shù)乃岷陀坞x堿反應(yīng)來制備。例如，根據(jù)本發(fā)明有用的所述化合物的酸加成鹽可通過將游離堿溶解在包含適當(dāng)酸的水或水醇溶液或其他適當(dāng)?shù)娜軇┲胁⑼ㄟ^蒸發(fā)溶液分離出該鹽，或者將游離堿和酸在有機溶劑中反應(yīng)，在這種情況下鹽可以直接分離出來或者濃縮該溶液獲得鹽。用于制備上述鹽的一些適當(dāng)?shù)乃崾躯}酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，各種有機羧酸和磺酸例如醋酸、檸檬酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、延胡索酸、扁桃酸、抗壞血酸、蘋果酸、甲磺酸、甲苯磺酸、脂肪酸、己二酸、藻酸、維生素C、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、環(huán)戊丙酸、二葡糖苷、十二烷基硫酸、重硫酸、丁酸、乳酸、月桂酸、硫酸月桂基酯、蘋果酸、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸、磷酸甘油、苦味酸、特戊酸、巴莫酸、pectinate、過硫酸、3-苯丙酸、硫氰酸、2-萘磺酸、十一酸、煙酸、半硫酸、庚酸、己酸、樟腦酸、樟腦磺酸及其他。
本發(fā)明活性成分的酸加成鹽可以是由已知方法或與已知方法相適應(yīng)的方法從其鹽中再生的。例如，根據(jù)本發(fā)明使用的母體化合物可以是用堿，例如碳酸氫鈉水溶液或者氨水溶液處理其酸加成鹽而再生的。
本發(fā)明的活性成分可以是用已知方法或與已知方法相適應(yīng)的方法由它們的堿加成鹽再生的。例如，根據(jù)本發(fā)明使用的母體化合物可以是用酸，例如鹽酸處理其堿加成鹽而再生的。
堿加成鹽可以是由包含羧基，或者足夠酸性的生物電子等排體的根據(jù)本發(fā)明的化合物形成的。可以用于制備堿加成鹽的堿包括，優(yōu)選當(dāng)與游離酸結(jié)合時，這些堿可以制備出藥學(xué)可接受的鹽，也就是說，在藥學(xué)劑量的鹽中該鹽的陽離子對于患者是沒有毒性的，以使得在游離堿中固有的有益抑制作用不會被陽離子的副作用所破壞。在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)可接受的鹽(包括來自堿金屬鹽和堿土金屬鹽的鹽)包括來自于下列堿的那些氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅、銨、氨茶堿、N-甲基-葡萄糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N′-二芐乙基-二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐苯乙基-胺、二乙胺、哌嗪、三(羥甲基)-氨基甲烷、四-甲基氫氧化胺等等。
在本發(fā)明的實施過程中可以很方便地制備或形成作為溶劑合物(例如水合物)的本發(fā)明的活性成分。本發(fā)明活性成分的水合物可以很方便地制備出來，其制備方法包括從水/有機溶劑的混合液中重結(jié)晶，所用的有機溶劑例如是二噁烷、四氫呋喃或甲醇。
根據(jù)本發(fā)明，“協(xié)同作用”涉及本發(fā)明活性成分的組合，能夠達到任意一個活性組分本身都不能完成的作用，或者可以改善每種活性成分本身的作用或者每種活性成分的疊加作用的能力。
更優(yōu)選地，“協(xié)同作用”涉及本發(fā)明組合能夠達到優(yōu)于每種活性成分疊加作用的作用的能力。
所述作用包括生物活性、有利的藥效學(xué)或性質(zhì)，或者減少副作用。
下面的實施例作為本發(fā)明具有代表性和非限制性的方面給出。
實施例本發(fā)明組合的體內(nèi)活性本發(fā)明組合突出的活性在實驗性腹瀉的動物模型中得到證實。根據(jù)Niemegeers等(Armeim.-Forsch.(Drug Res)，1974，24No.10)的方法，用在大鼠中蓖麻油誘導(dǎo)的腹瀉來評價本發(fā)明的組合。
讓大鼠接受昂丹司瓊(0.1mg/kg，p.o.)和消旋卡多曲(40mg/kg，p.o.)的聯(lián)合給藥。該組合引發(fā)了6-7小時近乎完全的止瀉作用。
在比較實施例中，昂丹司瓊和消旋卡多曲以相同的劑量單獨給藥。
當(dāng)單獨給藥時，昂丹司瓊(0.1mg/kg，p.o.)在該模型中沒有活性。
消旋卡多曲(40mg/kg，p.o.)單獨給藥在該模型中誘導(dǎo)出4小時的部分保護作用。
此外，在該模型中1mg/kg的昂丹司瓊也是沒有活性的，但當(dāng)與0.1mg/kg的右卡多曲聯(lián)用時，在該模型中可以完全預(yù)防腹瀉的發(fā)生(而單用右卡多曲時僅部分無活性)。
因此，這兩種活性試劑的組合所顯示的活性明顯優(yōu)于這兩種藥劑各自單獨使用時的疊加活性。因此，本發(fā)明的組合顯示了協(xié)同作用。
權(quán)利要求
1.止吐劑和腦啡肽酶抑制劑的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中所述的止吐劑是5-HT3受體拮抗劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合，其中所述5-HT3受體拮抗劑選自昂丹司瓊和格拉司瓊。
4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的組合，其中所述腦啡肽酶抑制劑選自消旋卡多曲和右卡多曲。
5.一種藥物組合物，包含根據(jù)前述任一權(quán)利要求的組合，和藥學(xué)可接受的載體或者賦形劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述藥物組合物是用于將所述腦啡肽酶抑制劑和所述止吐劑同時、分別或者順序給藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的藥物組合物，其中所述藥物組合物是適于口服的。
8.根據(jù)權(quán)利要求5到7任一的藥物組合物，其中所述藥物組合物是片劑、膠囊或者顆粒狀粉末的形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求5到8任一的藥物組合物，其中所述本發(fā)明的藥物組合物，對于成人每劑量單元包含50至100mg的所述腦啡肽酶抑制劑，對于兒童或嬰兒根據(jù)體重包含相應(yīng)的劑量。
10.根據(jù)權(quán)利要求5到9任一的藥物組合物，其中所述的藥物組合物，對于成人每劑量單元包含1至8mg的5-HT3拮抗劑，對于兒童或嬰兒根據(jù)體重包含相應(yīng)的劑量。
11.根據(jù)權(quán)利要求5到10任一的藥物組合物，其中所述的藥物組合物，對于成人每劑量單元包含2至8mg的昂丹司瓊，對于兒童或嬰兒根據(jù)體重包含相應(yīng)的劑量。
12.根據(jù)權(quán)利要求5到11任一的藥物組合物，其中所述的藥物組合物，對于成人每劑量單元包含1至4mg的格拉司瓊，對于兒童或嬰兒根據(jù)體重包含相應(yīng)的劑量。
13.根據(jù)權(quán)利要求5到12任一的藥物組合物，其中所述的藥物組合物在相同的劑量單元中包含本發(fā)明的組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求1到4任一的組合在制備用于治療急性腸胃炎的根據(jù)權(quán)利要求5到13任一的藥物組合物中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求1到4的任一組合在制備用于治療伴隨嘔吐的急性腹瀉的根據(jù)權(quán)利要求5到13任一的藥物組合物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述的腹瀉是化學(xué)治療誘導(dǎo)的腹瀉，類癌腹瀉，旅行者的腹瀉，由于各種細菌、病毒或寄生蟲引發(fā)的腹瀉。
17.根據(jù)權(quán)利要求14到16任一的用途，其中所述的治療包括口服給藥，優(yōu)選每天兩到四次。
18.根據(jù)權(quán)利要求14到17任一的用途，其中所述的治療包括施用根據(jù)權(quán)利要求5到13任一的組合物，每天兩到四次。
19.根據(jù)權(quán)利要求14到18任一的用途，其中所述組合包括右卡多曲和昂丹司瓊，用于制備將活性成分同時、分別或者順序口服給藥治療急性腸胃炎的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及止吐劑和腦啡肽酶抑制劑的新組合，所述組合在治療腹瀉和/或腸胃炎中的用途。
文檔編號A61K31/4178GK1917903SQ200580004629
公開日2007年2月21日 申請日期2005年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月12日
發(fā)明者J-C·施瓦特茲, J-M·勒康特 申請人:生物計劃公司