專利名稱：刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物用于促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)、緩解脫發(fā)的用途，以及含有該化合物的藥物制劑。
背景技術(shù)：
脫發(fā)(alopecia)、或者禿頭(balding)是目前醫(yī)學(xué)界尚未治愈的常見問題。盡管雄激素與禿頭有關(guān)，但是引起毛發(fā)脫落的生理機(jī)制目前尚不清楚。然而已知在罹患脫發(fā)的個(gè)體中毛發(fā)生長(zhǎng)的情況是各不相同的。
毛發(fā)并不是持續(xù)生長(zhǎng)的，而是大致經(jīng)歷包括生長(zhǎng)期、靜止期、和脫落期在內(nèi)的多個(gè)活動(dòng)周期。人的頭皮通常含有100,000-350,000根毛纖維或毛干(shaft)，其在三個(gè)不同時(shí)間段歷經(jīng)變態(tài)(a)在生長(zhǎng)期(毛發(fā)生長(zhǎng)初期)，毛囊(即毛根)深度滲入真皮中，同時(shí)在合成毛發(fā)主要組分一角蛋白的過程中，毛囊細(xì)胞快速分解和分化。在非禿頭人群中，上述生長(zhǎng)期持續(xù)1-5年；(b)過渡期(毛發(fā)生長(zhǎng)中期)，其標(biāo)志為有絲分裂停止，持續(xù)2-3周；以及(c)靜止期(毛發(fā)生長(zhǎng)終期)，在該期間毛發(fā)保留在頭皮中長(zhǎng)達(dá)12周，直到其被由頭皮下方生長(zhǎng)出來的新毛囊所替代。
在人類中，上述生長(zhǎng)周期不是同步的。在這三個(gè)時(shí)間段的每一段中，每個(gè)個(gè)體可能具有上千個(gè)毛囊。然而，大多數(shù)毛囊出現(xiàn)在毛發(fā)生長(zhǎng)初期。在健康的青年成人中，毛發(fā)生長(zhǎng)初期與毛發(fā)生長(zhǎng)終期的比例可以高達(dá)9∶1。在患有脫發(fā)的個(gè)體中，上述比例降至2∶1。
雄激素性脫發(fā)是由于對(duì)循環(huán)雄激素的遺傳敏感性被激活而引起的。它是最常見類型的脫發(fā)。其對(duì)男性(50％)和女性(30％)、又主要是高加索起源人群均具有影響。隨著時(shí)間的流逝和年齡的增長(zhǎng)，在某種程度上過早地，毛干的寬度和長(zhǎng)度逐漸發(fā)生變化。終毛逐漸變成又短又稀的無色毫毛。因此，男性在二十來歲、女性在三十至四十歲間開始注意到他們的毛發(fā)變得越來越短。在男性人群中，大部分毛發(fā)脫落出現(xiàn)在頭頂。女性是整個(gè)頭皮開始逐漸變得稀疏。如上所述，毛發(fā)生長(zhǎng)初期與毛發(fā)生長(zhǎng)終期的比例明顯降低，導(dǎo)致毛發(fā)生長(zhǎng)減少。
米諾地爾是一種促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的鉀通道開放劑。米諾地爾在美國可以商標(biāo)Regaine商購得到。盡管米諾地爾準(zhǔn)確的作用機(jī)理尚不清楚，但是很多文獻(xiàn)都記載了其對(duì)毛發(fā)生長(zhǎng)周期的影響。米諾地爾促進(jìn)了毛囊的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)了毛囊處于毛發(fā)生長(zhǎng)初期的時(shí)間(也就是提高了毛發(fā)生長(zhǎng)初期與毛發(fā)生長(zhǎng)終期的比例)。
盡管米諾地爾促進(jìn)了毛發(fā)生長(zhǎng)，但是這種生長(zhǎng)的美容效果差異很大。例如，Roenigk報(bào)道了83名男性局部施用3％的米諾地爾溶液劑持續(xù)19個(gè)月進(jìn)行臨床試驗(yàn)的結(jié)果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)55％的受試者出現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)。然而，只有20％的受試者認(rèn)為上述生長(zhǎng)與美容相關(guān)(Clin.Res.，33，No.4，914A，1985)。Tosti報(bào)道指出，在他的受試者中有18.1％有在美容上可以接受的再生作用(Dermatologica，173，No.3，136-138，1986)。因此，本領(lǐng)域仍然需要這樣的化合物，其在脫發(fā)患者中能夠以更高的比例誘導(dǎo)美容上可接受的毛發(fā)生長(zhǎng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的新方法。所述方法包括向患有脫發(fā)的哺乳動(dòng)物施用下式的化合物 其鹽、溶劑化物、或者它們的混合物。通常，所述哺乳動(dòng)物應(yīng)當(dāng)是罹患脫發(fā)、特別是雄激素性脫發(fā)的人。然而，本發(fā)明化合物也可以向通過刺激其毛發(fā)生長(zhǎng)而受益的任何哺乳動(dòng)物給藥。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種局部制劑，其中含有有效量的、與皮膚病學(xué)上可接受的載體相混合的上述化合物。這種制劑可以施用至人頭皮持續(xù)足以促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的時(shí)間。
本發(fā)明再一實(shí)施方案涉及一種被包裝用于零售的含有上述化合物的藥物制劑，其同時(shí)含有建議消費(fèi)者如何使用該產(chǎn)品刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的說明。
發(fā)明詳述A)定義除非另有說明，本申請(qǐng)(包括權(quán)利要求書)中通篇使用的下述術(shù)語具有下面的含義。除了用數(shù)字表示之外，復(fù)數(shù)和單數(shù)應(yīng)當(dāng)可以替換對(duì)待。
a.“哺乳動(dòng)物”包括人，靈長(zhǎng)類例如短尾猴(stump-tailedmacaques)，伴侶動(dòng)物例如狗、貓、沙鼠等，以及家畜類例如牛、豬、馬、駱馬、和羊。
b.“促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)”包括刺激總的毛發(fā)質(zhì)量和/或長(zhǎng)度提高。這種提高包括毛干(即毛囊)的長(zhǎng)度和/或生長(zhǎng)比例提高、毛發(fā)數(shù)目增多、和/或毛發(fā)密度提高。通過延長(zhǎng)或激活毛發(fā)生長(zhǎng)初期、毛發(fā)周期的生長(zhǎng)期、或者通過縮短或延遲毛發(fā)生長(zhǎng)中期和毛發(fā)生長(zhǎng)終期可以實(shí)現(xiàn)部分或全部上述最終結(jié)果。“促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)”還應(yīng)該考慮到包括預(yù)防、停止、減少、延遲和/或逆轉(zhuǎn)毛發(fā)脫落。
c.本文所使用的“脫發(fā)”是指部分或完全禿頂、毛發(fā)脫落、和/或毛發(fā)變疏。
d.“治療或緩解脫發(fā)”是指促進(jìn)已經(jīng)經(jīng)歷過脫發(fā)或者可能將有脫發(fā)危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的毛發(fā)生長(zhǎng)。
e.“可藥用的”是指適合用于哺乳動(dòng)物。
f.除非另有描述，凡是涉及式I化合物都應(yīng)該被理解為包括該化合物的所有活性形式，包括例如其游離形式，如游離酸或堿形式，還包括全部前藥、多晶型物、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體，例如非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體等、以及所有可藥用鹽、和上述物理形式的混合物。上述所有形式描述在美國專利號(hào)5,912,244中，在此將其內(nèi)容引入作為參考。還應(yīng)該理解的是，任何適宜形式的這類化合物的適宜活性代謝物也被包括在本發(fā)明中。
g.“溶劑化物”是指含有一個(gè)或多個(gè)結(jié)晶溶劑分子的化合物或其鹽的結(jié)晶形式，也就是含有以分子形式合并的溶劑的式I化合物或其鹽?！八衔铩笔侵钙渲兴鋈軇┦撬娜軇┗铩?br> h.“多晶型物”是指以至少一種結(jié)晶形式出現(xiàn)的化合物或其鹽，例如式I化合物或其鹽。
i.“可藥用鹽”是指“可藥用酸加成鹽”或“可藥用堿加成鹽”?！胞}”是指“可藥用鹽”或者適合用于工業(yè)方法但不一定在藥學(xué)上可接受的鹽。
j.“可藥用酸加成鹽”是指式I所述堿性化合物或其任意中間體的任何無毒性有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽。形成適宜鹽的示例性無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、和磷酸以及酸式金屬鹽例如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。形成適宜鹽的示例性有機(jī)酸包括單-、二-、和三元羧酸。這類酸的示例是例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、以及磺酸如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。這類鹽可以以水合或基本上無水的形式存在。通常，這些化合物的酸加成鹽可溶于水和各種親水性有機(jī)溶劑中。
k.“可藥用堿加成鹽”是指式I所示化合物或其任意中間體的無毒性有機(jī)或無機(jī)堿加成鹽。形成適宜鹽的示例性堿包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、或氫氧化鋇；氨水、以及脂肪族、脂環(huán)族、或芳族有機(jī)胺例如甲胺、二甲胺、三甲胺、和甲基吡啶。
I.“前藥”是指可迅速體內(nèi)轉(zhuǎn)化(例如通過血液水解)得到上式母體化合物的化合物。詳細(xì)的討論參見T.Higuchi和V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14，A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche著，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，在此將這兩篇文獻(xiàn)均引入作為參考。
m.“式I化合物”、“本發(fā)明化合物”、和“化合物”在本申請(qǐng)中可通篇替代使用，因而可當(dāng)作同義詞對(duì)待。
B)化合物可用于本發(fā)明中的化合物是(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧基-3-羥基-6-(3-羥苯基)磺?；?2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(在下文中稱作“化合物”)。其如下式所示 該化合物及其制備方法描述在美國專利號(hào)5,912,244中，在此將其內(nèi)容引入作為參考?！?44專利的實(shí)施例7舉例說明了制備該化合物的一種方法。
除了上述式I化合物之外，‘244專利還公開了一類苯并吡喃衍生物?！?44專利指出這些化合物是具有平滑肌松弛活性的鉀通道開放劑。該‘244專利還指出這些化合物可用于治療與平滑肌緊張性或運(yùn)動(dòng)性改變相關(guān)的疾病。這類癥狀的實(shí)例包括慢性阻塞性氣道疾病、哮喘、尿失禁、高血壓、心肌缺血、腦缺血、青光眼、和男性禿發(fā)。
用于評(píng)價(jià)上述化合物作為鉀通道開放劑的效能的測(cè)試描述在該‘244申請(qǐng)的第9欄笫3-41行。所選化合物的相關(guān)數(shù)據(jù)描述在表格第30-31欄。實(shí)施例7也就是式I化合物的結(jié)果中沒有列出相關(guān)數(shù)據(jù)。
C)藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)用途如上所述，式I化合物是一種鉀通道開放劑。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在與其它鉀通道開放劑相比較時(shí)，該化合物在促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)方面具有出人意料的活性。該化合物可以刺激毛囊的生長(zhǎng)，提高毛發(fā)生長(zhǎng)初期毛囊的數(shù)量以及延長(zhǎng)毛囊處于毛發(fā)生長(zhǎng)初期的時(shí)間(也就是提高毛發(fā)生長(zhǎng)初期與毛發(fā)生長(zhǎng)終期的比值)。
該化合物可用于促進(jìn)人的毛發(fā)生長(zhǎng)。因此，其可用于緩解脫發(fā)。為了緩解受試者脫發(fā)，需要以足以促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的用量施用該化合物。所述用量取決于待治療脫發(fā)的類型、患者脫發(fā)的嚴(yán)重程度、脫發(fā)持續(xù)時(shí)間、給藥途徑、以及患者是否存在其它隱性疾病等。如果全身性給藥的話，所述化合物通常在為大約0.1mg/kg/天至大約100mg/kg/天的劑量范圍顯示出活性。可能需要反復(fù)地每天進(jìn)行給藥，當(dāng)然這取決于前面所羅列的情況。
所述化合物可以通過各種途徑給藥?？梢钥诜o藥。也可以非腸道(即皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、或鞘內(nèi))、直腸、或局部給藥。
在典型實(shí)施方案中，局部施用所述化合物以促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。通?？梢詫⑺龌衔镏苯邮┯弥令^皮，特別是沒有毛發(fā)或者毛發(fā)稀疏的區(qū)域。劑量可以不同，但是作為總的原則，所述化合物可以以0.01-10w/w％的含量存在于皮膚病學(xué)上可接受的載體中，同時(shí)這種皮膚病制劑每天向被感染區(qū)域施用1-4次。更為普遍的是，所述化合物可以以1-3w/w％的含量存在，同時(shí)每天施用一次或兩次。“皮膚病學(xué)上可接受的”是指可施用至皮膚或毛發(fā)且能實(shí)現(xiàn)向作用部位擴(kuò)散藥物的載體。
在另一實(shí)施方案中，所述化合物還可以用于尚未經(jīng)歷頭發(fā)脫落、但據(jù)信將有脫發(fā)危險(xiǎn)的患者中。這類患者的實(shí)例包括那些接受已知可能誘導(dǎo)脫發(fā)的藥物方案進(jìn)行癌癥化療的患者。那些一想起禿頭就精神郁悶的年輕人，特別是有禿頂家族史的年輕人也可以受益于上述預(yù)防性治療。這種預(yù)防性治療包括在術(shù)語“促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)”范圍之內(nèi)。
脫發(fā)的最常見類型是雄激素性脫發(fā)。這種癥狀通常也被稱作男性型禿發(fā)和女性型禿發(fā)。本發(fā)明化合物可用于促進(jìn)患有這類型脫發(fā)的個(gè)體中的毛發(fā)生長(zhǎng)。
毛發(fā)生長(zhǎng)初期脫發(fā)是由各種化學(xué)藥品或放射(例如用于治療癌癥的化療或放射治療)而引起的脫發(fā)。其通常也被稱作“藥物誘導(dǎo)的”或“放射誘導(dǎo)的”脫發(fā)。本發(fā)明化合物可用于上述癥狀。
局限性脫發(fā)(斑禿)是一種脫發(fā)最初出現(xiàn)在頭皮圓形區(qū)域的自身免疫性疾病。它可以演變成全部頭皮的毛發(fā)掉落(被稱作全部脫發(fā))甚至全部頭皮和身體的毛發(fā)掉落(被稱作全身脫毛)。本發(fā)明化合物可用于上述類型的脫發(fā)。
損傷性脫發(fā)是毛囊受損的結(jié)果。其通常也被稱作“瘢痕性脫發(fā)”。精神性脫發(fā)是由于急性情緒緊張而出現(xiàn)的。通過誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)初期，本發(fā)明化合物也可以使該類型的脫發(fā)受益。因此，本發(fā)明不應(yīng)當(dāng)被理解為局限于治療雄激素性脫發(fā)。本發(fā)明化合物可用于緩解任何類型的脫發(fā)。
所述化合物可用于促進(jìn)除了人之外的其它哺乳動(dòng)物的毛發(fā)生長(zhǎng)。例如，所述化合物可用于其毛皮(毛發(fā))生長(zhǎng)具有經(jīng)濟(jì)效益的農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物(例如羊)。所述化合物還可用于刺激伴侶動(dòng)物例如狗、貓、沙鼠等的毛發(fā)生長(zhǎng)。獲得上述效果所需的劑量應(yīng)當(dāng)滿足上述原則。類似地，考慮到待治療動(dòng)物的類型，所述化合物可以利用通常用于獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用的制劑進(jìn)行給藥。根據(jù)本申請(qǐng)所公開的內(nèi)容，所述化合物用于促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的其它應(yīng)用對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的，因而應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為包含在權(quán)利要求范圍之內(nèi)。
D)制劑如果需要的話，所述化合物可以不用載體直接給藥。然而，為了方便給藥，通常將其與至少一種藥學(xué)或美容上可接受的載體(在本文中統(tǒng)稱為“載體”)一起配制。本文中使用的術(shù)語“載體”是指一種或多種適合向哺乳動(dòng)物給藥的可配伍固體或液體填充劑、稀釋劑、溶媒或者包囊物質(zhì)。本文中使用的術(shù)語“可配伍的”是指組合物中的組分能夠與本文所述的化合物按照一定方式彼此進(jìn)行混合，這種混合方式應(yīng)當(dāng)能夠保證在常規(guī)使用情形中不發(fā)生可能實(shí)質(zhì)性降低組合物效能的相互作用。載體當(dāng)然也必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，從而適合向待治療的哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)給藥。載體本身可以具有惰性，也可以具有其自身所擁有的各種藥物和/或化妝品作用。
可以將所述化合物配制成任何適合的(例如口服、局部或非腸道給藥)形式?？梢允褂贸Ｒ?guī)的藥物制劑技術(shù)，例如公開在Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA.(1990)中的技術(shù)。
根據(jù)具體的給藥途徑，可以使用本領(lǐng)域熟知的各種載體。這些載體包括固體或液體填充劑、稀釋劑、助水溶劑、表面活性劑和包囊物質(zhì)?？梢院腥芜x的具有藥學(xué)活性和美容活性的物質(zhì)，只要這些物質(zhì)不會(huì)實(shí)質(zhì)性地影響本發(fā)明方法中所用化合物的活性。與本發(fā)明方法中所用化合物聯(lián)合使用的載體的用量應(yīng)當(dāng)足以保證按照可操作的用量施用單位劑量的化合物。用于配制可用于本發(fā)明方法中的劑型的方法和組合物描述在下述參考文獻(xiàn)中Modern Pharmaceutics，第9-10章，Banker & Rhodes，著(1979)；Lieberman等人，PharmaceuticalDosage FormsTablets(1981)；以及Ansel，Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，第2版，(1976)。
所述化合物通常是用于局部給藥。局部組合物中的載體可以有助于使化合物滲透入皮膚中到達(dá)毛囊環(huán)境。這類局部組合物可以為任意形式，包括例如溶液劑、油劑、乳劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、糊劑、洗發(fā)劑、保留(leave-on)和清洗毛發(fā)調(diào)理劑、乳狀物、清潔劑、增濕劑、噴霧劑、氣霧劑、皮膚貼劑等。
為了制備上述制劑，可以使用本領(lǐng)域已知的用于局部應(yīng)用的各種載體材料，例如水、醇類、蘆薈油(aloe vera gel)、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇等。前述參考文獻(xiàn)中公開了很多可用于制備這類局部劑型的賦型劑。
所述化合物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)進(jìn)行局部給藥，例如小型單層泡囊、單層大泡囊和多層泡囊。脂質(zhì)體可以由各種磷脂(例如膽固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷脂)形成。可用于局部遞送本發(fā)明方法中所用化合物的可能的制劑中可以使用各種脂質(zhì)體，例如描述在下述文獻(xiàn)中的那些Dowton等人，″Influence of Liposomal Composition onTopical Delivery of Encapsulated Cyclosporin AI.Anin vitroStudy Using Hairless Mouse Skin″，S.T.P.Pharma Sciences，Vol.3，pp.404-407(1993)；Wallach和Philippot，″New Type of LipidVesicleNovasome″，Liposome Technology，Vol.1，pp.141-156(1993)；美國專利號(hào)4,911,928；以及美國專利號(hào)5,834,014。
用于全身性給藥的載體包括例如糖類、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽糖、凝膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸鹽緩沖溶液、乳化劑、等滲鹽水和無熱原水。適合非腸道給藥的載體包括例如丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
可以使用各種口服劑型，包括諸如片劑、膠囊劑、顆粒劑、和整裝散劑的固體形式。這些口服形式含有有效量(通常為至少大約5％)的化合物?？梢詫⒑羞m宜的粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、流動(dòng)誘導(dǎo)劑和熔化劑的片劑進(jìn)行壓片、模印片、腸包衣、糖包衣、薄膜包衣、或者多次壓片。液體口服劑型包括含水溶液劑、乳劑、混懸劑、溶液劑和/或由非泡騰顆粒劑重制的混懸劑、以及由泡騰顆粒劑重制的泡騰制劑，其中含有適宜的溶劑、防腐劑、乳化劑、助懸劑、稀釋劑、甜味劑、熔化劑、著色劑和調(diào)味劑。
口服給藥組合物還包括液體溶液劑、乳劑、混懸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、糖漿劑等。適合制備上述組合物的載體是本領(lǐng)域眾所周知的。糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑載體中的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對(duì)于混懸劑而言，典型的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、Avicel RC-591、黃蓍膠和海藻酸鈉；典型的濕潤(rùn)劑包括卵磷脂和聚山梨酯80；典型的防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。口服液體組合物還可以含有一種或多種諸如上述甜味劑、調(diào)味劑或著色劑的組分。
可用于實(shí)現(xiàn)全身性遞送本發(fā)明方法所用化合物的其它組合物包括舌下、口腔和鼻內(nèi)劑型。這類組合物通常含有一種或多種可溶性填充物質(zhì)例如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇；粘合劑例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可以含有如上所述的助流劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和調(diào)味劑。
可以將上述劑型包裝用于直接向消費(fèi)者零售(即制品或試劑盒形式)。這類制品可以按照向患者建議如何應(yīng)用該產(chǎn)品促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的方式貼上標(biāo)簽并進(jìn)行包裝。所述說明應(yīng)當(dāng)包括治療的持續(xù)時(shí)間、給藥方案、注意事項(xiàng)等。所述說明可以為圖片、書面說明、或者兩者的聯(lián)合形式。它們可以被印刷在包裝的一側(cè)、或是插頁形式、或者是任意的適合零售市場(chǎng)傳播的其它形式。
如本領(lǐng)域已知的那樣，式I化合物還可以與任意的惰性載體混和，以及用于實(shí)驗(yàn)室測(cè)定中，從而測(cè)量所述化合物在患者血漿、尿等中的濃度。所述化合物可用作研究工具。
盡管已經(jīng)結(jié)合各種具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說明，但是應(yīng)該理解可以對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的變型，本申請(qǐng)意味著覆蓋了根據(jù)本發(fā)明主旨所進(jìn)行的任意變型、用途、或修飾，同時(shí)還包括落入本領(lǐng)域已知或常規(guī)實(shí)踐范疇的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容所進(jìn)行的變型。下面的實(shí)施例和生物學(xué)數(shù)據(jù)是為了進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行示例性說明。這些內(nèi)容不應(yīng)該被理解為以任何方式構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
E)實(shí)施例A)毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定測(cè)量了化合物(在下文中稱作“測(cè)試化合物”)將小鼠毛發(fā)生長(zhǎng)周期中的靜止期(“毛發(fā)生長(zhǎng)終期”)轉(zhuǎn)化為毛發(fā)生長(zhǎng)周期中的活動(dòng)期(“毛發(fā)生長(zhǎng)初期”)的潛能。該測(cè)定利用了處于毛發(fā)生長(zhǎng)終期中40天大C3H/HeN小鼠的毛皮(即毛發(fā))。該期間一般持續(xù)直到大約75天大，此時(shí)這些動(dòng)物中自然出現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)初期。在該測(cè)定中，將40天大的小鼠(大約)的選定區(qū)域刮毛，然后與測(cè)試劑、或?qū)φ談┙佑|，測(cè)量毛發(fā)生長(zhǎng)速率的差異(也就是誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)初期)。毛發(fā)生長(zhǎng)初期的第一標(biāo)志在于皮膚顏色變暗，這是因?yàn)槊抑械暮谒丶?xì)胞已經(jīng)在獲得有色毛發(fā)的過程中開始合成黑色素。
測(cè)試化合物作為研究計(jì)劃的一部分，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中對(duì)選定的鉀通道開放劑進(jìn)行了評(píng)價(jià)。所有化合物先前均被作為鉀通道開放劑描述在相關(guān)文獻(xiàn)中，并且它們具有共同的苯并吡喃核(參見美國專利號(hào)5,912,244和5,677,324)。測(cè)試化合物如下表A所示。
表A
這些化合物因具有鉀通道開放劑的體外活性而被選擇用于毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定。各化合物所具有的活性足以使得本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)期認(rèn)為，這些化合物在相關(guān)動(dòng)物模型中具有顯著的抑制活性。
試驗(yàn)步驟使用7周大的雌性C3H/HeN小鼠(Charles River Laboratories，Raleigh，NC)進(jìn)行研究。在研究開始之前，除去小鼠背部區(qū)域的毛皮。本研究?jī)H選擇具有粉紅色皮膚的小鼠(該顏色為處于毛發(fā)生長(zhǎng)終期的可視性標(biāo)志)。
將測(cè)試化合物(來自表A)溶解于由丙二醇(30％)和乙醇(70％)組成的溶媒中。將溶于溶媒、或?qū)φ杖苊?30/70的丙二醇/乙醇，除非另有限定)中的測(cè)試化合物以20μl/cm2的體積局部施用至各測(cè)試組(7-10只小鼠)小鼠中被修剪的背部區(qū)域。藥物的濃度按照下表1-15變化。治療每天一次，持續(xù)5天。
觀察治療區(qū)域，并對(duì)毛發(fā)生長(zhǎng)的跡象打分。通過記錄每只動(dòng)物在治療區(qū)域最早出現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)跡象的那一天來量化毛發(fā)生長(zhǎng)的響應(yīng)情況。毛發(fā)生長(zhǎng)初期的第一標(biāo)志在于皮膚顏色變暗，這是因?yàn)槊抑械暮谒丶?xì)胞開始合成黑色素。從治療開始到指定組中50％的小鼠出現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)之間的天數(shù)被測(cè)量為響應(yīng)時(shí)間。觀察小鼠長(zhǎng)達(dá)35天或者更長(zhǎng)時(shí)間。
結(jié)果將結(jié)果表示為從治療開始到指定組中50％的小鼠出現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)之間的天數(shù)。表1-15報(bào)道了這些試驗(yàn)的結(jié)果。
根據(jù)觀察到溶媒對(duì)照組中50％的動(dòng)物處于毛發(fā)生長(zhǎng)初期的日子，發(fā)現(xiàn)在由這些試驗(yàn)獲得的結(jié)果中存在較大偏差。例如在試驗(yàn)2中，在第25天觀察到溶媒對(duì)照組中50％的動(dòng)物處于毛發(fā)生長(zhǎng)初期。在試驗(yàn)11中，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組經(jīng)過56天才到達(dá)第50個(gè)百分點(diǎn)。
根據(jù)上述偏差，發(fā)明人推斷認(rèn)為大部分試驗(yàn)都被過早結(jié)束，也就是在大部分試驗(yàn)在50％的測(cè)試動(dòng)物出現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)那天之前就被過早結(jié)束了。那些被過早結(jié)束的試驗(yàn)不應(yīng)當(dāng)按照與能夠達(dá)到第50個(gè)百分點(diǎn)的對(duì)照組相同的方式評(píng)價(jià)。
在那些被過早結(jié)束的試驗(yàn)中，并不能僅僅因?yàn)榛衔镌谠囼?yàn)結(jié)束之前沒有誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)初期(即毛發(fā)生長(zhǎng))，就推斷認(rèn)為其沒有活性。如果試驗(yàn)可以進(jìn)行徹底的話，這是可能的，也就是說在對(duì)照組達(dá)到第50個(gè)百分點(diǎn)的那天，化合物可能會(huì)比對(duì)照組更早地誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)初期。
在不論是否過早結(jié)束、使用某測(cè)試化合物觀察到毛發(fā)生長(zhǎng)初期的試驗(yàn)中，可以推斷認(rèn)為這樣的化合物是具有活性的。根據(jù)化合物何時(shí)誘導(dǎo)50％的動(dòng)物出現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)初期，還可以潛在地檢測(cè)兩種不同化合物效能之間的差異。因此，被過早結(jié)束的試驗(yàn)1、3、5、6、8、9、10和15可以根據(jù)上述觀點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
試驗(yàn)1在本試驗(yàn)中，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中測(cè)試了化合物#1。觀察到下述結(jié)果表1

考慮到上述結(jié)果，為了得出結(jié)論，很快就結(jié)束了本試驗(yàn)。
試驗(yàn)2在本試驗(yàn)中，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中評(píng)價(jià)了化合物#1和6。觀察到下述結(jié)果
表2

使用化合物#1治療的小鼠比服用化合物#6的小鼠更早出現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)初期跡象。
試驗(yàn)3在本試驗(yàn)方案中，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中評(píng)價(jià)了化合物#1和2。觀察到下述結(jié)果表3

本試驗(yàn)被過早結(jié)束，使得根據(jù)這些化合物的相對(duì)效力不能得出任何結(jié)論。
試驗(yàn)4在本試驗(yàn)方案中，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中評(píng)價(jià)了化合物#1。觀察到下述結(jié)果表4

盡管本試驗(yàn)被過早結(jié)束，但是化合物#1在每個(gè)測(cè)試濃度下都誘導(dǎo)了毛發(fā)生長(zhǎng)初期。
試驗(yàn)5在本試驗(yàn)方案中，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中評(píng)價(jià)了化合物#1和6。觀察到下述結(jié)果表5

盡管本試驗(yàn)被過早結(jié)束，但是化合物#6在最高測(cè)試濃度(0.3％)下誘導(dǎo)了毛發(fā)生長(zhǎng)初期。
試驗(yàn)6在本試驗(yàn)方案中，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中評(píng)價(jià)了化合物#1和6。觀察到下述結(jié)果表6

盡管本試驗(yàn)被過早結(jié)束，但是化合物#1還是誘導(dǎo)了毛發(fā)生長(zhǎng)初期，而化合物#6直到第35天還沒有觀察到影響。
試驗(yàn)7在本試驗(yàn)方案中，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中評(píng)價(jià)了化合物#1和6。觀察到下述結(jié)果
表7

可以將本試驗(yàn)進(jìn)行徹底?；衔?1在所有測(cè)試濃度下都誘導(dǎo)了毛發(fā)生長(zhǎng)初期?；衔?6沒有在對(duì)照組之前誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)初期，因此被推斷認(rèn)為在本試驗(yàn)中沒有活性。
試驗(yàn)8在本試驗(yàn)方案中，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中評(píng)價(jià)了化合物#1、3、4、5、和7。觀察到下述結(jié)果
表8

1溶劑體系中含有聚乙二醇30v/v％、乙醇30v/v％、和transcutanol 40v/v％。
本試驗(yàn)中使用了兩種不同溶媒。一種試驗(yàn)使用含有transcutanol(一種滲透促進(jìn)劑)、乙醇和聚乙二醇的溶劑。另一種溶劑是含有丙二醇和乙醇的30∶70混合物。將所有化合物制備在transcutol、乙醇、聚丙二醇溶媒中，然后與使用相同溶媒治療的對(duì)照組進(jìn)行對(duì)照。
本試驗(yàn)進(jìn)行足以使transcutol、乙醇、聚丙二醇對(duì)照組達(dá)到50％分?jǐn)?shù)的時(shí)間?；衔?1在該溶媒的所有測(cè)試劑量下均具有活性?；衔?3、4、和5在試驗(yàn)中沒有活性。化合物#7在本試驗(yàn)中顯示出活性。
試驗(yàn)9在本試驗(yàn)中，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中評(píng)價(jià)了化合物#1和#7。得到下述結(jié)果表3

本試驗(yàn)結(jié)束太早，使得根據(jù)結(jié)果不能得出任何結(jié)論。
試驗(yàn)10在本試驗(yàn)中，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中評(píng)價(jià)了化合物#1和7。得到下述結(jié)果表10

1溶劑體系中含有聚乙二醇30v/v％、乙醇30v/v％、和transcutanol 40v/v％。
本試驗(yàn)結(jié)束太早，使得根據(jù)結(jié)果不能得出任何結(jié)論。
試驗(yàn)11在本試驗(yàn)中，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中評(píng)價(jià)了化合物#1。得到下述結(jié)果表11

本試驗(yàn)進(jìn)行足以使對(duì)照組達(dá)到第50個(gè)百分點(diǎn)的時(shí)間?；衔?1誘導(dǎo)了毛發(fā)生長(zhǎng)初期。
試驗(yàn)12在本試驗(yàn)中，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中評(píng)價(jià)了化合物#1。得到下述結(jié)果表12

本試驗(yàn)進(jìn)行足以使對(duì)照組達(dá)到第50個(gè)百分點(diǎn)的時(shí)間?；衔?1在本試驗(yàn)中沒有誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)初期。
試驗(yàn)13在本試驗(yàn)中，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中評(píng)價(jià)了化合物#1。得到下述結(jié)果
表13

本試驗(yàn)進(jìn)行足以使對(duì)照組達(dá)到第50個(gè)百分點(diǎn)的時(shí)間?；衔?1誘導(dǎo)了毛發(fā)生長(zhǎng)初期。
試驗(yàn)14在本試驗(yàn)中，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中評(píng)價(jià)了化合物#1。得到下述結(jié)果表14

本試驗(yàn)進(jìn)行足以使得對(duì)照組達(dá)到第50個(gè)百分點(diǎn)的時(shí)間?；衔?1誘導(dǎo)了毛發(fā)生長(zhǎng)初期。
試驗(yàn)15在本試驗(yàn)中，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中評(píng)價(jià)了化合物#1、6、和7。得到下述結(jié)果
表15

本試驗(yàn)被過早結(jié)束。盡管被過早結(jié)束，但是化合物#1在兩個(gè)測(cè)試濃度下仍然都誘導(dǎo)了毛發(fā)生長(zhǎng)初期?；衔?7在結(jié)束時(shí)沒有顯示出活性?；衔?6當(dāng)以0.3w/v％的濃度施用時(shí)，誘導(dǎo)了毛發(fā)生長(zhǎng)初期。
概述在15種不同情形下按照每天一次、持續(xù)5天的劑量，在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中對(duì)(3S，4R)-3，4-二氫-4-(2，3-二氫-2-甲基-3-氧代噠嗪-6-基)氧基-3-羥基-6-(3-羥苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(即化合物#1)進(jìn)行了測(cè)試。其中八組試驗(yàn)被過早結(jié)束，使得難以評(píng)價(jià)這些結(jié)果。在與表A中所列的其它鉀通道開放劑相對(duì)照時(shí)，化合物#1在模型中顯示出最高的相對(duì)效力。該結(jié)果是出人意料的。根據(jù)其作為鉀通道開放劑的體內(nèi)活性，沒有理由可以預(yù)期到該化合物在毛發(fā)生長(zhǎng)終期轉(zhuǎn)化測(cè)定中可能具有如此出色的活性。
權(quán)利要求
1.下式化合物 或者其可藥用鹽、或其溶劑化物在制備用于脫發(fā)的藥物中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述脫發(fā)選自斑禿、再生期脫發(fā)、自身誘導(dǎo)性毛發(fā)脫落、靜止期脫發(fā)、瘢痕性脫發(fā)和雄激素性脫發(fā)。
3.權(quán)利要求1的用途，其中所述脫發(fā)是雄激素性脫發(fā)。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的用途，其中所述藥物為局部用藥物。
5.下式化合物 或者其可藥用鹽、或其溶劑化物在制備用于促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物中的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中所述藥物為局部用藥物。
7.一種局部藥物制劑，其中含有與至少一種可藥用局部載體相混合的下式化合物 或者其可藥用鹽、或其溶劑化物。
8.一種制品，其中含有被包裝用于零售的根據(jù)權(quán)利要求7的藥物制劑以及解釋如何使用所述制劑治療脫發(fā)的說明書。
9.一種制品，其中含有被包裝用于零售的根據(jù)權(quán)利要求7的藥物制劑以及解釋如何使用所述制劑促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的說明書。
10.下式化合物 或者其可藥用鹽、或其溶劑化物在制備用于雄激素性脫發(fā)的局部用藥物中的用途。
11.下式化合物 或者其可藥用鹽、或其溶劑化物在制備用于誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)初期的局部用藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)(3S，4R)－3，4－二氫－4－(2，3－二氫－2－甲基－3－氧代噠嗪－6－基)氧基－3－羥基－6－(3－羥苯基)磺?；?，2，3－三甲基－2H－苯并[b]吡喃可用于促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)和緩解脫發(fā)。
文檔編號(hào)A61P17/14GK1917878SQ200580004647
公開日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月12日
發(fā)明者N·S·多爾蒂, D·A·史密斯 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司