專利名稱：治療或者預(yù)防高骨轉(zhuǎn)換個(gè)體中骨質(zhì)疏松癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過給藥有效量的三苯基烷烴或者三苯基烯烴結(jié)構(gòu)的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，特別是歐司哌米芬(ospemifene)或者其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者其代謝產(chǎn)物，治療或者預(yù)防高骨轉(zhuǎn)換個(gè)體中骨質(zhì)疏松癥的方法。
背景技術(shù)：
在本文中用于說明發(fā)明背景的出版物和其它資料，并且特另別是用于提供有關(guān)實(shí)踐的補(bǔ)充細(xì)節(jié)的例子，在此引入作為參考。
在整個(gè)生命過程中，骨骼通過骨重建的方式不斷地得到更新。所述骨重建始于通過破骨細(xì)胞進(jìn)行的骨吸收(降解)。然后，消溶的骨骼被新骨組織替代，其特征為骨膠原形成，通過成骨細(xì)胞進(jìn)行。并且隨后對(duì)該新骨組織進(jìn)行鈣化。在健康的年輕成人中骨重建的總體速率處于平衡，即骨骼丟失的量近似等于骨形成的量。骨質(zhì)疏松是一種慢性、漸進(jìn)的癥狀，其中平衡朝吸收高于形成的方向偏移。由此，骨量降低和骨骼變得脆性。骨質(zhì)疏松通常被稱為“無聲疾病”，因?yàn)樵诠钦垡郧肮莵G失不會(huì)產(chǎn)生任何癥狀。術(shù)語“骨質(zhì)疏松”通常僅僅依據(jù)存在于主體內(nèi)的骨量進(jìn)行考察。然而，WHO和consensus developmentconferences建議以下定義，“骨質(zhì)疏松為特征為低骨質(zhì)量和骨組織微結(jié)構(gòu)退化，從而引起升高的骨骼脆性和隨之增加骨折危險(xiǎn)的疾病”(Consensus development conferencediagnosis，prophylaxis andtreatment of osteoporosis，American Journal of medicine 1991，90107-110；Report of a WHO study group，WHO Technical RepostSeries 843Assessment of fracture risk and its application toscreening for menopausal osteoporosis)。
骨骼的降解和形成周期被稱之為骨轉(zhuǎn)換。高骨轉(zhuǎn)換發(fā)現(xiàn)于例如兒童中，但是它還可以通過藥物(例如，通過皮質(zhì)類固醇激素)和比如骨軟化癥的骨骼疾病引發(fā)。高骨轉(zhuǎn)換通常意味著迅速骨形成和迅速骨降解。在兒童中，由于骨骼生長，高骨轉(zhuǎn)換是必需的。在年長人群中，骨轉(zhuǎn)換降低并且骨骼質(zhì)量開始下降。甾體激素是骨轉(zhuǎn)換過程中的重要因素。在年長人群中可以清楚地觀察到它們的作用。在女性中，雌激素水平的下降被認(rèn)為是骨丟失的主要原因。因此，雌激素通常用于防治骨質(zhì)疏松癥。由于雌激素會(huì)加大乳腺癌和子宮癌的危險(xiǎn)，因此現(xiàn)已將選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)引入作為預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的有效藥物。SERMs的作用機(jī)制主要是降低破骨細(xì)胞的數(shù)量。由此，骨吸收降低并且骨量得到保持。SERMs和雌激素對(duì)成骨細(xì)胞的影響都相對(duì)較弱。
可以通過在某時(shí)間間隔內(nèi)測(cè)量主體骨礦密度和骨量，查明骨質(zhì)疏松的發(fā)生。還存在專門用于研究骨形成和骨降解的生物化學(xué)骨標(biāo)記物。它們可以由血清(在下表中為s)或者尿中(u)進(jìn)行分析。上述標(biāo)記物包括，例如對(duì)于骨形成對(duì)于骨吸收-全部堿性磷酸酶(s)-抗酒石酸磷酸酯酶-骨鈣蛋白(s) 特別是它的亞型5b(TRAP5b)(s)-1型前膠原-全部和可透析的羥基脯氨酸(u)N-末端縮氨酸(s) 吡啶啉和-1型前膠原脫氧吡啶啉C-末端縮氨酸(s) (骨膠原交聯(lián))(u)-Crosslaps(s)-1型骨膠原端肽(u)在高骨轉(zhuǎn)換中，骨形成和骨吸收標(biāo)記物都會(huì)得到增強(qiáng)，但是當(dāng)與形成標(biāo)記物相比吸收標(biāo)記物濃度較高時(shí)，則同樣表明短期內(nèi)處于高骨轉(zhuǎn)換。
SERMs兼?zhèn)浯萍に貥雍涂勾萍に匦阅?Kauffman&Bryant，1995)。該作用可以是組織特異性的，比如在他莫昔芬和托瑞米芬的情形中，它們?cè)诠侵杏写萍に貥幼饔?，在子宮和肝臟中具有部分雌激素樣作用，以及在乳腺癌中具有純抗雌激素作用。雷洛昔芬和屈洛昔芬與他莫昔芬和托瑞米芬類似，但是它們的抗雌激素性能是主要的?；谝呀?jīng)公開的信息可知，許多SERMs更可能引起絕經(jīng)癥狀，而非預(yù)防它們的發(fā)生。然而，它們對(duì)老年女性具有其它重要的益處它們降低總膽固醇和LDL膽固醇，因此降低了心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)，并且它們可以預(yù)防絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松和抑制絕經(jīng)后女性乳腺癌的發(fā)展。目前也正在研制幾乎純的抗雌激素藥。
歐司哌米芬是式(I)化合物的Z型異構(gòu)體 并且它是托瑞米芬的一種主要代謝產(chǎn)物，已知它是雌激素激動(dòng)劑和拮抗劑(Kangas，1990；國際專利公開文本W(wǎng)O 96/07402和WO97/32574)。該化合物還被稱為(去氨基羥基)托瑞米芬，還已知其代碼為FC-1271a。在經(jīng)典的激素試驗(yàn)中，歐司哌米芬具有相對(duì)弱的雌激素和抗雌激素作用(Kangas，1990)。它具有抗骨質(zhì)疏松作用，并且在試驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿祟愔驹刚咧兴冀档涂偰懝檀己蚅DL膽固醇含量(國際專利公開WO 96/07402和WO 97/32574)。在動(dòng)物乳腺癌模型中，它在乳腺癌發(fā)展的早期階段還具有抗腫瘤活性。歐司哌米芬還是第一種被證實(shí)對(duì)健康女性更年期綜合征顯示有益作用的SERM。歐司哌米芬用于治療某些絕經(jīng)后女性更年期病癥，即陰道干燥和性功能障礙的用途公開于WO 02/07718中。已公開的專利申請(qǐng)WO 03/103649描述了歐司哌米芬用于抑制女性，特別是處于絕經(jīng)期期間或者之后的女性的萎縮，和用于治療或者預(yù)防女性，特別是處于絕經(jīng)期或者之后的女性的與萎縮相關(guān)疾病或者病癥的用途。
發(fā)明目的和發(fā)明簡述本發(fā)明的目的是提供在治療或者預(yù)防骨質(zhì)疏松癥中，特別受益于給藥三苯基烷烴或者三苯基烯烴結(jié)構(gòu)的SERM，特別是歐司哌米芬或者其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者其代謝產(chǎn)物的具體個(gè)體亞組。
由此，本發(fā)明涉及在患有增加的骨轉(zhuǎn)換的個(gè)體中治療或者預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括給藥所述個(gè)體有效量的治療活性化合物，該化合物為具有三苯基烷烴或者三苯基烯烴結(jié)構(gòu)的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。
附圖簡述

圖1A表示在12周臨床研究中，目劑量90mg的歐司哌米芬時(shí)，個(gè)體骨吸收標(biāo)記物U-NTX(nmol/mmol)Crea(Creat＝肌酸)的變化。
圖1B表示在12周臨床研究中，日劑量60mg的歐司哌米芬時(shí)，個(gè)體骨吸收標(biāo)記物U-NTX(nmol/mmol)Crea的變化。
圖2表示在12周臨床研究中，日劑量90mg的歐司哌米芬時(shí)，個(gè)體骨形成標(biāo)記物S-PICP(μg/l)的變化。
圖3為在對(duì)歐司哌米芬的臨床研究中，同基準(zhǔn)相比，12周時(shí)個(gè)體骨形成標(biāo)記物S-PINP(μg/l)變化的標(biāo)示圖。30＝日劑量30mg的歐司哌米芬；60＝日劑量60mg的歐司哌米芬；90＝日劑量90mg的歐司哌米芬和0＝空白對(duì)照。
圖4為在對(duì)歐司哌米芬的臨床研究中，同基準(zhǔn)相比，12周時(shí)個(gè)體骨吸收標(biāo)記物U-CTX變化的標(biāo)示圖。30＝日劑量30mg的歐司哌米芬；60＝日劑量60mg的歐司哌米芬；90＝日劑量90mg的歐司哌米芬和0＝空白對(duì)照。
發(fā)明詳述用于本發(fā)明之中的適宜SERM化合物為三苯基烯烴或者三苯基烷烴化合物，比如公開于WO 01/36360、US 4,996,225、US 4,696,949、US 5,750,576、WO 99/42427中的化合物和公開于L Kangas，CancerChemother Pharmacol(1990)278-12中的托瑞米芬代謝產(chǎn)物。作為公開于上述參考文獻(xiàn)中的具體藥物的實(shí)例，可以提及的是托瑞米芬和歐司哌米芬。他莫昔芬和它的衍生物，比如4-羥基他莫昔芬、α-羥基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、N，N-二去甲基他莫昔芬、去氨基他莫昔芬和屈洛昔芬以及iodoxifene也是適宜的三苯基烯烴結(jié)構(gòu)SERMs的實(shí)例。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述治療活性化合物為三苯基烯烴結(jié)構(gòu)的SERM。特別優(yōu)選式(I)化合物或者其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者代謝產(chǎn)物 當(dāng)進(jìn)行治療的女性處于絕經(jīng)期期間或者之后時(shí)，根據(jù)本發(fā)明使用歐司哌米芬和相關(guān)化合物在具有增加的骨轉(zhuǎn)換的個(gè)體中預(yù)防或者治療骨質(zhì)疏松癥的方法特別有效。然而，根據(jù)本發(fā)明的方法并不限于在此年齡組的女性。
術(shù)語“代謝產(chǎn)物”應(yīng)當(dāng)理解為包括任何歐司哌米芬或者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)或者有待發(fā)現(xiàn)的(去氨基羥基)托瑞米芬代謝產(chǎn)物。作為這種代謝產(chǎn)物的實(shí)例，可以是在Kangas(1990)第9頁中提及的氧化代謝產(chǎn)物(TOREVI，TORE VII，TORE XVIII，TORE VIII，TORE XIII)，特別是TORE VI和TORE XVIII，以及所述化合物的其它代謝產(chǎn)物。歐司哌米芬最重要的代謝產(chǎn)物是4-羥基歐司哌米芬，其具有下式 化合物(I)的異構(gòu)體混合物的使用同樣包括在本發(fā)明內(nèi)。
措詞“增加的骨轉(zhuǎn)換”是指骨吸收和新骨形成都得到增強(qiáng)。絕經(jīng)后女性骨吸收的正常值，使用從尿中測(cè)量的I型骨膠原氨基末端端肽(U-NTX)作為標(biāo)記物時(shí)，認(rèn)為骨吸收至少應(yīng)為65nmol/mmol Crea，或者使用從尿中測(cè)量的I型骨膠原羧基末端端肽(U-CTX)作為標(biāo)記物時(shí)，認(rèn)為其至少應(yīng)為680μg/mmol Crea。上述相同組女性骨形成的正常值，使用從血清測(cè)量的I型前膠原羧基末端前肽(S-PICP)作為標(biāo)記物時(shí)，認(rèn)為骨形成至少應(yīng)為170μg/l，或者使用從血清中測(cè)量的I型前膠原氨基末端前肽(S-PINP)作為標(biāo)記物時(shí)，認(rèn)為其至少應(yīng)為84μg/l。
在個(gè)體中觀察到給藥歐司哌米芬的特別良好響應(yīng)，其中增強(qiáng)的骨轉(zhuǎn)換為至少5％，優(yōu)選至少10％，并且測(cè)定到其中骨吸收和骨形成一樣。
受益于根據(jù)本發(fā)明方法的特別重要的人群是絕經(jīng)后的女性，所述女性具有經(jīng)測(cè)定U-NTX為至少70nmol/mmol Crea的骨吸收，優(yōu)選至少80nmol/mmol，和經(jīng)測(cè)定S-PICP為至少180μg/l的骨形成。
測(cè)定骨吸收特別適宜的標(biāo)記物為從血清中測(cè)定的Crosslaps和同樣從血清中測(cè)定的TRAP5b。Crosslaps是反映破骨細(xì)胞活性的標(biāo)記物，和TRAP5b是顯示破骨細(xì)胞數(shù)目的標(biāo)記物。表明處于正常骨轉(zhuǎn)換水平的對(duì)這兩種標(biāo)記物的數(shù)值為3左右。增強(qiáng)的骨吸收通常記錄為數(shù)值6，即增強(qiáng)100％。由此，這些標(biāo)記物對(duì)骨吸收的變化非常敏感。
根據(jù)特別優(yōu)選的另一方案，其中骨吸收使用都是從血清中測(cè)定的Crosslaps和TRAP5b的組合作為標(biāo)記物進(jìn)行測(cè)定。
根據(jù)先前數(shù)據(jù)，歐司哌米芬的最佳臨床劑量預(yù)期為高于每日25mg并且低于每日100mg。已經(jīng)提出的特別優(yōu)選的日劑量為30～90mg。在更高的劑量(每日100和200mg)時(shí)，歐司哌米芬顯示出與他莫昔芬和托瑞米芬更為類似的性能。
本發(fā)明將在以下非限制性實(shí)驗(yàn)部分得到更為詳盡地公開。
實(shí)驗(yàn)部分在雌性大鼠中，高骨轉(zhuǎn)換可以通過卵巢切除(OVX)進(jìn)行誘發(fā)。很快，在OVX之后的數(shù)天之內(nèi)，破骨細(xì)胞的數(shù)目被升高和吸收標(biāo)記物增加。在OVX之后不久，骨形成也得到了增強(qiáng)，但是由于缺少骨保護(hù)雌激素，平衡向骨丟失偏移。然而，在幾個(gè)月內(nèi)，骨丟失會(huì)達(dá)到一個(gè)新的平衡，其中骨質(zhì)量低于基準(zhǔn)時(shí)的質(zhì)量，但是其中形成速率和吸收速率相等。當(dāng)OVX后立即給藥雌激素時(shí)，它可以有效地防止骨丟失。如果在數(shù)月之后開始給藥，此時(shí)骨骼構(gòu)造已經(jīng)發(fā)生了變化，雌激素就不具有上述強(qiáng)烈的有益效果了。
實(shí)驗(yàn)通過卵巢切除(OVX)對(duì)2～4個(gè)月大的雌性大鼠誘發(fā)高骨轉(zhuǎn)換。在OVX之后的下述不同時(shí)間點(diǎn)開始用歐司哌米芬對(duì)大鼠進(jìn)行處理OVX之后1天、1個(gè)月、2個(gè)月和3個(gè)月。在短期內(nèi)，骨吸收通過骨骼特異TRAP5b進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中TRAP5b是由破骨細(xì)胞特定分泌的蛋白酶，和后來骨吸收通過吡啶啉/脫氧吡啶啉交聯(lián)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中吡啶啉/脫氧吡啶啉交聯(lián)是骨膠原的降解產(chǎn)物并且其排泄在尿中。最后，在尸體解剖期間，通常為處理3個(gè)月后，對(duì)骨小梁礦密度進(jìn)行測(cè)量。
結(jié)果1.歐司哌米芬的短期作用將2個(gè)月大的雌性大鼠切除卵巢，每組中n＝6。在OVX期間，提取血樣以測(cè)量TRAP5b的基準(zhǔn)值。2天之后，還對(duì)TRAPb值進(jìn)行測(cè)定。工作假設(shè)是OVX后2天時(shí)會(huì)增加TRAP5b濃度，因?yàn)榇藭r(shí)破骨細(xì)胞數(shù)目迅速升高。另一方面，預(yù)期歐司哌米芬會(huì)降低破骨細(xì)胞數(shù)目并且由此在2天時(shí)降低TRAP5b。如表1中所示，情況正是如此。在高骨轉(zhuǎn)換時(shí)歐司哌米芬的有益作用是非常明顯的。
表1OVX后2天時(shí)TRAP5b活性相對(duì)基準(zhǔn)的變化。歐司哌米芬的劑量為10mg/kg。TRAP5b為高骨轉(zhuǎn)換的標(biāo)記物。

2.在OVX之后不同時(shí)間點(diǎn)歐司哌米芬的效力將約4個(gè)月大的雌性大鼠切除卵巢。在OVX之后從不同時(shí)期(從一天至三個(gè)月)開始用載體或者歐司哌米芬對(duì)大鼠進(jìn)行處理。歐司哌米芬劑量為5、10或者25mg/kg并且處理周期為3個(gè)月。在處理之后，通過測(cè)量脛骨小梁的骨礦密度對(duì)骨骼進(jìn)行評(píng)價(jià)，在一些組中還通過排泄在尿中的骨膠原降解產(chǎn)物對(duì)骨骼進(jìn)行評(píng)價(jià)。
所得結(jié)果示于表2和3中。
表2用載體或者歐司哌米芬處理的大鼠脛骨小梁的骨礦密度(BMD mg/cm2)。所述處理從OVX后不同的時(shí)間點(diǎn)開始。

OVX之后1天，當(dāng)骨轉(zhuǎn)換很高時(shí)，歐司哌米芬?guī)缀跄軌蛲耆乐筄VX誘發(fā)的骨丟失OVX之后1個(gè)月，當(dāng)骨轉(zhuǎn)換高，但是低于剛剛OVX之后時(shí)，歐司哌米芬具有顯著有益于骨骼的作用OVX之后2個(gè)月，當(dāng)骨轉(zhuǎn)換得到顯著降低時(shí)，歐司哌米芬具有適度的有益于骨骼的作用OVX之后3個(gè)月，當(dāng)骨轉(zhuǎn)換低時(shí)，歐司哌米芬?guī)缀鯁适в幸嬗诠趋赖淖饔帽?OVX之后30天時(shí)，歐司哌米芬對(duì)骨骼降解標(biāo)記物的作用。歐司哌米芬的給藥始于OVX之后一天，以后持續(xù)每天給藥直至進(jìn)行測(cè)定為止。對(duì)尿中尿全部吡啶啉/脫氧吡啶啉交聯(lián)進(jìn)行測(cè)定。假手術(shù)是指同上述OVX動(dòng)物一樣對(duì)大鼠進(jìn)行手術(shù)，但是其卵巢未被除去。

在OVX之后第一個(gè)月期間(高骨轉(zhuǎn)換期間)交聯(lián)的強(qiáng)烈增加是明顯的。歐司哌米芬顯著地降低了骨吸收標(biāo)記物-交聯(lián)的排泄。
在臨床試驗(yàn)中，骨轉(zhuǎn)換通過測(cè)量血清中骨形成標(biāo)記物的濃度和尿中骨吸收標(biāo)記物的濃度進(jìn)行評(píng)價(jià)。在絕經(jīng)期，骨吸收標(biāo)記物(例如I型骨膠原的氨基末端端肽(U-NTX)和I型骨膠原的羧基末端端肽(U-CTX))和骨形成標(biāo)記物(例如I型前膠原的氨基末端前肽(S-PINP)和I型前膠原的羧基末端前肽(S-PICP))都會(huì)增加，表明存在高骨轉(zhuǎn)換。骨骼抗吸收治療降低這些數(shù)值，反映抑制骨重建。
在兩組12周階段II研究中，每天用30mg、60mg或者90mg歐司哌米芬對(duì)209名絕經(jīng)后的女性進(jìn)行處理。在基準(zhǔn)時(shí)，大多數(shù)女性具有正常的骨標(biāo)記物濃度。在基準(zhǔn)時(shí)具有高骨標(biāo)記物濃度的那些女性中，在使用每日60mg和90mg的劑量后觀察到形成和吸收骨標(biāo)記物都得到了大量降低。作為實(shí)例，個(gè)體U-NTX和S-PICP的變化示于圖1和2中。在圖3和4中，對(duì)12周時(shí)骨標(biāo)記物相對(duì)于基準(zhǔn)的變化對(duì)空白對(duì)照階段II研究中的相應(yīng)基準(zhǔn)值進(jìn)行繪圖?；鶞?zhǔn)值越大導(dǎo)致在原發(fā)終點(diǎn)的降低越多。在用每日60mg或者90mg劑量處理的對(duì)象中，對(duì)于骨形成標(biāo)記物S-PINP和S-PICP以及骨吸收標(biāo)記物U-CTX和U-NTX，這種趨勢(shì)都是明顯的。在女性中，S-PINP的正常范圍上限是84μg/l，U-NTX的正常范圍上限是65nmol/mmol Crea，S-PICP的正常范圍上限范圍是170μg/l和U-CTX的正常范圍上限是680μg/mmolCrea。在基準(zhǔn)具有最高骨標(biāo)記物濃度的女性中，降低是最顯著的。
結(jié)論臨床試驗(yàn)表明，在具有增強(qiáng)骨轉(zhuǎn)換的個(gè)體中，給藥歐司哌米芬可以用于降低骨轉(zhuǎn)換。眾所周知，比如雙膦酸酯的其它藥物由于其鈍化破骨細(xì)胞，因此對(duì)降低骨吸收非常有效。然而，這種完全鈍化破骨細(xì)胞對(duì)新骨的形成具有副作用，因?yàn)槠乒羌?xì)胞對(duì)于消除原骨骼，以便可以產(chǎn)生新骨骼是重要的。因此，長期雙膦酸酯治療易于引起非常脆性的骨骼構(gòu)造。歐司哌米芬對(duì)破骨細(xì)胞具有和緩的影響，因?yàn)樗档驮擃惣?xì)胞的數(shù)目，但是它不會(huì)引起該細(xì)胞完全鈍化。因此，歐司哌米芬在一定程度上降低骨吸收，但是它允許破骨細(xì)胞工作，因此可以形成新骨。其結(jié)果是骨吸收被平衡的降低，這樣它不會(huì)不利地影響骨形成。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的方法可以結(jié)合入多種實(shí)施方案形式，在此僅僅公開了其中的少數(shù)幾個(gè)。對(duì)于本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員，很顯然存在其它實(shí)施方案，它們并不背離本發(fā)明精神。由此，在此所述的實(shí)施方案都是例證性的實(shí)施方案，不應(yīng)當(dāng)將其視為限制性的實(shí)施方案。
參考文獻(xiàn)Kangas L.Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites.Cancer Chemother Pharmacol 278-12，1990.
Kauffman RF，Bryant HU.Selective estrogen receptor modulators.Drug NewsPerspect 8531-539，1995.
權(quán)利要求
1.一種在患有增加骨轉(zhuǎn)換的個(gè)體中治療或者預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括給藥所述個(gè)體有效量的治療活性化合物，該化合物為三苯基烯烴或者三苯基烷烴結(jié)構(gòu)的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述治療活性化合物為式(I)化合物或者其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者其代謝產(chǎn)物
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中化合物(I)為歐司哌米芬。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述個(gè)體為絕經(jīng)后女性。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述增加的骨轉(zhuǎn)換為骨吸收和骨形成高于這些標(biāo)記物的正常值至少5％，優(yōu)選至少10％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述個(gè)體具有a)使用在尿中測(cè)定的I型骨膠原的氨基末端端肽(U-NTX)作為標(biāo)記物時(shí)，骨吸收至少為65nmol/mmol肌酸，和/或使用在尿中測(cè)定的I型骨膠原羧基末端端肽(U-CTX)作為標(biāo)記物時(shí)，骨吸收至少為680μg/mmol肌酸，和b)使用在血清中測(cè)定的I型前膠原羧基末端前肽(S-PICP)作為標(biāo)記物時(shí)，骨形成至少為170μg/l，和/或使用在血清中測(cè)定的I型前膠原氨基末端前肽(S-PINP)作為標(biāo)記物時(shí)，骨形成至少為84μg/l。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中測(cè)定為UNTX的骨吸收至少為70nmol/mmol肌酸，和測(cè)定為SPICP的骨形成至少為180μg/l。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中測(cè)定為U-NTX的骨吸收至少為80nmol/mmol肌酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述骨吸收利用從血清中測(cè)定的Crosslaps作為標(biāo)記物進(jìn)行測(cè)定。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述骨吸收利用從血清中測(cè)定的TRAP5b作為標(biāo)記物進(jìn)行測(cè)定。
11.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述骨吸收利用都從血清中測(cè)定的Crosslaps和TRAP5b的組合作為標(biāo)記物進(jìn)行測(cè)定。
12.治療活性化合物用于制造在患有增加骨轉(zhuǎn)換的患者中治療或者預(yù)防骨質(zhì)疏松的藥物組合物的用途，其中治療活性化合物為三苯基烯烴或者三苯基烷烴結(jié)構(gòu)的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述治療活性化合物為式(I)化合物或者其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者其代謝產(chǎn)物
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中化合物(I)為歐司哌米芬。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述個(gè)體為絕經(jīng)后女性。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述增加的骨轉(zhuǎn)換為骨吸收和骨形成高于這些標(biāo)記物正常值至少5％，優(yōu)選至少10％。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述個(gè)體具有a)使用在尿中測(cè)定的I型骨膠原的氨基末端端肽(U-NTX)作為標(biāo)記物時(shí)，骨吸收至少為65nmol/mmol肌酸，和/或使用在尿中測(cè)定的I型骨膠原羧基末端端肽(U-CTX)作為標(biāo)記物時(shí)，骨吸收至少為680μg/mmol肌酸，和b)使用在血清中測(cè)定的I型前膠原羧基末端前肽(S-PICP)作為標(biāo)記物時(shí)，骨形成至少為17μg/l，和/或使用在血清中測(cè)定的I型前膠原氨基末端前肽(S-PINP)作為標(biāo)記物時(shí)，骨形成至少為84μg/l。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中測(cè)定為U-NTX的骨吸收至少為70nmol/mmol肌酸，和測(cè)定為S-PICP的骨形成至少為180μg/l。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中測(cè)定為U-NTX的骨吸收至少為80nmol/mmol肌酸。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中骨吸收利用從血清中測(cè)定的標(biāo)記物Crosslaps進(jìn)行測(cè)定。
21.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中所述骨吸收利用從血清中測(cè)定的TRAP5b作為標(biāo)記物進(jìn)行測(cè)定。
22.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中骨吸收利用都從血清中測(cè)定的Crosslaps和TRAP5b的組合作為標(biāo)記物進(jìn)行測(cè)定。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在患有增加骨轉(zhuǎn)換的個(gè)體中治療或者預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括給藥所述個(gè)體有效量的三苯基烯烴或者三苯基烷烴結(jié)構(gòu)的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，特別是歐司哌米芬。
文檔編號(hào)A61P19/00GK1972680SQ200580004971
公開日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月23日
發(fā)明者T·布洛姆, L·坎加斯, R·拉明陶斯塔 申請(qǐng)人:霍爾莫斯醫(yī)療有限公司