專利名稱：催化放射性氟化法的制作方法
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背景技術(shù)：
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)造影極大地依賴于放射性同位素的使用。臨床上最早使用的放射性同位素之一是锝(Tc)。該元素最初于1961年以Na99mTcO4的形式給予病人。也開發(fā)了其它放射性同位素作為潛在的造影劑，包括鹵素(例如125I、131I和82Br)以及鉛、鎵、錸、砷和銅的各種金屬放射性核素的同位素。醫(yī)學(xué)造影具有各種醫(yī)學(xué)用途，包括腦、腫瘤和心血管系統(tǒng)各部分的造影。
血流造影劑是目前測(cè)定心臟功能的最重要的工具。Tl-201、Tc-99-MIBI和Tc-99-替曲膦常規(guī)用于休息時(shí)和運(yùn)動(dòng)后的心肌造影。這些造影劑非常有用，但還不是最佳的。這些示蹤物是單光子造影劑，其分辨率受SPECT顯像照相機(jī)的性能和技術(shù)的限制。然而，氟-18可被正電子發(fā)射斷層掃描顯像技術(shù)檢測(cè)到，該技術(shù)有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)，包括更高的分辨率并能校正發(fā)射輻射的衰減。事實(shí)上，正是因?yàn)榉?18的優(yōu)越性能，PET照相機(jī)和造影中心的數(shù)量一直在快速增加。
目前，F(xiàn)-18在臨床核醫(yī)學(xué)診斷中是最有用的正電子發(fā)射放射性核素之一。例如，選擇2-[F-18]FDG(2-[F-18]-氟-2-脫氧-D-葡萄糖)作為放射性藥物，用于幾種癌癥和腦病的診斷。該放射性藥物產(chǎn)生良好的高分辨率影像，而且被組織區(qū)域定量攝取。氟-18的半衰期為110分鐘，這樣就可以在回旋加速器中心附近制備2-[F-18]FDG并配送給核醫(yī)學(xué)設(shè)備。氟-18相對(duì)長(zhǎng)的物理半衰期，使得人們可以對(duì)比較緩慢的生理過程進(jìn)行PET研究。氟-18的衰變主要是正電子發(fā)射(97％)，發(fā)射的正電子具有相對(duì)低的能量(最大值0.635MeV)，因此具有短的平均距離(在水中為2.39mn)。采用各種核反應(yīng)，容易從離子加速器和核反應(yīng)堆中得到氟-18，并且可以以接近理論限為1.171×109Ci/mmol的比活產(chǎn)生氟-18。
氟原子除了有優(yōu)越的醫(yī)學(xué)造影特性外，還是許多藥用化合物的成分。在許多生物活性分子中，氟可替代氫原子且基本上不改變其特性，例如在2-脫氧-D-葡萄糖中就是這樣。
盡管F-18很有用，但是只有極少數(shù)方法能將F-18引入有機(jī)分子中。目前，通過在甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯上進(jìn)行交換反應(yīng)，可以將F-18引入單鍵。或者，可以通過合適的錫化合物和[F-18]F2或者使用吸電子活化環(huán)上的無水[F-18]氟化物，將F-18引入C-C雙鍵或芳環(huán)中。交換反應(yīng)是通過用F-18、碳酸鉀和冠醚(例如Kryptofix)的混合物處理甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯而進(jìn)行的。2-[F-18]FDG是該反應(yīng)的最好實(shí)例。也報(bào)道了使用[F-18]-F2、[F-18]XeF2、[F-18]DAST、[F-18]三乙基氟化銨的其它反應(yīng)，用于特異性放射性標(biāo)記。三丁基錫-取代的雙鍵和芳環(huán)的放射性氟化反應(yīng)使用[F-18]F2作為試劑。然而，這些放射性氟化反應(yīng)的比活非常低，這是因?yàn)槔銯2載體所致。也報(bào)道了用F-18無水氟化物對(duì)活化芳環(huán)上的硝基部分進(jìn)行放射性氟化反應(yīng)。然而，大多數(shù)含氟藥物不被吸電子基團(tuán)(例如硝基、醛、酮、酯等)活化；因此，該反應(yīng)不能用于大多數(shù)化合物。
對(duì)于改善心臟病診斷的新型藥物開發(fā)來說，迫切需要了解分子行為、生理學(xué)、解剖學(xué)和心肌功能。然而，許多生物活性分子、藥物、受體配體、肽和蛋白質(zhì)難以用于臨床核醫(yī)學(xué)，這是因?yàn)橛糜诎膊錐-18的方法所固有的限制。因此，需要使用適合各種有機(jī)底物的F-18來標(biāo)記化合物的新方法。
發(fā)明概述本發(fā)明一方面涉及氟取代的烷基、環(huán)烷基、芳基和烯基化合物的制備方法。在某些實(shí)施方案中，無水氟化鉀與磺酸烷基酯或環(huán)烷基磺酸酯(例如甲磺酸酯)反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，無水氟化鉀與硝基芳族化合物反應(yīng)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該反應(yīng)在Kryptofix存在下進(jìn)行。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用氟-18化鉀。
本發(fā)明的另一方面涉及用作造影劑的含氟-18的哌嗪化合物。在某些實(shí)施方案中，所述哌嗪化合物含有季銨(quaternary amine)。在某些實(shí)施方案中，所述哌嗪化合物是被環(huán)烷基或芳基N-取代的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述哌嗪化合物在4位被苯基取代且在1位被氟代環(huán)烷基取代。
本發(fā)明的另一方面涉及用作造影劑的含氟-18的芳基化合物。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是四芳基鹽。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述芳基化合物是四苯基鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及在哺乳動(dòng)物體內(nèi)獲得正電子發(fā)射造影的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物本發(fā)明化合物并且獲得哺乳動(dòng)物正電子發(fā)射光譜的步驟。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是被氟-18取代的哌嗪。
附圖簡(jiǎn)述
圖1描繪各種金屬活化的芳烴。
圖2描繪大鼠體內(nèi)[F-18]1-(4-氟代環(huán)己基)-1-甲基-4-苯基哌嗪的生物分布數(shù)據(jù)(實(shí)施例7)。
圖3描繪[I-125]TPPI的細(xì)胞分布數(shù)據(jù)(實(shí)施例7)。
圖4描繪植入C6-BAG神經(jīng)膠質(zhì)瘤的大鼠體內(nèi)[I-125]TPPI的生物分布(實(shí)施例7)。
圖5描繪大鼠體內(nèi)[F-18](4-氟苯基)三苯基(TPPF)的生物分布數(shù)據(jù)。
圖6描繪在注射[F-18](4-氟苯基)三苯基-鹽{[F-18]FTPP}之后，用微型PET照相機(jī)拍到的大鼠心臟切片圖像(冠狀面(左)、橫切面(中)、矢狀面(右))。
圖7描繪經(jīng)IV注射[F-18](4-氟苯基)三苯基-硝酸(正常黃色)后以及在第二次注射[F-18](4-氟苯基)三苯基-硝酸和腺苷快速注射(推注)(藍(lán)色)后，大鼠心臟的時(shí)間活性曲線。觀察到流速增加29％。
圖8描繪左心室(上圖)和心肌(下圖)內(nèi)血庫(kù)(blood pool)中FTTP的時(shí)間依賴性活性。
圖9描繪左心室和心肌內(nèi)血庫(kù)中FTTP的時(shí)間依賴性活性。
圖10描繪在LAD閉塞前后，N-13-氨圖像和時(shí)間活性曲線。
圖11描繪在兔子LAD閉塞前后，F(xiàn)TTP斷層掃描和時(shí)間活性曲線。
圖12描繪在LAD閉塞后，N-13-氨和FTTP圖像和對(duì)應(yīng)的時(shí)間活性曲線(ROI分析)。
發(fā)明詳述放射性同位素造影鉈-201、Tc-99-sestamibi和替曲膦是目前臨床上評(píng)價(jià)心肌灌注的最廣泛應(yīng)用的放射性藥物。然而，PET(正電子發(fā)射斷層掃描(PositionEmission Tomography))技術(shù)的廣泛應(yīng)用以及這些藥物在特性上作為SPECT藥物的局限性，促進(jìn)了對(duì)更合適的PET示蹤物的探索。開發(fā)心肌灌注藥物的大多數(shù)方法通常涉及到將碘-123或锝-99m摻入到陽(yáng)離子部分中，因此更好地利用碘和锝的放射性核素性能，同時(shí)又保留單陽(yáng)離子鉈(I)的分布特性。大量出版物已經(jīng)介紹了上述單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)市售試劑，用于心臟病的研究和臨床診斷。用于設(shè)計(jì)血流劑(blood fow agent)的一個(gè)替代方法是使用自由擴(kuò)散藥物，例如安替比林。然而，該方法不常使用，這是因?yàn)?，與那些在組織內(nèi)自由擴(kuò)散并明顯截留的試劑相比，這些試劑難以制作模型并且需要快速收集這些試劑的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
F-18 FDG的廣泛使用和PET掃描儀的指數(shù)增加，使我們的努力全都集中到開發(fā)合適的F-18親脂陽(yáng)離子試劑上。在修飾帶電荷的哌嗪(piperazinium)鹽和四苯基鹽的基礎(chǔ)上，我們開發(fā)了兩個(gè)系列的試劑。由于需要用于進(jìn)行放射性標(biāo)記的合適前體和合適條件，因此這些鹽的合成和F-18放射性標(biāo)記并非不重要。在此，我們說明了一些具體結(jié)構(gòu)及其類似物作為血流劑。我們已經(jīng)對(duì)這些試劑進(jìn)行了合成和放射性標(biāo)記過程。
催化放射性鹵化反應(yīng)本發(fā)明的催化放射性鹵化反應(yīng)涉及使無水鹵化鉀、冠醚和具有離去基團(tuán)有機(jī)化合物發(fā)生反應(yīng)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，放射性鹵化反應(yīng)是放射性氟化反應(yīng)。通過用鹵化物取代離去基團(tuán)而進(jìn)行該反應(yīng)。重要的是，本發(fā)明的反應(yīng)不需要所述化合物含有活化基團(tuán)以增加離去基團(tuán)的活性。例如，本發(fā)明的放射性氟化反應(yīng)在未活化的硝基芳基(例如硝基苯基)上就能進(jìn)行。本發(fā)明的放射性氟化反應(yīng)在“活化”或“未活化”化合物上都可以進(jìn)行，這一事實(shí)是重要的突破口，它可讓我們?nèi)菀椎刂苽湓S多18F-標(biāo)記的化合物，用于醫(yī)學(xué)造影。
另外，該反應(yīng)無論在溶劑存在還是不存在的條件下都可以進(jìn)行。對(duì)于在溶劑存在下進(jìn)行的反應(yīng)而言，反應(yīng)將適于大多數(shù)不含羥基(所述羥基可與反應(yīng)底物發(fā)生反應(yīng))的有機(jī)溶劑。合適溶劑的代表性選擇包括乙腈、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二烷、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)、二甘醇二丁醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇二甲醚、二甘醇二丁醚、聚乙二醇二丁醚、庚烷、辛烷、乙酸丁酯等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在考慮到反應(yīng)優(yōu)選溫度、溶劑沸點(diǎn)和溶劑中底物的溶解度后，可以確定用于具體反應(yīng)的理想溶劑。
在某些實(shí)施方案中，冠醚是Kryptofix。各種Kryptofix組合物在本發(fā)明中都可使用，包括1，4，10-三氧雜-7，13-二氮雜-環(huán)十五烷(Kryptofix21)、4，7，13，16，21，24-六氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)[8.8.8]二十六烷(Kryptofix222)、4，7，13，16，21-五氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)[8.8.5]二十三烷(Kryptofix221)和4，7，13，18-四氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)[8.5.5]二十烷(Kryptofix211)。
考慮到離去基團(tuán)的活性和反應(yīng)所用溶劑的沸點(diǎn)后，可以對(duì)最佳反應(yīng)溫度進(jìn)行調(diào)整。在溶劑不存在的情況下，反應(yīng)可在最高達(dá)200℃的溫度下進(jìn)行。相對(duì)高的反應(yīng)溫度縮短了反應(yīng)時(shí)間?；蛘?，當(dāng)乙腈用作溶劑時(shí)，約120℃的反應(yīng)溫度對(duì)于某些底物來說是最佳的。氟化反應(yīng)可以在較低反應(yīng)溫度下進(jìn)行。較低的反應(yīng)溫度對(duì)于在高溫下會(huì)分解的底物來說是有利的。然而，當(dāng)反應(yīng)在較低溫度下進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)必須進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間才能達(dá)到反應(yīng)完全。在某些實(shí)施方案中，反應(yīng)在至少約25℃、40℃、50℃或75℃的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，反應(yīng)在至少約100℃、110℃、120℃或140℃的溫度下進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，反應(yīng)在至少約180℃、200℃或220℃的溫度下進(jìn)行。通常，在沒有溶劑時(shí)，反應(yīng)在約200℃溫度下進(jìn)行。
離去基團(tuán)可以是能夠被鹵素親核試劑置換的任何化學(xué)片段。在某些實(shí)施方案中，離去基團(tuán)是乙酸根、磺酸根、磷酸根、鹵素、硝基等。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，離去基團(tuán)是甲磺酸根、三氟甲磺酸根或硝基。離去基團(tuán)可以連接到烷基或環(huán)烷基的伯碳原子或仲碳原子上。另外，本發(fā)明的鹵化反應(yīng)對(duì)于連接芳環(huán)的離去基團(tuán)也可發(fā)生反應(yīng)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，芳環(huán)是苯環(huán)，離去基團(tuán)是硝基。
當(dāng)反應(yīng)條件為無水時(shí)，本發(fā)明的鹵化反應(yīng)進(jìn)行得最好。在某些實(shí)施方案中，反應(yīng)在小于約5％、3％、2％、1％、0.5％或0.1％水的存在下進(jìn)行。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，反應(yīng)條件是無水的。重要的是，任何水分基本上已從所用溶劑中除去。另外，重要的是，氟化鉀是無水的。在某些實(shí)施方案中，氟化鉀含有小于約3％、2％、1％、0.5％或0.1％的水(重量)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，氟化鉀含有小于約1％的水(重量)。
本發(fā)明的鹵化反應(yīng)也可以用除氟化鉀以外的鹵素源來進(jìn)行。例如，鉀陽(yáng)離子可以被鋰、鈉、銫或銣陽(yáng)離子取代。另外，鉀陽(yáng)離子可以被帶正電荷的過渡金屬(包括鑭系元素或錒系元素)置換。在某些實(shí)施方案中，鉀陽(yáng)離子可被四烷基銨陽(yáng)離子(例如四丁基銨)取代。本發(fā)明的鹵化反應(yīng)可用于引入氟同位素，例如18F。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的鹵化反應(yīng)可用于引入碘、溴或氯的同位素。在某些情況下，碘是放射性同位素，例如123I、124I、125I或131I。在某些情況下，氯是放射性同位素，例如36Cl。在某些情況下，溴是放射性同位素，例如77Br、80Br或82Br。
在某些實(shí)施方案中，在過渡金屬存在下，反應(yīng)進(jìn)行得更快。已加某些過渡金屬與芳族碳原子絡(luò)合，從而使該碳原子更易于受到親核試劑的攻擊。某些過渡金屬具有能量相近的d-軌道，其僅可部分地被電子填充。這些軌道的數(shù)量和形狀影響了大量的反應(yīng)途徑，所述反應(yīng)途徑可能因這些催化劑而完成。金屬活化的芳烴經(jīng)歷親核反應(yīng)(圖1)。與硝基相比，金屬通常作為強(qiáng)吸電子基團(tuán)起作用，因此芳烴可接受來自引入的親核試劑的電子密度。
放射性氟化反應(yīng)適于各種化合物，包括磺酸酯、硝基、乙酸酯或者烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或烯基化合物的鹵代衍生物。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，放射性氟化底物是硝基芳族化合物、甲磺酸烷基酯或環(huán)烷基甲磺酸酯。烯基鹵和乙酸烯基酯也可適于反應(yīng)條件。以下預(yù)測(cè)性實(shí)例表明，本發(fā)明的放射性氟化反應(yīng)可用于制備F-18標(biāo)記的烯基化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及芳基鹵的制備方法，即通過使三嗪與碘化鈉和氯代三甲基硅烷反應(yīng)，制備芳基鹵。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，碘是放射性碘。在某些實(shí)施方案中，碘是123I、124I、125I或131I。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，碘是125I。反應(yīng)可以在溶劑存在或不存在情況下進(jìn)行。對(duì)于在溶劑存在下進(jìn)行的反應(yīng)而言，反應(yīng)將適于大多數(shù)不含羥基(所述羥基可與反應(yīng)底物發(fā)生反應(yīng))的有機(jī)溶劑。合適溶劑的代表性選擇包括乙腈、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二烷、苯、甲苯、二甲苯、乙苯、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚)、二甘醇二丁醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇二甲醚、二甘醇二丁醚、聚乙二醇二丁醚、庚烷、辛烷、乙酸丁酯等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在考慮到反應(yīng)優(yōu)選溫度、溶劑沸點(diǎn)和溶劑中底物的溶解度后，可以確定用于具體反應(yīng)的理想溶劑。
考慮到底物的熱敏性和反應(yīng)所用溶劑的沸點(diǎn)后，可以對(duì)最佳反應(yīng)溫度進(jìn)行調(diào)整。例如，當(dāng)乙腈用作溶劑時(shí)，約120℃的反應(yīng)溫度對(duì)于某些底物來說是最佳的。碘化反應(yīng)可以在較低反應(yīng)溫度下進(jìn)行。較低的反應(yīng)溫度對(duì)于在高溫下會(huì)分解的底物來說是有利的。然而，當(dāng)反應(yīng)在較低溫度下進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)通常需要更長(zhǎng)時(shí)間才能達(dá)到反應(yīng)完全。在某些實(shí)施方案中，反應(yīng)在至少約25℃、40℃、50℃或75℃的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，反應(yīng)在至少約100℃、110℃、120℃或140℃的溫度下進(jìn)行。然而，在某些實(shí)施方案中，反應(yīng)在至少約150℃或180℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的鹵化反應(yīng)也可以用除碘化鈉以外的鹵素源來進(jìn)行。例如，鈉陽(yáng)離子可以被鋰、鉀、銫或銣陽(yáng)離子取代。另外，鈉陽(yáng)離子可以被帶正電荷的過渡金屬(包括鑭系元素或錒系元素)置換。本發(fā)明的鹵化反應(yīng)也可用于引入碘的同位素，例如123I、124I、125I或131I。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的鹵化反應(yīng)可用于引入氟、氯或溴。在某些實(shí)施方案中，氟是放射性同位素，例如18F。在某些情況下，氯是放射性同位素，例如36Cl。在某些情況下，溴是放射性同位素，例如77Br、80Br或82Br。
氯硅烷可以是任何三烷基氟硅烷、三芳基氯硅烷、三芳烷基氯硅烷，或含有1-2個(gè)烷基和1-2個(gè)芳基的氯硅烷，使得烷基和芳基數(shù)量的總和等于3。在某些實(shí)施方案中，氯硅烷是叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三乙基氯硅烷或三甲基氯硅烷、二苯基氯甲基硅烷。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，氯硅烷是三甲基氯硅烷。
本發(fā)明提供使用催化交換反應(yīng)、將氟18引入許多有機(jī)分子內(nèi)的方法。該方法的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是簡(jiǎn)便，并且能允許使用許多單位的常規(guī)基本設(shè)備即可制備的氟-18的簡(jiǎn)單類型，對(duì)許多生物活性分子進(jìn)行放射性標(biāo)記。該方法使人們可以大范圍制備和使用許多有價(jià)值的新型放射性藥物。本發(fā)明的放射性氟化方法用于將氟-18和其它鹵素安插在單鍵、雙鍵或芳族鍵(即sp3-雜化碳和sp2-雜化碳)上。
生物分布分析大鼠用乙醚麻醉CD Fischer大鼠(175-200g)，通過尾靜脈注射0.2ml(20-40mCi)F-18-標(biāo)記的化合物。每組6只大鼠，在給藥后5分鐘、30分鐘和60分鐘，通過乙醚窒息處死。切取合適器官，吸干水分，稱重，用NaI(Tl)γ多孔閃爍計(jì)數(shù)器(well scintillation counter)測(cè)定放射性。采胸腔靜脈血，測(cè)定放射性。
猴子將猴子放在微型PET斷層掃描照相機(jī)視野范圍內(nèi)，在幾秒鐘內(nèi)靜脈注射2-5mCi的F-18-甲基化苯基哌嗪衍生物2.5ml/0.9％鹽水。在1小時(shí)內(nèi)采集PET數(shù)據(jù)，在最初10分鐘采用10秒整合曝光，隨后采用1分鐘曝光。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行如下校正散射、偶然重合、自吸收和檢測(cè)器一致性的誤差。然后用計(jì)算機(jī)進(jìn)行定量斷層掃描以建立圖像。采集目標(biāo)區(qū)域的時(shí)間活性曲線。
在這些放射性化學(xué)品作為潛在心肌造影劑的評(píng)價(jià)中，目標(biāo)參數(shù)包括心臟的攝取、心臟相對(duì)于周圍組織(例如肝臟、肺和血液)的選擇性以及心臟活性的保留性。
根據(jù)本發(fā)明，可以容易地制備[F-18]-1-甲基-1-(氟代烷基)-4-苯基哌嗪衍生物，它們具有顯著的心肌攝取和選擇性。放射性標(biāo)記的化合物快速定位于大鼠心肌，具有高的攝取量、良好的靶標(biāo)/非靶標(biāo)的選擇性，具有顯著的保留性。組織分布與以前已評(píng)價(jià)的125I-標(biāo)記的化合物進(jìn)行比較。進(jìn)一步臨床前研究比較了這些試劑與微球體以及其它灌注標(biāo)記的生物分布。
通過PET造影和微球體注射以證實(shí)試劑作為血流劑的方法按照可接受的方案，準(zhǔn)備動(dòng)物(豬或大鼠)，簡(jiǎn)而言之，就是通過頸動(dòng)脈和股靜脈插管。將動(dòng)物放在PET照相機(jī)視野范圍內(nèi)。
在以下兩部分實(shí)驗(yàn)中，注射兩組帶有不同標(biāo)記的微球體和血流劑。在各部分，用一條線路(動(dòng)脈)注射微球體，用泵以指定流速?gòu)牧硪粭l線路采血。1.第一次注射是在動(dòng)物正常血流狀態(tài)下。注射[F-18]血流劑和第一標(biāo)記微球體。抽取已知流速的血樣，用PET進(jìn)行造影程序(參見以下造影采集時(shí)間表)和2.在通過大劑量快速注射(推注)腺苷而增加血流后，注射第二標(biāo)記微球體和同一[F-18]血流劑。同上重復(fù)抽血和造影程序。在第二次造影程序結(jié)束時(shí)，處死動(dòng)物，取出心臟，統(tǒng)計(jì)微球體在血液和心臟組織中的濃度。計(jì)算血流。(Carter，E.，J.Appl.Physiol.，1988)。由微球體(金標(biāo)準(zhǔn))所測(cè)定的血流的增加量，與由造影所得結(jié)果進(jìn)行比較。在人體內(nèi)不允許進(jìn)行微球體造影測(cè)定。
用于監(jiān)測(cè)血流和膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方法造影時(shí)間表為了進(jìn)行PET造影，將動(dòng)物放在正電子照相機(jī)中，使用塑料造影支架。造影前，用含有68Ga的旋轉(zhuǎn)針源(pin source)獲取傳輸數(shù)據(jù)，用于隨后對(duì)PET掃描衰減進(jìn)行校正。注射約2-10mCi的[18F]血流劑后，在1、3、6、9、12、15、20、25、30和60分鐘采集動(dòng)脈血樣。得到30-60秒幀的連續(xù)造影采集，通過心臟活性作為時(shí)間的函數(shù)作圖，測(cè)定血流劑在心臟中的藥物動(dòng)力學(xué)。
監(jiān)測(cè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方法類似于監(jiān)測(cè)血流的方法。
定義為了方便起見，本發(fā)明說明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求書中使用的某些術(shù)語(yǔ)匯集如下。
術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”是指一旦鍵裂就與電子對(duì)分離的官能團(tuán)。一般而言，好的離去基團(tuán)是那些作為弱堿從底物上逐出的部分。例如硫酸根、磺酸根、氯離子、溴離子、碘離子、磷酸根等是好的離去基團(tuán)。另外，一些部分當(dāng)質(zhì)子化或與Lewis酸絡(luò)合時(shí)也是好的離去基團(tuán)。例如，醇鹽離子通常是差的離去基團(tuán)，但是醇是好的離去基團(tuán)。要注意的是，在某些情況下，環(huán)的張力(ring strain)可使得相當(dāng)差的離去基團(tuán)被逐出，例如在環(huán)氧化物、氮丙啶等情況下。
術(shù)語(yǔ)“冠醚”是指醚基(即聚醚)通過二亞甲基鍵連接的環(huán)狀分子。
術(shù)語(yǔ)“雜原子”是本領(lǐng)域公知的，是指除碳或氫之外的任何元素的原子。說明性的雜原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。
術(shù)語(yǔ)“烷基”是本領(lǐng)域公知的，包括飽和脂族基團(tuán)，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基(脂環(huán)基)、烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代的烷基。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈上具有約30個(gè)或更少的碳原子(例如對(duì)于直鏈來說C1-C30，對(duì)于支鏈來說C3-C30)，或者約20個(gè)或更少碳原子。同樣，環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有約3至約10個(gè)碳原子，或者在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有約5、6或7個(gè)碳。
除非對(duì)碳的數(shù)目另有說明，否則，“低級(jí)烷基”是指如上定義但在其主鏈結(jié)構(gòu)中具有1至約10個(gè)碳的烷基，或者1至約6個(gè)碳原子。同樣，“低級(jí)烯基”和“低級(jí)炔基”具有類似鏈長(zhǎng)。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是本領(lǐng)域公知的，是指被芳基(例如芳基或雜芳基)取代的烷基。
術(shù)語(yǔ)“烯基”和“炔基”是本領(lǐng)域公知的，是指與上述烷基長(zhǎng)度類似并可取代、但分別含有至少一個(gè)雙鍵或三鍵的不飽和脂族基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是本領(lǐng)域公知的，是指可包含0-4個(gè)雜原子的5-、6-和7-元單環(huán)芳基，例如苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。在環(huán)結(jié)構(gòu)具有雜原子的那些芳基也可以稱為“芳基雜環(huán)”或“雜芳基”。芳環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置上被如上所述的取代基取代，所述取代基例如鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺?；喕酋０被?、酮基、醛基、酯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基部分、-CF3、-CN等。術(shù)語(yǔ)“芳基”也包括具有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的多環(huán)系，其中兩個(gè)或多個(gè)碳原子是兩個(gè)相鄰環(huán)共用的(這些環(huán)是“稠環(huán)”)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳環(huán)，例如其它環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)鄰、間和對(duì)是本領(lǐng)域公知的，分別指1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，1，2-二甲基苯和鄰-二甲基苯這兩個(gè)名稱是同義詞。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”、“雜芳基”或“雜環(huán)基團(tuán)”是本領(lǐng)域公知的，是指3-元至約10-元環(huán)結(jié)構(gòu)，或者3-元至約7-元環(huán)，所述環(huán)結(jié)構(gòu)包括1-4個(gè)雜原子。雜環(huán)也可以是多環(huán)。雜環(huán)基包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、異苯并呋喃、色烯、呫噸、氧硫蒽(phenoxanthene)、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩嗪、吡咯烷、氧雜環(huán)戊烷、硫雜環(huán)戊烷、唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺(例如β-丙內(nèi)酰胺和吡咯烷酮)、磺內(nèi)酰胺、磺內(nèi)酯等。雜環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)位置上被上述取代基取代，所述取代基例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺?；?、酮基、醛基、酯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基部分、-CF3、-CN等。
術(shù)語(yǔ)“多環(huán)基”或“多環(huán)基團(tuán)”是本領(lǐng)域公知的，是指兩個(gè)或多個(gè)環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，其中兩個(gè)或多個(gè)碳是相鄰兩個(gè)環(huán)共用的，例如所述環(huán)是“稠環(huán)”。通過非相鄰原子連接的環(huán)稱為“橋”環(huán)。多環(huán)的每個(gè)環(huán)可以被如上所述的取代基取代，所述取代基例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氮基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、酮基、醛基、酯基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基部分、-CF3、-CN等。
術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”是本領(lǐng)域公知的，是指每個(gè)環(huán)原子都是碳的芳環(huán)或非芳環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“硝基”是本領(lǐng)域公知的，是指-NO2；術(shù)語(yǔ)“鹵素”是本領(lǐng)域公知的，是指-F、-Cl、-Br或-I；術(shù)語(yǔ)“巰基”是本領(lǐng)域公知的，是指-SH；術(shù)語(yǔ)“羥基”是指-OH；術(shù)語(yǔ)“磺酰基”是本領(lǐng)域公知的，是指-SO2-?！胞u離子”是指鹵素的相應(yīng)陰離子，“假鹵化物”定義參見Cotton和Wilkinson的″Advanced Inorganic Chemistry″，560。
術(shù)語(yǔ)“胺基”和“氨基”是本領(lǐng)域公知的，是指未取代和取代的胺，例如以下通式所代表的部分 其中R50、R51和R52各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R61，或者R50和R51與它們所連接的N原子一起構(gòu)成在環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)具有4-8個(gè)原子的雜環(huán)；R61代表芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或多環(huán)基；m為零或1-8的整數(shù)。在其它實(shí)施方案中，R50和R51(并任選R52)各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。因此，術(shù)語(yǔ)“烷基胺”包括如上定義的胺基團(tuán)，其上連有取代或未取代的烷基，即至少一個(gè)R50和R51為烷基。
術(shù)語(yǔ)“酰氨基(acylamino)”是本領(lǐng)域公知的，是指以下通式所表示的部分 其中R50如上定義，R54為氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定義。
本領(lǐng)域公知術(shù)語(yǔ)“氨基甲?；?amido)”是氨基-取代的羰基，包括以下通式所代表的部分 其中R50和R51如上定義。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，酰胺不包括不穩(wěn)定的二酰亞胺。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”是指如上定義的、其上連接硫基的烷基。在某些實(shí)施方案中，“烷硫基”部分以-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61為代表，其中m和R61如上定義。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。
術(shù)語(yǔ)“羧基”是本領(lǐng)域公知的，包括以下通式所表示的部分
其中X50是化學(xué)鍵或是氧或硫，R55和R56為氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R61或藥學(xué)上可接受的鹽，R56為氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定義。如果X50為氧，R55或R56不為氫，則該式代表“酯”。如果X50為氧，R55如上定義，則該部分在本文中是指羧基，尤其是如果R55為氫，該式代表“羧酸”。如果X50為氧，R56為氫，則該式代表“甲酸酯”。一般而言，如果上式的氧原子被硫置換，則該式代表“硫代羰基”。如果X50為硫，R55或R56不為氫，則該式代表“硫代酸酯”。如果X50為硫，R55為氫，則該式代表“硫代羧酸”。如果X50為硫，R56為氫，則該式代表“硫代甲酸酯”。另一方面，如果X50為化學(xué)鍵，R55不為氫，則上式代表“酮”基。如果X50為化學(xué)鍵，R55為氫，則上式代表“醛”基。
術(shù)語(yǔ)“氨基甲?；笔侵?O(C＝O)NRR′，其中R和R′獨(dú)立地為H、脂族基團(tuán)、芳基或雜芳基。
術(shù)語(yǔ)“氧代”是指羰基氧(＝O)。
術(shù)語(yǔ)“肟基”和“肟醚基”是本領(lǐng)域公知的，是指以下通式所表示的部分 其中R75為氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-R61。當(dāng)R為H時(shí)，該部分為“肟”；當(dāng)R為烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-R61時(shí)，它為“肟醚”。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是本領(lǐng)域公知的，是指如上定義的、其上連接氧基的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等?！懊选笔莾蓚€(gè)烴通過氧共價(jià)連接。因此，使烷基變成醚的烷基取代基為烷氧基或者類似于烷氧基，例如可以以下列基團(tuán)之一為代表-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R61，其中m和R61如上所述。
術(shù)語(yǔ)“磺酸酯基”是本領(lǐng)域公知的，是指以下通式所表示的部分 其中R57為電子對(duì)、氫、烷基、環(huán)烷基或芳基。
術(shù)語(yǔ)“硫酸酯基”是本領(lǐng)域公知的，包括以下通式所表示的部分 其中R57如上定義。
術(shù)語(yǔ)“亞磺酰氨基”是本領(lǐng)域公知的，包括以下通式所表示的部分 其中R50和R56如上定義。
術(shù)語(yǔ)“氨磺?；笔潜绢I(lǐng)域公知的，包括以下通式所表示的部分
其中R50和R51如上定義。
術(shù)語(yǔ)“磺?；笔潜绢I(lǐng)域公知的，是指以下通式所表示的部分 其中R58為下列基團(tuán)之一氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
術(shù)語(yǔ)“亞磺酰基(sulfoxido)”是本領(lǐng)域公知的，是指以下通式所表示的部分 其中R58如上定義。
術(shù)語(yǔ)“磷?；笔潜绢I(lǐng)域公知的，是指以下通式所表示的部分 其中Q50代表S或O，R59為氫、低級(jí)烷基或芳基。當(dāng)用來取代例如烷基時(shí)，磷?；榛牧柞；梢杂靡韵峦ㄊ奖硎?
其中Q50和R59各自獨(dú)立地如上定義，Q51代表O、S或N。當(dāng)Q50為S時(shí)，磷?；糠譃椤傲虼姿狨?phosphorothioate)”。
術(shù)語(yǔ)“氨基亞磷酸酯基(phosphoramidite)”是本領(lǐng)域公知的，是指以下通式所表示的部分 其中Q51、R50、R51和R59如上定義。
術(shù)語(yǔ)“氨基亞膦酸酯基(phosphonamidite)”是本領(lǐng)域公知的，是指以下通式所表示的部分 其中Q51、R50、R51和R59如上定義，R60代表低級(jí)烷基或芳基。
可以將類似取代基連接到烯基和炔基上，以產(chǎn)生例如氨基烯基、氮基炔基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、亞氨基烯基、亞氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基-取代的烯基或炔基。
每種表達(dá)方式的定義，例如烷基、m、n等，當(dāng)在任何結(jié)構(gòu)中不止出現(xiàn)一次時(shí)，其定義獨(dú)立于在同一結(jié)構(gòu)的其它定義。
術(shù)語(yǔ)“硒基烷基”是本領(lǐng)域公知的，是指其上連有取代硒基的烷基。在烷基上可被取代的示例性的“硒基醚”選自-Se-烷基、-Se-烯基、-Se-炔基和-Se-(CH2)m-R61中的一個(gè)，m和R61如上定義。
術(shù)語(yǔ)三氟甲磺?；?triflyl)、甲苯磺酰基、甲磺?；途欧谆酋；?nonaflyl)是本領(lǐng)域公知的，分別是指三氟甲烷磺?；?、對(duì)甲苯磺?；?、甲烷磺?；途欧⊥榛酋；?nonafluorobutanesulfonyl)。術(shù)語(yǔ)三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟甲磺酸酯(nonaflate)是本領(lǐng)域公知的，分別是指三氟甲磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁烷磺?；撬狨ス倌軋F(tuán)和含有所述基團(tuán)的分子。
縮寫Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分別代表甲基、乙基、苯基、三氟甲烷磺?；?、九氟丁烷磺酰基、對(duì)甲苯磺酰基和甲烷磺?；１绢I(lǐng)域普通有機(jī)化學(xué)家采用的一個(gè)更全面的縮寫表參見Journal ofOrganic Chemistry，每卷的第一期；該表通常為表格，標(biāo)題為縮寫標(biāo)準(zhǔn)表。
本發(fā)明組合物中所包含的某些化合物可以特定幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式存在。另外，本發(fā)明的聚合物也可以是旋光化合物。本發(fā)明包括所有這些化合物，包括順反異構(gòu)體、R-對(duì)映體和、S-對(duì)映體、非對(duì)映體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、其外消旋混合物及它們的其它混合物，它們?nèi)及ㄔ诒景l(fā)明的范圍之內(nèi)。取代基(例如烷基)中可存在額外的不對(duì)稱碳原子。所有這些異構(gòu)體及其混合物全都包括在本發(fā)明之內(nèi)。
如果需要例如本發(fā)明化合物的特定對(duì)映體，則可通過不對(duì)稱合成、或者通過用手性助劑衍生來制備，其中分離所得非對(duì)映體混合物并裂解輔助基團(tuán)，得到所需的純對(duì)映體?；蛘?，當(dāng)分子內(nèi)含有堿性官能團(tuán)(例如氨基)或酸性官能團(tuán)(例如羧基)時(shí)，與合適的旋光酸或堿形成非對(duì)映體鹽，再通過本領(lǐng)域眾所周知的分步結(jié)晶或色譜法來拆分由此形成的非對(duì)映體，隨后回收純對(duì)映體。
可以理解，“取代”包括這樣的含義所述取代是依照被取代原子和取代基的允許價(jià)位，并且所述取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，意即它們不會(huì)通過重排、環(huán)化、消除或其它反應(yīng)而自發(fā)轉(zhuǎn)化。
術(shù)語(yǔ)“取代”也包括有機(jī)化合物所有允許的取代基。廣義上，允許的取代基包括有機(jī)化合物的無環(huán)和環(huán)狀取代基、支鏈和非支鏈取代基、碳環(huán)和雜環(huán)取代基、芳族和非芳族取代基。說明性的取代基包括例如上文所描述的那些取代基。允許的取代基對(duì)合適的有機(jī)化合物來說可以是一個(gè)或多個(gè)相同或不同取代基。就本發(fā)明而言，雜原子(例如氮)可具有氫取代基和/或本文所述有機(jī)化合物的任何允許取代基(其中滿足雜原子的價(jià)位)。本發(fā)明不以任何方式受有機(jī)化合物的允許取代基的限制。
本文所用的短語(yǔ)“保護(hù)基”是指用于保護(hù)潛在活性官能團(tuán)、使之不參與不想要的化學(xué)轉(zhuǎn)化的暫時(shí)的取代基。所述保護(hù)基的實(shí)例分別包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚以及醛和酮的縮醛和縮酮。保護(hù)基化學(xué)領(lǐng)域已有綜述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups inOrganic Systhesis、第2版；WileyNew York，1991)。本發(fā)明化合物的保護(hù)形式包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
就本發(fā)明而言，化學(xué)元素的鑒定依照元素周期表，CAS版、Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87，扉頁(yè)內(nèi)。
本發(fā)明的化合物本發(fā)明一方面涉及F-18陽(yáng)離子化合物和陽(yáng)離子親脂化合物，所述化合物用作心肌PET造影的血流標(biāo)記。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是帶電荷的苯基哌嗪化合物和四苯基化合物。本發(fā)明的化合物比起其它造影劑來說具有優(yōu)異性能，因?yàn)镕-18比起Tc-99m來說是更好的放射性標(biāo)記(PET與SPECT)。例如，F(xiàn)-18的高分辨率和更短的半衰期，使之成為良好的造影劑。另外，本發(fā)明的化合物應(yīng)表現(xiàn)出1)類似于微球體的行為，與自由擴(kuò)散進(jìn)出細(xì)胞相反；和2)受體結(jié)合優(yōu)勢(shì)，這是因?yàn)檫哙汉诵?。而且，F(xiàn)-18四苯基化合物對(duì)腦腫瘤造影來說是潛在有用的。這些化合物的優(yōu)越的技術(shù)貢獻(xiàn)部分涉及這一事實(shí)所述PET造影劑更適于所測(cè)定生理參數(shù)的區(qū)域定量，這是因?yàn)檎娮游氲耐瑫r(shí)一致性檢測(cè)(180°)。這反過來又增加了深度分辨率的準(zhǔn)確度和靈敏度。另外，四苯基試劑可用于腫瘤造影，盡管不一定是腦腫瘤。四苯基試劑集中在腫瘤中，增加了細(xì)胞膜和線粒體(例如乳腺癌)上的負(fù)電荷。最后，本發(fā)明的化合物可用于定性和定量測(cè)量哺乳動(dòng)物的血流和膜轉(zhuǎn)運(yùn)。
本發(fā)明的一方面涉及由下式I表示的化合物 其中R1為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、?；⑼榛酋；⒎蓟酋；?、芳烷基磺酰基或-CO2R6；R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、鹵素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基或鹵素；R4為烷基或芳烷基；R5為氟取代的烷基、氟取代的環(huán)烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；所述氟取代基包括18F；X是總電荷為-1的陰離子；和R6為H、烷基、芳基或芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中所述化合物的放射性大于或等于約1居里(Ci)/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中所述化合物的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中所述化合物的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中所述化合物的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中所述化合物的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R1為H、烷基、環(huán)烷基或芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R1為H。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R1為芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R1為苯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H或烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R4為烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R4為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或戊基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R4為甲基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R5為氟取代的烷基、氟取代的環(huán)烷基或氟取代的芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R5為氟取代的環(huán)烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R5為氟取代的環(huán)丙基、氟取代的環(huán)丁基、氟取代的環(huán)戊基、氟取代的環(huán)己基、氟取代的環(huán)庚基或氟取代的環(huán)辛基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R5為氟取代的環(huán)丁基或氟取代的環(huán)己基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R5為2-氟代環(huán)丁基或4-氟代環(huán)己基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R5為氟取代的芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R5為氟取代的苯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R5為4-氟苯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中X為鹵離子、乙酸根、硝酸根、磺酸根、PO4M2、SO4M、戊酸根、油酸根、棕櫚酸根、硬脂酸根、月桂酸根或苯甲酸根；其中M為堿金屬。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中X為鹵離子、乙酸根或硝酸根。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中X為硝酸根。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中X為鹵離子。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中X為氯離子或碘離子。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R1、R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H；R4為甲基；R5為氟取代的芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R1、R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H；R4為甲基；R5為4-氟苯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R1、R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H；R4為甲基；R5為4-氟苯基；X為氯離子。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R1為苯基，R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H，R4為甲基，R5為氟取代的環(huán)烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R1為苯基，R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H，R4為甲基，R5為2-氟代環(huán)丁基或4-氟代環(huán)己基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R1為苯基，R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H，R4為甲基，X為碘離子，R5為2-氟代環(huán)丁基或4-氟代環(huán)己基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I，其中R5的氟取代基包括天然豐度的18F。
本發(fā)明的另一方面涉及由下式II表示的化合物
其中R1為氟取代的烷基、氟取代的環(huán)烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；其中所述氟取代基包括18F；R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、鹵素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基或鹵素；R4為烷基或芳烷基；R5為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、?；⑼榛酋；?、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO2R6；X是總電荷為-1的陰離子；和R6為H、烷基、芳基或芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中所述化合物的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中所述化合物的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中所述化合物的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中所述化合物的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中所述化合物的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R5為H、烷基、環(huán)烷基或芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R5為H。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R5為芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R5為苯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H或烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R4為烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R4為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或戊基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R4為甲基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R1為氟取代的烷基、氟取代的環(huán)烷基或氟取代的芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R1為氟取代的環(huán)烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R1為氟取代的環(huán)丙基、氟取代的環(huán)丁基、氟取代的環(huán)戊基、氟取代的環(huán)己基、氟取代的環(huán)庚基或氟取代的環(huán)辛基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R1為氟取代的環(huán)丁基或氟取代的環(huán)己基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R1為2-氟代環(huán)丁基或4-氟代環(huán)己基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R1為氟取代的芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R1為氟取代的苯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中R1為4-氟代苯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中X為鹵離子、乙酸根、硝酸根、磺酸根、PO4M2、SO4M、戊酸根、油酸根、棕櫚酸根、硬脂酸根、月桂酸根或苯甲酸根；其中M為堿金屬。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中X為鹵離子、乙酸根或硝酸根。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中X為鹵離子。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物II，其中X為硝酸根。
本發(fā)明的另一方面涉及由下式III表示的化合物 其中R1為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、酰基、烷基磺?；⒎蓟酋；⒎纪榛酋；?CO2R5；R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、鹵素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基或鹵素；R4為氟取代的烷基、氟取代的環(huán)烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；所述氟取代基包括18F；X是總電荷為-1的陰離子；和R5為H、烷基、芳基或芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中所述化合物的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中所述化合物的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中所述化合物的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中所述化合物的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中所述化合物的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R1為H、烷基、環(huán)烷基或芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R1為H。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R1為芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R1為苯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H或烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R4為氟取代的烷基、氟取代的環(huán)烷基或氟取代的芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R4為氟取代的環(huán)烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R4為氟取代的環(huán)丙基、氟取代的環(huán)丁基、氟取代的環(huán)戊基、氟取代的環(huán)己基、氟取代的環(huán)庚基或氟取代的環(huán)辛基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R4為氟取代的環(huán)丁基或氟取代的環(huán)己基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R4為2-氟代環(huán)丁基或4-氟代環(huán)己基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R4為氟取代的芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R4為氟取代的苯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R4為4-氟苯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R1、R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H；R4為氟取代的芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R1、R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H；R4為4-氟苯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R1為苯基，R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H，R4為氟取代的環(huán)烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R1為苯基，R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H，R4為2-氟代環(huán)丁基或4-氟代環(huán)己基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物III，其中R5的氟取代基包括天然豐度的18F。
本發(fā)明的另一方面涉及由下式IV表示的化合物 其中R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為芳基或雜芳基；R2是鹵素-取代的烷基、鹵素-取代的環(huán)烷基、鹵素-取代的芳基、鹵素-取代的芳烷基、鹵素-取代的烯基；其中所述鹵素取代基是氟(包括18F)，或者所述鹵素取代基是碘(包括123I、124I、125I或131I)；和X是總電荷為-1的陰離子。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是氟(包括18F)；所述化合物的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是氟(包括18F)；所述化合物的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是氟(包括18F)；所述化合物的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是氟(包括18F)；所述化合物的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是氟(包括18F)；所述化合物的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括123I)；所述化合物的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括123I)；所述化合物的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括123I)；所述化合物的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括123I)；所述化合物的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括123I)；所述化合物的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括124I)；所述化合物的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括124I)；所述化合物的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括124I)；所述化合物的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括124I)；所述化合物的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括124I)；所述化合物的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括125I)；所述化合物的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括125I)；所述化合物的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括125I)；所述化合物的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括125I)；所述化合物的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括125I)；所述化合物的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括131I)；所述化合物的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括131I)；所述化合物的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括131I)；所述化合物的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括131I)；所述化合物的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2的所述鹵素取代基是碘(包括131I)；所述化合物的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為任選取代的苯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為苯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2為鹵素-取代的環(huán)烷基或鹵素-取代的芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2為鹵素-取代的芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R2為鹵素-取代的苯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為苯基，R2為4-氟苯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中X為鹵離子、乙酸根、硝酸根、磺酸根、PO4M2、SO4M、戊酸根、油酸根、棕櫚酸根、硬脂酸根、月桂酸根或苯甲酸根；其中M為堿金屬。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中X為鹵離子、乙酸根或硝酸根。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中X為硝酸根。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為苯基，R2為4-氟苯基，X為硝酸根。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物IV，其中R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為苯基，R2為4-碘苯基，X為硝酸根。
本發(fā)明的另一方面涉及包含式I、II、III或IV的化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的制劑。
本發(fā)明的方法本發(fā)明一方面涉及以下流程1所示的鹵代化合物的制備方法 其中A為烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烯基或者具有下式a或b 其中R1和R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基或鹵素；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、鹵素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R5為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、?；⑼榛酋；?、芳基磺?；?、芳烷基磺?；?CO2R5；和Z為鹵離子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根；X為磺酸根、硝酸根、乙酸根或鹵素；M為堿金屬或過渡金屬；Y為氟或碘；冠醚為環(huán)狀分子，其中氧原子通過任選取代的二亞甲基鍵連接；和所述方法是在基本上無水條件下實(shí)施的。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為放射性氟或放射性碘。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為氟。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y包括18F。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y包括123I。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y包括124I。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y包括125I。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-y或兩者的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y包括131I。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述方法是在無水條件下實(shí)施的。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A為烷基、環(huán)烷基或芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A為烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A為烷基，所述烷基在伯碳原子上被X取代。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A為烷基，所述烷基在仲碳原子上被X取代。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A為環(huán)烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A為環(huán)烷基，所述烷基在仲碳原子上被X取代。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A為環(huán)丁基或環(huán)己基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A具有下式a 其中R1和R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；和Z為鹵離子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A具有下式b 其中R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基或鹵素；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、鹵素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；和R5為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、酰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳烷基磺?；?CO2R5。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A具有下式a 其中R1和R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為芳基；和Z為硝酸根。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A具有下式a 其中R1和R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為任選取代的苯基；和Z為硝酸根。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A具有下式b 其中R2為環(huán)烷基；R3為H；R4為H；和R5為H或芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中X為磺酸根或硝基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中X為甲磺酸根或三氟甲磺酸根。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中M為堿金屬。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中M為鉀、鈉或鋰。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中M為鉀。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述冠醚為Kryptofix。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述冠醚選自1，4，10-三氧雜-7，13-二氮雜-環(huán)十五烷(Kryptofix21)、4，7，13，16，21，24-六氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)[8.8.8]二十六烷(Kryptofix222)、4，7，13，16，21-五氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)[8.8.5]二十三烷(Kryptofix221)和4，7，13，18-四氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)[8.5.5]二十烷(Kryptofix211)。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中反應(yīng)溫度介于約50℃和約220℃之間。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中反應(yīng)溫度介于約100℃和約200℃之間。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中反應(yīng)在溶劑存在下進(jìn)行。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中反應(yīng)在乙腈存在下進(jìn)行。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述MY是無水的。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述MY含有小于約2％的水。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述MY含有小于約1％的水。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述MY含有小于約0.5％的水。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A為烷基，X為磺酸根，M為鉀，Y包括18F，所述冠醚為Kryptofix。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A為烷基，X為甲磺酸根，M為鉀，Y包括18F，所述冠醚為Kryptofix。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A為環(huán)烷基，X為磺酸根，M為鉀，Y包括18F、所述冠醚為Kryptofix。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A為環(huán)烷基，X為甲磺酸根，M為鉀，Y包括18F，所述冠醚為Kryptofix。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中X為甲磺酸根，M為鉀，Y包括18F，冠醚為Kryptofix，A為任選取代的環(huán)丁基或任選取代的環(huán)己基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中X為甲磺酸根，M為鉀，Y包括18F，冠醚為Kryptofix，A為環(huán)丁基或環(huán)己基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A為芳基，X為硝基，M為鉀，Y包括18F，所述冠醚為Kryptofix。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A為任選取代的苯基，X為硝基，M為鉀，Y包括18F，所述冠醚為Kryptofix。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A為環(huán)烷基，X為甲磺酸根，M為鉀，Y包括18F，冠醚為Kryptofix，反應(yīng)溫度介于約100℃和約200℃之間。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中A為芳基，X為硝基，M為鉀，Y包括18F，所述冠醚為Kryptofix，反應(yīng)溫度介于約100℃和約200℃之間。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中X為硝基，M為鉀，Y包括18F，所述冠醚為Kryptofix，反應(yīng)溫度介于約100℃和約200℃之間，A具有下式a 其中R1和R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為任選取代的苯基；和Z為硝酸根。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中X為甲磺酸根或三氟甲磺酸根；M為鉀；所述冠醚為Kryptofix；Y包括18F；A具有下式b 其中
R2為環(huán)烷基；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H；和R5為H或芳基。
本發(fā)明的另一方面涉及以下流程2所示的鹵代化合物的制備方法 其中R1和R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、芳基、芳烷基，或者R1和R2結(jié)合在一起構(gòu)成環(huán)烷基；R為烯基、芳基、雜芳基或者具有下式a或b 其中R1和R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基或鹵素；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、鹵素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R5為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、?；⑼榛酋；⒎蓟酋；⒎纪榛酋；?CO2R5；和Z為鹵離子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根；
M為堿金屬、過渡金屬或四烷基銨鹽；Y為氟或碘；和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、芳基或芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為氟。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y包括18F。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為氟(包括18F)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y包括123I。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，Y為碘(包括123I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y包括124I。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括124I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y包括125I。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括125I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y包括131I。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約10Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中Y為碘(包括131I)；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約1,000Ci/mmol。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述方法在無水條件下實(shí)施。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中R為芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中R具有下式a 其中R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；和Z為鹵離子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中R具有下式a 其中R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為芳基；和Z為鹵離子。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中R1和R2結(jié)合在一起構(gòu)成環(huán)烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中M為堿金屬。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中M為鉀、鈉或鋰。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中M為鈉。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為甲基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中M為鈉，Y包括碘-125，R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為甲基，R1和R2結(jié)合在一起構(gòu)成環(huán)烷基，R具有下式a 其中R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為芳基；和Z為鹵離子。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中M為鈉，Y包括碘-125，R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為甲基，R1和R2結(jié)合在一起構(gòu)成環(huán)己基，R具有下式a 其中R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為任選取代的苯基；和Z為碘離子。
本發(fā)明的另一方面涉及獲取哺乳動(dòng)物某一部位的正電子發(fā)射圖像的方法，所述方法包括下述步驟給予哺乳動(dòng)物式I、II、III或IV的化合物并獲取所述哺乳動(dòng)物某一部位的正電子發(fā)射光譜。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述化合物由式I表示。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述化合物由式II表示。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述化合物由式III表示。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述化合物由式IV表示。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人、小鼠、大鼠、狗、貓、猴、豚鼠或兔子。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
本發(fā)明的另一方面涉及測(cè)量哺乳動(dòng)物心臟內(nèi)血流的方法，所述方法包括下述步驟給予哺乳動(dòng)物式I、II、III或IV的化合物并獲取所述哺乳動(dòng)物某一部位的正電子發(fā)射光譜。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述化合物由式I表示。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述化合物由式II表示。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述化合物由式III表示。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述化合物由式IV表示。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人、小鼠、大鼠、狗、貓、猴、豚鼠或兔子。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
本發(fā)明的另一方面涉及測(cè)量哺乳動(dòng)物膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方法，所述方法包括下述步驟給予哺乳動(dòng)物式I、II、III或IV的化合物并獲取所述哺乳動(dòng)物某一部位的正電子發(fā)射光譜。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述化合物由式I表示。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述化合物由式II表示。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述化合物由式III表示。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述化合物由式IV表示。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人、小鼠、大鼠、狗、貓、猴、豚鼠或兔子。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及上述方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
藥物組合物另一方面，本發(fā)明提供藥學(xué)上可接受的組合物，所述組合物包含治療有效量的一種或多種上述化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(添加劑)和/或稀釋劑。正如下文詳細(xì)說明的，本發(fā)明的藥物組合物可具體配制為固體或液體劑型，包括適于以下給藥的形式(1)口服給藥，例如，灌服劑(drench)(水性或非水溶液劑或混懸劑)、片劑(例如用作口腔、舌下和系統(tǒng)吸收的片劑)、大丸劑(bolus)、粉劑、顆粒劑、舌頭用糊劑；(2)胃腸外給藥，例如經(jīng)皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或硬膜外注射用的例如無菌溶液劑或混懸劑或緩釋制劑；(3)局部用，例如乳膏劑、軟膏劑或者皮膚用控釋貼劑或噴霧劑；(4)陰道內(nèi)或直腸內(nèi)，例如陰道栓劑、乳膏劑或泡沫劑；(5)舌下；(6)眼內(nèi)；(7)經(jīng)皮；或(8)鼻腔。
本文所用的短語(yǔ)“治療有效量”是指化合物、物質(zhì)或包含本發(fā)明化合物的組合物在用于任何醫(yī)學(xué)治療時(shí)、以合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比、在動(dòng)物細(xì)胞的至少一個(gè)亞群中有效產(chǎn)生某種所需治療效果的量。
本文所用的短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)、適用于與人體組織和動(dòng)物組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥、同時(shí)具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。
本文所用的短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”是指藥學(xué)上可接受的材料、組合物或溶媒，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、生產(chǎn)助劑(例如潤(rùn)滑劑、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅或硬脂酸)，或溶劑包囊材料，并且參與將主題化合物從機(jī)體的一個(gè)器官或部位攜帶或轉(zhuǎn)運(yùn)到機(jī)體的另一個(gè)器官或部位。每種載體必須是“可接受的”，意思是與制劑的其它成分相容并且不會(huì)對(duì)患者造成損害。某些可作為藥學(xué)上可接受的載體的所述材料的實(shí)例包括(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉狀西黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格液；(19)乙醇；(20)pH緩沖液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)用于藥物制劑的其它無毒相容性物質(zhì)。
如上所述，本發(fā)明化合物的某些實(shí)施方案可含有堿性官能團(tuán)(例如氨基或烷基氨基)，因而能與藥學(xué)上可接受的酸一起形成藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”在此是指本發(fā)明化合物的相對(duì)無毒無機(jī)和有機(jī)加成鹽。這些鹽可以這樣制備在給藥溶媒中或劑型制備過程中原位制備，或者通過分別將純化的本發(fā)明化合物的游離堿形式與合適的有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)，再在后續(xù)純化過程中分離由此產(chǎn)生的鹽。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳二糖酸鹽和十二烷基磺酸鹽等。(參見例如Berge等(1977)″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.661-19)。
主題化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括所述化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽，例如來自無毒有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽。例如，所述常規(guī)無毒鹽包括衍生自無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，所述無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；所述有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、異硫代硫酸(isothionic)等。
在其它情況下，本發(fā)明的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)酸性官能團(tuán)，因此，能夠與藥學(xué)上可接受的堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。在這些情況下，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物相對(duì)無毒的無機(jī)和有機(jī)堿加成鹽。這些鹽同樣可以這樣制備在給藥溶媒中或劑型制備過程中原位制備，或者通過分別將純化的本發(fā)明化合物的游離酸形式與合適堿(例如藥學(xué)上可接受的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、氨或者藥學(xué)上可接受的有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)。
代表性的堿金屬鹽或堿土金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽等。用于形成堿加成鹽的代表性有機(jī)胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(參見例如Berge等，出處同上)。
所述組合物中也可存在潤(rùn)濕劑、乳化劑和潤(rùn)滑劑(例如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑。
藥學(xué)上可接受的抗氧化劑的實(shí)例包括(1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；(2)脂溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本發(fā)明的制劑包括適于口服、鼻腔、局部(包括口腔含化和舌下)、直腸、陰道和/或胃腸外給藥用制劑。所述制劑可呈常規(guī)單位劑型，并且可通過藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的方法來制備?？膳c載體物質(zhì)混合以制備單一劑型的活性成分的用量是不同的，這取決于被治療的患者、具體給藥方式?？膳c載體物質(zhì)混合以制備單一劑型的活性成分的用量通常是所述化合物產(chǎn)生療效的用量。一般而言，以100％計(jì)，該用量范圍為約0.1％至約99％活性成分，優(yōu)選為約5％至約70％，最優(yōu)選為約10％至約30％。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包含選自以下的賦形劑以及本發(fā)明的化合物環(huán)糊精、纖維素、脂質(zhì)體、膠束(micelle)形成劑(例如膽汁酸)和聚合載體(例如聚酯和聚酐)。在某些實(shí)施方案中，上述制劑得到供口服的生物可利用的本發(fā)明化合物。
這些制劑或組合物的制備方法包括下述步驟將本發(fā)明化合物與載體和任選一種或多種輔助成分混合。一般而言，通過將本發(fā)明化合物與液體載體或細(xì)微固體載體或兩者均勻而密切地混合在一起，然后在必要時(shí)，使產(chǎn)物成型，從而制備所述制劑。
適于口服給藥的本發(fā)明制劑可以是膠囊劑、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(適用矯味基，通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)、粉劑、顆粒劑形式，或者是溶于水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑，或者是水包油或油包水乳劑形式，或者是酏劑或糖漿劑，或者是錠劑(適用惰性基，例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠)和/或是漱口劑等，各劑型均含有預(yù)定量的本發(fā)明化合物作為活性成分。本發(fā)明的化合物也可以大丸劑、糖藥劑或糊劑形式給予。
在供口服給藥的本發(fā)明固體劑型(膠囊劑、片劑、丸劑、錠劑、粉劑、顆粒劑、糖錠劑(trouch)等)中，將活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(例如檸檬酸鈉或磷酸鈣)和/或以下任何物質(zhì)混合在一起(1)填充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)增濕劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液延遲劑，例如石蠟；(6)吸收加速劑，例如季銨化合物和表面活性劑，例如泊洛沙姆和十二烷基硫酸鈉；(7)潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯和非離子型表面活性劑；(8)吸收劑，例如高嶺土和皂土；(9)潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸及其混合物；(10)著色劑；和(11)控釋劑，例如交聯(lián)聚維酮或乙基纖維素。就膠囊劑、片劑和丸劑而言，藥物組合物也可包含緩沖劑。同樣類型的固體組合物也可在軟殼和硬殼明膠膠囊劑中用作填充劑，使用所述賦形劑，例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等。
可以任選與一種或多種輔助成分一起，通過壓制或模制來制備片劑。可以使用以下物質(zhì)來制備壓制片劑粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑?？梢栽诤线m機(jī)器中，通過使用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉狀化合物的混合物進(jìn)行模制，制備模制片劑。
可任選給本發(fā)明藥物組合物的片劑和其它固體劑型(例如錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑)加上刻痕，或者對(duì)其進(jìn)行包衣和包殼，例如腸溶包衣和制藥領(lǐng)域眾所周知的其它包衣。也可這樣制備它們使其緩釋或控釋其中的活性成分，使用例如不同比例(以提供所需釋放特性)的羥丙基甲基纖維素，其它聚合基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球體。它們可配制成用于快速釋放，例如凍干?？赏ㄟ^以下方式對(duì)其滅菌例如用截留細(xì)菌的濾器進(jìn)行過濾，或者在無菌固體組合物中摻入殺菌劑，所述組合物在臨用前可以溶于無菌水或其它一些無菌注射用介質(zhì)中。這些組合物也任選包含遮光劑，并且可以是僅在胃腸道某些部位或優(yōu)先在這些部位釋放活性成分的組合物，任選以延遲方式釋放?？墒褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物和蠟。活性成分也可以呈微囊形式，必要時(shí)，加入一種或多種上述賦形劑。
供口服用的本發(fā)明化合物的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。液體劑型除了含有活性成分之外，還可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨坦的脂肪酸酯及其混合物。
口服組合物除了含有惰性稀釋劑外，還可含有輔助劑，例如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。
混懸劑中除了含有活性化合物之外，還可含有懸浮劑，例如乙氧基異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂和西黃蓍膠及其混合物。
供直腸或陰道給藥用的本發(fā)明藥物組合物的制劑可以制成栓劑，即通過將本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種合適的無刺激性賦形劑或載體(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑用蠟或水楊酸鹽)混合在一起，其在室溫下為固體而在體溫下為液體，因此在直腸或陰道內(nèi)會(huì)融化釋放活性化合物。
適于陰道給藥的本發(fā)明制劑也包含陰道栓劑、棉球(tampons)、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或含有本領(lǐng)域已知的合適載體的噴霧制劑。
供局部或經(jīng)皮給藥用的本發(fā)明化合物劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑。可以在無菌條件下將活性化合物與藥學(xué)上可接受的載體以及所需的防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合在一起。
軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑中，除了含有本發(fā)明的活性化合物之外，還可含有賦形劑，例如動(dòng)物油脂和植物油脂、油、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。
粉劑和噴霧劑中，除了含有本發(fā)明化合物之外，還可含有賦形劑，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可含有常規(guī)拋射劑，例如氯氟烴類和揮發(fā)性未取代烴類，例如丁烷和丙烷。
經(jīng)皮貼劑還具有向機(jī)體控制釋放本發(fā)明化合物的優(yōu)勢(shì)。所述劑型可通過將化合物溶解或分散于合適介質(zhì)中而制備。吸收增強(qiáng)劑也可用于促進(jìn)化合物流入皮膚內(nèi)。可以通過提供速率控制膜、或者將化合物分散在聚合基質(zhì)或凝膠內(nèi)，來控制流入速率。
眼科制劑、眼用軟膏劑、粉劑、溶液劑等也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
適于胃腸外給藥的本發(fā)明藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的無菌等滲水性或非水溶液劑、分散體、混懸劑或乳劑、或者在臨用前可以重配成無菌注射溶液劑或分散劑的無菌粉針劑，所述劑型可含有糖、醇、抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、使制劑與預(yù)接受者的血液等滲的溶質(zhì)或懸浮劑或增稠劑。
可用于本發(fā)明藥物組合物的合適的水性和非水載體的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合適混合物、植物油(例如橄欖油)和注射用有機(jī)酯(例如油酸乙酯)。通過例如使用包衣材料(例如卵磷脂)、通過在分散情況下保持所需粒徑、以及通過使用表面活性劑，可以保持合適的流動(dòng)性。
這些組合物也可含有輔助劑，例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。通過加入以下各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，可確保防止微生物對(duì)主題化合物的作用例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。組合物中最好也包含等滲劑，例如糖、氯化鈉等。另外，通過加入延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)，可導(dǎo)致注射用藥物形式的延長(zhǎng)吸收。
在某些情況下，為了延長(zhǎng)藥效，最好是延緩皮下或肌內(nèi)注射藥物的吸收?？梢允褂盟苄圆畹木突蚍蔷筒牧系囊后w混懸劑，來達(dá)到這一目的。藥物吸收率取決于其溶出率，而溶出率又取決于晶體大小和晶型?；蛘?，通過將經(jīng)胃腸外給予的藥物溶解或懸浮于油性溶媒中，達(dá)到藥物的延遲吸收目的。
通過在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中形成主題化合物的微囊基質(zhì)，來制備注射用緩釋型制劑。根據(jù)藥物與聚合物的比例和具體所用聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放速率。其它生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可將藥物包埋在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中，制備緩釋型注射劑。
當(dāng)本發(fā)明的化合物作為藥物給予人和動(dòng)物時(shí)，可以直接給予所述化合物本身，或者作為藥物組合物給予，所述組合物含有例如0.1-99％(更優(yōu)選10-30％)活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的制劑可以經(jīng)口服、胃腸外、局部或直腸給予。當(dāng)然是以適于各種給藥途徑的形式進(jìn)行給藥。例如它們可以以片劑或膠囊劑形式給予、通過注射、吸入、眼用洗劑、軟膏劑、栓劑等經(jīng)注射、輸注或吸入給予；通過洗劑或軟膏劑經(jīng)局部給予；以及通過栓劑經(jīng)直腸給予。優(yōu)選口服給藥。
本文所用的短語(yǔ)“胃腸外給藥”和“經(jīng)胃腸外給予”是指不包括腸內(nèi)和局部給藥的給藥途徑，所述途徑通常通過注射以及包括但不限于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和輸注。
本文所用的短語(yǔ)“系統(tǒng)給藥”、“經(jīng)系統(tǒng)給予”、“外周給藥”和“經(jīng)外周給予”是指化合物、藥物或其它材料的給予并非直接給予中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使得它們進(jìn)入患者全身并因此經(jīng)歷代謝和其它類似過程，例如皮下給藥。
這些化合物可通過合適途徑給予人和其它動(dòng)物，用于治療，所述給藥途徑包括口服、鼻內(nèi)(通過例如噴霧劑)、直腸、陰道內(nèi)、胃腸外、腦池內(nèi)和局部(例如通過粉劑、軟膏劑或滴劑，包括口腔含化和舌下)。
無論所選給藥途徑如何，可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，將本發(fā)明化合物(其可以合適水合物和/或本發(fā)明藥物組合物形式使用)制成藥學(xué)上可接受的劑型。
本發(fā)明藥物組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平可以不同，以便得到有效量的活性成分，所述有效量是對(duì)于具體患者、組合物和給藥模式來說達(dá)到所需治療反應(yīng)而對(duì)患者無毒性的用量。
所選劑量水平取決于各種因素，包括具體使用的本發(fā)明化合物或其酯、鹽或酰胺的活性、給藥途徑、給藥時(shí)間、所用具體化合物的排泄率或代謝、吸收速率和程度、治療持續(xù)時(shí)間、與所用具體化合物聯(lián)用的其它藥物、化合物和/或材料、所治療患者的年齡、性別、體重、病癥、一般健康狀況和以前的醫(yī)療史，以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域眾所周知的類似因素。
具有本領(lǐng)域普通技能的醫(yī)生或獸醫(yī)能容易地確定所需藥物組合物的有效量并且開處方。例如，醫(yī)生或獸醫(yī)可以在最初使用藥物組合物中的本發(fā)明化合物的用量低于達(dá)到所需療效的劑量，然后逐漸增加劑量，直至達(dá)到所需療效。
一般而言，本發(fā)明化合物的合適日用量是所述化合物產(chǎn)生療效的最低劑量。所述有效劑量通常取決于上述因素。一般而言，對(duì)于患者來說，當(dāng)用于指定的鎮(zhèn)痛效果時(shí)，本發(fā)明化合物的口服、靜脈內(nèi)、腦室內(nèi)和皮下劑量范圍為約0.0001至約100mg/千克體重/天。
必要時(shí)，活性化合物的有效日用量可在一天內(nèi)以合適間隔給予2、3、4、5、6或更多次分劑量，任選以單位劑型的形式。優(yōu)選的給藥是每天一次。
盡管可以單獨(dú)給予本發(fā)明的化合物，但優(yōu)選以藥物制劑(組合物)形式給予所述化合物。
與其它藥物類似，可以任何常規(guī)方式配制本發(fā)明的化合物，用于人和動(dòng)物。
另一方面，本發(fā)明提供藥學(xué)上可接受的組合物，所述組合物包含治療有效量的一種或多種上述主題化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(添加劑)和/或稀釋劑。正如下文詳細(xì)說明的，本發(fā)明的藥物組合物可具體配制為固體或液體劑型，包括適于以下給藥的形式(1)口服給藥，例如，灌服劑(水性或非水溶液劑或混懸劑)、片劑、大丸劑(bolus)、粉劑、顆粒劑、舌頭用糊劑；(2)胃腸外給藥，例如經(jīng)皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射用的例如無菌溶液劑或混懸劑；(3)局部用，例如乳膏劑、軟膏劑或者皮膚、肺或粘膜用噴霧劑；或(4)陰道內(nèi)或直腸內(nèi)，例如陰道栓劑、乳膏劑或泡沫劑；(5)舌下或口腔；(6)眼內(nèi)；(7)經(jīng)皮；或(8)鼻腔。
術(shù)語(yǔ)“治療”也包括預(yù)防、治療和治愈。
接受該治療的患者是任何有需要的動(dòng)物，包括靈長(zhǎng)類、尤其是人以及其它哺乳動(dòng)物，例如馬、牛、豬和羊；以及普通家禽和寵物。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給予或與藥學(xué)上可接受的載體混合后給予，也可以與抗微生物劑(例如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類和糖肽類)聯(lián)合給予。聯(lián)合療法因此包括序貫、同時(shí)和獨(dú)立給予活性化合物，給藥方式為當(dāng)首次給予的一種藥物的療效尚未完全消失時(shí)，接著再給藥。
將本發(fā)明的活性化合物加入到動(dòng)物飼料中，優(yōu)選這樣進(jìn)行先制備含有有效量活性化合物的合適的飼料預(yù)混合料，再將預(yù)混合料加入到完全日料中。
或者，將含有活性成分的半成品濃縮物或飼料添加劑混合到飼料中。所述飼料預(yù)混合料和完全日料的制備方法和給藥方法描述于參考書(例如″Applied Animal Nutrition″，W.H.Freeman and CO.，SanFrancisco，U.S.A.，1969或″Livestock Feeds和Feeding″O和B冊(cè)，Corvallis，Ore.，U.S.A.，1977)。
膠束目前，制藥業(yè)引入微乳化技術(shù)，以改進(jìn)某些親脂性(水不溶性)藥物制劑的生物利用度。實(shí)例包括Trimetrine(Dordunoo，S.K.等，DrugDevelopment and Industrial Pharmacy，17(12)，1685-1713，1991和REV5901(Sheen，P.C.等，J Pharm Sci 80(7)，712-714，1991)。其中，微乳化作用提供了增加的生物利用度，即通過擇優(yōu)定向吸收到淋巴系統(tǒng)而不是循環(huán)系統(tǒng)，因而繞過肝臟，以防化合物在肝膽循環(huán)中被破壞。
在本發(fā)明的一方面，制劑含有由本發(fā)明化合物和至少一種兩性載體所形成的膠束，其中膠束的平均直徑小于約100nm。更優(yōu)選的實(shí)施方案提供的膠束平均直徑小于約50nm，甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案提供的膠束平均直徑小于約30nm，或者小于約20nm。
盡管所有合適的兩性載體都可以，但是目前優(yōu)選的載體通常是公認(rèn)安全(Generally-Recognized-as-Safe，GRAS)的載體，其可以溶解本發(fā)明的化合物并且在后期當(dāng)溶液與復(fù)合水相(例如在人胃腸道中所發(fā)現(xiàn)的那樣)接觸時(shí)將所述化合物微乳化。通常，滿足這些要求的兩性成分的HLB(親水親油平衡)值為2-20，其結(jié)構(gòu)含有范圍在C-6至C-20的直鏈脂族基團(tuán)。實(shí)例為聚乙二醇化脂肪酸甘油酯和聚乙二醇。
特別優(yōu)選的兩性載體是飽和和單不飽和聚乙二醇化脂肪酸甘油酯，例如得自完全或部分氫化的各種植物油的那些。所述油可有利地由三-、二-和單脂肪酸甘油酯以及相應(yīng)脂肪酸的二-和單-聚乙二醇酯組成，其中特別優(yōu)選的脂肪酸組成包括癸酸4-10、癸酸3-9、月桂酸40-50、豆蔻酸14-24、棕櫚酸4-14和硬脂酸5-15％。另一類有用的兩性載體包括部分酯化的山梨坦和/或山梨醇，其中具有飽和或單不飽和脂肪酸(司盤-系列)或相應(yīng)乙氧基化類似物(吐溫-系列)。
尤其包括市售的兩性載體，包括Gelucire-系列、Labrafil、Labrasol或Lauroglycol(均由法國(guó)Saint Priest的Gattefosse Corporation生產(chǎn)和銷售)、PEG-單油酸酯、PEG-二油酸酯、PEG-單月桂酸酯和二月桂酸酯、卵磷脂、聚山梨酯80等(由美國(guó)和世界多個(gè)公司生產(chǎn)和銷售)。
聚合物適用于本發(fā)明的親水性聚合物是易溶于水并與囊泡形成脂質(zhì)共價(jià)結(jié)合的聚合物，所述聚合物是體內(nèi)耐受的無毒性聚合物(即生物相容性的)。合適的聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(也稱為聚交酯)、聚乙醇酸(也稱為聚乙交酯)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物和聚乙烯醇。優(yōu)選的聚合物是分子量為約100或120道爾頓至約5,000或10,000道爾頓的聚合物，更優(yōu)選分子量為約300道爾頓至約5,000道爾頓。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物是聚乙二醇，分子量為約100至約5,000道爾頓，更優(yōu)選分子量為約300至約5,000道爾頓。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物是750道爾頓的聚乙二醇(PEG(750))。聚合物也可根據(jù)其中的單體數(shù)量來限定；本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案利用至少約3個(gè)單體的聚合物，例如由3個(gè)單體組成的PEG聚合物(約150道爾頓)。
適用于本發(fā)明的其它親水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、polymethoxazoline、polyethoxazoline、聚羥丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺和衍生纖維素，例如羥甲基纖維素或羥乙基纖維素。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包含選自以下的生物相容性聚合物聚酰胺、聚碳酸酯、聚亞烷基、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物、聚乙烯聚合物、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨酯及其共聚物、纖維素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸和乙醇酸聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(交酯-共-己內(nèi)酯)、多糖、蛋白質(zhì)、聚透明質(zhì)酸、聚氰基丙烯酸酯及其混合物或其共聚物。
環(huán)糊精環(huán)糊精是環(huán)狀寡糖，由6、7或8個(gè)葡萄糖單位組成，分別按照希臘字母稱為α、β或γ環(huán)糊精。已知小于6個(gè)葡萄糖單位的環(huán)糊精是不存在的。葡萄糖單位通過α-1，4-糖苷鍵連接。由于糖單位的椅型構(gòu)象，所有仲羥基(在C-2、C-3)都位于環(huán)的一側(cè)，盡管所有在C-6的伯羥基位于另一側(cè)。結(jié)果，外面是親水性的，使得環(huán)糊精是水溶性的。相反，環(huán)糊精的空腔內(nèi)是疏水性的，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^原子C-3和C-5的氫以及通過醚樣氧而連接。這些基質(zhì)允許絡(luò)合各種相對(duì)疏水性化合物，包括例如甾體化合物，例如17.β-雌二醇(參見例如van Uden等，Plant Cell Tiss.Org.Cult.381-3-113(1994))。絡(luò)合通過范德華引力和氫健的形成而發(fā)生。有關(guān)環(huán)糊精化學(xué)的一般性綜述，參見Wenz，Agnew.Chem.Int.Ed.Engl.，33803-822(1994)。
環(huán)糊精衍生物的理化性質(zhì)極大地取決于取代的種類和程度。例如，其在水中的溶解度從不溶(例如三乙?；?β-環(huán)糊精)至147％的溶解(w/v)(G-2-β-環(huán)糊精)。另外，它們?nèi)苡谠S多有機(jī)溶劑。環(huán)糊精的特性使得能夠通過增加或降低不同制劑組分的溶解度而控制它們的溶解度。
已經(jīng)介紹了許多環(huán)糊精及其制備方法。例如Parmeter(I)等(美國(guó)專利號(hào)3,453,259)和Gramera等(美國(guó)專利號(hào)3,459,731)介紹了電中性環(huán)糊精。其它衍生物包括具有陽(yáng)離子特性的環(huán)糊精[Parmeter(II)，美國(guó)專利號(hào)3,453,257]、不溶性交聯(lián)環(huán)糊精(Solms，美國(guó)專利號(hào)3,420,788)和具有陰離子特性的環(huán)糊精[Parmeter(III)，美國(guó)專利號(hào)3,426,011]。在具有陰離子特性的環(huán)糊精衍生物中，已經(jīng)將羧酸、亞磷酸、三價(jià)膦酸、膦酸、磷酸、硫代磷酸、硫代硫酸和磺酸附著在母體環(huán)糊精上[參見Parmeter(III)，出處同上]。此外，Stella等(美國(guó)專利號(hào)5,134,127)已經(jīng)介紹了磺烷基醚環(huán)糊精衍生物。
脂質(zhì)體脂質(zhì)體由至少一個(gè)脂質(zhì)雙層膜(其中包裹著水性內(nèi)室)組成。脂質(zhì)體的特征為膜類型和大小。小的單層囊泡(SUV)具有單層膜，直徑范圍通常介于0.02-0.05μm之間；大的單層囊泡(LUV)通常大于0.05μm。少數(shù)幾層大囊泡和多層囊泡具有多層(通常是同心的)膜層，通常大于0.1μm。在大囊泡中含有具有若干非同心膜(即若干小囊泡)的脂質(zhì)體稱為多囊囊泡(multivesicular vesicle)。
本發(fā)明一方面涉及包含脂質(zhì)體的制劑，所述脂質(zhì)體含有本發(fā)明化合物，其中制備脂質(zhì)體膜，以提供具有增加的攜帶能力的脂質(zhì)體。另外，本發(fā)明的化合物可包含在脂質(zhì)體的脂質(zhì)體雙層中，或吸附于其上。本發(fā)明的化合物可以與脂質(zhì)表面活性劑一起聚集并由脂質(zhì)體內(nèi)部空間攜帶；在這樣的情況下，制備脂質(zhì)體膜，以抵抗活性劑-表面活性劑聚集的破壞效果。
按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層含有聚乙二醇(PEG)衍生的脂質(zhì)，使得PEG鏈從脂質(zhì)雙層的內(nèi)表面延伸到脂質(zhì)體所包裹的內(nèi)部空間，并且從脂質(zhì)雙層的外面延伸到周圍環(huán)境中。
包含在本發(fā)明脂質(zhì)體中的活性劑呈溶解狀態(tài)。表面活性劑和活性劑的聚集物(例如含有目標(biāo)活性劑的乳劑或膠束)可以包裹在本發(fā)明脂質(zhì)體的內(nèi)部空間。表面活性劑的作用是分散和溶解活性劑，并且可選自任何合適的脂族、環(huán)脂族或芳族表面活性劑，包括但不限于生物相容的不同鏈長(zhǎng)(例如從約C.sub.14至約C.sub.20)的溶血磷脂酰膽堿(LPC)。聚合物-衍生的脂質(zhì)(例如PEG-脂質(zhì))也可用于形成膠束，因?yàn)樗鼈兊淖饔檬且种颇z束/膜融合，而且因?yàn)閷⒕酆衔锛尤氲奖砻婊钚詣┓肿又?，降低了表面活性劑的CMC，有助于形成膠束。優(yōu)選的是CMC在微摩爾級(jí)的表面活性劑；高級(jí)CMC表面活性劑可用于制備包裹在本發(fā)明脂質(zhì)體內(nèi)的膠束，然而，膠束表面活性劑單體會(huì)影響脂質(zhì)體雙層的穩(wěn)定性，并成為設(shè)計(jì)所需穩(wěn)定性的脂質(zhì)體的一個(gè)因素。
可以按照本領(lǐng)域已知的各種技術(shù)中的任一種，來制備本發(fā)明的脂質(zhì)體。參見例如美國(guó)專利號(hào)4,235,871；已公布的PCT申請(qǐng)WO96/14057；New RRC，LiposomesA practical approach，IRL Press，Oxford(1990)，第33-104頁(yè)；Lasic DD，Liposomes from physics toapplications，Elsevier Science Publishers BV，Amsterdam，1993。
例如，本發(fā)明的脂質(zhì)體可以如下制備即通過使親水性聚合物衍生的脂質(zhì)擴(kuò)散到預(yù)制脂質(zhì)體中，例如通過使預(yù)制脂質(zhì)體暴露在由脂質(zhì)-接枝聚合物組成的膠束中，脂質(zhì)濃度相當(dāng)于脂質(zhì)體中所需的最終摩爾％的衍生脂質(zhì)。也可通過本領(lǐng)域已知的勻漿、脂質(zhì)場(chǎng)水合作用或擠出技術(shù)，形成含有親水性聚合物的脂質(zhì)體。
在另一個(gè)示例性的制備方法中，將活性劑先通過在溶血磷脂酰膽堿或其它容易溶解疏水性分子的低CMC表面活性劑(包括聚合物接枝脂質(zhì))中進(jìn)行超聲分散。所得活性劑的膠束懸浮液再用于使干燥脂質(zhì)樣品再水化，所述樣品含有合適的摩爾％的聚合物-接枝脂質(zhì)或膽固醇。脂質(zhì)和活性劑懸浮液再通過本領(lǐng)域已知的擠出技術(shù)，形成脂質(zhì)體，再用標(biāo)準(zhǔn)柱分離法將所得脂質(zhì)體從未包囊溶液中分離出來。
在本發(fā)明的一方面，制備脂質(zhì)體，使其具有基本上均一的大小范圍。一個(gè)有效的確定大小的方法包括通過具有所選均一孔徑的一系列聚碳酸酯膜，將脂質(zhì)體的水性懸浮液擠出；膜的孔徑大致上相當(dāng)于通過該膜擠出而產(chǎn)生的脂質(zhì)體的最大尺寸。參見例如美國(guó)專利號(hào)4,737,323(1988年4月12日)。
釋放改良劑(Release Modifier)。
本發(fā)明制劑的釋放特性取決于包囊材料、包囊藥物的濃度和釋放改良劑的存在。例如，釋放可以是pH依賴性的，例如，使用僅在低pH(例如在胃里)或高pH(例如在腸道內(nèi))下釋放的pH敏感性包衣。腸溶包衣可用于防止釋放的發(fā)生，直到通過胃之后。以不同材料包裹的多層包衣或氨腈混合物可用于最初在胃內(nèi)釋放、隨后在腸道內(nèi)釋放。釋放也可以通過包入鹽或發(fā)泡劑(pore forming agent)而進(jìn)行，其可增加吸水性或者通過從膠囊中擴(kuò)散而釋放藥物。也可使用能改變藥物溶解度的賦形劑，以控制釋放速率。也可加入能增加基質(zhì)降解或從基質(zhì)內(nèi)釋放的藥物?？梢詫⑵浼尤氲剿幬镏?，作為分離相加入(即顆粒)，或者可以共溶解在聚合物相中，這取決于化合物。在所有情況下，用量應(yīng)介于0.1-30％(w/w聚合物)之間。降解增強(qiáng)劑的種類包括無機(jī)鹽(例如硫酸銨和氯化銨)、有機(jī)酸(例如檸檬酸、苯甲酸和抗壞血酸)、無機(jī)堿(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鋅和氫氧化鋅)和有機(jī)堿(例如硫酸魚精蛋白、精胺、膽堿、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)以及表面活性劑(例如吐溫.RTM.和Pluronic.RTM.)。加入發(fā)泡劑顆粒，所述發(fā)泡劑將微小結(jié)構(gòu)加入到基質(zhì)中(即水溶性化合物，例如無機(jī)鹽和糖)。范圍應(yīng)介于1-30％(w/w聚合物)之間。
也可通過改變顆粒在腸道內(nèi)的停留時(shí)間，來控制攝取。通過例如使用或選擇包囊材料(一種粘膜附著聚合物)對(duì)顆粒進(jìn)行包衣，從而達(dá)到這一目的。實(shí)例包括大多數(shù)具有羧基的聚合物，例如脫乙酰殼多糖、纖維素、尤其是聚丙烯酸酯(本文所用的聚丙烯酸酯是指包含丙烯酸酯基團(tuán)和改性丙烯酸酯基團(tuán)(例如氰基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯)的聚合物)。
組合文庫(kù)可以使用本小節(jié)所述的組合合成方法，合成主題化合物。化合物的組合文庫(kù)可用于篩選藥物、農(nóng)用化學(xué)品或其它生物或醫(yī)學(xué)相關(guān)活性或材料相關(guān)特性。就本發(fā)明而言的組合文庫(kù)是化學(xué)相關(guān)化合物的混合物，可以篩選所述化合物的所需特性；所述文庫(kù)可以在溶液中或者與固體支持物共價(jià)連接。許多相關(guān)化合物用單次反應(yīng)進(jìn)行制備，會(huì)極大地減少和簡(jiǎn)化所必需進(jìn)行的篩選過程的次數(shù)?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法，篩選合適的生物化學(xué)品、藥物化學(xué)品、農(nóng)用化學(xué)品或物理性能。
可以產(chǎn)生各種不同水平的文庫(kù)多樣性(Diversity)。例如，用于組合方法的底物芳基可因核心芳基部分的不同(例如環(huán)結(jié)構(gòu)的多樣化)而不同，和/或可因其它取代基的不同而不同。
本領(lǐng)域的各種技術(shù)可用于產(chǎn)生有機(jī)小分子的組合文庫(kù)。參見例如Blondelle等(1995)Trends Anal，Chem.1483；Affymax的美國(guó)專利5,359,115和5,362,899Ellman的美國(guó)專利5,288,514Still等的PCT公布說明書WO 94/08051；Chen等(1994)JACS1162661Kerr等(1993)JACS115252；PCT公布說明書WO92/10092、WO093/09668和WO91/07087；和Lerner等的PCT公布說明書WO93/20242)。因此，可以合成約16-1,000,000或更多的多樣化單體(diversomer)的各種文庫(kù)并篩選特定活性或特性。
在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，按照Still等PCT公布說明書WO94/08051所述技術(shù)，使用通過可水解或光解基團(tuán)(例如位于底物的一個(gè)位置上)而連接聚合物珠的主題化合物，可以合成取代多樣化單體的文庫(kù)。按照Still等的技術(shù)，在一系列珠子上合成文庫(kù)，所述珠子在其上各自包含一套標(biāo)記識(shí)別的具體多樣化單體。在一個(gè)特別適于發(fā)現(xiàn)酶抑制劑的實(shí)施方案中，珠子可以分散在滲透膜表面，而多樣化單體通過珠子接頭的裂解而從珠子上釋放出來。從各珠子上釋放的多樣化單體可跨膜擴(kuò)散到檢測(cè)區(qū)，在此它將影響酶測(cè)定。以下提供各種組合方法的詳細(xì)描述。
A)直接表征組合化學(xué)領(lǐng)域中一個(gè)不斷增長(zhǎng)的趨勢(shì)就是開發(fā)質(zhì)譜(MS)等技術(shù)的靈敏度，所述技術(shù)例如用于表征亞毫微微摩爾量(sub-femtomolaramount)的化合物并用于直接測(cè)定選自組合文庫(kù)的化合物的化學(xué)組成。例如，當(dāng)在不溶性支持基質(zhì)上提供文庫(kù)時(shí)，化合物的離散群體首先從支持物上釋放出來并用MS表征。在其它實(shí)施方案中，作為MS樣品制備技術(shù)的組成部分的MALDI等MS技術(shù)可用于從基質(zhì)上釋放化合物，尤其是在化合物使用不穩(wěn)定鍵連接到基質(zhì)上時(shí)。例如，在MALDI步驟中，照射選自文庫(kù)的珠子，以便從基質(zhì)上釋放出多樣化單體并將其電離，供MS分析用。
B)多針(Multipin)合成主題方法的文庫(kù)可呈多針文庫(kù)模式。簡(jiǎn)而言之，Geysen及其合作者(Geysen等(1984)PNAS813998-4002)介紹了一種方法，即通過在以微量滴定板方式排列的聚丙烯酸-接枝聚乙烯針(pin)上進(jìn)行平行合成，產(chǎn)生化合物文庫(kù)。該Geysen技術(shù)可使用其多針方法，每周合成和篩選數(shù)以千計(jì)的化合物，而且所連接的化合物可以在多項(xiàng)測(cè)定中重復(fù)使用。也可以將合適的接頭部分連接到針上，由此可以從支持物上切下化合物，用于測(cè)定純度并進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)(參見Bray等(1990)Tetrahedron Lett315811-5814；Valerio等(1991)Anal Biochem197168-177；Bray等(1991)Tetrahedron Lett326163-6166)。
C)分開-偶聯(lián)-重組法(Divide-Couple-Recombine)在又一個(gè)實(shí)施方案中，可以采用分開-偶聯(lián)-重組策略，在一系列珠子上提供化合物的花斑文庫(kù)(variegated library)(參見例如Houghten(1985)PNAS825131-5135；和美國(guó)專利4,631,211；5,440,016；5,480,971)。簡(jiǎn)而言之，正如名稱所示，在各合成步驟中，將簡(jiǎn)并引入到文庫(kù)中時(shí)，將珠子分為不同組，其數(shù)量等于在文庫(kù)特定位置上添加不同取代基的數(shù)量，在不同反應(yīng)中偶聯(lián)不同取代基，并將珠子重組成一個(gè)庫(kù)(pool)中，供下一次迭代用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可按照Houghten首先開發(fā)的所謂“茶袋(teabag)”法的類似方法，進(jìn)行分開-偶聯(lián)-重組策略，其中化合物合成是在裝入多孔聚丙烯袋內(nèi)并密封好的樹脂上進(jìn)行(Houghten等(1986)PNAS825131-5135)。通過將小袋放入合適的反應(yīng)溶液中，使取代基與攜帶化合物的樹脂偶聯(lián)，其中所有常規(guī)反應(yīng)(例如樹脂的洗滌和脫保護(hù))都可在同一反應(yīng)容器中同時(shí)進(jìn)行。合成結(jié)束時(shí)，每個(gè)小袋中都包含一種化合物。
D)由光定向的空間可尋址平行化學(xué)合成產(chǎn)生的組合文庫(kù)化合物的確認(rèn)是由合成基片的位置給出的組合合成流程稱為空間可尋址合成。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過向固相支持物上的特定位置控制加入化學(xué)試劑，進(jìn)行組合過程(Dower等(1991)Annu Rep MedChem26271-280；Fodor，S.P.A.(1991)Science251767；Pirrung等(1992)美國(guó)專利號(hào)5,143,854；Jacobs等(1994)Trends Biotechnol1219-26)。光刻法(photolithography)的空間分辨率最小化。該技術(shù)可通過使用保護(hù)/脫保護(hù)反應(yīng)以及光不穩(wěn)定保護(hù)基來實(shí)施。
該項(xiàng)技術(shù)的關(guān)鍵點(diǎn)在以下文獻(xiàn)中有說明Gallop等(1994，J MedChem371233-1251)。通過共價(jià)連接光不穩(wěn)定的硝基藜蘆基氧基羰基(NVOC)保護(hù)的氨基接頭或其它光不穩(wěn)定的接頭，制備合成基片，以供偶聯(lián)。用光來選擇性活化合成支持物的特定區(qū)域，用于偶聯(lián)。用光來除去光不穩(wěn)定的保護(hù)基(脫保護(hù))，使得所選區(qū)域活化?；罨?，一系列氨基酸類似物(每個(gè)都在其氨基端帶有光不穩(wěn)定的保護(hù)基)中的第一個(gè)暴露于整個(gè)表面。偶聯(lián)僅發(fā)生在前述步驟中由光尋址的區(qū)域內(nèi)。終止反應(yīng)，洗滌各板，再通過第二次掩蔽、用第二保護(hù)結(jié)構(gòu)單元活化不同反應(yīng)區(qū)域，使底物發(fā)光。掩蔽形式和反應(yīng)物順序決定了產(chǎn)物及其位置。因?yàn)樵撨^程采用光刻技術(shù)，可以合成的化合物的數(shù)量?jī)H受到合成位點(diǎn)數(shù)量的限制，所述合成位點(diǎn)可以以合適分辨率來尋址。可準(zhǔn)確知道每個(gè)化合物的位置；因此，可以直接評(píng)價(jià)化合物與其它分子的相互作用。
在光控化學(xué)合成中，產(chǎn)物取決于照射的模式和反應(yīng)物的加入順序。通過改變光刻模式，可以同時(shí)合成許多不同系列的試驗(yàn)化合物；該特征導(dǎo)致產(chǎn)生許多不同的掩蔽策略。
E)編碼的組合文庫(kù)在又一個(gè)實(shí)施方案中，主題方法使用以編碼的標(biāo)記系統(tǒng)提供的化合物文庫(kù)。目前，從組合文庫(kù)中鑒定出活性化合物的改進(jìn)方法利用化學(xué)索引系統(tǒng)，所述化學(xué)索引系統(tǒng)采用能獨(dú)特地編碼給定珠所經(jīng)歷的反應(yīng)步驟及經(jīng)推斷其攜帶的結(jié)構(gòu)的標(biāo)記。從概念上講，該方法模擬噬菌體展示文庫(kù)，其中活性來自已表達(dá)的肽，但是活性肽的結(jié)構(gòu)是從相應(yīng)的基因組DNA序列推導(dǎo)出來的。合成組合文庫(kù)的最初編碼使用DNA作為密碼。已經(jīng)報(bào)道了編碼的各種其它形式，包括用序列化生物寡聚物(例如寡核苷酸和肽)的編碼和使用額外的非序列化標(biāo)記的二元編碼(bmary encoding)。
1)用序列化生物寡聚物進(jìn)行標(biāo)記使用寡核苷酸來編碼組合合成文庫(kù)的原理描述于1992(Brenner等(1992)PNAS895381-5383)，所述文庫(kù)的實(shí)例見于翌年(Needles等(1993)PNAS9010700-10704)。標(biāo)稱值77(＝823,543)肽的組合文庫(kù)是由Arg、Gln、Phe、Lys、Val、D-Val和Thr(三字母氨基酸密碼)的全部組合組成，其各自由特定二核苷酸(分別是TA、TC、CT、AT、TT、CA和AC)所編碼，所述文庫(kù)是通過在固相支持物上進(jìn)行一系列肽和寡核苷酸合成而制備的。在該工作內(nèi)，在珠子上的胺連接官能團(tuán)被特異性分化為供肽或寡核苷酸合成用，即通過將珠子和試劑同時(shí)預(yù)保溫，所述試劑產(chǎn)生被保護(hù)的OH基團(tuán)(供寡核苷酸合成用)和被保護(hù)的NH2基團(tuán)(供肽合成用)(在此比例為1∶20)。當(dāng)完成后，標(biāo)記各自由69聚體組成，其14個(gè)單元攜帶密碼。結(jié)合珠子的文庫(kù)與熒光標(biāo)記抗體一起保溫，然后通過熒光激活細(xì)胞分選儀(FACS)，收獲發(fā)強(qiáng)熒光的含有結(jié)合抗體的珠子。DNA標(biāo)記用PCR擴(kuò)增并測(cè)序，然后合成預(yù)測(cè)的肽。按照該技術(shù)，可以衍生化合物文庫(kù)，用于主題方法，其中標(biāo)記的寡核苷酸序列鑒定特定珠子所經(jīng)歷的序貫組合反應(yīng)，并因此提供對(duì)珠子上化合物的確認(rèn)。
寡核苷酸標(biāo)記的使用使得能夠?qū)`敏的標(biāo)記進(jìn)行精細(xì)分析。雖然如此，但是該方法需要仔細(xì)選擇標(biāo)記替代共合成所需保護(hù)基的正交系列和文庫(kù)成員。此外，標(biāo)記、尤其是磷酸酯和糖端基異構(gòu)連接的化學(xué)不穩(wěn)定性，可限制對(duì)合成非寡聚物文庫(kù)中所使用的試劑和條件的選擇。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，文庫(kù)使用允許選擇性拆開試驗(yàn)化合物文庫(kù)成員的接頭，用于測(cè)定。
肽也可用作標(biāo)記分子，用于組合文庫(kù)。本領(lǐng)域已經(jīng)介紹了兩種示例性方法，都使用分枝接頭連接在固相上，其中編碼鏈和配體鏈都已詳細(xì)描述。在第一種方法(Kerr JM等(1993)J Am Chem Soc1152529-2531)中，通過使用酸不穩(wěn)定性保護(hù)(對(duì)于編碼鏈)和堿不穩(wěn)定性保護(hù)(對(duì)于化合物鏈)，得到合成的正交性。
在一個(gè)替代方法(Nikolaiev等(1993)Pept Res6161-170)中，使用分枝接頭，使得編碼單位和試驗(yàn)化合物都連接到樹脂上的同一官能團(tuán)上。在一個(gè)實(shí)施方案中，可切割接頭可位于分枝點(diǎn)和珠子之間，使得切割釋放出同時(shí)含有密碼和化合物的分子(Ptek等(1991)Tetrahedron Lett323891-3894)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可切割接頭可放在這樣的位置上從而使得試驗(yàn)化合物能夠被選擇性地與珠子分離，留下密碼。這最后的構(gòu)建體特別有用，因?yàn)樗试S篩選試驗(yàn)化合物而沒有編碼基團(tuán)的潛在干擾。在本領(lǐng)域中肽文庫(kù)成員及其相應(yīng)標(biāo)記的獨(dú)立切割和測(cè)序的實(shí)例已經(jīng)證實(shí)，標(biāo)記可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肽結(jié)構(gòu)。
2)非序列化標(biāo)記二元編碼編碼試驗(yàn)化合物文庫(kù)的一個(gè)替代形式使用一序列非序列化電鍍標(biāo)記分子，所述分子可用作二元密碼(Ohlmeyer等(1993)PNAS9010922-10926)。示例性的標(biāo)記是鹵代芳烷基醚，其可通過電子俘獲氣相色譜法(ECGC)、以其三甲基甲硅烷基醚的形式、以小于毫微微摩爾水平檢出。烷基鏈長(zhǎng)的差異、以及芳族鹵取代基的特性和位置允許合成至少40個(gè)所述標(biāo)記，理論上可編碼240(例如超過1012)個(gè)不同分子。在原始報(bào)告(Qhlmeyer等，出處同上)，標(biāo)記通過光解的鄰硝基芐基接頭與肽文庫(kù)的約1％可用胺基團(tuán)結(jié)合。當(dāng)制備肽樣組合文庫(kù)或其它含胺分子的組合文庫(kù)時(shí)，該方法是常規(guī)方法。然而，已經(jīng)開發(fā)出更通用的系統(tǒng)，允許編碼幾乎任何組合文庫(kù)。在此，化合物可以通過光解接頭與固相支持物連接，而且標(biāo)記通過插入到珠基質(zhì)中的碳烯而與兒茶酚醚接頭連接(Nestler等(1994)J Org Chem594723-4724)。該正交連接策略允許文庫(kù)成員的選擇性分離，用于在溶液中測(cè)試并隨之在標(biāo)記序列氧化分離后用ECGC解碼。
盡管在本領(lǐng)域中，若干酰胺-連接文庫(kù)使用在其胺基團(tuán)上連接有送受話器標(biāo)記(electrophoric tag)的二元編碼，將這些標(biāo)記直接連接到珠基質(zhì)上，在編碼組合文庫(kù)中制備的結(jié)構(gòu)上提供大得多的通用性。按此方式連接，標(biāo)記及其接頭幾乎向珠基質(zhì)本身一樣無活性。已經(jīng)報(bào)道了兩個(gè)二元編碼的組合文庫(kù)，其中送受話器標(biāo)記直接連接到固相上(Ohlmeyer等(1995)PNAS926027-6031)并為產(chǎn)生主題化合物文庫(kù)提供指導(dǎo)。使用正交連接策略構(gòu)建這兩個(gè)文庫(kù)，其中文庫(kù)成員通過光不穩(wěn)定的接頭連接到固相支持物上，而標(biāo)記由僅通過劇烈氧化才能切割的接頭連接。因?yàn)槲膸?kù)成員可以從固相支持物上重復(fù)地不完全光洗脫(photoelute)，所以文庫(kù)成員在多個(gè)測(cè)定中可以使用。連續(xù)光洗脫也允許很高通量的迭代篩選策略第一，將多個(gè)珠子放在96孔微量滴定板中；第二，將化合物部分分離并轉(zhuǎn)移到檢測(cè)板上；第三，金屬結(jié)合測(cè)定鑒定出活性孔；第四，將相應(yīng)珠子重新單個(gè)排列到新的微量滴定板中；第五，鑒定單一活性化合物；第六，解碼其結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例至此已經(jīng)一般性地說明了本發(fā)明，參考以下實(shí)施例，將會(huì)更容易地理解本發(fā)明，以下實(shí)施例僅用于具體說明本發(fā)明的某些方面和實(shí)施方案，不得解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1[F-18]-1-甲基-1-(4-氟苯基)哌嗪鹽的合成 在1-氟-4-硝基苯存在下，在苯中加壓條件下，加熱t(yī)-BOC-保護(hù)的甲基哌嗪，得到4-t-BOC-保護(hù)的1-甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪鹽。在[18F]氟化鉀和Krytofix存在下，將所得哌嗪鹽在200℃加熱10分鐘。所得油狀物用3M HCl水溶液處理20分鐘，得到氯化[F-18]-1-甲基-1-(4-氟苯基)哌嗪。
實(shí)施例2碘化[F-18]-1-(4-氟代環(huán)己基)-1-甲基-4-苯基哌嗪的合成 將1，4-環(huán)己二醇(順/反混合物，10g，86mmol)、苯甲酰氯(12g，86mmol)和DMAP(50mg)的二氯甲烷/吡啶(80/20)溶液在25℃攪拌4小時(shí)。所得反應(yīng)混合物用10％HCl洗滌，直到水層被酸化，二氯甲烷層用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。除去溶劑后，對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇，95∶5)，得到6g(30％)苯甲?；肌?br>
在25℃，用PCC(7.4g，34.5mmol)的二氯甲烷(50ml)氧化4-苯甲?；h(huán)己醇(5g，23mmol)達(dá)2小時(shí)。黑色反應(yīng)混合物通過短硅膠床過濾，除去溶劑。用色譜法純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯，85∶15)，得到3g(60％)酮；Mp 58-60℃。
采用已公開的方法[J.Org Chem.1996，61，3849-3862]，進(jìn)行還原性胺化，得到1-(4-苯甲酰氧基環(huán)己基)-4-苯基哌嗪。將1-苯基哌嗪(1g，6.2mmol)與4-苯甲酰氧基環(huán)己酮(1.4g，6.2mmol)一起在1，2-二氯乙烷(35ml)中混合，再用三乙酰氧基硼氫化鈉(1.2g)和冰乙酸(0.25g)處理。所得混合物在氮?dú)庀?，?5℃攪拌16小時(shí)。通過加入1N NaOH(20ml)猝滅反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到粗制游離堿。用色譜法純化(硅膠、二氯甲烷、95∶5)，得到1.8g(80％)1-(4-苯甲酰氧基環(huán)己基)-4-苯基哌嗪。
在80℃，使用1M氫氧化鋰(5ml)，將1-(4-苯甲酰氧基環(huán)己基)-4-苯基哌嗪(1g，2.7mmol)在甲醇(25ml)中脫保護(hù)達(dá)1小時(shí)，得到0.6g(85％)1-(4-羥基環(huán)己基)-4-苯基哌嗪。
在25℃，用甲烷磺酰氯(0.23g，2mmol)的10ml二氯甲烷/吡啶(90/10)，將1-(4-羥基環(huán)己基)-4-苯基哌嗪(0.5g，1.9mmol)轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯。攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(20ml)，用飽和NaHCO3洗滌2次，然后干燥(MgSO4)。除去溶劑后，粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(使用二氯甲烷/甲醇(90∶10))，得到0.4g(80％)哌嗪甲磺酸酯。1H NMR(CDCl3)，δ1.4-2.4(9H，m，環(huán)-CH)，2.7(4H，m，哌嗪-CH2)，3.05(3H，s，CH3)，3.2(4H，m，哌嗪-CH2)，4.6(1H，m，O-CH)，6.83-6.9(2H，m，苯基-CH)，7.2-7.3(3H，m，苯基-CH)。
裝有氟-18(20mCi)的0.5ml富含18O的水、Kryptofix 2.2.2(10mg)和碳酸鉀(2mg)的Wheaton 5ml反應(yīng)管在118℃加熱，再借助氮?dú)饬鱽碚舭l(fā)溶劑。通過加入1ml乙腈、再用氮?dú)饬髡舭l(fā)溶劑，將K18F/Kryptoflx復(fù)合物干燥3次。將5mg 1-(4-甲磺酰氧基環(huán)己基)-4-苯基哌嗪的1ml乙腈溶液加入到該管中，氟化反應(yīng)在120℃進(jìn)行10分鐘。用氮?dú)饬鞒ト軇尤?ml己烷/乙酸乙酯/甲醇(50∶45∶5)溶液。混合后，將溶液上樣到硅膠SepPak(Waters，Milford，MA)上，用2ml相同溶液洗脫活性物。標(biāo)記的哌嗪衍生物用HPLC純化(半制備型硅膠柱，己烷/乙酸乙酯/甲醇，50∶45∶5)。除去溶劑，向具有活性的小管中加入碘甲烷(0.1ml)的乙腈(1ml)溶液。將反應(yīng)管在120℃加熱20分鐘，蒸發(fā)溶劑，得到碘化[F-18]-1-(4-氟苯基)-1-甲基哌嗪(7mCi)。
實(shí)施例3碘化[F-18]-1-(3-氟代環(huán)丁基)-1-甲基-4-苯基哌嗪的合成 按照已公開的方法[J.Am.Chem.Soc.1971，93，130；Bull.Chem.Soc.Jpn，1988，57，1637]，制備環(huán)丁酮-4-芐氧基醚。采用已公開的方法[J.Org.Chem.1996，61，3849-3862]，使用環(huán)己基類似物，進(jìn)行還原性胺化，得到1-(3-芐氧基環(huán)丁基)-4-苯基哌嗪。如上所述，進(jìn)行氫化反應(yīng)，生成甲磺酸酯并進(jìn)行放射性標(biāo)記。
實(shí)施例4[F-18]-(4-氟苯基)三苯基硝酸(FTTP)的合成 按照Horner[Chem.Ber.1958，91，45]和Rieke[J.Am.Chem.Soc.1976，98，6872]的方法，制備非放射性標(biāo)準(zhǔn)品和用于放射性標(biāo)記的化合物。在0℃，將4-硝基苯胺(2.8g，0.02mol)和等摩爾的亞硝酸鈉溶于10ml濃HCl和10ml水中。加入溶解了乙酸鈉(5.6g)的水(20ml)。一邊攪拌一邊滴加溶于乙酸乙酯(80ml)的三苯基膦(5.6g)。1小時(shí)后，酸化所得溶液，將水層與乙酸乙酯分離，用乙醚2次萃取含水部分。用水2次萃取乙酸乙酯溶液，將萃取液與其它含水部分合并。加入碘化鈉水溶液，沉淀碘化，mp 225-227℃(文獻(xiàn)228.5℃；Chem.Ber.1958，91，45)。將4-硝基苯基碘化溶于用AgNO3水溶液處理的5ml乙醇中。過濾除去碘化銀，將溶液蒸發(fā)至干。粗制鹽用硅膠色譜法純化(二氯甲烷/甲醇(90∶10))，得到純的4-硝基苯基硝酸；mp 215-127℃。C24H19N2O5P的分析計(jì)算值C，64.57；H，4.29；實(shí)測(cè)值C，64.49；H，4.14。
通過親核芳族取代，由4-硝基苯基三苯基硝酸和[18F]氟化物制備[18F]FTPP。裝有氟-18(600mCi)的1ml富含18O的水和100μl氫氧化銨的Wheaton 5ml反應(yīng)管在120℃加熱，再借助氮?dú)饬?，蒸發(fā)水分至接近干燥(約25μl)。向該管中加入1ml硝基化合物的乙腈溶液，蒸發(fā)除去水和溶劑。通過加入1ml乙腈、再用氮?dú)饬髡舭l(fā)溶劑，將內(nèi)容物干燥3次。反應(yīng)管在200℃加熱10分鐘，冷卻至25℃，將內(nèi)容物溶于1ml 50％0.1M Ca(NO3)2的乙腈中。將溶液上樣到alumuniaSepPak(Waters，Milford，MA)，除去未反應(yīng)的氟化物，產(chǎn)物用HPLC純化(WatersBondapak C-18，19×150mm柱，流速6ml/分鐘；洗脫液50∶50乙腈/0.01M H3PO4水溶液)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，再將[18F]FTPP溶于鹽水，用碳酸氫鈉將pH調(diào)節(jié)至7.0后過濾(0.22μm，MilliporeMillex-GV)。合成在2小時(shí)內(nèi)完成；得到[18F]FTPP為20mCi(6％EOB)。
實(shí)施例5[F-18]-(4-氟-3-硝基苯基)三苯基硝酸的合成 按照用于[F-18]-(4-氟苯基)三苯基-硝酸的同樣方法，制備間硝基類似物。
通過親核芳族取代，由(4-硝基苯基)三苯基硝酸和[18F]氟化物制備[18F]FTPP。裝有氟-18(600mCi)的0.5ml富含18O的水和100μl氫氧化銨的Wheaton 5ml反應(yīng)管在120℃加熱，再借助氮?dú)饬?，蒸發(fā)水分至接近干燥(約25μl)。向該管中加入1ml硝基化合物的乙腈溶液，蒸發(fā)除去水和溶劑。通過加入1ml乙腈、再用氮?dú)饬髡舭l(fā)溶劑，將內(nèi)容物干燥3次。反應(yīng)管在200℃加熱10分鐘，冷卻至25℃，將內(nèi)容物溶于0.5ml乙腈中。將溶液上樣到硅膠SepPak(Waters，Milford，MA)，除去未反應(yīng)的氟化物，粗產(chǎn)物用10％甲醇的二氯甲烷(4ml)洗脫。蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物溶于50/50乙腈∶0.01M H3PO4水溶液中，用HPLC純化(WatersBondapak C-18 19×150mm柱，流速6ml/分鐘；洗脫液相同溶劑)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，再將[18F]FTPP溶于鹽水，用碳酸氫鈉將pH調(diào)節(jié)至7.5后過濾(0.22μm，MilliporeMillex-GV)。合成在2小時(shí)內(nèi)完成；得到[18F]FTPP為10mCi(3％EOB)。
實(shí)施例6[I-125]-對(duì)碘苯基三苯基硝酸(ITPP)的合成Shoup和Elmaleh報(bào)道了由三氮烯、碘化4-哌啶基偶氮苯基三苯基區(qū)域?qū)Ｒ恍缘睾铣蒊-125標(biāo)記的4-碘苯基三苯基(ITPP)。三氮烯用于制備高比活的受體探針，該路線獲得高收率高純度。4-碘苯胺向三氮烯的轉(zhuǎn)化是通過用哌嗪捕獲重氮離子而實(shí)施的。三氮烯用三苯基膦和催化量的乙酸鈀(II)處理，得到用于I-125標(biāo)記的最終前體。
將5.5g(25.1mmol)4-碘苯胺的48ml 6N-HCl的混合物在冰鹽浴中冷卻。向該混合物中加入1.89g(27.4mmol)NaNO2的12ml水的預(yù)冷溶液。攪拌10分鐘后，加入5.81ml(58.7mmol)哌啶的10.5gKOH/90ml H2O的冰冷溶液并繼續(xù)攪拌。10分鐘后，加入氨，直到變?yōu)閴A性，再將產(chǎn)物萃取到CH2Cl2∶EtOAc(1∶1)中。粗制化合物用硅膠柱色譜法純化(30％二氯甲烷/己烷洗脫)，得到2.1g(25.4％)。分析樣品用己烷重結(jié)晶mp 63-65℃。NMRd 1.70(s，6H)，3.78(s，4H)，7.19和7.63(d，J＝8.7Hz，4H)。C11H14IN3的分析計(jì)算值C，41.92；H，4.48；N，13.33；I，40.27.實(shí)測(cè)值C，42.08；H，4.60；N，12.99；I，4.075。
將乙酸鈀(II)(4.48mg，0.02mmol)加入到630mg(2mmol)三氮烯和524mg(2mmol)三苯基膦的二甲苯溶液中，將所得混合物在110℃攪拌過夜。濾出沉淀物，用苯洗滌并干燥，得到167mg(14.5％)固體，無需進(jìn)一步純化就可直接使用。在硅膠柱上進(jìn)一步純化(用二氯甲烷洗脫)并用CH2Cl2-乙醚重結(jié)晶，制備分析樣品mp 255-257℃。NMRd 1.75(m，6H)，3.96(m，4H)，7.72(m，19H)。C29H29IN3P的分析計(jì)算值C，60.32；H，5.06；N，7.28；I，21.98；P，5.36.實(shí)測(cè)值C，59.70；H，5.14；N，7.33；I，21.65；P，5.30。
在與MeCN共沸條件下，在110℃，在氮?dú)饬髦校瑢?25I-碘化鈉(340μCi)在反應(yīng)管中干燥。將來自上述反應(yīng)的600μg三氮烯、30μlMeCN和5μl ClSiMe3加入到該管中，將所得混合物在60℃加熱。15分鐘后，加入100μL NaHCO3溶液，反應(yīng)混合物用CH2Cl2萃取。有機(jī)相用20％AgNO3溶液充分洗滌3次。蒸發(fā)溶劑后，粗產(chǎn)物溶于0.1mlCH2Cl2中，通過硅膠塞。該微型柱子分別用CH2Cl2和丙酮洗脫。從酮部分得到所需產(chǎn)物，所得產(chǎn)物在Radio-TLC(10％MeOH/CH2Cl2)上是均一的。放射化學(xué)收率為67％，比活為17.4Ci/mg。
實(shí)施例7[I-I25]-對(duì)碘苯基三苯基硝酸(TPPI)的細(xì)胞和生物分布大鼠(6只/時(shí)間點(diǎn))在5分鐘、30分鐘和60分鐘的TPPI生物分布見圖2。心臟活性超過0.7％劑量/克。心臟活性在60分鐘的時(shí)間內(nèi)保持恒定，正如用微球體所預(yù)計(jì)的那樣。從血液快速洗滌活性，心臟/血液比率的增加分別從2.9、8.3至12.1。心臟/肺比率變化從0.96、1.62至1.5。心臟密度是肺的兩倍，使得能夠?qū)π呐K進(jìn)行清晰的造影，尤其是在斷層掃描造影中。
TPPI的細(xì)胞分布模擬其氚化類似物的分布；所述化合物被癌細(xì)胞蓄積和保留。在MCF-7和C-6BAG神經(jīng)膠質(zhì)瘤中觀察到高保留率，達(dá)240分鐘的時(shí)間。C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系在30分鐘時(shí)表現(xiàn)出從最大蓄積部分清除。CV-1正常細(xì)胞系保持恒定，沒有顯著攝入。圖3表明，氚化四苯基及其放射性碘化形式的TPPI的行為是按照相同的方式進(jìn)行。
在植入C6-BAG神經(jīng)膠質(zhì)瘤的大鼠中，TPPI的生物分布表現(xiàn)出在腫瘤組織內(nèi)放射性碘化的蓄積。在60分鐘、120分鐘和240分鐘的腫瘤/腦比率分別為40、17和44。腫瘤/血液比率在所有時(shí)間都是12。
在120分鐘所測(cè)得的較低的腦/腫瘤比率是因?yàn)樵摻M中平均腫瘤大小較小。一般而言，腦攝取與血腦屏障的破壞有部分相關(guān)性。因?yàn)樵?40分鐘沒有從腫瘤內(nèi)清除，所以可以合理地假設(shè)所觀察到的高保留率至少部分是因?yàn)門PPI的選擇性攝取機(jī)制所致。圖4概括了植入C6-BAG神經(jīng)膠質(zhì)瘤的大鼠中TPPI在腦部的生物分布。攝取量表示為％劑量/克。
實(shí)施例8[F-18]-(4-氟苯基)三苯基硝酸(FTTP)的細(xì)胞和生物分布將FTTP的鹽水(50-75μCi)直接注射到每只未麻醉大鼠的股靜脈內(nèi)，在以下5個(gè)時(shí)間點(diǎn)處死這些動(dòng)物并進(jìn)行評(píng)價(jià)5分鐘、30分鐘和60分鐘(每個(gè)時(shí)間點(diǎn)6只大鼠)。心臟穿刺采血。注射前后給注射器稱重，以確定注入體積。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)得出每單位體積的活性。切取總共8個(gè)不同組織(血液、骨、肺、肝臟、腎臟、心臟、肌肉和全腦)，稱重并用Packard Cobra II自動(dòng)γ計(jì)數(shù)器(Packard Instrument Co.，Downers Grove，IL)計(jì)數(shù)。原始計(jì)數(shù)是經(jīng)衰減校正的。所有結(jié)果均表示為％注射劑量/克(％ID/g；平均SD)。
圖5顯示靜脈內(nèi)給予大鼠(5只/時(shí)間點(diǎn))后5分鐘、30分鐘和60分鐘，F(xiàn)TPP的生物分布。在5分鐘時(shí)，心臟中蓄積的FTPP(1.64ID/g)比血液高11倍，比肝臟高5倍。肺、肝臟和腎臟中蓄積的FTPP大于血液、肌肉和腦中的蓄積。在30分鐘時(shí)，心臟攝取的放射性為1.5ID/g，心臟/血液比率為75∶1(表1)。從5-60分鐘，血液活性變化顯著。肺活性在5分鐘時(shí)為0.69ID/g，在30分鐘時(shí)為0.30ID/g，在60分鐘時(shí)為0.38ID/g，而肝臟攝取在5分鐘時(shí)為0.18ID/g，在30分鐘時(shí)為0.17ID/g，在60分鐘時(shí)為0.17ID/g。在5分鐘、30分鐘和60分鐘時(shí)，心臟/肺比率分別為2.4、5.0和3.2。骨蓄積(作為脫氟作用的指標(biāo))是最小的；在5分鐘時(shí)為0.31ID/g，在60分鐘后增加至0.39ID/g。
表1.FTTP在給藥后5分鐘、30分鐘和60分鐘的心臟/組織比率
實(shí)施例9用[F-18]-(4-氟苯基)三苯基硝酸(FTTP)進(jìn)行PET造影麻醉大鼠(250-300克)或兔子(3-4Kg)，將腹部放置在造影位置，將0.4-1mCi FTPP注入靜脈(vain)內(nèi)。從注射放射性標(biāo)記的配體開始的1小時(shí)內(nèi)，以列表形式獲得三維動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)。
使用微型PET，P4系統(tǒng)(Concorde Microsystems Inc，Knoxville，TN)，進(jìn)行PET造影。視野長(zhǎng)度為8cm，直徑為22cm，使得在單次采集過程中能夠得到大鼠或兔子的完整上身圖像。該系統(tǒng)的圖像參數(shù)是平面內(nèi)的，在半最大計(jì)數(shù)時(shí)的軸分辨率為1.2mm全寬度光峰。這兩種動(dòng)物的微型PET造影在注射FTPP后均表現(xiàn)出心臟攝取，其對(duì)應(yīng)于血流的起始活性波峰是在1分鐘平臺(tái)區(qū)之后。圖2是給予大鼠FTPP后30-31分鐘所采集的中水平軸面(左)、冠狀面(中)、矢狀面(左)的代表性圖像，典型血液和組織時(shí)間-活性曲線得自大鼠1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)的連續(xù)造影。
圖10和圖11是幾張兔子在LAD閉塞前后的心臟斷層掃描，該閉塞是在同一動(dòng)物中在第二天進(jìn)行的。麻醉兔子，放在微型PET照相機(jī)中(在照相機(jī)位置中做好身體標(biāo)記)并在給予3mCi N-13-氨后進(jìn)行10分鐘的連續(xù)造影(圖10)。1小時(shí)后，注射FTPP，再對(duì)兔子進(jìn)行60分鐘的連續(xù)造影(圖11)。按照合適程序，對(duì)剩余的N-13-氨活性進(jìn)行圖像校正。1天后，同一兔子經(jīng)歷LAD閉塞方案，放在同一照相機(jī)視野范圍內(nèi)并重復(fù)以上兩種試劑的造影過程。圖10和圖11代表在分別注射N-13-氨和FTTP的第一天，幾張正常兔子的心臟水平和時(shí)間-活性曲線。圖12和13是LAD閉塞后在受閉塞影響的一個(gè)部分所得到的造影結(jié)果。時(shí)間-活性曲線和圖像清楚地表明LAD閉塞中活性變小的部位。高質(zhì)量的兔子圖像表明，用FTTP與用N-13-氨(一種已知的心肌灌注藥物)相比，顯示出心肌的類似的更清晰輪廓。在60分鐘時(shí)的晚期圖像顯示FTTP具有高的心肌保留率。
參考文獻(xiàn)的結(jié)合本文所引用的所有專利和出版物都通過引用結(jié)合到本文中。
等同實(shí)施方案本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)知道或者能夠確定許多與本文所述的本發(fā)明具體實(shí)施方案等同的實(shí)施方案，只要使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法。所述等同實(shí)施方案包括在所附權(quán)利要求書中。
權(quán)利要求
1.一種由下式I表示的化合物 其中R1為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、?；?、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO2R6；R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、鹵素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基或鹵素；R4為烷基或芳烷基；R5為氟取代的烷基、氟取代的環(huán)烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；所述氟取代基包括18F；X是總電荷為-1的陰離子；和R6為H、烷基、芳基或芳烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為芳基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為氟取代的烷基、氟取代的環(huán)烷基或氟取代的芳基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中X為鹵離子、乙酸根或硝酸根。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H；R4為甲基；R5為4-氟苯基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H；R4為甲基；R5為4-氟苯基；X為氯離子。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為苯基，R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H，R4為甲基，X為碘離子，R5為2-氟代環(huán)丁基或4-氟代環(huán)己基。
13.一種由下式II表示的化合物 其中R1為氟取代的烷基、氟取代的環(huán)烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；其中所述氟取代基包括18F；R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、鹵素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基或鹵素；R4為烷基或芳烷基；R5為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、酰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO2R6；X是總電荷為-1的陰離子；和R6為H、烷基、芳基或芳烷基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中所述化合物的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中所述化合物的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
16.權(quán)利要求13的化合物，其中R5為H。
17.權(quán)利要求13的化合物，其中R5為芳基。
18.權(quán)利要求13的化合物，其中R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H。
19.權(quán)利要求13的化合物，其中R4為烷基。
20.權(quán)利要求13的化合物，其中R1為氟取代的烷基、氟取代的環(huán)烷基或氟取代的芳基。
21.權(quán)利要求13的化合物，其中R1為氟取代的環(huán)丙基、氟取代的環(huán)丁基、氟取代的環(huán)戊基、氟取代的環(huán)己基、氟取代的環(huán)庚基或氟取代的環(huán)辛基。
22.權(quán)利要求13的化合物，其中R1為氟取代的苯基。
23.權(quán)利要求13的化合物，其中X為鹵離子、乙酸根或硝酸根。
24.一種由下式III表示的化合物 其中R1為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、酰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、芳烷基磺?；?CO2R5；R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、鹵素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基或鹵素；R4為氟取代的烷基、氟取代的環(huán)烷基、氟取代的芳基、氟取代的芳烷基或氟取代的烯基；所述氟取代基包括18F；X是總電荷為-1的陰離子；和R5為H、烷基、芳基或芳烷基。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中所述化合物的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
26.權(quán)利要求24的化合物，其中所述化合物的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
27.權(quán)利要求24的化合物，其中R1為H。
28權(quán)利要求24的化合物，其中R1為芳基。
29.權(quán)利要求24的化合物，其中R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H。
30.權(quán)利要求24的化合物，其中R4為氟取代的烷基、氟取代的環(huán)烷基或氟取代的芳基。
31.權(quán)利要求24的化合物，其中R4為氟取代的環(huán)丁基或氟取代的環(huán)己基。
32.權(quán)利要求24的化合物，其中R4為氟取代的苯基。
33.權(quán)利要求24的化合物，其中R1、R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H；R4為4-氟苯基。
34.權(quán)利要求24的化合物，其中R1為苯基，R2和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H，R4為2-氟代環(huán)丁基或4-氟代環(huán)己基。
35.一種由下式IV表示的化合物 其中R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為芳基或雜芳基；R2是鹵素-取代的烷基、鹵素-取代的環(huán)烷基、鹵素-取代的芳基、鹵素-取代的芳烷基、鹵素-取代的烯基；其中所述鹵素取代基是包括18F在內(nèi)的氟，或者所述鹵素取代基是包括123I、124I、125I或131I在內(nèi)的碘；和X是總電荷為-1的陰離子。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中R2的所述鹵素取代基是氟；所述化合物的放射性大于或等于約1Ci/mmol。
37.權(quán)利要求35的化合物，其中R2的所述鹵素取代基是氟；所述化合物的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
38.權(quán)利要求35的化合物，其中R2的所述鹵素取代基是包括123I在內(nèi)的碘；所述化合物的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
39.權(quán)利要求35的化合物，其中R2的所述鹵素取代基是包括123I在內(nèi)的碘；所述化合物的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
40.權(quán)利要求35的化合物，其中R2的所述鹵素取代基是包括124I在內(nèi)的碘；所述化合物的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
41權(quán)利要求35的化合物，其中R2的所述鹵素取代基是包括124I在內(nèi)的碘；所述化合物的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
42.權(quán)利要求35的化合物，其中R2的所述鹵素取代基是包括125I在內(nèi)的碘；所述化合物的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
43.權(quán)利要求35的化合物，其中R2的所述鹵素取代基是包括125I在內(nèi)的碘；所述化合物的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
44.權(quán)利要求35的化合物，其中R2的所述鹵素取代基是包括131I在內(nèi)的碘；所述化合物的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
45.權(quán)利要求35的化合物，其中R2的所述鹵素取代基是包括131I在內(nèi)的碘；所述化合物的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
46.權(quán)利要求35的化合物，其中R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為任選取代的苯基。
47.權(quán)利要求35的化合物，其中R2為鹵素-取代的環(huán)烷基或鹵素-取代的芳基。
48.權(quán)利要求35的化合物，其中R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為苯基，R2為4-氟苯基。
49.權(quán)利要求35的化合物，其中X為鹵離子、乙酸根或硝酸根。
50.權(quán)利要求35的化合物，其中R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為苯基，R2為4-氟苯基，X為硝酸根。
51.權(quán)利要求35的化合物，其中R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為苯基，R2為4-碘苯基，X為硝酸根。
52.一種制劑，所述制劑包含權(quán)利要求1、13、24或35中任一項(xiàng)的化合物；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
53.一種鹵代化合物的制備方法，所述方法如以下流程1所示 其中A為烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烯基或者具有下式a或b 其中R1和R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基或鹵素；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、鹵素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R5為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、?；?、烷基磺?；⒎蓟酋；⒎纪榛酋；?CO2R5；和Z為鹵離子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根；X為磺酸根、硝酸根、乙酸根或鹵素；M為堿金屬或過渡金屬；Y為氟或碘；冠醚為環(huán)狀分子，其中氧原子通過任選取代的二亞甲基鍵連接；和所述方法是在基本上無水條件下實(shí)施的。
54.權(quán)利要求53的方法，其中Y為包括18F在內(nèi)的氟；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
55.權(quán)利要求53的方法，其中Y為包括18F在內(nèi)的氟；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
56.權(quán)利要求53的方法，其中Y為包括125I在內(nèi)的碘；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約5Ci/mmol。
57.權(quán)利要求53的方法，其中Y為包括125I在內(nèi)的碘；MY、A-Y或兩者的放射性大于或等于約100Ci/mmol。
58.權(quán)利要求53的方法，其中所述方法是在無水條件下實(shí)施的。
59.權(quán)利要求53的方法，其中A為烷基、環(huán)烷基或芳基。
60.權(quán)利要求53的方法，其中A具有下式a 其中R1和R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；和Z為鹵離子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根。
61.權(quán)利要求53的方法，其中A具有下式b 其中R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基或鹵素；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、鹵素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；和R5為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、?；?、烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳烷基磺?；?CO2R5。
62.權(quán)利要求53的方法，其中X為甲磺酸根或三氟甲磺酸根。
63.權(quán)利要求53的方法，其中M為鉀、鈉或鋰。
64.權(quán)利要求53的方法，其中M為鉀。
65.權(quán)利要求53的方法，其中所述冠醚為Kryptofix。
66.權(quán)利要求53的方法，其中X為甲磺酸根或三氟甲磺酸根；M為鉀；所述冠醚為Kryptofix；Y包括18F；A具有下式b 其中R2為環(huán)烷基；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H；和R5為H或芳基。
67.一種鹵代化合物的制備方法，所述方法如以下流程2所示 其中R1和R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、芳基、芳烷基，或者R1和R2結(jié)合在一起構(gòu)成環(huán)烷基；R為烯基、芳基、雜芳基或者具有下式a或b 其中R1和R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基或鹵素；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、鹵素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；R5為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、酰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基或-CO2R5；和Z為鹵離子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根；M為堿金屬、過渡金屬或四烷基銨鹽；Y為氟或碘；和R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、芳基或芳烷基。
68.權(quán)利要求67的方法，其中Y為包括125I在內(nèi)的碘；MY、A-Y或兩者的放射性為大于或等于約5Ci/mmol。
69.權(quán)利要求67的方法，其中Y為包括125I在內(nèi)的碘；MY、A-Y或兩者的放射性為大于或等于約100Ci/mmol。
70.權(quán)利要求67的方法，其中所述方法是在無水條件下實(shí)施的。
71.權(quán)利要求67的方法，其中R為芳基。
72.權(quán)利要求67的方法，其中R具有下式a 其中R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；和Z為鹵離子、硝酸根、乙酸根、苯甲酸根或磺酸根。
73.權(quán)利要求67的方法，其中A具有下式b 其中R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基或鹵素；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、烷基、鹵素、羥基、氨基、氨基烷基或烷氧基；和R5為H、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、酰基、烷基磺?；?、芳基磺?；⒎纪榛酋；?CO2R5。
74.權(quán)利要求67的方法，其中R1和R2結(jié)合在一起構(gòu)成環(huán)烷基。
75.權(quán)利要求67的方法，其中M為鉀、鈉或鋰。
76.權(quán)利要求67的方法，其中M為鈉。
77.權(quán)利要求67的方法，其中M為鈉，其中Y為125I，R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為甲基，R1和R2結(jié)合在一起構(gòu)成環(huán)烷基，R具有下式a 其中R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為芳基；和Z為鹵離子。
78.一種獲取哺乳動(dòng)物某一部位的正電子發(fā)射圖像的方法，所述方法包括下述步驟給予哺乳動(dòng)物權(quán)利要求1、13、24或35中任一項(xiàng)的化合物；并獲取所述哺乳動(dòng)物某一部位的正電子發(fā)射光譜。
79.一種測(cè)量哺乳動(dòng)物心臟內(nèi)血流的方法，所述方法包括下述步驟給予哺乳動(dòng)物權(quán)利要求1、13、24或35中任一項(xiàng)的化合物；并獲取所述哺乳動(dòng)物某一部位的正電子發(fā)射光譜。
80.一種測(cè)量哺乳動(dòng)物膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方法，所述方法包括下述步驟給予哺乳動(dòng)物權(quán)利要求1、13、24或35中任一項(xiàng)的化合物；并獲取所述哺乳動(dòng)物某一部位的正電子發(fā)射光譜。
81.權(quán)利要求78、79或80中任一項(xiàng)的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人、小鼠、大鼠、狗、貓、猴、豚鼠或兔子。
82.權(quán)利要求78、79或80中任一項(xiàng)的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
全文摘要
本發(fā)明的一方面涉及放射性氟化取代的烷基、環(huán)烷基、芳基和烯基化合物的制備方法。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用
文檔編號(hào)A61K51/04GK1921893SQ200580005585
公開日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月24日
發(fā)明者D·埃爾馬勒, T·M·索普, A·J·費(fèi)希曼 申請(qǐng)人:綜合醫(yī)院公司