專利名稱：埃坡霉素衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及埃坡霉素(epothilone)衍生物和它們的藥物用途、含有它們的藥物組合物和它們的制備方法。
盡管Taxol和Taxotere在很多不同腫瘤類型的治療中有廣泛的應用，紫杉烷類對患者存活的影響是有限的，絕大多數(shù)轉移性實體瘤仍然是不可治愈的。紫杉烷治療伴有大量顯著的副作用，紫杉烷類的有效性受到耐藥機理的迅速形成的嚴重限制。鑒于這些限制以及標準聯(lián)合療法所普遍觀察到的副作用，顯然需要開發(fā)新的細胞毒性抗癌劑，其表現(xiàn)出改善的總體性能，包括抗腫瘤活性譜、對抗多重耐藥性腫瘤的功效、安全性和可耐受性。
Bollag等人，Cancer Research55，1995，2325-33首次描述了埃坡霉素類的微管穩(wěn)定效應。在WO 99/43320中描述了適合于治療不同類型腫瘤、尤其是難以用其它化療劑、特別是TAXOLTM治療的腫瘤的治療方案，其采用埃坡霉素、特別是埃坡霉素A或B。D.Su，A.Balog等人在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997，36，第2093至2096頁討論了埃坡霉素類的構效關系。在所述出版物的第2094頁，他們尤其得出這樣的結論，在C1至C8碳原子修飾天然化合物的結構導致細胞毒性的重大損失和微管蛋白/微管系統(tǒng)活性的損失。已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，式I的C3-脫氧-埃坡霉素類具有有益的藥理性質，可以用于治療增殖性疾病。
因此，本發(fā)明涉及式I的埃坡霉素類或其鹽， 其中R1選自 R2是低級烷基或氫；R3是OH或氫；Z是O、C，或者-Z-是兩個相連的碳原子之間的鍵； 是C2與C3之間的單鍵或雙鍵；條件是當R1是a時，R3是氫，當R1是b、Z是O或鍵且R2是甲基時，R3不是OH。
本發(fā)明的一項實施方案是如下定義的式I化合物或其鹽，其中R1是 R2是低級烷基，優(yōu)選甲基；R3是氫；Z是O，或者-Z-是兩個相連的碳原子之間的鍵； 是單鍵。
本發(fā)明的另一項實施方案是如下定義的式I化合物或其鹽，其中
R1是 R2是低級烷基或氫；R3是OH或氫；Z是O、C，或者-Z-是兩個相連的碳原子之間的鍵； 是單鍵或雙鍵；條件是當R2是甲基且Z是O或鍵時，R3不是OH。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明提供了選自如下的化合物(Z)-(7R，8S，9S，16S)-8-羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-11-羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羥基-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮；3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(Z)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羥基-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮；
3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(E)-(4S，7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(3E，13E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羥基-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-3，13-二烯-2，6-二酮；(E)-(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳-6-烯-5，9-二酮；3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-4-氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；和(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-4-氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮。
前綴“低級”表示具有至多且包括最大7個、尤其至多且包括最大4個碳原子的基團，有關基團是直鏈或者帶有單一或多個分支的支鏈。
若復數(shù)形式用于化合物、鹽等，這被視為也表示單一的化合物、鹽等。
取代基中任選存在的不對稱碳原子可以存在(R)、(S)或(R，S)構型，優(yōu)選(R)或(S)構型。雙鍵或環(huán)上的取代基(例如式I中Z所連接的碳原子上)可以存在順式-(＝Z-)或反式-(＝E-)形式?；衔镆蚨梢砸援悩嬻w的混合物或純的異構體形式存在，優(yōu)選為純的非對映異構體。
烷基優(yōu)選是具有1至10個碳原子的烷基，優(yōu)選低級烷基，尤其甲基。
低級烷基是直鏈或者具有一個或多個分支，特別是甲基或乙基。
鹽主要是式I化合物的可藥用鹽。這類鹽例如是從具有堿性氮原子的式I化合物優(yōu)選與有機或無機酸所生成的酸加成鹽，尤其可藥用鹽。適合的無機酸例如有氫鹵酸(例如鹽酸)、硫酸或磷酸。適合的有機酸例如有羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、2-羥基丁酸、葡糖酸、葡庚糖酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸；氨基酸，例如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰氨基乙酸、N-乙酰天冬酰胺或N-乙酰半胱氨酸；丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸絲氨酸、2-或3-甘油磷酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環(huán)己烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、1-或3-羥基萘基-2-甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯基乙酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-或N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或者其它有機質子酸，例如抗壞血酸。
出于分離或純化的目的，也有可能使用非可藥用鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。只有可藥用鹽或游離化合物(有時為藥物組合物的形式)才可達到治療應用，它們因此是優(yōu)選的。
鑒于新化合物的游離形式與它們的鹽形式、包括能夠用作中間體的鹽形式之間的密切關系，例如在新化合物的純化或鑒別中，上下文任何對游離化合物的稱謂被理解為也表示相應的鹽，只要適當和適宜的話。
式I化合物具有寶貴的藥理性質，正如上文和下文所描述的。
式I化合物的抗增殖活性可以如下證實制備式I供試化合物在DMSO中的儲備溶液(10mM)，貯存在-20℃下。人KB-31和(多重耐藥性的P-gp 170過表達的)KB-8511表皮樣癌細胞來自Dr.M.Baker，Roswell Park Memorial Institute(Buffalo，NY，USA)(關于說明，另見Akiyama等人，Somat.Cell.Mol.Genetics11，117-126(1985)和Fojo A.，等人，Cancer Res.45，3002-3007(1985)——KB-31和KB-8511都是KB細胞系的衍生物(American Type Culture Collection)，是人表皮樣癌細胞。使用胎牛血清(M.A.Bioproducts)、L-谷氨酰胺(Flow)、青霉素(50單位/ml)和鏈霉素(50μg/ml)(Flow)，可以單層培養(yǎng)KB-31細胞；然后它們以加倍速率生長約22小時，相對平板效率為約60％。KB-8511是從KB-31細胞系衍生的變體，用秋水仙堿循環(huán)處理而得，與KB-31細胞相比，顯示約40倍的對抗秋水仙堿的相對耐藥性)。在37℃溫育器中，在5％v/v CO2和80％相對大氣濕度下，在MEMα-培養(yǎng)基中溫育細胞，所述培養(yǎng)基含有核糖核苷和脫氧核糖核苷(Gibco BRL)，補充有10IU青霉素、10μg/ml鏈霉素和5％胎牛血清。將細胞按照1.5×103個細胞/孔鋪展在96孔微量滴定平板中，溫育過夜。在第1天加入供試化合物在培養(yǎng)基中的系列稀釋液。然后將平板溫育另外四天，然后將細胞用3.3％v/v戊二醛固定，用水洗滌，最后用0.05％w/v亞甲基藍染色。再次洗滌后，用3％HCl洗脫染劑，用SpectraMax 340(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)測量665nm下的光密度。利用SoftPro2.0程序(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)和下式將數(shù)據(jù)擬合為曲線，測定IC50值[(OD處理組)-(OD起始值)]/[(OD對照組)-(OD起始值)]×100。
IC50被定義為在溫育期結束時的供試化合物濃度，與沒有供試化合物的對照相比獲得50％數(shù)量的細胞(半數(shù)最大細胞生長抑制的濃度)。本文中，式I化合物優(yōu)選顯示從0.1×10-9至500×10-9M的IC50，優(yōu)選在0.1與80nM之間。
鑒于這些性質，這些化合物適合于治療增殖性疾病，尤其是腫瘤疾病，包括轉移瘤；例如實體瘤，例如肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸直腸腫瘤、前列腺腫瘤、黑素瘤、腦腫瘤、胰腺腫瘤、頸部腫瘤、膀胱腫瘤、成神經(jīng)細胞瘤、咽喉腫瘤以及血細胞增殖性疾病，例如白血病；也用于治療其它對微管解聚抑制劑治療有響應的疾病，例如牛皮癬。
在下列中間體的制備過程中，如果必要的話可以在適合的階段保護需要保護的官能團，由此選擇性地保護或去保護也是可能的。保護基團以及引入和/或除去它們的方法是上述過程a)中提到的那些，尤其是上述標準參考書或者特別是實施例中提到的那些。通常，下文不提及保護基團；下列實施例顯示何時保護基團的使用是適合或需要的，因此，應當被看作何時應當使用保護基團以及是否應當用其它基團產生化合物的優(yōu)選指導。下文中，在可適當使用保護基團的所有場合都沒有提及它們。本領域技術人員清楚何時應該或必須使用它們。
式I化合物可以通過式II化合物的去保護來制備，例如在惰性溶劑如乙腈中用HF處理。
式II化合物可以通過式III化合物的閉環(huán)來制備，例如首先在堿如三乙胺的存在下用三氯苯甲酰氯處理，然后優(yōu)選在稀釋條件下用DMAP處理。
式III化合物可以通過轉化式IV化合物來制備，例如在溶劑如i-PrOH/H2O中用LiOH處理。
式IV化合物可如下制備使式V化合物
與式VI乙烯基碘偶聯(lián)， 例如首先利用試劑如9-BBN進行式V化合物的硼氫化，然后在催化劑如Pd(dppf)2Cl2和試劑如AsPh3的存在下用所得產物處理式VI乙烯基碘。
式V化合物可如下制備將式VII化合物用NO2-PhSeCN、BU3P、繼之以過氧化氫和優(yōu)選的堿處理。
式VII化合物可以通過式VIII化合物的氫化來制備，例如在氫存在下使用鈀催化劑。
式VIII化合物可如下制備首先使式IX化合物去質子化，例如利用LDA，在堿存在下，優(yōu)選在低溫下，例如-78℃， 繼之以用式X醛處理。
其中Z是O的式I化合物可如下制備首先制備“13-烯”衍生物，然后環(huán)氧化，例如在H2O2/H2O/吡啶的溶劑混合物中用甲基三氧合錸(methyltrioxorhenium)處理。
原料原料是已知的、可以通過已知過程制備或者是商業(yè)上可獲得的，或者它們可以如下所述生產式I化合物可以被單獨給藥或者聯(lián)合一種或多種其它治療劑給藥，可能的聯(lián)合療法采取固定組合的方式，或者本發(fā)明化合物與一種或多種其它治療劑的給藥是交錯的或者彼此獨立地給予的，或者聯(lián)合給予固定組合和一種或多種其它治療劑。此外或另外，式I化合物可以與化療法、放射療法、免疫療法、手術干預或這些的組合聯(lián)合給予用于腫瘤療法。作為上述其它治療策略中的輔助療法，長期療法同樣是可能的。其它可能的治療有在腫瘤消退后維持患者狀態(tài)的療法，或者甚至是化學預防性療法，例如在處?；颊咧?。
用于可能的組合的治療劑尤其是一種或多種抗增殖劑、細胞抑制性或細胞毒性化合物，例如一種或多種選自如下的化學治療劑經(jīng)典化學治療劑；多元胺生物合成抑制劑；蛋白激酶抑制劑，所述蛋白激酶尤其是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，例如蛋白激酶C，或者酪氨酸蛋白激酶，例如表皮生長因子受體蛋白酪氨酸激酶；細胞因子；負性生長調節(jié)劑，例如TGF-β或IFN-β；芳香酶抑制劑；和經(jīng)典細胞抑制劑。
本發(fā)明的化合物不僅用于人類的(預防性且優(yōu)選治療性)處置，而且用于其它溫血動物的處置，例如商用動物，例如嚙齒類動物，例如小鼠、家兔或大鼠，或者豚鼠。它們也可以在上述試驗系統(tǒng)中用作參考標準，以便與其它化合物比較。
式I化合物還可以用于診斷目的，例如診斷這樣的腫瘤從溫血動物“宿主”、尤其是人獲得腫瘤并植入小鼠，以測試它們在用該化合物處理后生長的減少，目的是研究它們對所述化合物的敏感性，從而改善對原宿主瘤形成疾病的可能治療方法的檢測和確定。
在下述優(yōu)選的式I化合物中，可以合理地使用來自上述一般定義的取代基定義，例如用更具體的定義或者尤其是用被稱為優(yōu)選的定義代替更一般的定義；被稱為優(yōu)選或被舉例(“例如”、“如”)的定義是優(yōu)選的。
下列實施例闡述發(fā)明，但是不意欲以任何方式限制它們的范圍。
溫度以攝氏度測量。除非另有指示，反應在室溫下發(fā)生。
縮寫列表HF 氫氟酸9-BBN9-硼雜二環(huán)-壬烷AcOEt 乙酸乙酯AcOH乙酸AsPh3三苯胂Bu3P 三丁基膦Bu4N(HSO4)四丁基硫酸氫銨BuLi 丁基鋰CH2Cl2二氯甲烷CH2I2亞甲基碘CH3CN 乙腈CHI3碘仿CrCl2氯化鉻CrCl2氯化鉻CSA (+)-樟腦-10-磺酸CsCO3碳酸銫DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯DMAP 二甲氨基吡啶DMF 二甲基甲酰胺DMM 二甲氧基甲烷Et2O 乙醚
Et2Zn 二乙基鋅H2O水H2O2過氧化氫Hex 己烷i-Pr2NH 二異丙胺i-PrOH 異丙醇K2CO3碳酸鉀KHSO4硫酸氫鉀LiOH 氫氧化鋰MeOH 甲醇MgSO4硫酸鎂MTO 甲基三氧合錸Na2B4O7.10H2O四硼酸鈉十水合物Na2EDTA 乙二胺四乙酸二鈉鹽Na2SO4硫酸鈉NaHCO3碳酸氫鈉NH4Cl 氯化銨Pd(dppf)2Cl21，1-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀Pd/C 披鈀炭Ph3P三苯膦Rf保留值TBAF 四丁基氟化銨TBSOTf三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯TESCl 三乙基甲硅烷基氯TESOTf三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜法實驗部分實施例1- (Z)-(7R，8S，9S，16S)-8-羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(14).
于室溫，在特富龍試管中，向13(50mg，0.085mmol)的3mL CH3CN溶液中加入0.6mL HF.吡啶(70/30)，將反應混合物于室溫攪拌2小時。將反應混合物用5％NaHCO3溶液洗滌，用10mL AcOEt萃取3次，然后干燥有機層(MgSO4)。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/Et2O-90/10至50/50)，得到14，為無色的油。
ESI-MSM(C27H41NO4S)＝475.7，(M+H)+＝476.1Rf己烷/丙酮-50/500.611H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.00(s，1H，NC＝CHS)，6.60(s，1H)，5.25(m，1H)，5.15(m，1H)，3.70(m，1H)，3.20(m，1H)，2.90(s，3H)，2.60(m，2H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，2.05(s，3H)，1.95(m，1H)，1.60(s，3H)，1.30(s，6H)，1.20(d，3H)，1.00(d，3H).
(1a)-化合物2 在0℃和氬氣下，向膦酰乙酸酯(10.2g，0.048mmol)的50mL THF溶液中滴加1.6M n-BuLi溶液(30.5mL，0.048mmol)，將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。將溶液冷卻至-78℃，在10分鐘內滴加醛1(5g，0.039mmol)的10mL THF溶液。將反應混合物于室溫攪拌2小時，用飽和NH4Cl溶液淬滅，用20mL Et2O萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/Et2O-90/10)，得到2，為油。
ESI-MSM(C10H16O3)＝184.2，(M+H2O)+＝202.0Rf己烷/丙酮-50/500.68
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.00(d，1H)，5.85(d，1H)，3.75(s，3H)，2.45(q，2H)，1.25(s，6H)，1.00(t，3H).
(1b)-化合物4 在0℃下，向i-Pr2NH(0.135mL，0.969mmol)的2.5mL THF溶液中歷經(jīng)10分鐘滴加1.6M n-BuLi溶液(0.6mL，0.969mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃，歷經(jīng)20分鐘滴加2(0.18g，0.969mmol)的2mL THF溶液。1小時后，加入醛3(0.1g，0.484mmol)的2mL THF溶液，將反應混合物在-78℃下另外攪拌1小時，然后用飽和NH4Cl溶液淬滅，用10mL CH2Cl2萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-90/10)，得到4，比例為2.5/1。
Rf己烷/丙酮-50/500.701H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.30(m，5H)，7.00(d，1H)，5.95(d，1H)，4.50(s，2H)，3.75(s，3H)，3.45(m，2H)，3.35(m，1H)，3.15(m，1H)，1.75(m，2H)，1.55(m，2H)，1.30(s，6H)，1.05(d，3H)，0.80(d，3H).
ESI-MSM(C23H34O5)＝390.5，(M+H)+＝391.2.
(1c)-化合物5 在0℃下，向4(0.4g，1.024mmol)的5mL CH2Cl2溶液中滴加2，6-二甲基吡啶(0.24mL，2.048mmol)，繼之以TBSOTf(0.35mL，1.536mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時，然后用飽和NH4Cl溶液淬滅，用25mL CH2Cl2萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/Et2O-90/10)，得到5，為油。
ESI-MSM(C29H48O5Si)＝504.8，(M+H2O)+＝522.1
Rf己烷/丙酮-50/500.801H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.30(m，5H)，7.10(d，1H)，5.90(d，1H)，4.50(s，2H)，3.82(m，1H)，3.75(s，3H)，3.40(m，2H)，3.05(m，1H)，1.70(m，2H)，1.40(m，2H)，1.30(2s，6H)，1.05(d，3H)，0.92(d，3H)0.89(s，9H)，0.05(s，6H).
(1d)-化合物6 于室溫，向5(0.45g，0.89mmol)的10mL MeOH溶液中加入Pd/C(0.1g，10％)，將反應混合物在5巴H2壓力下攪拌6小時。將混合物在hyflo上過濾，經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/Et2O-80/20至50/50)，得到6，為無色的油。
ESI-MSM(C22H44O5Si)＝416.7，(M+H)+＝417.2Rf己烷/丙酮-50/500.701H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.60(m，2H)，3.15(m，1H)，2.20(m，2H)，1.80(m，2H)，1.40-1.70(m，4H)，1.15(2s，6H)，1.05(d，3H)，0.92(d，3H)0.89(s，9H)，0.05(s，6H).
(1e)-化合物7 于室溫，向6(0.35g，0.84mmol)的10mL THF溶液中加入NO2-PhSeCN(1.16g，4.2mmol)，繼之以Bu3P(1mL，4.2mmol)。將反應混合物于室溫攪拌2小時，然后加入NaHCO3(2.11g，25.2mmol)和30％H2O2溶液(2.6mL，25.2mmol)。將溶液于室溫攪拌2小時，然后用飽和NH4Cl溶液淬滅，用10mL CH2Cl2萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(CH2Cl2-100，然后己烷/Et2O-90/10至50/50)，得到7，為無色的油。
ESI-MSM(C22H42O4Si)＝398.7，(M+H)+＝399.2Rf己烷/丙酮-70/300.611H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.70(m，1H)，5.00(m，2H)，3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.20(m，1H)，2.20(m，2H)，1.85(m，2H)，1.40(m，2H)，1.20(s，3H)，1.15(s，3H)，1.05(d，3H)，0.92(d，3H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H).
(1f)-化合物11 于室溫，向0.5M 9-BBN的2mL THF溶液(2.3mL，1.154mmol)中滴加7(0.23g，0.577mmol)的2mL THF溶液。2小時后，TLC分析顯示烯烴原料完全消耗。在含有乙烯基碘10(0.27g，0.577mmol)的2mL DMF溶液的單獨燒瓶中，依次加入CsCO3(0.37g，1.15mmol)、AsPh3(35mg，0.115mmol)、Pd(dppf)2Cl2(85mg，0.115mmol)和H2O(0.31mL，17.3mmol)。在第一溶液中加入H2O(0.11mL，5.8mmol)，以淬滅過量的9-BBN，通過注射器向含有乙烯基碘的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。將反應混合物于室溫攪拌過夜，用H2O淬滅，用20mL Et2O萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/Et2O-90/10至50/50)，得到11，為無色的油。
ESI-MSM(C40H73NO5Si2S)＝736.3，(M+H)+＝737.1Rf己烷/丙酮-70/300.581H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.90(s，1H)，6.45(s，1H)，5.10(m，1H)，4.07(t，1H)，3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.10(m，1H)，2.70(s，3H)，2.40(m，2H)，2.20(m，2H，CH2CH2CO2Me)，1.99(s，3H)，1.90(m，2H)，1.65(s，3H)，1.50(m，2H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.92(t，9H)，0.89(s，9H)，0.57(q，6H)，0.05(s，6H).
(1g)-化合物12 向11(0.22g，0.3mmol)的9mL i-PrOH/H2O-4/1溶液中加入LiOH(43mg，1.8mmol)，將混合物在60℃下加熱并攪拌過夜。冷卻至室溫后，將溶液用飽和NH4Cl溶液淬滅，用10mL CH2Cl2萃取2次，用10mL AcOEt萃取2次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗反應混合物直接用于下一步。
ESI-MSM(C33H57NO5SiS)＝607.9，(M+H)+＝608.1Rf己烷/丙酮-70/300.251H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.90(s，1H)，6.45(s，1H)，5.15(m，1H)，4.07(q，1H)，3.80(m，1H)，3.20(m，1H)，2.70(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.99(s，3H)，1.90(m，2H)，1.70(s，3H)，1.40(m，2H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.03(s，3H).
(1h)-化合物13(Z)-(7R，8S，9S，16S)-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，5，7，9，13-五甲基-16-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮.
在0℃下，向12(190mg，0.312mmol)的8mL THF溶液中加入三乙胺(0.26mL，1.87mmol)，繼之以三氯苯甲酰氯(0.24mL，1.56mmol)。于室溫攪拌20分鐘后，將溶液用15mL無水甲苯稀釋，將所得溶液在2小時內緩慢加入到預先制備的DMAP(0.38mg，3.12mmol)的200mL甲苯溶液中。將反應混合物于室溫攪拌30分鐘，然后真空濃縮。粗產物經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/Et2O-70/30)，得到13，為油。
ESI-MSM(C33H55NO4SiS)＝589.9，(M+H)+＝590.1Rf己烷/丙酮-50/500.74主要化合物的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.90(s，1H)，6.45(s，1H)，5.25(m，1H)，5.10(m，1H)，3.80(m，1H)，3.10(m，1H)，2.70(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，2.05(s，3H)，1.80(m，2H，CH2CH2CO2)，1.60(s，3H)，1.30(m，2H)，1.20(s，6H)，1.10(d，3H)，1.00(d，3H)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.01(s，3H)。
實施例2-(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-11-羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(15).
于室溫，向14(8mg，0.017mmol)的0.8mL CH2Cl2溶液中加入300μLH2O2/H2O/吡啶-16/140/1溶液和MTO(2mg，0.0084mmole)。將反應混合物于室溫攪拌1.5小時，然后用飽和NH4Cl溶液淬滅，用10mL CH2Cl2萃取2次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到15，比例為9/1，以所需環(huán)氧化物為主。
ESI-MSM(C27H41NO4S)＝491.7，(M+H)+＝492.2Rf己烷/丙酮-50/500.521H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20(s，1H，NC＝CHS)，6.80(s，1H)，5.40(m，1H)，3.60(m，1H)，3.20(m，1H)，2.95(m，1H，CH-O)，2.70(s，3H，CH3CN)，2.40(m，2H，CH2CH-O)，2.20(m，2H)，2.05(s，3H)，1.95(m，2H)，1.60(s，3H)，1.30(s，6H)，1.20(d，3H)，1.00(d，3H).
實施例316-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羥基-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(化合物22) 向裝有磁攪拌桿的50mL塑料試管依次加入21(339mg)、20mL乙腈和20mL四氫呋喃。向該溶液中迅速加入HF-吡啶復合物(7mL)。用TLC監(jiān)測反應(CH2Cl2/MeOH95/5)，將混合物在室溫下攪拌3小時。然后將反應混合物小心地滴加到含有CH2Cl2(10mL)、蒸餾水(100mL)和碳酸氫鈉(30g)的Erlenmeyer容器中。潷析分離兩層，水相用CH2Cl2(100mL)萃取三次。用硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，粗混合物經(jīng)快速色譜法純化(CH2Cl2/MeOH98/2至97/3)，最終得到22，為白色固體。
ESI-MS468.9(M+H)+HPLCRt＝7.58分鐘.
Rf＝0.54(Hex/丙酮30/70)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.71(s，1H)，7.27(m，2H)，6.00(dd，3，7Hz，1H)，5.48(m，2H)，3.76(s，3H)，3.74(m，1H)，3.19(qd，3，7Hz，1H)，2.97-2.84(m，2H)，2.64(s，3H)，2.45-2.01(m，6H)，1.81-1.64(m，4H)，1.49-1.16(m，3H)，1.30(s，3H)，1.21(d，7Hz，3H)，1.06(d，7Hz，3H)，1.02(s，3H).
(3a)-化合物17 在室溫下，將雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(18.0mL 1M THF溶液)緩慢加入到微細粉碎的碘代甲基-三苯基碘化(9.9g)的50mL THF混懸液中。溶液快速變?yōu)槌壬＜尤?～15分鐘)結束后，將混合物冷卻至-78℃，滴加醛16(4.98g)的THF(20mL)溶液。在-78℃下攪拌30分鐘后，在劇烈攪拌下加入飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應物。然后使混合物溫熱至室溫，加入CH2Cl2(100mL)。潷析分離兩層，水相用CH2Cl2(50mL)萃取2次。合并有機相，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于己烷(50mL)，目的是沉淀出氧化三苯膦。濾出沉淀，用己烷(5mL)洗滌，真空除去濾液中的溶劑。這種工藝重復2次，直至己烷溶液中不再有氧化膦(由TLC控制)。粗產物然后經(jīng)快速色譜法純化(己烷/丙酮90/10至60/40)，得到17，為澄清的油，在4℃下兩周內固化。
ESI-MS456.9(M+H)+Rf＝0.54(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.63(bs，1H)，7.23(m，2H)，6.22(m，2H)，4.90(偽三重峰，1H)，3.72(s，3H)，2.65-2.46(m，2H)，2.61(s，3H)，0.88(s，9H)，0.04(s，3H)，-0.14(s，3H)。
(3b)-化合物18 在0℃下，在17(3.19g，7mmol)的亞甲基氯(150mL)與甲醇(150mL)溶液中小心地加入樟腦磺酸(6.5g，28mmol)(～分10次)。然后使混合物溫熱至室溫，攪拌17小時。然后在劇烈攪拌下將混合物小心地倒在含有蒸餾水(500mL)和碳酸氫鈉(4.7g)的Erlenmeyer容器中。分離各層，水相用CH2Cl2(150mL)萃取3次。合并有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。粗的黃色固體(2.4g)經(jīng)三次連續(xù)的重結晶純化(己烷/CH2Cl2/MeOH50/50/1)，得到18，為微黃色固體。
ESI-MS343.0(M+H)+Rf＝0.35(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.66(s，1H)，7.29(m，2H)，6.29(m，2H)，4.97(m，1H)，3.75(s，3H)，2.78-2.62(m，2H)，2.62(s，3H).
(3c)-化合物19 燒瓶A在0℃下，向7(1.0g)的15mL THF溶液中滴加9-BBN(10mL0.5M THF溶液)。加入結束后，移去冰浴，使反應混合物溫熱至室溫。用TLC監(jiān)測反應，100分鐘后反應完全。加入200μL蒸餾水淬滅過量9-BBN。
燒瓶B在100mL三頸圓底燒瓶中依次加入乙烯基碘TI-35(684mg)和25mL DMF。將溶液冷卻至0℃，依次加入碳酸銫(1.36g)、三苯胂(122mg)、鈀催化劑(340mg)和蒸餾水(1mL)。然后在劇烈攪拌下迅速(30秒)加入燒瓶A的內容物。在0℃下10分鐘后，移去冰浴，使反應混合物溫熱至室溫。用MS監(jiān)測反應，1.25小時后反應完全。然后將混合物倒入含有300mL乙醚和300mL蒸餾水的1L Erlenmeyer容器中。潷析分離兩層，水相用200mL乙醚萃取2次。合并有機相，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到褐色的油(4.0g)，經(jīng)快速色譜法純化(己烷/丙酮70/30至30/70)，最終得到19，為濃稠黃色的油。
ESI-MS615.2(M+H)+Rf＝0.24(Hex/丙酮50/50)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.58(s，1H)，7.21(m，2H)，5.50-5.27(m，2H)，4.76(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.66(s，3H)，3.59(s，3H)，3.08(m，1H)，2.63-2.31(m，2H)，2.54(s，3H)，2.16(m，2H)，1.96(m，2H)，1.77(m，4H)，1.34-0.94(m，3H)，1.11(s，3H)，1.05(s，3H)，0.98(d，3H)，0.84(s，9H)，0.81(d，3H)，0.01(s，6H).
(3d)-化合物20
將氫氧化鋰(163mg)加入到19(700mg)在異丙醇(16mL)與水(4mL)混合物中的溶液中。然后使反應混合物溫熱至60℃，攪拌45分鐘。然后將混合物倒入含有40mL CH2Cl2和40mL水的Erlenmeyer容器中。然后在劇烈攪拌下緩慢加入1M鹽酸(約6.5mL)，使混合物酸化至pH5。潷析分離兩層，水相用20mL CH2Cl2萃取3次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，粗產物經(jīng)快速色譜法純化(CH2Cl2/甲醇95/5至90/10)，得到20，為白色泡沫。
ESI-MS601.0(M+H)+Rf＝0.43(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.88(s，1H)，7.31(AB system，2H)，5.62(m，1H)，5.47(m，1H)，4.84(dd，9，5Hz，1H)，3.88(dd，6，3Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.24(m，1H)，2.72-1.88(m，8H)，2.65(s，3H)，1.54-1.06(m，5H)，1.23(s，3H)，1.20(s，3H)，1.13(d，7Hz，3H)，0.95(d，3H)，0.94(s，9H)，0.13(s，3H)，0.10(s，3H).
(3e)-化合物21 燒瓶A在0℃下，向20(473mg)與三乙胺(770μL)的四氫呋喃(20mL)溶液中迅速加入2，4，6-三氯苯甲酰氯(740μL)。在0℃下攪拌15分鐘后，使混合物溫熱至室溫，另外攪拌15分鐘。
燒瓶B在劇烈攪拌下，將燒瓶A的內容物緩慢(2小時)加入到DMAP(1.15g)的600mL甲苯溶液中。加入結束后，將混合物另外攪拌30分鐘。然后真空除去溶劑，殘余物經(jīng)快速色譜法純化(己烷/丙酮60/40至40/60)，得到21，為白色泡沫。
ESI-MS583.2(M+H)+Rf＝0.31(Hex/丙酮50/50)
1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.59(s，1H)，7.16(m，2H)，5.89(dd，1H)，5.37(m，2H)，3.72(m，1H)，3.64(s，3H)，3.05(m，1H)，2.74(m，1H)，2.52(s，3H)，2.35(m，1H)，2.26-1.63(m，6H)，1.42-0.74(m，2H)，1.20(s，3H)，1.02(d，7Hz，3H)，0.92(s，3H)，0.87(d，7Hz，3H)，0.84(s，9H)，0.05(s，3H)，0.0(s，3H).
實施例43-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(化合物23) 在10mL圓底燒瓶中依次加入蒸餾水(7mL)、吡啶(50μL)和30％過氧化氫(700μL)。將一部分該溶液(5mL)迅速加入到22(94mg)的5mL CH2Cl2溶液中，在劇烈攪拌下一次性加入MTO(20mg)。攪拌5小時后，加入5mL飽和NaHCO3水溶液淬滅反應混合物。潷析分離兩層，水相用CH2Cl2(20mL)萃取2次。用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，粗混合物(2∶1非對映異構混合物)經(jīng)制備型TLC純化，最終得到純的非對映異構體23，為白色粉末。
ESI-MS485.3(M+H)+Rf＝0.40(己烷/丙酮30/70)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.68(s，1H)，7.29(m，2H)，6.05(dd，10Hz，3Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.76(s，3H)，3.27(m，1H)，3.12(m，1H)，2.98(m，1H)，2.64(s，3H)，2.37-1.35(m，13H)，1.30(s，3H)，1.22(d，7Hz，3H)，1.10(d，7Hz，3H)，1.03(s，3H).
實施例5-(Z)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(29).

于室溫，在特富龍試管中，向28(100mg，0.167mmol)的5mL CH3CN溶液中加入1mL HF.吡啶(70/30)，將反應混合物于室溫攪拌3小時。將反應混合物用5％NaHCO3溶液洗滌，用10mL AcOEt萃取3次，然后干燥有機層(MgSO4)。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到29。
ESI-MSM(C29H42N2O4)＝482.6，(M+H)+＝483.3Rf己烷/丙酮-30/700.361H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.20(m，2H)，5.87(m，1H)，5.20(m，1H)，3.72(m，1H)，3.72(s，3H)，3.21(m，1H)，2.92(m，2H)，2.60(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)，1.63(s，3H)，1.30(m，2H)，1.22(s，3H)，1.18(d，3H)，1.04(d，3H)，0.98(s，3H).
(5a)-化合物25 于室溫，向0.5M 9-BBN的3mL THF溶液(3.85mL，1.913mmol)中滴加7(0.38g，0.96mmol)的3mL THF溶液。30分鐘后，TLC分析顯示烯烴原料完全消耗。在含有乙烯基碘24(0.45g，0.96mmol)的4mL DMF溶液的單獨燒瓶中依次加入CsCO3(0.62g，1.91mmol)、AsPh3(59mg，0.19mmol)、Pd(dppf)2Cl2(140mg，0.19mmol)和H2O(0.51mL，28.7mmol)。在第一溶液中加入H2O(0.17mL，9.5mmol)，以淬滅過量的9-BBN，通過注射器向含有乙烯基碘的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。將反應混合物于室溫攪拌2小時，用H2O淬滅，用25mL Et2O萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到25，為油。
ESI-MSM(C42H74N2O5Si2)＝743.2，(M+H)+＝743.4Rf己烷/丙酮-50/500.54
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.22(m，2H)，5.20(m，1H)，4.75(t，1H)，3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.67(s，3H)，3.18(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.22(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(s，3H)，1.30(m，2H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.93(s，9H)，0.92(d，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)，0.03(s，3H)，-0.14(s，3H).(5b)-化合物26 向25(0.5g，0.67mmol)的20mL i-PrOH/H2O-4/1溶液中加入LiOH(97mg，4mmol)，將混合物在60℃下加熱3小時。冷卻至室溫后，將溶液用飽和NH4Cl溶液淬滅，用25mL CH2Cl2萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗產物直接用于下一步。
ESI-MSM(C41H72N2O5Si2)＝729.2，(M+H)+＝729.3Rf己烷/丙酮-30/700.571H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.50(s，1H)，7.38(d，1H)，7.21(d，1H)，5.20(m，1H)，4.78(t，1H)，3.78(m，1H)，3.78(s，3H)，3.20(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.08(m，2H)，1.93(m，2H)，1.80(m，2H)，1.62(s，3H)，1.30(m，4H)，1.18(s，3H)，1.16(s，3H)，1.05(d，3H)，0.92(s，9H)，0.92(d，3H)，0.91(s，9H)，0.06(s，6H)，0.05(s，3H)，-0.17(s，3H).
(5c)-化合物27 于室溫，向26(0.44g，0.6mmol)的5mL THF溶液中加入1M TBAF溶液(1.8mL，1.8mmol)，將反應混合物于室溫攪拌過夜。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液洗滌，用10mL CH2Cl2萃取3次，然后干燥有機層(MgSO4)。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/Et2O-90/10至50/50)，得到27，為無色的油。
ESI-MSM(C35H58N2O5Si)＝614.9，(M+H)+＝615.3Rf己烷/丙酮-30/700.241H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.52(s，1H)，7.39(d，1H)，7.26(d，1H)，5.18(m，1H)，4.69(t，1H)，3.78(m，1H)，3.76(s，3H)，3.20(m，1H)，2.60(s，3H)，2.48(m，2H)，2.12(m，2H)，1.94(m，2H)，1.78(m，2H)，1.62(s，3H)，1.30(m，4H)，1.15(s，3H)，1.06(s，3H)，1.05(d，3H)，0.89(s，9H)，0.89(d，3H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H).
(5d)-化合物28(Z)-(7R，8S，9S，16S)-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮.
在0℃下，向27(120mg，0.195mmol)的5mL THF溶液中加入三乙胺(0.163mL，1.17mmol)，繼之以三氯苯甲酰氯(0.152mL，0.975mmol)。于室溫攪拌20分鐘后，將溶液用20mL無水甲苯稀釋，將所得溶液在1小時內緩慢加入到預先制備的DMAP(0.24g，1.95mmol)的150mL甲苯溶液中。將反應混合物于室溫攪拌30分鐘，然后真空濃縮。粗產物經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到28，為油。
ESI-MSM(C35H56N2O4Si)＝596.9，(M+H)+＝597.3Ef己烷/丙酮-70/300.18主要化合物的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.20(m，2H)，5.90(m，1H)，5.18(m，1H)，3.79(m，1H)，3.70(s，3H)，3.17(m，1H)，2.60(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.80(m，2H)，1.63(s，3H)，1.30(m，2H)，1.23(s，3H)，1.08(d，3H)，1.00(s，3H)，0.95(d，3H)，0.90(s，9H)，0.10(s，3H)，0.07(s，3H)。
實施例6-(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(30).
于室溫，向29(30mg，0.062mmol)的2mL CH2Cl2溶液中加入1mLH2O2/H2O/吡啶-16/140/1溶液和MTO(7.8mg，0.031mmole)。將反應混合物于室溫攪拌30分鐘，然后用飽和NH4Cl溶液淬滅，用10mL CH2Cl2萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到30，比例超過10/1，以所需環(huán)氧化物為主。
ESI-MSM(C29H42N2O5)＝498.6，(M+H)+＝498.9Rf己烷/丙酮-30/700.251H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.21(m，2H)，6.00(m，1H)，3.78(m，1H)，3.72(s，3H)，3.22(m，1H)，2.91(m，2H)，2.60(s，3H)，2.59(m，1H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)，1.40(m，4H)，1.27(s，3H)，1.21(s，3H)，1.15(d，3H)，1.04(d，3H)，0.99(s，3H).
實施例7-(E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羥基-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(37).
于室溫，在特富龍試管中，向36(110mg，0.188mmol)的5mL CH3CN溶液中加入1mL HF.吡啶(70/30)，將反應混合物于室溫攪拌2小時。將反應混合物用5％NaHCO3溶液洗滌，用10mL AcOEt萃取3次，然后干燥有機層(MgSO4)。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到37，為無色的油。
ESI-MSM(C28H40N2O4)＝468.6，(M+H)+＝469.3Rf己烷/丙酮-30/700.351H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.80(s，1H)，7.25(m，2H)，6.10(m，1H)，5.60(m，1H)，5.50(m，1H)，3.80(m，1H)，3.80(s，3H)，3.30(m，1H)，2.60(s，3H)，2.55(m，2H)，2.40(m，2H)，2.20(m，2H)，1.90(m，4H)，1.60(m，4H)，1.15(s，6H)，1.10(d，3H)，0.95(d，3H).
(7a)-化合物31 于室溫，向CrCl2(3.0g，24.06mmol)的10mL THF溶液中歷經(jīng)30分鐘滴加16(1.0g，3.0mmol)與CHI3(2.4g，6.0mmol)在60mL二烷中的混合物。將反應混合物于室溫攪拌3小時，用20mL H2O淬滅，用20mL Et2O萃取3次，用20mL AcOEt萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(CH2Cl2/丙酮-100/0至0/100)，得到31，比例為5/1。
ESI-MSM(C19H29N2OSiI)＝456.4，(M+H)+＝457.0Rf丙酮-1000.501H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.20(m，2H)，6.50(m，1H)，6.00(dt，1H)，4.80(m，1H)，3.70(s，3H)，2.80(s，3H)，2.40(m，2H)，0.95(s，9H)，0.05(s，3H)，-0.18(s，3H).
(7b)-化合物32 向31(1.0g，2.191mmol)的100mL CH2Cl2/MeOH-1/1溶液中加入CSA(2.24g，9.64mmol)，將反應混合物于室溫攪拌2天。將混合物用NaHCO3(5％)溶液淬滅直至pH-7，用25mL AcOEt萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(CH2Cl2/MeOH-100/0至95/5)，得到32。在含有3滴MeOH的CH2Cl2/己烷-1/1中結晶，得到32，比例為15/1，為白色晶體。
ESI-MSM(C13H15N2OI)＝342.2，(M+H)+＝343.0Rf己烷/丙酮-50/500.251H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.20(m，2H)，6.50(m，1H)，6.10(d，1H)，4.80(m，1H)，3.75(s，3H)，2.65(s，3H)，2.55(m，2H).
(7c)-化合物33 在0℃下，向32(0.6g，1.753mmol)的8mL DMF溶液中加入咪唑(0.36g，5.26mmol)，繼之以TESCl(0.44mL，2.63mmol)。將混合物在0℃下攪拌1.5小時，然后用H2O淬滅，用20mL Et2O萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-90/10)，得到33，為無色的油。
ESI-MSM(C19H29N2OSiI)＝456.4，(M+H)+＝457.1Rf己烷/丙酮-50/500.671H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.58(s，1H)，7.20(m，2H)，6.50(m，1H)，6.00(dt，1H)，4.80(m，1H)，3.70(s，3H)，2.80(s，3H)，2.40(m，2H)，0.95(t，9H)，0.50(q，6H).
(7d)-化合物34 于室溫，向0.5M 9-BBN的2mL THF溶液(6.57mL，3.286mmol)中滴加7(0.63g，1.577mmol)的5mL THF溶液。2小時后，TLC分析顯示烯烴原料完全消耗。在含有乙烯基碘(0.6g，1.314mmol)的5mL DMF溶液的單獨燒瓶中依次加入CsCO3(0.85g，2.63mmol)、AsPh3(80mg，0.263mmol)、Pd(dppf)2Cl2(192mg，0.263mmol)和H2O(0.71mL，39.43mmol)。在第一溶液中加入H2O(0.24mL，13.14mmol)，以淬滅過量的9-BBN，通過注射器向含有乙烯基碘33的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。將反應混合物于室溫攪拌2小時，用H2O淬滅，用20mL CH2Cl2萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到34，為油。
ESI-MSM(C41H72N2O5Si2)＝729.2，(M+H)+＝730.2Rf己烷/丙酮-70/300.271H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.20(m，2H)，5.40(m，2H)，4.70(t，1H)，3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.70(s，3H)，3.15(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.20(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，6H)，1.30(m，4H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.93(s，9H)，0.85(t，9H)，0.50(q，6H)，0.05(s，6H).
(7e)-化合物35 向34(0.27g，0.37mmol)的10mL i-PrOH/H2O-4/1溶液中加入LiOH(54mg，2.22mmol)，將混合物在60℃下加熱6小時。冷卻至室溫后，將溶液用飽和NH4Cl溶液淬滅，用10mL CH2Cl2萃取2次，用10mL AcOEt萃取2次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(CH2Cl2/MeOH-95/5至70/30)，得到35，為無色的油。
ESI-MSM(C34H56N2O5Si)＝600.9，(M+H)+＝601.2Rf己烷/丙酮-30/700.271H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.65(s，1H)，7.25(m，2H)，5.50(m，1H)，5.30(m，1H)，4.80(t，1H)，3.80(m，1H)，3.70(s，3H)，3.20(m，1H)，2.60(s，3H)，2.45(m，2H)，2.25(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，6H)，1.40(m，4H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.94(s，9H)，0.05(s，6H).
(7f)-化合物36(E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5，5，7，8，9-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮.
在0℃下，向35(160mg，0.266mmol)的7mL THF溶液中加入三乙胺(0.22mL，1.6mmol)，繼之以三氯苯甲酰氯(0.21mL，1.33mmol)。于室溫攪拌20分鐘后，將溶液用20mL無水甲苯稀釋，將所得溶液在1小時內緩慢加入到預先制備的DMAP(0.32mg，2.66mmol)的170mL甲苯溶液中。將反應混合物于室溫攪拌1小時，然后真空濃縮。粗產物經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到36，為無色的油。
ESI-MSM(C34H54N2O4Si)＝582.9，(M+H)+＝583.2Rf己烷/丙酮-30/700.381H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.65(s，1H)，7.20(2s，2H)，6.05(m，1H)，5.60(m，1H)，5.50(m，1H)，3.80(m，1H)，3.70(s，3H)，3.20(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.25(m，2H)，2.00(m，2H)，1.80(m，6H)，1.40(m，4H)，1.20(s，3H)，1.20(s，3H)，1.15(d，3H)，0.95(d，3H)，0.94(s，9H)，0.10(s，3H)，0.05(s，3H).
實施例8-(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(38).
于室溫，向37(30mg，0.064mmol)的1mL CH3CN/DMM-1/1溶液中依次加入0.6mL緩沖溶液(Na2B4O7.10H2O
的Na2EDTA[4.10-4M]溶液)、Bu4N(HSO4)(0.9mg，0.0025mmol)和果糖衍生的酮(13.2mg，0.051mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，歷經(jīng)相同的1.5小時單獨加入Oxone(55.1mg，0.089mmol)的0.8mL Na2EDTA溶液和K2CO3(51.3mg，0.371mmol)的0.8mL H2O溶液。將溶液在0℃下攪拌3小時，然后用H2O淬滅，用10mL AcOEt萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮/MeOH-70/30/0至45/50/5)，得到38，轉化率76％。
ESI-MSM(C28H40N2O4)＝484.6，(M+H)+＝485.3Rf己烷/丙酮-30/700.221H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.25(m，2H)，6.10(m，1H)，3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.25(m，1H)，2.90(m，2H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.35(m，2H)，2.20(m，2H)，1.90(m，6H)，1.60(m，4H)，1.15(s，6H)，1.20(d，3H)，1.00(d，3H).
實施例916-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(化合物43).
向裝有磁攪拌桿的50mL塑料試管中依次加入42(170mg)和10mL乙腈。向該溶液中迅速加入HF-吡啶復合物(2mL)。用TLC監(jiān)測反應(CH2Cl2/MeOH95/5)，將混合物在室溫下攪拌20小時。然后將反應混合物小心地滴加到含有CH2Cl2(30mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)的Erlenmeyer容器中。加入純的碳酸氫鈉調節(jié)水相的pH至9。然后潷析分離兩層，水相用CH2Cl2(30mL)萃取3次。用硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，粗混合物經(jīng)快速色譜法純化(CH2Cl2/甲醇95/5至90/10)，最終得到43，為白色固體。
ESI-MS485.3(M+H)+Rf＝0.24(CH2Cl2/MeOH95/5)
1H-NMR(400MHz，CD3OD/ppm)7.62(s，1H)，7.37(AB，10Hz，2H)，5.88(m，1H)，5.50(m，2H)，4.27(m，1H)，3.77(s，3H)，3.68(m，1H)，3.27(q，8Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.59(s，3H)，2.50-2.28(m，4H)，2.01(m，1H)，1.69(m，1H)，1.60-1.43(m，2H)，1.37-1.10(m，2H)，1.30(s，3H)，1.21(d，8Hz，3H)，1.05(d，7Hz，3H)，1.02(s，3H)，0.9(m，1H).
(9a)-化合物40 燒瓶A在0℃下，向39(265mg)的3.5mL THF溶液中滴加9-BBN(2mL 0.5M THF溶液)。加入結束后，移去冰浴，使反應混合物溫熱至室溫。用TLC監(jiān)測反應，100分鐘后反應完全。加入50μL蒸餾水淬滅過量的9-BBN。
燒瓶B在25mL三頸圓底燒瓶中依次加入乙烯基碘18(142mg)和5mL DMF。將溶液冷卻至0℃，依次加入碳酸銫(234mg)、三苯胂(25mg)、鈀催化劑(68mg)和蒸餾水(200μL)。然后在劇烈攪拌下迅速(30秒)加入燒瓶A的內容物。在0℃下10分鐘后，移去冰浴，使反應混合物溫熱至室溫。用MS監(jiān)測反應，1.25小時后反應完全。然后將混合物倒入含有50mL乙醚和50mL飽和氯化銨水溶液的Erlenmeyer容器中。潷析分離兩層，水相用50mL乙醚萃取2次。合并有機相，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到褐色的油，經(jīng)快速色譜法純化(己烷/丙酮80/20至60/40)，最終得到40，為濃稠黃色的油。
ESI-MS745.2(M+H)+Rf＝0.15(Hex/丙酮70/30)
1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.69(s，1H)，7.38(AB，2H)，5.53(m，1H)，5.37(m，1H)，4.81(dd，1H)，4.39(dd，1H)，3.81(s，3H)，3.77(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.13(m，1H)，2.79(s，3H)，2.69-2.46(m，2H)，2.42(A of ABX，1H)，2.27(B of ABX，1H)，2.02(m，2H)，1.43-1.0(m，6H)，1.24(s，3H)，1.07(s，3H)，1.04(d，7Hz，3H)，0.91(s，9H)，0.89(d，7Hz，3H)，0.88(s，9H)，0.10(s，3H)，0.06(s，6H)，0.03(s，3H).
(9b)-化合物41 將氫氧化鋰(39mg)加入到40(200mg)在異丙醇(4.8mL)與水(1.2mL)混合物中的溶液中。然后使反應混合物溫熱至60℃，攪拌2.5小時。然后將混合物倒入含有40mL CH2Cl2和30mL水的Erlenmeyer容器中。然后在劇烈攪拌下緩慢加入0.1N鹽酸(約16mL)，使混合物酸化至pH5。潷析分離兩層，水相用20mL CH2Cl2萃取3次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，粗產物經(jīng)快速色譜法純化(己烷/丙酮50/50至0/100)，得到41，為白色泡沫。
ESI-MS731.3(M+H)+Rf＝0.12(CH2Cl2/MeOH95/5)1H-NMR(400MHz，CD3OD/ppm)7.53(s，1H)，7.34(AB，2H)，5.39(m，2H)，4.72(t，1H)，4.33(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.74(dd，1H)，3.21(m，1H)，2.60(s，3H)，2.54(m，2H)，2.43(ABX的A，1H)，2.18(ABX的B，1H)，1.93(m，2H)，1.44-0.97(m，6H)，1.22(s，3H)，1.06(s，3H)，1.05(d，3H)，0.91(s，9H)，0.88(s，9H)，0.87(d，3H)，0.10(s，3H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H)。
(9c)-化合物42 燒瓶A在0℃下，向41(300mg)與三乙胺(345μL)的四氫呋喃(10mL)溶液中迅速加入2，4，6-三氯苯甲酰氯(320μL)。在0℃下攪拌15分鐘，使混合物溫熱至室溫，另外攪拌15分鐘。
燒瓶B在劇烈攪拌下，將燒瓶A的內容物緩慢(1.5小時)加入到DMAP(600mg)的300mL甲苯溶液中。加入結束后，將混合物另外攪拌30分鐘。然后真空除去溶劑，殘余物經(jīng)快速色譜法純化(己烷/丙酮60/40至40/60)，得到所需產物42，為白色泡沫。
ESI-MS713.1(M+H)+Rf＝0.37(CH2Cl2/MeOH95/5)1H-NMR(400MHz，CD3OD/ppm)7.56(s，1H)，7.31(AB，2H)，5.62(bd，10Hz，1H)，5.60-5.40(m，2H)，3.99(d，9Hz，1H)，3.92(d，8Hz，1H)，3.20-2.67(m，4H)，2.60(s，3H)，2.16(m，1H)，1.93(m，1H)，1.66(m，2H)，1.3-0.8(m，5H)，1.19(s，3H)，1.13(s，3H)，1.12(d，3H)，1.01(d，7Hz，3H)，0.98(s，9H)，0.88(s，9H)，0.16(s，3H)，0.14(s，3H)，0.12(s，3H)，-0.04(s，3H).
實施例103-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(化合物44) 在10mL圓底燒瓶中依次加入蒸餾水(7mL)、吡啶(50μL)和過氧化氫30％(700μL)。將一部分該溶液(500μL)迅速加入到43(57mg)的2mLCH2Cl2溶液中，在劇烈攪拌下一次性加入MTO(2mg)。攪拌5小時后，將反應混合物滴加到含有亞甲基氯(20mL)、蒸餾水(20mL)和碳酸氫鈉(1g)的Erlenmeyer容器中。潷析分離兩層，水相用CH2Cl2(20mL)萃取2次。用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，粗混合物(2∶1非對映異構混合物)經(jīng)制備型HPLC純化，最終得到純的非對映異構體44，為白色粉末。
ESI-MS501.0(M+H)+Rf＝0.40(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6/ppm)7.57(s，1H)，7.40(AB的A，8Hz，1H)7.26(AB的B，8Hz，1H)，5.92(bd，9Hz，1H)，5.10(bd，6Hz，1H)，4.47(bd，6Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.72(s，3H)，3.51(m，1H)，3.13(m，2H)，2.88(m，1H)，2.58-2.34(m，2H)，2.52(s，3H)，2.16(m，1H)，1.98(m，1H)，1.77-1.10(m，5H)1.15(s，3H)，1.05(d，6Hz，3H)，0.93(s，3H)，0.92(d，3H)。
實施例11-(E)-(4S，7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(48).
于室溫，在特富龍試管中，向47(80mg，0.112mmol)的5mL CH3CN溶液中加入1mL HF.吡啶(70/30)，將反應混合物于室溫攪拌6小時。將反應混合物用5％NaHCO3溶液洗滌(pH-5)，用10mL AcOEt洗滌3次，然后干燥有機層(MgSO4)。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-50/50至0/100)，得到48，為白色晶體。
ESI-MSM(C28H40N2O5)＝484.6，(M+H)+＝485.2Rf己烷/丙酮-30/700.18
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.62(s，1H)，7.51(d，1H)，7.38(d，1H)，6.01(dd，1H)，5.57(m，1H)，5.33(m，1H)，4.60(dd，1H)，3.90(s，3H)，3.66(dd，1H)，3.42(m，1H)，2.68(m，2H)，2.65(s，3H)，2.50(m，2H)，2.24(m，1H)，1.90(m，1H)，1.69(m，2H)，1.33(m，2H)，1.30(d，3H)，1.17(s，3H)，1.02(s，3H)，1.00(d，3H).
(11a)-化合物45 于室溫，將39(0.8g，1.512mmol)的5mL THF溶液滴加至0.5M 9-BBN的10mL THF溶液(6.3mL，3.149mmol)。2小時后，TLC分析顯示烯烴原料完全消耗。在含有33(0.575g，1.260mmol)的10mL DMF溶液的單獨燒瓶中依次加入CsCO3(0.82g，2.519mmol)、AsPh3(77mg，0.251mmol)、Pd(dppf)2Cl2(184mg，0.251mmol)和H2O(0.68mL，37.6mmol)。在第一溶液中加入H2O(226μL，12.6mmol)，以淬滅過量的9-BBN，通過注射器向含有39的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。將反應混合物于室溫攪拌過夜，用H2O淬滅，用30mL Et2O萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到45，為無色的油。
ESI-MSM(C47H86N2O6Si3)＝859.5，(M)+＝859.3Rf己烷/丙酮-50/500.731H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.20(m，2H)，5.40(m，2H)，4.71(m，1H)，4.20(m，1H)，3.80(m，1H)，3.70(s，3H)，3.67(s，3H)，3.17(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.35(m，2H)，1.95(m，2H)，1.30(m，4H)，1.20(s，3H)，1.05(s，3H)，1.03(d，3H)，0.91(d，3H)，0.90(s，18H)，0.90(t，9H)，0.50(q，6H)，0.10(s，3H)，0.05(s，6H)，0.03(s，3H).
(11b)-化合物46 向45(50mg，0.067mmol)的2mL i-PrOH/H2O-4/1溶液中加入LiOH(5mg，0.201mmol)，將混合物在50℃(內部溫度)下加熱6小時。冷卻至室溫后，將溶液用飽和NH4Cl溶液淬滅，用10mL CH2Cl2萃取2次，用10mLEt2O萃取2次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-50/50至0/100)，得到46，為無色的油。
ESI-MSM(C40H70N2O6Si2)＝731.2，(M+H)+＝731.4Rf己烷/丙酮-50/500.461H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.30(m，2H)，5.45(m，1H)，5.35(m，1H)，4.80(m，1H)，4.40(m，1H)，3.80(m，1H)，3.74(s，3H)，3.20(m，1H)，2.65(s，3H)，2.45(m，2H)，2.35(m，2H)，1.98(m，2H)，1.40(m，4H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.94(s，18H)，0.09(s，3H)，0.07(s，3H)，0.04(s，3H)，0.02(s，3H).
(11c)-化合物47(E)-(4S，7R，8S，9S，16S)-4，8-雙-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮.
在0℃下，向46(345mg，0.471mmol)的12mL THF溶液中加入三乙胺(0.395mL，2.831mmol)，繼之以三氯苯甲酰氯(0.37mL，2.359mmol)。于室溫攪拌20分鐘后，將溶液用20mL無水甲苯稀釋，將所得溶液在2小時內緩慢加入到預先制備的DMAP(0.575g，4.718mmol)的300mL甲苯溶液中。將反應混合物于室溫攪拌30分鐘，然后真空濃縮。粗產物經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到47，為無色的油。
ESI-MSM(C40H68N2O5Si2)＝713.2，(M)+＝713.4Rf己烷/丙酮-30/700.561H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.26(m，2H)，5.87(m，1H)，5.52(m，1H)，5.37(m，1H)，4.40(m，1H)，3.97(m，1H)，3.70(s，3H)，3.17(m，1H)，2.60(s，3H)，2.60(m，2H)，2.55(m，2H)，1.92(m，2H)，1.45(m，4H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.95(d，3H)，0.94(s，9H)，0.84(s，9H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H)，0.04(s，3H)，0.01(s，3H).
實施例12-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(49).
于室溫，向48(24mg，0.0495mmol)的0.75mL CH3CN/DMM-1/1溶液中依次加入0.46mL緩沖溶液(Na2B4O7.10H2O
的Na2EDTA[4.10-4M]溶液)、Bu4N(HSO4)(0.67mg，0.0019mmol)和果糖衍生的酮(10.2mg，0.0396mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，歷經(jīng)相同的1.5小時單獨加入Oxone(42.6mg，0.089mmol)的0.6mL Na2EDTA溶液和K2CO3(39.7mg，0.287mmol)的0.6mL H2O溶液。將溶液在0℃下攪拌1.5小時，然后用H2O淬滅，用10mL AcOEt萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮/MeOH-50/45/5)，得到49，比例為8/1，為白色晶體。
ESI-MSM(C28H40N2O6)＝500.6，(M+H)+＝501.2Rf己烷/丙酮-30/700.171H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.62(s，1H)，7.41(d，1H)，7.35(d，1H)，6.05(dd，1H)，4.23(dd，1H)，3.88(s，3H)，3.72(dd，1H)，3.45(m，1H)，2.68(m，2H)，2.60(s，3H)，2.49(m，2H)，2.20(m，1H)，2.00(m，1H)，1.90(m，2H)，1.40(m，2H)，1.30(s，3H)，1.20(d，3H)，1.02(s，3H)，1.00(d，3H).
實施例13-(3E，13E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羥基-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-3，13-二烯-2，6-二酮(55).
于室溫，在特富龍試管中，向54(12mg，0.0206mmol)的1mL CH3CN溶液中加入0.2mL HF.吡啶(70/30)，將反應混合物于室溫攪拌6小時。將反應混合物用5％NaHCO3溶液洗滌，用10mL AcOEt洗滌3次，然后干燥有機層(MgSO4)。經(jīng)快速柱色譜法純化(CH2Cl2/MeOH-98/2)，得到55，為白色晶體。
ESI-MSM(C28H38N2O4)＝466.6，(M+H)+＝467.1Rf己烷/丙酮-50/500.181H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.71(s，1H)，7.20(s，2H)，6.91(d，1H)，6.15(m，1H)，6.01(d，1H)，5.45(m，2H)，3.70(s，3H)，3.60(m，1H)，3.18(m，1H)，2.60(s，3H)，2.17(m，2H)，1.97(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，1.34(s，3H)，1.18(s，3H)，1.15(d，3H)，0.95(d，3H).
(13a)-化合物50 于室溫，向0.5M 9-BBN的3mL THF溶液(2.2mL，1.095mmol)中滴加39(0.28g，0.526mmol)的2mL THF溶液。2小時后，TLC分析顯示烯烴原料完全消耗。在含有31(0.2g，0.438mmol)的3mL DMF溶液的單獨燒瓶中依次加入CsCO3(0.28g，0.876mmol)、AsPh3(27mg，0.087mmol)、Pd(dppf)2Cl2(64mg，0.087mmol)和H2O(0.24mL，13.143mmol)。在第一溶液中加入H2O(80μL，4.381mmol)，以淬滅過量的9-BBN，通過注射器向含有31的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。將反應混合物于室溫攪拌過夜，用H2O淬滅，用25mL Et2O萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(CH2Cl2-100，然后己烷/丙酮-70/30)，得到50。
ESI-MSM(C47H86N2O6Si3)＝859.4，(M+)+＝899.1Rf己烷/丙酮-50/500.701H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.63(s，1H)，7.28(m，2H)，5.40(m，2H)，4.75(m，1H)，4.40(m，1H)，3.80(s，3H)，3.79(m，1H)，3.62(s，3H)，3.17(m，1H)，2.70(s，3H)，2.40(m，2H)，2.35(m，2H)，1.95(m，2H)，1.80(m，2H)，1.50(m，2H)，1.20(s，3H)，1.10(s，3H)，1.07(d，3H)，0.91(s，9H)，0.90(d，3H)，0.88(s，18H)，0.10(s，3H)，0.05(s，6H)，0.03(s，6H)，-0.18(s，3H).
(13b)-化合物51 在氬氣下，向50(250mg，0.291mmol)的6mL THF溶液中加入1MTBAF溶液(0.87mL，0.873mmol)，將反應混合物于室溫攪拌8小時。將溶液用5％NaHCO3溶液洗滌，用25mL Et2O萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到51，為無色的油。
ESI-MSM(C41H70N2O5Si2)＝727.2，(M+H)+＝729.3Rf己烷/丙酮-50/500.461H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.21(m，2H)，7.06(d，1H)，5.90(d，1H)，5.40(m，2H)，4.72(m，1H)，3.80(m，1H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)，3.05(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，1.92(m，2H)，1.30(m，2H)，1.29(s，3H)，1.28(s，3H)，1.05(d，3H)，0.89(s，9H)，0.88(d，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，3H)，0.04(s，6H)，0.02(s，6H)，-0.18(s，3H).
(13c)-化合物52 向51(50mg，0.0687mmol)的2mL THF/H2O-7/1溶液中加入LiOH(10mg，0.412mmol)，將混合物于室溫攪拌25小時。將溶液用2％KHSO4溶液淬滅(至pH-5)，用10mL AcOEt萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-90/10至50/50)，得到52，為無色的油。
ESI-MSM(C40H68N2O5Si2)＝713.1，(M+H)+＝713.3Rf己烷/丙酮-50/500.371H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.58(s，1H)，7.52(d，1H)，7.38(d，1H)，7.04(d，1H)，5.90(d，1H)，5.40(m，2H)，4.82(m，1H)，3.81(s，3H)，3.80(m，1H)，3.05(m，1H)，2.63(s，3H)，2.40(m，2H)，1.92(m，2H)，1.30(m，2H)，1.29(s，3H)，1.25(s，3H)，1.05(d，3H)，0.89(s，9H)，0.88(d，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，6H)，0.04(s，3H)，-0.16(s，3H).
(13d)-化合物53 在氬氣下，向52(30mg，0.042mmol)的2mL THF溶液中加入1M TBAF溶液(0.25mL，0.252mmol)，將反應混合物于室溫攪拌24小時。將溶液用5％NaHCO3溶液洗滌，用25mL AcOEt萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(CH2Cl2/MeOH-95/5)，得到53，為油。
ESI-MSM(C34H54N2O5Si)＝598.9，(M+H)+＝599.2RfCH2Cl2/MeOH-90/100.29
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.58(s，1H)，7.41(d，1H)，7.28(d，1H)，6.95(d，1H)，5.91(d，1H)，5.40(m，2H)，4.75(m，1H)，3.80(s，3H)，3.80(m，1H)，3.15(m，1H)，2.60(s，3H)，2.45(m，2H)，1.92(m，2H)，1.40(m，2H)，1.27(s，3H)，1.24(s，3H)，1.03(d，3H)，0.89(s，9H)，0.85(d，3H)，0.05(s，6H).
(13e)-化合物54(3E，13E)-(7R，8S，9S，16S)-8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-3，13-二烯-2，6-二酮 在0℃下，向53(20mg，0.033mmol)的2mL THF溶液中加入三乙胺(28μL，0.20mmol)，繼之以三氯苯甲酰氯(26μL，0.167mmol)。于室溫攪拌20分鐘后，將溶液用5mL無水甲苯稀釋，將所得溶液在1小時內緩慢加入到預先制備的DMAP(41mg，0.334mmol)的20mL甲苯溶液中。將反應混合物于室溫攪拌30分鐘，然后真空濃縮。粗產物經(jīng)快速柱色譜法純化(CH2Cl2/MeOH-98/2)，得到54，為白色晶體。
ESI-MSM(C34H52N2O4Si)＝580.9，(M+H)+＝581.2Rf己烷/丙酮-50/500.371H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.71(s，1H)，7.25(s，2H)，6.88(d，1H)，6.20(m，1H)，6.05(d，1H)，5.50(m，2H)，3.70(s，3H)，3.70(m，1H)，3.08(m，1H)，2.60(s，3H)，2.18(m，2H)，1.98(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，1.29(s，3H)，1.20(s，3H)，1.10(d，3H)，0.95(d，3H)，0.84(s，9H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H).
實施例14-(E)-(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳-6-烯-5，9-二酮(56).
于室溫，向55(40mg，0.0857mmol)的1.3mL CH3CN/DMM-1/1溶液中依次加入0.8mL緩沖溶液(Na2B4O7.10H2O
的Na2EDTA[4.10-4M]溶液)、Bu4N(HSO4)(1.2mg，0.003mmol)和果糖衍生的酮(17.7mg，0.0685mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，歷經(jīng)相同的1.5小時單獨加入Oxone(73.8mg，0.120mmol)的1mL Na2EDTA溶液和K2CO3(68.7mg，0.497mmol)的1mL H2O溶液。將溶液在0℃下攪拌3小時，然后用H2O淬滅，用10mL AcOEt萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗產物經(jīng)制備型HPLC純化，得到56，轉化率50％，比例為8/1。
ESI-MSM(C28H38N2O5)＝482.6，(M+H)+＝483.2Rf己烷/丙酮-30/700.231H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.72(s，1H)，7.27(s，2H)，6.91(d，1H)，6.37(d，1H)，6.05(d，1H)，3.80(m，1H)，3.77(s，3H)，3.19(m，1H)，2.90(m，2H)，2.61(s，3H)，2.58(m，2H)，1.97(m，4H)，1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，1.43(s，3H)，1.20(s，3H)，1.18(d，3H)，1.01(d，3H).
實施例153-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-4-氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(化合物64).
向裝有磁攪拌桿的50mL塑料試管中依次加入63(60mg)和5mL乙腈。向該溶液中迅速加入HF-吡啶復合物(1mL)。用TLC監(jiān)測反應(CH2Cl2/MeOH95/5)，將混合物在室溫下攪拌5小時。然后將反應混合物小心地滴加到含有亞甲基氯(30mL)、蒸餾水(30mL)和碳酸氫鈉(5g)的Erlenmeyer容器中。潷析分離兩層，水相用亞甲基氯(20mL)萃取3次。用硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，粗混合物經(jīng)快速色譜法純化(CH2Cl2/MeOH95/5)，繼之以制備型HPLC純化，最終得到純的非對映異構體64，為白色粉末。
ESI-MS499.1(M+H)+HPLCRt＝7.02分鐘(方法1)Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH95/5)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6/ppm)7.50(s，1H)，7.37(d，8Hz，1H)，7.29(d，8Hz，1H)，5.75(dd，3.9Hz，1H)，5.08(d，6Hz，1H)，4.42(d，6Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.69(s，3H)，3.53(m，1H)，3.12(m，1H)，2.55-2.30(m，2H)，2.50(s，3H)，2.03(ABX的A，1H)，1.75(ABX的B，1H)，1.52-1.13(m，7H)，1.21(s，3H)，1.05(d，6Hz，3H)，0.95(s，3H)，0.93(d，3H)，0.90(m，1H)，0.70(m，1H)，0.57(m，1H)，-0.32(m，1H)。
(15a)-化合物58 在室溫下，將雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(3.6mL 1M THF溶液)緩慢加入到微細粉碎的碘代甲基-三苯基碘化鹽(2.0g)的10mL THF混懸液中。溶液快速變?yōu)槌壬?。加?～10分鐘)結束后，將混合物冷卻至-78℃，滴加醛57(1.0g)的THF(5mL)溶液。在-78℃下攪拌60分鐘后，在劇烈攪拌下加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應物。然后使混合物溫熱至室溫，加入CH2Cl2(50mL)。潷析分離兩層，水相用CH2Cl2(20mL)萃取2次。合并有機相，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于己烷(20mL)，目的是沉淀出三苯膦氧化物。濾出沉淀，用己烷(2mL)洗滌，在4℃下放置濾液過夜，以完成三苯膦氧化物的沉淀。真空除去溶劑，粗產物經(jīng)快速色譜法純化(AcOEt)，得到58，為澄清的油。
ESI-MS456.9(M+H)+Rf＝0.54(CH2Cl2/MeOH90/10)
1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.75(s，1H)，7.23(m，2H)，6.22(m，2H)，4.91(m，1H)，3.74(s，3H)，2.67-2.49(m，2H)，2.63(s，3H)，0.90(s，9H)，0.05(s，3H).-0.10(s，3H).(15b)-化合物59 在0℃下，在58(914mg)的CH2Cl2(50mL)與甲醇(50mL)溶液中小心地加入樟腦磺酸(1.87g)(～分10次)。然后使混合物溫熱至室溫，攪拌17小時。然后在劇烈攪拌下將混合物小心地倒在含有蒸餾水(150mL)和碳酸氫鈉(1.34g)的Erlenmeyer容器中。分離各層，水相用CH2Cl2(50mL)萃取3次。合并有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。粗產物經(jīng)快速色譜法純化(CH2Cl2/MeOH95/5)，得到59，為白色固體。
ESI-MS343.0(M+H)+Rf＝0.35(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.66(s，1H)，7.29(m，2H)，6.29(m，2H)，4.97(m，1H)，3.75(s，3H)，2.78-2.62(m，2H)，2.62(s，3H).
(15c)-化合物60 燒瓶A在0℃下，向39(1.16g)的20mL THF溶液中滴加9-BBN(8.8mL 0.5M THF溶液)。加入結束后，移去冰浴，使反應混合物溫熱至室溫。用TLC監(jiān)測反應，120分鐘后反應完全。加入200μL蒸餾水淬滅過量的9-BBN。
燒瓶B在100mL三頸圓底燒瓶中依次加入乙烯基碘59(600mg)和20mL DMF。將溶液冷卻至0℃，依次加入碳酸銫(1.19g)、三苯胂(107mg)、鈀催化劑(297mg)和蒸餾水(880μL)。然后在劇烈攪拌下迅速(30秒)加入燒瓶A的內容物。在0℃下10分鐘后，移去冰浴，使反應混合物冷卻至室溫。用MS監(jiān)測反應，1.25小時后反應完全。然后將混合物倒入含有300mL乙醚和300mL飽和氯化銨水溶液的Erlenmeyer容器中。潷析分離兩層，水相用200mL乙醚萃取2次。合并有機相，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到褐色的油，經(jīng)快速色譜法純化(己烷/丙酮80/20至60/40)，最終得到60，為濃稠黃色的油。
ESI-MS745.2(M+H)+Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.64(s，1H)，7.26(m，2H)，5.53(m，1H)，5.40(m，1H)，4.83(m，1H)，4.40(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.68(s，3H)，3.14(m，1H)，2.71-2.48(m，2H)，2.63(s，3H)，2.45(ABX的A，1H)，2.29(ABX的B，1H)，2.05(m，2H)，1.46-1.0(m，5H)，1.25(s，3H)，1.08(s，3H)，1.05(d，7Hz，3H)，0.92(s，9H)，0.89(d，3H)，0.88(s，9H)，0.10(s，3H)，0.06(s，6H)，0.02(s，3H)。
(15d)-化合物61 在-10℃下，向Et2Zn(3mL 1.0M己烷溶液)的CH2Cl2(6mL)溶液中緩慢(15分鐘)加入TFA(228μL)的CH2Cl2(3mL)溶液。將反應混合物另外攪拌15分鐘，加入二碘甲烷(240μL)的CH2Cl2(3mL)溶液。攪拌30分鐘后，滴加60(250mg)的CH2Cl2(3mL)溶液，將混合物在-10℃下另外攪拌30分鐘。然后加入飽和氯化銨水溶液(15mL)淬滅反應物。潷析分離兩層，水相用CH2Cl2萃取3次。合并有機相，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑。粗產物然后經(jīng)快速色譜法純化(CH2Cl2/MeOH95/5)，得到61，為白色泡沫。
ESI-MS759.3(M+H)+Rf＝0.45(CH2Cl2/MeOH90/10)1H-NMR(400MHz，C6D6/ppm)8.04(s，1H)，7.43(d，5Hz，1H)，6.91(d，5Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.63(dd，1H)，3.98(dd，1H)，3.33(s，3H)，3.19(m，1H)，2.62(s，3H)，2.58(ABX的A，1H)，2.31(ABX的B，1H)，2.10-2.0(m，1H)，2.05(s，3H)，1.78(m，1H)，1.62-1.0(m，9H)，1.14(d，7Hz，3H)，1.12(s，3H)，1.11(s，3H)，1.04(s，9H)，1.02(d，3H)，0.96(s，9H)，0.81(m，1H)，0.62(m，2H)，0.17(s，3H)，0.15(s，3H)，0.14(s，3H)，0.12(s，3H)，-0.15(m，1H)。
(15e)-化合物62 將氫氧化鋰(77mg)加入到61(400mg)在異丙醇(12mL)與水(3mL)混合物中的溶液中。然后使反應混合物溫熱至60℃，攪拌2小時。然后將混合物倒入含有30mL CH2Cl2和30mL水的Erlenmeyer容器中。然后在劇烈攪拌下緩慢加入1M鹽酸，使混合物酸化至pH5(pH計)。潷析分離兩層，水相用30mL CH2Cl2萃取3次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，粗產物經(jīng)快速色譜法純化(CH2Cl2/甲醇90/10)，得到62，為白色泡沫。
ESI-MS745.2(M+H)+Rf＝0.22(CH2Cl2/MeOH94/6)1H-NMR(400MHz，CD3OD/ppm)7.57(s，1H)，7.42(AB的A，1H)，7.32(AB的B，1H)，4.74(m，1H)，4.34(m，1H)，3.80(s，3H)，3.75(m，1H)，3.22(m，1H)，2.63(bs，3H)，2.45(ABX的A，1H)，2.18(ABX的B，1H)，1.81(m，1H)，1.66(m，1H)，1.53-0.78(m，19H)，0.92(s，9H)，0.84(s，9H)，0.78-0.59(m，3H)，0.08(s，3H)，0.07(s，6H)，0.02(bs，3H)，-0.16(m，1H)。
(15f)-化合物63 在-13℃(冰/乙醇浴)下，向62(160mg)與三苯膦(207mg)的甲苯(30mL)溶液中歷經(jīng)1小時緩慢加入DIAD溶液(105μL)。加入MeOH(3mL)淬滅反應物，真空蒸發(fā)溶劑。粗混合物然后經(jīng)快速色譜法純化(己烷/丙酮70/30至50/50，含有1％Et3N)，得到63，為白色泡沫。
ESI-MS727.2(M+H)+Rf＝0.45(Hex/丙酮50/50)1H-NMR(400MHz，CDCl3/ppm)7.63(s，1H)，7.24(m，2H)，5.72(dd，3，7Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.89(d，7Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.02(m，1H)，2.80-2.51(m，2H)，2.59(s，3H)，2.17(m，1H)，1.78-0.74(m，9H)，1.27(s，3H)，1.13(s，3H)，1.09(d，7Hz，3H)，1.0(d，7Hz，3H)，0.97(s，9H)，0.89(s，9H)，0.71-0.58(m，3H)，0.13(s，6H)，0.09(s，3H)，0.04(s，3H)，-0.32(m，1H).
實施例16-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-4-氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮(73).
于室溫，在特富龍試管中，向72(70mg，0.096mmol)的4mL CH3CN溶液中加入1mL HF.吡啶(70/30)，將反應混合物于室溫攪拌2小時。將反應混合物用5％NaHCO3溶液洗滌(pH-5)，用15mL AcOEt洗滌3次，然后干燥有機層(MgSO4)。粗產物經(jīng)制備型HPLC純化，得到純的73，為白色晶體。
ESI-MSM(C29H42N2O5)＝498.6，(M+H)+＝499.2Rf己烷/丙酮-50/500.191H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.60(s，1H)，7.38(m，1H)，7.28(m，1H)，5.97(m，1H)，4.30(m，1H)，3.92(m，1H)，3.70(s，3H)，3.30(m，1H)，2.60(s，3H)，2.42(m，1H)，2.10(m，1H)，1.60(m，2H)，1.40(m，1H)，1.37(s，3H)，1.20(d，3H)，1.01(s，3H)，0.99(d，3H)，0.80(m，1H)，0.60(m，1H)，0.22(m，2H).
(16a)-化合物65 于室溫，向CrCl2(3.0g，24.06mmol)的10mL THF溶液中歷經(jīng)30分鐘滴加57(1.0g，3.0mmol)與CHI3(2.4g，6.0mmol)在60mL二烷中的混合物。將反應混合物于室溫攪拌3小時，用20mL H2O淬滅，用20mL Et2O萃取3次，用20mL AcOEt萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(CH2Cl2/丙酮-100/0至50/50)，得到65，比例為5/1，為黃色的油。
ESI-MSM(C19H29N2OSiI)＝456.4，(M+H)+＝456.9Rf丙酮-1000.501H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.58(s，1H)，7.20(m，2H)，6.52(m，1H)，6.00(dt，1H)，4.80(m，1H)，3.70(s，3H)，2.80(s，3H)，2.40(m，2H)，0.90(s，9H)，0.05(s，3H)，-0.17(s，3H).
(16b)-化合物66 向65(0.74g，1.621mmol)的75mL CH2Cl2/MeOH-1/1溶液中加入CSA(1.5g，6.485mmol)，將反應混合物于室溫攪拌2天。將混合物用NaHCO3(5％)溶液淬滅直至pH-7，用25mL AcOEt萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(CH2Cl2/MeOH-100/0至90/10)，得到66。在含有3滴MeOH的CH2Cl2/己烷-1/1中結晶，得到純的非對映異構體，為白色晶體。
ESI-MSM(C13H15N2OI)＝342.1，(M+H)+＝342.9Rf己烷/丙酮-50/500.251H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.61(s，1H)，7.22(m，2H)，6.55(m，1H)，6.15(d，1H)，4.85(m，1H)，3.73(s，3H)，2.61(s，3H)，2.55(m，2H).
(16c)-化合物67 在0℃下，向66(0.28g，0.818mmol)的12mL CH2Cl2溶液中滴加2，6-二甲基吡啶(0.285mL，2.455mmol)，繼之以TESOTf(0.37mL，1.636mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，然后用飽和NH4Cl溶液淬滅，用25mLAcOEt萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-80/20至50/50)，得到67，為白色晶體。
ESI-MSM(C19H29N2OSiI)＝456.4，(M+H)+＝456.9Rf己烷/丙酮-50/500.671H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.58(s，1H)，7.20(m，2H)，6.50(m，1H)，6.00(dt，1H)，4.80(m，1H)，3.70(s，3H)，2.80(s，3H)，2.40(m，2H)，0.94(t，9H)，0.50(q，6H).
(16d)-化合物68 于室溫，向0.5M 9-BBN的4mL THF溶液(3.3mL，1.643mmol)中滴加39(0.417g，0.657mmol)的5mL THF溶液。2小時后，TLC分析顯示烯烴原料完全消耗。在含有67(0.3g，0.657mmol)的10mL DMF溶液的單獨燒瓶中依次加入CsCO3(0.428g，1.314mmol)、AsPh3(40mg，0.131mmol)、Pd(dppf)2Cl2(96mg，0.131mmol)和H2O(0.355mL，19.717mmol)。在第一溶液中加入H2O(118μL，6.572mmol)，以淬滅過量的9-BBN，通過注射器向含有67的溶液中迅速加入烷基硼烷溶液。將反應混合物于室溫攪拌2小時，用H2O淬滅，用25mL AcOEt萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-90/10至70/30)，得到68，為無色的油。
ESI-MSM(C47H86N2O6Si3)＝859.5，(M+H)+＝859.2Rf己烷/丙酮-50/500.731H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.20(m，2H)，5.40(m，2H)，4.73(m，1H)，4.40(m，1H)，3.78(m，1H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H)，3.17(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(m，2H)，2.35(m，2H)，1.95(m，2H)，1.30(m，4H)，1.20(s，3H)，1.05(s，3H)，1.03(d，3H)，0.91(d，3H)，0.90(s，18H)，0.90(t，9H)，0.50(q，6H)，0.12(s，3H)，0.05(s，6H)，0.03(s，3H).
(16e)-化合物69 于室溫，向68(0.325g，0.378mmol)的10mL THF溶液中加入混合物TBAF/AcOH-1/1(2.27mL，2.269mmol)，將反應物于室溫攪拌5小時。真空除去溶劑，粗產物經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮/MeOH-50/45/5)，得到69。
ESI-MSM(C41H72N2O6Si2)＝745.2，(M+H)+＝745.2Rf己烷/丙酮-50/500.521H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.22(m，2H)，5.58(m，1H)，5.41(m，1H)，4.80(m，1H)，4.40(m，1H)，3.78(m，1H)，3.71(s，3H)，3.62(s，3H)，3.17(m，1H)，2.60(s，3H)，2.45(m，2H)，2.30(m，2H)，2.00(m，2H)，1.40(m，4H)，1.21(s，3H)，1.07(s，3H)，1.05(d，3H)，0.92(d，3H)，0.91(s，18H)，0.11(s，3H)，0.05(s，6H)，0.02(s，3H).
(16f)-化合物70 在-13℃下，向1M Et2Zn溶液(3.38mL，3.38mmol)的5mL CH2Cl2溶液中歷經(jīng)10分鐘滴加TFA(0.259mL，3.38mmol)的2mL CH2Cl2溶液。將反應混合物在-13℃下攪拌15分鐘，然后滴加CH2I2(0.273mL，3.38mmol)的2mL CH2Cl2溶液。在-13℃下30分鐘后，滴加69(0.28g，0.375mmol)的2mLCH2Cl2溶液。將反應混合物攪拌20分鐘，然后用飽和NH4Cl溶液淬滅，用20mL CH2Cl2萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-50/50)，得到70，為無色的油。
ESI-MSM(C42H74N2O6Si2)＝759.2，(M+H)+＝759.2Rf己烷/丙酮-50/500.281H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.58(s，1H)，7.42(d，1H)，7.30(d，1H)，4.67(m，1H)，4.38(m，1H)，3.81(s，3H)，3.77(m，1H)，3.64(s，3H)，3.30(m，1H)，3.20(m，1H)，2.70(s，3H)，2.45(m，1H)，2.25(m，1H)，1.60(m，2H)，1.40(m，4H)，1.22(s，3H)，1.07(s，3H)，1.05(d，3H)，0.92(d，3H)，0.91(s，18H)，0.32(m，2H)，0.15(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)，0.02(s，3H).
(16g)-化合物71 向70(0.22g，0.289mmol)的9mL i-PrOH/H2O-4/1溶液中加入LiOH(42mg，1.738mmol)，將混合物在60℃(外部溫度)下加熱3小時。冷卻至室溫后，將溶液用2％KHSO4溶液淬滅(pH-5)，用10mL CH2Cl2萃取2次，用10mL AcOEt萃取2次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮/MeOH-90/10/0至45/45/10)，得到71，為油。
ESI-MSM(C41H72N2O6Si2)＝745.2，(M+H)+＝745.2Rf己烷/丙酮-50/500.231H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.58(s，1H)，7.42(d，1H)，7.30(d，1H)，4.79(m，1H)，4.38(m，1H)，3.80(s，3H)，3.76(m，1H)，3.74(m，1H)，3.20(m，1H)，2.60(s，3H)，2.41(m，1H)，2.20(m，1H)，1.98(m，2H)，1.40(m，4H)，1.21(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(d，3H)，0.94(d，3H)，0.94(s，9H)，0.93(s，9H)，0.28(m，2H)，0.10(s，3H)，0.07(s，3H)，0.04(s，3H)，0.02(s，3H).
(16h)-化合物72(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-雙-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8，8，10，12-四甲基-4-氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮.
在-10℃下，向71(0.1g，0.134mmol)的25mL甲苯溶液中加入PPH3(0.106g，0.402mmol)，繼之以歷經(jīng)1.5小時滴加DIAD(52μL，0.268mmol)的8mL甲苯溶液。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅，用20mL AcOEt萃取3次。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。經(jīng)快速柱色譜法純化(己烷/丙酮-50/50至0/100)，得到72，轉化率70％。
ESI-MSM(C41H70N2O5Si2)＝727.2，(M+H)+＝727.2Rf己烷/丙酮-50/500.531H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.60(s，1H)，7.22(m，2H)，5.88(m，1H)，4.10(m，1H)，3.92(m，1H)，3.70(s，3H)，3.18(m，1H)，2.80(m，2H)，2.60(s，3H)，2.00(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(m，4H)，1.25(s，3H)，1.24(d，3H)，1.15(s，3H)，1.13(d，3H)，0.98(s，9H)，0.84(s，9H)，0.20(m，2H)，0.10(s，3H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)，-0.05(s，3H).
實施例17-埃坡霉素衍生物(實施例1-16)對KB-31和KB-8511細胞系的增殖抑制作用(IC50)。方法如上所述。
權利要求
1.式I化合物或其鹽， 其中R1選自a) 和b) R2是低級烷基或氫；R3是OH或氫；Z是O、C，或者-Z-是兩個相連的碳原子之間的鍵； 是C2與C3之間的單鍵或雙鍵；條件是當R1是a時，R3是氫，當R1是b、Z是O或鍵且R2是甲基時，R3不是OH。
2.權利要求1的式I化合物或其鹽，其中R1是 R2是低級烷基，優(yōu)選甲基；R3是氫；Z是O，或者-Z-是兩個相連的碳原子之間的鍵； 是單鍵。
3.權利要求1的式I化合物或其鹽，其中R1是 R2是低級烷基或氫；R3是OH或氫；Z是O、C，或者-Z-是兩個相連的碳原子之間的鍵； 是單鍵或雙鍵；條件是當R2是甲基且Z是O或鍵時，R3不是OH。
4.權利要求1的式I化合物，選自(Z)-(7R，8S，9S，16S)-8-羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-11-羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[(E)-1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羥基-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮；3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(Z)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羥基-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮；3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(E)-(4S，7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮；(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；(3E，13E)-(7R，8S，9S，16S)-16-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-羥基-5，5，7，9-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-3，13-二烯-2，6-二酮；(E)-(1S，3S，10R，11S，12S，16S)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-11-羥基-8，8，10，12-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳-6-烯-5，9-二酮；3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-4-氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮；和(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-4-氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七碳烷-5，9-二酮。
5.藥物組合物，包含權利要求1至4之一的式I化合物或其鹽，條件是存在成鹽基團，以及包含一種或多種可藥用載體。
6.用在人類診斷性或治療性處置過程中的權利要求1至4之一的式I化合物。
7.權利要求1至4之一的式I化合物在制備用于治療腫瘤疾病的藥物產品中的用途。
8.權利要求1至4之一的式I化合物作為藥物的用途。
9.制備權利要求1的式I化合物的過程，其特征在于式I化合物可如下制備使式III化合物閉環(huán)， 必要時繼之以去保護步驟，其中R1、R2和R3具有如權利要求1所定義的含義。
全文摘要
式I埃坡霉素衍生物和它們作為藥物的用途。
文檔編號A61K31/427GK1926133SQ200580006931
公開日2007年3月7日 申請日期2005年3月15日 優(yōu)先權日2004年3月16日
發(fā)明者K-H·阿爾特曼 申請人:諾瓦提斯公司