專利名稱：作為抗原生動物藥的新的雙陽離子咪唑并[1,2－a]吡啶和5,6,7,8－四氫－咪唑并[1,2 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用新的雙陽離子化合物對抗微生物感染的方法，合成新的雙陽離子化合物的方法，以及所述新的雙陽離子化合物本身。更具體地，本發(fā)明涉及用雙陽離子咪唑并吡啶和雙陽離子四氫-咪唑并吡啶化合物對抗微生物感染的方法，合成雙陽離子咪唑并吡啶和雙陽離子四氫-咪唑并吡啶化合物的方法，以及所述新的雙陽離子咪唑并吡啶和雙陽離子四氫-咪唑并吡啶化合物本身。
縮寫δ ＝化學位移Ac＝乙?；鵄cO ＝乙酰氧基AcOH ＝乙酸Ac2O＝乙酸酐Am＝脒AmOH ＝偕胺肟Bu＝丁基℃＝攝氏度calcd ＝計算值cm＝厘米
Cs2CO3＝碳酸銫dec ＝分解點DIBAL ＝氫化二異丁基鋁DMF ＝二甲基甲酰胺DMSO ＝二甲基亞砜D2O ＝氧化氘EtOAc＝乙酸乙酯EtOH ＝乙醇g ＝克h ＝小時HAT ＝人非洲錐蟲病HCl ＝氯化氫或鹽酸HPLC ＝高壓液相色譜Hz＝赫茲ip＝腹膜內(nèi)kg＝千克KO-t-Bu ＝叔丁醇鉀L.d. ＝杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)M ＝摩爾Me＝甲基MeO ＝甲氧基MHz ＝兆赫mL＝毫升mm＝毫米mM＝毫摩爾m.p. ＝熔點
MS＝質(zhì)譜Na2CO3＝碳酸鈉Na2SO4＝硫酸鈉NBS ＝N--溴代琥珀酰亞胺NH2OH·HCl ＝鹽酸羥胺NMR ＝核磁共振p ＝對位Pd-C ＝10％炭載鈀Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)鈀P.f. ＝惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)po＝口服psi ＝磅/平方英寸spp. ＝種T.br. ＝布氏錐蟲羅德西亞亞種(Trypanosoma brucei rhodesiense)T.cruzi ＝克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)THF ＝四氫呋喃TLC ＝薄層色譜TMS ＝三甲基甲硅烷基UV＝紫外背景技術(shù)過去一些年內(nèi)，免疫功能破壞的群體中微生物感染(例如分枝菌、真菌和原生動物感染)的發(fā)生率顯著增加。特別地，念珠菌種(Candidaspecies)，尤其是白色念珠菌(Candida albicans)通常是人免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中的重要病原體。另一種病原體——卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)引起一種類型的肺炎(PCP)，認為該種類型的肺炎是引起患有AIDS的患者死亡的主要原因之一。
另外，人非洲錐蟲病(HAT)再度出現(xiàn)，威脅著6000萬人以上。目前估計有350000-450000人感染HAT。其它嚴重的、威脅生命的微生物感染由瘧原蟲種(Plasmodium spp.)結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、曲霉種(Aspergillus spp.)、微小隱孢子蟲(Cryptosporidiumparvum)、賈第鞭毛蟲(Giardia lamblia)、剛地弓形蟲(Toxoplasmagondii)、茄鐮孢菌(Fusarium solani)和新型隱球菌(Cryptococcusneoformans)引起。
從二十世紀三十年代開始，已經(jīng)對雙陽離子分子的抗微生物特性進行了研究。這一類型的化合物通常利用脒基團作為陽離子基團，已經(jīng)報道了它們針對多種病原體的活性，所述病原體包括錐蟲種(Trypanosoma spp.)、瘧原蟲種、微小隱孢子蟲、賈第鞭毛蟲、利什曼原蟲種(Leishmania spp.)、卡氏肺囊蟲、剛地弓形蟲、白色念珠菌、曲霉種和新型隱球菌。參見例如King，H.等，Ann.Trop.Med.Parasitol.，32，177-192(1938)；Blagburn，B.L.等，Antimicrob.Agents Chemother.，35，1520-1523(1991)；Bell，C.A.等，Antimicrob.Agents Chemother.，35，1099-1107(1991)；Bell，C.A.等，Antimicrob.Agents Chemother.，34，1381-1386(1990)；Kirk，R.等，Ann.Trop.Med.Parastiol.，34，181-197(1940)；Fulton，J.D.，Ann.Trop.Med.Parasitol.，34，53-66(1940)；Ivady，V.G.等，Monatschr.Kinderheilkd.，106，10-14(1958)；Boykin，D.W.等，J.Med.Chem.，38，912-916(1995)；Boykin，D.W.等，J.Med.Chem.，41，124-129(1998)；Francesconi，I.等，J.Med.Chem.，42，2260-2265(1999)；Lindsay，D.S.等，Antimicrob.Agents Chemother.，35，1914-1916(1991)；Lourie，E.M.等，Ann.Trop.Med.Parasitol.，33，289-304(1939)；Lourie，E.M.等，Ann.Trop.Med.Parasitol.，33，305-312(1939)；Das，B.P.等，J.Med.Chem.，20，531-536(1976)；Del Poeta，M.等，J.Antimicrob.Chemother.，44，223-228(1999)；Del Poeta，M.等，Antimicrob.AgentsChemother.，42，2495-2502(1998)；Del Poeta，M.等，Antimicrob.AgentsChemother.，42，2503-2510(1998)。
盡管芳族二脒表現(xiàn)廣譜的抗微生物活性，但是這一化學類型中僅有一種化合物——噴他脒具有重要的人臨床應用價值。參見Tidwell R.R.和Boykin D.W.，Dicaionic DNA Minor Groove Binders asAntimicrobial Agents，在Small Molecule DNA and RNA BindersFromSynthesis to Nucleic Acid Complexes，(Demeunynck，M.；Bailly，C.andWilson，W.D.(eds.)Wiley-VCH，New York)中，Vol.2，pp 414-460(2003)。臨床上噴他脒已用于對抗非洲錐蟲病、銻耐藥的利什曼病和肺孢子蟲病。參見例如Apted，F(xiàn).I.C.，Pharmacol.Ther.，11，391-413(1980)；Bryceson，A.D.M.等，Trans.Roy.Soc.Trop.Med.Hyg.，79，705-714(1985)；Hughes，W.T.等，Antimicrob.Agents Chemother.，5，289-293(1974)。因此，本領(lǐng)域中仍需要改進，以獲得針對上述代表性病原體或針對其它病原體具有期望的抗微生物活性的其它化合物。

發(fā)明內(nèi)容
在一些實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物 其中n是0-1的整數(shù)；p是0-4的整數(shù)；q是0-3的整數(shù)；L選自
其中X選自O、S和NR3，且其中R3選自H、烷基、取代的烷基和烷氧基；R1和R2各自獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；B選自飽和環(huán)結(jié)構(gòu)、部分飽和環(huán)結(jié)構(gòu)和不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)；A1和A2各自獨立地選自 其中Ar選自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羥基烷基或亞烷基。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供包含于藥學可接受的載體中的式(I)的化合物的藥物制劑。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供治療有此需要的個體中微生物感染的方法，所述微生物感染包括原生動物病原體，例如布氏錐蟲羅德西亞亞種和惡性瘧原蟲感染。在一些實施方案中，所述方法包括給予所述個體有效量的式(I)的化合物。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供上文所述的活性化合物即式(I)的化合物用于制備治療微生物感染的藥物中的用途。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物的制備方法。
因此，本發(fā)明一方面提供治療微生物感染有用的化合物。本發(fā)明另一方面提供用于治療微生物感染的藥物制劑。本發(fā)明另一方面提供治療微生物感染的方法。本發(fā)明另一方面提供治療微生物感染有用的化合物的合成方法。
本文上述的、本發(fā)明全部或部分闡述的本發(fā)明的某些方面以及其它方面將隨著進一步的描述以及與本文下面詳述的實施例的結(jié)合而變得清楚。
具體實施例方式
現(xiàn)將參考所給出的實施例更加充分地描述本發(fā)明，在實施例中顯示了代表性的實施方案。但是，本發(fā)明也可以以其它的形式實施，而不應理解為限于本文所述的實施方案。實際上，提供這些實施方案是為了使本發(fā)明的公開全面、完整，并向本領(lǐng)域技術(shù)人員充分傳達這些除非另外定義，本文使用的所有科技術(shù)語均與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的意義具有相同的含義。本文提及的全部出版物、專利申請、專利和其它參考文獻均以全文引入作為參考。
在說明書和權(quán)利要求書的全文中，如果給定的化學式或名稱存在旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和外消旋混合物，則該化學式或名稱將包括全部的這些異構(gòu)體和混合物。
現(xiàn)參照路線1，2，5-雙[4-(甲氧基脒基)苯基]呋喃(化合物IIIa)，其為furamidine[2，5-雙(4-脒基苯基)呋喃](化合物IIa)的前藥，是作為口服抗人非洲錐蟲病藥物目前進入臨床II試驗的有效的抗錐蟲化合物。參見Tidwell R.R.and Boykin D.W.，Dicationic DNA Minor GrooveBinders as Antimicrobial Agents，在Small Molecule DNA and RNABindersFrom Synthesis to Nucleic Acid Complexes，(Demeunynck，M.；Bailly，C.and Wilson，W.D.(eds.)Wiley-VCH，New York)中，Vol.2，pp 414-460(2003)。近來，Ismail，M.A.等，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)用吡啶基基團替代苯基基團(例如路線1的化合物IIb和IIIb)研究了furamidine的2，5-苯基基團的改變。這些氮雜-類似物的幾種前藥顯示優(yōu)于相應母體furamidine的口服在體活性。
路線1.代表性的具有生物活性的芳族二脒這些具有生物活性的芳族二脒在富含AT的部位與DNA的小溝結(jié)合。Boykin，D.W.等，J.Med.Chem.，38，912-916(1995)；Boykin，D.W.等，J.Med.Chem.，41，124-129(1998)；Francesconi，I.等，J.Med.Chem.，42，2260-2265(1999)；Czarny，A.等，J.Am.Chem.Soc.，117，4716-4717(1995)；Laughton，C.A.等，Biochemistry，35，5655-5661(1996)；Trent，J.O.等，J.Med.Chem.，39，4554-4562(1996)；Wilson，W.D.等J.Am.Chem.Soc.，120，10310-10321(1998)。不希望被束縛于任何一種特定的理論，認為小溝結(jié)合導致一種或多種DNA依賴性酶的抑制，其產(chǎn)生抗微生物作用。Bailly，C.等，Anti-Cancer Drug Design，14，47-60(1999)；Fitzgerald，D.J.等，J.Biol.Chem.，274，27128-27138(1999)；Dykstra，C.C.等，Antimicrob.Agents Chemother.，38，1890-1898(1994)。
另外，許多有效的芳族二脒包含一個或多個苯并咪唑單元作為芳香骨架的一部分。Tidwell，R.R.等，J.Med.Chem.，21，613-23(1978)；Del Poeta M.等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，42，2495-2502(1998)；Del Poeta M.等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，42，2503-2509(1998)；Lombardy，R.等，J.Med.Chem.，39，1442-1462(1996)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些苯并咪唑類似物之一，即路線1的化合物IV以不尋常的堆積二聚體陣列與DNA結(jié)合，這提供了開發(fā)新的基因調(diào)節(jié)分子的可能性。Wang，L.等，Proc.Natl.Acad.USA，97，12-16(2000)；Hopkins，K.等，J.Med.Chem.，41，3872-3878(1998)；Wang，L.等，Biochemistry，40，2511-2521(2001)；Bailly，C.等，Biochemistry，40，9770-9779(2001)。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供其中芳族二脒中的苯并咪唑基團被咪唑并[1，2-a]吡啶或5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶替代的化合物。不希望被束縛于任何一種特定的理論，結(jié)構(gòu)中的這些改變提供了改變對DNA結(jié)合的堿基對識別以及獲得不同的吸收和分布特征(profile)的可能性。
在一些實施方案中，本發(fā)明還提供新的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物以及它們相應的N-羥基和N-甲氧基類似物的合成，它們是這一系列中有潛能的前藥。另外，在一些實施方案中，本發(fā)明證明了本發(fā)明的新的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶以及它們相應的N-羥基和N-甲氧基類似物對布氏錐蟲羅得西亞亞種(T.b.r.)和惡性瘧原蟲(P.f.)的生物活性。
I.定義本文使用的術(shù)語“烷基”是指線性(即“直鏈”)、支鏈或環(huán)狀飽和或至少部分不飽和、某些情況下完全不飽和的(即烯基和炔基)C1-20烴鏈，包括端值，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和丙二烯基?！爸ф湣笔侵钙渲械图壨榛缂谆⒁一虮c線性烷基鏈連接的烷基。“低級烷基”是指具有1至約8個碳原子例如1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基(即C1-8烷基)?！案呒壨榛笔侵妇哂屑s10至約20個碳原子例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子的烷基。在某些實施方案中，“烷基”特別是指C1-8直鏈烷基。在其它實施方案中，“烷基”特別是指C1-8支鏈烷基。
烷基可以任選被一個或多個可以相同或不同的烷基取代基取代(“取代的烷基”)。術(shù)語“烷基取代基”包括但不限于烷基、取代的烷基、鹵素、芳基氨基、?；?、羥基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧代和環(huán)烷基?？梢匝赝榛溔芜x插入一個或多個氧原子、硫原子或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是氫、低級烷基(本文也稱之為“烷基氨基烷基”)或芳基。
因此，本文使用的術(shù)語“取代的烷基”包括本文定義的烷基，其中所述烷基的一個或多個原子或官能團被另一個或多個原子或官能團替代，后者包括例如烷基、取代的烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羥基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根和巰基。
本文使用的術(shù)語“芳基”是指芳族取代基，其可以是單個芳環(huán)或稠合在一起的多個芳環(huán)、共價連接的多個芳環(huán)或與同一基團例如但不限于亞甲基或亞乙基連接的多個芳環(huán)。所述同一連接基團還可以是羰基，例如在二苯甲酮中的羰基，或氧，例如在二苯醚中的氧，或氮，例如在二苯胺中的氮。術(shù)語“芳基”特別包括雜環(huán)芳族化合物。所述芳環(huán)可以包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、二苯醚、二苯胺和二苯甲酮等。在特別的實施方案中，術(shù)語“芳基”是指包含約5至約10個碳原子例如5、6、7、8、9或10個碳原子的環(huán)狀芳族基團，并且包括5元和6元烴環(huán)和雜環(huán)芳環(huán)。
所述芳基可以任選被一個或多個可以相同或不同的芳基取代基取代(“取代的芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、羧基、?；Ⅺu素、硝基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、酰氧基、酰氨基、芳酰氨基、氨甲?；?、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳硫基、烷硫基、亞烷基和-NR′R″，其中R′和R″可以各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基以及芳烷基。
因此，本文使用的術(shù)語“取代的芳基”包括本文定義的芳基，其中所述芳基的一個或多個原子或官能團被另一個原子或官能團替代，后者包括例如烷基、取代的烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羥基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根和巰基。
芳基的具體實例包括但不限于環(huán)戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、異噻唑、異噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、吲哚和咔唑等。
本文使用的通常由式 代表的結(jié)構(gòu)是指環(huán)結(jié)構(gòu)，例如但不限于含有取代基R基團的3碳、4碳、5碳、6碳等脂族和/或芳族環(huán)狀化合物，包括本文定義的飽和環(huán)結(jié)構(gòu)、部分飽和環(huán)結(jié)構(gòu)和不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述R基團可以存在或不存在，且當存在時，一個或多個R基團可以各自取代在該環(huán)結(jié)構(gòu)的一個或多個可用碳原子上。所述R基團的存在與否以及R基團的數(shù)目由整數(shù)n的值確定。如果多于一個R基團，則每個R基團取代在所述環(huán)結(jié)構(gòu)的可用碳原子上，而不是取代在另一個R基團上。例如，其中n是0-2的整數(shù)的上述結(jié)構(gòu)將包含包括但不限于以下基團的化合物基團
等。
環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)中代表鍵的虛線表示該鍵在環(huán)中可以存在也可以不存在。也就是說，環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)中代表鍵的虛線表示該環(huán)結(jié)構(gòu)選自飽和環(huán)結(jié)構(gòu)、部分飽和環(huán)結(jié)構(gòu)和不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)。
在一些實施方案中，本發(fā)明所描述的化合物含有連接基團。本文使用的術(shù)語“連接基團”包括化學基團如呋喃基、亞苯基、噻吩基和吡咯基，其與兩個或多個其它化學基團特別是芳基連接以形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
當芳環(huán)或雜芳環(huán)中的指定原子被定義為“不存在”時，該指定的原子被直接鍵替代。當連接基團或間隔基團被定義為不存在時，該連接基團或間隔基團被直接鍵替代。
“亞烷基”是指具有1至約20個碳原子例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子的直鏈或支鏈二價脂族烴基。所述亞烷基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。所述亞烷基也可以是任選不飽和的和/或被一個或多個“烷基取代基”取代。沿著所述亞烷基可以任選插入一個或多個氧原子、硫原子或者取代或未取代的氮原子(本文也稱之為“烷基氨基烷基”)，其中所述氮取代基是如前所述的烷基。亞烷基的實例包括亞甲基(-CH2-)；亞乙基(-CH2-CH2-)；亞丙基(-(CH2)3-)；亞環(huán)己基(-C6H10-)；-CH＝CH-CH＝CH-；-CH＝CH-CH2-；-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中q和r各自獨立地是0至約20的整數(shù)，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且R是氫或低級烷基；亞甲二氧基(-O-CH2-O-)和亞乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。亞烷基可以具有約2至約3個碳原子，還可以具有6-20個碳原子。
本文使用的術(shù)語“?；笔侵钙渲恤然?OH被另一個取代基替代的有機酸基團(即由RCO-代表的基團，其中R是本文定義的烷基或芳基)。因此，術(shù)語“酰基”特別包括芳基?；鶊F如乙酰基呋喃和苯甲酰甲基基團。?；木唧w實例包括乙?；捅郊柞；?br> “環(huán)狀”和“環(huán)烷基”是指約3至約10個碳原子例如3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。所述環(huán)烷基可以任選是部分不飽和的。所述環(huán)烷基也可以任選被本文定義的烷基取代基、氧代和/或亞烷基取代。沿該環(huán)狀烷基鏈可以任選插入一個或多個氧原子、硫原子或者取代或未取代的氮原子，其中所述氮取代基是氫、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，從而提供雜環(huán)基。代表性的單環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。多環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括金剛烷基、八氫化萘基、十氫化萘、樟腦、莰烷和降金剛烷基(noradamantyl)。
“烷氧基”或“烷氧基烷基”是指烷基-O-基團，其中烷基如前所述。本文使用的術(shù)語“烷氧基”可以指線性、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和C1-20氧-烴鏈，包括端值，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。
“芳氧基”是指芳基-O-基團，其中所述芳基如前所述，包括取代的芳基。本文使用的術(shù)語“芳氧基”可以指苯氧基或己氧基，以及烷基、取代的烷基、鹵素或烷氧基取代的苯氧基或己氧基。
“芳烷基”是指芳基-烷基-基團，其中芳基和烷基如前所述，包括取代的芳基和取代的烷基。芳烷基的實例包括芐基、苯乙基和萘甲基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基團，其中所述芳烷基如前所述。芳烷氧基的實例是芐氧基。
“二烷基氨基”是指-NRR′基團，其中R和R′各自獨立地是如前所述的烷基和/或取代的烷基。烷基氨基的實例包括乙基甲基氨基、二甲氨基和二乙氨基。
“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基團。烷氧羰基的實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基和叔丁氧羰基。
“芳氧羰基”是指芳基-O-CO-基團。芳氧羰基的實例包括苯氧羰基和萘氧羰基。
“芳烷氧羰基”是指芳烷基-O-CO-基團。芳烷氧羰基的實例是芐氧羰基。
“氨甲?；笔侵窰2N-CO-基團。
“烷基氨甲酰基”是指R′RN-CO-基團，其中R和R′中一個是氫，而另一個是如前所述的烷基和/或取代的烷基。
“二烷基氨甲?；笔侵窻′RN-CO-基團，其中R和R′各自獨立地是如前所述的烷基和/或取代的烷基。
“酰氧基”是指?；?O-基團，其中?；缜八觥?br> “酰氨基”是指?；?NH-基團，其中?；缜八觥?br> “芳酰氨基”是指芳?；?NH-基團，其中芳?；缜八?。
術(shù)語“氨基”是指-NH2基團。
術(shù)語“羰基”是指-(C＝O)-基團。
術(shù)語“羧基”是指-COOH基團。
本文使用的術(shù)語“鹵代(halo)”、“鹵化物”或“鹵素(halogen)”是指氟、氯、溴和碘基團。
術(shù)語“羥基”是指-OH基團。
術(shù)語“羥基烷基”是指被羥基取代的烷基。
術(shù)語“巰基”是指-SH基團。
術(shù)語“氧(oxo)”是指其中碳原子被氧原子替代的本文前述的化合物。
術(shù)語“硝基”是指-NO2基團。
術(shù)語“硫(thio)”是指其中碳或氧原子被硫原子替代的本文前述的化合物。
術(shù)語“硫酸根”是指-SO4基團。
當使用術(shù)語“獨立地選自”時，所指的取代基(例如R基團如R1和R2，或X和Y基團)可以相同或不同。例如R1和R2可以都是取代的烷基，或者R1可以是氫而R2可以是取代的烷基等。
除非本文另外說明，命名的“R”、“R’”、“X”、“Y”、“Y’”、“A”、“A’”、“B”、“L”或“Z”基團通常具有本領(lǐng)域認可的與該名稱相應的結(jié)構(gòu)。為舉例說明，下面定義了如上所述的某些代表性的“R”、“X”、“Y”和“A”基團。這些定義旨在補充和例證，而不是排除在閱讀本發(fā)明時對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言清楚的定義。
術(shù)語“回流”及其語法上的變化形式是指在連有冷凝器的容器如反應瓶中使液體如溶劑沸騰，從而由于在冷凝器的內(nèi)壁上的蒸汽冷凝而有利于持續(xù)沸騰而不丟失液體。
術(shù)語“非質(zhì)子溶劑”是指既不能接受質(zhì)子也不能提供質(zhì)子的溶劑分子。典型的非質(zhì)子溶劑包括但不限于丙酮、乙腈、苯、丁酮、丁腈、四氯化碳、氯苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醚、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氫呋喃(THF)和甲苯。某些非質(zhì)子溶劑是極性溶劑。極性非質(zhì)子溶劑的實例包括但不限于丙酮、乙腈、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。某些非質(zhì)子溶劑是非極性溶劑。非極性非質(zhì)子溶劑的實例包括但不限于乙醚、脂族烴如己烷、芳烴如苯和甲苯以及對稱鹵代烴如四氯化碳。
術(shù)語“質(zhì)子溶劑”是指含有與電負性原子如氧原子或氮原子鍵合的氫原子的溶劑分子。典型的質(zhì)子溶劑包括但不限于羧酸如乙酸、醇如甲醇和乙醇、胺、酰胺和水。
術(shù)語“烷基金屬”是指具有通式MRn的化合物，其中M是金屬原子，包括但不限于鋁、硼、鎂、鋅、鎵、銦、銻和相關(guān)金屬，R是如本文定義的烷基，而n是整數(shù)。代表性的烷基金屬是三甲基鋁，縮寫為Al(CH3)3或AlMe3。
術(shù)語“堿金屬醇鹽”指通式MaORn的醇的堿金屬衍生物，其中Ma為堿金屬如鋰、鈉或鉀，O是氧，R是如本文定義的烷基，而n是整數(shù)。代表性的堿金屬醇鹽包括但不限于縮寫為NaOCH3或NaOMe的甲醇鈉和縮寫為KOC(CH3)3的丁醇鉀。
術(shù)語“酸酐”是指有機酸的酐，包括但不限于乙酸酐((CH3C＝O)2O或Ac2O)和苯甲酸酐((C6H5C＝O)2O)。
II.新化合物II.A.式(I)的化合物本文所述的是式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽 其中n是0-1的整數(shù)；p是0-4的整數(shù)；q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；L選自 其中X選自O、S和NR3，且其中R3選自H、烷基、取代的烷基和烷氧基；B選自飽和環(huán)結(jié)構(gòu)、部分飽和環(huán)結(jié)構(gòu)和不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)；A1和A2各自獨立地是 其中Ar選自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羥基烷基或亞烷基。
在一些實施方案中，n是1，且L包括2，5-呋喃基，其中X是氧。在一些實施方案中，n是1，且L包括1，3-亞苯基。在一些實施方案中，n是1，且L包括1，4-亞苯基。在一些實施方案中，n是0。
在一些實施方案中，B是飽和環(huán)結(jié)構(gòu)。在一些實施方案中，B是部分飽和環(huán)結(jié)構(gòu)。在一些實施方案中，B是不飽和環(huán)結(jié)構(gòu).
在一些實施方案中，R2是烷基。在一些實施方案中，R2是甲基基團。
在一些實施方案中，A1和A2都是 其中R5和R6是H，且R4選自H、羥基和烷氧基。在一些實施方案中，R4是H。在一些實施方案中，R4是羥基。在一些實施方案中，R4是烷氧基。在一些實施方案中，R4是甲氧基。
在一些實施方案中，A1包括
且A2包括 其中Ar選自芳基和取代的芳基，R5和R6是H，且R4選自H、羥基和烷氧基。在一些實施方案中，所述芳基包括亞苯基。在一些實施方案中，R4是H。在一些實施方案中，R4是羥基。在一些實施方案中，R4是烷氧基。在一些實施方案中，R4是甲氧基。
在一些實施方案中，A1基團在C環(huán)的4-位。在一些實施方案中，A2基團在B環(huán)的6-位。
在一些實施方案中，式(I)的化合物選自N-羥基-2-{5-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5a)；N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(6)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(7)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8a)；N-羥基-2-{5-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8b)；N-羥基-2-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11a)；N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-聯(lián)苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(12)；2-(4′-脒基聯(lián)苯-4-基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13a)；2-(4′-脒基聯(lián)苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14a)；N-羥基-2-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b)；2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13b)；2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14b)；N-羥基-2-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c)；2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14c)；2，6-雙[4-(N-羥基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17)；2，6-雙[4-脒基苯基)]-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶(18)；2，6-雙[脒基苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(19)；2，6-雙[4-(N-羥基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)；和2，6-雙[4-脒基苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(23)，或其藥學可接受的鹽在一些實施方案中，式I的化合物包括藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，所述藥學可接受的鹽包括鹽酸鹽。在一些實施方案中，所述藥學可接受的鹽包括乙酸鹽。
II.B.前藥在代表性的實施方案中，本文公開的化合物是前藥。前藥是指給予受者后能夠(直接或間接地)提供本發(fā)明的化合物或其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物的化合物。例如，與代謝產(chǎn)物種類相比，當將前藥給予個體時，這些化合物(例如通過使口服給予的化合物更容易被吸收入血)而能夠提高本發(fā)明的化合物的生物利用度，或者能夠增加母體化合物向生物房室(例如腦或淋巴系統(tǒng))的遞送。本文公開的許多化合物(例如化合物5a、5b、6、11a、11b、11c、12和17)是前藥。
II.C.藥學可接受的鹽此外，本文描述的活性化合物可以作為藥學可接受的鹽給予。這些藥學可接受的鹽包括葡糖酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽和鹽酸鹽。本文描述的化合物的鹽可以通過例如使兩當量的堿性化合物與期望的酸在溶液中反應來制備。反應結(jié)束后，通過加入適量該鹽在其中不溶的溶劑來使所述鹽從溶液中結(jié)晶。在一些實施方案中，如下文中詳細描述的，通過將氯化氫氣體通入游離堿的乙醇溶液中來制備偕胺肟化合物的鹽酸鹽。在一些實施方案中，如下文中詳細描述，從適當?shù)腘-羥基類似物直接制備本發(fā)明公開的二脒化合物和/或相應的N-甲氧基類似物的乙酸鹽。因此，在一些實施方案中，所述藥學可接受的鹽是鹽酸鹽。在一些實施方案中，所述藥學可接受的鹽是乙酸鹽。
III.藥物制劑式(I)的化合物、其藥學可接受的鹽、式(I)的化合物相應的前藥及相應的前藥的藥學可接受的鹽在本文中全部稱為“活性化合物”。本文還提供包含上述活性化合物的藥物制劑。這些藥物制劑包含于藥學可接受的載體中的本文所述的活性化合物?？梢灾苽渌幬镏苿?，用于以下更詳細討論的口服、靜脈內(nèi)或氣霧劑給藥。另外，本發(fā)明提供這樣的活性化合物，其已凍干且可復制形成藥學可接受的制劑，所述制劑用于例如通過靜脈內(nèi)注射或肌內(nèi)注射給藥。
在本文描述的實施方案的范圍內(nèi)使用的任何具體活性化合物的治療有效劑量將隨化合物的不同以及患者的不同而有些變化，并將取決于患者的狀況和給藥途徑。一般的建議是劑量在約0.1至約50mg/kg時具有療效，所有的重量，包括其中使用鹽的情況，都基于活性化合物的重量計算。考慮到高劑量水平的毒性，可以將靜脈內(nèi)劑量限制至較低水平，例如達到約10mg/kg，所有重量，包括其中使用鹽的情況，都基于活性堿的重量計算。對于口服給藥，可以采用約10mg/kg至約50mg/kg的劑量。通常對于肌內(nèi)注射，可以采用約0.5mg/kg至5mg/kg的劑量。對于靜脈內(nèi)給藥或口服給藥，優(yōu)選的劑量為1μmol/kg至50μmol/kg，更優(yōu)選22μmol/kg至33μmol/kg的所述化合物。治療的持續(xù)時間通常是2-3個星期或直至癥狀基本上得到控制時，每天一次?？梢灶A防性使用較低頻率給予較低劑量，以預防感染復發(fā)或降低感染復發(fā)的發(fā)生率。
根據(jù)本發(fā)明的方法，本文描述的藥學活性化合物可以作為固體或液體口服給藥，或作為溶液、懸浮液或乳液肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥?；蛘撸@些化合物或鹽也可以作為脂質(zhì)體懸浮液吸入、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)給藥。當經(jīng)吸入給藥時，所述活性化合物或鹽應該是粒徑約0.5至約5微米，優(yōu)選約1至約2微米的大量固體顆?；蛭⒌蔚男问?。
本文提供的其它實施方案是適于靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射的藥物制劑。所述藥物制劑包含在任何藥學可接受的載體中的本文所述的式(I)的化合物、本文所述的前藥或其藥學可接受的鹽。如果期望使用溶液，則對于水溶性化合物或鹽而言，水是所選的載體。對于水溶性化合物或鹽，有機載體如甘油、丙二醇、聚乙二醇或它們的混合物可能是合適的。在后一情況中，所述有機載體可以含有大量的水。然后將兩種情況的任一種情況中的溶液以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適方式滅菌，通常用0.22微米濾膜過濾。滅菌后，將所述溶液分裝入合適的容器如無熱原玻璃小瓶中。所述分裝優(yōu)選通過無菌方法進行。然后在所述小瓶上蓋上無菌瓶蓋，如果期望，可以將所述小瓶中的內(nèi)容物凍干。
除式(I)的化合物或它們的鹽或前藥外，所述藥物制劑還可以含有其它添加劑，如pH調(diào)節(jié)劑。具體而言，有用的pH調(diào)節(jié)劑包括酸如鹽酸、堿或緩沖劑如乳酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或葡糖酸鈉。此外，所述制劑可以含有抗微生物防腐劑。有用的抗微生物防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和芐醇。當所述制劑裝在供多次給藥使用的小瓶中時，通常使用抗微生物防腐劑?？梢允褂帽绢I(lǐng)域熟知的技術(shù)將本文所述的藥物制劑凍干。
在本文所述的本發(fā)明的另一個實施方案中，提供于密封容器中的單元劑型中包含式(I)的化合物或其鹽的穩(wěn)定無菌可注射用制劑。所述化合物或鹽以凍干物的形式提供，其能夠用合適的藥學可接受的載體復制形成適于將其注射入個體中的液體制劑。所述單元劑型通常包含約10mg至約10g所述化合物或鹽。當所述化合物或鹽基本上不溶于水時，可以使用足量的生理學可接受的乳化劑以將所述化合物或鹽乳化在含水載體中。一種這樣有用的乳化劑是磷脂酰膽堿。
可以從本文公開的水不溶性化合物或其鹽制備其它的藥物制劑，如水基乳劑。在這種情況下，所述制劑將含有足量的藥學可接受的乳化劑以將期望量的所述化合物或其鹽乳化。特別有用的乳化劑包括磷脂酰膽堿和卵磷脂。
本文提供的另外的實施方案包括本文公開的活性化合物的脂質(zhì)體制劑。形成脂質(zhì)體懸浮液的技術(shù)在本領(lǐng)域中是熟知的。當所述化合物是水溶性鹽時，可以使用常規(guī)脂質(zhì)體技術(shù)將其引入脂質(zhì)囊泡中。在這種情況下，由于所述活性化合物的水溶性，所述活性化合物將基本上處于所述脂質(zhì)體的親水中心或核心內(nèi)。所采用的脂質(zhì)層可以具有任何常規(guī)組成，并且可以含有膽固醇或不含膽固醇。當感興趣的活性化合物不溶于水時，同樣可以采用常規(guī)脂質(zhì)體形成技術(shù)使所述鹽基本上處于形成脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的疏水性脂質(zhì)雙層內(nèi)。在兩種情況的任一種情況下，均可以通過例如使用標準超聲法和均化技術(shù)來減小所制備的脂質(zhì)體的大小。
可以將包含本文公開的活性化合物的脂質(zhì)體制劑凍干制成凍干物，其可以用藥學可接受的載體如水復制，以再產(chǎn)生脂質(zhì)體懸浮液。
本發(fā)明還提供適合于作為氣霧劑經(jīng)吸入給藥的藥物制劑。這些制劑包含本文所述的期望的化合物或其鹽的溶液或懸浮液，或者所述化合物或鹽的大量固體顆粒。可將期望的制劑裝入小室中并霧化。霧化可以通過壓縮空氣或超聲能量形成大量的包含所述化合物或鹽的液體微滴或固體顆粒來進行。所述液體微滴或固體顆粒的粒徑應在約0.5至約10微米的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約0.5至約5微米?？梢酝ㄟ^以本領(lǐng)域已知的任何適當?shù)姆绞饺缥⒎刍瘉砑庸に龉腆w化合物或其鹽，以獲得所述固體顆粒。所述固體顆?；蛞后w微滴的粒徑最優(yōu)選為約1至約2微米。在這方面，霧化器可商購獲得，以實現(xiàn)這一目的。所述化合物可以使用美國專利5,628,984中所述的方式經(jīng)可吸入顆粒的氣霧劑懸浮液給藥，該專利全文引入本文作為參考。
當適合于作為氣霧劑給藥的藥物制劑是液體形式時，所述制劑將包含于含水載體中的水溶性活性化合物?？梢源嬖诒砻婊钚詣?，其使所述制劑的表面張力降至足夠低，以使當進行霧化時形成粒徑在期望范圍內(nèi)的微滴。
如所述，本文既提供水溶性活性化合物也提供水不溶性活性化合物。本文使用的術(shù)語“水溶性”用于定義在水中溶解的量為約50mg/mL或以上的任何成分。此外，本文使用的術(shù)語“水不溶性”用于定義在水中的溶解度低于約20mg/mL的任何成分。在一些實施方案中，可能期望水溶性化合物或鹽，而在另一些實施方案中則可能期望水不溶性化合物或鹽。
IV.治療微生物感染的方法可以通過本文描述的方法治療患有微生物感染的個體。這些感染可能由多種微生物引起，包括真菌、藻類、原生動物、細菌和病毒?？梢酝ㄟ^本發(fā)明公開的方法治療的微生物感染的實例包括但不限于由錐蟲種(例如布氏錐蟲羅得西亞亞種)、瘧原蟲種(例如惡性瘧原蟲)、結(jié)核分枝桿菌、卡氏肺囊蟲、賈第鞭毛蟲、微小隱孢子蟲、新型隱球菌、白色念珠菌、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)、鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)、杜氏利什曼原蟲和墨西哥利什曼原蟲亞馬遜亞種(Leishmania mexicana amazonensis)。本發(fā)明的方法可用于治療這些病癥，因為它們抑制所述病癥的發(fā)病、發(fā)展或傳播，使所述病癥消退、治愈所述病癥或者改善患病個體或存在接觸該病癥風險的個體的一般健康狀況。
治療微生物感染的方法包括給予有此治療需要的個體本文所述的活性化合物。如上所述，這些活性化合物包括式(I)的化合物、它們的相應前藥以及所述化合物和前藥的藥學可接受的鹽。
關(guān)于本發(fā)明描述的方法實施方案，式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽可以定義為具有如下結(jié)構(gòu) 其中n是0-1的整數(shù)；p是0-4的整數(shù)；q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；L選自 其中X選自O、S和NR3，且其中R3選自H、烷基、取代的烷基和烷氧基；B選自飽和環(huán)結(jié)構(gòu)、部分飽和環(huán)結(jié)構(gòu)和不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)；A1和A2各自獨立地是 其中Ar選自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羥基烷基或亞烷基。
在本發(fā)明的一些實施方案中，n是1，且L包括2，5-呋喃基，其中X是氧。在一些實施方案中，n是1，且L包括1，3-亞苯基。在一些實施方案中，n是1，且L包括1，4-亞苯基。在一些實施方案中，n是0，且L不存在。
在一些實施方案中，B是飽和環(huán)結(jié)構(gòu)。在一些實施方案中，B是部分飽和環(huán)結(jié)構(gòu)。在一些實施方案中，B是不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)。
在一些實施方案中，R2是烷基。在一些實施方案中，R2是甲基基團。
在一些實施方案中，A1和A2是 其中R5和R6是H，且R4選自H、羥基和烷氧基。在一些實施方案中，R4是H。在一些實施方案中，R4是羥基。在一些實施方案中，R4是烷氧基。在一些實施方案中，R4是甲氧基。
在一些實施方案中，A1包括 且A2包括 其中Ar選自芳基和取代的芳基，R5和R6是H，且R4選自H、羥基和烷氧基。在一些實施方案中，所述芳基包括亞苯基。在一些實施方案中，R4是H。在一些實施方案中，R4是羥基。在一些實施方案中，R4是烷氧基。在一些實施方案中，R4是甲氧基。
在一些實施方案中，A1基團在C環(huán)的4-位。在一些實施方案中，A2基團在B環(huán)的6-位。
在一些實施方案中，所述方法包括給予有治療需要的個體選自以下的化合物N-羥基-2-{5-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5a)；N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(6)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(7)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8a)；N-羥基-2-{5-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8b)；N-羥基-2-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11a)；N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-聯(lián)苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(12)；2-(4′-脒基聯(lián)苯-4-基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13a)；2-(4′-脒基聯(lián)苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14a)；N-羥基-2-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b)；2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13b)；2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14b)；N-羥基-2-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c)；2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14c)；2，6-雙[4-(N-羥基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17)；2，6-雙[4-脒基苯基]]-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶(18)；2，6-雙[脒基苯基]]-咪唑并[1，2-a]吡啶(19)；2，6-雙[4-(N-羥基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)；和2，6-雙[4-脒基苯基]]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(23)，或其藥學可接受的鹽。
在一些實施方案中，式I的化合物以藥學可接受的鹽的形式給予。在一些實施方案中，所述藥學可接受的鹽包括鹽酸鹽。在一些實施方案中，所述藥學可接受的鹽包括乙酸鹽。
在一些實施方案中，所述微生物感染是布氏錐蟲羅德西亞亞種感染。在一些實施方案中，所述微生物感染是惡性瘧原蟲感染。
在本發(fā)明的許多實施方案中所治療的個體期望是人個體，但是應理解，本文描述的方法對所有脊椎動物物種都有效，它們也包括在術(shù)語“個體”中。本文描述的方法在治療和/或預防溫血脊椎動物的感染性疾病中特別有用。因此，所述方法可以用作哺乳動物和鳥類的治療。
更具體而言，本文提供的是哺乳動物的治療，所述哺乳動物如人以及由于瀕臨滅絕而對人重要的動物(如西伯利亞虎)、對人具有經(jīng)濟價值的動物(農(nóng)場中飼養(yǎng)的供人消費的動物)和/或?qū)θ司哂猩鐣r值的動物(寵物或動物園中的動物)，例如除人以外的肉食動物(如貓和狗)、豬類(豬(pig)、大豬(hog)和野豬)、反芻動物(如牛、公牛、綿羊、長頸鹿、鹿、山羊、野牛和駱駝)以及馬。本文還提供鳥類的治療，所述鳥類包括瀕臨滅絕的鳥類、動物園中的鳥類以及禽類，更特別是家養(yǎng)的禽類即家禽如火雞、雞、鴨、鵝、珍珠雞等，因為它們對人也具有經(jīng)濟價值。因此，本文描述的方法的實施方案包括家畜的治療，所述家畜包括但不限于家豬(豬和大豬)、反芻動物、馬、家禽等。
V.式(I)的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物及它們相應的N-羥基和N-甲氧基類似物的一般合成方法本文以下提供的合成方法包括本發(fā)明化合物的新制備方法的代表性實施方案。本文下面所示的路線2-5概述了這些方法，代表性的非限制性的細節(jié)在實施例中描述。
在一些實施方案中，本發(fā)明提供制備式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽的方法，所述方法包括(a)使芳基取代的鹵代烷酮(alkylketone halide)與氨基吡啶反應，形成芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶；(b)將上述芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶和第一催化劑在堿存在下混合，形成第一反應混合物；(c)將氰基苯基硼酸加入所述第一反應混合物中，形成芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的氰基苯基衍生物；(d)將堿金屬醇鹽和還原劑混合，形成第二反應混合物；和(e)將所述第二反應混合物加入所述芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的氰基苯基衍生物中，形成式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶雙-偕胺肟。
在一些實施方案中，所述芳基取代的鹵代烷酮選自2-溴-1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮(2)、3-溴苯甲酰甲基溴、4-溴苯甲酰甲基溴和4-氰基苯甲酰甲基溴。在一些實施方案中，所述氨基吡啶選自氨基氰基吡啶、烷基化氨基氰基吡啶和氨基鹵代吡啶。在一些實施方案中，所述氨基氰基吡啶包括6-氨基-3-氰基吡啶。在一些實施方案中，所述烷基化氨基氰基吡啶包括6-氨基-5-甲基-3-氰基吡啶。在一些實施方案中，所述氨基鹵代吡啶包括2-氨基-5-溴吡啶。在一些實施方案中，所述鹵代吡啶包括2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶。
在一些實施方案中，所述芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶選自2-(5-溴-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3a)；2-(5-溴呋喃-2-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3b)；2-(4-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9a)；2-(3-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9b)；2-(3-溴苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9c)；4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-芐腈(15)；和4-(6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-芐腈(20)。
在一些實施方案中，所述第一催化劑包括四(三苯基膦)鈀。在一些實施方案中，所述堿包括碳酸鹽。在一些實施方案中，所述碳酸鹽選自碳酸鈉和碳酸銫。在一些實施方案中，所述氰基苯基硼酸包括4-氰基苯基硼酸。
在一些實施方案中，以上剛提及的步驟(c)中形成的芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的氰基苯基衍生物選自2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4a)；2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4b)；2-(4’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10a)；2-(4′氰基聯(lián)苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10b)；2-(4′氰基聯(lián)苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10c)；2，6-雙(4-氰基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(16)；和2，6-雙(4-氰基苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(21)。
在一些實施方案中，所述堿金屬醇鹽包括叔丁醇鉀。在一些實施方案中，所述還原劑包括鹽酸羥胺。
在一些實施方案中，以上剛提及的步驟(e)中形成的咪唑并[1，2-a]吡啶雙-偕胺肟選自N-羥基-2-{5-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5a)；N-羥基-2-{5-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b)；N-羥基-2-[4’-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11a)；N-羥基-2-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b)；N-羥基-2-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c)；2，6-雙[4-(N-羥基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17)；和2，6-雙[4-(N-羥基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)。
在一些實施方案中，所述方法還包括使以上剛提及的步驟(e)中形成的咪唑并[1，2-a]吡啶雙-偕胺肟與烷基化劑反應，形成式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶雙-O-烷基偕胺肟。在一些實施方案中，所述烷基化劑包括硫酸二烷基酯。在一些實施方案中，硫酸二烷基酯包括硫酸二甲酯。在一些實施方案中，所述咪唑并[1，2-a]吡啶雙-O-烷基偕胺肟選自N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(6)；和N-甲氧基-2-[4’-(N-甲氧基脒基)-聯(lián)苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(12)。
在一些實施方案中，所述方法還包括(a)使咪唑并[1，2-a]吡啶雙-偕胺肟與?；瘎┰诘谝毁|(zhì)子溶劑中反應，形成?；a(chǎn)物；(b)將第二催化劑加入于第二質(zhì)子溶劑中的所述?；a(chǎn)物中，形成第三反應混合物；和(c)使所述第三反應混合物在壓力下與氫接觸一段時間，形成以下之一(i)式(I)的飽和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒；和(ii)式(I)的不飽和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒。
在一些實施方案中，所述?；瘎┌ㄒ宜狒Ｔ谝恍嵤┓桨钢?，所述第二催化劑包括炭載鈀催化劑。在一些實施方案中，所述第一質(zhì)子溶劑包括乙酸。在一些實施方案中，所述第二質(zhì)子溶劑選自乙酸和烷基醇。在一些實施方案中，所述方法包括使第三反應混合物在烷基醇和烷基酯的混合物中在壓力下與氫接觸一段時間，形成式(I)的不飽和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒。在一些實施方案中，所述烷基酯包括乙酸乙酯。
在一些實施方案中，以上剛提及的步驟(c)(i)中形成的飽和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒選自2-[5-(4-脒基-苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(7)；2-(4’-脒基-聯(lián)苯-4-基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13a)；2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸鹽(13b)；和2，6-雙[4-脒基苯基]-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶(18)。
在一些實施方案中，以上剛提及的步驟(c)(ii)中形成的不飽和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒選自2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸鹽(8a)；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸鹽(8b)；2-(4’-脒基-聯(lián)苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14a)；2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸鹽(14b)；2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸鹽(14c)；2，6-雙[4-脒基苯基]]-咪唑并[1，2-a]吡啶(19)；和2，6-雙[4-脒基苯基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(23)，或其藥學可接受的鹽。
V.A.式(I)的含有呋喃基連接基團的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的一般合成方法在一些實施方案中，式(I)的含有呋喃基連接基團的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的制備方法包括(a)使2-乙?；秽cN-溴丁二酰亞胺反應，形成1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮(1)；(b)將溴加入1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮(1)中，形成2-溴-1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮(2)；(c)將2-溴-1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮(2)與6-氨基-煙腈或6-氨基-5-甲基-煙腈之一的混合物回流一段時間，形成2-(5-溴-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3a)或2-(5-溴-呋喃-2-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3b)之一；(d)將2-(5-溴-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3a)或2-(5-溴-呋喃-2-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3b)之一與四(三苯基膦)鈀混合，形成第一反應混合物；將Na2CO3溶液加入所述第一反應混合物中，形成第二反應混合物；然后將4-氰基苯基硼酸加入所述第二反應混合物中，形成2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4a)或2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4b)之一；(e)將叔丁醇鉀加入鹽酸羥胺在無水DMSO中的混合物中，形成第三反應混合物，然后將所述第三反應混合物加入2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4a)或2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4b)之一中，形成N-羥基-2-{5-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5a)或N-羥基-2-{5-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b)之一；(f)使N-羥基-2-{5-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5a)或N-羥基-2-{5-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b)之一與以下之一反應(i)與在二噁烷/NaOH中的硫酸二甲酯反應，形成N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(6)；(ii)與在冰乙酸中的乙酸酐反應，形成酰化產(chǎn)物；將10％炭載鈀加入?；a(chǎn)物在冰乙酸中的溶液中；然后使溶液在壓力下與氫接觸，形成2-[5-(4-脒基-苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(7)；或(iii)與在冰乙酸中的乙酸酐反應，形成?；a(chǎn)物；將10％炭載鈀加入乙醇/EtOAc的混合物中，得到?；a(chǎn)物；然后使混合物在壓力下與氫接觸，形成2-[5-(4-脒基-苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8a)或2-[5-(4-脒基-苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(8b)之一。
V.B.式(I)的含有亞苯基連接基團的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的一般合成方法在一些實施方案中，式(I)的含有亞苯基連接基團的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的制備方法包括(a)將3-溴苯甲酰甲基溴或4-溴苯甲酰甲基溴之一與6-氨基-煙腈或6-氨基-5-甲基-煙腈之一的混合物回流一段時間，形成2-(4-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9a)、2-(3-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9b)或2-(3-溴苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9c)之一。
(b)將2-(4-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9a)、2-(3-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9b)或2-(3-溴苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9c)之一與四(三苯基膦)鈀混合，形成第一反應混合物；將Na2CO3溶液加入所述第一反應混合物中，形成第二反應混合物；然后將4-氰基苯基硼酸溶液加入所述第二反應混合物中，形成2-(4’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10a)、2-(4’-氰基-聯(lián)苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10b)或2-(4’-氰基-聯(lián)苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10c)之一；(c)將叔丁醇鉀加入鹽酸羥胺在無水DMSO中的混合物中，形成第三反應混合物；將所述第三反應混合物加入2-(4’-氰基-聯(lián)苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10a)、2-(4’-氰基-聯(lián)苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10b)或2-(4’-氰基-聯(lián)苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10c)之一中，形成N-羥基-2-[4’-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11a)、N-羥基-2-[4’-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b)或N-羥基-2-[4’-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c)；(d)使N-羥基-2-[4’-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11a)、N-羥基-2-[4’-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b)或N-羥基-2-[4’-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c)之一與以下之一反應(i)與在二噁烷/NaOH中的硫酸二甲酯反應，形成N-甲氧基-2-[4’-(N-甲氧基脒基)-聯(lián)苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(12)；(ii)與在冰乙酸中的乙酸酐反應，形成?；a(chǎn)物；將10％炭載鈀加入?；a(chǎn)物在冰乙酸中的溶液中；然后使溶液在氫氣壓和室溫下與氫氣接觸一段時間，形成2-(4’-脒基-聯(lián)苯-4-基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13a)或2-(4’-脒基-聯(lián)苯-3-基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(13b)之一，或者(iii)與在冰乙酸中的乙酸酐反應，形成?；a(chǎn)物；將10％炭載鈀加入乙醇/EtOAc的混合物中；使混合物在升高的壓力下與氫接觸一段時間，形成2-(4’-脒基-聯(lián)苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14a)、2-(4’-脒基-聯(lián)苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14b)或2-(4’-脒基-聯(lián)苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14c)之一。
V.C.式(I)的含有咪唑并[1，2-a]吡啶或5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶作為連接基團或間隔基團的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的一般合成方法在一些實施方案中，式(I)的含有咪唑并[1，2-a]吡啶或5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶之一作為連接基團或間隔基團的二脒基咪唑并[1，2-a]吡啶和5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物或其藥學可接受的鹽的制備方法包括(a)將4-氰基苯甲酰甲基溴與2-氨基-5-溴吡啶或2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶之一的混合物回流一段時間，形成4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-芐腈(15)或4-(6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-芐腈(20)之一；(b)將4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-芐腈(15)或4-(6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-芐腈(20)之一與四(三苯基膦)鈀混合，形成第一反應混合物；將Na2CO3溶液加入所述第一反應混合物中，形成第二反應混合物；將4-氰基苯基硼酸加入所述第二反應混合物中，形成2，6-雙(4-氰基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(16)或2，6-雙(4-氰基苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(21)之一；(c)將叔丁醇鉀加入鹽酸羥胺在無水DMSO中的混合物中，形成第三反應混合物；(d)將所述第三反應混合物加入2，6-雙(4-氰基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(16)或2，6-雙(4-氰基苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(21)之一中，形成2，6-雙[4-(N-羥基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17)或2，6-雙[4-(N-羥基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)之一；(e)使2，6-雙[4-(N-羥基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17)或2，6-雙[4-(N-羥基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)與以下之一反應(i)與在冰乙酸中的乙酸酐反應，形成?；a(chǎn)物；將10％炭載鈀加入?；a(chǎn)物在冰乙酸中的溶液中；然后使溶液在壓力和室溫下與氫接觸一段時間，形成2，6-雙[4-脒基苯基]-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶(18)；或(ii)與在冰乙酸中的乙酸酐反應，形成?；a(chǎn)物；將10％炭載鈀加入乙醇/EtOAc的混合物中；使混合物在升高的壓力下與氫接觸一段時間，，形成2，6-雙[脒基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(19)或2，6-雙[4-脒基苯基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(23)之一。
實施例引入以下實施例為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員實施本發(fā)明的代表性實施方案提供指導。根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容和本領(lǐng)域的一般技術(shù)水平，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，以下實施例僅僅是用于例證，在不偏離本發(fā)明范圍的前提下可以采用多種改變、修改和替代。
實施例1-4的方法和材料使用Thomas-Hoover(Uni-Melt)毛細管熔點儀(Thomas Scientific，Swedesboro，New Jersey，United States of America)記錄熔點，熔點未校正。在硅膠60 F254預涂布的三氧化二鋁板上進行TLC分析，并在紫外光下檢測。采用Varian GX400或Varian Unity Plus 300波譜儀(Varian，Inc.，Palo Alto，California，United States of America)記錄1H和13C NMR，化學位移(δ)以相對于作為內(nèi)標的TMS的ppm表示。用VG analytical 70-SE波譜儀(VG Analytical，Ltd.，Manchester，UnitedKingdom)記錄質(zhì)譜。元素分析得自Atlantic Microlab Inc.(Norcross，Georgia，United States of America)，在理論值的±0.4之內(nèi)。作為鹽報告的化合物通常通過水和/或乙醇溶劑化分析摩爾分數(shù)fractionalmole)。在每種情況下，質(zhì)子NMR表明所指示的溶劑的存在。所有的化學試劑和溶劑均購自Aldrich Chemical Co.(St.Louis，Missouri，United States of America)、Fisher Scientific(Fairlawn，New Jersey，United States of America)、Frontier Scientific(Logan，Utah，UnitedStates of America)或Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NewHampshire，United States of America)。
實施例1現(xiàn)參照路線2，通過雙-O-乙酰氧基偕胺肟，然后于冰乙酸中氫化從2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4a)合成2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(7)的乙酸鹽?；衔?a經(jīng)四步獲得，從第一步用N-溴丁二酰亞胺，第二步用溴對2-乙?；秽M行兩步連續(xù)的溴化形成2-溴-1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(2)開始，中等收率。6-氨基-煙腈和化合物2之間縮合反應得到2-(5-溴呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3a)。之后用4-氰基苯基硼酸對3a進行Suzuki偶聯(lián)，得到高收率的4a。令人感興趣的是，通過雙-O-乙酰氧基偕胺肟，然后于乙醇/乙酸乙酯混合物中氫化，從4a獲得2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸鹽(8a)。因此，通過選擇氫化溶劑，可以獲得飽和或不飽和的咪唑并[1，2-a]吡啶。
從4b開始制備二脒8b，4b通過與對4a所述的類似的方法利用2-(5-溴呋喃-2-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3b)代替3a來獲得。不過，在該情況下，二脒8b的四氫-類似物不通過使用乙酸作為如對二脒7所述的氫化溶劑來獲得。這一結(jié)果可能是由于甲基基團的位阻效應導致的。有潛能的前藥N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(6)通過在0℃下在氫氧化鈉水溶液中用硫酸二甲酯對相應的二偕胺肟5a進行甲基化以適當?shù)氖章手苽?參見路線2)。
路線2 3.4.5.8a.R＝Hb.R＝Me試劑和條件(i)NBS，DMF；(ii)Br2；(iii)Cu(I)CN，DMF；(iv)EtOH，回流；(v)4-氰基苯基硼酸，Pd(PPh3)4；(vi)NH2OH，HCl/K-O-t-Bu，DMSO；(vii)(Me)2SO4；(viii)a)Ac2O/AcOH，b)H2/Pd-C，AcOH；(ix)a)Ac2O/AcOH，b)H2/Pd-C，EtOH實施例2還制備了含有1，4-苯基環(huán)和1，3-苯基環(huán)代替呋喃環(huán)作為間隔基或連接基團的二脒。現(xiàn)參照路線3，2-(4′-脒基聯(lián)苯-4-基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸鹽(13a)的合成采用與對7所用的類似的合成方法，從相應的雙-O-乙酰氧基偕胺肟開始。使用與對4a所用的類似的合成方法，從4-溴苯甲酰甲基溴開始代替在制備2-(4-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9a)中的2獲得所需的二腈10a。另一方面，2-(4′-脒基聯(lián)苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(14a)的合成采用如用于8a的類似的合成方法。二脒14a的有潛能的前藥N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-聯(lián)苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(12)，以與6類似的方法從相應的二偕胺肟11a開始制備。通過將氯化氫氣體通入游離堿的乙醇溶液中制備偕胺肟5a、6、11a和12的鹽酸鹽。
路線3 9a，10a，11a，13a，14a；R＝H；對位連接9b，10b，11b，13b，14b；R＝H；間位連接9c，10c，11c，14c；R＝Me；間位連接試劑和條件(i)EtOH，回流；(ii)4-氰基苯基硼酸，Pd(PPh3)4；(iii)NH2OH，HCl/K-O-t-Bu，DMSO；(iv)(Me)2SO4；(v)a)Ac2O/AcOH，b)H2/Pd-C，AcOH；(vi)a)Ac2O/AcOH，b)H2/Pd-C，EtOH
實施例3現(xiàn)參照路線4，用類似于路線2和3中所示的多步方法使用咪唑并[1，2-a]吡啶及其四氫-形式作為新的間隔基或連接基團制備2，6-雙(4-脒基苯基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸鹽(18)和2，6-雙(4-脒基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸鹽(19)。
路線4
實施例4現(xiàn)參照路線5，用類似于路線4中所示的多步方法描述2，6-雙[4-(N-羥基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22)和2，6-雙[4-脒基苯基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸鹽(23)的制備。
路線5 合成方法和支持分析數(shù)據(jù)1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(1).攪拌下向在DMF(20mL)中的2-乙?；秽?20mmol)溶液中逐滴加入N-溴丁二酰亞胺(22mmol)。將反應混合物攪拌過夜，然后傾倒在冰上。用乙醚(200mL，3次)萃取產(chǎn)物。收率61％，mp 92-93℃(己烷/乙醚，Lit.mp 94-95℃；參見Gilman H.等，J.Am.Chem.Soc.，53，4192-4196(1931)。1H NMR(CDCl3)；δ2.45(s，3H)，6.49(d，J＝3.9Hz，1H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H).13C NMR；δ185.4，154.4，128.2，118.9，114.3，25.7。
2-溴-1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(2).向在0-5℃下冷卻且攪拌的于12mL二噁烷/乙醚(1∶2)中的1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(1.88g，10mmol)溶液中于一小時內(nèi)逐滴加入溴(0.52mL，10mmol)。進一步將反應混合物在冷卻下攪拌。TLC指示溴化完全后，用乙醚(50mL)和水(100mL)稀釋反應混合物。分離乙醚層，用1M碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將乙醚萃取液蒸餾，得到2，收率65％，mp 96-97℃(己烷/乙醚，Lit.mp 98.5-99.5℃；參見Brown E.，Iowa State Coll.J.Sci.，11，221-225(1937))。1H NMR(CDCl3)；δ4.24(s，2H)，6.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H).13C NMR；δ179.0，151.9，129.4，121.1，115.0，29.5。
2-(5-溴呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3a).將在乙醇(50mL)中的6-氨基-煙腈(1.19g，10mmol)和2-溴-1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(2.66g，10mmol)混合物回流24h。過濾沉淀，并用NaHCO3水溶液中和。過濾沉淀并干燥，得到3a，收率74％，mp 212-214℃(EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)；δ6.75(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，8.29(s，1H)，9.30(s，1H)。13CNMR；δ150.5，144.2，137.3，134.3，125.4，121.9，117.2，116.9，113.9，110.4，109.8，97.2。MS(m/z，rel.int.)；288(M+，100)，161(8).3a(C12H6BrN3O)分析計算值C％50.03，H％2.10。實測值C％49.97，H％2.17。
2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4a).在氮氣氛下向3a(10mmol)和四(三苯基膦)鈀(350mg)在甲苯(20mL)中的攪拌溶液中加入10mL 2M Na2CO3水溶液，然后加入在10mL甲醇中的4-氰基苯基硼酸(12mmol)。將劇烈攪拌的混合物加熱至80℃，保持24h，然后冷卻，并過濾沉淀。將沉淀在二氯甲烷(500mL)和含有6mL濃氨水的2M Na2CO3水溶液(50mL)之間分配。干燥(Na2SO4)有機層，然后減壓下濃縮至干，得到4a。收率82％，mp 298-300℃(DMF)。1HNMR(DMSO-d6)；δ7.11(d，J＝3.6Hz，1H)，7.37(d，J＝3.6Hz，1H)，7.53(d，J＝9.6Hz，1H)，7.72(d，J＝9.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，8.45(s，1H)，9.32(s，1H)。13C NMR；δ152.0，150.4，145.1，138.6，135.0，134.4，133.6，126.1，124.6，119.5，118.0，117.6，112.2，111.3，110.2，98.1。MS(m/z，rel.int.)；310(M+，100)，281(10)，208(5)，180(10).C19H10N4O高分辨質(zhì)譜計算值310.08546.實測值310.07852.4a(C19H10N4O)分析計算值C％73.54，H％3.25，N％18.06.實測值C％73.28，H％3.26，N％17.75。
N-羥基-2-{5-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒鹽酸鹽(5a).將在無水DMSO(40mL)中的鹽酸羥胺(5.2g，75mmol，10eq.)混合物在氮氣下冷卻至5℃，并分批加入叔丁醇鉀(8.4g，75mmol，10eq.)。將混合物攪拌30min。將該混合物加入雙氰基衍生物4a(7.5mmol，1eq.)中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物緩慢傾倒入冰水(200mL)上。過濾沉淀，用水洗滌，得到5a(游離堿)，收率96％，mp 207-210℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ5.85(s，2H)，5.97(s，2H)，6.97(d，J＝3.6Hz，1H)，7.14(d，J＝3.6Hz，1H)，7.54-7.56(m，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，8.35(s，1H)，8.80(s，1H)，9.70(s，1H)，9.83(s，1H).13C NMR；δ152.1，150.3，149.2，148.5，144.7，136.9，132.1，130.2，125.8，124.1，123.7，123.0，119.2，115.6，109.5，109.1，108.5.(5a，鹽酸鹽)，mp 289-291℃.5a(C19H16N6O3-3.0HCl-1.9H2O)分析計算值C％43.88，H％4.41，N％16.16，Cl％20.45.實測值C％44.25，H％4.18，N％15.89，Cl％20.10。
N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒鹽酸鹽(6).向0-5℃的5a(3mmol)在二噁烷(5mL)和2NNaOH(24mL)中的溶液中緩慢加入在二噁烷(5mL)中的硫酸二甲酯(9mmol)。再將反應混合物攪拌2h，然后用乙酸乙酯(200mL，3次)萃取。蒸發(fā)溶劑，純化殘余物(SiO2，己烷/EtOAc，2∶8)，得到6(游離堿)，收率43％，mp 126-127℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ3.77(s，6H)，6.12(s，2H)，6.23(s，2H)，6.99(d，J＝3.6Hz，1H)，7.18(d，J＝3.6Hz，1H)，7.55(s，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.84(s，1H).13C NMR；δ152.1，150.6，149.2，148.9，144.8，137.0，131.3，130.7，126.2，124.7，123.8，123.0，118.4，115.7，109.6，109.2，108.7，60.7，60.6.MS(m/z，rel.int.)；404(M+，100)，373(10)，357(50)，326(20)，310(25).C21H20N6O3高分辨質(zhì)譜計算值404.15969.實測值404.15957.(6，鹽酸鹽)，mp 208-209℃.6(C21H20N6O3-3.0HCl-1.5H2O)分析計算值C％46.63，H％4.85，N％15.53.實測值C％46.64，H％5.09，N％15.17。
2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸鹽(7).向5a(1mmol)在冰乙酸(10mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.35mL)。攪拌過夜后，TLC指示原料完全酰化，然后減壓下蒸發(fā)溶劑。向在冰乙酸(20mL)中的?；a(chǎn)物中加入10％炭載鈀(80mg)，然后將混合物置于Parr氫化儀器中，在50psi和室溫下6h。通過hyflo過濾反應混合物，并將濾墊用水洗滌。減壓下蒸發(fā)濾液，收集沉淀并用乙醚洗滌，得到7，收率86％，mp 195-197℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.80-2.10(br s，2.8xCH3+3H)，2.80(br s，1H)，3.07(br s，1H)，4.10(br s，1H)，4.37(br s，1H)，6.64(d，J＝3.6Hz，1H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.81-7.90(m，4H).MS(m/z，rel.int.)；348(M+，5)，314(100)，300(5)，261(8).7(C19H20N6O-2.8AcOH-2.0H2O)分析計算值C％53.46；H％6.42，N％15.20.實測值C％53.23，H％6.19，N％15.40。
2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸鹽(8a).向在冰乙酸(10mL)中的5a(1mmol)溶液中緩慢加入乙酸酐(0.35mL)。攪拌過夜后，TLC指示原料?；耆?，然后減壓下蒸發(fā)濾液。向在乙醇/EtOAc(50mL，1∶1)混合物中的?；a(chǎn)物中加入10％炭載鈀(80mg)，然后將混合物置于Parr氫化儀器中，在50psi和室溫下4h。通過hyflo過濾反應混合物，并將濾墊用水洗滌。減壓下蒸發(fā)濾液，收集沉淀并用乙醚洗滌，得到8a，收率71％，mp 257-259℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.76(s，2.7xCH3)，7.09(d，J＝3.6Hz，1H)，7.36(d，J＝3.6Hz，1H)，7.59(d，J＝9.6Hz，1H)，7.71(d，J＝9.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.52(s，1H)，9.13(s，1H).MS(m/z，rel.int.)；344(M+，5)，327(20)，310(100)，290(55).8a(C19H16N6O-2.7AcOH-2.0H2O)分析計算值C％54.02，H％5.72，N％15.49.實測值C％54.06，H％5.45，N％15.81。
6-氨基-5-甲基煙腈.將2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶(15.49g，82.8mmol)和Cu(I)CN(9.27g，103.5mmol)在DMF(160mL)中的混合物在150℃下加熱24h。將反應混合物傾倒入水中，并用乙酸乙酯(600mL，3次)從NH4OH水溶液中萃取形成的固體。蒸發(fā)溶劑，通過色譜法(SiO2，己烷/EtOAc 4∶6)純化沉淀。收率70％，mp 198-200℃，(Lit.mp 203-205℃；參見Dunn A.D.and Norrie R.J.Prakt.Chem./Chem.-Ztg，338(7)，663-666(1996)。經(jīng)鈀催化的氰化的Lit.熔點沒有報告；參見Maligres，P.等，Tetrahedron Lett.，40，8193-8195(1999)。
2-(5-溴呋喃-2-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(3b).使用對3a所述相同的方法，采用6-氨基-5-甲基煙腈代替6-氨基-煙腈。收率72％，mp 204.5-205℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.52(s，3H)，6.74(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，8.26(s，1H)，9.16(s，1H).13C NMR；δ150.6，144.8，136.7，131.9，127.4，123.3，121.6，117.0，113.8，110.4，110.1，97.1，16.3.3b(C13H8BrN3O)分析計算值C％51.68，H％2.67.實測值C％52.00，H％2.73。
2-[5-(4-氰基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(4b).使用對4a所述相同的方法，從3b開始。收率77％，mp 276-277℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ2.54(s，3H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，8.45(s，1H)，9.19(s，1H).13C NMR；δ151.1，149.7，144.9，137.2，133.6，132.8，132.0，127.4，123.8，123.3，118.8，117.0，111.4，111.0，110.3，109.3，97.1，16.3.MS(m/z，rel.int.)；324(M+，100)，295(7)，222(8)，194(15)，162(15).C20H12N4O高分辨質(zhì)譜計算值324.10111.實測值324.10070。
N-羥基-2-{5-[4-N-羥基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(5b).使用對5a所述相同的方法，從4b開始。收率92％，mp 255-258℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.54(s，3H)，5.91(br s，4H)，6.99(d，J＝3.6Hz，1H)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，8.36(s，1H)，8.68(s，1H)，9.73(s，1H)，9.79(s，1H).13C NMR；δ152.0，150.4，149.4，148.7，145.2，136.4，132.0，130.3，125.8，125.1，123.0，121.9，119.1，110.1，108.9，108.4，16.7.5b(C20H18N6O3-0.5H2O)分析計算值C％60.12，H％4.77.實測值C％60.18，H％5.03。
2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸鹽(8b).使用對8a所述相同的方法，從5b開始。收率68％，mp229-231℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.84(s，3xCH3)，2.58(s，3H)，7.02(d，J＝3.6Hz，1H)，7.24(d，J＝3.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.82-7.92(m，4H)，8.40(s，1H)，8.89(s，1H).8b(C20H18N6O-3.0AcOH-1.35H2O)分析計算值C％55.47，H％5.85，N％14.94.實測值C％55.10，H％5.91，N％15.27。
2-(4-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9a).使用對3a所述相同的方法，采用4-溴苯甲酰甲基溴代替2-溴-1-(5-溴呋喃-2-基)-乙酮(2)。收率67％，mp 262-264℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝9.6Hz，1H)，7.87(d，J＝9.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，8.69(s，1H)，9.48(s，1H).9a(C14H8BrN3)分析計算值C％56.40，H％2.70.實測值C％56.31，H％2.65。
2-(4′-氰基聯(lián)苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10a).使用對4a所述相同的方法，從9a開始。收率78％，mp 276-278℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，2H)，7.92-7.98(m，4H)，8.14(d，J＝7.8Hz，2H)，8.58(s，1H)，9.33(s，1H).13C NMR；δ145.6，144.2，143.9，137.9，134.3，133.2，132.8，127.5，127.4，126.6，125.0，118.8，117.4，117.1，110.9，110.0，97.1.MS(m/z，rel.int.)；320(M+，100)，293(5)，217(8)，190(8)，160(10).C21H12N4高分辨質(zhì)譜計算值320.10620.實測值320.10275.10a(C21H12N4-0.25H2O)分析計算值C％77.64，H％3.87，N％17.24.實測值C％77.56，H％3.84，N％16.91。
N-羥基-2-[4′-N-羥基脒基)-聯(lián)苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒鹽酸鹽(11a).使用對5a所述相同的方法，從10a開始。游離堿收率97％，mp 300-302℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ5.86(s，2H)，5.94(s，2H)，7.55(s，2H)，7.72-7.80(m，6H)，8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，8.47(s，1H)，8.80(s，1H)，9.69(s，1H)，9.83(s，1H).13C NMR；δ150.4，148.5，144.6，144.4，139.9，138.7，133.0，132.3，126.8，126.16，126.11，125.9，124.0，123.2，119.0，115.8，110.0.(11a，鹽酸鹽)，mp 291-293℃.11a(C21H18N6O2-3.0HCl-1.9H2O-0.25EtOH)分析計算值C％47.68，H％4.89，N％15.51.實測值C％47.89，H％4.85，N％15.25。
N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-聯(lián)苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒鹽酸鹽(12).使用對6所述相同的方法，從11a開始。游離堿收率48％，mp 224-226℃(SiO2己烷/EtOAc；2∶8)。1H NMR(DMSO-d6)；δ3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，6.12(s，2H)，6.23(s，2H)，7.50-7.59(m，2H)，7.77(s，4H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，8.50(s，1H)，8.83(s，1H).13C NMR；δ150.6，148.8，144.6，144.5，140.3，138.5，133.0，131.4，126.8，126.2，126.1，126.0，124.5，123.2，118.1，115.8，110.0，60.6，60.5.MS(m/z，rel.int.；414(M+，60)，384(10)，367(50)，320(100)，294(10).C23H22N6O2高分辨質(zhì)譜計算值414.18042.實測值414.18122.(12，鹽酸鹽)，mp 234-236℃.12(C23H22N6O2-3.0HCl-1.4H2O-0.25EtOH)分析計算值C％50.35，H％5.26，N％14.99.實測值C％50.57，H％5.21，N％14.69。
2-(4′-脒基聯(lián)苯-4-基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸鹽(13a).使用對7所述相同的方法，從11a開始。收率85％，mp 240-242℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ2.03(br s，3xCH3+3H)，2.86(br s，1H)，3.03(br s，1H)，4.16(br s，1H)，4.36(br s，1H)，7.57(s，1H)，7.75-7.77(m，2H)，7.85-7.91(m，6H).13a(C21H22N6-3.0AcOH-1.5H2O)分析計算值C％57.31，H％6.59，N％14.86.實測值C％57.27，H％6.44，N％14.77。
2-(4′-脒基聯(lián)苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸鹽(14a).使用對8a所述相同的方法，從11a開始。收率81％，mp 243-246℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.90(s，3xCH3)，7.61-7.69(m，2H)，7.89-7.94(m，6H)，8.13(s，2H)，8.62(s，1H)，9.12(s，1H).MS(m/z，rel.int.)；354(M+，10)，321(100)，311(90)，296(35).14a(C21H18N6-3.0AcOH-2.5H2O)分析計算值C％55.95，H％6.08，N％14.50.實測值C％55.76，H％6.08，N％14.71。
2-(3-溴苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9b).使用對9a所述相同的方法，采用3-溴苯甲酰甲基溴代替4-溴苯甲酰甲基溴。收率64％，mp205-206.5℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ7.43-7.47(m，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.75-7.78(m，1H)，8.03(s，1H)，8.22(s，1H)，8.61-8.65(m，1H)，9.37(s，1H).13C NMR；δ144.6，144.1，135.2，134.3，130.9，128.3，125.1，124.7，122.2，117.5，116.9，111.2，97.2.MS(m/z，rel.int.)；298(M+，100)，161(10).9b(C14H8BrN3)分析計算值C％56.40，H％2.70.實測值C％56.47，H％2.73。
2-(4′-氰基聯(lián)苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10b).使用對4a所述相同的方法，從9b開始。收率61％，mp 290-292℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ7.48-7.63(m，2H)，7.74-7.78(m，2H)，7.92-7.99(m，4H)，8.08(d，J＝7.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.64(s，1H)，9.33(s，1H).13C NMR；δ146.7，145.0，144.9，139.6，135.0，134.5，133.6，130.5，128.4，127.8，126.9，125.7，125.2，119.5，118.2，117.8，111.7，110.9，97.9.MS(m/z，rel.int.)；320(M+，100)，297(3)，217(5)，190(8)，160(10).C21H12N4高分辨質(zhì)譜計算值320.10620.實測值320.10619.10b(C21H12N4)分析計算值C％78.73，H％3.78.實測值C％78.48，H％3.69。
N-羥基-2-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11b).使用對5a所述相同的方法，從10b開始。收率94％，mp252-254℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ5.89(s，2H)，5.98(s，2H)，7.52-7.58(m，3H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.57(s，1H)，8.81(s，1H)，9.72(s，1H)，9.86(s，1H).13C NMR；δ150.5，148.5，144.6，144.5，140.3，139.9，134.3，132.4，129.3，126.3，125.9，124.8，123.9，123.6，123.2，119.0，115.8，110.1.11b(C21H18N6O2-2.0H2O)分析計算值C％59.69，H％5.21.實測值C％59.90，H％5.32。
2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸鹽(13b).使用對7所述相同的方法，從11b開始。收率65％，mp 236-238℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.90-2.17(br s，3xCH3+3H)，2.79(br s，1H)，3.03(br s，1H)，4.11(br s，1H)，4.33(br s，1H)，7.48(t，J＝7.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90-7.96(m，4H)，8.09(s，1H).13b(C21H22N6-3.0AcOH-2.85H2O-0.25EtOH)分析計算值C％54.92，H％6.85，N％13.98.實測值C％54.91，H％6.66，N％13.64。
2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸鹽(14b).使用對8a所述相同的方法，從11b開始。收率57％，mp 233-235℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6；δ1.87(s，3xCH3)，7.55-7.69(m，4H)，7.72-7.92(m，4H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.56(s，1H)，9.03(s，1H).14b(C21H18N6-3.0AcOH-0.9H2O)分析計算值C％58.87，H％5.81，N％15.26.實測值C％58.60，H％5.81，N％15.60。
2-(3-溴苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(9c).使用對9b所述相同的方法，采用6-氨基-5-甲基煙腈代替6-氨基-煙腈。收率70％，mp168-169.5℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.55(s，3H)，7.36(s，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.57(s，1H)，9.20(s，1H).MS(m/z，rel.int.)；312(M+，60)，175(100)，135(10).9c(C15H10BrN3)分析計算值C％57.71，H％3.23.
實測值C％57.56，H％3.15。
2-(4′-氰基聯(lián)苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-腈(10c).使用對4a所述相同的方法，從9c開始。收率78％，mp 236-238℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.56(s，3H)，7.34(s，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(s，4H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.64(s，1H)，9.21(s，1H).13C NMR；δ145.2，144.7，144.3，138.7，133.8，132.8，131.9，129.6，127.6，127.5，126.9，126.1，124.3，122.8，118.8，117.1，111.4，110.1，96.9，16.3.10c(C22H14N4)分析計算值C％79.02，H％4.22.實測值C％78.81，H％4.13。
N-羥基-2-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒(11c).使用對5a所述相同的方法，從10c開始。收率97％，mp193-195℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.56(s，3H)，5.89(s，2H)，5.93(s，2H)，7.39(s，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.56(s，1H)，8.66(s，1H)，9.72(s，1H)，9.78(s，1H).13C NMR；δ150.4，148.6，145.1，144.0，140.3，139.9，134.5，132.4，129.3，126.4，125.8，125.2，124.8，123.6，121.8，121.5，118.9，110.6，16.7。
2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒乙酸鹽(14c).使用對8所述相同的方法，從11c開始。收率81％，mp 237-239.5℃。
1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.75(s，3xCH3)，2.54(s，3H)，7.43(s，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95-7.99(m，4H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.72(s，1H)，9.01(s，1H).14c(C22H20N6-3.0AcOH-0.5H2O)分析計算值C％60.31，H％5.96，N％15.07.實測值C％60.33，H％5.95，N％15.12。
4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-芐腈(15).使用對3a所述相同的方法，采用4-氰基苯甲酰甲基溴和2-氨基-5-溴吡啶。收率62％，mp218-219℃(EtOH).1H NMR(DMSO-d6)；δ7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，8.53(s，1H)，8.92(s，1H).13C NMR；δ143.5，143.0，137.9，132.7，128.5，127.1，126.1，118.8，117.9，111.3，110.0，106.4.MS(m/z，rel.int.)；298(M+，100).分析(C14H8BrN3)C，H。
2，6-雙(4-氰基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(16).使用對4a所述相同的方法，從15開始。收率69％，mp 292-294℃(EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)；δ7.70(s，2H)，7.88(d，J＝7.8Hz，2H)，7.94(s，4H)，8.17(d，J＝7.8Hz，2H)，8.55(s，1H)，9.02(s，1H).13C NMR；δ144.4，143.2，140.9，138.0，132.8，132.6，127.2，126.1，125.4，125.0，123.7，118.8，118.5，117.0，111.6，110.2，109.9.MS(m/z，rel.int.)；320(M+，100)，293(5)，191(3)，179(10)，160(15).C21H12N4高分辨質(zhì)譜計算值320.10620.實測值320.10640.分析(C21H12N4)C，H。
2，6-雙[4-(N-羥基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶(17).使用對5a所述相同的方法，從16開始。收率95％，mp 251-253℃dec。1H NMR(DMSO-d6)；δ5.88(s，2H)，5.91(s，2H)，7.67(s，2H)，7.75-7.83(m，6H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.44(s，1H)，8.94(s，1H)，9.70(s，1H)，9.73(s，1H).13C NMR；δ150.6，150.3，144.4，144.2，136.8，134.1，132.55，132.50，126.0，125.9，125.7，125.2，124.8，124.6，124.0，116.6，109.8。
2，6-雙[4-脒基苯基]-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸鹽(18).使用對7所述相同的方法，從17開始。收率84％，mp 234-236℃dec。1HNMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.75(s，3xCH3)，2.15(br s，3H)，2.95(br s，2H)，4.09(br s，1H)，4.27(br，1H)，7.62(m，3H)，7.77-7.82(m，4H)，7.89-7.92(m，2H).分析(C21H22N6-3.0AcOH-1.9H2O)C，H，N。(18的游離堿)mp 254-255℃.1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ2.13-2.20(m，3H)，2.91(m，1H)，3.34(br s，1H)，4.03(m，1H)，4.27(m，1H)，7.62(m，3H)，7.77-7.82(m，4H)，7.89-7.92(m，2H).13C NMR；δ162.3，144.2，143.6，138.7，136.2，126.8，126.7，123.4，115.4，99.4，49.7，27.6，23.7.MS(m/z，rel.int.，F(xiàn)ab./硫甘油)；359(M++1，75)，324(100)，291(5)，273(15)，237(20).C21H23N6高分辨質(zhì)譜計算值359.19842.實測值359.19800。
2，6-雙[4-脒基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸鹽(19).使用對8a所述相同的方法，從17開始。收率76％，mp 259-261℃dec。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.97(s，3xCH3)，7.67(s，2H)，7.77-7.88(m，6H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，8.48(s，1H)，8.94(s，1H).分析(C21H18N6-3.0AcOH-1.9H2O)C，H，N。
4-(6-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-芐腈(20)使用對3a所述相同的方法，采用4-氰基苯甲酰甲基溴和2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶。收率71％，mp 209-210℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.56(s，3H)，7.53(s，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，2H)，8.14(d，J＝8.1Hz，2H)，8.60(s，1H)，8.88(s，1H).13C NMR；δ143.3，140.4，133.3，133.0，128.1，127.4，127.0，125.9，119.2，112.8，111.2，108.2，16.7.MS(m/z，rel.int.)；312(M+，10)，230(100)，217(60)，205(50)。
2，6-雙(4-氰基苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(21)使用對4a所述相同的方法，從20開始。收率73％，mp 283-285℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.60(s，3H)，7.53(s，1H)，7.85-7.93(m，6H)，8.17(d，J＝8.4Hz，2H)，8.53(s，1H)，8.87(s，1H).13C NMR；δ144.9，142.5，141.1，138.1，132.6，132.4，127.0，126.6，126.0，123.6，123.3，122.9，118.6，118.4，111.9，110.0，109.7，16.3.MS(m/z，rel.int.)；335(M++1，100)，310(30)，279(20)，234(40)。
2，6-雙[4-N-羥基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(22).使用對5a所述相同的方法，從21開始。收率92％，mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)；δ2.60(s，3H)，6.22(s，2H)，6.40(s，2H)，7.51(s，1H)，7.76-7.90(m，6H)，8.03(d，J＝8.1Hz，2H)，8.44(s，1H)，8.80(s，1H)，9.93(s，2H).13C NMR；δ152.0，151.2，144.7，143.5，137.5，134.8，131.6，131.1，126.2，126.1，125.3，124.6，123.5，121.9，110.5，16.8.MS(m/z，rel.int.)；401(M++1，75)，339(20)，266(10)，201(100)。
2，6-雙[4-脒基苯基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶乙酸鹽(23).使用對8a所述相同的方法，從22開始。收率81％，mp 241-243℃dec。1H NMR(D2O/DMSO-d6)；δ1.88(s，3xCH3)，2.63(s，3H)，7.53(s，1H)，7.89-8.00(m，5H)，8.07-8.18(m，3H)，8.53(s，1H)，8.86(s，1H).23(C22H20N6-3.0AcOH-1.7H2O)分析計算值C％58.06，H％6.16，N％14.51.實測值C％57.90，H％5.93，N％14.76。
生物學結(jié)果如Ismail，M.A.等，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)等所述進行DNA結(jié)合研究以及體外和體內(nèi)抗原生動物研究，該文獻以其全部內(nèi)容引入本文作為參考。
表1包含新的二脒的DNA結(jié)合研究的結(jié)果以及測試這些化合物針對T.b.r.和P.f.的體外結(jié)果。二脒8a、8b、14a、14b和14c都含有不飽和咪唑并[1，2-a]吡啶單元，與該平面芳香體系的存在相一致，顯示出高的DNA親和力，高的DNA親和力由大的ΔTm值(例如約24至＞27)反映。將中心環(huán)從呋喃基變?yōu)?，3-亞苯基或1，4-亞苯基沒有導致測得的DNA親和力有太大的不同。二脒基四氫咪唑并[1，2-a]吡啶類似物7、13a和13b，都表現(xiàn)出比它們的不飽和類似物低些的ΔTm值(例如約15至約21)。DNA親和力的這一減小與部分飽和環(huán)的存在相一致，該部分飽和環(huán)偏離平面，因此不與小溝的壁形成有效的堆積配偶體。盡管飽和類似物表現(xiàn)出比它們的不飽和對應物更低的測得的DNA親合力，但是當與噴他瞇(ΔTm＝12)相比時，該親和力是相對強的。由于pK值較低，這些脒的N-羥基和N-甲氧基潛能前藥與DNA的結(jié)合不是很好。作為這一類化合物的代表性實例，評價了化合物12，ΔTm值僅為0.3。
這些化合物的體外評價(表1)顯示了針對T.b.r.和P.f.的有前景的結(jié)果。針對T.b.r.，八個二脒中的六個獲得63nM或更小的IC50值。針對T.b.r.，兩個不飽和類似物8b和14a獲得非常低的C50值，分別為6和1nM。針對P.f.，八個二脒中的六個獲得88nM或更小的IC50值。體外針對P.f.最有活性的活性化合物是8a和13a。這兩個化合物獲得14nM的IC50值。其中之一是飽和類似物(13a)，而另一個是不飽和類似物(8a)。如預料的那樣，由于缺乏生物轉(zhuǎn)化成活性二脒所需要的酶，前藥分子(5a、6、11a、12)基本上未顯示出體外活性。
表2顯示這些化合物在STIB900模型中對急性T.b.r.感染的體內(nèi)活性。在該模型中，當腹膜內(nèi)給藥時，五個二脒(8a、8b、7、14b、14a)獲得4/4治愈，而兩個二脒13a和14c獲得3/4治愈。當口服給藥時，四個前藥(5a、6、11a、12)沒有顯示出高的體內(nèi)效果。沒有試圖對制劑進行優(yōu)化。因此，這些結(jié)果可能反映該前藥的非最適吸收，而沒有反映它們針對T.b.r.的體內(nèi)活性。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，制劑優(yōu)化可能改善前藥的生物利用度。最有效的前藥化合物6在100mg/kg時僅獲得2/4治愈。這一結(jié)果與獲得4/4治愈的前藥IIIa及許多azafuramidine前藥類似物相反。
總之，這些生物學結(jié)果表明已經(jīng)制備了一類新的二芳基二脒，其顯示強的DNA親合力以及針對T.b.r.和P.f的高的體外活性。當腹膜內(nèi)給藥時該二脒類顯示出針對T.b.r.優(yōu)異的體內(nèi)活性。該有潛能的前藥的口服活性是中等的。
a)參見Ismail，M.A.等，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)；b)重復測定的平均值，參見Ismail，M.A.等，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)；na＝不適用；sat’d＝飽和環(huán)結(jié)構(gòu)；unsat’d＝不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)；K＝1,000；IC50＝產(chǎn)生50％生長抑制的濃度；Am＝(C＝NH)NH2；AmOH＝(C＝NOH)NH2；以及AmOMe＝(C＝NOMe)NH2；BzAm＝芐脒，例如(苯基-(C＝NH)NH2)。

a)關(guān)于STIB900模型的詳細描述參見Ismail，M.A.等，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)；b)13b的IC50值不滿足進入動物研究的標準；c)ip＝腹膜內(nèi)；po＝口服；d)存活且60日無寄生蟲的小鼠的數(shù)目；e)平均存活天數(shù)；未治療的對照動物在感染后第7-8天死亡。
應理解，本發(fā)明的各細節(jié)在不偏離本發(fā)明范圍的前提下可以改變。此外，上述實施方式僅是為例證的目的，而不是限制的目的。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽 其中n是0-1的整數(shù)；p是0-4的整數(shù)；q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；L選自 其中X選自O、S和NR3，且其中R3選自H、烷基、取代的烷基和烷氧基；B選自飽和環(huán)結(jié)構(gòu)、部分飽和環(huán)結(jié)構(gòu)和不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)；A1和A2各自獨立地是 其中Ar選自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羥基烷基或亞烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n是1；L是 X是O；且A1和A2各自包括 其中A1在C環(huán)的4-位，且A2在B環(huán)的6-位。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中n是1；L選自 A1和A2各自包括 其中A1在C環(huán)的4-位，且A2在B環(huán)的6-位。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中n是0；A1在C環(huán)的4-位，且包括 且A2在B環(huán)的6-位，且包括
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽，其中所述化合物選自N-羥基-2-{5-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羥基-2-{5-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羥基-2-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-聯(lián)苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基聯(lián)苯-4-基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基聯(lián)苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羥基-2-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羥基-2-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2，6-雙[4-(N-羥基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-雙[4-脒基苯基)]-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-雙[脒基苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-雙[4-(N-羥基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶；和2，6-雙[4-脒基苯基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。
6.權(quán)利要求1的化合物的藥學可接受的鹽。
7.權(quán)利要求6的藥學可接受的鹽，其中所述藥學可接受的鹽選自鹽酸鹽和乙酸鹽。
8.一種藥物制劑，其包含(a)權(quán)利要求1的化合物；和(b)藥學可接受的載體。
9.一種治療有此治療需要的個體中微生物感染的方法，所述方法包括給予所述個體有效量的式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽 其中n是0-1的整數(shù)；p是0-4的整數(shù)；q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；L選自 其中X選自O、S和NR3，且其中R3選自H、烷基、取代的烷基或烷氧基；B選自飽和環(huán)結(jié)構(gòu)、部分飽和環(huán)結(jié)構(gòu)和不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)；A1和A2各自獨立地是 其中Ar選自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羥基烷基或亞烷基。
10.權(quán)利要求9的方法，其中n是1；L是 X是O；且A1和A2各自包括 其中A1在C環(huán)的4-位，且A2在B環(huán)的6-位。
11.權(quán)利要求9的方法，其中n是1；L選自 A1和A2各自包括 其中A1在C環(huán)的4-位，且A2在B環(huán)的6-位。
12.權(quán)利要求9的方法，其中n是0；A1在C環(huán)的4-位，且包括 且A2在B環(huán)的6-位，且包括
13.權(quán)利要求9的方法，其中式(I)的化合物選自N-羥基-2-{5-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-甲氧基-2-{5-[4-(N-甲氧基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羥基-2-{5-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-呋喃-2-基}-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-[5-(4-脒基苯基)-呋喃-2-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羥基-2-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-甲氧基-2-[4′-(N-甲氧基脒基)-聯(lián)苯-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基聯(lián)苯-4-基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基聯(lián)苯-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羥基-2-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；N-羥基-2-[4′-(N-羥基脒基)-聯(lián)苯-3-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2-(4′-脒基聯(lián)苯-3-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲脒；2，6-雙[4-(N-羥基脒基-苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-雙[4-脒基苯基)]-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-雙[脒基苯基)]-咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-雙[4-(N-羥基脒基-苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶；和2，6-雙[4-脒基苯基)]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶；或其藥學可接受的鹽。
14.權(quán)利要求9的方法，其中所述微生物感染選自布氏錐蟲羅德西亞亞種(Trypanosoma brucei rhodesiense)感染和惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)感染之一。
15.權(quán)利要求9的方法，其中所述式I的化合物以藥學可接受的鹽的形式給予。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述藥學可接受的鹽選自鹽酸鹽和乙酸鹽。
17.式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽的制備方法 其中n是0-1的整數(shù)；p是0-4的整數(shù)；q是0-3的整數(shù)；R1和R2各自獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；L選自 其中X選自O、S和NR3，且其中R3選自H、烷基、取代的烷基和烷氧基；B選自飽和環(huán)結(jié)構(gòu)、部分飽和環(huán)結(jié)構(gòu)和不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)；A1和A2各自獨立地是 其中Ar選自芳基和取代的芳基，并且可以存在或不存在；R4、R5和R6各自獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環(huán)烷基、烷氧基環(huán)烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R4和R5一起代表C2-C10烷基、羥基烷基或亞烷基；所述方法包括(a)使芳基取代的鹵代烷酮與氨基吡啶反應，形成芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶；(b)將所述芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶和第一催化劑在堿存在下混合，形成第一反應混合物；(c)將氰基苯基硼酸加入所述第一反應混合物中，形成芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的氰基苯基衍生物；(d)將堿金屬醇鹽和還原劑混合，形成第二反應混合物；和(e)將所述第二反應混合物加入所述芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶的氰基苯基衍生物中，形成式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶雙-偕胺肟。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述芳基取代的鹵代烷酮選自2-溴-1-(5-溴-呋喃-2-基)-乙酮、3-溴苯甲酰甲基溴、4-溴苯甲酰甲基溴和4-氰基苯甲酰甲基溴。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述氨基吡啶選自氨基氰基吡啶、烷基化氨基氰基吡啶和氨基鹵代吡啶。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述氨基氰基吡啶包括6-氨基-3-氰基吡啶。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述烷基化氨基氰基吡啶包括6-氨基-5-甲基-3-氰基吡啶。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述氨基鹵代吡啶選自2-氨基-5-溴吡啶和2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶。
23.權(quán)利要求17的方法，其中所述第一催化劑包括四(三苯基膦)鈀。
24.權(quán)利要求17的方法，其中所述堿包括碳酸鹽。
25.權(quán)利要求17的方法，其中所述氰基苯基硼酸選自4-氰基苯基硼酸和3-氰基苯基硼酸。
26.權(quán)利要求17的方法，其中所述堿金屬醇鹽包括叔丁醇鉀。
27.權(quán)利要求17的方法，其中所述還原劑包括鹽酸羥胺。
28.權(quán)利要求17的方法，所述方法包括使咪唑并[1，2-a]吡啶雙-偕胺肟和烷基化劑反應，形成式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶雙-O-烷基偕胺肟。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述烷基化劑包括硫酸二烷基酯。
30.權(quán)利要求17的方法，其包括(a)使咪唑并[1，2-a]吡啶雙-偕胺肟與酰化劑在第一質(zhì)子溶劑中反應，形成酰化產(chǎn)物；(b)將第二催化劑加入于第二質(zhì)子溶劑中的所述?；a(chǎn)物中，形成第三反應混合物；和(c)使所述第三反應混合物在壓力下與氫接觸一段時間，形成以下之一(i)式(I)的飽和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒；和(ii)式(I)的不飽和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述?；瘎┌ㄒ宜狒?br> 32.權(quán)利要求30的方法，其中所述第二催化劑包括炭載鈀催化劑。
33.權(quán)利要求30的方法，其中所述第一質(zhì)子溶劑包括乙酸。
34.權(quán)利要求30的方法，其中所述第二質(zhì)子溶劑選自乙酸和烷基醇。
35.權(quán)利要求30的方法，其包括使所述第三反應混合物在烷基醇和烷基酯的混合物中在壓力下與氫接觸一段時間，形成式(I)的不飽和咪唑并[1，2-a]吡啶二脒。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述烷基酯包括乙酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過給予個體有效量的雙陽離子咪唑并吡啶化合物或雙陽離子四氫－咪唑并吡啶化合物治療有此需要的個體中微生物感染的方法，所述微生物感染包括原生動物病原體，例如布氏錐蟲羅德西亞亞種(Trypanosoma brucei rhodesiense)和惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)感染。本發(fā)明還涉及雙陽離子咪唑并吡啶和雙陽離子四氫－咪唑并吡啶的合成方法，以及所述新的雙陽離子咪唑并吡啶和雙陽離子四氫－咪唑并吡啶化合物本身。
文檔編號A61K31/44GK1930159SQ200580007324
公開日2007年3月14日 申請日期2005年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月8日
發(fā)明者戴維·W.·博伊金, 理查德·R.·蒂德韋爾, W.·戴維·威爾遜, 穆罕默德·A.·伊斯梅爾 申請人:北卡羅來納大學查珀爾希爾分校, 佐治亞州立大學研究基金會公司