專利名稱：包含高濃度咪達(dá)唑侖的藥用組合物的制作方法
內(nèi)容本發(fā)明涉及苯并二氮雜類藥物如咪達(dá)唑侖的給藥。具體地講，本發(fā)明提供改進(jìn)的用于鼻內(nèi)給藥的高濃度咪達(dá)唑侖組合物。
咪達(dá)唑侖為有效的苯并二氮雜衍生物，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、催眠、遺忘、抗驚厥和肌肉松弛的藥理特性。由于該分子的堿性，有可能制備成溶于水的鹽(如鹽酸鹽、馬來酸鹽和乳酸鹽)。由這些鹽可以制備用于靜脈內(nèi)和肌內(nèi)注射咪達(dá)唑侖、pH為3.5的穩(wěn)定水性溶液(Smith等，1981；Gerecke，1983；Persson等，1988)。注射給藥后，由于咪達(dá)唑侖被肝酶迅速代謝失活，故其特征為起效迅速且作用持續(xù)時(shí)間短。咪達(dá)唑侖的效力約為傳統(tǒng)苯并二氮雜地西泮的兩倍(Randell和Kytt，1998)。
一般而言，對于藥物的給予，經(jīng)口途徑可能是最通常的途徑。然而，該給藥模式不適用咪達(dá)唑侖，因?yàn)榻?jīng)口釋放的咪達(dá)唑侖經(jīng)首過消除被大量降解，而且也已發(fā)現(xiàn)咪達(dá)唑侖為腸內(nèi)藥物流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物(Allonen等，1981；Crevoisier等，1983；Tolle-Sander等，2003)。因此，咪達(dá)唑侖的口服吸收相對較低且可變，在兒童中的絕對生物利用度范圍僅為15-27％(Payne等，1989)，在健康成人中為31-72％(Allonen等，1981；Heizmann等，1983)。
與咪達(dá)唑侖經(jīng)口給予相關(guān)的其他缺點(diǎn)為起效慢及觀察到低的峰血漿濃度。當(dāng)咪達(dá)唑侖直腸給予時(shí)也觀察到這些缺點(diǎn)(Saint-Maurice等，1986；Malinovsky等，1993，1995)。
經(jīng)靜脈內(nèi)和肌內(nèi)注射可獲得咪達(dá)唑侖治療作用的迅速起效(Taylor等，1986；Burstein等，1997；Uygur-Bayramicli等，2002)。然而，這種給藥模式有許多明顯的缺點(diǎn)從而使得該模式無吸引力。例如，注射引起疼痛且不是很好地被患者尤其是年幼兒童所接受。
根據(jù)前述，鼻內(nèi)釋放咪達(dá)唑侖是很有吸引力的替代給藥模式。
鼻內(nèi)給藥不引起疼痛，使藥物被迅速吸收且避免肝臟的首過消除。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是易于給藥從而使患者更好的順從。鼻腔粘膜由高度血管化的組織構(gòu)成，該組織被具有大量微絨毛的假復(fù)層柱狀上皮所覆蓋。鼻腔粘膜具有比其他粘膜表面更高的滲透性，其他粘膜表面包括舌下區(qū)域、胃腸道的各區(qū)域和口頰粘膜。此外，咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻給藥所得藥代動力學(xué)和藥效曲線非常類似于靜脈內(nèi)注射后所觀察到的那些曲線(Walbergh等，1991；Bjrkman等，1997；Burstein等，1997)。
已報(bào)道的許多研究表明在兒童和成人患者中鼻內(nèi)給予咪達(dá)唑侖產(chǎn)生有利影響。當(dāng)以這種方式給藥時(shí)，咪達(dá)唑侖顯示起效迅速(約10分鐘)且作用持續(xù)時(shí)間相對短(30-60分鐘)。
在進(jìn)行各種診斷和小外科手術(shù)的兒童中，劑量為0.2mg/kg的鼻用咪達(dá)唑侖已顯示出鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，且無兒童有呼吸抑制、心博徐緩或其他副作用的臨床跡象(Wilton等，1988；Karl等，1992；Davis等，1995)。也已公布劑量為0.3和0.4mg/kg的鼻用咪達(dá)唑侖的臨床比較結(jié)果(Theroux等，1993；Malinovsky等，1995；Kogan等，2002)。0.3mg/kg的咪達(dá)唑侖劑量與0.2mg/kg的較低劑量比較未發(fā)現(xiàn)有其他益處(Wilton等，1988；Davis等，1995)。
鼻用咪達(dá)唑侖(0.2mg/kg)也抑制癲癇兒童的急性癲癇發(fā)作，并改善腦電圖(EEG)背景(O′Regan等，1996；Lahat等，1998，2000)。如O′Regan等(1996)的描述“腦電圖(EEG)技術(shù)員歡迎鼻內(nèi)給予苯并二氮雜類藥物。他們的時(shí)間不再浪費(fèi)在等待醫(yī)護(hù)人員完成令人滿意的靜脈內(nèi)給藥方面。醫(yī)護(hù)人員常常難以固定蝶形針或套管，引起兒童哭泣，變得非常不安靜或拔出針頭”。而且，Lahat等(2002)推斷鼻內(nèi)咪達(dá)唑侖不僅可以在醫(yī)護(hù)中心提供，而且經(jīng)適當(dāng)說明后，熱性癲癇發(fā)作的兒童父母也可以在家使用。
在進(jìn)行胃腸內(nèi)窺鏡檢查的成人患者中，使用鼻內(nèi)給予咪達(dá)唑侖(0.1mg/ml)誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜，且已顯示鼻途徑比靜脈內(nèi)注射引起更少的副作用(Uygur-Bayramicli等，2002)。鼻用咪達(dá)唑侖在嚴(yán)重癲癇癥的青少年患者和成人患者的癲癇發(fā)作中的短期處理中也有效(Scheepers等，2000)。在該臨床研究中，在體重小于50kg和體重大于50kg的患者使用的咪達(dá)唑侖劑量分別為5和10mg。病例報(bào)道也顯示咪達(dá)唑侖(0.25mg/kg)對癲癇發(fā)作疾病成人患者具有鎮(zhèn)靜作用(Cheng，1993)，鼻用咪達(dá)唑侖(劑量4mg)對癲癇成年女性具有終止發(fā)作的活性(Kendall等，1997)。
盡管上述討論的研究已表明鼻內(nèi)給予咪達(dá)唑侖的功效，但應(yīng)說明在上述的所有臨床研究中使用了購買的含5mg/ml濃度咪達(dá)唑侖的注射液(Dormicum，Hoffmann-La Roche，瑞士)。使用該咪達(dá)唑侖濃度的溶液劑需要非常大體積的液體以供鼻內(nèi)應(yīng)用，其范圍為兒童1ml，成人甚至4-5ml。
當(dāng)經(jīng)鼻內(nèi)給予如此大體積的液體時(shí)，實(shí)際上大部分體積從鼻滴出和/或被吞咽，最多導(dǎo)致部分劑量經(jīng)口給予而不是經(jīng)鼻給予。Burstein等(1997)清楚說明這種咪達(dá)唑侖經(jīng)口的吸收。如上討論，與鼻內(nèi)給予咪達(dá)唑侖比較，經(jīng)口給予咪達(dá)唑侖會顯著降低治療效果。
鼻給予如此大體積的溶液也有時(shí)引起使患者不快的許多副作用，包括流淚、灼燒感、鼻和喉刺激及全身不適(Lugo等，1993；Burstein等，1997；Kogan 2002)。此外，由于釋放非生理性大體積咪達(dá)唑侖溶液的不當(dāng)技術(shù)，也引起治療失敗(Scheepers等，2000)。
顯然，再一個(gè)問題是大部分組合物和咪達(dá)唑侖的損失，導(dǎo)致咪達(dá)唑侖的被吸收量不一致且不可預(yù)測。
因此，很明顯由于需要采用大體積，所以患者使用購買的咪達(dá)唑侖注射液用于鼻內(nèi)咪達(dá)唑侖給藥是無效的且令人不快的。這可導(dǎo)致降低鼻生物利用度，以及無效的咪達(dá)唑侖血漿峰濃度，從而引起不充分的治療功效。
為了有效并舒適地鼻內(nèi)釋藥，正常給予患者的最大體積應(yīng)為約200μl(每個(gè)鼻孔100μl)。與咪達(dá)唑侖注射液比較，這意味著迫切需要含濃度增加很大的咪達(dá)唑侖鼻用制劑。
目前已開發(fā)一些鼻用咪達(dá)唑侖制劑，這些制劑尋求降低鼻內(nèi)釋放給患者液體的總體積。這些制劑見下表1中詳細(xì)描述。
表1鼻用咪達(dá)唑侖制劑
HPMC，羥丙基甲基纖維素4000SBEβCD，磺基丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽(Captisol)Lui等(1991)使用的咪達(dá)唑侖制劑為鹽酸咪達(dá)唑侖(11.1mg/ml)和1.5％甲基纖維素增粘劑的酸性溶液劑。該制劑通過購買的咪達(dá)唑侖注射液冷凍干燥制得。將干燥產(chǎn)物溶解在水中并與適當(dāng)體積的7.5％甲基纖維素水溶液混合。
在狗中已測試了制劑的鼻內(nèi)咪達(dá)唑侖的吸收，但未對人類患者進(jìn)行測試。然而，在人類中經(jīng)鼻給予該制劑的200μl總體積不會達(dá)到治療有效的咪達(dá)唑侖血漿水平，因?yàn)樵谠撝苿┲羞溥_(dá)唑侖的濃度太低。
Loftsson等(2001)使用的鼻用制劑在pH 4.3酸性溶液中包含鹽酸咪達(dá)唑侖(17mg/ml)和14％磺基丁基醚-β-環(huán)糊精鈉鹽(SBEβCD；Captisol)增溶劑。0.1％羥丙基甲基纖維素(HPMC)的存在具有其他增溶作用。該制劑也包含0.02％氯化芐烷銨和0.1％EDTA防腐劑。
在健康志愿者中，這種咪達(dá)唑侖制劑急性鼻內(nèi)給藥(每個(gè)鼻孔100-160μl)與輕度至中度鼻粘膜瞬時(shí)性刺激有關(guān)(Gudmundsdottir等，2001)。
與該制劑相關(guān)的再一個(gè)缺點(diǎn)是0.02％氯化芐烷銨/0.1％EDTA的防腐劑混合物在體外抑制纖毛的運(yùn)動，并被歸為纖毛運(yùn)動停滯活性(ciliostatic)(Merkus等，2001)。使咪達(dá)唑侖增溶使用高Captisol濃度(14％)也會引起嚴(yán)重的纖毛運(yùn)動停滯作用。
已知纖毛運(yùn)動為鼻粘膜纖毛清除正常功能中的主要因素，為呼吸道非常重要的防御機(jī)制(Marttin等，1998)。因此，Loftsson等(2001)的經(jīng)鼻給予咪達(dá)唑侖制劑期待可以干擾患者的粘膜纖毛清除作用。更重要的是，該鼻用制劑的咪達(dá)唑侖濃度太低，不能提供足夠的藥物治療功效。
Knoester等(2002a，2002)和Tenk等(2003)使用的鼻內(nèi)咪達(dá)唑侖制劑包含鹽酸咪達(dá)唑侖(30.9mg/ml)以及與之混合的25％(v/v)丙二醇和水(pH 4)。該制劑也包含1％(v/v)芐醇防腐劑。5mg劑量的咪達(dá)唑侖堿經(jīng)兩個(gè)90μl的噴霧器釋放，10mg劑量的咪達(dá)唑侖堿需要4個(gè)90μl的噴霧器(提供總劑量360μl)。
在健康志愿者和癲癇患者中使用用于鼻內(nèi)給予咪達(dá)唑侖的該制劑，提供劑量為5mg或10mg(每個(gè)鼻孔90-180μl)，在幾乎所有患者中引起鼻刺激、流淚和咽喉刺激以及苦味(Knoester等，2002；Tenk等，2003)。在纖毛組織的體外試驗(yàn)中，已顯示該咪達(dá)唑侖制劑使纖毛運(yùn)動停滯，可能是由于尤其25％丙二醇和1％芐醇的存在(Merkus等，2001)。這些研究證明經(jīng)鼻給予5和10mg劑量所用的制劑體積非常大(兩個(gè)和四個(gè)鼻噴霧器)，這可能是許多這些不良副作用的原因。這些副作用可能會阻止該制劑在臨床實(shí)踐的使用。
根據(jù)前述，顯然需要特別配制供鼻內(nèi)給藥的咪達(dá)唑侖制劑，以便克服與經(jīng)鼻給藥的已知制劑相關(guān)的所有各種缺點(diǎn)。因此，本發(fā)明的目的是提供足夠高咪達(dá)唑侖濃度的制劑，以使足夠劑量的咪達(dá)唑侖以小體積經(jīng)鼻內(nèi)途徑有效和舒適地給藥。該制劑也應(yīng)該盡可能不引起刺激并盡可能具有高生物利用度。最后，與已知鼻用制劑比較，在體外試驗(yàn)中該制劑應(yīng)該具有相似或降低的纖毛運(yùn)動停滯作用。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種藥用組合物，其中該組合物為包含至少35mg/ml濃度(基于咪達(dá)唑侖的游離堿形式)的咪達(dá)唑侖和增溶劑的溶液。該組合物可以包含游離堿形式的咪達(dá)唑侖或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明組合物優(yōu)選適用于鼻內(nèi)給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，咪達(dá)唑侖的濃度為至少40mg/ml，或至少50mg/ml。咪達(dá)唑侖的濃度也可小于100mg/ml，小于75mg/ml或小于60mg/ml。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，咪達(dá)唑侖的濃度為35-75mg/ml。
在本發(fā)明尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物為水性溶液。意外的是，如此高咪達(dá)唑侖濃度的溶液可以包括水形成，因?yàn)槲墨I(xiàn)充分證明咪達(dá)唑侖僅僅微溶于水。
然而，一旦與形成高咪達(dá)唑侖濃度的水性溶液有關(guān)的問題被克服，該溶液就具有許多意外的益處。
在本發(fā)明中，咪達(dá)唑侖在水中較差的溶解性問題通過向溶液中加入增溶劑來克服。特別有效的增溶劑包括丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚維酮和乙醇或其組合。增溶劑的加入不僅能使水性咪達(dá)唑侖溶液形成，而且允許該溶液具有高咪達(dá)唑侖濃度。用于加至本發(fā)明組合物的優(yōu)選增溶劑在下文更詳細(xì)地討論。
因此，顯然必須克服重大的制劑問題，以便獲得本發(fā)明的高濃度咪達(dá)唑侖制劑。具體地講，對在高濃度咪達(dá)唑侖溶液中包含水存在偏見。
先有技術(shù)未公開具有如此高咪達(dá)唑侖濃度的鼻用咪達(dá)唑侖制劑。其原因在于先前認(rèn)為指最高達(dá)約30mg/ml濃度的咪達(dá)唑侖有限溶解度為最大可能值(見表1)。然而，這并不正確，尤其當(dāng)單獨(dú)使用丙二醇為增溶劑時(shí)，或者使用丙二醇與甘油以及任選聚乙二醇、聚維酮和乙醇中的一種或多種的組合為增溶劑時(shí)。先有技術(shù)中也認(rèn)為鼻給予的制劑應(yīng)該具有不小于約4的pH，因?yàn)楸莾?nèi)給予更低pH的制劑認(rèn)為由于刺激而很不舒適。這些偏見導(dǎo)致技術(shù)人員鼻內(nèi)大體積給藥，從而引起上述討論的問題。
與技術(shù)人員的一般觀點(diǎn)相反，經(jīng)鼻給予pH小于4的制劑對患者來講并非不可接受。更重要的是，較低pH使大量咪達(dá)唑侖溶解，從而制備高咪達(dá)唑侖濃度的組合物，這樣就能保證給予較小體積的制劑。
高咪達(dá)唑侖濃度具有許多意外的優(yōu)點(diǎn)。首先，如上討論，高濃度意味著可以給予更小體積溶液以便達(dá)到理想的治療效果。這樣就減少由于被吞咽或從鼻流出變化量組合物而造成的浪費(fèi)，因此給予的咪達(dá)唑侖更多地被適當(dāng)吸收并具有理想的治療效果。這也減少吞咽鼻用組合物伴隨的不愉快口味和刺激。也增加劑量的一致性和可預(yù)測性。反過來這保證人們獲得特定的治療效果，如鼻內(nèi)給藥后達(dá)到的血漿水平可預(yù)測和可控制。如下討論，不同咪達(dá)唑侖血漿水平導(dǎo)致對患者不同的治療效果。先有技術(shù)中公開的鼻內(nèi)給藥用咪達(dá)唑侖組合物不會導(dǎo)致一致或可預(yù)測的血漿水平，因此也不可能正確給藥以達(dá)到特定的治療效果。
高咪達(dá)唑侖濃度也意味著先前使用已知咪達(dá)唑侖組合物難以或不能達(dá)到的某些治療效果，現(xiàn)在確信可以達(dá)到。如果患者每個(gè)鼻孔僅可給予50-100μl，而不是每個(gè)鼻孔體積的2倍、4倍或甚至10倍，顯然會有利，尤其是如果患者緊張或?yàn)榭奁膬和?。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物提供總體積最高達(dá)約200μl的咪達(dá)唑侖治療有效劑量。優(yōu)選，組合物提供體積最高達(dá)約100μl的咪達(dá)唑侖治療有效劑量，從而可能將該劑量給至每個(gè)鼻孔中。
與鼻內(nèi)給予較小體積組合物相關(guān)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它在鼻中形成更小區(qū)域的沉淀。這種在鼻中局部給藥意味著任何暫時(shí)性刺激也會被局部化并限制在鼻和咽喉的較小區(qū)域。這樣再一次減少患者經(jīng)歷的不適。
另外，與較低咪達(dá)唑侖濃度溶液所觀察的結(jié)果比較，也已證明高咪達(dá)唑侖濃度提高活性藥物經(jīng)鼻上皮的擴(kuò)散，導(dǎo)致迅速吸收。這不僅意味著治療作用起效迅速，而且減少活性藥物與鼻上皮接觸的時(shí)間。這又減少患者的不適，因?yàn)檫溥_(dá)唑侖本身就是刺激物。同樣，較少咪達(dá)唑侖制劑會到達(dá)咽喉，因此由制劑成分引發(fā)刺激和經(jīng)受咪達(dá)唑侖苦味的機(jī)會會很少。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，包括在組合物中的咪達(dá)唑侖為咪達(dá)唑侖鹽，如鹽酸咪達(dá)唑侖、馬來酸咪達(dá)唑侖或乳酸咪達(dá)唑侖。組合物優(yōu)選含有鹽酸咪達(dá)唑侖。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，增溶劑包含丙二醇。丙二醇是咪達(dá)唑侖的良好增溶劑，尤其是當(dāng)咪達(dá)唑侖被配制成水性溶液時(shí)。除了丙二醇外，增溶劑還可包含以下增溶劑的一種或多種甘油、聚乙二醇、聚維酮和乙醇。
在本發(fā)明的替代實(shí)施方案中，增溶劑包含甘油，形成水性溶液時(shí)，甘油是咪達(dá)唑侖的另一種良好增溶劑。除了甘油之外，增溶劑還可包含如下的一種或多種增溶劑丙二醇、聚乙二醇、聚維酮和乙醇。
在本發(fā)明尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物為包含90-10％、80-20％、70-30％、60-40％或40-50％(v/v)增溶劑的咪達(dá)唑侖溶液，增溶劑優(yōu)選丙二醇。組合物優(yōu)選也包含10-90％、20-80％、30-70％、40-60％或50-60％(v/v)水。此外，組合物優(yōu)選包含40-75mg/ml咪達(dá)唑侖。含40-50％(v/v)丙二醇和50-60％(v/v)水的組合物被認(rèn)為尤其最好。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含丙二醇和甘油的組合。甘油具有甜味，除起極好的增溶劑作用以外，如果一些溶液下至患者的咽喉后部，它也用于掩蓋咪達(dá)唑侖的味道。
丙二醇和甘油具有其他優(yōu)點(diǎn)。包含含丙二醇(＞15％v/v)和/或甘油(＞20％v/v)的增溶劑的組合物不需包含防腐劑，因?yàn)閺奈墨I(xiàn)已知這些濃度的甘油和丙二醇起抗微生物防腐劑的作用(藥用賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第三版，藥學(xué)出版社(ThePharmaceutical Press)，倫敦2000)。
丙二醇、甘油、聚乙二醇和聚維酮也是用于鼻用溶液的有吸引力的增溶劑，因?yàn)樗鼈儗w毛運(yùn)動沒有強(qiáng)烈的不良影響。在體外試驗(yàn)中，根據(jù)先前公布的方法(Merkus等，2001)，測試溶解在Locke-Ringer溶液中四種不同增溶劑[25％丙二醇、15％甘油、25％聚乙二醇400和5％聚維酮]對從小雞胚胎氣管組織中取的纖毛組織的纖毛運(yùn)動頻率(CBF)的影響。15分鐘之后，所有四種化合物都顯示CBF下降。然而，用Locke-Ringer溶液洗滌之后，顯示對CBF的影響在20分鐘內(nèi)完全逆轉(zhuǎn)。
當(dāng)體內(nèi)給藥時(shí)，本發(fā)明組合物中使用的增溶劑應(yīng)該盡可能幾乎不引起刺激，優(yōu)選完全沒有刺激。盡管患者可以容忍暫時(shí)和輕微的刺激，這也應(yīng)該控制在最小以便避免不必要的不適。
當(dāng)鼻內(nèi)給藥時(shí)，本發(fā)明中使用的和上述討論的優(yōu)選增溶劑不會引起不必要的刺激。
盡管通過使用本發(fā)明組合物可以減少被吞咽組合物的量，但是可能仍有非常小部分的咪達(dá)唑侖劑量會到達(dá)咽喉，可導(dǎo)致苦味。因此，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包括一種或多種甜味劑以掩蓋咪達(dá)唑侖的苦味。根據(jù)該實(shí)施方案，制劑可包含至少35mg/ml濃度的咪達(dá)唑侖、增溶劑和甜味劑。
加至本發(fā)明組合物中的合適甜味劑包括糖精和糖精堿鹽(可以約0.1-5％w/v的量被包括在內(nèi))、天冬甜素(可以約0.1-5％w/v的量被包括在內(nèi))、乙?；前匪徕?acesulfame K)和環(huán)磺酸鹽。
從藥學(xué)文獻(xiàn)(Martindale 33版，藥學(xué)出版社(The PharmaceuticalPress)，倫敦2002)可知，可包括在本發(fā)明組合物中的其他另外組分包括矯味劑、防腐劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑和pH調(diào)節(jié)劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物沒有任何緩沖劑。
合適的矯味劑包括香草(香草醛)、薄荷、紅莓、橙、檸檬、柚子、焦糖、櫻桃矯味劑及這些矯味劑的組合。
合適的穩(wěn)定劑包括環(huán)糊精，如β-環(huán)糊精(可含約1％的量)和β-環(huán)糊精的衍生物(可含約1-4％的量)。
在替代實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物沒有任何防腐劑和/或穩(wěn)定劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物沒有芐醇。
在本發(fā)明還再一個(gè)實(shí)施方案中，組合物還包含增粘劑。增粘劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員從藥學(xué)文獻(xiàn)所熟知，并包括如纖維素衍生物的增粘劑。提高溶液的粘度可以增強(qiáng)咪達(dá)唑侖的釋放。增粘劑如纖維素衍生物也可用于增加溶液的穩(wěn)定性。
使用本發(fā)明組合物增強(qiáng)咪達(dá)唑侖的吸收，意味著本發(fā)明組合物可以沒有任何吸收促進(jìn)劑。
組合物的pH優(yōu)選在2.5-7的范圍。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物的pH小于4，并優(yōu)選大于2.5。組合物的pH更優(yōu)選在3-4之間。尤其優(yōu)選pH約為3。盡管普遍對具有如此低pH值的經(jīng)鼻給藥組合物存在偏見，但發(fā)現(xiàn)不存在與pH在該范圍內(nèi)的組合物相關(guān)的不良作用或缺點(diǎn)。的確，咪達(dá)唑侖在較低pH下更易溶，使它更易配制高咪達(dá)唑侖濃度的溶液。
藥學(xué)上可接受的酸可加至溶液中以調(diào)節(jié)pH。
游離的咪達(dá)唑侖堿相當(dāng)有親脂性，在辛醇和磷酸鹽緩沖液(pH 7.5)之間的分配系數(shù)為約475。因此，于中性pH下咪達(dá)唑侖堿的水溶解度太低，不能制備合適的咪達(dá)唑侖制劑，為了該目的必須使用咪達(dá)唑侖鹽(如鹽酸鹽)。藥物離子化會增加其水溶性。在酸性溶液中，已知咪達(dá)唑侖和其他1，4-苯并二氮雜類藥物通過形成醛或酮和伯胺而進(jìn)行可逆的pH-依賴性開環(huán)(Gerecke，1983；Olivier等，2001；Loftsson等，2001)。在購買的pH 3.3-3.5的咪達(dá)唑侖靜脈內(nèi)溶液(5mg/ml)中，藥物由80-85％的閉環(huán)形式和15-20％的開環(huán)形式組成(Gerecke，1983)。在該溶液中，認(rèn)為開環(huán)形式是咪達(dá)唑侖的前藥，因?yàn)楫?dāng)pH增至7.4時(shí)環(huán)完全閉合。
鼻內(nèi)給予咪達(dá)唑侖的特征在于咪達(dá)唑侖迅速吸收，于5-15分鐘內(nèi)達(dá)到最大血漿濃度。隨后藥物從血液循環(huán)中消除，在兒童和健康成人中半衰期的范圍在1-2.4小時(shí)之間，這與靜脈內(nèi)注射咪達(dá)唑侖之后的結(jié)果并沒有很大不同(Rey等，1991；Bjrkman等，1997；Burstein等，1997；Loftsson等，2001；Knoester等，2002；Tenk 2003)。
已報(bào)道在兒童、健康志愿者和成人外科手術(shù)患者中，采用購買的咪達(dá)唑侖注射液用于鼻內(nèi)咪達(dá)唑侖釋藥，其平均絕對生物利用度分別為50％、55％和83％(Rey等，1991；Burstein等，1991；Bjrkman等，1997)。
本發(fā)明組合物的實(shí)施例如下所述。
實(shí)施例1鹽酸咪達(dá)唑侖，相當(dāng)于35-75mg/ml咪達(dá)唑侖(游離堿)丙二醇，適量(足夠使咪達(dá)唑侖增溶的量)水任選可加入一種或多種以下的另外組分聚乙二醇、甘油、聚維酮、乙醇、甜味劑、矯味物質(zhì)、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑。
組合物優(yōu)選配制成用于兒童和成人的鼻噴霧劑或滴鼻劑或液體制劑，體積為50-100μl，用于鼻內(nèi)給藥。
組合物的pH在2.5-7之間，優(yōu)選在3-4之間。
實(shí)施例2鹽酸咪達(dá)唑侖，相當(dāng)于35-75mg/ml咪達(dá)唑侖丙二醇5-50％(v/v)甘油5-50％(v/v)聚乙二醇5-50％(v/v)聚維酮1-20％(w/v)水組合物被配制成用于兒童和成人的鼻噴霧劑或滴鼻劑或液體制劑，體積為50-100μl。
溶液的pH應(yīng)該在2.5-7之間，優(yōu)選在3-4之間。
實(shí)施例3鹽酸咪達(dá)唑侖，相當(dāng)于35、40、45或50mg/ml咪達(dá)唑侖丙二醇15-30％(v/v)甘油15-30％(v/v)糖精鈉10-50mg/ml水鼻內(nèi)給藥的體積為50-100μl。
溶液的pH應(yīng)該在2.5-7之間，優(yōu)選在3-4之間。
實(shí)施例4鹽酸咪達(dá)唑侖，相當(dāng)于35、40、45或50mg/ml咪達(dá)唑侖丙二醇20-50％(v/v)聚維酮1-10％(w/v)水經(jīng)鼻給藥的體積為50-100μl。
溶液的pH應(yīng)該在2.5-7之間，優(yōu)選在3-4之間。
實(shí)施例5鹽酸咪達(dá)唑侖，相當(dāng)于50g/ml咪達(dá)唑侖丙二醇45％(v/v)水55％(v/v)該溶液的pH已調(diào)至3。
本發(fā)明的鼻內(nèi)用咪達(dá)唑侖溶液劑，提供給患者0.2mg/kg體重劑量是令人關(guān)注的新的給藥途徑。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，根據(jù)第一方面的組合物可用于以下情況1)作為鎮(zhèn)靜劑和抗焦慮藥用于進(jìn)行診斷和外科手術(shù)的兒童；2)作為鎮(zhèn)靜劑和抗焦慮藥用于進(jìn)行胃腸內(nèi)窺鏡檢查和其他診斷法的成人；3)在醫(yī)護(hù)中心和家中，治療兒童急性癲癇和熱性癲癇發(fā)作；以及4)在醫(yī)護(hù)中心和家中，在嚴(yán)重癲癇癥成人中用作治療癲癇發(fā)作的急性處理。
使用鼻內(nèi)咪達(dá)唑侖進(jìn)行清醒鎮(zhèn)靜是尤其有吸引力的術(shù)前技術(shù)，避免兒童和成人等全身麻醉的危險(xiǎn)和不便。文獻(xiàn)也充分證明在許多臨床研究中，咪達(dá)唑侖在癲癇癥患者中的用途。
在進(jìn)行腹部手術(shù)的患者接受靜脈內(nèi)輸注咪達(dá)唑侖的臨床研究中，已確定咪達(dá)唑侖血漿水平和藥效響應(yīng)之間的良好相關(guān)性(Persson等，1988)。其結(jié)果總結(jié)如下(1)從75ng/ml至150-200ng/ml范圍的咪達(dá)唑侖血漿濃度能夠誘導(dǎo)顯著的鎮(zhèn)靜和部分記憶缺失；(2)于150-200ng/ml的血漿濃度下，可以喚醒睡著的患者；和(3)在手術(shù)期間，需要250-300ng/ml的咪達(dá)唑侖血漿水平以達(dá)到令人滿意的催眠作用。許多出版物也證明誘導(dǎo)清醒鎮(zhèn)靜的咪達(dá)唑侖血漿濃度閾值在40-50ng/ml的數(shù)量級(Allonen等，1981；Crevoisier等，1983；Persson等，1988)。
在兒童和成人中，鼻內(nèi)釋放0.2-0.25mg/kg(體重)劑量的咪達(dá)唑侖可以達(dá)到范圍在100-185ng/ml的平均峰血漿濃度(Rey等，1991；Malinovsky等，1993；Burstein等，1997)。在這些臨床研究中，表明經(jīng)鼻給藥之后3分鐘迅速達(dá)到咪達(dá)唑侖的治療有效血漿濃度，并維持約1小時(shí)。血漿水平和咪達(dá)唑侖臨床效果之間的這種關(guān)系來自使用購買的咪達(dá)唑侖注射液進(jìn)行的鼻釋藥研究，以更濃的溶液經(jīng)鼻給予咪達(dá)唑侖也有效。例如，Tenk等(2003)鼻內(nèi)給予癲癇癥患者5和10mg/患者劑量的咪達(dá)唑侖(分別相當(dāng)于約0.06和0.12mg/kg)，Knoester等(2002a，2002)使用的咪達(dá)唑侖制劑。在5-10分鐘內(nèi)達(dá)到73和140ng/ml的最大血漿濃度，對于這兩種鼻用咪達(dá)唑侖劑量，在給藥之后對患者的鎮(zhèn)靜作用持續(xù)45-60分鐘。
血漿咪達(dá)唑侖濃度與其臨床效果之間的確切關(guān)系一直都沒有很好地確立。Gudmundsdottir等(2001)使用Loftsson等(2001)的咪達(dá)唑侖制劑，在經(jīng)鼻釋放咪達(dá)唑侖(0.06mg/kg；每個(gè)鼻孔100-160μl)之后的健康志愿者中進(jìn)行藥代動力學(xué)/藥效研究。在10-15分鐘內(nèi)觀察到42ng/ml的低平均峰血漿水平，該水平在所報(bào)道的誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜的濃度閾值范圍內(nèi)。經(jīng)鼻給藥之后1小時(shí)，在志愿者中顯示一些鎮(zhèn)靜活性。如前所述，Loftsson制劑中使用的咪達(dá)唑侖濃度不夠高，不能達(dá)到最佳的臨床效果。
鼻內(nèi)給予本發(fā)明組合物達(dá)到上述的咪達(dá)唑侖血漿水平，選擇咪達(dá)唑侖劑量以提供導(dǎo)致理想治療效果的血漿水平。優(yōu)選在經(jīng)鼻給予組合物3-15分鐘內(nèi)達(dá)到理想的咪達(dá)唑侖血漿水平。
本發(fā)明組合物優(yōu)選配制成用于噴霧釋藥，例如經(jīng)泵噴霧裝置釋藥。已可購買的合適裝置包括多劑量小瓶和雙劑量或單位劑量的裝置。優(yōu)選裝置為單位劑量裝置和雙劑量裝置。也可使用如通過吹瓶-灌裝-封口技術(shù)制成的一次性塑料單位劑量容器，和已知商業(yè)滴眼劑的容器，以鼻用液體或鼻用液滴形式釋放小體積的鼻內(nèi)咪達(dá)唑侖制劑。
本發(fā)明組合物也可以液體、半液體或半固體制劑，經(jīng)舌下、口頰、直腸或經(jīng)粘膜給藥的任何其他途徑，采用棉塞、海綿、直腸膠囊或口粘膜膠囊(即用于口粘膜吸收的膠囊，如口頰或舌下粘膜吸收)、粘膜貼劑、口香糖、棒棒糖或技術(shù)人員已知(例如從藥學(xué)文獻(xiàn)已知)適用于經(jīng)粘膜釋藥的任何其他形式或裝置給藥。
根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供用于噴霧釋放或以液體或鼻液滴形式釋放本發(fā)明第一方面組合物的裝置。該裝置優(yōu)選含有一個(gè)或多個(gè)劑量的組合物。
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權(quán)利要求
1.一種藥用組合物，所述組合物是包含濃度至少35mg/ml的咪達(dá)唑侖和增溶劑的溶液。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中咪達(dá)唑侖的濃度為至少40mg/ml。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中咪達(dá)唑侖的濃度為至少50mg/ml。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中咪達(dá)唑侖的濃度為35-75mg/ml。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中咪達(dá)唑侖以其藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的咪達(dá)唑侖鹽為鹽酸咪達(dá)唑侖、馬來酸咪達(dá)唑侖或乳酸咪達(dá)唑侖。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述溶液為水性溶液。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，其中所述增溶劑包含丙二醇。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述增溶劑還包含甘油、聚乙二醇、聚維酮和乙醇中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物，其中所述增溶劑包含甘油。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述增溶劑還包含丙二醇、聚乙二醇、聚維酮和乙醇中的一種或多種。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物的pH在2.5-7的范圍內(nèi)。
13.權(quán)利要求12的組合物，所述組合物的pH小于4。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物包含40-50％v/v的丙二醇和50-60％v/v的水。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中咪達(dá)唑侖的濃度為40-75mg/ml。
16.權(quán)利要求14-15中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物包含40-75mg/ml濃度的咪達(dá)唑侖，40-50％v/v的丙二醇，和50-60％v/v的水，其中pH被調(diào)至2.5-4。
17.權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物由以下組分組成40-75mg/ml濃度的咪達(dá)唑侖，40-50％v/v的丙二醇，和50-60％v/v的水，和任選藥學(xué)上可接受的酸或堿，其量足以調(diào)節(jié)pH至2.5-4。
18.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物適用于鼻內(nèi)釋藥。
19.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物為噴霧劑或鼻用液體制劑或滴鼻劑形式。
20.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物適用于舌下、口頰、直腸或任何其他經(jīng)粘膜形式給藥。
21.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物用作鎮(zhèn)靜劑或抗焦慮藥、用于給予進(jìn)行胃腸內(nèi)窺鏡檢查和其他診斷法的患者的藥物、用于治療急性癲癇和熱性癲癇發(fā)作或用于癲癇癥患者癲癇發(fā)作急性處理的藥物。
22.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的組合物在制備以下藥物中的用途鎮(zhèn)靜劑或抗焦慮藥、用于給予進(jìn)行胃腸內(nèi)窺鏡檢查和其他診斷法的患者的藥物、用于治療急性癲癇和熱性癲癇發(fā)作或用于癲癇癥患者癲癇發(fā)作急性處理的藥物。
23.權(quán)利要求22的用途，其中所述組合物經(jīng)鼻內(nèi)給予。
24.權(quán)利要求22的用途，其中所述組合物經(jīng)舌下、口頰、直腸或經(jīng)粘膜給藥的任何其它形式給予。
25.一種鼻內(nèi)釋藥裝置，所述裝置包含權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的組合物。
26.一種劑型，所述劑型包含權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的組合物。
27.權(quán)利要求26的劑型，所述劑型為棉塞、海綿、直腸膠囊或口腔粘膜膠囊、粘膜貼劑、口香糖或棒棒糖。
全文摘要
本發(fā)明涉及咪達(dá)唑侖的給藥。具體地講，本發(fā)明提供用于鼻內(nèi)給藥的新咪達(dá)唑侖組合物。這些組合物含至少35mg/ml高濃度的咪達(dá)唑侖。
文檔編號A61P25/20GK1929816SQ200580007850
公開日2007年3月14日 申請日期2005年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月14日
發(fā)明者弗朗西斯卡斯·威廉馬斯·亨里卡斯·瑪麗亞·默卡斯 申請人:弗朗西斯卡斯·威廉馬斯·亨里卡斯·瑪麗亞·默卡斯