專利名稱：具有非典型抗精神病活性的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有非典型抗精神病活性的化合物。尤其是，本發(fā)明涉及用于制備治療精神障礙例如精神分裂癥的藥物的化合物，該化合物的普遍特征是能夠與5-羥色胺5HT2a受體相互作用和對多巴胺D2受體親和力低。
本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法，涉及它們作為藥物的用途，尤其是作為非典型抗精神病藥的用途，和包含它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
在臨床實踐中，使用了許多具有抗精神病活性的化合物用于治療精神障礙，包括精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙、與其它藥理學(xué)治療相關(guān)或不相關(guān)的急性和慢性精神病狀態(tài)。這些藥物的治療效力與它們對多巴胺能D2受體的拮抗活性有關(guān)。
這些產(chǎn)品分類為典型的或經(jīng)典的抗精神病藥，包括吩噻嗪類(氯丙嗪、pherphenazine、硫利達嗪等)、苯丙甲酮類(aloperidol)、噻噸類(三氟噻噸)和取代的苯甲酰胺類(舒必利、氨磺必利)。然而，一方面，阻斷多巴胺D2受體是形成這些產(chǎn)品的臨床效力的原因，另一方面，它引起了嚴(yán)重的運動障礙(錐體外系綜合征)和神經(jīng)內(nèi)分泌障礙(高泌乳素血癥)的發(fā)生而限制了它們的使用。
由于這種不利作用發(fā)生的強度很大，用經(jīng)典抗精神病藥長期治療的患者經(jīng)常放棄該療法。在過去的十年中，已經(jīng)開始使用定義為非典型抗精神病藥的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品的效力伴隨著上述副作用的較低發(fā)生率。
較好的耐受性不是由非典型抗精神病藥的使用所提供的唯一優(yōu)點。這些產(chǎn)品在對經(jīng)典抗精神病藥療法難治患者的治療中證明是有效的，也對精神分裂癥的陰性癥狀顯示有效，并且可以改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。作為普遍特性，許多非典型抗精神病藥對多巴胺D2受體具有降低的親和力，而與5-羥色胺5-HT2a受體相互作用能力較大。對5-羥色胺能系統(tǒng)的活性不僅可有助于限制錐體束外型副作用，也可增強它們在陰性癥狀的治療中的效力。
氯氮平是這類藥物的典型。然而，該抗精神病藥(它也對治療精神分裂癥陰性癥狀和對其它治療不顯療效的精神分裂癥患者有效)已經(jīng)在許多患者中引起了惡液質(zhì)或粒細(xì)胞缺乏，這就意味著用該抗精神病藥治療的患者必須進行嚴(yán)格的血液測試。氯氮平治療的這種不利方面促使人們尋找在療效上與氯氮平相當(dāng)，而具有更安全的藥理學(xué)性能的新的抗精神病藥；相關(guān)內(nèi)容參見WO 00/006579和WO 02/010175。
應(yīng)用非典型抗精神病藥(這些是經(jīng)常用于長期治療諸如精神分裂癥的疾病的藥物)的另一重要方面是減少獲得治療反應(yīng)所需的劑量，從而抑制毒性和蓄積現(xiàn)象。
那么，另一個認(rèn)識到的問題是尋找一類非典型抗精神病藥，它沒有副作用，或以顯著降低的程度出現(xiàn)這些副作用，并且降低劑量也有效。
發(fā)明概要現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述的化合物具有作為非典型抗精神病藥的良好的藥理學(xué)活性。因此，本發(fā)明的一個目的在于式(I)化合物 其中R是C1-C4二烷基胺，其中烷基可以相同或不同；任選在4位上被C1-C4烷基取代的1-哌嗪基，所述烷基任選被羥基取代；1-咪唑基，1-哌啶基，任選在4位上被C1-C4烷基取代；R1是H或鹵素；Y是CH2、S；
兩個X可以獨立地為C或N；A是具有5個或6個碳原子的芳環(huán)；Q是S、CH＝、CH-烷基(C1-C4)；和它們藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個目的是制備式(I)化合物的方法。
本發(fā)明的另一個目的在于包含至少一種式(I)化合物與藥學(xué)可接受的載體和/或賦形劑混合的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個目的是所述化合物作為藥物的用途，尤其是用于制備治療精神病、精神病學(xué)和神經(jīng)學(xué)障礙的藥物，尤其是與中腦邊緣(mesolimbic)多巴胺能通路活性增加和/或與中間皮質(zhì)多巴胺能機能衰退相關(guān)的障礙，例如，精神分裂癥陽性癥狀和陰性癥狀，伴隨或?qū)е戮癫?、偏?zhí)狀態(tài)、躁狂抑郁狀態(tài)的病癥、情感障礙，或藥物誘發(fā)的精神障礙(帕金森病中的精神病)。
所述式(I)化合物以非典型抗精神病活性為特征。
現(xiàn)在將借助于實施例詳細(xì)描述本發(fā)明。
發(fā)明詳述鹵素的含義為氟、氯或溴。
藥學(xué)可接受的鹽是那些不引起不希望的副作用或?qū)κ?I)化合物的治療應(yīng)用絕對無害的鹽。
第一組優(yōu)選的化合物是其中Y為CH2的式(I)化合物。
第二組優(yōu)選的化合物是其中Y為S的式(I)化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮雜(benzazepine)(ST2329)；4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b]噻吩并[3，2-f][1，3]硫氮雜(thiazepine)(ST2549)；8-氯-11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮雜(ST2776)；
3-甲基-11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮雜(ST2810)。
所述化合物可以分別根據(jù)下列路線

圖1和2中所述的合成方法制備。
路線圖1 R＝H、CliBr2，鐵銼屑，3.5小時，室溫；iiNBS，AIBN，CCl4，4小時，回流；
iii2-乙酰吡咯，KOH，DMSO室溫45分鐘，然后2-溴芐基溴，室溫30分鐘；ivPd2(dba)3，DPPF，t-BuONa，無水THF，100℃在密閉的試管中17小時；v1-甲基哌嗪，TMSO Tf，120℃4小時；viN-甲基甲酰苯胺，POCl3，室溫12小時；vii肼，EtOH，回流2小時，然后t-BuOK，甲苯，12小時，回流。
路線圖2
iCu(SCN)2，無水MeOH，0℃，1.5小時；ii2-溴噻吩，MgI2cat.，無水THF，25℃，2小時；iii18-C-6，t-BuOK，無水THF，25℃，2小時，然后BrCH2COOEt，25℃，1小時；iv5％NaOH水溶液，EtOH/THF 1∶1，1小時；vP2O5，苯，回流，10分鐘，然后SnCl4(0℃)，回流，40分鐘；vi1-甲基哌嗪，TMSO Tf，120℃3小時。
合成1a-c衍生物(路線圖1)的描述將對氯甲苯3進行芳環(huán)的溴化反應(yīng)以獲得衍生物4，其通過游離基溴化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的芐基溴5b。
將2-乙酰吡咯溶于苛性鉀(KOH)和二甲亞砜(DMSO)，然后加入適當(dāng)?shù)钠S基溴得到衍生物6a、b。在叔丁醇鈉(t-BuONa)的存在下，用三(二亞芐基-丙酮)二鈀(O)[Pd2(dba)3]和1，1′-雙(二苯-膦基)二茂鐵(DPPF)處理，使用鈀催化反應(yīng)，將化合物6a、b環(huán)化，得到環(huán)狀酮衍生物7a、b。接著用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(trimethylsilyltriflate)(TMSOTf)和1-甲基哌嗪處理后者以獲得烯胺1a和1b。然后將1a衍生物在雜環(huán)系統(tǒng)的3位上甲酰化獲得化合物8，將其還原，得到甲基衍生物1c。
合成衍生物2(路線圖2)的描述將新蒸餾的吡咯9與硫氰酸酮[Cu(SCN)2](由硫酸銅和硫氰酸鈉制備)反應(yīng)以得到衍生物10，當(dāng)它與Grignard鹽反應(yīng)時，得到硫醚11。隨后，將硫醚11在吡咯氮上烷基化得到酯12，它通過堿水解轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酸13。根據(jù)Friede1-Craft條件，通過將酸14與五氧化二磷(P2O5)或與五氯化磷(PCl5)和四氯化錫(SnCl4)反應(yīng)，完成噻吩β位的環(huán)化作用。最后，用TMSOTf處理環(huán)狀衍生物14，然后用1-甲基哌嗪處理得到烯胺2。
對于本領(lǐng)域具有正常經(jīng)驗的任何技術(shù)人員來說，通過簡單地選擇適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔锖腿绻枰獙ι鲜龇磻?yīng)進行任何適當(dāng)?shù)母淖儯鲜龊铣陕肪€圖可以涵蓋通式(I)所能想象的所有變型，這是很顯而易見的。
本發(fā)明進一步的目的是包含至少一種式(I)化合物與至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑和/或稀釋劑混合和任選與用于治療精神障礙的其它活性成分混合的藥物組合物。這些其它活性成分的實例是吩噻嗪類、噻噸類、苯丙甲酮類、二苯并氧氮雜類(dibenzoxazepines)、蘿芙木生物堿類、和對于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它活性成分。
式(I)化合物可以制成固體、液體或半固體藥物形式。液體制劑的實例是注射溶液或口服溶液、糖漿、酏劑、混懸劑和乳劑。固體劑型的實例是片劑、膠囊、微囊、粉劑和顆粒劑。
式(I)化合物都具有抗精神病活性。這使它們可以用于治療神經(jīng)精神病障礙(包括，但不限于，精神分裂癥，伴隨或引起精神病、偏執(zhí)狀態(tài)、躁狂抑郁狀態(tài)的病癥、情感障礙，藥物誘發(fā)的精神障礙(帕金森病中的精神病))。而且，進一步的適應(yīng)癥可為癡呆中的行為障礙，老年人的焦慮表現(xiàn)，藥物誘發(fā)的運動障礙(帕金森病中的運動障礙)，痛覺缺失和/或感覺缺失。
正如在試驗部分中所證實的，式(I)化合物的“非典型”特性使得有效治療上述疾病成為可能，同時最小化了由經(jīng)典抗精神病藥所致的副作用(錐體束外和神經(jīng)內(nèi)分泌障礙)。作為抗精神病藥，這些產(chǎn)物在動物模型中的高度效力提示了獲得治療反應(yīng)所需劑量的顯著減少，從而可抑制毒性和蓄積現(xiàn)象。給患者施用的日劑量的減少在治療慢性病例如精神分裂癥中是特別有希望的，因為該疾病需要長期使用藥物。
根據(jù)要治療疾病的嚴(yán)重程度和其急性或慢性構(gòu)成，式(I)化合物可以在0.01mg/kg到10mg/kg的劑量范圍給藥。然而，在醫(yī)學(xué)監(jiān)測下，與所指出的劑量范圍相關(guān)的改變在特定情況下是可能的。
下列實施例進一步闡述了本發(fā)明。
實施例1(路線圖1)
2-溴-4-氯甲苯(4)通過滴液漏斗向包含對氯甲苯(10.00g，79.00mmol)和鐵銼屑(4.41g，79.00mmol)的燒瓶中加入分子溴(5.06mL，98.73mmol)；攪拌反應(yīng)3.5小時，然后過濾混合物，蒸餾純化產(chǎn)物(2mmHg下沸點為80℃)。得到6.71g透明油狀的溴衍生物(4)，產(chǎn)率為40％。
1H NMR (CDCl3) (read.)；MS m/z 206 (100，M++H)，169，125，99，89，73；分析(C7H6BrCl)與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
2-溴-4-氯芐基溴(5b)向溶于CCl4的溴衍生物(6.71g，32.68mmol)(4)中加入N-溴代琥珀酰亞胺(NBS) (5.82g，32.68mmol)、α，α′-偶氮異丁腈(AIBN)(107.2mg，0.65mmol)，加熱回流4小時之后，冷卻反應(yīng)混合物，在Gooch上過濾。用硫代硫酸鈉水溶液洗滌濾液，然后用無水硫酸鈉將有機相脫水，蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜純化反應(yīng)粗產(chǎn)物，使用正己烷作洗脫劑。
如此獲得6.00g無色油狀的產(chǎn)物(5b)，產(chǎn)率為64％。
1H NMR(CDCl3)δ 7.58 (d，1H，J＝1.75Hz)，7.38 (d，1H，J＝8.51Hz)，7.28 (m，1H)，4.55(s，2H)；MS m/z 284 (M+)，205 (100)，169，124，89；分析(C7H5Br2Cl)C、H、N與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
1-(2-溴芐基)-2-乙酰吡咯(6a)在室溫下攪拌2.5gKOH的20mL DMSO溶液30分鐘。然后加入2-乙酰吡咯(1.2g，10.99mmol)，室溫再攪拌所得混合物45分鐘，然后一次性加入2-溴芐基溴(5a)(3.7g，14.8mmol)，在室溫下再攪拌溶液30分鐘。然后加入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取水相三次。用無水硫酸鈉將合并的有機萃取物脫水，過濾，并變干。通過快速色譜(25％乙酸乙酯的正己烷溶液)純化反應(yīng)混合物粗品，得到具有定量產(chǎn)率的白色固體目標(biāo)產(chǎn)物(6a)。
1H NMR (CDCl3)δ 7.55-7.51 (d，1H，J＝7.4Hz)，7.14-7.02(m，3H)，6.85 (m，1H)，6.53 (m，1H)，6.20 (m，1H)，5.63 (s，2H)，2.40 (s，3H)；MS m/z 278 (M+)，262，236，198 (100)，183，156，89；分析(C13H12BrNO)C、H、N與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
熔點80-81℃。
1-(2-溴-4-氯芐基)-2-乙酰吡咯(6b)室溫攪拌608.2 mg KOH的6mL DMSO溶液30分鐘。然后加入2-乙酰吡咯(295.7mg，2.71mmol)，室溫下將所得混合物再攪拌45分鐘，然后加入2-溴-4-氯芐基溴(5b)(1.00g，3.52mmol)，在室溫下再攪拌該溶液30分鐘。然后加入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取水相三次。用無水硫酸鈉將合并的有機萃取物脫水，過濾，并變干。通過快速色譜(25％乙酸乙酯的正己烷溶液)純化反應(yīng)粗產(chǎn)物得到具有定量產(chǎn)率的白色固體目標(biāo)產(chǎn)物(6b)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.55 (d，1H，J＝1.82Hz)，7.12 (dd，1H，J＝8.65，1.75)，7.03 (m，1H)，6.87 (m，1H)，6.43 (m，1H)，6.22(m，1H)，5.57 (s，2H)，2.40 (s，3H)；ES/MS m/z 313 (M++H)，270，232 (100)，205，154，124；分析(C14H11ClBrNO)C、H、N與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
熔點76-77℃。
11-氧代-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-b][2]苯并氮雜(7a)向Pd2(dba)3(49.4 mg，0.054mmol)和DPPF(36.036mg，0.065mmol)的10mL無水四氫呋喃溶液中加入叔丁醇鈉(152mg，1.582mmol)和1-(2-溴芐基)-2-乙酰吡咯(6a)(200mg，0.719mmol)。將反應(yīng)混合物置于密閉試管中，在氬氣環(huán)境中，在100℃下劇烈振蕩過夜。然后用乙醚稀釋混合物，并用0.5M檸檬酸溶液處理。用乙醚萃取水相三次。用無水硫酸鈉將合并的有機萃取物脫水，過濾，并變干。通過快速色譜(25％乙酸乙酯的正己烷溶液)純化反應(yīng)粗產(chǎn)物得到產(chǎn)率為65％的褐色固體目標(biāo)產(chǎn)物(7a)。
1H NMR (CDCl3)δ 7.31-7.17 (m，4H)，7.09 (m，1H)，6.89 (m，1H)，6.15 (m，1H)，5.22 (s，2H)，4.06 (s，2H)；MS m/z 197 (100，M+)，168，104，78；分析(C13H11NO)C、H、N與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
8-氯-11-氧代-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-b][21-苯并氮雜(7b)向Pd2(dba)3(65.99mg，0.072mmol)和DPPF(30.40mg，0.054mmol)的20mL無水四氫呋喃溶液中加入叔丁醇鈉(203.19mg，2.11mmol)和1-(2-溴-4-氯芐基)-2-乙酰吡咯(6b)(300.0mg，0.961mmol)。將反應(yīng)混合物置于密閉試管中，在氬氣環(huán)境中，在100℃下劇烈振蕩過夜。然后用乙醚稀釋混合物，并用0.5M檸檬酸溶液處理。用乙醚萃取水相三次。用無水硫酸鈉將合并的有機萃取物脫水，過濾，并變干。通過快速色譜(25％乙酸乙酯的正己烷溶液)純化反應(yīng)粗產(chǎn)物得到產(chǎn)率為30％的白色固體目標(biāo)產(chǎn)物(7b)。
1H NMR (CDCl3)δ 7.26 (m，3H)，7.10 (m，1H)，6.91 (m，1H)，6.14 (m，1H)，5.19 (s，2H)，4.02 (s，2H)；ES/MS m/z 484 (100，2M++Na)，462 (2M++H)，254 (M++Na)，232(M++H)，198；分析(C13H10ClNO)C、H、N與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
熔點189-191℃。
11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5 H-吡咯并[2，1-b][2]苯并氮雜(1a)ST2329在0℃下向(7a) (0.50g，2.538mmo1)的1.266mL N-甲基哌嗪(1.144g，11.421mmol)溶液中緩慢加入1.263mL三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.551g，6.979mmol)。將反應(yīng)混合物置于氬氣環(huán)境中在120℃下放置4小時，然后室溫過夜，然后加入水，用二氯甲烷萃取該混合物。用無水硫酸鈉將合并的有機萃取物脫水，過濾，并變干。通過氧化鋁(allmuina)色譜(25％四氫呋喃的正己烷溶液)純化反應(yīng)粗產(chǎn)物，得到產(chǎn)率為60％的澄清固體目標(biāo)產(chǎn)物。
1H NMR (CDCl3)δ 7.21-7.06 (m，4H)，6.68 (m，1H)，6.26 (m，1H)，6.14 (m，1H)，5.91 (s，1H)，4.83 (s，2H)，3.17-3.12 (m，4H)，2.59-2.47 (m，4H)，2.36 (s，3H)；MS m/z 279 (M+)，256，209 (100)，180，168，152；分析(C18H21N3)C、H、N與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
熔點137-138℃。
8-氯-11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[2，1-b][2]苯并氮雜(1b) ST 2776在0℃下向(7b)(0.045g，0.194mmol)的100μL N-甲基哌嗪(87.45mg，0.873mmol)溶液中緩慢加入96.54μL三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(118.55mg，0.533mmol)。將反應(yīng)混合物置于氬氣環(huán)境中在120℃下放置4小時，然后室溫過夜。然后加入水，用二氯甲烷萃取該混合物。用無水硫酸鈉將合并的有機萃取物脫水，過濾，并變干。通過氧化鋁色譜(25％四氫呋喃的正己烷溶液)純化反應(yīng)粗產(chǎn)物得到產(chǎn)率為50％的澄清固體目標(biāo)產(chǎn)物。
1H NMR (CDCl3)δ 7.13 (m，3H)，6.69 (m，1H)，6.29 (m，1H)，6.17 (m，1H)，5.80 (s，1H)，4.80 (s，2H)，3.15 (m，4H)，2.55(m，4H)，2.36 (s，3H)；ES/MS m/z 314 (100，M++H)，280，216；分析(C18H20ClN3)C、H、N與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
熔點145-147℃。
3-甲?；?11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[2，1-b][2]苯并氮雜(8)將衍生物(1a)(200.0mg，0.717mmol)溶于500.0μL N-甲基甲酰苯胺，加入194.1μL甲?；饔脧?fù)合物，該復(fù)合物是將110.60μLN-甲基甲酰苯胺(121.11mg，0.896mmol)和83.52μL三氯氧磷(POCl3) (137.4mg，0.896mmol)在室溫下反應(yīng)30分鐘制備的。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。然后加入水，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉將有機萃取物脫水，并蒸發(fā)。通過快速色譜(20％甲醇的乙酸乙酯溶液)純化粗產(chǎn)物獲得產(chǎn)率為25％的黃色油狀甲?；苌?8)。
1H NMR (CDCl3)δ 9.48(s，1H)，7.46 (m，1H)，7.20 (m，3H)，6.85 (d，1H，J＝4.01Hz)，6.34 (d，1H，J＝4.50Hz)，6.21 (s，1H)，5.52 (brs，2H)，3.11 (m，4H)，2.59 (m，4H)，2.37 (s，3H)；ES/MS m/z 308 (100，M++H)，280；分析(C19H21N3O)C、H、N與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
3-甲基-11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[2，1-b][2]苯并氮雜(1c)ST 2810向甲酰衍生物(8)(110.0mg，0.358mmol)的無水乙醇(2.3mL)溶液中加入水合肼(390.60μL，12.54mmol)，將反應(yīng)混合物回流反應(yīng)2小時。蒸發(fā)乙醇，使殘余物與叔丁醇鉀(t-BuOK)(120.52mg，1.074mmol)在甲苯(2.5mL)中回流反應(yīng)12小時。用水吸收冷卻的反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉將合并的有機相脫水，過濾，并蒸發(fā)溶劑。通過氧化鋁色譜(20％四氫呋喃的正己烷溶液)純化粗產(chǎn)物得到產(chǎn)率為30％黃色油狀產(chǎn)物(1c)。
1H NMR (CDCl3)δ 7.16 (m，4H)，6.16 (d，1H，J＝3.79Hz)，5.91 (m，2H)，4.75 (s，2H)，3.15 (m，4H)，2.55 (m，4H)，2.35(s，6H)；ES/MS m/z 294 (100，M++H)，194；分析(C19H23N3)C、H、N與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
實施例2(路線圖2)2-硫代氰基吡咯(10)在氬氣環(huán)境下，將新蒸餾過的吡咯溶液(2.0g，29.8mmol)溶解于25mL無水甲醇中。向冷卻到0℃的該溶液中加入Cu(SCN)2(10.7g，59.7mmol)(由CuSO4和NaSCN制備)，在磁力攪拌下混合物反應(yīng)1.5小時。在Gooch上過濾反應(yīng)混合物，濾液傾入包含冰和氯化鈉的燒杯中。用乙酸乙酯萃取含水混合物后，用無水硫酸鈉使合并的有機萃取物脫水，蒸發(fā)溶劑。獲得3.2g粗產(chǎn)物，通過快速色譜(30％正己烷的乙酸乙酯溶液)純化粗產(chǎn)物得到1.5g橙色油狀的10，產(chǎn)率為41％。
1H NMR (CDCl3)δ 8.80 (br s，1H)，6.98 (m，1H)，6.64 (m，1H)，6.27 (m，1H)；分析(C5H4N2S)C、H、N與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
2-(2-噻吩基硫烷基(sulphanyl))-1H-吡咯(11)向無水四氫呋喃薄膜覆蓋的干燥三頸燒瓶中引入無水金屬鎂(1.4g，57.6mmol)，加入3-4滴2-溴噻吩的無水四氫呋喃溶液和一個晶體的I2。一旦Grignard鹽開始形成，2-溴噻吩(7.1g，43.5mmol)的無水四氫呋喃(40mL)溶液的添加就結(jié)束，所得混合物回流加熱0.5小時，然后，在室溫下，通過滴液漏斗，將10(3.6g，29.0mmol)的無水四氫呋喃(100mL)溶液加到Grignard鹽中，室溫反應(yīng)2小時。之后，加入飽和氯化銨溶液，用二乙醚萃取水相。用無水硫酸鈉將醚相脫水，并蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜柱(50％正己烷的二氯甲烷溶液)純化反應(yīng)物得到3.8g褐色油狀的硫醚(11)，產(chǎn)率為72％。
1H NMR (CDCl3)δ 8.29 (br s，1H)，7.25 (d，1H，J＝6.2Hz)，7.07 (d，1H，J＝3.9Hz)，6.92 (m，1H)，6.83 (m，1H)，6.53 (m，1H)，6.23 (m，1H)；MS m/z 181 (100，M+)，153，115，98，84，71；分析(C8H7NS2)C、H、N與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
乙基-2-[2-(2-噻吩基硫烷基)-1H-1-吡咯基]乙酸酯(12)向18-冠醚-6(54.0mg，0.203mmol)和t-BuOK(456.6mg，4.069mmol)的無水四氫呋喃(10mL)混懸液中加入(11)(570.0mg，3.13mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液，在氬氣環(huán)境中在室溫下讓混合物反應(yīng)2小時。然后向反應(yīng)混合物中加入溴乙酸乙酯(1.04g，6.26 mmol)的無水四氫呋喃(6mL)溶液，該混合物在室溫下反應(yīng)1小時。加入10mL水，并蒸發(fā)四氫呋喃。用乙酸乙酯萃取含水的剩余物，使有機相脫水并蒸發(fā)，得到1.4g粗產(chǎn)物，用快速色譜(50％正己烷的二氯甲烷溶液)純化，得到674.0mg粉紅色油狀的產(chǎn)物12，產(chǎn)率為80％。
1H NMR (CDCl3)δ 7.21 (d，1H，J＝4.9Hz)，6.97 (d，1H，J＝3.8Hz)，6.89-6.83 (m，2H)，6.60 (m，1H)，6.22 (m，1H)，4.79(s，2H)，4.12 (q，2H，J＝14.5，J＝7.0Hz)，1.22 (t，3H，J＝7.3Hz)；MS m/z 267 (100，M+)，238，221，193，180，97；分析(C12H13NO2S2)C、H、N與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
2-[2-(2-噻吩基硫烷基)-1H-1-吡咯基]乙酸(13)將乙酯(12) (580.0mg，2.17mmol)溶于乙醇/四氫呋喃的混合物(1∶1，8mL)中，加入5％蘇打水溶液(6mL)，在室溫下攪拌反應(yīng)1小時。用1N鹽酸酸化該溶液，蒸發(fā)乙醇和四氫呋喃，用乙酸乙酯萃取該含水混合物。用無水硫酸鈉使合并的有機萃取物脫水，并真空除去溶劑。得到510mg白色油狀的酸(13)。產(chǎn)率99.9％。
1H NMR (CDCl3)δ 9.34(br s，1H)，7.0 (d，1H，J＝4.6Hz)，6.98 (d，1H，J＝4.2Hz)，6.85 (m，1H)，6.76 (m，1H)，6.59 (m，1H)，6.20，(m，1H)，4.77 (s，2H)；分析(C10H9NO2S2)C、H、N與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
4，5-二氫吡咯并[2，1-b]噻吩并[3，2-f] [1，3]硫氮雜-4-酮(14)
方法A向酸(13) (150.0mg，0.627mmol)的無水甲苯(2mL)溶液中加入無水P2O5(200.0mg，1.255mmol)，在氬氣環(huán)境中，在回流溫度下攪拌該混懸液5小時。冷卻反應(yīng)混合物并過濾，用飽和氯化鈉溶液洗滌濾液。分離有機相，并用無水硫酸鈉脫水，蒸發(fā)甲苯。用快速色譜(50％正己烷的二氯甲烷溶液)純化反應(yīng)粗產(chǎn)物，得到黃色油狀的環(huán)狀產(chǎn)物(14)，產(chǎn)率為10％。
1H NMR (CDCl3)δ 7.51 (d，1H，J＝5.8Hz)，7.10 (d，1H，J＝5.1Hz)，6.89 (m，lH)，6.41(m，1H)，6.11 (m，1H)，5.05 (s，2H)；MS m/z 221 (100，M+)，188，160，147，121；分析(C10H7NOS2)C、H、N與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
方法B向酸(13) (810.0mg，3.389mmol)的無水苯(12mL)溶液中加入PCl5(850.0mg，4.067mmol)，并在氬氣環(huán)境中，在回流溫度下加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入500μL SnCl4(971.0mg，3.728mmol)并在回流溫度下放置40分鐘。將乙醚(50mL)加到反應(yīng)中，用1 N鹽酸洗滌過的有機相用無水硫酸鈉脫水，并蒸發(fā)溶劑。如方法A所述進行純化。得到7％產(chǎn)率的環(huán)狀產(chǎn)物(14)。物理化學(xué)數(shù)據(jù)與使用合成方法A得到的產(chǎn)物的數(shù)據(jù)一致。
4-(4-甲基哌嗪子基)吡咯并[2，1-b]噻吩并[3，2-f][1，3]硫氮雜(2)ST 2549向溶于N-甲基哌嗪(500μL)的環(huán)狀產(chǎn)物(14) (30.0mg，0.136mmol)中加入70μL三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(82.97mg，0.373mmol)，在氬氣環(huán)境中在120℃下使混合物反應(yīng)3小時，然后室溫過夜。用二氯甲烷萃取添加了水的反應(yīng)混合物。使合并的有機萃取物脫水并蒸發(fā)。在快速色譜柱(20％甲醇的乙酸乙酯溶液)上純化反應(yīng)粗產(chǎn)物，得到35mg黃色油狀的最終產(chǎn)物(2)，產(chǎn)率為85％。
1H NMR (CDCl3)δ 7.16 (d，1H，J＝5.8Hz)，7.03 (d，1H，J＝5.7Hz)，6.71 (m，1H)，6.53 (s，1H)，6.20 (m，1H)，6.04 (m，1H)，2.94 (m，4H)，2.51 (m，4H)，2.35 (s，3H)；ES/MS m/z 304 (100，M++H)；分析(C15H17N3S2)C、H、N與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
體外藥理學(xué)評價與D1、D2、D3和5HT2a受體相互作用的能力。
根據(jù)文獻(Campiani等人； J.Med.Chem.，第3763-3772頁，1998)中描述的方法使用不同大腦區(qū)域(紋狀體D1和D2；額前皮質(zhì)5HT2a)研究與D1、D2和5HT2a受體的相互作用；轉(zhuǎn)染細(xì)胞膜用于D3受體(克隆的多巴胺受體第3亞型，大鼠，Sf9細(xì)胞，Signal Screen)。使用[3H]-SCH23390(0.4μM)作為放射性配體，評價與D1受體之間的相互作用，在(-)-順式-三氟噻噸(10μM)的存在下測定非特異結(jié)合。對于D2受體來說，使用3H-螺哌隆(0.2nM)，在100μM(-)舒必利的存在下測定非特異結(jié)合。至于D3受體，使用濃度為0.2μM的選擇的放射性配體3H-7-OH-DPAT，在10μM多巴胺的存在下測定非特異結(jié)合。最后，使用3H-酮色林(0.7μM)評價與5HT2a之間的相互作用，在1μM美西麥角的存在下測定非特異結(jié)合。
結(jié)果表1給出了表示為Ki(nM)的研究產(chǎn)物ST2329對多巴胺能受體D1、D2和D3，以及對5-羥色胺能受體5-HT2a的親和力值的平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差。另外，也對于非典型抗精神病藥氯氮平和奧氮平以及典型抗精神病藥aloperidol給出對上述受體類型的親和力值。
表1
化合物ST2329對5-羥色胺5HT2a受體顯示出了高親和力，與所研究的多巴胺能受體之間的相互作用能力較低。該受體特征與非典型抗精神病藥(氯氮平和奧氮平)所顯示出來的類似，與典型抗精神病藥(aloperidol)相比，其特征在于優(yōu)先與5HT2a型5-羥色胺能受體相互作用的能力和對D2-型多巴胺能受體親和力較弱。
表2顯示出了化合物ST2329和參照化合物對D1、D2、D3和5HT2a受體的抑制常數(shù)(pKi)，和5HT2a∶D2的相對親和力之比。
該后一個參數(shù)如果大于值1.12，則被當(dāng)作描述抗精神病藥的非典型性能的有效指征(Meltzer等人；J.Pha rmacol.Exp.Ther.，251(1)，第238-245頁，1989)。此外，也指示了Log Y參數(shù)，它考慮的是各個產(chǎn)物對5HT2、D2和D1受體的相對親和力值，鑒別和區(qū)分典型抗精神病藥(Log Y＞6.48)和非典型抗精神病藥(Log Y＜6.48)(Meltzer等人；J.Pha rmacol.Exp.Ther.，251 (1)，第238-245頁，1989)。
表2
上述每個參數(shù)都證明了產(chǎn)物ST2329屬于非典型抗精神病藥的藥理學(xué)類別，并顯示出了比參考化合物更好的非典型性能。這些結(jié)果預(yù)示了該產(chǎn)物的抗精神病活性可能只伴隨有限的出現(xiàn)不期望作用的可能性，例如運動障礙(錐體外系綜合征)和/或神經(jīng)內(nèi)分泌障礙(誘導(dǎo)高泌乳素血癥)，這些不期望作用作為典型抗精神病藥(aloperidol)長期給藥的結(jié)果出現(xiàn)，或在用多種非典型抗精神病藥(利培酮、奧氮平)治療的早期出現(xiàn)。
體內(nèi)藥理學(xué)A.評價ST2329的抗精神病效力。在主動回避試驗(activeavoidance test)中的處理效果。
給大鼠施用增加劑量的抗精神病藥，引起對主動回避反應(yīng)的抑制，和逃避反應(yīng)數(shù)目的增加，而失敗卻沒有任何增加。動物回避行為的這種改變是施用具有抗精神病活性的化合物的效應(yīng)所特征性的。因此，對這種行為的評價能使我們檢測和確定產(chǎn)物的抗精神病能力。
實驗過程使用體重180g的雄性Fischer 344大鼠(Charles River)。在試驗前60分鐘給動物口服施用產(chǎn)物ST2329。以0.25mg/5ml/kg、0.5mg/5ml/kg、1.0mg/5ml/kg、1.5mg/5ml/kg、3mg/5ml/kg和6mg/5ml/kg的劑量施用產(chǎn)物ST2329。
為進行該試驗以評價大鼠的回避行為，使用一件裝置(UgoBasile)，該裝置包括由隔斷壁分成兩室的塑料籠子，里面有一個孔，允許這兩部分之間相互交通。這兩部分中的每一個可以用放在罩著籠子的樹脂玻璃蓋上方的10瓦的燈照明。編程裝置可以調(diào)節(jié)非條件刺激和辨識刺激(discriminatory stimulus)的持續(xù)時間和頻率，計算機化系統(tǒng)獲得實驗數(shù)據(jù)。在研究過程中，在非條件刺激(0.3mA電擊4秒)之前3秒鐘給予辨識刺激(光)。在每一段時間內(nèi)，每分鐘進行一次試驗，一天總共進行20次試驗。每天進行一段時間。
過程包括使動物熟悉試驗籠1分鐘，接著進行一系列試驗，試驗的開始通過光刺激發(fā)出信號；在辨識刺激后數(shù)秒鐘給予電擊。大鼠通過逃到相鄰隔室可以避免電擊。在打開照明之后和電擊之前記錄的反應(yīng)中斷了辨識刺激，被認(rèn)為是″回避″；在電擊過程中記錄的反應(yīng)既終止了辨識刺激，又終止了非條件刺激，被認(rèn)為是″逃避″；不能避開電擊被認(rèn)為是″失敗″。
在用研究化合物處理之前，按照動物掌握任務(wù)的能力選擇動物。認(rèn)可進入該評價治療效果試驗的是在基線試驗中達到至少75％回避的那些大鼠。結(jié)果表示為平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差。通過應(yīng)用GraphPad Prism數(shù)據(jù)分析程序?qū)嵤┑姆蔷€性回歸，使用條件反應(yīng)(回避)的數(shù)目計算能夠相對于基線值降低該變量值(回避反應(yīng)能力)50％的研究產(chǎn)物劑量(ED50)。
結(jié)果產(chǎn)物ST2329以劑量依賴性方式抑制動物的回避反應(yīng)能力。
能夠降低回避反應(yīng)能力50％的劑量值(ED50)是0.56mg/kg。產(chǎn)物ST2329的這種活性優(yōu)于在相同實驗條件下對非典型抗精神病藥氯氮平測定的這種活性。
如表3中所報告的，ST2329在比用氯氮平治療所需低得多的劑量產(chǎn)生抗精神病效力。
表3
B.評價ST2329的非典型潛能。在僵住癥試驗(catalepsy test)中的處理效果。
證實抗精神病藥的非典型特征特別有意義的是在僵住癥試驗中評價由產(chǎn)物引起的作用，該試驗顯示了對黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)的D2多巴胺能受體的影響類型。僵住癥試驗被認(rèn)為是描述運動障礙(EPS錐體外系綜合征)發(fā)生可能性的最適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ?。進行該項評價的非典型抗精神病藥表現(xiàn)出，在該藥物發(fā)揮其抗精神病效力的劑量下，缺乏這種作用或只存在可以忽略的作用。
實驗過程在雄性Wistar品系大鼠上進行該項試驗(n＝7只動物)；通過直徑0.6cm、位于離工作表面10cm距離的金屬桿進行僵住癥的評價。在評價試驗之前60分鐘以100mg/kg的劑量口服施用研究物質(zhì)ST2329。給藥后60、90、120、180、240和300分鐘記錄隨后的觀察。該試驗包括將動物前爪定位在桿上，并精密計時地測量動物保持懸掛在桿上的時間，認(rèn)為終點是120秒(N.A.Moore等人；Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，第262卷，第545-551頁，(1992))。
結(jié)果用劑量等于100 mg/kg的ST2329口服治療的結(jié)果是，在動物中沒有檢測到存在僵住癥(ED50＝＞100mg/kg)。這些結(jié)果證實了由體外評價(對D2受體的親和力576nM)所預(yù)測的與紋狀體D2受體相互作用的能力差。體內(nèi)非典型指數(shù)的評價(僵住癥試驗中的ED50相對于主動回避試驗中的ED50之比，參見表4)——所述指數(shù)被認(rèn)為是在抗精神病藥發(fā)揮其治療效力的劑量下出現(xiàn)錐體束外作用的可能性的描述性指標(biāo)——間接地提示了研究產(chǎn)物ST2329是比抗精神病藥氯氮平更好的非典型抗精神病藥。
表4
總之，所得的結(jié)果證明了研究產(chǎn)物ST2329對中腦邊緣多巴胺能系統(tǒng)比對中腦紋狀體系統(tǒng)發(fā)揮優(yōu)先作用，因為抑制動物回避反應(yīng)所需的劑量比誘發(fā)動物僵住癥所需的劑量顯著要低。該證據(jù)提示了使用該產(chǎn)物治療精神病狀態(tài)或治療精神分裂癥中與中腦邊緣通路的多巴胺能傳遞過度興奮狀態(tài)有關(guān)的癥狀的可能性。因此，作為在所研究的多巴胺能通路上所證明的影響的結(jié)果，ST2329可以被劃分為在其顯示其作為抗精神病藥效力的劑量下只具有弱的誘發(fā)急性和慢性錐體束外癥狀的傾向的非典型抗精神病藥。而且，上述試驗檢測到的活性類型——這些試驗被公認(rèn)是鑒別新的非典型抗精神病藥的有效手段——表明ST2329可以在比非典型抗精神病藥氯氮平所需劑量更低的劑量下，用于治療精神病狀態(tài)和/或精神分裂癥。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R是C1-C4二烷基胺，其中烷基可以相同或不同；任選在4位上被C1-C4烷基取代的1-哌嗪基，所述烷基任選被羥基取代；1-咪唑基，1-哌啶基，任選在4位上被C1-C4烷基取代；R1是H或鹵素；Y是CH2、S；兩個X可以獨立地為C或N；A是具有5個或6個碳原子的芳環(huán)；Q是S、CH＝、CH-烷基(C1-C4)；和它們藥學(xué)可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，Y是CH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，Y是S。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮雜；4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯并[2，1-b]噻吩并[3，2-f][1，3]硫氮雜；8-氯-11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮雜；3-甲基-11-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮雜。
5.包含至少一種權(quán)利要求1-4任一項的化合物和藥學(xué)可接受的載體和/或賦形劑混合的藥物組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，它包含用于治療精神障礙的其它活性成分。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中，所述其它活性成分選自吩噻嗪類、噻噸類、苯丙甲酮類、二苯并氧氮雜類和蘿芙木生物堿。
8.權(quán)利要求1-4任一項的化合物作為藥物的用途。
9.權(quán)利要求1的化合物用于制備具有抗精神病活性的藥物的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中，所述藥物用于治療精神病、精神病學(xué)和神經(jīng)學(xué)障礙，尤其是與中腦邊緣多巴胺能通路活性增加和/或與中間皮質(zhì)多巴胺能機能衰退相關(guān)的障礙。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中，所述疾病選自具有陽性和陰性癥狀的精神分裂癥、伴隨或?qū)е戮癫?、偏?zhí)狀態(tài)、躁狂抑郁狀態(tài)的病癥、情感障礙，和藥物誘發(fā)的精神障礙(帕金森病中的精神病)。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中，所述疾病選自癡呆中的行為障礙，老年人的焦慮表現(xiàn)，藥物誘發(fā)的運動障礙(帕金森病中的運動障礙)，痛覺缺失和/或感覺缺失。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中，所述藥物普遍具有與5HT2a受體相互作用的能力而對D2受體具有低親和力。
全文摘要
具有非典型抗精神病活性的式(I)化合物，其中各基團的含義如下所述，所述化合物具有非典型抗精神病藥特征性的活性，且因此可用作藥物，尤其用于治療精神分裂癥、偏執(zhí)狀態(tài)、躁狂抑郁狀態(tài)、情感障礙、社交退化、人格退化和幻 覺。
文檔編號A61K31/40GK1980931SQ200580007856
公開日2007年6月13日 申請日期2005年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月7日
發(fā)明者M·A·迪切薩雷, G·坎皮亞尼, S·布蒂尼, P·米內(nèi)蒂 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司