專利名稱：：與受干擾的膜結(jié)合的化合物及其應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可選擇性地與正在經(jīng)歷其正常質(zhì)膜組織的干擾及改變的細(xì)胞相結(jié)合的化合物，即，正在經(jīng)歷細(xì)胞死亡的細(xì)胞、凋亡(apoptotic)細(xì)胞或活化的血小板。本發(fā)明進(jìn)一步提供在醫(yī)療實(shí)踐中利用所述化合物用于診斷及治療目的的方法。
背景技術(shù)：
：完好的真核細(xì)胞的質(zhì)膜(外膜)的特點(diǎn)在于其高度組織的結(jié)構(gòu)。膜組織的高水平尤其取決于組成所述膜的特定脂質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)；組成所述膜的各種脂質(zhì)之間的比例；所述膜的外小葉與內(nèi)小葉之間的磷脂分布；以及膜蛋白成分。雖然維持質(zhì)膜組織的高水平對正常細(xì)胞生理學(xué)很重要，但細(xì)胞質(zhì)膜的正常組織的相當(dāng)?shù)母蓴_及改變(PNOM)存在于許多的生理及病理狀況中，而且表征著許多疾病。這種變更及干擾可既在形態(tài)學(xué)水平(在正在經(jīng)歷細(xì)胞凋亡的細(xì)胞中觀察到的膜起泡(blebbing))顯著又在分子水平顯著。PNOM尤其包括隨著氨基磷脂——主要是通常幾乎全部局限于膜雙分子層的內(nèi)小葉的磷脂酰絲氨酸(PS)及磷脂酰乙醇胺(PE)——運(yùn)動至細(xì)胞表面以及鞘磷脂(SM)及磷脂酰膽堿(PC)從所述膜的外小葉到內(nèi)小葉的交互運(yùn)動的膜磷脂的爭奪及重新分配。該重新分配于此處被稱作細(xì)胞膜脂質(zhì)不對稱性(CMLA)的喪失。除CMLA喪失之外，PNOM還經(jīng)常與膜磷脂堆積(packing)水平的降低以及膜流體性的增大有關(guān)。這些變更在賦予細(xì)胞表面用于組裝若干凝血因子復(fù)合物如tenase和凝血酶原酶蛋白復(fù)合物的催化平臺方面起重要作用。因此，血小板活化與正在經(jīng)歷PNOM的血小板膜有關(guān)，并且這些變更構(gòu)成正常血液凝固以及許多疾病中異常、過度的血液凝固的引發(fā)和/或蔓延的重要因素。這些疾病尤其包括動脈或靜脈血栓或血栓栓塞[例如腦卒中、心急梗塞、深靜脈血栓、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、血栓性血小板減少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura)等]、不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊(unstableatheroscleroticplaques)、鐮狀細(xì)胞病、β-珠蛋白生成障礙性貧血、抗磷脂抗體綜合癥[包括于系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的]、以及與膜微粒脫落有關(guān)的疾病如與旁路(bypass)有關(guān)的神經(jīng)功能紊亂。凋亡是其中發(fā)生細(xì)胞膜變更/干擾的主要情形。凋亡是每個細(xì)胞內(nèi)固有的細(xì)胞自我破壞或“自殺”的內(nèi)在程序。作為對觸發(fā)刺激的反應(yīng)，細(xì)胞經(jīng)歷細(xì)胞收縮、細(xì)胞膜起泡、染色質(zhì)濃縮以及斷裂事件的高度特征性的級聯(lián)，并終極于細(xì)胞到結(jié)合于膜的顆粒簇(凋亡體)的轉(zhuǎn)化，其繼而被巨噬細(xì)胞吞噬。PNOM是凋亡的普遍現(xiàn)象，其發(fā)生于可能接近細(xì)胞投入死亡過程時的凋亡級聯(lián)的早期，并且被證實(shí)是凋亡細(xì)胞被巨噬細(xì)胞識別并清除的重要因素。最近發(fā)現(xiàn)PNOM與凋亡細(xì)胞的有效的促凝血活性間存在高度相關(guān)性。凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞中的PNOM例如動脈粥樣硬化斑塊中發(fā)生的PNOM可能在病理發(fā)生疾病(pathogenesisplaques)中起重要的作用。由于凋亡和血栓癥對大部分醫(yī)學(xué)疾病均具有重要作用，因此需要有能夠探測這些生物學(xué)過程并靶向有關(guān)細(xì)胞的工具?？蛇x擇性地與PNOM膜結(jié)合的化合物還有可能隨后進(jìn)入這些具有這種PNOM膜的細(xì)胞(PNOM細(xì)胞)中，因此可用作探測并將造影劑或藥物靶向于正在經(jīng)歷破壞或死亡過程特別是由凋亡引起的破壞或死亡過程的細(xì)胞、或正在經(jīng)歷活化的血小板。
發(fā)明內(nèi)容在一個方面中，本發(fā)明提供能夠選擇性地與正在經(jīng)歷其質(zhì)膜的正常組織的干擾的細(xì)胞(PNOM細(xì)胞)結(jié)合而與維持其質(zhì)膜的正常組織的、于此處定義為“正常細(xì)胞”的細(xì)胞的結(jié)合程度較低的化合物。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案中，所述PNOM細(xì)胞是正在經(jīng)歷死亡過程的細(xì)胞。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案中，所述細(xì)胞是凋亡細(xì)胞，且在另一具體實(shí)施方案中，所述細(xì)胞可被血小板活化。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通過應(yīng)用這些可選擇性地與PNOM細(xì)胞結(jié)合的化合物以探測PNOM細(xì)胞的方法。在本發(fā)明的另一個具體實(shí)施方案中，所提供化合物具有如下式I-XIV所示的結(jié)構(gòu)。術(shù)語“與受干擾的膜結(jié)合的化合物”(PMBC)是指能選擇性地靶向于PNOM細(xì)胞而與正常細(xì)胞結(jié)合的程度較低的化合物。根據(jù)本發(fā)明，PMBC與PNOM細(xì)胞的結(jié)合應(yīng)該比其與正常細(xì)胞的結(jié)合至少高30％。本發(fā)明中術(shù)語“選擇性的靶向”是指化合物與PNOM細(xì)胞選擇性的結(jié)合，即，以比與正常細(xì)胞結(jié)合至少高30％的程度與PNOM細(xì)胞結(jié)合。術(shù)語“診斷型的與受干擾的膜結(jié)合的化合物”(診斷型PMBC)是指能夠選擇性地靶向PNOM細(xì)胞的化合物，其中所述化合物包含標(biāo)記物(marker)或連接至標(biāo)記物，而由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員即可探測到所述標(biāo)記物。術(shù)語“治療型的與受干擾的膜結(jié)合的化合物”(治療型PMBC)是指可用于治療疾病的包含藥物的如上所定義的PMBC。術(shù)語“固體載體”在本
發(fā)明內(nèi)容中是指固體基質(zhì)、不溶性基質(zhì)、或不溶性載體?？梢匀缥⒘！⑽⑦^濾器(micro-filter)、或微毛細(xì)管(micro-capillara)的堆疊各種結(jié)構(gòu)形成本發(fā)明的固體載體。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案中，所述PMBC用于制備用于選擇性地靶向PNOM細(xì)胞的藥物。在一個方面中，本發(fā)明提供如式(I)結(jié)構(gòu)所示的可選擇性地靶向PNOM細(xì)胞的化合物(即PMBC)，或如式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、金屬螯合物、溶劑化物和水合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中每個R和R’基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合；n和m分別代表0、1、2、3或4的整數(shù)；n和m可以相同或不同；M選自不存在、氫、-O-、-S-、和-N(U)，其中U代表氫、或C1、C2、C3或C4烷基；x和z分別獨(dú)立地代表0、1或2的整數(shù)，其中x和z可相同或不同；y是0、1或2的整數(shù)，其中當(dāng)y＝2時各取代基R’可相同或不同；并且D是用于診斷的標(biāo)記物、氫、羥基或藥物；其中所述用于診斷的標(biāo)記物選自用于造影的標(biāo)記物如F，其中所述F原子可為18F或19F，或放射標(biāo)記的金屬螯合物；所述用于造影的標(biāo)記物可通過顏色、熒光、x射線、CT掃描、磁共振成像(MRI)、或放射性同位素掃描如單光子發(fā)射斷層掃描(SinglePhotonEmissionTomography，SPECT)或正電子發(fā)射斷層掃描(PositronEmissionTomography，PET)被檢測?；蛘撸珼為要被靶向于所述PNOM細(xì)胞的藥物。所述藥物可為可用于預(yù)防、改善或治療特定疾病的醫(yī)學(xué)上有用的物質(zhì)，并且可為例如但不限于凋亡抑制劑(胱天蛋白酶抑制劑、抗氧化劑、Bc1-2系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑)；細(xì)胞死亡的活化劑(例如抗癌藥物)；或血液凝固調(diào)節(jié)劑，其可為抗凝劑、抗血栓劑或溶血栓劑。在這種情況下，所述藥物優(yōu)選地選自抗血小板劑、肝素、低分子量肝素、糖蛋白IIb/IIIa的拮抗劑、組織纖溶酶原活化劑(tPA)、或凝血因子抑制劑如凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑；或抗炎藥或免疫調(diào)節(jié)劑。在一個具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供改善抗癌治療的方法，其通過將藥物靶向于自發(fā)地或作為對治療的反應(yīng)而發(fā)生于腫瘤內(nèi)的凋亡的中心而將抗癌藥物靶向于腫瘤。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過將抗凝血劑靶向于血栓從而預(yù)防、減少或中止凝血的治療血栓形成的方法。在本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案中，D可為固體載體。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(II)結(jié)構(gòu)所示的可選擇性地靶向PNOM細(xì)胞的化合物，包括如式(II)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中R代表氫或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合；n和m分別代表0、1、2、3或4的整數(shù)；n和m可以相同或不同；M選自不存在、氫、-O-、-S-、和-N(U)，其中U代表不存在、氫、或C1、C2、C3或C4烷基；D是氫或用于診斷的標(biāo)記物。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，所述用于診斷的標(biāo)記物可為用于造影的標(biāo)記物如F，其中所述F原子可為18F或19F，或標(biāo)記的金屬螯合物；所述用于造影的標(biāo)記物可通過顏色、熒光、x射線、CT掃描、磁共振成像(MRI)、或放射性同位素掃描如單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)或正電子發(fā)射斷層掃描(PET)來檢測。或者，D為要被靶向于所述PNOM細(xì)胞的藥物。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(III)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(III)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中R3為羥基或F；R4為C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10直鏈或支鏈烷基，并且k為選自0、1、2、3、4和5的整數(shù)。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(IV)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(IV)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物所述化合物被命名為NST200。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(V)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(V)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中J是-F或-OH，并且r代表4、5、6、7、8、9或10的整數(shù)。在r為4且J為-F的情況下，所述化合物被命名為NST201。在r為5且J為-F的情況下，所述化合物被命名為NST-ML-10。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(VI)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(VI)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中J選自氫、-F和-OH。在J為-F的情況下，所述化合物被命名為NST204。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(VII)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(VII)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、和溶劑化物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中Q選自锝、氧合锝(oxo-Technetium)、錸和氧合錸(oxo-Rhenium)，R4選自氫、C1、C2、C3、C4、C5和C6直鏈或支鏈烷基，并且p代表選自1、2、3、4和5的整數(shù)。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(VIII)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(VIII)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、和溶劑化物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中Q選自锝、氧合锝、錸和氧合錸。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(IX)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(IX)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中R5選自氫、C1、C2、C3、C4、C5和C6直鏈或支鏈烷基、C1、C2、C3、C4、C5和C6直鏈或支鏈氟代烷基、和C1、C2、C3、C4、C5和C6直鏈或支鏈羥基烷基；q代表選自1、2、3、4和5的整數(shù)；以及Y為熒光標(biāo)記物。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案中，Y選自丹磺酰基—酰胺基團(tuán)和熒光黃。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(X)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(X)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物所述化合物被命名為NST203。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(XI)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(XI)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中R代表氫或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(XII)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(XII)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中F可為18F或19F。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(XIII)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(XIII)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物R代表氫或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、G15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合；m代表0、1、2、3或4的整數(shù)；D是用于診斷的標(biāo)記物，在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，其可為用于造影的標(biāo)記物如F，其中所述F可為18F或19F，或標(biāo)記的金屬螯合物；所述用于造影的標(biāo)記物可通過顏色、熒光、x射線、CT掃描、磁共振成像(MRI)、或放射性同位素掃描如單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)或正電子發(fā)射斷層掃描(PET)探測?；蛘撸珼為如上所定義的要被靶向于所述PNOM細(xì)胞的藥物。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(XIV)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(XIV)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中F可為18F或19F。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于將藥物靶向于患者中的凋亡中心或血液凝固中心的藥物組合物，其中所述患者可為人類或非人類的哺乳動物，其中所述藥物組合物包含如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的化合物，其中所述化合物包含藥物或連接至藥物。在一個方面，本發(fā)明提供將醫(yī)學(xué)上有用的化合物選擇性地靶向于在細(xì)胞群體中的PNOM細(xì)胞的方法，所述方法包括將所述細(xì)胞群體與如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的化合物接觸，從而將所述醫(yī)學(xué)上有用的化合物選擇性地靶向于細(xì)胞群體中的PNOM細(xì)胞。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供探測細(xì)胞群體中的PNOM細(xì)胞的方法，所述方法包括(i)將所述細(xì)胞群體與如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的化合物或如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、金屬螯合物、溶劑化物和水合物以及所述鹽的溶劑化物和水合物接觸；以及(ii)測定與細(xì)胞結(jié)合的化合物的量，其中顯著量的化合物與細(xì)胞結(jié)合提示所述細(xì)胞為PNOM細(xì)胞。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供探測患者或動物中的PNOM細(xì)胞的方法，所述方法包括(i)向所述患者或動物給藥如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的化合物或如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、金屬螯合物、溶劑化物和水合物以及所述鹽的溶劑化物和水合物；以及(ii)對受檢患者或動物造影，從而測定與細(xì)胞結(jié)合的化合物的量，其中顯著量的化合物與細(xì)胞結(jié)合提示所述細(xì)胞為PNOM細(xì)胞。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于將藥物靶向于患者或動物中的凋亡中心或血液凝固中心或血液凝固中的活化的血小板的藥物組合物，所述藥物組合物包含如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的化合物，其中所述化合物包含藥物或連接至藥物。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供探測受檢個體中腫瘤內(nèi)的正在經(jīng)歷死亡過程的細(xì)胞的方法，所述方法包括(i)向所述受檢患者給藥包含如式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物或如式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、金屬螯合物、溶劑化物和水合物、以及所述鹽的溶劑化物和水合物的混合物(compound)或結(jié)合物其中R或R’之一為氫且R或R’中的另一個代表C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合；n和m分別代表0、1、2、3或4的整數(shù)；n和m可以相同或不同；M選自不存在、氫、-O-、-S-、和-N(U)，其中U代表氫、或C1、C2、C3或C4烷基；x和z分別獨(dú)立地代表0、1或2的整數(shù)，其中x和z可相同或不同；y是0、1或2的整數(shù)，其中當(dāng)y＝2時各取代基R’可相同或不同；并且D是用于診斷的標(biāo)記物。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案中，所述用于診斷的標(biāo)記物可為用于造影的標(biāo)記物如F，其中所述F可為18F或19F，或標(biāo)記的金屬螯合物；所述用于造影的標(biāo)記物選自熒光標(biāo)記、放射標(biāo)記、x射線標(biāo)記物、MRI標(biāo)記物、PET掃描標(biāo)記物以及能夠經(jīng)歷酶促反應(yīng)而產(chǎn)生可探測的顏色的標(biāo)記；以及(ii)測定與受檢患者的腫瘤結(jié)合的化合物的量，其中探測到顯著量的化合物與腫瘤中的細(xì)胞結(jié)合提示這些腫瘤細(xì)胞正在經(jīng)歷死亡過程。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供探測受檢個體腫瘤內(nèi)正在經(jīng)歷死亡過程的細(xì)胞的方法，所述方法包括(i)向所述的受檢個體給藥如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的化合物，其中所述化合物包含或連接至用于造影的標(biāo)記物或標(biāo)記的金屬螯合物；以及(ii)測定與腫瘤內(nèi)細(xì)胞結(jié)合的化合物的量，其中探測到顯著量的化合物與腫瘤內(nèi)的細(xì)胞結(jié)合提示這些腫瘤細(xì)胞正在經(jīng)歷死亡過程。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供將抗癌藥物靶向于具有凋亡細(xì)胞中心的腫瘤的方法，所述方法包括以下步驟給藥含有細(xì)胞毒性藥物或連接至細(xì)胞毒性藥物的如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的化合物，從而將藥物靶向于腫瘤內(nèi)細(xì)胞死亡的中心。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供將抗凝血劑或纖溶劑靶向于血栓的方法，其包括以下步驟給藥包含抗凝血劑或纖溶劑如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的化合物，從而將藥物靶向于血栓。圖1所示為本發(fā)明化合物的作用機(jī)制示意圖NST-ML-作用基元(motif)。圖2(A和B)所示為氚標(biāo)記的NST200與正在經(jīng)歷由CD95誘導(dǎo)的凋亡的培養(yǎng)Jurkat細(xì)胞的選擇性結(jié)合(A)以及氚標(biāo)記的NST205與正在經(jīng)歷由CD95誘導(dǎo)的凋亡的培養(yǎng)Jurkat細(xì)胞的選擇性結(jié)合(B)。圖3(A和B)為顯示NST203與正在經(jīng)歷凋亡的培養(yǎng)HeLa細(xì)胞的選擇性結(jié)合的熒光顯微圖(圖3A)。具有相同的熒光團(tuán)但缺乏NST-ML作用基元的對照化合物正丁基丹磺?；０?BDA)未表現(xiàn)出該選擇性(圖3B)。圖4(A和B)為顯示NST203與正在經(jīng)歷由小鼠體內(nèi)化療導(dǎo)致的細(xì)胞死亡的細(xì)胞的選擇性結(jié)合的熒光顯微圖(A)黑素瘤細(xì)胞的凋亡；(B)胃腸道上皮細(xì)胞的凋亡。圖5A-C所示為由氚標(biāo)記的NST200探測的化療對黑素瘤細(xì)胞死亡的作用。圖6所示為NST200在經(jīng)化療處理的患有結(jié)腸癌的小鼠中的放射自顯影圖。圖7為顯示在化療前后癌腫瘤與其它身體器官中吸收的比例的表格。圖8(A和B)所示為氚標(biāo)記的NST200被結(jié)腸癌吸收以及化療對其的作用(圖8A)。圖8B顯示結(jié)腸重量的變化。圖9(A和B)為顯示氚標(biāo)記的NST200靶向于腦中凋亡性死亡區(qū)域(A)以及H&E染色(B)的放射自顯影圖分析。圖10(A和B)所示為氚標(biāo)記的NST200的大鼠腎缺血再灌注的放射自顯影圖(A)受損腎；(B)完好腎。圖11(A和B)所示為在放射性對比劑誘導(dǎo)的急性遠(yuǎn)端腎小管壞死大鼠模型中氚標(biāo)記的NST205的放射自顯影圖(A)受損腎；(B)完好腎。圖12所示為實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎的腦和脊髓中放射自顯影圖的3H-200造影。具體實(shí)施方案本發(fā)明涉及能夠選擇性地與正在經(jīng)歷其質(zhì)膜的正常組織的干擾的細(xì)胞(PNOM細(xì)胞)結(jié)合而與維持其質(zhì)膜的正常組織的細(xì)胞的結(jié)合程度較低的化合物。所述PNOM細(xì)胞選自正在經(jīng)歷死亡過程的細(xì)胞、凋亡細(xì)胞以及活化的血小板。本發(fā)明進(jìn)一步涉及使用選擇性地與PNOM細(xì)胞結(jié)合的化合物探測PNOM細(xì)胞的方法。本發(fā)明的化合物的優(yōu)勢在于具有選擇性地靶向PNOM細(xì)胞的活性，其還具有分子量相對較低以及潛在的有益的藥動學(xué)性質(zhì)的特征。在一個具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(I)結(jié)構(gòu)所示的可選擇性地靶向于PNOM細(xì)胞的化合物(即PMBC)或如式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、金屬螯合物、溶劑化物和水合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中每個R和R’基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合；n和m分別代表0、1、2、3或4的整數(shù)；n和m可以相同或不同；M選自不存在、氫、-O-、-S-、和-N(U)，其中U代表氫、或C1、C2、C3或C4烷基；x和z分別獨(dú)立地代表0、1或2的整數(shù)，其中x和z可相同或不同；y是0、1或2的整數(shù)，其中當(dāng)y＝2時各取代基R’可相同或不同；并且D是用于診斷的標(biāo)記物，在本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案中，其可為用于造影的標(biāo)記物如F，其中所述F可為18F或19F，或標(biāo)記的金屬螯合物；所述用于造影的標(biāo)記物可通過顏色、熒光、x射線、CT掃描、磁共振成像(MRI)、或放射性同位素掃描如單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)或正電子發(fā)射斷層掃描(PET)來探測。在另一個具體實(shí)施方案中，D為要被靶向于所述PNOM細(xì)胞的藥物。所述藥物可為可用于預(yù)防、改善或治療特定疾病的醫(yī)學(xué)上有用的物質(zhì)，并且可為例如但不限于凋亡抑制劑(胱天蛋白酶抑制劑、抗氧化劑、Bc1-2系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑)；細(xì)胞死亡的活化劑(例如抗癌藥物)；或血液凝固調(diào)節(jié)劑，其可為抗凝劑、抗血栓劑或溶血栓劑。在這種情況下，所述藥物優(yōu)選地選自抗血小板劑、肝素、低分子量肝素、糖蛋白IIb/IIIa的拮抗劑、組織纖溶酶原活化劑(tPA)、或凝血因子抑制劑如凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑；或抗炎藥或免疫調(diào)節(jié)劑。在一個具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供將藥物靶向于目標(biāo)區(qū)域如腫瘤內(nèi)的凋亡中心以殺死腫瘤細(xì)胞的方法。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過將抗凝血劑或纖溶劑靶向于血栓形成區(qū)域從而預(yù)防、減少或中止凝血的治療血栓形成的方法。在本發(fā)明的另一個具體實(shí)施方案中，D可為固體載體。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(II)結(jié)構(gòu)所示的可選擇性地靶向PNOM細(xì)胞的化合物，包括如式(II)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中R代表氫或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合；n和m分別代表0、1、2、3或4的整數(shù)；n和m可以相同或不同；M選自不存在、氫、-O-、-S-、和-N(U)，其中U代表不存在、氫、或C1、C2、C3或C4烷基；D是氫或用于診斷的標(biāo)記物，所述用于診斷的標(biāo)記物選自用于造影的標(biāo)記物如18F，或標(biāo)記的金屬螯合物；所述用于造影的標(biāo)記物可通過顏色、熒光、x射線、CT掃描、磁共振成像(MRI)、或放射性同位素掃描如單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)或正電子發(fā)射斷層掃描(PET)來探測?；蛘撸珼為如上所述的要被靶向于所述PNOM細(xì)胞的藥物。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(III)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(III)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中R3為羥基或F；R4為C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10直鏈或支鏈烷基，并且k為選自0、1、2、3、4和5的整數(shù)。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(IV)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(IV)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物所述化合物被命名為NST200。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(V)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(V)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中J是-F或-OH，并且r代表4、5、6、7、8、9或10的整數(shù)。在r為4且J為-F的情況下，所述化合物被命名為NST201。在r為5且J為-F的情況下，所述化合物被命名為NST-ML-10。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(VI)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(VI)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中J選自氫、-F和-OH。在J為-F的情況下，所述化合物被命名為NST204。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(VII)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(VII)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、和溶劑化物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中Q選自锝、氧合锝、錸和氧合錸，R4選自氫、C1、C2、C3、C4、C5和C6直鏈或支鏈烷基，并且p代表選自1、2、3、4和5的整數(shù)。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(VIII)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(VIII)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、和溶劑化物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中Q選自锝、氧合锝、錸和氧合錸。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(IX)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(IX)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中R5選自氫、C1、C2、C3、C4、C5和C6直鏈或支鏈烷基、C1、C2、C3、C4、C5和C6直鏈或支鏈氟代烷基、和C1、C2、C3、C4、C5和C6直鏈或支鏈羥基烷基；q代表選自1、2、3、4和5的整數(shù)；以及Y為熒光標(biāo)記物。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案中，Y選自丹磺?；０坊鶊F(tuán)和熒光黃。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(X)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(X)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物所述化合物被命名為NST203。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(XI)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(XI)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中R代表氫或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(XII)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(XII)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中F可為18F或19F。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(XIII)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(XIII)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物R代表氫或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合；m代表0、1、2、3或4的整數(shù)；D是用于診斷的標(biāo)記物，在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，其可為用于造影的標(biāo)記物如F，其中所述F可為18F或19F，或標(biāo)記的金屬螯合物；所述用于造影的標(biāo)記物可通過顏色、熒光、x射線、CT掃描、磁共振成像(MRI)、或放射性同位素掃描如單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)或正電子發(fā)射斷層掃描(PET)來探測?；蛘撸珼為如上所定義的要被靶向于所述PNOM細(xì)胞的藥物。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如式(XIV)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(XIV)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中F可為18F或19F。在本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案中，如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的各化合物可包含用于診斷的標(biāo)記物或連接至用于診斷的標(biāo)記物，所述用于診斷的標(biāo)記物為例如但不限于Tc、Tc＝O、In、Cu、Ga、Xe、Tl、Re及Re＝O、123I、131I、Gd(III)、Fe(III)、Fe2O3、Fe3O4、Mn(II)、18F、15O、18O、11C、13C、124I、13N、75Br、Tc-99m或In-111。在另一方面中，本發(fā)明提供探測細(xì)胞群體中的PNOM細(xì)胞的方法，所述方法包括(i)將所述細(xì)胞群體與如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的化合物或如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、金屬螯合物、溶劑化物和水合物以及所述鹽的溶劑化物和水合物接觸；以及(ii)測定與細(xì)胞結(jié)合的化合物的量，其中顯著量的化合物與細(xì)胞結(jié)合提示所述細(xì)胞為PNOM細(xì)胞。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“顯著量的化合物與細(xì)胞結(jié)合”是指本發(fā)明的包含用于診斷的標(biāo)記物或連接至用于診斷的標(biāo)記物的化合物的量，其以比與正常細(xì)胞結(jié)合的量至少高30％的量與PNOM細(xì)胞結(jié)合。在另一具體實(shí)施方案中，所述量可為高50％。在另一具體實(shí)施方案中，所述量可為高75％。在另一具體實(shí)施方案中，所述量可為高150％。在另一具體實(shí)施方案中，所述量可為高約2倍。在另一具體實(shí)施方案中，所述量為高至少2倍。在另一具體實(shí)施方案中，所述量為高至少5倍。在另一具體實(shí)施方案中，所述量為高至少10倍。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在通過經(jīng)由PET或SPECT進(jìn)行放射性核素成像(radio-nuclideimaging)而得到正在經(jīng)歷死亡過程的細(xì)胞的圖像中的應(yīng)用，通過比較由遭受死亡過程的組織得到信號的幅度或強(qiáng)度與由未遭受所述過程的器官得到幅度/強(qiáng)度比較從而計(jì)算同PNOM細(xì)胞結(jié)合的化合物的量與同正常細(xì)胞結(jié)合的量之間的比例。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明提供探測患者或動物中的PNOM細(xì)胞的方法，所述方法包括(i)向所述患者或動物給藥如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的化合物或如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、金屬螯合物、溶劑化物和水合物以及所述鹽的溶劑化物和水合物，其中所述化合物包含或連接于用于造影的標(biāo)記物如18F；以及(ii)對受檢患者或動物造影，從而測定與細(xì)胞結(jié)合的化合物的量，其中顯著量的化合物與細(xì)胞結(jié)合提示所述細(xì)胞為PNOM細(xì)胞。本發(fā)明化合物的作用機(jī)制至少部分包括所有化合物共有的如通式XV所示且被命名為NST-ML-作用基元的模塊其中R代表烷基。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案中，R為丁基。所述NST-ML-作用基元被設(shè)計(jì)為對應(yīng)于凋亡細(xì)胞的質(zhì)膜中所經(jīng)歷的將這些膜區(qū)別于健康細(xì)胞的膜的結(jié)構(gòu)變化。膜變化的這種復(fù)合包括(i).攪亂膜磷脂并將磷脂酰乙醇胺(PE)和荷負(fù)電的磷酯酰絲氨酸(PS)暴露于細(xì)胞表面。PS暴露于細(xì)胞表面導(dǎo)致表面具有負(fù)電位，并且將質(zhì)子從本體(bulk)吸引至膜界面。(ii).膜的外小葉內(nèi)氨基磷脂(PE和PS)分?jǐn)?shù)的增加導(dǎo)致膜外小葉的界面內(nèi)的質(zhì)子流(界面質(zhì)子流，Interfacialprotoncurrents，IPC)的增強(qiáng)。該增強(qiáng)歸因于易于參與質(zhì)子轉(zhuǎn)移反應(yīng)如PE和PS替換外膜小葉中的磷酯酰膽堿(PC)和鞘磷脂(SM)的官能團(tuán)的數(shù)目顯著增加。PE包含伯胺，而PS包含伯胺以及羧基。相比之下，PC和SM各包含攜帶有永久性正電荷的季銨，因此不能參與質(zhì)子轉(zhuǎn)移反應(yīng)。(iii).此外，凋亡的膜的特征為膜成分堆積水平的降低以及膜流體性的增大。在對NST-ML-作用基元的作用模式的非限制性假設(shè)中，其包含在接近具有上述特征的膜即凋亡細(xì)胞的質(zhì)膜時被選擇性地活化的開關(guān)部分(switchmoiety)(圖1)。由于所述作用基元具有兩個荷負(fù)電的羧酸根(烷基丙二酸鹽的pKa為約5.6和2.8)，從而在生理?xiàng)l件下的形式電荷為-2，因此其在生理pH中可溶。然而，在接近凋亡的膜時，由于表面酸性更強(qiáng)，并且由于起提高羧基pKa值作用的界面環(huán)境的介電常數(shù)降低，因此質(zhì)子被丙二酸根部分捕獲。質(zhì)子被丙二酸根的捕獲中和了負(fù)電荷之一，從而使得總電荷為-1的分子更為疏水。此外，質(zhì)子的捕獲進(jìn)一步導(dǎo)致更為獨(dú)特的情況，其包括以下方面(i).形成酸—陰離子對，其中在質(zhì)子化的羧基與未質(zhì)子化的羧基之間形成異常強(qiáng)的氫鍵。該氫鍵較強(qiáng)、對稱且經(jīng)共振及互變異構(gòu)化穩(wěn)定化。(ii).這導(dǎo)致負(fù)電荷分布于四個羧基原子，即其部分離開原位(partiallydelocalized)。(iii).強(qiáng)的酸—陰離子氫鍵使分子剛性化，生成大體積、剛性、扁平的六元環(huán)，攜帶有部分離開原位的負(fù)電荷，并且在羧基雙鍵上包含π電子云。根據(jù)對本發(fā)明化合物作用機(jī)制的非限制性假設(shè)，這種元件(element)能夠相對有利地穿透至膜界面之中。然而，其大體積、剛性的結(jié)構(gòu)將其結(jié)合選擇性地指向松散地堆積的膜，即凋亡的膜，而阻止了與高度堆積的膜如健康細(xì)胞的質(zhì)膜的結(jié)合。這些空間特征從而提高了與凋亡膜結(jié)合的選擇性。在所述單質(zhì)子化的丙二酸鹽選擇性地穿透入凋亡細(xì)胞的膜界面時，其遭受增強(qiáng)的界面質(zhì)子流的影響，并在增強(qiáng)的界面氫鍵網(wǎng)絡(luò)中整合(integrated)。丙二酸根部分獲得第二個質(zhì)子的可能性在這些情況下顯著增加。這將進(jìn)一步導(dǎo)致電荷的中和以及與相鄰磷脂分子進(jìn)一步形成酸—陰離子對?？傊?，這些事件都將穩(wěn)定化所述分子與凋亡膜的界面的結(jié)合。質(zhì)子化的丙二酸根部分穿透入膜界面中以及其與界面的結(jié)合的穩(wěn)定化允許烷基鏈R穿過膜界面并到達(dá)其最佳結(jié)合環(huán)境，即膜的烴核，于此其將通過疏水性相互作用進(jìn)一步促進(jìn)化合物結(jié)合(compoundbinding)的自由能增加。通過與用于造影的標(biāo)記物或治療藥物(通式I的部分D)經(jīng)由烴連接基[式I或2的(CH2)m]結(jié)合，NST-ML-作用基元被用于有用的診斷或治療目的。根據(jù)該方法的NST-ML-作用基元起靶向部分的作用，使得所述用于造影的標(biāo)記物或連接于其上的所述藥物選擇性地靶向于遭受細(xì)胞死亡、特別是凋亡的細(xì)胞和組織，或遭受血小板活化和血栓形成的組織。圖1所示為NST200(式IV)，并且描述了其在生理?xiàng)l件下接近并與PNOM膜結(jié)合的三個階段A所述化合物在水溶液中，從而兩個羧基均去質(zhì)子化即荷負(fù)電，并且所述化合物為高度水溶性。B在接近所述荷負(fù)電的凋亡膜時，所述化合物獲得質(zhì)子。陰離子-酸二聚體得以形成，從而生成穩(wěn)定的、經(jīng)共振穩(wěn)定化的六元環(huán)，該環(huán)透入膜界面。由于所述大體積、剛性環(huán)結(jié)構(gòu)的空間特征有利于與凋亡細(xì)胞的更松散地堆積的質(zhì)膜而不是健康細(xì)胞的緊密堆積的質(zhì)膜的結(jié)合，因此該結(jié)構(gòu)有益于選擇性。C在所述化合物透入至所述膜界面中時，其遭受界面氫鍵網(wǎng)絡(luò)以及存在于凋亡膜的界面的增大的界面質(zhì)子流的影響。所導(dǎo)致的質(zhì)子化以及氫鍵結(jié)合進(jìn)一步起穩(wěn)定化所述化合物與界面結(jié)合的作用(箭號)。這種穿透進(jìn)一步允許烷基鏈到達(dá)其在膜中的最佳位置，從而通過與膜的烴核形成疏水性相互作用而進(jìn)一步對結(jié)合能作出貢獻(xiàn)。本發(fā)明的化合物可用于以本發(fā)明的三種不同的途徑將醫(yī)藥學(xué)上有用的物質(zhì)選擇性地靶向于包含PNOM細(xì)胞的組織和器官(i).根據(jù)下文稱作“探測途徑”的第一種途徑，所述選擇性的結(jié)合可用于將用于造影的標(biāo)記物靶向于PNOM細(xì)胞。如下文將解釋的，這可在體內(nèi)、體外或離體的臨床實(shí)踐中用于其中出現(xiàn)這種細(xì)胞的疾病的診斷。(ii).根據(jù)下文稱作“治療途徑”的第二種途徑，選擇性結(jié)合的性質(zhì)用于將治療藥物選擇性地靶向于其中出現(xiàn)PNOM細(xì)胞的身體器官和組織，例如細(xì)胞死亡、血栓形成或炎癥區(qū)域。(iii).根據(jù)下文稱作“清除途徑”的第三種途徑，通過將本發(fā)明的化合物連接至固體載體，所述化合物與PNOM細(xì)胞的選擇性結(jié)合被用于自體液如血液中清除由于其促凝血性質(zhì)而潛在地有害的PNOM細(xì)胞。根據(jù)所述探測途徑，本發(fā)明涉及用于體內(nèi)、體外或離體探測PNOM細(xì)胞的包含含有或連接于用于造影的標(biāo)記物的PMBC作為有效成分的組合物。這種PMBC在下文中被稱作“診斷型PMBC”。所述診斷型PMBC能夠與待測樣品中存在的PNOM細(xì)胞選擇性地結(jié)合。隨后，所述結(jié)合可被本領(lǐng)域公知的手段鑒別。本發(fā)明的診斷型PMBC使得通過PMBC將標(biāo)記物以選擇性的方式靶向于PNOM細(xì)胞成為可能。隨后，根據(jù)所用的特定標(biāo)記，可以本領(lǐng)域公知的方式例如熒光、放射性發(fā)射(radioactiveemission)或生成顏色、MRI、x射線等探測所述可探測的標(biāo)記。在一個具體實(shí)施方案中，所述診斷型PMBC通過共價(jià)或非共價(jià)(例如靜電)結(jié)合連接至所述可探測的標(biāo)記。在一個具體實(shí)施方案中，所述可探測的標(biāo)記可為金屬離子Tc、氧合Tc、In、Cu、Ga、Xe、Tl、和Re、氧合Re、以及共價(jià)地連接的原子各自的放射性同位素；用于放射性同位素掃描如SPECT的123I和131I；用于MRI的Gd(III)、Fe(III)或Mn(II)；以及用于正電子發(fā)射斷層掃描(PET)的18F、15O、18O、11C、13C、124I、13N和75Br。在一個具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的PMBC旨在通過PET掃描提供凋亡的臨床成像，所述PMBC包括18F原子。由于某些用作造影標(biāo)記物的放射性同位素如18F的半衰期短，可在即將馬上向患者給藥所述診斷化合物之前連接這種用于臨床PET成像的標(biāo)記物。因此，合成一種PMBC-PET前體可以是有益的，其包括將在向患者給藥之前被放射性同位素如18F取代的部分。在一個具體實(shí)施方案中，所述將被18F取代的部分選自羥基、硝基、或鹵素原子如溴或氯。這種PMBC-前體PMBC-PET前體同樣包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。所述采用用于PET成像的18F標(biāo)記可為上述結(jié)構(gòu)的任意PMBC的PMBC的方法包括將18F原子連接至PMBC從而用用于PET成像的18F放射性標(biāo)記所述PMBC的步驟。任選地，在所述的連接18F原子的步驟之前，可由適宜的保護(hù)基團(tuán)將所述PMBC的官能團(tuán)加以保護(hù)。然后所述保護(hù)基團(tuán)在所述連接18F原子的步驟之后被任選地除去。在所述標(biāo)記物為金屬原子(例如分別用于MRI或SPECT的Gd、99mTc或氧合99mTc)的情況下，所述PMBC包括金屬螯合劑。所述螯合劑的金屬配位原子可為氮、硫或氧原子。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案中，所述螯合劑為二氨基二硫醇、單氨基-單酰胺-雙硫醇(MAMA)、三酰胺-單硫醇、以及單氨基-二酰胺-單硫醇。在這種情況下，在與金屬原子絡(luò)合之前為連接至螯合劑或者包含螯合劑的PMBC的PMBC-螯合劑前體以及包括所述金屬原子的絡(luò)合物均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。對于熒光探測而言，所述診斷型PMBC可包括選自本領(lǐng)域已知的任意的熒光探針的熒光基團(tuán)。這種探針的實(shí)例為5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺(丹磺?；?酰胺)、以及熒光黃。本發(fā)明的化合物可用于探測并診斷各種不同的以PNOM細(xì)胞的生成為特征的醫(yī)學(xué)狀況。以PNOM細(xì)胞為特征的臨床狀況的實(shí)例如下以過度凋亡的發(fā)生為特征的疾病，如退行性疾病(degenerativedisorder)、神經(jīng)退行性疾病(例如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病)、AIDS、ALS、朊病毒疾病、骨髓增生異常綜合征、缺血性或中毒性損傷、移植排斥過程中的移植細(xì)胞損失、腫瘤、以及特別是高度惡性/侵蝕性腫瘤不僅以過度的組織增殖為特征還具有凋亡增強(qiáng)的特征。本發(fā)明實(shí)施例3以及圖2例證了本發(fā)明化合物在探測正在經(jīng)歷死亡過程的腦細(xì)胞中的性能。所述細(xì)胞死亡的誘因?yàn)榫植咳毖?再灌注。與對側(cè)未受損的半球相比，受損的腦半球表現(xiàn)出明顯的高水平的氚標(biāo)記的NST200吸收。表現(xiàn)為過度的血液凝結(jié)的疾病，其中PNOM存在于血小板活化過程中和/或其他細(xì)胞(如內(nèi)皮細(xì)胞)的活化或損傷過程中。這些疾病包括動脈或者靜脈血栓形成、血栓栓塞、例如心肌梗塞、腦卒中、腎靜脈血栓形成、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、鐮狀細(xì)胞病、地中海貧血、抗磷脂抗體綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。炎癥性疾病和/或與免疫介導(dǎo)的病因或者發(fā)病機(jī)制有關(guān)的疾病，自身免疫性疾病如抗磷脂抗體綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)締組織疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮??；甲狀腺炎；皮膚病如天皰瘡或結(jié)節(jié)性紅斑；自身免疫性血液?。蛔陨砻庖咝陨窠?jīng)病如重癥肌無力；多發(fā)性硬化；炎癥性腸疾病如潰瘍性結(jié)腸炎；血管炎。動脈粥樣硬化斑塊，以及特別是不穩(wěn)定、脆弱以及易于破碎的斑塊同樣以PNOM細(xì)胞為特征，如凋亡的巨噬細(xì)胞、凋亡的平滑肌細(xì)胞、凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞、以及活化的血小板。這種活化的血小板存在于血栓癥中，通常與不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊有關(guān)。所述探測可在已知患有相應(yīng)的疾病的患者中實(shí)施，以評價(jià)疾病的嚴(yán)重性以及監(jiān)控疾病進(jìn)程和/或?qū)Ω鞣N治療形式的反應(yīng)。這種監(jiān)控的非限制性的實(shí)例為對抗癌治療的反應(yīng)的評價(jià)。由于多數(shù)抗癌治療如化療或者放療均通過誘導(dǎo)凋亡發(fā)揮作用，因此通過診斷型PMBC探測由治療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的凋亡可提供腫瘤對所述抗腫瘤藥物的敏感程度的信息。這可顯著地縮短在給藥抗癌治療與對其效力正確評價(jià)之間的延遲期。此外，所述探測還可用于監(jiān)控抗癌治療的副作用。大部分的這種副作用是由于不當(dāng)?shù)闹委煂?dǎo)致正常但是敏感的細(xì)胞如胃腸道上皮細(xì)胞或者骨髓造血系統(tǒng)細(xì)胞的凋亡。并且，所述探測可用于表征通常與腫瘤侵蝕性水平有關(guān)的腫瘤內(nèi)的內(nèi)在凋亡負(fù)荷(intrinsicapoptoticload)；通過探測經(jīng)常發(fā)生于轉(zhuǎn)移瘤中的內(nèi)在凋亡還可能有助于探測轉(zhuǎn)移瘤。類似地，由于凋亡在移植排斥過程中的細(xì)胞損失中起主要作用，因此本發(fā)明所述診斷型PMBC可用于監(jiān)控在器官移植后的移植存活(graftsurvival)。此外，所述探測可用于監(jiān)控對細(xì)胞保護(hù)性治療的反應(yīng)，并因此通過使估測細(xì)胞死亡成為可能而有助于篩選和開發(fā)能夠在(例如如上所述的)各種疾病中抑制細(xì)胞損失的藥物。動脈粥樣硬化斑塊的去穩(wěn)定化使得它們脆弱、易于破碎、生成血栓并生成栓塞，由于其特征為若干種PNOM細(xì)胞包括凋亡細(xì)胞(凋亡的巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞)以及活化的血小板的參與，因此所述探測還可用于探測動脈粥樣硬化斑塊。根據(jù)該方法，本發(fā)明涉及一種探測選自全身、器官、組織、組織培養(yǎng)物或任意的其他細(xì)胞種群中的細(xì)胞種群中的PNOM細(xì)胞的方法，所述方法包括(i)將所述細(xì)胞種群與根據(jù)本發(fā)明任意具體實(shí)施方式的診斷型PMBC相接觸；(ii)測定與細(xì)胞種群結(jié)合的PMBC的量，其中顯著量的化合物與種群內(nèi)的細(xì)胞結(jié)合提示所述細(xì)胞為PNOM細(xì)胞。實(shí)施例部分顯示了氚標(biāo)記的NST200、NST203以及NST205與凋亡細(xì)胞以比對照非凋亡細(xì)胞更多的量結(jié)合的能力，證明了本發(fā)明的化合物在選擇性的結(jié)合以及探測凋亡細(xì)胞中的性質(zhì)。在另一個具體實(shí)施方式中，本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種在患者或動物體內(nèi)探測PNOM細(xì)胞的方法，所述方法包括(i)向接受檢查的患者或動物給藥診斷型PMBC；所述給藥以本領(lǐng)域公知的任意方法進(jìn)行如非胃腸道給藥(如靜脈內(nèi)給藥)或口服給藥；以及(ii)通過本領(lǐng)域公知的方法(例如PET掃描、SPECT、MRI)對接受檢查的患者或者動物造影，以探測并測定與細(xì)胞結(jié)合的診斷型PMBC的量，其中顯著量的化合物與細(xì)胞結(jié)合提示所述細(xì)胞為PNOM細(xì)胞。在本發(fā)明的另一個具體實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種用于體外或離體探測組織或者細(xì)胞培養(yǎng)物樣品中的PNOM細(xì)胞的方法，所述方法包括(i)在使得所述診斷型PMBC能夠結(jié)合至PNOM細(xì)胞的生物膜的條件下將所述樣品與診斷型PMBC接觸，其中所述診斷型PMBC可為本發(fā)明所述的任意PMBC化合物；以及(ii)探測與細(xì)胞結(jié)合的診斷型PMBC的量，存在顯著量的結(jié)合的診斷型化合物提示所述組織或者細(xì)胞培養(yǎng)物中存在PNOM細(xì)胞。體外或離體試驗(yàn)中的探測步驟例如可為，在熒光標(biāo)記的本發(fā)明化合物的情況下，不限于通過應(yīng)用流式細(xì)胞儀分析，其允許在普遍可商購的儀器上實(shí)現(xiàn)細(xì)胞可視化。在使用熒光可視化細(xì)胞的實(shí)施例中，單束15mW的氬離子激光束(488nm)用于激發(fā)FITC熒光，且使用530nm帶通濾光器采集熒光數(shù)據(jù)制成柱狀圖。例如可使用LysisII軟件或者其他軟件計(jì)算熒光細(xì)胞的百分比。所述探測方法可用于本發(fā)明用于篩選治療藥物如抗癌藥物的具體實(shí)施方式中。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“顯著量”是指與PNOM細(xì)胞結(jié)合的PMBC的量比與非PNOM細(xì)胞結(jié)合的量至少高30％。實(shí)際的量可隨所采用的成像方法以及設(shè)備、以及隨接受檢查的器官或者組織而變化。在另一個具體實(shí)施方式中，與PNOM細(xì)胞結(jié)合的PMBC的量比與非PNOM細(xì)胞結(jié)合的量至少高50％。在另一個具體實(shí)施方式中，與PNOM細(xì)胞結(jié)合的PMBC的量比與非PNOM細(xì)胞結(jié)合的量至少高75％。在另一個具體實(shí)施方式中，與PNOM細(xì)胞結(jié)合的PMBC的量是與非PNOM細(xì)胞結(jié)合的量的至少2倍。在另一個具體實(shí)施方式中，與PNOM細(xì)胞結(jié)合的PMBC的量是與非PNOM細(xì)胞結(jié)合的量的至少4倍。在另一個具體實(shí)施方式中，與PNOM細(xì)胞結(jié)合的PMBC的量是與非PNOM細(xì)胞結(jié)合的量的至少6倍。在另一個具體實(shí)施方式中，與PNOM細(xì)胞結(jié)合的PMBC的量是與非PNOM細(xì)胞結(jié)合的量的至少8倍。在另一個具體實(shí)施方式中，與PNOM細(xì)胞結(jié)合的PMBC的量是與非PNOM細(xì)胞結(jié)合的量的至少10倍。所述結(jié)合作用尤其取決于用于測定結(jié)合差異的方法。本發(fā)明的方法可用于診斷以PNOM細(xì)胞的出現(xiàn)為特征的疾病，例如但不限于如上所述的任意疾病。本發(fā)明的方法還可用于監(jiān)控如上所述用于治療疾病或者醫(yī)學(xué)狀況或者用于基礎(chǔ)科學(xué)研究目的的各種治療形式的作用。根據(jù)本發(fā)明的稱作“治療途徑”的第二種途徑，本發(fā)明涉及用于將活性藥物或者前藥靶向PNOM細(xì)胞的包含PMBC的藥物組合物。本發(fā)明的治療型PMBC是指包含藥物的PMBC或者與可用于醫(yī)療用途的物質(zhì)相結(jié)合的PMBC。術(shù)語“結(jié)合物”是指兩個分子通過本領(lǐng)域公知的方法連接到一起。所述可用于醫(yī)療用途的藥物與其中包含于所述治療型PMBC或者連接至所述治療型PMBC的PMBC之間的結(jié)合可通過共價(jià)結(jié)合、非共價(jià)結(jié)合(例如靜電力)或者通過形成包含藥物并在其表面具有將復(fù)合物靶向于PNOM細(xì)胞的PMBC的載體顆粒(如脂質(zhì)體)。一旦藥物到達(dá)靶標(biāo)，當(dāng)其仍為所述PMBC結(jié)合物的一部分時、在(例如通過天然酶的斷裂、破壞等作用)自所述PMBC單位脫離后、通過在其膜上具有PMBC的含藥脂質(zhì)體的吞噬作用、或者通過任意其他的已知機(jī)制，所述藥物應(yīng)當(dāng)能夠發(fā)揮其生理活性。應(yīng)當(dāng)根據(jù)所述組合物即將用于的特定疾病選擇所述藥物。本發(fā)明的所述藥物組合物以及所述診斷型組合物可通過任意已知的途徑給藥，尤其是口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、皮下給藥、舌下給藥、眼內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥或局部給藥、或者腦內(nèi)給藥。所述載體可根據(jù)所需的給藥模式選擇，并且包括任意的已知成分，例如溶劑、乳化劑、賦形劑、滑石、矯味劑、著色劑等。若需要，所述藥物組合物還可包括用于治療疾病、消除副作用或增強(qiáng)活性成分的活性的其他藥物學(xué)活性化合物。根據(jù)這方面，本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種治療表現(xiàn)出PNOM細(xì)胞的疾病的方法，其包括向需要這種治療的個體給藥有效量的治療型PMBC，所述治療型PMBC包含具有治療所述疾病的活性的藥物或者將在靶區(qū)域被轉(zhuǎn)化為活性藥物的前藥。所述治療型PMBC允許將藥物選擇性地靶向于包含PNOM細(xì)胞的組織，從而增加其局部濃度，并潛在地提高其在靶部位的治療效果。這種醫(yī)療疾病為如上所述的疾病。在另一個具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種殺死腫瘤內(nèi)癌細(xì)胞的方法，其包括通過給藥治療型PMBC而靶向腫瘤內(nèi)的凋亡細(xì)胞從而殺死癌細(xì)胞的步驟，其中所述治療型PMBC包含如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的各化合物以及細(xì)胞毒性藥物。在一個具體實(shí)施方式中，所述殺死腫瘤細(xì)胞的方法包括一種“自催化機(jī)制”(autocatalyticmechanism)，其中由于細(xì)胞毒性藥物的細(xì)胞毒性作用使腫瘤內(nèi)的凋亡細(xì)胞負(fù)荷增加，從而為所述治療型PMBC的下一劑量的靶向創(chuàng)造出更多的位點(diǎn)，因此靶向于腫瘤的細(xì)胞毒性藥物的量隨連續(xù)的劑量而增加。這種策略可提高抗癌治療的效力并增加根除腫瘤的機(jī)會。術(shù)語治療型PMBC的“有效(的)量”是指能夠?qū)⑺黾膊〉闹辽僖环N表現(xiàn)減少至可測量水平的量，該量應(yīng)當(dāng)根據(jù)所使用的藥物、給藥方式、患者的年齡和體重、疾病的嚴(yán)重程度等加以選擇。在另一具體實(shí)施例方式中，本發(fā)明的治療型PMBC包括或者被連接至具有治療作用的放射性同位素。這種放射性同位素的非限制性實(shí)例為釔90、碘131、錸188、鈥166、銦111、镥(Leutitium)177、或可用于治療目的的其他發(fā)出輻射的放射性同位素。在另一具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種通過給藥治療型PMBC從而將所述治療藥物靶向于血液凝塊中的活化的血小板并減少/預(yù)防血栓生成的減少/預(yù)防血液凝結(jié)的方法，所述治療型PMBC包含被連接至抗凝血劑或纖溶劑的如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的任一化合物。該方法還可用于治療或者預(yù)防表現(xiàn)為過度血液凝結(jié)的疾病的方法，其中PNOM發(fā)生于血小板活化、和/或其他細(xì)胞(例如內(nèi)皮細(xì)胞)的活化或者損傷過程中。這些疾病尤其包括心肌梗塞、腦卒中、深靜脈血栓、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、鐮狀細(xì)胞病、地中海貧血、抗磷脂抗體綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。根據(jù)本發(fā)明稱作“清除途徑”的第三種途徑，本發(fā)明的PMBC特異性地與PNOM細(xì)胞結(jié)合的性質(zhì)被用于將所述細(xì)胞自體液中清除。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施方式中，所述體液是血液或者血液產(chǎn)品。許多需要體外循環(huán)的外科手術(shù)或者藥物干涉與將血液成分暴露于外源性人造環(huán)境有關(guān)。這常常導(dǎo)致血細(xì)胞的活化及損傷、系統(tǒng)性炎癥、以及血栓栓塞現(xiàn)象，在微栓子存在于腦血管中時可能具有嚴(yán)重的臨床后果如神經(jīng)功能紊亂。因此探測并自血液中清除所述受損的、活化的或者凋亡的細(xì)胞是有利的。因此，根據(jù)其一方面，本發(fā)明涉及一種固定于固體載體的PMBC。該固定可通過直接連接、或者通過共價(jià)或者非共價(jià)連接、或者通過間隔基連接。所述固定的PMBC用于將PNOM細(xì)胞自體液中清除。根據(jù)本發(fā)明的另一個具體實(shí)施方式，所述固體載體的特征為具有連接有PMBC的多個珠粒。優(yōu)選地，所述珠粒為由樹脂包覆的珠粒?；蛘咚鲋榱？蔀榇判灾榱?。在所述固體載體包括體液沿著和/或通過其流動的許多纖維或者微毛細(xì)管的情況下，其內(nèi)表面和/或外表面包覆有所述PMBC。所述固定于固體載體的化合物構(gòu)成過濾裝置的一部分。因此，根據(jù)所述清除途徑，本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種過濾裝置，其包括含有所述固定于固體載體上的PMBC的框架(housing)以及液體入口及液體出口。如血液或者血液產(chǎn)品的體液通過入口進(jìn)入所述框架，與包含于所述框架中的經(jīng)固定的PMBC接觸并與其連接。從而，自所述體液中清除了具有干擾的膜的循環(huán)著的細(xì)胞如受損或者將死的細(xì)胞，或者清除了更大的結(jié)構(gòu)如具有PNOM膜的栓塞物。因此，自出口出來的液體的PNOM細(xì)胞含量降低或者基本不含有PNOM細(xì)胞。所述過濾裝置可構(gòu)成體外循環(huán)設(shè)備的可置換的、永久的、或者附加的部分。因此，本發(fā)明還涉及一種包含所述過濾裝置的體外循環(huán)設(shè)備，其中通過所述設(shè)備循環(huán)的血液也通過所述裝置。這種設(shè)備的實(shí)例為心肺旁路設(shè)備(cardiopulmonarybypassapparatus)、血液透析設(shè)備、血漿去除設(shè)備(plasmapheresisapparatus)以及輸血設(shè)備如現(xiàn)有技術(shù)中的輸血袋。實(shí)施例為了理解本發(fā)明并了解其如何實(shí)際實(shí)施，記載了以下實(shí)施例本發(fā)明化合物合成的實(shí)施例、本發(fā)明化合物在與正在經(jīng)歷細(xì)胞死亡過程的細(xì)胞選擇性地結(jié)合的性能的實(shí)施例。為了探測本發(fā)明化合物，將他們用氚放射性標(biāo)記，并通過測定受損區(qū)域的吸收或者通過放射自顯影方法探測。在某些實(shí)施例中，通過將其連接至熒光標(biāo)記物即丹磺?；鶊F(tuán)標(biāo)記所述化合物，并通過熒光顯微術(shù)探測。在體外于組織培養(yǎng)物中以及在體內(nèi)于其中細(xì)胞死亡是由大腦中動脈的閉塞導(dǎo)致的腦卒中的鼠模型中、在腎缺血性和中毒性損傷的鼠模型中、在黑素瘤鼠模型中、在結(jié)腸癌鼠模型中以及在與多發(fā)性硬化有關(guān)的鼠模型試驗(yàn)自身免疫腦脊髓炎(EAE)中證實(shí)了所述化合物與凋亡細(xì)胞結(jié)合的選擇性。實(shí)施例1NST-ML-F-4(2-丁基-2(3-氟代丙基)-丙二酸)的合成(路線1)用1eq二甲基甲酰胺中的NaH將丙二酸二叔丁酯(5mL)去質(zhì)子化，在氫釋放(hydrogenevolution)停止后加入1eq正丁基碘。將反應(yīng)混合物加熱到50℃，持續(xù)14小時。應(yīng)用柱色譜以95％的收率得到5.8克丁基丙二酸二叔丁酯(2)。用NaOCH3(0.05eq，cat.)以及甲苯中的丙烯醛(1.1eq)處理2(3.8g)得到1.26g醛(3)，收率為30％。然后將化合物3與乙醚/水(8∶1v/v)混合物中的NaBH4(1.05eq)反應(yīng)2小時。在精制(work-up)以及快速色譜后，得到純的醇4(93％)。用1.1eq甲磺酰氯(MsCl)以及2.2eq三乙胺(Et3N)處理所得到的產(chǎn)品，得到甲磺酸酯化合物5，收率97％。該產(chǎn)品基本純凈，并且未經(jīng)進(jìn)一步純化而直接用于下一反應(yīng)。在氮?dú)饬飨聦?mL乙腈中的KF(5eq)、kryptofix(5eq)以及K2CO3(2.5eq)的混合物氣提至干燥4次。然后加入2mL乙腈中的甲磺酸酯化合物5(167mg)。在120℃的沙浴中攪拌反應(yīng)10分鐘。在精制時，粗產(chǎn)物的1H-NMR顯示為所需的化合物6與kryptofix的混合物。采用(474mg)以及三氟乙酸(TFA)(17mL)在10℃下使二叔丁酯6去質(zhì)子化30分鐘，然后蒸發(fā)至干燥。將殘余物質(zhì)自氯仿中蒸發(fā)2次，并在真空管道中干燥得到NST-ML-F-4白色固體(312mg，99％)。所述化合物的NMR數(shù)據(jù)為1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.41(dt，Jt＝5.9Hz，Jd＝47.4Hz，2H)，1.97-1.91(m，2H)，1.89-1.83(m，2H)，1.69-1.60(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.33(p，J＝6.9Hz，2H)，1.25-1.14(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(75MHz，CD3OD)δ175.8，86.2，84.1，58.6，34.1，30.1，30.0，27.9，27.3，27.0，24.5，14.6；19FNMR(282MHz，CD3OD)δ-220.9；MS(EI)m/z219(M-H)。路線1實(shí)施例2NST-ML-F2-甲基-2(3-氟代丙基)-丙二酸的合成(路線2)用1.5eq的3，4-二氫-2H-比喃以及135mL的CH2Cl2中的對甲苯磺酸吡啶(PPTS)處理3g的4-溴-1-丁醇(1)。在精制和提純后，得到1.45g(33％)的產(chǎn)物2。用1eq的NaH使1.0eq的二乙基甲基丙二酸酯去質(zhì)子化，并在50℃下一同加入催化量的KI。10小時后觀察到轉(zhuǎn)化完全，并得到90％的收率。在55℃下采用PPTS使四氫吡喃去保護(hù)順利進(jìn)行。在精制后，得到定量收率的醇4，并直接用于甲磺?；磻?yīng)(如上所述)。利用手頭的甲磺酸酯5如上所述與kryptofix進(jìn)行反應(yīng)。以68％的收率得到化合物6。在50℃用2NNaOH/EtOH(30mL/5mL)處理化合物6(233mg)得到NST-ML-F，收率約為99％(190mg)。所述化合物的NMR數(shù)據(jù)為1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.89(bs，2H)，4.46(dt，Jt＝5.9Hz，Jd＝47.2Hz，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.82-1.64(m，2H)，1.50(s，3H)，1.50-1.40(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ178.6，85.1，82.9，54.2，35.5，31.0，30.8，20.8，20.7，20.2；19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-219.0；MS(EI)。路線2實(shí)施例3氚標(biāo)記的NST200以及NST205與正在經(jīng)歷由CD95誘導(dǎo)的凋亡的培養(yǎng)的Jurkat細(xì)胞的選擇性結(jié)合試驗(yàn)步驟使培養(yǎng)的Jurkat細(xì)胞(人類成年T細(xì)胞白血病細(xì)胞)于補(bǔ)充有10％胎牛血清(FCS)、2mML-谷氨酰胺、1mM丙酮酸鈉、1mMHEPES以及抗生素(100單位/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素、以及12.5單位/ml制霉菌素)的RPMI培養(yǎng)基(Beit-Haemek，Israel)中的混懸物內(nèi)生長。然后通過用CD95(0.1μg/107細(xì)胞/ml)處理觸發(fā)凋亡。結(jié)果，顯著百分比的細(xì)胞凋亡。未處理的細(xì)胞作為對照。然后在室溫下將對照細(xì)胞以及凋亡細(xì)胞均溫育40分鐘，然后在冰上與(2μCi/107細(xì)胞/0.5ml)氚標(biāo)記的NST200以及NST205溫育30分鐘。將細(xì)胞洗滌2次后，向小球中加入1ml的SOLVABLETM試劑(GNE9100，PackardBiosciences)。于60℃下溫育一小時后，將萃取物轉(zhuǎn)移至玻璃閃爍瓶中并向各瓶中加入10ml閃爍液(Ultimagold6013329，PackardBiosciences)。在冷卻至室溫并適應(yīng)黑暗1小時后對放射性計(jì)數(shù)。計(jì)算放射性值并表示為總共加入的放射性標(biāo)記的NST200以及NST205的百分比。試驗(yàn)結(jié)果由圖2A中清晰可見，與非凋亡細(xì)胞相比，凋亡細(xì)胞顯示出顯著更高的NST200吸收(8倍以上)。該試驗(yàn)證明，NST200能夠與凋亡細(xì)胞選擇性地結(jié)合并可用作探測其的標(biāo)記物。相似地，如圖2B所示，與非凋亡細(xì)胞相比，凋亡細(xì)胞顯示出更高的NST205吸收，而該作用在加入胱天蛋白酶抑制劑ZVAD(氟代甲基酮肽(V-纈氨酸、A-丙氨酸、D-天冬氨酸)胱天蛋白酶抑制劑)后完全逆轉(zhuǎn)。實(shí)施例4NST203與正在經(jīng)歷凋亡的培養(yǎng)的HeLa細(xì)胞的選擇性結(jié)合使HeLaS3細(xì)胞(ATCCCCL-2.2)在補(bǔ)充有2mML-谷氨酰胺、100單位/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素、12.5單位/ml制霉菌素以及10％胎牛血清(FCS)的Dulbecco′s改良的Eagle′s培養(yǎng)基(DMEM)中生長。在10cm3的培養(yǎng)皿中將細(xì)胞以5×106細(xì)胞/皿的密度播種10ml體積，并通過不更換生長培養(yǎng)基而溫育培養(yǎng)物96小時使其老化(age)。結(jié)果，顯著百分比的細(xì)胞凋亡。使用細(xì)胞刮棒收獲細(xì)胞，由使其通過具有18G針頭的注射器而分離為單獨(dú)的細(xì)胞，并以106細(xì)胞/ml的密度重新混懸于pH＝7.4的PBS緩沖液中。如前所示，NST203包含能夠使單個細(xì)胞的熒光可視化的丹磺?；０坊鶊F(tuán)。圖3A中所示為NST203與凋亡細(xì)胞的選擇性結(jié)合，其證明NST203被吸收入凋亡細(xì)胞種群之中(綠色、顏色鮮艷的(glowingcolor)細(xì)胞，分別以箭號標(biāo)記)，而在非凋亡細(xì)胞中觀察到非熒光(藍(lán)色、顏色不鮮艷的細(xì)胞，以箭頭標(biāo)記)。相比之下，具有相同熒光團(tuán)但不具備所述NST-ML作用基元的對照化合物正丁及丹磺酰基酰胺(BDA)未表現(xiàn)出這種選擇性，從而證實(shí)了所述NST-ML作用基元在與凋亡細(xì)胞的選擇性結(jié)合中的活性。因此，NST203可用作與凋亡細(xì)胞選擇性地結(jié)合的標(biāo)記物。實(shí)施例5NST203在小鼠體內(nèi)與正在經(jīng)歷由化療誘導(dǎo)的死亡過程的黑素瘤細(xì)胞的選擇性結(jié)合試驗(yàn)步驟向小鼠(c57/黑；8周齡雄性小鼠)側(cè)腹雙側(cè)皮下注射源自鼠黑素瘤的B16-F10細(xì)胞(ATCCCRL-6475；105細(xì)胞/小鼠，體積100μl)。在注射之前將細(xì)胞系在補(bǔ)充有4mML-谷氨酰胺、100單位/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素、12.5單位/ml制霉菌素以及10％胎牛血清(FCS)的Dulbecco′s改良的Eagle′s培養(yǎng)基(DMEM)中的培養(yǎng)物內(nèi)維持。10天后，當(dāng)腫瘤直徑達(dá)到5-7mm的尺寸時，對小鼠進(jìn)行化療(紫杉醇(Taxol)20mg/Kg以及環(huán)磷酰胺(Cyclophosphomide)300mg/Kg，腹膜內(nèi)注射200μl體積)。24小時后，靜脈內(nèi)注射tris堿緩沖劑內(nèi)10％發(fā)色團(tuán)中的NST-203，劑量為2.8mg/小鼠。兩小時后，犧牲小鼠并收獲腫瘤以及其他器官，并立即于液氮中冷凍。通過對各種組織冷凍切片的熒光顯微術(shù)評價(jià)腫瘤以及其他器官對NST-203的吸收。試驗(yàn)結(jié)果圖4A所示為對腫瘤的熒光顯微術(shù)。可以觀察到NST203大量與許多經(jīng)歷凋亡的腫瘤細(xì)胞結(jié)合。還證實(shí)了所述化合物的細(xì)胞內(nèi)累積(圖片右側(cè))以及選擇性的高水平，其反映在大量吸收入凋亡細(xì)胞中，而周圍的存活細(xì)胞卻保持未被染色(圖片的左上側(cè))?；煵粌H在腫瘤靶組織導(dǎo)致細(xì)胞死亡，還在非靶組織如胃腸道的上皮誘發(fā)細(xì)胞死亡。圖4B所示為NST203選擇性地探測這些經(jīng)歷凋亡的細(xì)胞的能力(見箭號)。與腫瘤中的發(fā)現(xiàn)相似，在胃腸道中的存活細(xì)胞未表現(xiàn)出對NST203的吸收，因此保持黑暗。因此，這些結(jié)果顯示本發(fā)明的化合物NST203具有在體內(nèi)特異性地靶向凋亡細(xì)胞的能力，其中所述死亡過程是由化療導(dǎo)致。所述凋亡細(xì)胞是以通用的方式得以探測，與所涉及的組織無關(guān)。相比之下，所述組織的存活細(xì)胞并不表現(xiàn)出這種結(jié)合。實(shí)施例6利用3H-NST200通過放射自顯影對小鼠結(jié)腸癌模型對化療的反應(yīng)成像試驗(yàn)步驟在Balb/c雄性小鼠的腹部建立結(jié)腸癌模型。在第12-14天當(dāng)腫瘤大小為直徑6-8mm時，在通過靜脈內(nèi)注射兩劑量的多柔比星(20mg/kg，間隔72小時)對結(jié)腸癌腫瘤處理后測定吸收入腫瘤中的NST200?；熀?8小時，向?qū)φ瘴刺幚韯游镆约盎熖幚淼膭游锞o脈內(nèi)注射放射標(biāo)記的NST200(80μCi/動物)。4小時后，犧牲動物。制備10μm的冷凍切片，風(fēng)干并暴露于氚敏感型膠片。使膠片暴露7周的時間，顯影并通過測量光密度進(jìn)行分析。通過TINA軟件估算從而測定缺血核對對側(cè)半球的信號中光密度/mm2形式的3H-DDC密度。按照微量放射自顯影標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化信號并以nCi/mg單位表示。試驗(yàn)結(jié)果未處理的腫瘤表現(xiàn)出未吸收NST200，因此，不能通過放射自顯影探測到圖像(圖5A)。然而，在通過化療誘導(dǎo)細(xì)胞死亡時，NST200的吸收顯著增加，提示具有大量經(jīng)放射誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡過程(圖5B和C)?？稍谀[瘤表面多個焦點(diǎn)處探測到強(qiáng)烈的暗斑形式的NST200吸收。NST-200標(biāo)記局部化至腫瘤內(nèi)凋亡區(qū)域的特定焦點(diǎn)而不擴(kuò)散至整個腫瘤。經(jīng)處理的腫瘤的其他區(qū)域未被標(biāo)記，提示為活腫瘤組織。該結(jié)果強(qiáng)調(diào)了NST200作為大量在瀕死細(xì)胞而并非活細(xì)胞內(nèi)選擇性地累積的靶向分子的有益之處(圖5B)。圖5C中顯示了甚至相同的腫瘤內(nèi)對治療的反應(yīng)的不一致性(heterogeneousnature)NST200的吸收特別地在顯示出更多的細(xì)胞死亡的腫瘤的一片大的區(qū)域內(nèi)累積，而并不在未對化療做出反應(yīng)的其他腫瘤區(qū)域內(nèi)累積。實(shí)施例7結(jié)腸癌模型對3H-NST200的吸收化療的作用試驗(yàn)步驟將結(jié)腸癌模型鼠結(jié)腸癌細(xì)胞(CT-26)(ATCCCRL-2638)維持于RPMI(Gibco，UK)、2mML-谷氨酰胺、100單位/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素、12.5單位/ml制霉菌素以及10％加熱的未活化的(inactivation)胎牛血清(FCS)。在8-10周齡的成年雄性Balb/C小鼠中進(jìn)行試驗(yàn)(體重20-25克)。腫瘤的接種將細(xì)胞胰蛋白酶化，用HBS(140mMNaCl、0.5MHepes、PH7.4)洗滌兩次，然后離心(5分鐘、1000rpm、4℃)并濃縮至在甲基纖維素和鹽水(1∶3)的混合物(2％)中2×106細(xì)胞/毫升。將小鼠麻醉時，將體積為0.2ml的上述溶液(含有4×105細(xì)胞/劑量)皮下注射如小鼠腹部兩側(cè)。麻醉儲備液是由0.85ml的氯胺酮(100mg/ml)+0.15mlXilazine(2％)以1∶10稀釋制備。每10克體重注射(i.p.)0.1ml稀釋的溶液。腫瘤追蹤每日檢查小鼠的可觸知腫瘤形成。腫瘤注射7-10天后，可見到小腫瘤。結(jié)腸癌腫瘤對3H-NST200的吸收的評價(jià)在通過靜脈內(nèi)注射兩劑量的多柔比星(20mg/kg，間隔72小時)對結(jié)腸癌腫瘤處理后測定吸收入腫瘤中的3H-NST200。在第二次劑量48小時后，向小鼠靜脈內(nèi)注射3H-NST200(10μCi/動物)。4小時后，收集腫瘤，稱重并加工組織在60℃下，在20ml閃爍玻璃瓶中以每150mg腫瘤組織1ml試劑的比例用SOLVABLE試劑(GNE9100，PackardBioscience)溶解腫瘤。在2-4小時后，將1ml各組織萃取物轉(zhuǎn)移至玻璃閃爍瓶中。為了減少顏色猝滅(colorquenching)問題，用0.4ml的30％H2O2在0.066MEDTA的存在下處理樣品。于室溫下溫育15分鐘時間后，在60℃下溫育萃取物1小時，然后于室溫下溫育15分鐘。將十(10)ml閃爍液(Ultimagold，6013329，PackardBioscience)加入各瓶中。在室溫下將各瓶溫育1小時，然后在β-計(jì)數(shù)儀中分析(TRI-CARB2100TR，液體閃爍分析儀，PackardBioscience)。一式三份測定所有樣品。計(jì)算各樣品的注射的劑量的百分比值(％ID/g組織)。試驗(yàn)結(jié)果對3H-NST200在經(jīng)多柔比星處理的結(jié)腸癌腫瘤中的累積對在未處理的對照腫瘤中的累積的定量分析揭示，在處理后48小時時3H-NST200大量累積。盡管在對照組中，所有的腫瘤累積了相似的少量的3H-NST200，但在化療處理的腫瘤中所述累積值不定，某些腫瘤顯示出比對照組高40-50倍的吸收增長。處理組的吸收平均值為1.28％ID/gr，比對照組的平均值高12.1倍(見圖6)。3H-NST200累積值的寬譜表明不同的腫瘤各自對抗癌治療的反應(yīng)。上述試驗(yàn)清楚地表明3H-NST200可用于探測腫瘤并用于探測細(xì)胞毒性劑對腫瘤細(xì)胞的作用。實(shí)施例83H-NST200在帶有結(jié)腸癌腫瘤的小鼠中的生物分布試驗(yàn)步驟如前述實(shí)施例所述，在Balb/c雄性小鼠的腹部建立結(jié)腸癌模型，并向以多柔比星處理的動物注射3H-NST200(10μCi)。四小時后，犧牲動物，收集并處理各器官/組織以測定3H-NST200于其中的累積。如所附圖7所示，在各器官中的累積表示為注射劑量(ID)的百分比，并計(jì)算腫瘤中的吸收與其他器官中吸收的比例。試驗(yàn)結(jié)果由多柔比星對腫瘤組織造成的損傷的確超過對其他非靶向器官包括心臟和小腸造成的損傷。腫瘤中的吸收對表中所有器官的吸收的比例為＞1，表明腫瘤中增加的凋亡以及3H-NST200在靶向組織相對于非靶向組織中的選擇性累積。實(shí)施例9在腫瘤尺寸減小之前，3H-NST200可探測由BiCNU處理的腫瘤中發(fā)生的細(xì)胞死亡試驗(yàn)步驟如實(shí)施例No.10所述在Balb/c雄性小鼠腹部建立結(jié)腸癌模型。在第12-14天，當(dāng)腫瘤大小為直徑6-8mm時，向小鼠靜脈內(nèi)注射多柔比星。總共給予2劑量的多柔比星，間隔3天(每劑量為20mg/Kg)。在第二次注射多柔比星2天后，靜脈內(nèi)注射于體積為0.2ml鹽水中的10μCi3H-NST200。注射3H-NST200四小時后，通過過量劑量的三甲基乙烯犧牲小鼠。將腫瘤收集于微量離心管中，稱重并于-20℃冷凍。在60℃下，在20ml閃爍玻璃瓶中以每150mg腫瘤組織1ml試劑的比例用SOLVABLETM試劑(GNE9100，PackardBioscience)溶解腫瘤。在2-4小時后，將1ml各組織萃取物轉(zhuǎn)移至玻璃閃爍瓶中。為了減少顏色猝滅問題，用0.4ml的30％H2O2在0.066MEDTA的存在下處理樣品。于室溫下溫育15分鐘后，在60℃下溫育萃取物1小時，然后于室溫下溫育15分鐘。將十(10)ml閃爍液(Ultimagold，6013329，PackardBioscience)加入各瓶中。在室溫下將各瓶溫育1小時，然后在β-計(jì)數(shù)儀中分析(TRI-CARB2100TR，液體閃爍分析儀，PackardBioscience)。計(jì)算各樣品的注射的劑量的百分比值(％ID/g組織)。在NST200吸收與腫瘤體積之間進(jìn)行對比。在各劑量后，NST200的吸收值與腫瘤體積相關(guān)，其通過式(假定為球形腫瘤)V＝πD3/6，其中D為平均腫瘤直徑。試驗(yàn)結(jié)果在用多柔比星處理過程中(最后5天)，腫瘤質(zhì)量并未減少(見圖8A)。相反，腫瘤繼續(xù)生長，與在經(jīng)處理的腫瘤5天之間收集的對照未處理的腫瘤相比，表現(xiàn)出50％的體積增大。該增大經(jīng)發(fā)現(xiàn)為非顯著性的。盡管在2劑量的多柔比星處理后腫瘤體積發(fā)生該非顯著性的變化，但探測到3H-NST200吸收急劇增加18.5倍，表明3H-NST200是甚至在不能探測到腫瘤體積減小的情況下亦可感知到腫瘤內(nèi)細(xì)胞死亡的靈敏工具(見圖8B)。實(shí)施例10通過放射自顯影方法應(yīng)用氚標(biāo)記的NST200探測小鼠大腦中動脈閉塞后的凋亡損傷試驗(yàn)步驟通過顳下途徑在Balb/C小鼠中誘導(dǎo)p-MCA，得到明顯的局部缺血性損傷。p-MCA22小時后，評價(jià)動物的神經(jīng)學(xué)得分(從0-無臨床癥狀到3-偏癱、轉(zhuǎn)圈以及緊張癥)，并且在犧牲動物前連續(xù)2小時靜脈內(nèi)注射放射標(biāo)記的NST200(80μCi/動物)。制備10μm的冷凍切片，風(fēng)干并暴露于氚敏感型膠片(Hyperfilm-3h，RPN535BAmersham-Pharmacia，Eu)。使膠片暴露7周的時間，顯影(GBXDeveloper&Fixer，Kodak，USA)并通過測量光密度進(jìn)行分析。通過TINA軟件估算從而測定缺血核對對側(cè)半球的信號中的光密度/mm2形式的3H-DDC密度。按照微量放射自顯影標(biāo)準(zhǔn)(RPN510Amersham-Pharmacia，Eu)轉(zhuǎn)化信號并以nCi/mg單位表示。試驗(yàn)結(jié)果如由顯示3H-NST200(a)和H&E染色(b)的累積的圖9中可見，放射自顯影圖片分析揭示了在凋亡/壞死性細(xì)胞死亡區(qū)域內(nèi)3H-NST200靶向損傷的特異性。該結(jié)果由H&E染色進(jìn)一步證實(shí)。因此，3H-NST200可用作放射自顯影圖片分析中腦凋亡性損傷的標(biāo)記物。實(shí)施例11大鼠腎缺血性再灌注(I/R)的3H-NST200放射自顯影試驗(yàn)步驟在由腹膜內(nèi)給藥氯胺酮(80mg/kg)和Xilazine(10mg/kg)的組合誘導(dǎo)的全身麻醉下對大鼠進(jìn)行手術(shù)步驟。腎缺血是由使用小的無創(chuàng)傷血管鉗鉗夾左側(cè)單側(cè)腎動脈45分鐘造成的。同一動物的對側(cè)未處理的腎設(shè)計(jì)用作偽手術(shù)對照。由清除夾鉗引起再灌注。腎再灌注時間為24小時。在再灌注期間，靜脈內(nèi)注射100μCiof3H-NST205，并且在1小時后，切除雙腎，在液氮中冷凍并儲存于-70℃待用。制備10μm的冷凍切片，風(fēng)干并暴露于氚敏感型膠片(Hyperfilm-3h，RPN535BAmersham-Pharmacia，Eu)。使膠片暴露7周的時間，顯影(GBXDeveloper&Fixer，Kodak，USA)并通過測量光密度進(jìn)行分析。通過TINA軟件估算從而測定缺血腎對對側(cè)腎的信號中的光密度/mm2形式的3H-DDC密度。按照微量放射自顯影標(biāo)準(zhǔn)(RPN510Amersham-Pharmacia，Eu)轉(zhuǎn)化信號并以nCi/mg單位表示。試驗(yàn)結(jié)果如圖10所示，在大鼠腎缺血再灌注損傷期間，在外髓質(zhì)(outermedulla，OM)和皮質(zhì)-髓質(zhì)區(qū)域(cortico-medullaryregion)的遠(yuǎn)端小管中觀察到凋亡，而在OM的近端小管直部觀察到嚴(yán)重的壞死。在皮質(zhì)中觀察的較少的損傷。在對側(cè)偽手術(shù)腎中未觀察到損傷。放射自顯影圖片分析揭示了在凋亡/壞死性細(xì)胞死亡區(qū)域內(nèi)3H-NST205靶向損傷的特異性，并由形態(tài)學(xué)分析進(jìn)一步證實(shí)。相比之下，證實(shí)無3H-NST205被吸收到對側(cè)的腎中，強(qiáng)調(diào)了3H-NST205僅吸收入受損腎中的特異性。實(shí)施例123H-NST205在由放射性對比劑誘導(dǎo)的急性腎遠(yuǎn)端小管壞死(ATN)大鼠模型中的放射自顯影試驗(yàn)步驟通過給藥吲哚美辛(SigmaChemicalCo.)、10mg/kg、i.v.，Nω硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME，SigmaChemicalCo.)、10mg/kg、i.v.以及放射性對比劑碘酞鈉(sodium-iothalamate)80％(Angio-Conray，MallinckrodtInc)、6mL/kg、i.a.的組合誘導(dǎo)具有選擇性髓質(zhì)缺氧性腎小管損傷的腎病。向其他大鼠注射載體作為對照。損傷24小時后，向?qū)φ找约霸囼?yàn)大鼠靜脈內(nèi)注射100μCi3H-NST205，在1小時后切除腎并與液氮中冷凍。試驗(yàn)結(jié)果如圖11所示，腎形態(tài)學(xué)分析揭示髓質(zhì)(即外髓的外部和內(nèi)部條帶)損傷程度范圍較廣。3H-NST205的自導(dǎo)(homing)主要限制于外髓內(nèi)的受損區(qū)域。未在特定無形態(tài)學(xué)損傷的區(qū)域發(fā)現(xiàn)3H-NST205吸收。實(shí)施例13通過3H-200對試驗(yàn)自身免疫腦脊髓炎(EAE)的成像；放射自顯影試驗(yàn)步驟通過免疫6-8周齡的C3H.SW/C57/b1雌性小鼠誘導(dǎo)EAE。用包含大鼠髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)的氨基酸35-55的肽免疫動物。所述肽是利用固相技術(shù)于肽合成器上合成。在小鼠肋腹一側(cè)皮下注射在完全弗氏佐劑(CFA)中的含有75μlMOG肽的200μl乳劑以及200μg結(jié)核分枝桿菌。一周后在另一肋腹的一側(cè)進(jìn)行相同的注射。在致腦炎刺激后，每日觀察小鼠并對EAE臨床表現(xiàn)打分(0＝無臨床癥狀到5＝四肢完全癱瘓)。在選定的疾病階段(癥狀前或末期)向動物靜脈內(nèi)注射放射標(biāo)記的NST200(100μCi/動物)，在犧牲動物前溫育1小時。制備10μm的冷凍切片，風(fēng)干并暴露于氚敏感型膠片。使膠片暴露7-9周的時間，顯影并通過測量光密度進(jìn)行分析。通過TINA軟件估算從而測定缺血腎對對側(cè)腎的信號中的光密度/mm2形式的3H-DDC密度。試驗(yàn)結(jié)果多發(fā)性硬化疾病的EAE動物模型模擬了以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白質(zhì)為目標(biāo)的慢性致殘性自身免疫神經(jīng)疾病。在如圖12所示的放射自顯影中觀察到試驗(yàn)動物中白質(zhì)的嚴(yán)重?fù)p傷。在大腦水平，冠狀切片表現(xiàn)出大腦底部的錐體束染為暗色并且與染為亮色的對照未免疫小鼠相比過量的放射性配體在整個大腦中累積。在脊髓水平同樣觀察到放射性標(biāo)記的3H-200的明顯累積。與對照未處理的動物相比，脊髓的縱切片顯示經(jīng)免疫的小鼠中自質(zhì)的側(cè)束(lateraltracts)被高水平標(biāo)記。權(quán)利要求1.一種將化合物選擇性地靶向其質(zhì)膜的正常組織正在經(jīng)歷干擾的細(xì)胞(PNOM細(xì)胞)的方法，其包括以下步驟(i)將包含所述PNOM細(xì)胞的細(xì)胞群體與一種化合物或包含所述化合物的結(jié)合物接觸，其中所述化合物如式(I)結(jié)構(gòu)所示，包括如式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、金屬螯合物、溶劑化物和水合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中每個R和R’基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合；n和m分別代表0、1、2、3或4的整數(shù)；n和m可以相同或不同；M選自不存在、氫、-O-、-S-、和-N(U)，其中U代表氫、或C1、C2、C3或C4烷基；x和z分別獨(dú)立地代表0、1或2的整數(shù)，其中x和z可相同或不同；y是0、1或2的整數(shù)，其中當(dāng)y＝2時各取代基R’可相同或不同；并且D是用于診斷的標(biāo)記物、氫、羥基、F或藥物；(ii)從而選擇性地將所述化合物靶向于所述細(xì)胞種群中的所述PNOM細(xì)胞。2.一種探測細(xì)胞種群中PNOM細(xì)胞的方法，所述方法包括(i)將所述細(xì)胞群體與一種化合物或包含所述化合物的結(jié)合物接觸，其中所述化合物如式(I)結(jié)構(gòu)所示，包括如式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、金屬螯合物、溶劑化物和水合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中每個R和R’基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合；n和m分別代表0、1、2、3或4的整數(shù)；n和m可以相同或不同；M選自不存在、氫、-O-、-S-、和-N(U)，其中U代表氫、或C1、C2、C3或C4烷基；x和z分別獨(dú)立地代表0、1或2的整數(shù)，其中x和z可相同或不同；y是0、1或2的整數(shù)，其中當(dāng)y＝2時各取代基R’可相同或不同；并且D是用于診斷的標(biāo)記物；以及(ii)測定與所述細(xì)胞結(jié)合的所述化合物的量，其中顯著量的所述化合物與某細(xì)胞結(jié)合提示其為PNOM細(xì)胞。3.一種探測患者或者動物中PNOM細(xì)胞的方法，其包括(i)給藥一種化合物或包含所述化合物的結(jié)合物，其中所述化合物如式(I)結(jié)構(gòu)所示，包括如式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、金屬螯合物、溶劑化物和水合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中每個R和R’基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合；n和m分別代表0、1、2、3或4的整數(shù)；n和m可以相同或不同；M選自不存在、氫、-O-、-S-、和-N(U)，其中U代表氫、或C1、C2、C3或C4烷基；x和z分別獨(dú)立地代表0、1或2的整數(shù)，其中x和z可相同或不同；y是0、1或2的整數(shù)，其中當(dāng)y＝2時各取代基R’可相同或不同；并且D是用于診斷的標(biāo)記物、氫、羥基、F或藥物；以及(ii)對患者或動物造影，從而測定與細(xì)胞結(jié)合的所述化合物的量，其中顯著量的所述化合物與某細(xì)胞結(jié)合提示其為PNOM細(xì)胞。4.一種將化合物選擇性地靶向其質(zhì)膜的正常組織正在經(jīng)歷干擾的細(xì)胞(PNOM細(xì)胞)的方法，其包括以下步驟(i)將包含所述PNOM細(xì)胞的細(xì)胞群體與一種化合物或包含所述化合物的結(jié)合物接觸，其中所述化合物如式(II)結(jié)構(gòu)所示，包括如式(II)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中R代表氫或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合；n和m分別代表0、1、2、3或4的整數(shù)；n和m可以相同或不同；M選自不存在、氫、-O-、-S-、和-N(U)，其中U代表氫、C1、C2、C3或C4烷基；D是用于診斷的標(biāo)記物、氫或藥物；(ii)從而選擇性地將所述化合物靶向于所述細(xì)胞種群中的所述PNOM細(xì)胞。5.一種探測細(xì)胞種群中PNOM細(xì)胞的方法，所述方法包括(i)將所述細(xì)胞群體與一種化合物或包含所述化合物的結(jié)合物接觸，其中所述化合物如式(II)結(jié)構(gòu)所示，包括如式(II)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中R代表氫或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合；n和m分別代表0、1、2、3或4的整數(shù)；n和m可以相同或不同；M選自不存在、氫、-O-、-S-、和-N(U)，其中U代表不存在、氫、C1、C2、C3或C4烷基；D是用于診斷的標(biāo)記物；以及(ii)測定與所述細(xì)胞結(jié)合的所述化合物的量，其中顯著量的所述化合物與某細(xì)胞結(jié)合提示其為PNOM細(xì)胞。6.一種探測患者或者動物中PNOM細(xì)胞的方法，其包括(i)給藥一種化合物或包含所述化合物的結(jié)合物，其中所述化合物如式(II)結(jié)構(gòu)所示，包括如式(II)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中R代表氫或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合；n和m分別代表0、1、2、3或4的整數(shù)；n和m可以相同或不同；M選自不存在、氫、-O-、-S-、和-N(U)，其中U代表氫、C1、C2、C3或C4烷基；D是用于診斷的標(biāo)記物；以及(ii)對患者或動物造影，從而測定與細(xì)胞結(jié)合的化合物的量，其中顯著量的所述化合物與某細(xì)胞結(jié)合提示其為PNOM細(xì)胞。7.如權(quán)利要求4-6之一所述的方法，其中所述化合物如式(III)結(jié)構(gòu)所示，包括如式(III)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中R3為羥基或F；R4選自C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10直鏈或支鏈烷基，并且k為選自0、1、2、3、4和5的整數(shù)。8.如式(IV)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(IV)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物9.如式(V)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(V)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中J選自-F或-OH，并且r代表4、5、6、7、8、9或10的整數(shù)。10.如式(VI)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(VI)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中J選自氫、F和OH。11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中J為F。12.如式(VII)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(VII)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、和溶劑化物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中Q選自锝、氧合锝、錸和氧合錸，R4選自氫、C1、C2、C3、C4、C5和C6直鏈或支鏈烷基，并且p代表選自1、2、3、4和5的整數(shù)。13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其如式(VIII)結(jié)構(gòu)所示，包括如式(VIII)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、和溶劑化物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中Q選自锝、氧合锝、錸和氧合錸。14.如權(quán)利要求4-6之一所述的方法，其中所述化合物如式(IX)結(jié)構(gòu)所示，包括如式(IX)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中R5選自氫、C1、C2、C3、C4、C5和C6直鏈或支鏈烷基、C1、C2、C3、C4、C5和C6直鏈或支鏈氟代烷基、和C1、C2、C3、C4、C5和C6直鏈或支鏈羥基烷基；q代表選自1、2、3、4和5的整數(shù)；以及Y為熒光標(biāo)記物。15.如式(X)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(X)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物16.如權(quán)利要求4-6之一所述的方法，其中所述化合物如式(XI)結(jié)構(gòu)所示，包括如式(XI)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中R代表氫或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合。17.如式(XII)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(XII)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中F為18F或19F。18.如式(XIII)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(XIII)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物R代表氫或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合；m代表0、1、2、3或4的整數(shù)；D是用于診斷的標(biāo)記物或者將被靶向于PNOM細(xì)胞的藥物。19.如式(XIV)結(jié)構(gòu)所示的化合物，包括如式(XIV)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和金屬螯合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中F為18F或19F。20.包含或連接至用于造影的標(biāo)記物的如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的化合物，其中所述用于造影的標(biāo)記物為Tc、Tc＝O、In、Cu、Ga、Xe、Tl、Re及Re＝O、123I、131I、Gd(III)、Fe(III)、Fe2O3、Fe3O4、Mn(II)、18F、15O、18O、11C、13C、124I、13N、75Br、Tc-99m或In-111。21.一種藥物或者診斷組合物，其包含有效量的如權(quán)利要求8-13、l5、17、18及19之一所述的化合物作為活性成分以及藥物學(xué)或者診斷可接受的載體。22.用于將藥物靶向于人類或非人類患者中的凋亡中心或血液凝固中心的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV結(jié)構(gòu)所示的化合物以及藥物學(xué)可接受的載體，其中所述化合物包含藥物或連接至藥物。23.一種探測受檢個體的可疑身體區(qū)域的腫瘤內(nèi)凋亡細(xì)胞的方法，所述方法包括(i)給藥一種化合物或包含所述化合物的結(jié)合物，其中所述化合物如式(I)結(jié)構(gòu)所示，包括如式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物的藥物學(xué)可接受的鹽、金屬螯合物、溶劑化物和水合物，以及所述鹽的溶劑化物和水合物其中每個R和R’基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈羥基烷基、直鏈或支鏈氟代烷基、由1個或2個環(huán)組成的芳基或雜芳基、或它們的組合；n和m分別代表0、1、2、3或4的整數(shù)；n和m可以相同或不同；M選自不存在、氫、-O-、-S-、和-N(U)，其中U代表氫、或C1、C2、C3或C4烷基；x和z分別獨(dú)立地代表0、1或2的整數(shù)，其中x和z可相同或不同；y是0、1或2的整數(shù)，其中當(dāng)y＝2時各取代基R’可相同或不同；并且D是用于診斷的標(biāo)記物；以及(ii)測定與腫瘤中或者包含所述腫瘤的器官中的細(xì)胞結(jié)合的所述化合物的量，其中顯著量的所述化合物與可疑區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞結(jié)合提示這些腫瘤細(xì)胞正在經(jīng)歷凋亡。24.一種將抗癌藥物靶向于凋亡細(xì)胞中心的方法，所述方法包括以下步驟給藥包含細(xì)胞毒性藥物或連接至細(xì)胞毒性藥物的如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV之一結(jié)構(gòu)所示的化合物，從而實(shí)現(xiàn)將所述藥物靶向于腫瘤內(nèi)的細(xì)胞死亡中心。25.一種將抗凝血劑或纖溶劑靶向于血栓的方法，所述方法包括以下步驟給藥包含所述抗凝血劑或纖溶劑的如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、或XIV之一結(jié)構(gòu)所示的化合物，從而實(shí)現(xiàn)將所述藥物靶向于血栓。26.如權(quán)利要求1-6之一所述的方法，其中所述用于診斷的標(biāo)記物為用于造影的標(biāo)記物或者經(jīng)標(biāo)記的金屬螯合物，其中所述用于造影的標(biāo)記物或者螯合的金屬可通過顏色、熒光、x射線、CT掃描、磁共振成像(MRI)、或放射性同位素掃描、或單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)或正電子發(fā)射斷層掃描(PET)探測。27.如權(quán)利要求1-6以及22-26之一所述的方法，其中所述用于造影的標(biāo)記物為18F。全文摘要本發(fā)明涉及可選擇性地與正在經(jīng)歷其正常質(zhì)膜組織的干擾及改變的細(xì)胞如正在經(jīng)歷凋亡的細(xì)胞或活化的血小板結(jié)合的化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供在醫(yī)療實(shí)踐中利用所述化合物用于診斷及治療目的的方法。文檔編號A61K49/00GK1953771SQ200580008225公開日2007年4月25日申請日期2005年1月16日優(yōu)先權(quán)日2004年1月15日發(fā)明者伊蘭·齊夫,阿納特·希爾萬申請人:Nst神經(jīng)存活技術(shù)有限公司