專利名稱：新的胃促胰酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一些新的化合物，制備化合物的方法，其組合物，中間體及衍生物，以及用于治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導的病癥的方法。更具體來說，本發(fā)明化合物是用于治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導的病癥的絲氨酸蛋白酶抑制劑。
背景技術：
絲氨酸蛋白酶代表很廣的一類蛋白酶解酶，其參與生理過程例如凝血、補體激活、吞噬作用和受損細胞組織的更新。人胃促胰酶(chymase)(EC.3.4.21.39)是一種葡糖基化單體胰凝乳蛋白酶類絲氨酸蛋白酶(MW＝30kDa)，其主要位于肥大細胞分泌顆粒中。據信胃促胰酶具有很多功能，包括細胞外基質蛋白酶的降解、血管緊張素I裂解成血管緊張素II(除了在大鼠中)，以及基質蛋白酶和細胞因子的激活。內源性地，胃促胰酶通過serpinα1-抗胰凝乳蛋白酶和α1-蛋白酶調控。
雖然胃促胰酶的精確病生理作用尚未確定，但是據表明胃促胰酶涉及微血管滲漏、嗜中性白細胞聚集、刺激粘液分泌以及細胞因子的調節(jié)。強效的胃促胰酶選擇性抑制劑可能參與肥大細胞介導的疾病例如哮喘、肺炎癥和慢性阻塞性肺病(COPD)。因為胃促胰酶可能在心臟和血管壁血管緊張素II的產生中起作用，抑制劑可具有作為血管壁損傷和炎癥(動脈粥樣硬化/再狹窄)以及心臟肥大的抗高血壓治療劑的潛在用途。因此，胃促胰酶的小分子抑制劑可能是有用的治療劑。
Beers等人的US專利5,508,273和Bioorganic & Med.Chem.Lett.，1995，5(16)，1801-1806描述了用于治療骨消耗疾病的膦酸化合物。特別是，已描述了下式所示的用作骨破壞酸磷酸酶抑制劑的1-萘基甲基膦酸衍生物
因此，本發(fā)明的目的是提供膦酸和次膦酸化合物，所述化合物是絲氨酸蛋白酶抑制劑，特別是胃促胰酶抑制劑，可用于治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導的病癥。本發(fā)明的另一個目的是提供制備膦酸或次膦酸化合物的方法，其組合物，中間體及衍生物。本發(fā)明的另一個目的是提供治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導的病癥的方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽 式(I)其中R1選自氫和C1-4烷基； 選自芳基、雜芳基、苯并稠合的雜環(huán)基、當n是0并且R2或R3當中有一個是苯基時的環(huán)丙基和苯并稠合的環(huán)烷基，并且環(huán)A任選被R2和R3取代；R2是1-2個獨立地選自下列的取代基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、甲氧基、C2-6烷氧基、C1-6烷硫基、-OCF3、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基和硝基；此外，當環(huán)A是雜芳基或苯并稠合的雜環(huán)基時，R2任選是氧代基；并且其中R2的任何含有芳基的取代基任選被獨立地選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基和硝基；并且其中R2的任何上述含有C1-6烷基或C2-6烷氧基的取代基任選被獨立地選自下列的取代基取代-NR11R12、芳基、雜芳基、1-3個鹵素和羥基；其中R11和R12獨立地為氫；任選被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基或-NR15R16取代的C1-6烷基；或芳基；R15和R16是獨立地選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基，并且所述R15和R16任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；R3是1-3個獨立地選自下列的取代基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-OCF3、-OCH2(C2-6)鏈烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C1-6烷基)C(＝O)Cy、-(NC(＝O))2NH2、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH環(huán)烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)環(huán)烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)NR19R20、-C(＝O)O芳基、-C(＝O)O雜芳基、-CO2H、脲基、鹵素、羥基、硝基、氰基、芳基、雜芳基、雜芳氧基和芳氧基；其中R3的任何上述含有C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代-NR21R22、-NH(環(huán)烷基)、-N(C1-6烷基)(環(huán)烷基)、-NHCy、-N(C1-6烷基)Cy、芳基、雜芳基、羥基、鹵素、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR25R26、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)Cy；其中所述R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26是獨立地選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基，其中C1-6烷基任選被下列基團取代羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基；并且R17和R18、R19和R20、R21和R22、R23和R24以及R25和R26任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；Cy是雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷基C(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷氧基、C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO2芳基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中Cy的任何含有芳基的取代基的芳基部分任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵素、羥基、NH2、NH(C1-6烷基)和-N(C1-6)二烷基；并且其中雜環(huán)基任選被芳基、1-3個鹵素原子或1-3個氧代基取代基取代；并且雜環(huán)基任選與所述Cy螺稠合；并且其中R3的C1-6鏈烯基和C1-6炔基取代基任選被芳基或-C(＝O)NR27R28取代；其中所述R27和R28獨立地為氫；任選被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；并且R27和R28任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；其中R3的芳基、雜芳基和環(huán)烷基取代基任選被1-3個獨立地選自R14的取代基取代；其中R14獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝基；并且R14的任一上述含有C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基任選在末端碳原子上被選自下列的取代基取代-NR29R30、芳基、雜芳基、1-3個鹵素原子或羥基；其中R29和R30獨立地為氫；任選被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；并且R29和R30任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；n是0或1；W是O或S；X是氫或C1-3烷基；Y獨立地選自被-OSO2NH2或羥基取代的C1-6烷基；SO3H、CO2H、雜芳基、-OC(＝O)NH2和P(＝O)OR5R6，條件是當Y是CO2H時，A和Z必須都是二環(huán)環(huán)系；R5選自氫；任選被下列基團取代的C1-6烷基NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、1-3個鹵素或羥基；和任選被下列基團取代的芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6鏈烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝基；或者，當R6是C1-8烷氧基時，R5和R6與它們所連接的原子一起形成5-8元單環(huán)；條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是OH，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，R5不是被二(C1-6)烷基氨基-羰基取代的C1-6烷基；并且條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，R5不是被C1-6烷基羰基硫基取代的C1-6烷基；R6選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8鏈烯基、雜芳基、芳基和羥基；其中C1-8烷基、C1-8烷氧基和C2-8鏈烯基任選被選自下列的取代基取代C1-6烷氧基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、C1-6烷氧基羰基氧基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、1-3個鹵素原子和羥基；并且當R6是C1-8烷基時，所述C1-8烷基任選被1-4個另外的鹵素原子取代，使得1-3個鹵素原子任選是氯，并且1-7個鹵素原子任選是氟；其中R6的雜芳基和芳基取代基任選被獨立地選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基和硝基；Z是選自下列的7-15元單環(huán)或多環(huán)環(huán)系芳基、雜芳基、苯并稠合的雜環(huán)基或苯并稠合的環(huán)烷基，所述環(huán)系任選被R4取代；R4是1-3個選自下列的取代基C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)鏈烯基、鹵素、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧代基和氰基；其中所述C1-6烷基、C1-6鏈烯基和C1-6烷氧基任選被-NR33R34、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、1-3個鹵素原子或羥基取代；并且芳基和雜芳基分別任選被獨立地選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、1-3個鹵素原子、羥基和硝基；
其中所述R31、R32、R33和R34是獨立地選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基，其中烷基任選被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代；并且R31和R32以及R33和R34任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)。
本發(fā)明的實施方案是包含可藥用載體與任何上述化合物的藥物組合物。本發(fā)明的一個實施方案是通過將任何上述化合物與可藥用載體混合而制得的藥物組合物。本發(fā)明的一個實施方案是制備藥物組合物的方法，包括將任何上述化合物與可藥用載體混合。
本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物和其藥物組合物及藥物的方法。
本發(fā)明還涉及治療或改善絲氨酸蛋白酶介導的病癥的方法。特別是，本發(fā)明方法涉及治療或改善胃促胰酶介導的病癥的方法，所述病癥是例如但不限于過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性堵塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫、急性肺損傷、牛皮癬、關節(jié)炎、再灌注損傷、局部缺血、高血壓、心肥大性心肌梗塞、與心肌梗塞有關的心力衰竭損害、心臟肥大、動脈硬化、結節(jié)病(saroidosis)、血管狹窄或再狹窄(例如與血管損傷、血管成形術、血管支架或血管移植物有關的)、肺纖維化、腎纖維化(例如與腎小球性腎炎有關的)、肝臟纖維化、手術后粘連形成、系統(tǒng)性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、類風濕性關節(jié)炎、大皰性類天皰瘡和動脈粥樣硬化。此外，這些化合物可用于調節(jié)傷口愈合與重塑(例如心臟肥大)以及免疫調節(jié)。
附圖簡述

圖1表示在自發(fā)產生的豬蛔蟲(Ascaris suum)抗原誘導的綿羊哮喘模型中，當通過氣霧劑吸入給藥時，與對照相比，化合物17在8小時內比肺阻力(SRL)與基線的變化百分比。
圖2表示在自發(fā)產生的豬蛔蟲(Ascaris suum)抗原誘導的綿羊哮喘模型中，與給藥24小時后用卡巴膽堿(后抗原)進行激發(fā)相比，在通過氣霧劑吸入釋放而給予化合物17后24小時測定的從基線值(BSL)增加SRL400％(PC 400)所需卡巴膽堿累積劑量的變化。
圖3表示在自發(fā)產生的豬蛔蟲(Ascaris suum)抗原誘導的綿羊哮喘模型中，當通過口服給藥時，與對照相比，化合物17在8小時內比肺阻力(SRL)與基線的變化百分比。
圖4表示在自發(fā)產生的豬蛔蟲(Ascaris suum)抗原誘導的綿羊哮喘模型中，與給藥24小時后用卡巴膽堿(后抗原)進行激發(fā)相比，在通過口服給予化合物17后24小時測定的從基線值(BSL)增加SRL400％(PC400)所需卡巴膽堿累積劑量的變化。
發(fā)明詳述本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括式(I)化合物，其中 R1選自氫和C1-4烷基。
更優(yōu)選地，R1是氫。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括式(I)化合物，其中 選自芳基、雜芳基、苯并稠合的雜環(huán)基和苯并稠合的環(huán)烷基，所述基團任選被R2和R3取代。
優(yōu)選地，環(huán)系A選自雜芳基、苯并稠合的雜環(huán)基或芳基。
優(yōu)選地，A是下式所示的二環(huán)環(huán)系 其中所述a1a2的a1部分任選被R2取代；并且a2部分任選被R3取代。
a2優(yōu)選是芳環(huán)。
優(yōu)選地，當n等于0時，環(huán)系A選自萘基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、二氫萘基、茚滿基、四氫萘基和苯并二氧雜環(huán)戊烯基；當n等于1時，A是苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基。在其中二環(huán)環(huán)系用于A的本發(fā)明的實施方案中，a2環(huán)是芳環(huán)。更優(yōu)選地，當n等于0時，環(huán)系A選自萘基、苯并噻唑基和苯并噻吩基，當n等于1時，A選自苯基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括其中n等于1的式(I)化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括式(I)化合物，其中R2是1-3個獨立地選自下列的取代基C1-6烷基、甲氧基、C2-6烷氧基、-NH2、NH(C1-6烷基)、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基和硝基；其中C1-6烷基和C2-6烷氧基任選被選自-NR11R12、芳基、雜芳基、1-3個鹵素和羥基的取代基取代。
更優(yōu)選地，R2是獨立地選自下列的取代基C1-4烷基、甲氧基、C2-4烷氧基、羥基、鹵素和-NH2。
最優(yōu)選地，R2是C1-4烷基、鹵素或-NH2。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括式(I)化合物，其中R3是1-3個獨立地選自下列的取代基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、-OCH2(C2-6)鏈烯基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C1-6烷基)C(＝O)Cy、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH環(huán)烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)環(huán)烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)NR19R20、鹵素、羥基、硝基、氰基、芳基和芳氧基；其中所述烷基和烷氧基任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代-NR21R22、-NH環(huán)烷基、-N(C1-6烷基)環(huán)烷基、-NHCy、-N(C1-6烷基)Cy、芳基、雜芳基、鹵素、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR25R26、-C(＝O)(C1-4)烷氧基和-C(＝O)Cy；其中所述鏈烯基任選在末端碳上被芳基和-C(＝O)NR27R28取代；并且其中所述芳基和環(huán)烷基任選被1-3個獨立地選自R14的取代基取代。
更優(yōu)選地，R3是1-3個獨立地選自下列的取代基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR19R20、-NHC(＝O)Cy、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH環(huán)烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)環(huán)烷基、鹵素和芳基；其中所述烷基和烷氧基任選在末端碳原子上被1-3個氟原子、-NH2、-NHCy或-N(C1-4烷基)Cy取代；并且其中所述芳基和環(huán)烷基任選被獨立地選自R14的取代基取代。
甚至更優(yōu)選地，R3是1-2個獨立地選自下列的取代基三氟甲基、任選被1-3個氟原子取代的C1-4烷氧基、-NH2、-NHC(＝O)Cy或鹵素。
優(yōu)選地，當R3是NHC(＝O)Cy時，則Cy優(yōu)選為哌啶基，并且被選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷基C(＝O)C1-4烷基、-C1-4烷基C(＝O)C1-4烷氧基、C1-4烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C1-4)烷基、-C(＝O)(C1-4)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO2芳基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中所述芳基和C1-4烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)芳基和-SO2芳基的芳基部分任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、NH2、NH(C1-6烷基)和-N(C1-4)二烷基；并且其中所述雜環(huán)基任選被芳基、1-3個鹵素原子或1個氧代基取代基。
最優(yōu)選地，R3是三氟甲基、1-2個氟原子、氯、甲氧基、三氟甲氧基或NH2；此外，當A是萘基且n等于0時，則R3是(4-{[1-(萘-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-萘-2-基。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括其中X是氫或C1-3烷基的式(I)化合物。
更優(yōu)選地，X是氫。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括式(I)化合物，其中Y獨立地選自C1-3烷基、SO3H、CO2H、雜芳基、-OC(＝O)NH2和P(＝O)OR5R6；其中烷基被選自-OSO2NH2和羥基的取代基取代。
更優(yōu)選地，Y獨立地為SO3H或P(＝O)OR5R6。
最優(yōu)選地，Y是P(＝O)OR5R6。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括式(I)化合物，其中R5選自氫；C1-3烷基，所述烷基任選被下列基團取代NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基-羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基-羰基、1-3個鹵素或羥基；和芳基，所述芳基任選被下列基團取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6鏈烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝基；或者，當R6是C1-8烷氧基時，則R5和R6與它們所連接的原子一起形成5-8元單環(huán)；條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是OH，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，則R5不是被二(C1-6)烷基氨基羰基取代的C1-6烷基；以及條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，則R5不是被C1-6烷基羰基硫基取代的C1-6烷基。
更優(yōu)選地，R5選自氫，任選被下列基團取代的C1-3烷基C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷基-羰基硫基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、1-3個鹵素或羥基；和芳基；或者，當R6是C1-8烷氧基時，則R5和R6與它們所連接的原子一起形成6-7元單環(huán)；條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是OH，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，則R5不是被二(C1-6)烷基氨基羰基取代的C1-3烷基；以及條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，則R5不是被C1-6烷基羰基硫基取代的C1-3烷基。
最優(yōu)選地，R5是氫或任選被下列基團取代的C1-3烷基C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、(C1-6)烷基氨基-羰基或二(C1-6)烷基氨基羰基；或者，當R6是C1-8烷氧基時，則R5和R6與它們所連接的原子一起形成6元單環(huán)；條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是OH，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，則R5不是被二(C1-6)烷基氨基羰基取代的C1-3烷基；以及條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，則R5不是被C1-6烷基羰基硫基取代的C1-3烷基。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括式(I)化合物，其中R6選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8鏈烯基、雜芳基、芳基和羥基；其中所述烷基、烷氧基和鏈烯基任選在末端碳原子上被獨立地選自下列的取代基取代C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、C1-6烷氧基羰基氧基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基和羥基；并且其中所述雜芳基和芳基任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代芳基、羥基、C1-6烷氧基和鹵素。
更優(yōu)選地，R6選自C1-6烷基、C1-8烷氧基、雜芳基、芳基和羥基；其中所述烷基任選在末端碳原子上被選自下列的取代基取代C1-3烷氧基、芳基或羥基；并且所述烷氧基任選在末端碳原子上被選自下列的取代基取代C1-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基-氨基羰基；并且其中所述雜芳基和芳基任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代芳基、羥基、C1-6烷氧基和鹵素。
最優(yōu)選地，R6選自甲基、乙基、甲氧基丙基、苯乙基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基、羥基和任選被C1-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基羰基取代的C1-3烷氧基。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括式(I)化合物，其中Z是二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基；其中所述芳基和雜芳基任選被基團R4取代；條件是，當Y是CO2H時，則A必須是二環(huán)。
更優(yōu)選地，Z選自吲哚基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、異喹啉基和苯并噻唑酮。
最優(yōu)選地，Z選自吲哚基、苯并噻吩基和萘基。
本發(fā)明的實施方案包括式(I)化合物，其中R4是1-3個獨立地選自下列的取代基氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6烷氧基、芳基(C2-6)鏈烯基、鹵素、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧代基和氰基；其中所述烷基和烷氧基任選在末端碳原子上被選自下列的取代基取代芳基、-NR33R34、1-3個鹵素或羥基；其中所述芳基任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基和硝基。
優(yōu)選地，R4是1-3個獨立地選自下列的取代基C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6烷氧基、芳基(C2-6)鏈烯基、鹵素、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧代基和氰基；其中所述烷基和烷氧基任選被獨立地選自下列的取代基取代-NR33R34、芳基、1-3個鹵素原子或羥基；其中所述芳基任選被獨立地選自下列的取代基取代氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、鹵素、羥基和硝基。
更優(yōu)選地，R4是1-3個獨立地選自下列的取代基C1-6烷基、C1-6鏈烯基、芳基(C2-6)鏈烯基、鹵素和-C(＝O)Cy；其中所述芳基任選被選自鹵素和C1-4烷氧基的取代基取代。
最優(yōu)選地，R4是1-2個獨立地選自下列的取代基氟、氯、溴、甲基、苯基(C2-6)鏈烯基和-C(＝O)(2-(4-苯基-哌啶-1-基羰基))。
本發(fā)明的膦酸和次膦酸化合物的實施方案包括其中取代基如上所定義(包括上面列出的優(yōu)選取代基的任何組合)的式(Ia)化合物。本發(fā)明實施方案的實例如表I所示 表I




















本發(fā)明實施方案包括表II所示的式(II)化合物
表II 本發(fā)明的膦酸和次膦酸化合物的優(yōu)選實施方案包括其中取代基如上所定義的式(Ib)化合物(包括優(yōu)選實施方案的任何組合)。這些實施方案的某些實例如表III所示 表III







本發(fā)明的膦酸和次膦酸化合物的優(yōu)選實施方案包括表IV所示的式(Ic)化合物 表IV













本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括表V中所示的代表性化合物。
表V








本發(fā)明化合物也可以可藥用鹽的形式存在。用于藥物的本發(fā)明化合物的鹽指無毒性的“可藥用鹽”。經FDA批準的可藥用鹽形式(參閱International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977，Jan，66(1)，第1頁)包括可藥用酸性/陰離子或堿性/陽離子鹽。
可藥用酸性/陰離子鹽包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、glyceptate、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙?；北诫纤猁}、己基間苯二酚鹽、哈胺鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽和三乙基碘化物(triethiodide)。有機或無機酸還包括但不限于氫碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、糖精酸和三氟乙酸。
可藥用堿性/陽離子鹽包括但不限于鋁、2-氨基-2-羥基甲基-丙-1，3-二醇(又稱為三(羥基甲基)氨基甲烷、三(羥基甲基)甲基胺、氨丁三醇)、氨、芐星、叔丁胺、鈣、氯普魯卡因、膽堿、環(huán)己胺、二乙醇胺、乙二胺、鋰、L-賴氨酸、鎂、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、鉀、普魯卡因、奎寧、SEH、鈉、三乙醇胺(TEA)、咪唑和鋅。
本發(fā)明化合物可與選自下列的可藥用陽離子接觸以形成鹽鋁、2-氨基-2-羥基甲基-丙-1，3-二醇(又稱為三(羥基甲基)氨基甲烷、三(羥基甲基)甲基胺、氨丁三醇)、氨、芐星、叔丁胺、鈣、氯普魯卡因、膽堿、環(huán)己胺、二乙醇胺、乙二胺、鋰、L-賴氨酸、鎂、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、鉀、普魯卡因、奎寧、SEH、鈉、三乙醇胺(TEA)、咪唑和鋅。
優(yōu)選用于本發(fā)明化合物的陽離子選自芐星、叔丁胺、鈣、膽堿、環(huán)己胺、二乙醇胺、乙二胺、L-賴氨酸、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、鉀、普魯卡因、奎寧、鈉、三乙醇胺、咪唑和三(羥基甲基)甲基胺(氨丁三醇)。
更優(yōu)選用于本發(fā)明化合物的陽離子選自選自叔丁胺、NH4OH、咪唑、鈉和三(羥基甲基)甲基胺(氨丁三醇)。
最優(yōu)選用于本發(fā)明化合物的陽離子是氨丁三醇和鈉。
本發(fā)明在其范圍內包括本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，此類前藥為化合物的官能衍生物，它們在體內容易轉變?yōu)榛钚曰衔铩Ｒ虼?，在本發(fā)明治療方法中，術語“給藥”(施用)將包括用具體公開的化合物或前藥化合物治療所述各種病癥，盡管未具體公開，但前藥化合物顯然包括在本發(fā)明范圍內。選擇和制備合適前藥衍生物的常規(guī)方法描述在例如“Design of Prodrugs”，編者H.Bundgaard，Elsevier，1985中所述。膦酸前藥(描述在De Lombaert S.等，中性內肽酶24.11的非肽類抑制劑；口服活性膦酸酯前藥的設計和藥理學，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，1995，5(2)，151-154；和De Lombaert S.等，N-膦?；谆募捌潇⑺狨デ八?，新一代中性內肽酶(NEP，EC 3.424.11)抑制劑，J.Med.Chem.，1994，37，498-511中所述)和次膦酸前藥將包括在本發(fā)明范圍內。
本發(fā)明化合物可具有至少一個手性中心，因此可存在對映體。此外，本發(fā)明化合物還可具有兩個或多個手性中心，因此還可存在非對映體。其中制備本發(fā)明化合物的方法產生立體異構體的混合物，可通過常規(guī)技術例如制備色譜來分離這些異構體。因此，此類化合物可制備為外消旋混合物，或通過對映體專一性合成或拆分為單一對映體?？赏ㄟ^標準技術將化合物例如從外消旋混合物拆分為它們的組分外消旋體，例如用旋光性堿形成鹽，隨后通過分級結晶和使本發(fā)明化合物再生形成非對映體對。還可通過形成非對映體酯或酰胺，隨后色譜分離和除去手性助劑來拆分外消旋混合物。或者，可使用手性HPLC柱拆分此類化合物。可理解所有這樣的異構體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內。
在制備本發(fā)明化合物的任何方法中，可能必須和/或需要在任何有關分子上保護敏感或反應基團。這可通過常規(guī)保護基實現，例如在“有機化學中的保護基”，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，“有機合成中的保護基”.John Wiley & Sons，1991中描述的那些保護基?？墒褂帽绢I域已知的方法，在合適的后續(xù)階段中除去這些保護基。
此外，本發(fā)明化合物的某些結晶形式可作為多晶型存在，多晶型同樣包括在本發(fā)明中。此外，某些本發(fā)明化合物可與普通有機溶劑或水(即水合物)形成溶劑合物，且這樣的溶劑合物也將包括在本發(fā)明范圍內。
除非另有說明，否則本文中所用的“烷基”無論單獨或作為取代基的一部分使用是指具有1至8個碳原子或在該范圍內任何數目碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。術語“烷氧基”指-O-烷基取代基，其中烷基定義同上。類似地，術語“鏈烯基”和“炔基”是指具有2至8個碳原子或在該范圍內任何數目碳原子的直鏈和支鏈碳鏈，其中鏈烯基鏈在鏈中具有至少一個雙鍵，炔基鏈在鏈中具有至少一個三鍵。烷基和烷氧基鏈可在末端碳原子上被取代，或作為連接基團時，可在碳鏈內被取代。
術語“環(huán)烷基”是指3至20個碳原子成員(優(yōu)選3至12個碳原子成員)的飽和或部分飽和的單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)。另外，環(huán)烷基環(huán)可任選與一個或多個環(huán)烷基環(huán)稠合。此類環(huán)的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和金剛烷基。
術語“雜環(huán)基”是指其中1-4個成員為氮的5元至10元非芳族環(huán)，或其中0、1或2個成員為氮以及最高達2個成員為氧或硫的5元至10元非芳族環(huán)；其中任選環(huán)含0、1或2個不飽和鍵?；蛘?，雜環(huán)基環(huán)可與苯環(huán)稠合(苯并稠合的雜環(huán)基)、與5元或6元雜芳基環(huán)(含1個O、S或N，和任選1個另外的氮)稠合、與5元至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)稠合、與5元至7元雜環(huán)基環(huán)(定義同上，但不存在另外稠合環(huán)的選擇)稠合，或者與環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)的連接碳稠合以形成螺環(huán)部分。對于本發(fā)明化合物，形成雜環(huán)基環(huán)的碳原子環(huán)成員是完全飽和的。本發(fā)明的其它化合物可具有部分飽和雜環(huán)基環(huán)。另外，雜環(huán)基可橋接形成雙環(huán)。優(yōu)選的部分飽和雜環(huán)基環(huán)可具有1-2個雙鍵。這樣的化合物不認為是完全芳族的并且不被稱為雜芳基化合物。雜環(huán)基的實例包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。
術語“芳基”是指6個碳成員的不飽和芳族單環(huán)，或10至20個碳成員的不飽和芳族多環(huán)。這樣的芳基環(huán)的實例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。對于本發(fā)明的實施，優(yōu)選的芳基是苯基和萘基。
術語“苯并稠合的環(huán)烷基”是指二環(huán)或三環(huán)結構，其中至少一個環(huán)取代基是苯基或萘基，并且至少一個其它取代基是環(huán)烷基環(huán)(環(huán)烷基如上所定義)。對于這些定義的目的，環(huán)烷基環(huán)可以與另外的苯環(huán)稠合(以提供稠合的多環(huán)系例如芴)。這樣的苯并稠合的環(huán)烷基的實例包括但不限于茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基和芴基。
術語“雜芳基”是指5元或6元芳環(huán)，其中環(huán)包括碳原子并且具有至少一個雜原子成員。合適的雜原子包括氮、氧或硫。在5元環(huán)的情形中，雜芳基環(huán)含有一個氮、氧或硫，此外可含有最高達三個另外的氮。在6元環(huán)的情形中，雜芳基環(huán)可含有1至3個氮原子。在其中6元環(huán)具有3個氮的情形中，至多兩個氮原子相鄰。任選地，雜芳基環(huán)與苯環(huán)稠合(苯并稠合的雜芳基)、與5元或6元雜芳基環(huán)稠合(含1個O、S或N，和任選1個另外的氮)、與5元至7元環(huán)烷基環(huán)或5元至7元雜環(huán)稠合(定義同上，但不存在另外稠合環(huán)的選擇)。雜芳基的實例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的雜芳基包括吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基。
術語“芳基烷基”表示被芳基(例如芐基和苯乙基)取代的烷基。類似地，術語“芳基烷氧基”表示被芳基取代的烷氧基(例如芐氧基)。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。被多個鹵素取代的取代基是以提供穩(wěn)定化合物的方式被取代。
每當術語“烷基”或“芳基”或它們任一個的前綴詞根出現在取代基名稱(例如芳基烷基和烷基氨基)中時，應將其解釋為包括那些以上給出的對“烷基”和“芳基”的限制。規(guī)定數目的碳原子(例如C1-C6)應當獨立指烷基部分中的碳原子數或指其中烷基作為其前綴詞根出現的較大取代基的烷基部分。對于烷基和烷氧基取代基，規(guī)定數目碳原子包括所有獨立成員，這些獨立成員包括在單獨規(guī)定的范圍以及在所規(guī)定范圍內的范圍的所有組合中。例如，C1-6烷基包括單獨的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亞組合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。然而，為了明確，在術語“C9-C14苯并稠合的環(huán)烷基”、“C9-C14苯并稠合的環(huán)烯基”、“C9-C14苯并稠合的芳基”中；C9-C14是指苯環(huán)(6)中的碳原子數以及與苯環(huán)稠合的環(huán)中的原子數，但不包括可為這些多環(huán)系側鏈的碳原子。與“任選被1至5個取代基取代的”部分連接的取代基的數量限制為可以被取代部分上的自由價(open valences)的數量。
一般而言，在本文公開內容全文中使用的標準命名原則下，首先描述指定側鏈的末端部分，隨后描述朝著連接位點的鄰近官能團。因此，例如“苯基C1-C6烷基酰氨基C1-C6烷基”取代基是指下式基團
在分子中的某一具體位置上的任何取代基或變量的定義將獨立于其在該分子中其它位置的定義?？衫斫獗绢I域普通技術人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式，以提供化學穩(wěn)定的和可用本領域已知技術及本文中描述的那些方法容易合成的化合物。
本發(fā)明的一個實施方案為包含可藥用的載體和任何上述化合物的組合物。本發(fā)明的又一個實施方案為通過將任何上述化合物和可藥用載體混合而制備的組合物。本發(fā)明的再一個實施方案為制備組合物的方法，所述方法包括將任何上述化合物與可藥用載體混合。本發(fā)明還提供了包含與可藥用載體混合的一種或多種本發(fā)明化合物的組合物。
本發(fā)明化合物為用于治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導的病癥的有益的絲氨酸蛋白酶抑制劑(尤其為胃促胰酶抑制劑)。已認識到，肥大細胞產生的絲氨酸蛋白酶例如胃促胰酶涉及多種炎癥和傷口愈合事件(例如血管生成、膠原沉積和細胞增殖)。胃促胰酶通過激活存在于肥大細胞周圍的微環(huán)境中的預存在因子而起這些作用。例如，僅舉這些相互作用當中的一些，胃促胰酶激活SCF、血管緊張素I至血管緊張素II、內皮素1、1型前膠原、金屬蛋白酶、IL-1B、TGF-β，以及降解細胞外基質(de Paulis等人.Int Arch Allerg Immunol 118(1999)422-425；Longley等人Proc Natl Acad Sci USA 94(1997)9017-9021)。因此，胃促胰酶的釋放在與血管增殖、纖維化、組織重建、炎癥等有關的多種病理狀況中起顯著作用。
其中炎性和絲氨酸蛋白酶介導的病癥包括但不限于過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性堵塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫、急性肺損傷(例如成人(急性)呼吸窘迫綜合征)、牛皮癬、關節(jié)炎、再灌注損傷、局部缺血、高血壓、心肥大性心肌梗塞、與心肌梗塞有關的心力衰竭損害、心臟肥大、動脈硬化、結節(jié)病、血管狹窄或再狹窄(例如與血管損傷、血管成形術、血管支架或血管移植物有關的)、肺纖維化、腎纖維化(例如與腎小球性腎炎有關的)、肝臟纖維化、手術后粘連形成、系統(tǒng)性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、類風濕性關節(jié)炎、大皰性類天皰瘡和動脈粥樣硬化。此外，這些化合物還可用于調節(jié)傷口愈合和重建(例如心臟肥大)以及免疫調節(jié)。通過下面關于提出的胃促胰酶作用機制的非限制性討論來闡明本發(fā)明化合物治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導的病癥的用途?？捎梦复僖让敢种苿┲委煹钠渌“Y可根據本文描述的方法以及使用動物剔除模型等來確定。
如上所述，胃促胰酶將血管緊張素I轉化成血管緊張素II，并且該活性與血管增殖有關。在人的血管提取物中，血管緊張素轉化酶抑制劑(賴諾普利)僅抑制了約8％的血管緊張素II活性，而胃促胰酶抑制劑抑制了95％的血管緊張素II活性。在靜脈移植物、與插管有關的血管損傷或囊性損傷中，胃促胰酶誘導狗中的血管增生和再狹窄(Takai和Miyazaki，21(2003)185-189)。這一相同作用機制預計還適用于與使用血管支架有關的再狹窄。與血管緊張素II有關的病理性絲氨酸蛋白酶介導的病癥包括但不限于高血壓、心肥大性心肌梗塞、動脈硬化、結節(jié)病、血管狹窄或再狹窄(例如與血管損傷、血管成形術、血管支架或血管移植物有關的)等。
病理性纖維化可以與器官(例如皮膚、心臟、腎或肝臟)變性或不利的手術后果有關。在很多疾病中，預防形成病理性纖維化將是有益的。例如，肥大細胞胃促胰酶涉及肺纖維化、腎纖維化、肝臟纖維化、手術后粘連形成、系統(tǒng)性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕等。
在心臟中，肥大細胞與心臟肥大有關，心臟肥大涉及纖維化和重建。心臟肥大通過讓室壁應力恢復正常而發(fā)展以保持起功能。有人表明肥大細胞參與心肌纖維化以及收縮壓超負荷誘導的肥大的發(fā)展(Hara等人，J.Exp.Med.195(2002)375-381)。據信，在這些狀態(tài)下相關的心臟重建涉及肥大細胞胃促胰酶，胃促胰酶激活內皮素1、基質金屬蛋白酶和TGF-β。有人表明胃促胰酶抑制劑在心臟肥大的狗模型中施加了有利的心臟保護作用(Matsumoto等人，Circulation 107(2003)2555-2558)。
在腎肥大細胞中，胃促胰酶與病理性纖維化有關。例如，據報道，腎小球性腎炎涉及肥大細胞(Ehara和Shigematsu，Kidney Inter.54(1998)1675-1683)。在IgA腎炎患者的間質中，發(fā)現肥大細胞是一個構成性細胞類型，并且導致間質性纖維化，從而導致腎功能衰退。類似地，肝臟纖維化與肥大細胞有關(Yamashiro等人，Virchows Arch.433(1998)471-479)。雖然，腎和肝臟的纖維化機制沒有像冠狀動脈纖維化機制一樣得到良好確定，但是非常有可能的是，胃促胰酶通過類似信號傳導途徑起作用而引起纖維化(尤其是在肝臟纖維化中，其中當肥大細胞在胃促胰酶方面的染色呈陽性時，纖維化發(fā)生的頻率似乎更高)。
胃促胰酶還涉及與外科手術有關的纖維粘連形成。已經在兩種不同動物模型中測試了胃促胰酶抑制劑，并且發(fā)現降低粘連的數目(Okamoto等人，J.Surg.Res.107(2002)219-222和Lucas等人，J.Surg.Res.65(1999)135)。已經有人提出，防止粘連與通過胃促胰酶阻斷潛伏TGF-β的激活有關(Yoa等人，J.Surg.Res.92(2000)40-44)。
膠原誘導的關節(jié)炎小鼠表現出肥大細胞數目增加以及纖維增殖性炎癥中胃促胰酶的表達增加(Kakizoe等人，Inflamm.Res.48(1999)318-324)。在人類風濕性關節(jié)炎中，表面滑膜中的肥大細胞密度增加與疾病嚴重程度有關(Grotis-Graham和McNeil，Arthritis & Rheumatism40(1997)479-489)。這些作者推論，胃促胰酶及其激活金屬蛋白酶的能力在類風濕性關節(jié)炎中觀察到的迅速功能衰退中起顯著作用。
肥大細胞胃促胰酶通過其裂解LDL的載脂蛋白B-100的能力與動脈粥樣硬化有關，該載脂蛋白促進脂蛋白聚集以及巨噬細胞的攝取(Paananen等人，J.Biol.Chem.269(1994)2023-2031)。胃促胰酶還降解HDL的載脂蛋白A，該載脂蛋白將降低膽固醇流出以及增加脂質沉積(Lindstedt等人，J.Clin.Invest.97(1996)2174-2182)。因此，胃促胰酶通過兩種不同機制參與動脈粥樣硬化。
本發(fā)明的一個實施方案為在有此需要的受體中治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導的病癥的方法，該方法包括給予所述受體治療有效量的上述任何化合物或組合物。式(I)化合物在制備用于在有此需要的受體中治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導的病癥的藥物中的用途也包括在本發(fā)明中。本文中使用的術語“治療”是指改善、停止、延遲或緩解有此需要的受體的炎性或絲氨酸蛋白酶介導的病癥的方法。所有這樣的治療方法都在本發(fā)明范圍內。
按照本發(fā)明方法，本文中所述組合物的各個成分也可以在療程中于不同時間單獨給藥或同時以分開或單一組合形式給藥。因此可理解，本發(fā)明包括所有此類同時或交替治療的方案，相應地解釋術語“給藥(施用)”。
本文中所用的術語“受體”是指為治療、觀察或實驗對象的動物(優(yōu)選哺乳動物；最優(yōu)選人)。
本文中所用的術語“治療有效量”表示研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師尋找的活性化合物或藥物在組織系統(tǒng)、動物或人中引起生物或醫(yī)學反應的量，包括緩解治療的疾病或病癥的癥狀。
本文中所用的術語“組合物”將包括含有規(guī)定量的特定成分的產品和由規(guī)定量的特定成分組合直接或間接產生的任何產品。
為制備本發(fā)明組合物，將作為活性成分的一種或多種式(I)化合物或其鹽按常規(guī)藥物混合技術與藥用載體充分混合，載體可采用多種形式，取決于給藥需要的制劑形式(例如口服或胃腸外給藥)。合適的可藥用載體在本領域中眾所周知。對這些可藥用載體中的一些的描述可參見American Pharmaceutical Association和the Pharmaceutical Societyof Great Britain出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients。
配制組合物的方法已在大量出版物例如Pharmaceutical DosageFormsTablets，第二版，修訂和擴充后的，第1-3卷，由Lieberman等編輯；Pharmaceutical Dosage FormsParenteral Medications，第1-2卷，Avis等人編輯和Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems，第1-2卷，由Lieberman等人編輯；Marcel Dekker，Inc.出版中描述。
在制備本發(fā)明組合物的口服、局部、吸入/吹入和胃腸外給藥的液體劑型中，可使用任何普通藥用介質或賦形劑。因此，對于液體劑型例如混懸液(即膠體、乳液和分散體)和溶液而言，合適的載體和添加劑包括但不限于可藥用的濕潤劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、pH控制劑(即緩沖劑)、等滲劑、著色劑、調味劑、芳香劑、防腐劑(即用于控制微生物生長等)，可使用液體載體。不是每一種液體劑型都需要所有以上列舉的組分。
在固體口服制劑例如散劑、顆粒劑、膠囊劑、膠囊形片劑、軟膠囊、丸劑和片劑(各自包括即釋、定時釋放和緩釋制劑)中，合適的載體和添加劑包括但不限于稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。由于它們易于給藥，片劑和膠囊劑是最有利的口服單位劑型，在這種情形中，顯然使用固體藥用載體。如需要，用標準技術給片劑包糖衣、明膠衣、薄膜衣或腸溶衣。
優(yōu)選這些組合物為通過口、鼻內、舌下、眼內、透皮、腸胃外、直腸、陰道、吸入或吹入方式給藥的單位劑型例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、錠劑、無菌腸胃外給藥溶液或懸浮液、定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑。或者，可提供適用于每周一次或每月一次給藥的組合物形式；例如活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽可適合提供肌內注射的緩釋制劑。
為制備固體組合物例如片劑，將主要的活性成分與藥用載體例如常規(guī)壓片成分例如稀釋劑、粘結劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘劑和助流劑混合。合適的稀釋劑包括但不限于淀粉(即玉米、小麥或馬鈴薯淀粉，它們可被水解)、乳糖(顆粒狀，噴霧干燥或無水)、蔗糖、基于蔗糖的稀釋劑(精制細砂糖；蔗糖加約7％至10％重量轉化糖；蔗糖加約3％重量改性糊精；蔗糖加轉化糖、約4％重量轉化糖、約0.1％至0.2％重量玉米淀粉和硬脂酸鎂)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素(即可自FMC Corp.得到的AVICELTM微晶纖維素)、磷酸二鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物等。合適的粘結劑和粘合劑包括但不限于阿拉伯膠、瓜爾膠、黃芪膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、淀粉和纖維素制品(即甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等)、水溶性或水分散性粘合劑(即藻酸及其鹽、硅酸鎂鋁、羥乙基纖維素[即可從Hoechst Celanese得到的TYLOSETM]、聚乙二醇、多糖酸、皂土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和預膠化淀粉等。合適的崩解劑包括但不限于淀粉(玉米、馬鈴薯等)、淀粉羥乙酸鈉、預膠化淀粉、粘土(硅酸鎂鋁)、纖維素(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素)、藻酸鹽、預膠化淀粉(即玉米淀粉等)、膠(即瓊脂、瓜耳膠、刺槐豆膠、梧桐膠、果膠和黃芪膠)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。合適的潤滑劑和抗粘劑包括但不限于硬脂酸鹽(硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鈉)、硬脂酸、滑石粉、蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-亮氨酸、聚乙二醇(carbowax)4000、聚乙二醇6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂等。合適的助流劑包括但不限于滑石粉、玉米淀粉、二氧化硅(即可從Cabot得到的CAB-O-SILTM二氧化硅，可從W.R.Grace/Davison得到的SYLOIDTM二氧化硅和可從Degussa得到的AEROSILTM二氧化硅)等。可將甜味劑和矯味劑加入咀嚼固體劑型以改善口服劑型的口感。此外，可加入著色劑和包衣材料或應用于固體劑型，以便于識別藥物或用于美觀目的。這些載體與藥物活性成分一起配制，提供具有治療釋放特征的藥物活性成分的準確合適劑量。
通常，將這些載體與藥物活性成分混合以形成含有本發(fā)明藥物活性成分或其可藥用的鹽的均勻混合物的固體預制劑組合物。通常，通過以下三種常用方法之一形成該預制劑(a)濕法制粒，(b)干法制粒和(c)干燥混合。當稱這些預制劑組合物均勻時，表示活性成分均勻地分散在整個組合物中以致組合物可方便地細分為同等有效的劑型，例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將該固體預制劑組合物細分為含約0.01mg至約500mg本發(fā)明活性成分的上述種類的單位劑型。也可將含有新組合物的片劑或丸劑配制成提供緩釋的多層片劑或丸劑或提供雙釋放產品。例如，雙釋放片劑或丸劑可包含內劑量和外劑量成分，后者為包封前者的形式。兩種成分可通過腸溶層隔離，腸溶層用作阻止在胃中崩解并使內部成分完整地通過進入十二指腸或延遲釋放。有多種物質可用于此類腸溶層或包衣，所述物質包括許多聚合物例如蟲膠、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物等。還可通過使用在溶液中微溶或不溶物質(對于濕法制粒，其起粘合劑作用)或熔融形式的低熔點固體(在濕法制粒中，其可與活性成分混合)薄膜包衣或濕法制粒制備緩釋片劑。這些物質包括可用于制粒、包衣、包埋(entrap)或其它限制活性成分溶解性以獲得延長釋放或緩釋產品的天然和合成聚合物蠟、氫化油、脂肪酸和醇(即蜂蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇等)、脂肪酸金屬皂酯和其它可接受的物質。
可將本發(fā)明新組合物加入其中用于口服或注射給藥的液體形式包括但不限于水溶液、適當調味的糖漿、水或油懸浮液、用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油調味的乳液和酏劑及類似藥用載體。用于水懸浮液的合適懸浮劑包括合成和天然膠例如阿拉伯膠、瓊脂、藻酸鹽(即丙烯藻酸鹽、藻酸鈉等)、瓜耳膠、梧桐膠、刺槐豆膠、果膠、黃芪膠和黃原膠，纖維素制品例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素及其組合；合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧基聚乙烯)和聚乙二醇；粘土例如皂土、水輝石、綠坡縷石或海泡石；以及其它可藥用的懸浮劑例如卵磷脂、明膠等。合適的表面活性劑包括但不限于多庫酯鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯、辛苯聚糖-9、壬苯聚醇-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、polyoxamer 188、polyoxamer 235及其組合。合適的抗絮凝劑或分散劑包括藥用級卵磷脂。合適的抗絮凝劑包括但不限于簡單中性電解質(即氯化鈉、氯化鉀等)、高電荷不溶聚合物和聚合電解質類、水溶性二價或三價離子(即鈣鹽、明礬或硫酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽(其可作為pH緩沖劑和絮凝劑在制劑中聯(lián)合使用)。合適的防腐劑包括但不限于尼泊金酯(即尼泊金甲酯、乙酯、正丙酯和正丁酯)、山梨酸、硫柳汞、季銨鹽、苯甲醇、苯甲酸、葡萄糖酸氯己定、苯乙醇等。有很多可用于液體藥用劑型的液體載體，但是，用于具體劑型的液體載體必須與懸浮劑配伍。例如，非極性液體載體例如脂肪族酯和油液體載體最好與懸浮劑例如低HLB(親水-親油平衡值)表面活性劑、司拉氯銨水輝石(stearalkonium hectorite)、水不溶性樹脂、水不溶性成膜聚合物等共用。相反，極性液體例如水、醇、多元醇和二醇最好和懸浮劑例如高HLB表面活性劑、粘土硅酸鹽、膠、水溶性纖維素制品、水溶性聚合物等聯(lián)用。對于胃腸外給藥，需要無菌懸浮液和溶液?？捎糜谖改c外給藥的液體形式包括無菌溶液、乳液和懸浮液。當需要靜脈內給藥時，使用通常含合適防腐劑的等滲制劑。
另外，可通過局部使用合適的鼻內載體或通過透皮貼劑以鼻內劑型施用本發(fā)明化合物，本領域普通技術人員熟知這種劑型組合物。為按透皮釋放系統(tǒng)的形式給藥，在整個劑量方案中，給予的治療劑量自然連續(xù)而非間斷。
本發(fā)明化合物還可按適用于鼻內或吸入療法的形式給藥。對于這種療法，本發(fā)明化合物可適宜地以溶液或懸浮液的形式從壓縮或泵送泵噴霧容器中釋藥或以氣霧劑噴霧形式從加壓容器或噴霧器(例如定量吸入器、干粉吸入器或用于吸入釋藥的其它常規(guī)或非常規(guī)方式或裝置)釋藥，利用合適的推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體)。在加壓氣霧劑的情形中，可通過提供閥門以釋放計量的量來確定劑量單位。加壓容器或噴霧器可含有活性化合物溶液或懸浮液。可配制用于吸入器或吹入器的含有本發(fā)明化合物和合適的粉末基質例如乳糖或淀粉的粉末混合物的膠囊和藥筒(例如用明膠制備的那些膠囊和藥筒)。
本發(fā)明化合物還可以脂質體釋藥系統(tǒng)的形式例如小單層囊、大單層囊、多層囊等給藥。脂質體可用多種磷脂例如膽固醇、硬脂胺、磷脂酰膽堿等形成。
還可以通過使用與化合物分子偶聯(lián)的作為單一載體的單克隆抗體釋放本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物還可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。此類聚合物可包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥基乙基天冬酰胺苯酚或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。另外，本發(fā)明化合物還可偶聯(lián)到一類用于獲得控釋藥物的可生物降解的聚合物上，例如丙交酯(包括乳酸d-、l-和內消旋丙交酯)的均聚物和共聚物(表示含兩個或多個不同化學重復單元)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己內酯、對-二氧雜環(huán)己酮(1，4-二氧雜環(huán)己-2-酮)、碳酸1，3-丙二醇酯(1，3-二氧雜環(huán)己-2-酮)；碳酸1，3-丙二醇酯的烷基衍生物、δ-戊內酯、β-丁內酯、γ-丁內酯、ε-癸內酯、羥基丁酸酯、羥基戊酸酯、1，4-二氧雜環(huán)庚-2-酮(包括其二聚體1，5，8，12-四氧雜環(huán)十四烷-7，14-二酮)、1，5-二氧雜環(huán)庚-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二氧雜環(huán)己-2-酮、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠及其共混物的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
治療有效量的化合物或其組合物可為約0.001mg/kg/劑至約300mg/kg/劑。優(yōu)選治療有效量可為約0.001mg/kg/劑至約100mg/kg/劑。更優(yōu)選治療有效量可為約0.001mg/kg/劑至約50mg/kg/劑。最優(yōu)選治療有效量可為約0.001mg/kg/劑至約30mg/kg/劑。因此，例如對于平均重量為70kg的受體，本文中所述每劑量單位(例如片劑、膠囊、散劑、注射劑、栓劑、一茶匙的量等)所含活性成分的治療有效量范圍在約1mg/日至約21,000mg/日。用于口服時，優(yōu)選提供含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的片劑形式的組合物，根據接受治療受體的癥狀調整劑量。
本領域技術人員可容易地確定最佳給藥劑量，最佳給藥劑量隨具體使用的化合物、給藥模式、制劑的濃度和疾病狀況的發(fā)展而定。此外，與具體接受治療受體有關的因素包括受體年齡、體重、飲食和給藥時間致使需要將劑量調節(jié)至合適的治療水平上。有利的是，本發(fā)明化合物按單日劑量給藥，或可將總日劑量分為每日兩次、三次或四次的分劑量給藥。
用由Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario，Canada提供的ACD/LABS SOFTWARETMIndex Name Pro Version 4.5命名軟件程序或由Beilstein Informationssysteme提供的AutoNomVersion 2.1得到本發(fā)明化合物的代表性IUPAC名。
用于本說明書、尤其是用于反應方案和實施例中的縮寫如下Boc ＝叔丁氧基羰基BOC-ON ＝2-(叔丁氧基羰基氧基亞氨基)-2-苯基乙腈BuLi ＝正丁基鋰t-BuOH ＝叔丁醇Cpd或Cpd ＝化合物d＝天DCC ＝二環(huán)己基碳二亞胺DIPEA＝二異丙基乙胺EtOH＝乙醇h＝小時HOBt ＝羥基苯并三唑KH ＝氫化鉀LDA ＝二異丙基氨基鋰M＝摩爾Mel ＝甲基碘MeOH＝甲醇min ＝分鐘NT ＝未測試PPA ＝多磷酸rt/RT＝室溫THF ＝四氫呋喃TFA ＝三氟乙酸TMSBr＝溴三甲基硅烷一般合成方法可按下述一般合成方法合成本發(fā)明代表性化合物，并在隨后的反應方案中更具體地描述這些化合物。因為該反應方案為舉例說明，所以本發(fā)明不受表達的化學反應和條件的限制。反應方案中所用的各種原料的制備方法完全在本領域技術人員的技能范圍內。
下列反應方案描述了一般合成方法，由此可制備中間體和本發(fā)明目標化合物。另外的代表性化合物及其立體異構體、外消旋混合物、非對映體和對映體可使用依據一般反應方案制得的中間體以及本領域技術人員已知的其它材料、化合物和試劑合成。所有這樣的化合物及其立體異構體、外消旋混合物、非對映體和對映體都包括在本發(fā)明范圍內。因為該反應方案為舉例說明，所以本發(fā)明不受表達的化學反應和條件的限制。反應方案中所用的各種原料的制備方法完全在本領域技術人員的技能范圍內。
反應方案A描述了用于制備本發(fā)明化合物的一般方法，其是將膦酸根或次膦酸根陰離子(由其相應的膦酸酯或次膦酸酯化合物A2與有機金屬堿例如正丁基鋰而制得的)與在溶劑例如THF的異氰酸酯A1中反應以獲得酰氨基膦酸酯或酰氨基次膦酸酯化合物A3。本領域技術人員應當認識到，可使用常規(guī)化學轉化來制備本發(fā)明的一些R2和R3取代基。例如，為了制備其中R3是氨基的化合物，可在鈀催化劑存在下用肼水合物將硝基還原；或者，為了制備其中R3是脲基的化合物，可將其中R3是氨基的化合物與氰酸鹽等反應。
其中R5和R6是如前所限定的化合物A2可根據已知方法制得(Katritsky等人.Org.Prep.Proced.Int.，1990，22(2)，209-213；J.Am.Chem.Soc.，2002，124，9386-9387；和Chem.Ber.，1963，96，3184-3194)。氟代R6化合物可根據本領域已知的方法制得，例如類似于在Garabadzhia等人，Journal General Chemistry USSR，Englishtranslation，1981，p.1905-1910中描述的方法。可在溶劑例如吡啶中使用溴三甲基硅烷將化合物A3脫烷基化，然后用稀鹽酸處理，以獲得化合物A4。
反應方案A 其中Z是雜芳基或芳基環(huán)的化合物A2可由商購獲得的或已知的鹵代烷基取代的雜芳基環(huán)制得。制備化合物A2的另一種方法使用季銨鹽而不是烷基鹵。
反應方案B 反應方案B表明了使用文獻(J.Organomet.Chem.2002，643-644，154-163；J.Amer.Chem.Soc.2002，124，9386-9387)中描述的方法制備其中R6是烷基或鏈烯基取代基的化合物A2的方法。制備這樣的化合物的另一種方法描述在文獻(Med.Chem.1995，38(17)，3297-3312；Bioorg.Med.Chem.1999，7，2697-2704)中。
反應方案C 反應方案C描述了制備本發(fā)明化合物的一般方法，其中式(I)的環(huán)系A是芳基取代基，并且式(I)的n等于1。將α/β不飽和羧酸化合物C3與疊氮基膦酸二烷基酯化合物C4反應，以獲得化合物C5。然后可讓化合物C5經歷Curtius重排以獲得異氰酸酯中間體，化合物C6?？稍诜琴|子溶劑例如THF中將化合物C6用膦酸根或次膦酸根陰離子(如上面反應方案A中所述)處理，以獲得酰氨基膦酸酯或酰氨基次膦酸酯化合物C7。可用溴三甲基硅烷將化合物C7脫烷基化，然后用稀鹽酸處理，以獲得化合物C8。
反應方案D 反應方案D進一步描述了其中式(I)的Y是雜芳基取代基的本發(fā)明化合物的制備?？蓪⒒衔顳1溶解在非質子溶劑中，用有機金屬堿例如n-BuLi處理，然后與異氰酸酯化合物A1反應，以獲得化合物D2?？蓪⒒衔顳2與疊氮化鈉進行環(huán)加成反應，以獲得化合物D3。
反應方案E 反應方案E表明了其中式(I)的Y是磺酸的本發(fā)明化合物的制備?？蓪⒒衔顱2用亞硫酸鈉處理，以獲得化合物E2。然后可將化合物E2用有機金屬堿例如溴化異丙基鎂處理，并且與異氰酸酯化合物A1反應，獲得化合物E3。
反應方案F 反應方案F描述了其中式(I)的Y是羧酸的本發(fā)明化合物的制備?？蓪⒒衔颋1與異丁烯在酸性條件下反應，以獲得酯化合物F3。然后可將化合物F3用強堿例如二乙基氨基鋰處理，并進一步與異氰酸酯化合物A1反應，以獲得化合物F4。通過用TFA處理將化合物F4轉化成其相應的羧酸化合物F5。
反應方案G 反應方案G描述了其中式(I)的Y是氨基甲酸酯的本發(fā)明化合物的制備。化合物G1可通過文獻中描述的方法制得(J.Med.Chem.1989，32(12)，2548-2554，J.Het.Chem.1998，25，1271)。可通過文獻中描述的方法(Eur.J.Med.Chem.2001，36(1)，55-62)將化合物G1轉化成化合物G2。可使用二氧化硒將化合物G2氧化，以生成所得羧酸化合物G3。可在合適的偶聯(lián)劑、堿、活化劑和溶劑存在下將化合物G3與胺化合物G4偶聯(lián)，以獲得酰胺化合物G5。在本發(fā)明中，在DCC和HOBt存在下將化合物G3與化合物G4偶聯(lián)，以形成化合物G5?？稍跉浠镌蠢缗饸浠c將化合物G5還原，以生成醇化合物G6，可將其用異氰酸酯化合物G7處理，以生成化合物G8?？稍谑宥〈己吞妓徕洿嬖谙聦⒒衔颎8脫保護，以生成氨基甲酸酯化合物G9。
反應方案H 反應方案H描述了其中式(I)的Y是羥基甲基的本發(fā)明化合物的制備?？稍贖Cl氣體存在下將腈化合物D2轉化成亞胺酸酯(imidate)，然后水解，以獲得化合物H1。可在氫化物源例如硼氫化鈉存在下將化合物H1還原成伯醇，以生成甲基醇化合物H2。
反應方案I 反應方案I描述了其中式(I)的Y是氨基磺酸甲基的本發(fā)明化合物的制備?？蓪⒒衔颒2用堿例如氫化鈉處理，然后加入氨基磺酰氯，以獲得化合物I1。
反應方案J 反應方案J描述了其中R3是如本發(fā)明所定義的環(huán)A上的酰胺取代基的本發(fā)明化合物的制備?？赏ㄟ^在鈀催化劑存在下氫化將二硝基取代的化合物J1還原，獲得化合物J2，其然后可以用BOC-ON酰化，以獲得化合物J3。
可用酰氯化合物J5將化合物J4?；苫衔颙6，然后將化合物J6皂化，獲得羧酸化合物J7。化合物J8可通過使用合適的偶聯(lián)劑、激活劑和溶劑將化合物J3與化合物J7偶聯(lián)來制得。
在酸性條件下將化合物J8的Boc保護基除去，獲得游離胺化合物J9。將化合物A2用有機金屬堿例如正丁基鋰處理，然后與二氧化碳反應，獲得羧化膦酸酯化合物J10。通過用亞硫酰氯處理將化合物J10轉化成其酰氯，然后與胺化合物J9縮合，獲得酰胺化合物J11。使用溴三甲基硅烷將化合物J11脫烷基化并用HCl處理，獲得化合物J12。
反應方案K 反應方案K描述了制備其中Z是如上所定義的N-取代的吲哚的本發(fā)明化合物的一般方法?？蓪⒒衔颣1與烷基化劑例如甲基碘或芳基化劑例如溴苯以及氧化銅反應，獲得化合物K2。可將化合物K2用碘化N，N-二甲基亞甲基銨處理，以獲得化合物K3?？墒褂眉谆鈱⒒衔颣3轉化成化合物K4，然后與亞磷酸酯或次膦酸酯反應，以獲得化合物K5?？蓪⒒衔颣5與化合物A1反應，并且如上所述進行脫烷基化，獲得化合物K6。
任選地，可將化合物K2的苯基部分用烷氧基羰基取代。在該實例中，可使用本領域技術人員已知的技術和試劑將該酯還原成相應的甲基醇，并轉化成甲基鹵。然后將該鹵化物轉化成其中Z是如本發(fā)明上面所定義的吲哚的化合物A2。之后可將化合物A2根據反應方案A進行反應，以生成其中膦酸是通過吲哚Z的芳基部分連接的式(I)化合物。
反應方案L 反應方案L描述了用于制備其中R4是雜環(huán)基羰基取代基的本發(fā)明化合物的一般方法。化合物L1可通過JACS 1963，6，711-716和JACS1971，93(12)，2897-2904中描述的方法制得。
可將化合物L1與有機金屬堿例如丁基鋰反應，然后用二碳酸二叔丁酯處理，獲得化合物L2。可使用如上所述的方法將化合物L2轉化成化合物L4?？稍谒嵝詶l件下將化合物L4脫保護，以獲得化合物L5?？稍诤线m的偶聯(lián)劑、堿、活化劑和溶劑存在下，將化合物L5的羧酸基團用胺例如4-苯基哌啶處理，以獲得化合物L6。如上所述將化合物L6脫烷基化，獲得化合物L7。
反應方案M 反應方案M描述了制備本發(fā)明化合物的一般方法?？稍跉浠镌创嬖谙聦⑵渲蠷3是烷氧基羰基取代基的化合物M1還原成相應的醇化合物M2?？蓪⒒衔颩2氧化成醛化合物M3。將化合物M3與Wittig試劑反應，以獲得烯烴化合物M4。將化合物M4皂化，獲得羧酸化合物M5，可在如上所述的合適的偶聯(lián)劑存在下將其與胺例如芐基胺偶聯(lián)，以獲得酰胺化合物M6。可使用上面反應方案A中描述的方法將化合物M6脫烷基化，以獲得化合物M7。
或者，其中R3是烷氧基或-C(＝O)NR11R12的其它本發(fā)明化合物可由化合物M2獲得?？墒褂帽绢I域技術人員已知的試劑和方法將化合物M2的羥基烷基化，以獲得其中R3是烷氧基的化合物?；蛘?，可將化合物M2的羥基與本領域技術人員已知的各種?；瘎├绠惽杷狨シ磻?，以獲得其中R3是氨基甲酸酯的本發(fā)明化合物。
反應方案N 如反應方案N所示，可在氫化物源存在下于酸性條件下將化合物M3與各種胺反應，以獲得化合物N1。通過反應方案A中描述的方法將化合物N1脫烷基化，獲得化合物N2。
反應方案P 其中R3是如上所定義的-C(＝O)Cy，并且所述Cy是通過氮原子連接的本發(fā)明化合物的制備如反應方案P所示?？稍趬A性條件下將化合物M1皂化，以獲得化合物P1，將其用亞硫酰氯處理，獲得化合物P2。可將化合物P2與雜環(huán)胺反應，以獲得化合物P3。使用上述方法將化合物P3脫烷基化，獲得化合物P4。
反應方案Q 反應方案Q描述了制備其中R5和R6是如本文所定義的適當取代的烷氧基取代基的本發(fā)明化合物的方法?？蓪⑵渲蠷5是氫且R6是羥基的式Q1化合物與適當取代的醇在MSNT(1-(均三甲苯-2-磺?；?-3-硝基-1，2，4-三唑)存在下偶聯(lián)以獲得其中R5是如本文所定義的取代的烷基且R6是如本文所定義的取代的烷氧基的式Q2化合物。
或者，可使用適當取代的烷基化劑構建式Q1化合物，以獲得其中膦酸的1個或2個羥基被烷基化的本發(fā)明化合物。在該實例中，烷基化劑是任選如關于R5或R6所定義被取代的烷基取代基，并且所述烷基取代基被離去基團取代。離去基團定義為這樣的取代基，其朝向親核置換反應而被活化，包括鹵化物、甲苯磺酸酯等。
反應方案R 反應方案R描述了其中R5和R6(當R6是烷氧基)與它們所連接的原子一起形成單環(huán)的本發(fā)明化合物的制備?？蓪⑹絉1的二醇用二氯亞磷酸芐基或低級烷基酯處理以形成式R2的環(huán)膦酸酯。可將式R2化合物在回流條件下與式B2化合物縮合，以形成式R3化合物?？墒褂梅磻桨窤所述方法將式R3化合物構建成式R4化合物。
具體合成實施例給出下列實施例以幫助理解本發(fā)明，并且不應以任何方式視為限定以下權利要求書中描述的本發(fā)明。所述中間體也可用于隨后的實施例，以生成本發(fā)明的其它化合物。沒有進行任何嘗試來優(yōu)化在任何反應中獲得的收率。本領域技術人員知道如何通過反應時間、溫度、溶劑和/或試劑的常規(guī)改變來提高收率。
所有化學品都得自供應商，使用時不再進一步純化。用Me4Si作內標，在Bruker AC300B(300MHz質子)或BrukerAM-400(400MHz質子)光譜儀上記錄1H和13C NMR圖譜(s＝單峰，d＝雙峰，m＝多峰，t＝三峰，br＝寬峰)。ES-MS是在Micromass質譜儀或AgilentHPLC質譜儀上記錄的。TLC是用Whatman250-μm硅膠板進行的。制備TLC是用Analtech錐形硅膠GF板進行的。制備HPLC分離是在使用PhenomenexKromasil 100A C18柱(25cm×50mm或10cm×21.2mm)的GilsonHPLC上進行的，使用CH3CN/水/0.2％TFA進行梯度洗脫；分析HPLC分離是在SupelcoABZ+Plus柱(5cm×2.1mm)或YMCJ′Sphere H80S4柱(5cm×2mm)上進行的，在HewlettPackard1100UV檢測器上于220nm和254nm進行檢測。所用梯度洗脫劑是10％-90％CH3CN/水/0.1％TFA，6分鐘。報告的純度百分比數據是基于220nm數據。微量分析是由Robertson MicrolitLaboratories，Inc.進行的。
對于本發(fā)明化合物，代表性化學文摘服務(CAS)索引樣名稱是用Autonom Version 2.1命名軟件獲得的。
實施例1[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，化合物9將化合物1a(5.01g，19.2mmol)和化合物1b(10mL)的溶液回流105分鐘。將該溶液在高度真空下于90℃濃縮，獲得了6.01g化合物1c，為淺黃色粘稠油狀物；HPLC3.51分鐘；MS(ES)m/z 319(MH+)。
在-78℃，用15分鐘向2.5M己烷中的n-BuLi(4.73mL，12mmol)在THF(30mL)內的溶液中滴加化合物1c(3.77g，12mmol)在THF(30mL)中的溶液。再攪拌30分鐘后，用5分鐘將在THF(30mL)中的化合物1d(異氰酸萘-2-基酯)(2.0g，12mmol)滴加到該混合物內。加入完成后，讓該溶液到達室溫，并攪拌過夜。加入過量飽和NH4Cl(水溶液)，并分離各層。將水部分用EtOAc(3×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物置于CH3CN(10mL)內，收集固體并在N2/真空下干燥，獲得了化合物1e(4.3g)，為白色粉末HPLC4.25分鐘；MS(ES)m/z 488(MH+)。
方法A將膦酸酯和次膦酸酯脫乙基化的一般方法向膦酸酯或次膦酸酯(x mmol)在吡啶內的溶液(5mL/mmol膦酸酯或次膦酸酯)中以15分鐘的間隔分三批加入過量溴三甲基硅烷(5x-8xmmol)。最后一次加入后，將該混合物攪拌60分鐘，然后減壓濃縮。將殘余物與過量1N HCl(水溶液)一起攪拌60分鐘。收集白色沉淀，依次用1N HCl(水溶液)和水洗滌，然后在N2/真空下干燥。通過用合適的溶劑研制、形成鹽、重結晶或反相色譜法來純化粗產物。
根據方法A將化合物1e(4.3g，8.8mmol)脫乙基化。進一步純化粗產物將白色固體與CH3CN一起攪拌60分鐘，收集，用CH3CN洗滌，在N2/真空下干燥，獲得了3.2g化合物9，為白色粉末HPLC 4.47分鐘；MS(ES)m/z 432(MH+)。
向化合物9(2.68g，6.2mmol)在CH3OH(10mL)內的溶液中加入三(羥基甲基)氨基甲烷(1.5g，12.4mmol)在CH3OH(10mL)中的溶液。將該溶液濃縮，將所得白色固體從i-PrOH中重結晶，獲得了4.0g化合物9的氨丁三醇鹽，為灰白色固體。HPLC4.4分鐘，94％；MS(ES)m/z(MH+)＝432；1H NMR(DMSO-d6)δ3.32(s，10H)，4.59(d，1H)，7.30-7.42(重疊峰m，3H)，7.56(d，1H)，7.71-7.80(重疊峰m，3H)，7.94-7.05(重疊峰m，3H)，8.28(s，1H)，11.40(s，1H)；元素分析C20H15NO4PSCl·1.6C4H11NO3·1.0i-PrOH·0.25H2O計算值C，51.16；H，6.01；N，5.28；H2O，0.66.實測值C，51.21；H，5.92；N，5.22；H2O，0.74.

其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例1所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

實施例2[(苯并[b]噻吩-2-基)-(萘-2-基氨基甲?；?-甲基]-膦酸，化合物140在-78℃，向化合物2a(3.5g，26.1mmol)在25mL THF內的溶液中加入2.5Mn-BuLi的己烷溶液(13mL，32.6mmol)。將該反應溫熱至0℃，攪拌25分鐘，然后緩慢地加入4mL DMF。將該溶液加熱回流1小時。將該反應冷卻至室溫，倒入水內，用Et2O萃取3次。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將該粗油狀物溶解在25mL MeOH中，冷卻至0℃，加入NaBH4(1.6g，42mmol)，并攪拌2小時。用過量丙酮中止反應后，將該混合物濃縮，把殘余物在EtOAc與鹽水之間分配。將鹽水用EtOAc萃取2次，將合并的有機萃取液用鹽水洗滌2次，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將該粗油狀物與6∶1 CH2Cl2/己烷一起攪拌，然后收集，獲得了化合物2b(2.52g)為灰白色粉末HPLC2.85分鐘。
向化合物2b(2.52g，16.8mmol)中加入10mL亞硫酰氯并回流1.5小時。將該反應在室溫減壓濃縮，用己烷處理殘余物。濃縮后，將殘余物用過量亞磷酸三乙酯化合物1b處理，并回流1.5小時。將該反應在90℃減壓濃縮，并通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-40％EtOAc/己烷)，獲得了化合物2c(2.5g)，為油狀物HPLC3.32分鐘；MS(ES)m/z 285(MH+)。
根據方法A由化合物2c(0.64g，2.25mmol)制得了化合物140HPLC3.87分鐘；MS(ES)m/z 398(MH+)。
實施例3[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基硫代氨基甲?；?-甲基]-膦酸，化合物45使用實施例1中描述的方法，用2-萘基硫代異氰酸酯代替異氰酸2-萘基酯，合成了化合物45，為淺黃色粉末HPLC4.89分鐘；MS(ES)m/z 448(MH+)。
實施例4[1-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-1-(萘-2-基氨基甲酰基)-乙基]-膦酸，化合物125在-78℃，向2.5M己烷中的n-BuLi(0.44mL，12mmol)在THF(7mL)內的溶液中滴加化合物1c(3.77g，1.1mmol)在THF(7mL)中的溶液。攪拌30分鐘后，通過注射器滴加甲基碘(0.068mL，1.1mmol)。將該反應溫熱至0℃，然后溫熱至室溫。讓該溶液返回-78℃，滴加2.5Mn-BuLi在己烷中的溶液(0.44mL，12mmol)。攪拌30分鐘后，向混合物中滴加在THF(7mL)中的化合物1d(0.19，1.1mmol)。加入完成后，讓該溶液到達室溫，并攪拌過夜。加入過量飽和NH4Cl(水溶液)，并分離各層。將水部分用EtOAc(3×5mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物溶解在CH3CN(5mL)中，并過濾。將濾液通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，CH2Cl2)，獲得了化合物4a(0.036g)HPLC4.62分鐘；MS(ES)m/z 502(MH+)。
使用方法A將化合物4a轉化成化合物125HPLC4.34分鐘(94％)；MS(ES)m/z 444(MH-)。
實施例5[(5-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，化合物86將化合物1e(0.20g，0.41mmol)懸浮在乙酸(5mL)中，并加熱至47.5℃，用15分鐘分批加入過硼酸鈉四水合物化合物5a(0.31g，2.0mmol)，將該反應在47.5℃攪拌過夜。將該反應在水與EtOAc之間分配，分離各層。將水相用EtOAc萃取，將合并的有機相依次用飽和碳酸氫鈉(水溶液)、鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-40％EtOAc/己烷)，獲得了化合物5b(0.052g)HPLC3.87分鐘；MS(ES)m/z520(MH+)。
通過方法A將化合物5b(0.052g，0.10mmol)轉化成化合物86(0.0185g)HPLC3.25分鐘，95％；MS(ES)m/z 462(MH-)。
實施例6{[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，化合物17將化合物1a(1.96g，7.48mmol)在過量二乙基甲基次膦酸酯中的溶液回流3小時。將該溶液在高度真空下于90℃濃縮，將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-100％EtOAc/己烷)，獲得了1.88g化合物6a，為輕微渾濁淺黃色粘稠油狀物HPLC3.19分鐘；MS(ES)m/z290(MH+)。
向化合物6b(5.0g，27.2mmol)在無水苯(20mL)內的懸浮液中加入三乙胺(3.74mL，27.2mmol)。將該溶液冷卻至0℃，迅速滴加化合物6c(5.86mL，27.2mmol)，移去冷卻。將該反應攪拌18小時，然后倒入水內。將該混合物用EtOAc萃取3次，將合并的有機萃取液用鹽水洗滌1次，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-100％EtOAc/己烷)，獲得了4.88g化合物6d，為白色固體HPLC3.65分鐘。
化合物6d(3.4g，16.3mmol)溶解在苯(30mL)中，并回流3小時。將該溶液在室溫減壓濃縮，所得化合物6e的粗產物不用純化直接用于下一反應。
在-78℃，向2.5M己烷中的n-BuLi(8.9mL，22.3mmol)在THF(30mL)內的溶液中用15分鐘滴加化合物6a(4.7g，16.3mmol)在THF(30mL)中的溶液。再攪拌30分鐘后，用5分鐘向該混合物中滴加化合物6d(3.4g，16.3mmol)在THF(30mL)中的溶液。加入完成后，將該溶液在-78℃攪拌30分鐘，然后用過量NH4Cl(飽和水溶液)進行冷猝滅，并在室溫攪拌過夜。分離各層，將水部分用EtOAc(2×20mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌1次，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-50％EtOAc/己烷)，獲得了4.1g淺黃色固體，將其與15mL CH3CN一起攪拌，收集，在N2/真空下干燥，獲得了3.5g化合物6f，為白色粉末HPLC4.04分鐘，97％，寬峰；MS(ES)m/z 470(MH+)。
根據方法A將化合物6f(3.5g，7.46mmol)脫乙基化。將該固體通過置于MeOH內，然后收集沉淀來進一步純化，獲得了化合物17(2.93g)，為白色粉末HPLC 4.0分鐘。
向化合物17(2.93g，6.2mmol)在CH3OH(10mL)內的混合物中加入三(羥基甲基)氨基甲烷(0.75g，6.2mmol)在CH3OH(10mL)中的溶液。將該溶液過濾，并在室溫減壓濃縮，將所得白色固體從CH3CN/EtOAc中重結晶，獲得了化合物17的氨丁三醇鹽(3.35g)，為白色固體。HPLC4.02分鐘，100％；MS(ES)442(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.07(d，3H)，3.45(s，6H)，4.48(d，1H)，6.12(d，1H)，7.12-7.18(brm，1H)，7.24-7.45(重疊峰m，4H)，7.92-8.00(重疊峰m，3H)，10.92(d，1H)；元素分析C19H15NO3PSCl F2·1.0C4H11NO3·0.15H2O計算值C，48.84；H，4.69；N，4.96；H2O，0.48.實測值C，48.99；H，4.62；N，4.97；H2O，0.42.
其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例6所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

下列化合物可通過使用實施例6并且改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得化合物300、301、302、303、304、305、306和307。
實施例7[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(2-氨基-4-噻唑-6-基氨基甲?；?-甲基]-膦酸，化合物69使用實施例6中描述的用于將化合物6b轉化成化合物17的方法，將化合物7a轉化成化合物7b。將化合物7b懸浮在少量體積的1，4-二氧雜環(huán)己烷內，并鼓泡入HCl氣體，獲得了澄清黃色溶液，將所得溶液攪拌1小時。將該反應在室溫減壓濃縮，把殘余物與1N HCl(水溶液)一起攪拌45分鐘，并收集固體，獲得了化合物69，為黃色粉末；HPLC2.58分鐘；MS(ES)m/z 454(MH+)。
實施例82-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-n-萘-2-基-2-(1h-四唑-5-基)-乙酰胺，化合物88在-78℃，將化合物8a(1.15g，5.53mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加到2.5M己烷中的n-BuLi(2.40mL，6.08mmol)在THF(10mL)內的溶液中。在-78℃攪拌30分鐘后，滴加化合物1d(0.94g，5.60mmol)在THF(10mL)中的溶液。1小時后，在-78℃用過量NH4Cl(水溶液)中止反應。逐漸溫熱至室溫后，分離各層，將水相用EtOAc(3×10mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物與MeOH一起攪拌，收集沉淀，獲得了化合物8b(1.5g)，為灰白色粉末HPLC4.39分鐘。
將化合物8b(0.28g，0.75mmol)、疊氮化鈉(0.15g，2.24mmol)和三乙胺鹽酸鹽(0.31g，2.24mmol))在甲苯(7mL)中的懸浮液回流過夜。冷卻至室溫后，加入EtOAc(10mL)和1N HCl(10mL)，劇烈攪拌該混合物。過濾該雙相混合物，收集黃褐色固體。分離各層，將有機層在室溫減壓濃縮。把殘余物用CH3CN處理，收集該黃褐色固體。將合并的固體用熱的CH3CN(100mL)處理，冷卻，并收集固體，獲得了化合物88HPLC4.11分鐘；MS(ES)m/z420(MH+)＝420；1H NMR(DMSO-d6)δ6.15(s，1H)，7.41-7.62(重疊峰m，4H)，7.82-7.93(重疊峰m，5H)，8.10(d，1H，J＝8.6Hz)，8.32(s，1H)，10.92(s，1H)。
實施例9[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-磺酸，化合物50向化合物1a(1.0g，3.85mmol)在丙酮(5mL)內的溶液中加入亞硫酸鈉(0.49g，3.85mmol)和KI(碘化鉀)(0.13g，0.77mmol)在水(10mL)中的溶液。將該溶液回流3.5小時，然后冷卻至室溫，并減壓濃縮。將殘余物用1N HCl(15mL)處理，過濾，將濾液用EtOAc(3×10mL)萃取。將合并的有機萃取液過濾，并在室溫減壓濃縮，獲得了0.60g化合物9a，為白色粉末HPLC3.38分鐘；MS(ES)m/z 261(MH-)。
在-5℃，向化合物9a(0.29g，1.11mmol)在THF(7mL)內的懸浮液中加入2M i-PrMgBr在Et2O中的溶液(1.39mL，2.77mmol)。將該混合物在室溫攪拌2小時，然后冷卻至-10℃，之后用化合物1d(0.20g，1.17mmol)在THF(7mL)中的溶液處理。在室溫攪拌過夜后，用3mL 1NHCl(水溶液)中止反應，用EtOAc(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將所得黃褐色泡沫狀物溶解在最小體積的CH3CN中，讓其靜置過夜。將該溶液過濾，將濾液減壓濃縮，通過反相HPLC純化殘余物(20-90％CH3CN/H2O)。把所得白色粉末溶解在CH3CN中，過濾，并在室溫減壓濃縮，獲得了化合物50(0.14g)，為白色固體HPLC3.14分鐘；MS(ES)m/z 430(MH-)；1H NMR(DMSO-d6)δ5.35(s，1H)，7.28-7.51(重疊峰m，4H)，7.72-7.80(m，3H)，7.92-8.05(重疊峰m，3H)，8.24(s，1H)，10.40
實施例10{[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-氨基-苯基)-乙烯基氨基甲?；鵠-甲基}-甲基-膦酸，化合物12使用在實施例6中描述的方法，用對硝基肉桂酸來代替3，4-二氟肉桂酸，用化合物1c代替化合物6a，制得了化合物10a。向化合物10a(0.115g，0.226mmol)在6mL 1∶1 EtOH/CH2Cl2內的溶液中加入10％Pd/C(0.060g)和肼水合物(0.173mL，3.35mmol)。2小時后，將該反應過濾，在室溫減壓濃縮，將所得黃色固體置于熱的乙腈中，并過濾。將濾液在室溫減壓濃縮，并將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，1％CH3OH/CH2Cl2)，獲得了化合物10b(0.064g)，為嫩黃色固體HPLC2.94分鐘；MS(ES)m/z 479(MH+)。
通過方法A將化合物10b(0.064g，0.134mmol)脫乙基化，獲得了化合物12(0.036g)，為橙色固體HPLC2.41分鐘；MS(ES)m/z423(MH+)。
實施例11{[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲?；鵠-甲基}-甲基-膦酸，化合物2使用實施例6中描述的方法，用膦酸酯化合物1c(0.75g，2.34mmol)代替化合物6a，然后通過方法A進行脫乙基化，制得了化合物2(0.116g)，為白色固體HPLC3.98分鐘；
MS(ES)m/z 444(MH+)；元素分析C18H13NO3PSCl F2·1.0C4H11NO3·0.10H2O C4H11NO3·0.33 C2H6O計算值C，46.34；H，4.43；N，4.87；H2O，1.04.實測值C，46.47；H，4.09；N，4.65；H2O，1.34.

化合物2其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例11所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

下列化合物可通過使用實施例11并且改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得化合物192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、308、309、310、311、312、313、314和315。
實施例12[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨基甲?；?-甲基]-苯基-次膦酸，化合物89按照Aust.J.Chem.1983，36，2517-2536中描述的方法制得了化合物12a(0.35g，1.17mmol)。使用在實施例1中描述的方法和方法A，用化合物12a代替化合物1c，制得了化合物89，為白色固體HPLC4.19分鐘；MS(ES)m/z 490(MH-)。
實施例13[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-甲酸，化合物84將異丁烯(氣體)化合物13b物流通入化合物13a(1.07g，4.71mmol)在含有H2SO4(0.026mL，0.94mmol)的丙酮(15mL)內的懸浮液中。40分鐘后，將該渾濁溶液用塞子塞住，并攪拌過夜。將該反應倒入1NNaOH(水溶液)內，并分離各層。將水部分用CH2Cl2(2×10mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮，獲得了化合物13c(1.20g)HPLC4.37分鐘。
在-40℃，向二異丙基胺(0.26mL，1.84mmol)在THF(7mL)內的溶液中加入2.5M n-BuLi在己烷中的溶液(0.74mL，1.84mmol)。將溫度降至-70℃，緩慢地滴加化合物13c(0.38g，1.34mmol)在THF(7mL)中的溶液。將該混合物攪拌30分鐘，同時滴加化合物1d(0.24g，1.41mmol)在THF(7mL)中的溶液。45分鐘后，用3mL NH4Cl(水溶液)中止該反應，然后用EtOAc(2×10mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-10％EtOAc/己烷)，獲得了化合物13d(0.18g)HPLC4.73分鐘；MS(ES)m/z 452(MH+)。
將化合物13d(0.10g，0.22mmol)在1mL 1∶1 CH2Cl2/TFA中的溶液靜置65分鐘。將該溶液在室溫減壓濃縮，把殘余物在真空于室溫保持過夜。將殘余物溶解在CH3CN中，過濾并在室溫減壓濃縮。將殘余物用乙醚在室溫研制，收集白色固體，獲得了化合物84(0.023g)，為黃褐色固體HPLC4.16分鐘；
MS(ES)m/z 396(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ5.33(s，1H)，7.39-7.59(重疊峰m，4H)，7.82-7.91(重疊峰m，4H)，8.02-8.08(重疊峰m，2H)，8.31(s，1H)，10.63 實施例14氨基甲酸[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨基甲?；?-甲基]酯，化合物80按照J.Med.Chem.1989，32(12)，2548-2554和J.Het.Chem.1998，25，1271中描述的方法由化合物14a制得了化合物14dHPLC3.95分鐘。
使用Eur.J.Med.Chem.2001，36(1)，55-62)中描述的方法將化合物14d轉化成化合物14e。通過英國專利1399089(1971)中描述的方法，使用二氧化硒將化合物14e氧化，獲得了化合物14fHPLC3.78分鐘；MS(ES)m/z 239(MH-)。
向化合物14f(2.0g，8.22mmol)、化合物14g(1.18g，8.22mmol)和HOBT(1.11g，8.22mmol)在DMF(15mL)內的溶液中加入DCC(1.69g，8.22mmol)，將該反應攪拌48小時。過濾該漿液，把濾液在高度真空下于室溫濃縮。通過從煮沸的CH3CN中研制來純化殘余物，獲得了化合物14h(1.41g)，為淺黃色粉末HPLC4.91分鐘；MS(ES)m/z 364(MH-)。
向化合物14h(1.02g，2.79mmol)在20mL 1∶1 THF/MeOH內的懸浮液中加入NaBH4(0.32g，8.42mmol)。將該反應攪拌1小時，然后用1N HCl(5mL)中止反應。在室溫于減壓下將體積減小約50％，用EtOAc(2×10mL)萃取該溶液。將合并的有機萃取液用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。通過從CH3CN中重結晶來純化殘余物，獲得了化合物14i(0.70g)HPLC4.18分鐘；MS(ES)m/z 368(MH+)。
在0℃，向化合物14i(0.25g，0.68mmol)在CH2Cl2(10mL)內的懸浮液中加入化合物14j(0.11mL，0.88mmol)。在室溫攪拌3小時后，收集白色固體，用最小體積的CH2Cl2洗滌，然后在N2/真空下干燥，獲得了0.36g化合物14kHPLC4.56分鐘；MS(ES)m/z 554(MH-)。
將化合物14k(0.36g，0.65mmol)在飽和K2CO3水溶液(6mL)和t-BuOH(3mL)中的懸浮液回流2小時，然后在室溫攪拌24小時。將該反應在室溫減壓濃縮，用1N鹽酸(10mL)水溶液處理，并用EtOAc(3×10mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌(10mL)，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮，獲得了化合物80(0.105g)HPLC4.29分鐘；MS(ES)m/z 410(MH-)；1H NMR(DMSO-d6)δ6.16(s，1H)，7.38-7.49(重疊峰m，3H)，7.57-7.61(m，1H)，7.77-7.86(重疊峰m，3H)，7.97(s，1H)，8.07(d，1H，J＝8.7Hz)，8.13(s，1H)，8.22(d，1H，J＝2Hz)，10.02(s，1H)。

實施例152-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-3-羥基-N-萘-2-基-丙酰胺，化合物136在-78℃，將化合物8b(1.23g，3.27mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷/甲醇(1∶1，50mL)中的懸浮液用HCl(氣體)飽和。將該混合物在-20℃保持過夜，然后真空濃縮，這樣將溫度保持在20℃以下。把殘余物在EtOAc(10mL)與水(10mL)之間分配。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮，把所得殘余物從CH3CN重結晶，獲得了化合物15a(1.47g)，為白色粉末HPLC4.31分鐘。
向化合物15a(0.23g，0.56mmol)在THF(5mL)內的溶液中加入NaBH4(0.043g，1.12mmol)、LiCl(0.048g，1.12mmol)和EtOH(10mL)。將該反應攪拌90分鐘，然后用幾滴1N HCl(水溶液)中止反應。將該混合物冷卻至-10℃，并用10mL 1N HCl處理。將該混合物用EtOAc(4×)萃取，將合并的有機萃取液用鹽水(4×)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮，獲得了白色固體。將固體用CH3CN研制，獲得了化合物136(0.14g)，為雪白色固體HPLC4.11分鐘；MS(ES)m/z 382(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.69-3.75(m，1H)，4.11-4.19(m，1H)，4.33-4.37(m，1H)，5.17(t，1H，J＝5Hz)，7.37-7.49(m，3H)，7.59-7.63(m，1H)，7.76(s，1H)，7.80-7.88(m，3H)，8.05(d，1H，J＝8Hz)，8.18(d，1H，J＝2Hz)，8.35(s，1H)，10.46(s，1H)。
實施例16氨基磺酸2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-2-(萘-2-基氨基甲酰基)-乙基酯，化合物120在0℃，向95％NaH(0.017g，0.68mmol)在DMF(2mL)內的懸浮液中滴加化合物136(0.10g，0.26mmol)在DMF(2mL)中的溶液。將該懸浮液在0℃攪拌1小時，然后加入作為固體的氨基磺酰氯(0.067g，0.58mmol)。在0℃攪拌1小時后，將該混合物用過量氨基磺酰氯處理。攪拌過夜后，用水中止反應，用EtOAc(3×5mL)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-40％EtOAc/己烷)，獲得了化合物120(0.10g)，為白色泡沫狀物HPLC4.12分鐘；MS(ES)m/z 461(MH+)；1HNMR(DMSO-d6)δ4.29-4.34(m，1H)，4.65-4.75(m，2H)，7.39-7.50(m，3H)，7.57-7.64(m，1H)，7.81-7.90(m，4H)，8.09(d，1H，J＝8.5Hz)，8.215(d，1H，J＝2Hz)，8.34(s，1H)，10.55(s，1H)。
實施例17[(4-{[1-(萘-2-羰基)-哌啶-4-羰基]氨基}-萘-2-基氨基甲酰基)-萘-1-基甲基]膦酸，化合物8將化合物17a(10g，45.9mmol)在MeOH(200mL)中的溶液加到10％Pd/C中，在40-50psi氫化3.5小時。將該混合物過濾(硅藻土)并在室溫減壓濃縮，將所得材料用EtOAc研制，獲得了化合物17b，為黑色固體粗產物。將化合物17b(1.36g，約8.61mmol)溶解在DMF(20mL)和TEA(1.32mL，9.46mmol)中。向該溶液中加入2-(叔丁氧基羰基氧基亞氨基)-2-苯基乙腈(BOC-ON)(2.33g，9.46mmol)，將該反應在55℃加熱過夜。將該溶液在室溫減壓濃縮，并通過硅膠塞過濾。將粗產物與CH2Cl2攪拌并過濾，獲得了0.18g化合物17cHPLC2.68分鐘；MS(ES)m/z 259(MH+)。
將異哌啶甲酸乙酯，化合物17d(2.04g，13.0mmol)和DIPEA(2.3mL，13.0mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液用2-萘甲酰氯，化合物17e(2.48g，13.0mmol)處理。攪拌1.5小時后，將該混合物依次用1N HCl(2×10mL)、飽和Na2CO3(水溶液)(2×10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物溶解在1，4-二氧雜環(huán)己烷(41mL)中，用LiOH·H2O(1.63g，39mmol)在5mL水中的溶液處理。2小時后，將該反應在室溫減壓濃縮，把殘余物用1N HCl(水溶液)酸化，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮，獲得了3.57g化合物17gHPLC2.77分鐘；MS(ES)m/z 284(MH+)。
向化合物17c(0.18g，0.70mmol)、化合物17g(0.20g，0.70mmol)和HOBT(0.094g，0.70mmol)在DMF(8mL)內的溶液中加入DCC(0.14g，0.70mmol)，將該反應攪拌6天。將該混合物過濾，并在室溫減壓濃縮，把殘余物懸浮在最小體積的CH2Cl2中，并再次過濾。將該澄清溶液用1N KHSO4(水溶液)洗滌，將有機相過濾，依次用飽和Na2CO3(水溶液)和鹽水洗滌。然后將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-3％MeOH/CH2Cl2)，獲得了化合物17h(0.20g，0.382mmol)。將17h在TFA(3mL)中的溶液攪拌50分鐘。將該混合物在室溫減壓濃縮，把殘余物懸浮在CH2Cl2中，用飽和Na2CO3(2×5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮，獲得了0.17g化合物17i。
在-78℃，向100mL THF和2.5M n-BuLi(79.2mL，0.198mol)中滴加化合物17j(50g，0.18mol)的溶液。30分鐘后，向該反應中鼓泡入二氧化碳達1小時，然后將該混合物溫熱至室溫。將該冰浴冷卻的混合物用過量飽和Na2CO3(水溶液)猝滅，在室溫減壓除去揮發(fā)性溶劑。將所得溶液用Et2O(3×)洗滌，用3N HCl(水溶液)酸化，并用EtOAc(4×)萃取。將合并的有機萃取液用水洗滌一次，干燥(Na2SO4)，過濾(硅藻土)，并在室溫減壓濃縮，獲得了32.59g化合物17kHPLC3.06分鐘，MS(ES)m/z 323(MH+)。
將化合物17k(0.13g，0.40mmol)與1mL亞硫酰氯一起攪拌30分鐘，將該混合物在室溫減壓濃縮。將殘余物用己烷處理，并在室溫再次減壓濃縮。在-78℃將殘余物溶解在THF(5mL)中，用化合物17i(0.17g，0.40mmol)在吡啶(3.5mL)中的溶液處理。將該溶液在室溫攪拌過夜，然后在室溫減壓濃縮。將殘余物置于CH2Cl2(5mL)中，依次用1N KHSO4(水溶液)、飽和Na2CO3(水溶液)(3×5mL)和鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。通過制備平板色譜法純化殘余物(75％EtOAc/己烷)，獲得了0.11g化合物171HPLC4.02分鐘；MS(ES)m/z 728(MH+)。
通過方法A將化合物171脫乙基化，獲得了化合物8(0.063g)HPLC3.91分鐘；MS(ES)m/z 424{M-[COCH(1-Naph)P(＝O)(OH)2}；1H NMR(DMSO-d6)δ1.6-2.2(br 重疊峰m，4H)，2.7-3.3(br 重疊峰m，3H)，3.6-4.0(br m，1H)，4.45-4.75(br m，1H)，5.32(d，1H，J＝24Hz)，7.39-7.60(重疊峰m，8H)，7.79-8.0(重疊峰m，9H)，8.24(s，1H)，8.31(d，1H，J＝7Hz)，8.38(d，1H，J＝10Hz)，9.95(s，1H)，10.6(s，1H)。
實施例18[(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，化合物63
在0℃，向95％氫化鈉(0.35g，13.85mmol)在THF(3mL)內的攪拌著的混合物中加入4-氯吲哚化合物18a(0.35g，6.59mmol)在THF(3mL)中的溶液，將該混合物攪拌15分鐘。加入甲基碘(1.03g，7.26mmol)，將該反應攪拌過夜。用飽和NaHCO3(水溶液)中止該反應，在室溫減壓除去揮發(fā)物，將所得混合物用EtOAc(3×)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾(硅藻土)，并在室溫減壓濃縮，獲得了1.11g化合物18b，為油狀物HPLC3.37分鐘，77％。
向化合物18b(1.09g，6.59mmol)在CH2Cl2(10mL)內的攪拌著的懸浮液中加入化合物18c(1.58g，8.57mmol)。攪拌過夜后，收集固體，依次用CH2Cl2和Et2O洗滌。將固體溶解在1N NaOH(水溶液)中，用CH2Cl2(3×)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾(硅藻土)，并在室溫減壓濃縮，獲得了0.95g化合物18d，為澄清油狀物HPLC1.18分鐘，97％；MS(ES)m/z 223(MH+)。
在0℃，向化合物18b(0.944g，4.24mmol)在EtOH(10mL)內的攪拌著的溶液中加入甲基碘(0.66g，4.66mmol)。在室溫攪拌過夜后，通過過濾收集固體，依次用EtOH和Et2O洗滌，獲得了1.46g化合物18e，為白色固體HPLC1.93分鐘，68％。
將化合物18e(1.0g，2.74mmol)在亞磷酸三乙酯(8mL)中的混合物回流過夜，在高度真空下于90℃濃縮。將殘余物溶解在EtOAc中，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾(硅藻土)，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-1％MeOH/CH2Cl2)，獲得了0.82g化合物18f，為油狀物HPLC3.39分鐘；MS(ES)m/z 316(MH+)。
使用實施例1中描述的用于將化合物1c轉化成化合物9的方法，包括通過方法A進行脫乙基化，將化合物18f轉化成化合物63。

其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例18所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

實施例19{(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基氨基甲?；鵠-甲基}-膦酸，化合物4使用實施例18中描述的方法，用5-氯吲哚代替4-氯吲哚，制得了化合物19a。
使用實施例11中描述的方法，制得了化合物4HPLC3.60分鐘；MS(ES)m/z 423(MH+)。

實施例20[(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(萘-2-基氨基甲?；?-甲基]-甲基-次膦酸，化合物1使用實施例18中描述的方法，用5-氯吲哚代替4-氯吲哚，制得了化合物20a。
使用實施例18中描述的方法，用化合物20a代替化合物18b，制得了化合物20b。
使用實施例1中描述的方法，然后通過方法A進行脫乙基化，將化合物20b轉化成化合物1HPLC3.77分鐘，97％；MS(ES)m/z 427(MH+)。

其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例20所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

實施例211-甲基-3-[(萘-2-基氨基甲酰基)-膦?；?甲基]-1H-吲哚-5-甲酸，化合物56使用實施例18中描述的方法，制得了化合物21a。在-78℃，向2.5M己烷中的n-BuLi(0.56mL，1.40mmol)在THF(2mL)內的溶液中滴加化合物21a(0.27g，0.79mmol)在THF(1mL)中的溶液。再攪拌45分鐘后，向該混合物中滴加在THF(1.5mL)中的化合物1d(0.15g，0.87mmol)。加入完成后，將該溶液在-78℃攪拌2小時。將該混合物溫熱至室溫，加入過量飽和NaHCO3(水溶液)，通過過濾收集固體。將固體洗滌(THF)，并風干，獲得了化合物21b(0.12g)HPLC3.77分鐘。
通過方法A將化合物21b(0.060g，0.12mmol)脫乙基化，獲得了化合物56(0.042g)HPLC3.19分鐘；MS(ES)m/z 420(M-H2O)。
實施例22[[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-(萘-2-基氨基甲?；?-甲基]-膦酸，化合物98將通過Synlett Jan.1994，93的方法制得的化合物22a(0.27g，0.75mmol)如實施例18所述甲基化，獲得了0.27g化合物22bHPLC3.65分鐘，96.5％；MS(ES)m/z 362(MH+)。
使用實施例1中描述的方法，然后通過方法A脫乙基化，將化合物22b轉化成化合物98HPLC4.46分鐘；MS(ES)m/z 487(MH-)。
實施例23[(萘-2-基氨基甲?；?-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-膦酸，化合物128將化合物23a(5.0g，29mmol)、氧化銅(II)(4.9g，63mmol)、碳酸鉀(5.0g，36mmol)和溴苯(30mL)的混合物回流13小時。冷卻至室溫后，將該混合物過濾(淡水硅藻土，dicalite)并在室溫減壓濃縮。將殘余物用己烷研制，獲得了5.2g化合物23b，為棕色固體HPLC4.44分鐘，93％；MS(ES)m/z 252(MH+)。
在0℃，向氫化鋰鋁(1.0g，26mmol)在THF(30mL)內的懸浮液中加入在THF(25mL)中的化合物23b(5.2g，20mmol)。將該反應攪拌1小時，然后在0℃用濕潤Na2SO4中止反應。將該混合物用THF稀釋，并過濾(淡水硅藻土，dicalite)。將濾液在室溫減壓濃縮，并將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，25％EtOAc/己烷)，獲得了2.7g化合物23c，為白色固體HPLC3.62分鐘，99％；MS(ES)m/z 224(MH+)。
在0℃，向化合物23c在DMF(15mL)和CCl4(4mL)內的溶液中加入三苯基膦(3.4g，13mmol)，將該混合物在室溫攪拌過夜。將該反應在室溫減壓濃縮，溶解在EtOAc中，通過短的硅膠塞(30％EtOAc/己烷)，獲得了1.3g化合物23dHPLC4.19分鐘，91％；MS(ES)m/z513(MH+)。
使用實施例1中描述的方法，用化合物23d代替化合物1a，制得了化合物128HPLC4.23分鐘，83％；MS(ES)m/z 479(M+Na)。
實施例24甲基-{(萘-2-基氨基甲?；?-[2-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲基}-次膦酸，化合物32根據JACS 1963，6，711-716和JACS 1971，93(12)，2897-2904中描述的方法制得了化合物24a。
在-78℃，向2.5M己烷中的n-BuLi(8.5mL，21.2mmol)和THF(33mL)的溶液中滴加化合物24a(3.52g，18.4mmol)在THF(33mL)中的溶液。將所得黃色漿液攪拌45分鐘后，向該混合物中滴加在THF(33mL)中的二碳酸二叔丁酯(4.14g，19.0mmol)。加入完成后，讓該溶液到達室溫，然后用50mL飽和NH4Cl(水溶液)猝滅。分離各層，將水部分用EtOAc(2×20mL)萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-75％EtOAc/己烷)，獲得了3.68g化合物24bHPLC2.74分鐘，90％；MS(ES)M/Z(MH+)＝292。
使用實施例18中描述的方法，用化合物24b(3.68g，12.65mmol)代替化合物18d，用二乙基甲基膦酸酯代替亞膦酸三乙酯，制得了化合物24c(3.36g)HPLC3.67分鐘。
使用實施例1中描述的方法，然后通過方法A脫乙基化，將化合物24c(3.36g，9.5mmol)轉化成化合物24d(2.18g)HPLC4.24分鐘；MS(ES)m/z 524(MH+)。
向化合物24d(2.18g，4.17mmol)中加入5mL TEA。50分鐘后，將該混合物在室溫減壓濃縮，將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-20％MeOH/EtOAc)，獲得了0.30g化合物24eHPLC3.63分鐘，91％；MS(ES)m/z 468(MH+)。
向化合物24e(0.20g，0.43mmol)、化合物24f(0.07g，0.45mmol)和HOBT(0.061g，0.45mmol)在DMF(2mL)內的溶液中加入DCC(0.093g，0.45mmol)。1小時后，將該反應混合物過濾，將殘余物懸浮在最小體積的CH2Cl2中并過濾。將濾液依次用1N HCl(2×)、10％Na2CO3水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-60％EtOAc/庚烷)，獲得了0.12g化合物24gHPLC4.44分鐘；MS(ES)m/z 611(MH+)。
通過方法A將化合物24g(0.12g，0.197mmol)脫乙基化，獲得了化合物32(0.086g)HPLC4.49分鐘，92％；MS(ES)m/z 583(MH+)。

其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例24所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

實施例25[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨基甲?；?-甲基]-(3-苯基-丙基)-次膦酸，化合物36根據JACS 2002，124，9386-9387和J.Organomet.Chem 2002，643-644，154-163中描述的方法制得了化合物25a。
在-78℃，向化合物25a(0.51g，2.58mmol)在THF(10mL)內的溶液中加入2.5M n-BuLi在己烷中的溶液(1.29mL，3.22mmol)。攪拌30分鐘后，滴加化合物1a(0.225g，0.86mmol)在THF(7mL)中的溶液。35分鐘后，用過量飽和NH4Cl(水溶液)中止該反應，并分離各層。將水層用EtOAc(3×)萃取，將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-30％EtOAc/己烷)，獲得了0.070g化合物25bHPLC3.93分鐘，88％；MS(ES)m/z 379(MH+)。
使用在實施例1中描述的方法，并通過方法A脫乙基化，將化合物25b轉化成化合物36HPLC4.70分鐘，90％；MS(ES)m/z 520(MH+)。

其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例25所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

實施例263-(2-萘-1-基-2-膦?；?乙酰基氨基)-萘-2-甲酸甲酯，化合物75使用實施例17中描述的方法，將化合物17k轉化成化合物75HPLC4.13分鐘；MS(ES)m/z 450(MH+)。
其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例26所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

實施例27[(3-芐基氨基甲?；趸谆?萘-2-基氨基甲?；?-萘-1-基-甲基]-膦酸，化合物72在0℃，向化合物75(7.6g，15.03mmol)在THF(150mL)內的懸浮液中滴加1M氫化二異丁基鋁在甲苯(90mL)中的溶液，并在室溫攪拌過夜。將該反應冷卻至0℃，用飽和NH4Cl(水溶液)猝滅，用EtOAc(2×)萃取。將合并的有機萃取液過濾(硅藻土)，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(0-3％MeOH/CH2Cl2)。將產物從MeOH中重結晶，獲得了化合物27a(1.85g)，為固體結晶HPLC3.66分鐘；MS(ES)m/z 478(MH+)。
向化合物27a(0.30g，0.63mmol)在THF(4mL)內的溶液中加入三乙胺(28μl，0.20mmol)，然后滴加在THF(2mL)中的異氰酸芐酯(0.084g，0.63mmol)。將燒瓶用箔片包裹，在室溫攪拌96小時。再加入異氰酸芐酯(0.042g，0.032mmol)和三乙胺(60μl，0.43mmol)，將該反應再攪拌48小時。將該混合物在室溫減壓濃縮，把殘余物置于CH2Cl2中，依次用1N KHSO4(水溶液)(2×)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，然后過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-3％MeOH/CH2Cl2)，獲得了0.22g化合物27bHPLC4.19分鐘，95％；MS(ES)m/z 611(MH+)。
通過方法A將化合物27b(0.22g，0.36mmol)脫乙基化，獲得了化合物72(0.16g)HPLC3.80分鐘；MS(ES)m/z 555(MH+)。

其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例27所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

實施例28{[3-(2-芐基氨基甲酰基-乙烯基)-萘-2-基氨基甲?；鵠-萘-1-基-甲基}-膦酸，化合物109將化合物27a(3.9g，8.1mmol)在CHCl3(50mL)中的溶液用活化的MnO2(7.0g，80mmol)處理，攪拌48小時。將該混合物過濾(硅藻土)，并在室溫減壓濃縮。將殘余物用Et2O研制，獲得了3g化合物28a，為淺黃色粉末HPLC4.35分鐘；MS(ES)m/z 476(MH+)。
將化合物28a(1.0g，2.0mmol)、甲基三苯基亞正膦基乙酸酯(1.5g，4.5mmol)和THF(25mL)的溶液回流7小時，然后在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，5％MeOH/CH2Cl2)，獲得了1.4g化合物28bHPLC4.33分鐘；MS(ES)m/z 531(MH+)。
向化合物28b(1.0g，1.89mmol)在3∶1二氧雜環(huán)己烷-H2O(20mL)內的溶液中加入LiOH(0.18g，7.50mmol)，將該混合物攪拌3小時。分離各層，將水層用3N HCl酸化，用EtOAc反復萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，并過濾。將濾液在室溫減壓濃縮，獲得了0.52g化合物28c，為白色泡沫狀物HPLC泡沫狀物3.89分鐘，70％；MS(ES)m/z 518(MH+)。
將化合物28c(0.40g)、芐基胺(0.10g，0.93mmol)和HOBt(0.104g，0.77mmol)在DMF(5mL)中的溶液用在DMF(1ml)中的DCC(0.16g，0.77mmol)處理。將該混合物攪拌24小時，然后過濾(硅藻土)并在室溫減壓濃縮。將殘余物置于CH2Cl2中，依次用飽和NaHCO3(水溶液)、H2O、1N KHSO4(水溶液)和H2O洗滌，然后干燥(Na2SO4)并過濾。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，5％MeOH/CH2Cl2)，獲得了0.22g化合物28dMS(ES)m/z 607(MH+)。
通過方法A，將化合物28d脫乙基化，獲得了化合物109HPLC3.64分鐘；MS(ES)m/z(MH+)＝551。

實施例29[(3-環(huán)己基氨基甲基-萘-2-基氨基甲?；?-萘-1-基-甲基]-膦酸，化合物70向化合物28a(0.125g，0.263mmol)和環(huán)己胺(0.031g，0.316mmol)在DCE(4mL)內的攪拌著的溶液中加入NaB(OAc)3H(0.111g，0.526mmol)和冰醋酸(0.017g，0.316mmol)，將該混合物攪拌48小時。將該反應用3N NaOH處理，并分離各層。將水層用CH2Cl2(3×)萃取，將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾(硅藻土)，并在室溫減壓濃縮。將殘余物用1N HCl(水溶液)處理，并收集固體，用水洗滌，并風干。將產物溶解在CH3CN中，用Et2O沉淀，并收集固體并用Et2O洗滌，獲得了0.084g化合物29aHPLC3.27分鐘；MS(ES)m/z 559(MH+)。
通過用方法A脫乙基化，由化合物29a(0.079g)制得了化合物70。將該粗產物溶解在1∶1 CH2Cl2/TFA中并濃縮。將殘余物與Et2O一起攪拌，收集固體并用Et2O洗滌，獲得了化合物70(0.046g)HPLC2.91分鐘；MS(ES)m/z 503(MH+)。
其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例29所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

實施例30{[3-({甲基-[1-(萘-2-羰基)-哌啶-4-基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氨基甲?；鵠-萘-1-基-甲基}-膦酸，化合物102使用實施例29的方法，用(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-萘-2-基-甲酮代替環(huán)己胺，制得了化合物102HPLC3.12分鐘；MS(ES)m/z 672(MH+)。
實施例31({3-[(1-苯甲?；?哌啶-4-基氨基)-甲基]-萘-2-基氨基甲?；鶀-萘-1-基-甲基)-膦酸，化合物44使用實施例29的方法，用(4-氨基-哌啶-1-基)-苯基-甲酮代替環(huán)己胺，制得了化合物44HPLC2.84分鐘；MS(ES)m/z608(MH+)。
實施例32({3-[4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-萘-2-基氨基甲?；鶀-萘-1-基-甲基)-膦酸，化合物60使用實施例17的方法，將化合物17k轉化成化合物32a。
向化合物32a(9.02g，17.9mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(200mL)內的懸浮液中加入LiOH·H2O(2.25g，53.6mmol)在水(25mL)中的混合物。將該混合物攪拌4.5小時，然后在室溫減壓濃縮。將殘余物在1NHCl與EtOAc之間分配，將水部分用EtOAc(5×)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并在室溫減壓濃縮。將該固體懸浮在MeOH中，收集，用MeOH洗滌，在N2/真空下干燥，獲得了6.87g化合物32b，為白色粉末HPLC3.99分鐘。
將化合物32b(2.85g，9.79mmol)和過量亞硫酰氯的混合物攪拌直至溶液變澄清。將該溶液在室溫減壓濃縮，并將殘余物置于己烷中，在室溫減壓濃縮。將殘余物與CH3CN一起攪拌，收集固體，在N2/真空下干燥，獲得了2.45g化合物32cHPLC4.10分鐘，87％。
將化合物32c(0.31g，0.66mmol)、化合物32d(0.33g，1.311mmol；J.Med.Chem.1987，30(5)，814-819)在CH3CN(15mL)中的混合物回流1小時。將該混合物冷卻至室溫，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-3％MeOH/CH2Cl2)，獲得了0.38g化合物32eHPLC3.98分鐘。
通過方法A將化合物32e(0.18g，0.25mmol)脫乙基化，獲得了化合物60(0.14g)HPLC3.65分鐘；MS(ES)m/z 669(MH+)。
其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例32所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

實施例33({3-[甲基-(4-苯基-環(huán)己-3-烯基)-氨基甲?；鵠-萘-2-基氨基甲?；鶀-萘-1-基-甲基)-膦酸，化合物46向化合物33a(0.68g，3.96mmol；Syn.Comm.1994，24(6)，799-808)和2mL 2M在THF(6mL)中的甲基胺溶液的攪拌著的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.30g，5.94mmol)，然后加入冰醋酸(0.24g，3.96mmol)。攪拌2.5小時后，將該混合物用水處理，用CH2Cl2(3×)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾(硅藻土)并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-10％MeOH/CH2Cl2)，獲得了0.25g化合物33b，為淺棕色粘性固體HPLC1.91分鐘；MS(ES)m/z 188(MH+)。
使用實施例32中描述的方法，將化合物33b轉化成化合物46HPLC3.97分鐘；MS(ES)m/z 605(MH+)。

實施例34[(3-芐基氨基甲?；?萘-2-基氨基甲?；?-萘-1-基-甲基]-膦酸，化合物119通過標準BOP-CI/TEA偶聯(lián)以及用方法A脫乙基化，由化合物32b制得了化合物119HPLC3.81分鐘，90％；MS(ES)m/z 525(MH+)。
實施例35[(5-溴-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨基甲?；?-甲基]-膦酸，化合物23通過J.Med.Chem 1998，41，4486-4491中描述的方法制得了化合物35a(6-溴苯并噻吩)。通過上面引用的參考文獻中描述的方法將化合物35a(3.45g，16.2mmol)轉化成3.68g化合物35b的粗產物HPLC4.14分鐘，53％。
按照實施例1的用于將化合物1c轉化成化合物9的方法，將化合物35b轉化成化合物23；HPLC4.53分鐘；MS(ES)m/z 475(MH-)。

其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例35所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

實施例36 噻吩-3-基)-(萘-2-基氨基甲?；?-甲基]-膦酸，化合物71在氬氣下，向熱槍干燥的燒瓶中依次加入甲苯(15mL)、化合物35a(0.33g，0.91mmol)和四-三苯基膦Pd(0)(0.053g，0.046mmol)。攪拌30分鐘后，將該混合物用苯基硼酸，化合物36a(0.17g，1.36mmol)在EtOH(5mL)中的溶液處理，然后用飽和NaHCO3(水溶液)(7.5mL)處理?；亓?小時后，將該混合物冷卻至室溫，用鹽水(15mL)處理。分離各層，將水部分用EtOAc(3×)萃取，并將合并的有機萃取液依次用0.1NNaOH(水溶液)(3×)、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-3％MeOH/CH2Cl2)，獲得了0.27g化合物36bHPLC3.91分鐘，95％；MS(ES)m/z 361(MH+)。
按照實施例35的用于將化合物35a轉化成化合物35b的方法，將化合物36b轉化成化合物36c。
按照實施例1以及方法A的用于將化合物1c轉化成化合物9的方法，將化合物36c轉化成化合物71HPLC4.84分鐘；MS(ES)m/z 572(MH-)。
其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例36所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

實施例37[(萘-2-基氨基甲?；?-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-膦酸，化合物82通過JOC 2001，66(23)，7729-7737中描述的方法制得了N-苯基吲哚化合物37a。
使用實施例18中描述的方法，用化合物37a代替化合物18b，制得了化合物82HPLC4.04分鐘；MS(ES)m/z 457(MH+)。

實施例38[(3-芐氧基-萘-2-基氨基甲?；?-萘-1-基-甲基]-膦酸，化合物122使用實施例17中描述的方法，用化合物38a(0.30g，1.89mmol)代替化合物17i，制得了化合物38b(0.38g)HPLC3.85分鐘，95％；MS(ES)m/z 464(MH+)。
使用JACS 1998，110(14)，4789中描述的方法，將化合物38b(0.22g，0.48mmol)轉化成化合物38c(0.16g)HPLC4.43分鐘，98％。
通過方法A將化合物38c(0.14g，0.25mmol)脫乙基化，獲得了化合物122(0.114g)HPLC4.08分鐘；MS(ES)m/z498(MH+)。

其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例38所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

實施例39[萘-1-基-(3-苯基氨基甲?；趸?萘-2-基-氨基甲酰基)-甲基]-膦酸，化合物95使用實施例27中描述的方法，用化合物38b(0.19g，0.41mmol)代替化合物27a以及用異氰酸苯酯代替異氰酸芐酯，制得了化合物39a(0.18g)HPLC4.30分鐘，95％；MS(ES)m/z 583(MH+)。
通過方法A將化合物39a(0.18g，0.31mmol)脫乙基化，獲得了化合物95(0.12g)HPLC4.16分鐘；MS(ES)m/z 527(MH+)。

實施例40[(3-{[1-(萘-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-萘-2-基氨基甲?；?-萘-1-基-甲基]-膦酸，化合物141通過JACS 1993，115(4)，1321-1329中描述的方法合成了化合物40a。
使用實施例17中描述的方法，用化合物40a(0.80g，3.11mmol)代替化合物17c，制得了化合物40b(0.53g)HPLC4.20分鐘。
將化合物40b(0.28g，0.50mmol)溶解在TFA(1mL)中，靜置30分鐘。將該溶液在室溫減壓濃縮，獲得了0.47g化合物40c，為4.2TFA溶劑化物HPLC3.40分鐘；MS(ES)m/z 463(MH+)。
向化合物40c(0.47g)、二異丙基胺(0.37mL，2.1mmol)、HOBt(0.068g，0.50mmol)和Boc-異哌啶甲酸(0.115g，0.50mmol)在CH2Cl2(5mL)內的溶液中加入DCC(0.103g，0.50mmol)。攪拌72小時后，將該混合物用CH2Cl2稀釋并過濾。將濾液依次用1N KHSO4、飽和NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾并在室溫減壓濃縮。將殘余物從CH3CN中結晶，獲得了0.14g化合物40d，為白色固體HPLC4.08分鐘；MS(ES)m/z 674(MH+)。
將化合物40d(0.14g，0.21mmol)與TFA(1mL)一起攪拌45分鐘，然后濃縮。將殘余物溶解在含有DIPEA(0.21mL，1.2mmol)的CH2Cl2(5mL)中。向該混合物中加入2-萘甲酰氯(0.04g，0.21mmol)，將該反應攪拌20分鐘。將該混合物依次用1N KHSO4(水溶液)、飽和NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾并在室溫減壓濃縮，獲得了0.15g化合物40e，為白色固體HPLC4.01分鐘。
通過方法A將化合物40e脫乙基化，獲得了化合物141HPLC3.75分鐘；MS(ES)m/z 672(MH+)。

其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例40所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

實施例41[2-(2-萘-1-基-2-膦酰基-乙?；被?-萘-1-基氧基]-乙酸甲酯，化合物134使用實施例38中描述的用于將化合物38a轉化成38c的方法，用溴乙酸甲酯代替芐基溴，將化合物41a反應，獲得了化合物41b。
通過方法A將化合物41b脫乙基化，獲得了化合物134HPLC4.23分鐘；MS(ES)m/z 498(MH+)。
實施例42(萘-1-基-{1-[2-氧代-2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘-2-基氨基甲?；鶀-甲基)-膦酸，化合物114使用實施例32中描述的用于將化合物32a皂化成32b的方法，將化合物41b(1.01g，1.89mmol)轉化成化合物42a(1.12g)HPLC3.78分鐘；MS(ES)m/z 522(MH+)。
使用實施例24中描述的方法，用化合物42a(0.25g，0.48mmol)代替化合物24e，制得了化合物42b(0.27g)HPLC4.54分鐘，97％；MS(ES)m/z 665(MH+)。
通過方法A將化合物42b(0.15g，0.23mmol)脫乙基化，制得了化合物114(0.096g)HPLC4.19分鐘；MS(ES)m/z 609(MH+)。
其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例40所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

實施例43([(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(4-羥基-苯基)-乙烯基氨基甲?；鵠-甲基}-甲基-膦酸，化合物66通過方法A將如實施例11所述制得的化合物43a(0.100g，0.192mm)脫乙基化，將粗產物溶解在5mL甲醇中，用0.210g KOH處理。將該混合物攪拌7.5小時，然后用1N HCl(水溶液)酸化，在室溫減壓濃縮，通過反相HPLC純化(12-90％MeCN/H2O)，獲得了0.014g化合物66，為灰色粉末HPLC3.04分鐘；77％；MS(ES)m/z 422(MH-)。

實施例44{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-羥基-苯基)-乙烯基氨基甲?；鵠-甲基}-甲基-次膦酸，化合物149將化合物44a(0.29g，0.63mmol；根據實施例6制得的)在含有5mL 1N NaOH(水溶液)的15mL甲醇中的溶液攪拌25分鐘。將該溶液減壓濃縮，將殘余物懸浮在1N HCl(水溶液)中，攪拌1小時。收集固體，依次用1N HCl和水洗滌，然后在氮氣流下干燥，獲得了0.23g化合物149，為淺黃色粉末HPLC3.71分鐘；MS(ES)m/z 422(MH+)。

實施例45 -(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基]-甲基-次膦酸，化合物151通過實施例10的方法將化合物45a(根據實施例6制得的)轉化成化合物45b。根據方法A將化合物45b脫乙基化，通過用1N HCl(水溶液)研制來純化，獲得了化合物151HPLC2.78分鐘；MS(ES)m/z421(MH+)。

其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例45所述的方法，制得了下列化合物，不用進一步純化

實施例46{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(2-脲基-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基}-甲基-次膦酸，化合物158向化合物45b(0.14g，0.31mmol)、乙酸(0.4mL)和水(1.6mL)的懸浮液中加入5倍過量氰酸鈉。將該反應在60℃攪拌1小時，收集粗產物，用水洗滌，在氮氣流下干燥，通過方法A脫乙基化。將產物通過反相HPLC純化(25-90％MeCN/H2O)，獲得了0.026g化合物158，為白色粉末HPLC3.22分鐘；MS(ES)m/z 464(MH+)，和0.037g化合物159，為白色粉末HPLC3.46分鐘；MS(ES)m/z 507(MH+)。
實施例47(萘-1-基-苯乙烯基氨基甲?；?甲基)-膦酸二二乙基氨基甲?；谆?，化合物180向化合物37(0.21g，0.53mmol)和N，N-二乙基-2-羥基乙酰胺(0.15g，1.17mmol)在吡啶(5mL)內的溶液中加入1-(均三苯-2-磺?；?-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT；0.47g，1.59mmol)，將該混合物在室溫攪拌3.5小時。將該反應減壓濃縮，把殘余物置于EtOAc中。將該溶液依次用1N KHSO4(水溶液)、飽和NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。將粗產物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-30％丙酮/庚烷)，獲得了0.07g化合物180，為黃色固體HPLC3.88分鐘；MS(ES)m/z 594(MH+)。
其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例47所述的方法，制得了下列化合物

實施例482-萘-1-基-2-(2-氧代-2/5-[1，3，2]二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基)-N-苯乙烯基-乙酰胺，化合物178使用實施例47中描述的方法，在吡啶(5ml)中，化合物37(0.10g，0.27mmol)、1，3-丙二醇(0.02g，0.27mmol)和MSNT(0.48g，1.62mmol)生成了0.01g化合物178，為白色粉末HPLC3.52分鐘；MS(ES)m/z408(MH+)。
其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例48所述的方法，制得了下列化合物

實施例49{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲?；鵠-甲基}-甲基-次膦酸二乙基氨基甲酰基甲基酯，化合物185使用實施例47中描述的方法，在吡啶(5ml)中，化合物17(0.25g，0.57mmol)、N，N-二乙基-2-羥基乙酰胺(0.37g，2.86mmol)和MSNT(0.25g，0.86mmol)生成了0.14g化合物185，為白色粉末(約3∶1非對映體混合物)。HPLC4.03分鐘(24％)，4.11分鐘(76％)；MS(ES)m/z555(MH+)。
其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例49所述的方法，制得了下列化合物

實施例50{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲?；鵠-甲基}-甲基-次膦酸2-氨基-乙基酯，化合物184使用實施例47中描述的方法，在吡啶(5mL)中，化合物17(0.27g，0.61mmol)、N-Boc-乙醇胺(0.11g，0.67mmol)和MSNT(0.54g，1.83mmol)生成了0.27g化合物50a，為白色粉末(約2∶1非對映體混合物)。HPLC4.17分鐘(22％)，4.20分鐘(46％)；MS(ES)m/z 585(MH+)。
將化合物50a(0.27g，0.46mmol)在3mL TFA中的溶液攪拌30分鐘，然后減壓濃縮。通過反相HPLC純化殘余物(30-90％MeCN/H2O)，獲得了0.12g化合物184，為白色粉末(TFA鹽；1H NMR表明約1∶1非對映體混合物)；HPLC3.17分鐘；MS(ES)m/z 485(MH+)。
實施例512，2-二甲基-丙酸{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲?；鵠-甲基}-(2，2-二甲基-丙?；趸籽趸?-膦?；趸谆ィ衔?86和2，2-二甲基-丙酸{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲?；鵠-甲基}-羥基-膦?；趸谆ィ衔?87
將化合物2(0.25g，0.56mmol)、三乙胺(0.31mL，2.24mmol)和新戊酸氯甲酯(0.32ml，2.24g)在DMF(2ml)中的溶液于60℃加熱2.5小時。將該混合物冷卻至室溫，并減壓濃縮。粗產物混合物經反相HPLC(37.5-90％MeCN/H2O)獲得了0.035g化合物186，為白色粉末；HPLC4.77分鐘；MS(ES)m/z 672(MH+)，和0.16g化合物187，其通過將化合物186的甲醇溶液用1當量三-(羥基甲基)甲基胺處理而被轉化成它的氨丁三醇鹽。將該混合物減壓濃縮，獲得了化合物187的氨丁三醇鹽，為白色粉末HPLC5.13分鐘；MS(ES)m/z 558(MH+)。

其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領域技術人員制得。使用實施例51所述的方法，制得了下列化合物

使用實施例51的方法，用化合物37代替化合物2，制得了下列化合物

使用實施例51的方法，用化合物17代替化合物2，制得了下列化合物

下列化合物可通過使用實施例6的方法，然后使用實施例51的方法，并且改變所用的原料、試劑和條件而由本領域技術人員制得化合物210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，316，317，318，319，320，321，322，和323。
下列化合物可通過使用實施例11的方法，然后使用實施例51的方法，并且改變所用的原料、試劑和條件而由本領域技術人員制得化合物228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240，241，242，243，244，245，246，247，248，249，250，251，252，253，254，255，256，257，258，259，260，261，262，263，282，283，284，285，286，287，288，289，290，291，292，293，294，295，296，297，298，299，324，325，326，327，328，329，330，331，332，333，334，335，336，337，338，339，348，349，350，351，352，353，354，和355。
實施例522-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-N-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基]-2-(2-氧代-2λ5-[1，3，2]二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基)-乙酰胺，化合物189將化合物1a(1.75g，6.69mmol)和化合物52a(根據JACS 1969，91(24)，6838-6841制得的；1.36g，10.04mmol)在甲苯(15mL)中的溶液回流24小時。冷卻至室溫后，將該混合物減壓濃縮，并將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅；0-30％丙酮/庚烷)，獲得了1.0g化合物52b，為粘稠油狀物HPLC3.03分鐘；MS(ES)m/z 303(MH+)。
通過實施例1的方法，由化合物52b(0.51g，1.69mmol)制得了0.28g化合物189HPLC3.96分鐘；MS(ES)m/z 484(MH+)。
下列化合物可通過使用實施例52的方法，并且改變所用的原料、試劑和條件而由本領域技術人員制得化合物264，265，266，267，268，269，270，271，272，273，274，275，276，277，278，279，280，281，340，341，342，343，344，345，346，和347。
生物實驗實施例本發(fā)明化合物作為絲氨酸蛋白酶抑制劑，尤其是作為胃促胰酶抑制劑用于治療炎性或絲氨酸蛋白酶介導的病癥的用途可按本文中所述方法測定。
實施例1酶催化水解試驗使用人皮膚胃促胰酶(Cortex Biochem)、顯色底物(Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa)(Bachem)在水緩沖液(450mM Tris，1800mM NaCl，pH 8.0)和微量板讀出器(Molecular Devices)，通過分光光度法測量酶催化水解速度。通過固定酶和底物濃度(10nM酶，0.7mM底物)，和改變抑制劑濃度進行IC50實驗。加入酶后，有和無抑制劑存在下，在37℃保持30分鐘，用軟件程序Softmax(Molecular Devices)監(jiān)測405nM處的吸光度變化。通過對比不含抑制劑和含抑制劑樣品的初始反應斜率，來計算抑制百分率。用四參數擬合對數模型測定IC50值。術語“NT”表示未測試化合物。
表VI總結了本發(fā)明化合物抑制胃促胰酶的試驗結果表VI




實施例2在哮喘綿羊模型中的抗哮喘作用在經確證的豬蛔蟲(Ascaris suum)抗原誘發(fā)的清醒綿羊哮喘反應模型中，評價化合物17治療哮喘的效力(Abraham，W.M.，在過敏綿羊中過敏原誘發(fā)的早期和晚期氣道反應和抗原誘發(fā)的氣道高反應藥理學，Pulmonary Pharmacology，1989，2，33-40)。
實驗方案在抗原激發(fā)前，由歷史對照響應得到卡巴膽堿氣霧劑的基線(BSL)劑量響應曲線。得到比肺阻力(SRL)基線值，然后在抗原激發(fā)前，在特定的時間給予綿羊一特定量(mg)測試化合物，測試化合物作為吸入的氣霧劑或口服劑量。得到給藥后SRL的測量值，然后用豬蛔蟲(Ascarissuum)抗原激發(fā)綿羊。激發(fā)后，立即測量，隨后1-6小時，每小時測一次，從6-8小時，每半小時測量一次，得到SRL測量值。激發(fā)24小時后得到SRL的測量值，隨后用卡巴膽堿進行24小時后激發(fā)，測量氣道高反應性。
將化合物17作為氣霧劑以4.5mg/劑(約0.1mg/Kg/劑，基于45Kg綿羊計)在連續(xù)3天內以每日兩次(BID)給藥，然后在第4天于抗原激發(fā)0.5小時之前給予一份劑量。在0時間點給予豬蛔蟲(Ascaris suum)抗原激發(fā)。
將化合物17作為口服溶液以15mg/Kg/劑在連續(xù)3天內以每日兩次(BID)給藥，然后在第4天于抗原激發(fā)2小時之前給予一份劑量。在0時間點給予豬蛔蟲(Ascaris suum)抗原激發(fā)。
圖1表明，氣霧劑給藥后，早期(抗原激發(fā)后0-2小時)氣道響應沒有改變，而晚期(抗原激發(fā)后6-8小時)氣道響應完全被阻斷(n＝2只綿羊/組)。
圖2表明，在抗原激發(fā)后24小時用卡巴膽堿激發(fā)，測量的延遲的氣道高反應性也完全被作為氣霧劑給藥的化合物阻斷。
圖3表明，口服給藥后，早期(抗原激發(fā)后0-2小時)氣道響應沒有改變，而晚期(抗原激發(fā)后6-8小時)氣道響應完全被阻斷(n＝2只綿羊/組)。
圖4表明，在抗原激發(fā)后24小時用卡巴膽堿激發(fā)，測量的延遲的氣道高反應性也完全被口服給藥的化合物阻斷。
實施例3用于評估口服吸收潛在過程概況的藥動學試驗將250-300g重的雄性Sprague Dawley大鼠禁食過夜，然后通過口服管飼法以15mg/kg的水平給予化合物。將化合物在20％羥基-β-環(huán)葡聚糖中配制。
在給藥后0.5、1.0和2.0小時，通過眼窩竇穿刺將血樣(0.5mL)收集到鋰肝素化管中。將血樣以2000rpm離心約3分鐘以除去細胞，然后將約200μL血漿上清液轉移到干凈的瓶中，冷凍，之后置于干冰上，并交付給SFBC Analytical Labs，Inc.以用于分析。
如下所述制備血漿樣本。將含有1μM內標的200微升乙腈加到100μL血漿中以沉淀出蛋白。將樣本以5000g離心5分鐘，取出上清液，通過LC-MS進行分析。加入200微升水以調節(jié)樣本溶劑強度和防止峰分裂。通過將適當體積的貯備液直接加到血漿中并同樣處理以收集血漿樣本來制備校準標準物。制備0.1-10μM范圍的校準標準品來定量分析。對于每一候選藥物和內標，使用特征離子的MRM(多反應監(jiān)測)檢測來進行LC-MS分析。
PK數據(N＝2)

雖然前述說明書教導了本發(fā)明的原則，并提供實施例進行舉例說明，但可理解本發(fā)明的實施包括所有通常的變化、改變和/或修改，這類變化、改變和/或修改在權利要求書及其等同權利要求范圍內。
權利要求
1.式(I)化合物及其可藥用鹽 式(I)其中R1選自氫和C1-4烷基； 選自芳基、雜芳基、苯并稠合的雜環(huán)基、當n是0并且R2或R3當中有一個是苯基時的環(huán)丙基和苯并稠合的環(huán)烷基，并且環(huán)A任選被R2和R3取代；R2是1-2個獨立地選自下列的取代基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、甲氧基、C2-6烷氧基、C1-6烷硫基、-OCF3、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基和硝基；此外，當環(huán)A是雜芳基或苯并稠合的雜環(huán)基時，R2任選是氧代基；并且其中R2的任何含有芳基的取代基任選被獨立地選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基和硝基；并且其中R2的任何上述含有C1-6烷基或C2-6烷氧基的取代基任選被獨立地選自下列的取代基取代-NR11R12、芳基、雜芳基、1-3個鹵素和羥基；其中R11和R12獨立地為氫；任選被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基或-NR15R16取代的C1-6烷基；或芳基；R15和R16是獨立地選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基，并且所述R15和R16任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；R3是1-3個獨立地選自下列的取代基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-OCF3、-OCH2(C2-6)鏈烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C1-6烷基)C(＝O)Cy、-(NC(＝O))2NH2、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH環(huán)烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)環(huán)烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)NR19R20、-C(＝O)O芳基、-C(＝O)O雜芳基、-CO2H、脲基、鹵素、羥基、硝基、氰基、芳基、雜芳基、雜芳氧基和芳氧基；其中R3的任何上述含有C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代-NR21R22、-NH(環(huán)烷基)、-N(C1-6烷基)(環(huán)烷基)、-NHCy、-N(C1-6烷基)Cy、芳基、雜芳基、羥基、鹵素、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR25R26、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)Cy；其中所述R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26是獨立地選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基，其中C1-6烷基任選被下列基團取代羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基；并且R17和R18、R19和R20、R21和R22、R23和R24以及R25和R26任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；Cy是雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷基C(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷氧基、C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO2芳基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中Cy的任何含有芳基的取代基的芳基部分任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵素、羥基、NH2、NH(C1-6烷基)和-N(C1-6)二烷基；并且其中雜環(huán)基任選被芳基、1-3個鹵素原子或1-3個氧代基取代基取代；并且雜環(huán)基任選與所述Cy螺稠合；并且其中R3的C1-6鏈烯基和C1-6炔基取代基任選被芳基或-C(＝O)NR27R28取代；其中所述R27和R28獨立地為氫；任選被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；并且R27和R28任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；其中R3的芳基、雜芳基和環(huán)烷基取代基任選被1-3個獨立地選自R14的取代基取代；其中R14獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝基；并且R14的任一上述含有C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基任選在末端碳原子上被選自下列的取代基取代-NR29R30、芳基、雜芳基、1-3個鹵素原子或羥基；其中R29和R30獨立地為氫；任選被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；并且R29和R30任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；n是0或1；W是O或S；X是氫或C1-3烷基；Y獨立地選自被-OSO2NH2或羥基取代的C1-6烷基；SO3H、CO2H、雜芳基、-OC(＝O)NH2和P(＝O)OR5R6，條件是當Y是CO2H時，A和Z必須都是二環(huán)環(huán)系；R5選自氫；任選被下列基團取代的C1-6烷基NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、1-3個鹵素或羥基；和任選被下列基團取代的芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6鏈烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝基；或者，當R6是C1-8烷氧基時，R5和R6與它們所連接的原子一起形成5-8元單環(huán)；條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是OH，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，R5不是被二(C1-6)烷基氨基-羰基取代的C1-6烷基；并且條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，R5不是被C1-6烷基羰基硫基取代的C1-6烷基；R6選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8鏈烯基、雜芳基、芳基和羥基；其中C1-8烷基、C1-8烷氧基和C2-8鏈烯基任選被選自下列的取代基取代C1-6烷氧基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、C1-6烷氧基羰基氧基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、1-3個鹵素原子和羥基；并且當R6是C1-8烷基時，所述C1-8烷基任選被1-4個另外的鹵素原子取代，使得1-3個鹵素原子任選是氯，并且1-7個鹵素原子任選是氟；其中R6的雜芳基和芳基取代基任選被獨立地選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基和硝基；Z是選自下列的7-15元單環(huán)或多環(huán)環(huán)系芳基、雜芳基、苯并稠合的雜環(huán)基或苯并稠合的環(huán)烷基，所述環(huán)系任選被R4取代；R4是1-3個選自下列的取代基C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)鏈烯基、鹵素、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧代基和氰基；其中所述C1-6烷基、C1-6鏈烯基和C1-6烷氧基任選被-NR33R34、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、1-3個鹵素原子或羥基取代；并且芳基和雜芳基分別任選被獨立地選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、1-3個鹵素原子、羥基和硝基；其中所述R31、R32、R33和R34是獨立地選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基，其中烷基任選被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代；并且R31和R32以及R33和R34任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)。
2.權利要求1的化合物，其中R1是氫。
3.權利要求1的化合物，其中 獨立地選自芳基、雜芳基和苯并稠合的雜環(huán)基，所述基團任選被R2和R3取代。
4.權利要求1的化合物，其中 是下式所示的二環(huán)環(huán)系 其中所述a1a2的a1部分任選被R2取代；并且a2部分任選被R3取代。
5.權利要求4的化合物，其中a2是芳族的。
6.權利要求1的化合物，其中當n等于0時， 選自萘基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、二氫萘基、茚滿基、四氫萘基和苯并二氧雜環(huán)戊烯基；當n等于1時，A選自苯基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。
7.權利要求1的化合物，其中當n等于0時， 選自萘基和苯并噻唑基；當n等于1時，A選自苯基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。
8.權利要求1的化合物，其中R2是1-3個獨立地選自下列的取代基C1-6烷基、甲氧基、C2-6烷氧基、-NH2、NH(C1-6烷基)、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基和硝基；其中C1-6烷基和C2-6烷氧基任選被選自-NR11R12、芳基、雜芳基、1-3個鹵素和羥基的取代基取代。
9.權利要求1的化合物，其中R2是獨立地選自下列的取代基C1-4烷基、甲氧基、C2-4烷氧基、羥基、鹵素和-NH2。
10.權利要求1的化合物，其中R2是C1-4烷基、鹵素或-NH2。
11.權利要求1的化合物，其中R3是1-3個獨立地選自下列的取代基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、-OCH2(C2-6)鏈烯基、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C1-6烷基)C(＝O)Cy、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH環(huán)烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)環(huán)烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)NR19R20、鹵素、羥基、硝基、氰基、芳基和芳氧基；其中所述烷基和烷氧基任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代-NR21R22、-NH環(huán)烷基、-N(C1-6烷基)環(huán)烷基、-NHCy、-N(C1-6烷基)Cy、芳基、雜芳基、鹵素、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR25R26、-C(＝O)(C1-4)烷氧基和-C(＝O)Cy；其中所述鏈烯基任選在末端碳上被芳基和-C(＝O)NR27R28取代；并且其中所述芳基和環(huán)烷基任選被1-3個獨立地選自R14的取代基取代。
12.權利要求1的化合物，其中R3是1-3個獨立地選自下列的取代基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR19R20、-NHC(＝O)Cy、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH環(huán)烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)環(huán)烷基、鹵素和芳基；其中所述烷基和烷氧基任選在末端碳原子上被1-3個氟原子、-NH2、-NHCy或-N(C1-4烷基)Cy取代；并且其中所述芳基和環(huán)烷基任選被獨立地選自R14的取代基取代。
13.權利要求1的化合物，其中R3是1-2個獨立地選自下列的取代基三氟甲基；任選被1-3個氟原子取代的C1-4烷氧基；-NH2；-NHC(＝O)Cy；或鹵素。
14.權利要求1的化合物，其中R3是NHC(＝O)Cy，且Cy為哌啶基；其中所述哌啶基被選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷基C(＝O)C1-4烷基、-C1-4烷基C(＝O)C1-4烷氧基、C1-4烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C1-4)烷基、-C(＝O)(C1-4)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO2芳基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中所述芳基和C1-4烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)芳基和-SO2芳基的芳基部分任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、NH2、NH(C1-6烷基)和-N(C1-4)二烷基；并且其中所述雜環(huán)基任選被芳基、1-3個鹵素原子或1個氧代基取代基取代。
15.權利要求1的化合物，其中R3是三氟甲基、1-2個氟原子、氯、甲氧基、三氟甲氧基或NH2；此外，當A是萘基且n等于0時，則R3是(4-{[1-(萘-2-基-羰基)-哌啶-4-基-羰基]-氨基}-萘-2-基。
16.權利要求1的化合物，其中X是氫或C1-3烷基。
17.權利要求1的化合物，其中X是氫。
18.權利要求1的化合物，其中Y獨立地選自C1-3烷基、SO3H、CO2H、雜芳基、-OC(＝O)NH2和P(＝O)OR5R6；其中烷基被選自-OSO2NH2和羥基的取代基取代。
19.權利要求1的化合物，其中Y獨立地選自SO3H和P(＝O)OR5R6。
20.權利要求1的化合物，其中Y是P(＝O)OR5R6。
21.權利要求1的化合物，其中R5選自氫；C1-3烷基，所述烷基任選被下列基團取代NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、1-3個鹵素或羥基；和芳基，所述芳基任選被下列基團取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6鏈烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝基；或者，當R6是C1-8烷氧基時，則R5和R6與它們所連接的原子一起形成5-8元單環(huán)；條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是OH，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，則R5不是被二(C1-6)烷基氨基羰基取代的C1-3烷基；以及條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，則R5不是被C1-6烷基羰基硫基取代的C1-3烷基。
22.權利要求1的化合物，其中R5選自氫，任選被下列基團取代的C1-3烷基C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、1-3個鹵素或羥基；和芳基；或者，當R6是C1-8烷氧基時，則R5和R6與它們所連接的原子一起形成6-7元單環(huán)；條件是當R5是被二(C1-6)烷基氨基羰基或C1-6烷基羰基硫基取代的C1-3烷基，以及當n是1，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，環(huán)系A不是3，4-二氟-苯基。
23.權利要求1的化合物，其中R5是氫或任選被下列基團取代的C1-3烷基C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、(C1-6)烷基氨基羰基或二(C1-6)烷基氨基羰基；或者，當R6是C1-8烷氧基時，則R5和R6與它們所連接的原子一起形成6元單環(huán)；條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是OH，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，則R5不是被二(C1-6)烷基氨基羰基取代的C1-3烷基；以及條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，則R5不是被C1-6烷基羰基硫基取代的C1-3烷基。
24.權利要求1的化合物，其中R6選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8鏈烯基、雜芳基、芳基和羥基；其中所述烷基、烷氧基和鏈烯基任選在末端碳原子上被獨立地選自下列的取代基取代C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、C1-6烷氧基羰基氧基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基和羥基；并且其中所述雜芳基和芳基任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代芳基、羥基、C1-6烷氧基和鹵素。
25.權利要求1的化合物，其中R6選自C1-6烷基、C1-8烷氧基、雜芳基、芳基和羥基；其中所述烷基任選在末端碳原子上被選自下列的取代基取代C1-3烷氧基、芳基或羥基；并且所述烷氧基任選在末端碳原子上被獨立地選自下列的取代基取代C1-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基羰基；并且其中所述雜芳基和芳基任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代芳基、羥基、C1-6烷氧基和鹵素。
26.權利要求1的化合物，其中R6選自甲基、乙基、甲氧基丙基、苯乙基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基、羥基和任選被C1-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基羰基取代的C1-3烷氧基。
27.權利要求1的化合物，其中Z是二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基；其中所述芳基和雜芳基任選被基團R4取代；條件是，當Y是CO2H時，則A和Z必須都是二環(huán)。
28.權利要求1的化合物，其中Z獨立地選自吲哚基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、異喹啉基和苯并噻唑酮。
29.權利要求1的化合物，其中Z是吲哚基、苯并噻吩基或萘基。
30.權利要求1的化合物，其中R4是1-3個選自下列的取代基C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6烷氧基、芳基(C2-6)鏈烯基、鹵素、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧代基和氰基；其中所述烷基和烷氧基任選被獨立地選自下列的取代基取代-NR33R34、芳基、1-3個鹵素原子和羥基；其中所述芳基任選被獨立地選自下列的取代基取代氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、鹵素、羥基和硝基。
31.權利要求1的化合物，其中R4是1-2個獨立地選自下列的取代基氟、氯、溴、甲基、苯基(C2-6)鏈烯基和-C(＝O)(2-(4-苯基-哌啶-1-羰基))。
32.式(Ia)化合物及其可藥用鹽 其中 獨立地選自芳基、雜芳基和苯并稠合的雜環(huán)基，所述基團任選被R2和R3取代；R2是1-3個獨立地選自下列的取代基C1-4烷基、甲氧基、C2-6烷氧基、NH2、NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基和硝基；其中C1-6烷基和C2-6烷氧基任選被選自下列的取代基取代-NR11R12、芳基、雜芳基、1-3個鹵素和羥基；其中R2的C1-4烷基和C2-6烷氧基的取代基任選被獨立地選自下列的取代基取代-NR11R12、芳基、雜芳基、1-3個鹵素和羥基；其中R11和R12是獨立地選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基；其中R11或R12的C1-6烷基取代基任選被選自下列的取代基取代羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基和-NR15R16；其中所述R15和R16是獨立地選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基，并且所述R15和R16任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；R3是1-3個獨立地選自下列的取代基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、-OCH2(C2-6)鏈烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C1-6烷基)C(＝O)Cy、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH環(huán)烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)環(huán)烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C1-6烷基)Cy、C(＝O)Cy、-OC(＝O)NR19R20、鹵素、羥基、硝基、氰基、芳基和芳氧基；其中烷基和烷氧基任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代-NR21R22、-NH環(huán)烷基、-N(C1-6烷基)環(huán)烷基、-NHCy、-N(C1-6烷基)Cy、芳基、雜芳基、鹵素、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR25R26、-C(＝O)(C1-4)烷氧基和-C(＝O)Cy；其中鏈烯基任選在末端碳上被芳基和-C(＝O)NR27R28取代；并且其中芳基和環(huán)烷基任選被1-3個獨立地選自R14的取代基取代；Cy是雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷基C(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷氧基、C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO2芳基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中芳基和C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)芳基和-SO2芳基的芳基部分任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基；并且其中雜環(huán)基任選被芳基、1-3個鹵素原子或1-3個氧代基取代基取代；并且其中雜環(huán)基任選與所述Cy螺稠合；R5選自氫；任選被下列基團取代的C1-3烷基NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、1-3個鹵素或羥基；和任選被下列基團取代的芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6鏈烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝基；或者，當R6是C1-8烷氧基時，R5和R6與它們所連接的原子一起形成5-8元單環(huán)；條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是OH，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，R5不是被二(C1-6)烷基氨基羰基取代的C1-3烷基；并且條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，R5不是被C1-6烷基羰基硫基取代的C1-3烷基；R6選自C1-6烷基、C1-8烷氧基、雜芳基、芳基和羥基；其中烷基任選在末端碳原子上被選自C1-3烷氧基、芳基或羥基的取代基取代；烷氧基任選在末端碳原子上被獨立地選自C1-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基羰基的取代基取代；并且其中雜芳基和芳基任選被1-3個獨立地選自芳基、羥基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基取代；Z是二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基；其中芳基和雜芳基任選被R4取代；條件是當Y是CO2H時，A和Z必須都是二環(huán)；R4是1-3個選自下列的取代基C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6烷氧基、芳基(C2-6)鏈烯基、鹵素、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧代基和氰基；其中所述烷基和烷氧基任選被獨立地選自-NR33R34、芳基、1-3個鹵素原子和羥基的取代基取代；其中芳基任選被獨立地選自下列的取代基取代氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、鹵素、羥基和硝基；其中所述R31、R32、R33和R34是獨立地選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基，其中烷基任選被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代；并且R31和R32以及R33和R34任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)。
33.權利要求32的化合物，其中當n等于0時， 選自萘基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、二氫萘基、茚滿基、四氫萘基和苯并二氧雜環(huán)戊烯基；當n等于1時，A選自苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基。
34.權利要求32的化合物，其中當n等于1時， 選自苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基。
35.權利要求34的化合物，其中R2是獨立地選自下列的取代基C1-4烷基、甲氧基、C2-4烷氧基、羥基、鹵素和-NH2。
36.權利要求35的化合物，其中R3是1-3個獨立地選自下列的取代基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR19R20、-NHC(＝O)Cy、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH環(huán)烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)環(huán)烷基、鹵素和芳基；其中所述烷基和烷氧基任選在末端碳原子上被1-3個氟原子、-NH2、-NHCy或-N(C1-4烷基)Cy取代；并且其中所述芳基和環(huán)烷基任選被獨立地選自R14的取代基取代。
37.權利要求36的化合物，其中R5是氫或任選被下列基團取代的C1-3烷基C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、(C1-6)烷基氨基羰基或二(C1-6)烷基氨基羰基；或者，當R6是C1-8烷氧基時，則R5和R6與它們所連接的原子一起形成6元單環(huán)；條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是OH，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，則R5不是被二(C1-6)烷基氨基羰基取代的C1-3烷基；以及條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，則R5不是被C1-6烷基羰基硫基取代的C1-3烷基。
38.權利要求37的化合物，其中R6選自甲基、乙基、甲氧基丙基、苯乙基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基、羥基和任選被C1-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基羰基取代的C1-3烷氧基。
39.權利要求38的化合物，其中Z獨立地選自吲哚基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、異喹啉基和苯并噻唑酮基。
40.權利要求39的化合物，其中R4是1-3個選自下列的取代基C1-6烷基、C1-6鏈烯基、芳基(C2-6)鏈烯基、鹵素和-C(＝O)Cy；其中所述芳基任選被選自鹵素或C1-4烷氧基的取代基取代。
41.權利要求32的化合物，其中 是下式所示的環(huán)系 其中所述a1a2的a1部分任選被R2取代；并且a2部分任選被R3取代，且n是0。
42.權利要求41的化合物，其中a2是芳族的，且 選自萘基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、二氫萘基、茚滿基、四氫萘基和苯并二氧雜環(huán)戊烯基。
43.權利要求42的化合物，其中R2是獨立地選自下列的取代基C1-4烷基、甲氧基、C2-4烷氧基、羥基、鹵素和-NH2。
44.權利要求43的化合物，其中R3是1-3個獨立地選自下列的取代基C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR19R20、-NHC(＝O)Cy、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH環(huán)烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)環(huán)烷基、鹵素和芳基；其中所述烷基和烷氧基任選在末端碳原子上被1-3個氟原子、-NH2、-NHCy或-N(C1-4烷基)Cy取代；并且其中所述芳基和環(huán)烷基任選被獨立地選自R14的取代基取代。
45.權利要求44的化合物，其中R5是氫或任選被下列基團取代的C1-3烷基C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、(C1-6)烷基氨基羰基或二(C1-6)烷基氨基羰基；或者，當R6是C1-8烷氧基時，則R5和R6與它們所連接的原子一起形成6元單環(huán)；條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是OH，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，則R5不是被二(C1-6)烷基氨基羰基取代的C1-3烷基；以及條件是當環(huán)系A是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時，則R5不是被C1-6烷基羰基硫基取代的C1-3烷基。
46.權利要求45的化合物，其中R6選自甲基、乙基、甲氧基丙基、苯乙基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基、羥基和任選被C1-6烷基羰基氧基和二(C1-6)烷基氨基羰基取代的C1-3烷氧基。
47.權利要求46的化合物，其中Z獨立地選自吲哚基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、異喹啉基和苯并噻唑酮。
48.權利要求47的化合物，其中R4是1-3個選自下列的取代基C1-6烷基、C1-6鏈烯基、芳基(C2-6)鏈烯基、鹵素和-C(＝O)Cy；其中所述芳基任選被選自鹵素或C1-4烷氧基的取代基取代。
49.權利要求32的化合物，其中R1、環(huán)A、R2、R3、R5、R6、Z和R4獨立地選自
50.權利要求32的化合物，其中所述化合物為
51.權利要求32的化合物，其中所述化合物為
52.包含權利要求1的化合物和可藥用載體的組合物。
53.通過將權利要求1的化合物與可藥用載體混合而制得的組合物。
54.在有此需要的受體中治療或改善胃促胰酶介導的病癥的方法，所述方法包括給所述受體施用治療有效量的權利要求1的化合物。
55.權利要求54的方法，其中所述病癥選自過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性堵塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫、牛皮癬、關節(jié)炎、再灌注損傷、局部缺血、高血壓、心肥大性心肌梗塞、與心肌梗塞有關的心力衰竭損害、心臟肥大、動脈硬化、結節(jié)病、血管狹窄或再狹窄(例如與血管損傷、血管成形術、血管支架或血管移植物有關的)、肺纖維化、腎纖維化(例如與腎小球性腎炎有關的)、肝臟纖維化、手術后粘連形成、系統(tǒng)性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、類風濕性關節(jié)炎、大皰性類天皰瘡和動脈粥樣硬化。
56.權利要求54的方法，其中所述胃促胰酶介導的病癥選自哮喘、慢性堵塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫和急性肺損傷。
57.權利要求54的方法，其中權利要求1的化合物的治療有效量為約0.001mg/kg/天-約1000mg/kg/天。
58.包含權利要求32的化合物和可藥用載體的組合物。
59.通過將權利要求32的化合物與可藥用載體混合而制得的組合物。
60.在有此需要的受體中治療或改善胃促胰酶介導的病癥的方法，所述方法包括給所述受體施用治療有效量的權利要求32的化合物。
61.權利要求60的方法，其中所述病癥選自過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性堵塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫、牛皮癬、關節(jié)炎、再灌注損傷、局部缺血、高血壓、心肥大性心肌梗塞、與心肌梗塞有關的心力衰竭損害、心臟肥大、動脈硬化、結節(jié)病、血管狹窄或再狹窄(例如與血管損傷、血管成形術、血管支架或血管移植物有關的)、肺纖維化、腎纖維化(例如與腎小球性腎炎有關的)、肝臟纖維化、手術后粘連形成、系統(tǒng)性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、類風濕性關節(jié)炎、大皰性類天皰瘡和動脈粥樣硬化。
62.權利要求60的方法，其中所述胃促胰酶介導的病癥選自哮喘、慢性堵塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫和急性肺損傷。
63.權利要求60的方法，其中權利要求1的化合物的治療有效量為約0.001mg/kg/天-約1000mg/kg/天。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，制備這些化合物的方法，其組合物、中間體以及衍生物，以及用于治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導的病癥的方法。
文檔編號A61K31/4436GK1934120SQ200580008893
公開日2007年3月21日 申請日期2005年1月18日 優(yōu)先權日2004年1月23日
發(fā)明者M·J·霍金斯, M·N·格雷科, E·鮑威爾, L·德加拉維拉, B·E·馬亞諾夫 申請人:詹森藥業(yè)有限公司