專利名稱：包含利卡西平的崩解片的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(在本說明書中也被稱為“利卡西平(licarbazepine)”)作為藥物的藥物組合物。
本說明書中使用的術語利卡西平指的是(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺和(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的外消旋混合物。
在本發(fā)明中，利卡西平、包含過量的兩種對映體之一的(S)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺和(R)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的混合物或基本純的或純的利卡西平對映體之一均可以作為藥物應用并且在下文中一起被稱為“本發(fā)明的化合物”。
利卡西平(也被稱為MHD)是文獻中公知的[參見，例如，Schuetz H.等人.，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]并且可以合成制備，例如從奧卡西平(oxcarbazepine)開始，根據(jù)常規(guī)的方法如US-3,637,661中描述的方法制備。
純的利卡西平對映體可以從外消旋體開始通過已知的過程獲得。例如，可以通過按照例如WO-02/092572中的描述形成非對映體，或者，通過與對映體純的手性酸形成鹽，或者借助于色譜，例如通過HPLC，應用含有手性配體的色譜底物而將外消旋體分離為它的對映體。在本發(fā)明的一個實施方案中，純的利卡西平對映體是通過實施例中描述的對映選擇性方法制備的。
利卡西平被指出適合于治療身心失調(diào)、癲癇、三叉神經(jīng)痛和大腦痙攣。已經(jīng)證明利卡西平外消旋體和其純的對映體對于癲癇是等效的。本發(fā)明的化合物發(fā)揮其抗驚厥作用的機制還不是完全明確的，但是它們的活性可能部分是由于離子流跨越神經(jīng)元細胞膜的作用引起的。但是，本發(fā)明化合物的藥物動力學、吸收部位以及作用機制還沒有詳細地了解。
利卡西平微溶于水(3.2mg/mL，25℃)。鑒于此物理性質，利卡西平的非腸道制劑可以按照如EP-1 033 988中描述的方法制備。盡管已知的非腸道劑型具有多種優(yōu)點，但還需要建立本發(fā)明化合物的更優(yōu)的口服劑型。應用口服劑型可能出現(xiàn)的問題之一是重復給藥時本發(fā)明化合物血液濃度的波動，該波動可能伴有副作用。
在深入的試驗后，已出人意料地發(fā)現(xiàn)了可以每天給藥一次并且在各種患者群中有特別好的耐受性和很好的生物利用度的更優(yōu)的口服控釋藥物組合物。
因此，一方面，本發(fā)明涉及適合每天給藥一次并且包含至少一種本發(fā)明化合物的口服控釋藥物組合物(在下文中被稱為“本發(fā)明的口服劑型”)，該組合物尤其展示對于更好的耐受性而言的低的波動指數(shù)和具有適當?shù)腃min(最低血漿濃度)值的連續(xù)癥狀控制，并且還具有高的AUC(曲線下面積)和低的Cmax(最高血漿濃度)值的優(yōu)勢。
本發(fā)明的口服劑型可能比其它口服劑型表現(xiàn)出相當大的優(yōu)勢，其表現(xiàn)在它們對于患者而言使用更方便和/或更安全，并且增加了患者對治療的依從性?；颊邇H需每天服用一次本發(fā)明的口服劑型。
本說明書中使用的術語“每天一次”是指每20-28小時一次，特別是每24小時一次。
優(yōu)選的本發(fā)明的口服劑型具有崩解片的形式，該崩解片含有包含本發(fā)明的化合物，特別是利卡西平的控釋顆粒。在該口服劑型中，本發(fā)明的化合物，特別是利卡西平，可以在控釋顆粒中以占控釋顆粒重量的60-90％的含量，優(yōu)選為75-85％，如大約為80％的含量或占總的組合物重量的50-80％的含量，優(yōu)選為60-70％，如大約為65％的含量存在。
本發(fā)明的化合物，特別是利卡西平，優(yōu)選以粗糙顆粒的形式應用，即顆粒的中位粒度(x50)為大約150-300μm，優(yōu)選為大約200-250μm，更優(yōu)選為大約210-230μm，如大約220μm。
在本發(fā)明的一個實施方案中，口服劑型在控釋顆粒中包含至少一種遲延劑，該遲延劑選自聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素，優(yōu)選為聚甲基丙烯酸酯和乙基纖維素。
可以使用通常用于片劑的聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素，并且以關于適合的聚甲基丙烯酸酯和纖維素衍生物的大量文獻作為參考，特別是Fiedler的“Lexikon derHilfsstoffe”，第四版，ECV Aulendorf(1996)，在下文中被稱為“LdH”，以及“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，Wade和Weller，第三版(2000)，在下文中被稱為“HoPE”，這些文獻并入本說明書中作為參考。
本發(fā)明的口服劑型中優(yōu)選的遲延劑是例如相對分子量≥100,000Da的聚甲基丙烯酸酯，例如被稱為Eudragit的丙烯酸或甲基丙烯酸酯的共聚物，例如Eudragit RL 30D(HoPE，402頁)，以及乙基纖維素，例如購自FMC的Aquacoat-30％重量的乙基纖維素水分散體，或購自Colorcon的Surelease。
聚甲基丙烯酸酯可以在控釋顆粒中以占控釋顆粒重量的5-25％的含量，優(yōu)選為10-20％，如大約15％的含量存在。
乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素可以在控釋顆粒中以占控釋顆粒重量的2-10％的含量，優(yōu)選為4-8％，如大約6％的含量存在。
另一方面，本發(fā)明涉及包含利卡西平的口服控釋藥物組合物，其特征在于，在使用時，70-90％，優(yōu)選80-90％的所述利卡西平在6小時內(nèi)釋放，對于500mg的劑型，這通過在37℃時、在pH大約6.8的磷酸緩沖液中的標準體外溶出試驗證實。
臨床研究，例如，可以通過常規(guī)的方法實現(xiàn)。例如，可以通過在7天或更多天內(nèi)應用500mg劑量的本發(fā)明化合物來實現(xiàn)。通常包含至少6例，例如10例受試者。在該研究中可以確定本發(fā)明的口服劑型的控釋特征、生物利用度、食物效應、安全性、耐受性、Cmax和/或AUC。
藥物的生物利用度取決于其物理化學性質，例如溶解性，和藥物動力學性質，如吸收的部位、速率和程度。另外，已知食物可以引起胃腸(GI)道的生理改變。這些改變除了能夠導致胃排空延遲外，還能夠刺激膽汁流動以及改變pH。食物還可以改變腔代謝和與藥物的物理或化學的相互作用。因此，并不奇怪食物還可以影響藥物的生物利用度。本說明書中使用的術語“食物效應”是指藥物在餐后狀態(tài)的受試者中的生物利用度不同于藥物在禁食狀態(tài)的受試者中的生物利用度。食物效應是復雜和難以預料的并且將取決于例如飲食的性質，如它的營養(yǎng)含量、液體體積、熱量含量和溫度。因此，對于特定藥物，食物效應的有無僅在詳細的試驗之后才能確定。
如果藥物的生物利用度會因為患者是餐后還是禁食狀態(tài)而有所不同，那么這是不希望的。這對于患者而言至少是不方便的，因為他們不得不安排用餐與服藥的相對時間。
因此，令人驚奇的是發(fā)現(xiàn)了利卡西平的口服劑型可以給藥于患者而不用考慮患者的條件，即患者是餐后還是禁食狀態(tài)。
因此，本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明的口服劑型，該劑型當給藥于患者時沒有食物效應。
另一方面，本方面涉及包裝，該包裝包含本發(fā)明的口服劑型和例如使用說明的書面文件，所述的說明書規(guī)定餐后或禁食條件下的患者可以同樣服用該口服劑型。
更特別地，本發(fā)明涉及本發(fā)明的口服劑型與例如書面的說明書的聯(lián)合包裝，所述說明書規(guī)定該口服劑型可以與或不與食物同服。
食物效應的有無可以根據(jù)本領域中眾所周知的方法通過用AUC測量結果和/或Cmax測量結果來定量。代表性地，該測量結果是定時取用生物液體樣品并且以藥物如利卡西平的血清濃度對時間作圖得出的。所得的值代表來自于患者群的受試者的許多值并且因此表示全體患者群的平均值。通過比較平均AUC和/或Cmax值，可以確定藥物如利卡西平是否顯示出食物效應。
“餐后”受試者簡單地可以被認為是在接受標準的FDA認可的高脂肪飲食前已經(jīng)禁食至少10小時的受試者。然后，藥物如利卡西平可以在剛剛完成飲食后例如其后5分鐘內(nèi)與水同服。優(yōu)選在給藥如利卡西平后一定時間如4小時內(nèi)不應該再食用食物，但在給藥如利卡西平如2小時后可以允許飲用少量的水。
“禁食”受試者可以在至少10小時的禁食后與水一起服用藥物如利卡西平。之后，在一定時間如4小時內(nèi)不應該再食用食物，但在給藥如利卡西平如2小時后可以飲用少量的水。
本說明書所述的“標準的FDA認可的高脂肪飲食”可以包括預期能夠提供由于胃腸道中食物的存在而引起的最大的波動的任何飲食。所述的高脂肪飲食典型地可以在脂肪中包含其50％的熱量值。代表性的實例可以是2個黃油煎雞蛋、2條熏肉、2片黃油吐司面包，4盎司炸薯條和8盎司牛奶。
為了研究食物對藥物生物利用度的影響，可以應用本領域中已知的任何常規(guī)研究設計，例如隨機的、平衡的單劑量、二種治療方法、兩種周期、兩種順序、正交設計。分析可以用來自SAS學院，Cary，North Carolina的軟件，如SAS PROC GLM來進行。
用于確定本發(fā)明的口服劑型的生物利用度，包括食物效應的合適的研究設計是隨機的、開放性標記、單口服劑量、正交研究，其中可以將包含本發(fā)明化合物的本發(fā)明口服劑型的生物利用度與同樣的本發(fā)明化合物的溶液，任選地也包括奧卡西平薄膜包衣片的生物利用度進行比較，并且在餐后或禁食狀態(tài)的健康男性受試者中評價食物效應。
在其中的藥物是例如利卡西平的研究中，奧卡西平薄膜包衣片(600mg)和包含如500mg利卡西平的本發(fā)明的口服劑型可以與240mL自來水同時給藥于受試者。以粉末形式遞送的利卡西平的臨床給藥形式(500mg)在給藥前需要溶解于自來水中。在需要禁食條件的治療周期中，單劑量的研究藥物在至少10小時的過夜禁食后給藥。在需要餐后條件的治療周期中，要求每個受試者在給藥前30分鐘內(nèi)食用標準的FDA認可的高脂肪早餐。在需要禁食條件的治療周期中給藥前沒有早餐，并且受試者需要連續(xù)禁食直到服藥后4小時。安全性和耐受性監(jiān)控包括不良事件、體格檢查、血壓和脈搏速率測量結果、ECG記錄和常規(guī)實驗室試驗(血液化學、尿分析和血液學)的連續(xù)監(jiān)控。
在第一個7天的周期中，受試者將在禁食條件下服用本發(fā)明的口服劑型之一，并且在第二個周期中受試者將在餐后的條件下進行同樣的治療。在第一次給藥本發(fā)明化合物之前，受試者在夜間將過夜禁食最少10小時(周期1)。接下來在例如早餐時間服藥，在適當?shù)臅r間間隔如給藥后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、32和48小時抽取藥物動力學血樣并用于分析。
本發(fā)明化合物的吸收特征可以通過單劑量或穩(wěn)態(tài)的AUC測量結果定量。
本發(fā)明化合物的恒定血漿濃度表明本發(fā)明化合物的血漿濃度表現(xiàn)為低波動指數(shù)。本發(fā)明化合物的Cmin和Cmax值可以保持在一個小范圍內(nèi)。為了測定Cmin和Cmax之間的波動，在穩(wěn)態(tài)測定本發(fā)明化合物的血漿濃度，并且波動指數(shù)根據(jù)(Cmax-Cmin)/Cav(其中Cmax是最高濃度，Cmin是最低濃度，Cav是平均濃度，在穩(wěn)態(tài)時的一定時間間隔如24小時內(nèi)觀察)計算。
Cmin和Cmax的低波動可以避免本發(fā)明化合物血漿濃度的峰值，該峰值對于患者是有毒性的。低波動可以為用本發(fā)明化合物治療的患者提供更好的耐受性和安全性。
因此，另一方面，本發(fā)明涉及在口服利卡西平治療的患者中減少個體內(nèi)利卡西平生物利用度水平多樣性的方法，所述方法包括給藥包含利卡西平作為藥物的本發(fā)明的口服劑型，該劑型在任意地給藥于餐后或禁食狀態(tài)的患者，例如在任何時間給藥時均沒有食物效應。
另一方面，本發(fā)明涉及利卡西平在制備用于治療情感障礙患者的藥物中的用途。
本說明書中使用的術語“情感障礙”包括，但不局限于，單和雙相性抑郁、雙相性精神障礙、經(jīng)前期情緒障礙、產(chǎn)后抑郁、絕經(jīng)后抑郁、神經(jīng)變性相關的抑郁癥、發(fā)生在精神振奮藥攝入停止后的抑郁、需要行為穩(wěn)定的精神病狀態(tài)如癲癇、精神分裂癥和過分情緒變動。
本發(fā)明的口服劑型在治療情感障礙中的效用可以在標準的動物試驗或標準的臨床研究中觀察，例如在給藥如利卡西平的劑量范圍為每天大約500-3000mg的雙相性精神障礙患者的臨床研究中。
本發(fā)明的口服劑型可以通過混合組分以常規(guī)方法制備。生成的混合物可以是粉末形式，該粉末可以用常規(guī)的壓片機壓制成片。
簡單地，本發(fā)明的口服劑型可以應用常規(guī)的壓片方法通過將本發(fā)明化合物和例如常規(guī)的壓片賦形劑壓制以形成片芯并且接下來將片芯包衣來制備。片芯可以應用常規(guī)的制粒方法，例如濕法或干法制粒以及接下來的壓片和包衣來制備。制粒方法記載于例如R.Voigt，“Lehrbuch derPharmazeutischen Technologie”，Verlag Chemie，第六版，156-169頁中。
顆?？梢酝ㄟ^本身已知的方法制備，例如應用已知用于生產(chǎn)“構建(built-up)”顆粒和“破碎(broken-down)”顆粒的濕法制粒方法制備。
構建顆粒的形成方法可以包括，例如，在例如轉鼓式制粒機、盤式制粒機、圓盤式制粒機或流化床中，通過噴霧-干燥或噴霧-固化，在用制粒溶液向顆粒堆噴霧的同時進行干燥，或在例如流化床、間歇式混合機或鼓式噴霧干燥器中間斷地操作。
取決于所采用的方法，顆粒堆可以是預混合物的形式或例如可以通過將本發(fā)明化合物與一種或多種賦形劑混合獲得。濕顆粒優(yōu)選通過例如盤式干燥或在流化床中干燥。
由此獲得的顆粒可以被包衣。適合的包衣材料包括常規(guī)用于包衣片劑、顆粒劑等的包衣材料。在優(yōu)選的實施方案中，包衣是水溶性的。在另一個優(yōu)選的實施方案中，包衣是胃液穩(wěn)定而溶于腸液的。
本發(fā)明的口服劑型除了可以包含本發(fā)明化合物和至少一種遲延劑和至少一種崩解劑外，還可以包含取決于制劑的確切性質的常規(guī)的賦形劑。適合的賦形劑種類包括填充劑、潤滑劑、薄膜包衣劑、粘合劑、助流劑、增溶劑和表面活性劑。
在文獻例如LdH或HoPE中公開的賦形劑(將文獻的內(nèi)容并入本說明書中作為參考)可以應用于本發(fā)明的藥物組合物中。賦形劑通常占總的組合物重量的不超過50％，優(yōu)選不超過40％，更優(yōu)選35％。
適合的填充劑的實例是微晶纖維素，它優(yōu)選存在于本發(fā)明的藥物組合物中。其實例包括Avicel(FMC)，例如AvicelPH101、102、105、RC581或RC591(LdH，216頁)，Emcocel(Mendell Corp.)，Elcema(Degussa)，F(xiàn)iltrak，Heweten和Pharmacel。優(yōu)選地，微晶纖維素與本發(fā)明化合物的重量比為從大約1∶8至大約1∶14，更優(yōu)選為從大約1∶10至大約1∶12。
適合的崩解劑的實例包括(i)天然淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等，直接可壓淀粉，如Sta-rx1500，改性淀粉，如羧甲基淀粉和羧甲基淀粉鈉，其可以Primojel、Explotab和Expiosol的形式得到，以及淀粉衍生物，如直鏈淀粉；(ii)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，如Ac-di-sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX；(iii)海藻酸和海藻酸鹽，如海藻酸鈉；(iv)甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物鹽，如AmberliteIRP-88；(v)乙烯吡咯烷酮聚合物，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，例如交聯(lián)聚維酮，PolyplasdoneXL(LdH，1245頁)和KollidonCL；和(vi)硅酸鎂鋁和皂土。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，應用天然淀粉，如玉米淀粉和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
適合的助流劑的實例包括二氧化硅，膠態(tài)二氧化硅，如Aerosil 200(LdH，117頁)，三硅酸鎂，粉狀纖維素，淀粉，滑石粉和磷酸鈣。膠態(tài)二氧化硅，如Aerosil 200優(yōu)選存在于本發(fā)明的藥物組合物中。
適合的潤滑劑的實例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉(LdH，517頁)、礦物油和聚氧乙烯單硬脂酸酯。也可以應用潤滑劑的組合。硬脂酸鎂優(yōu)選存在于本發(fā)明的藥物組合物中。
適合的表面活性劑的實例包括烷基硫酸鹽，如十二烷基硫酸鹽，例如鉀、鎂或優(yōu)選為鈉的十二烷基硫酸鹽，如DuponolC(LdH，517頁)，十四烷基硫酸鹽，十六烷基硫酸鹽或十八烷基硫酸鹽；脂肪酸多羥基醇酯型非離子表面活性劑，如失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇三硬脂酸酯或失水山梨糖醇三油酸酯；脂肪酸多羥基醇酯的聚氧乙烯加合物，如聚氧乙烯失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇三硬脂酸酯或聚氧乙烯失水山梨糖醇三油酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯或聚乙二醇2000硬脂酸酯；磷脂，如卵磷脂；阿拉伯膠、西黃蓍膠；聚氧乙基化的脂肪、聚氧乙基化的油酸三甘油酯(oleotriglycerides)、linolizated三甘油酯；脂肪醇、烷基酚或脂肪酸的聚環(huán)氧乙烷縮合物或1-甲基-3-(2-羥乙基)-咪唑烷-2-烷。術語“聚氧乙基化的”是指所討論的物質包含聚氧乙烯鏈，聚合度通常在2-40之間，特別是在10-20之間。優(yōu)選為烷基硫酸鹽。
本發(fā)明的口服劑型可以與速釋系統(tǒng)聯(lián)合。聯(lián)合可以是包含速釋系統(tǒng)和具有緩釋性質的基質系統(tǒng)的雙層片。雙層片可以包含兩種劑量的本發(fā)明化合物，如利卡西平，一部分適合提供緩釋劑量而另一部分適合提供速釋劑量。對于包含利卡西平的片劑，“速釋”是指在本發(fā)明的體外利卡西平試驗溶出條件下，0.5小時內(nèi)至少釋放劑量的90％并且1.5小時內(nèi)釋放劑量的100％。
在本發(fā)明的一個實施方案中，優(yōu)選應用500mg利卡西平劑量。
另外，本發(fā)明涉及●適合每天給藥一次的含有控釋顆粒的崩解片，所述控釋顆粒包含利卡西平和至少一種作為遲延劑的聚合物；特別是其中所述的至少一種聚合物選自聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素的崩解片。該崩解片優(yōu)選沒有食物效應。
●包含利卡西平的口服控釋藥物組合物，其在給藥后大約4和25小時之間顯示穩(wěn)定水平。
●口服給藥利卡西平以治療情感障礙的方法，所述方法包括口服給藥于需要利卡西平治療的患者每天一次本發(fā)明的口服劑型。
下面僅以舉例的方式對本發(fā)明優(yōu)選的組合物和方法進行描述。
縮略詞Ac 乙?；鵤qu. 含水的dansyl 5-(二甲基氨基)-1-萘磺?；鵈t 乙基HPLC 高壓液相色譜Me 甲基NMR核磁共振RT或rt 室溫THF四氫呋喃Ts 甲苯磺酰基實施例1在控釋顆粒中包含利卡西平的崩解片每片含500mg藥物(粗的藥物x50＝220μm)a)片劑組合物(片重790mg)組分(mg)利卡西平 500.00Eudragit E30D 100.00乙基纖維素，水分散體 35.00微晶纖維素45.00交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40.00淀粉Sta-rx62.50Aerosil 200 3.75硬脂酸鎂 3.75b)制備方法利卡西平應用Eufragit E30D和乙基纖維素的分散體在流化床干燥器(Aeromatic Fielder MP1)中噴霧制粒。將顆粒干燥并用配備目數(shù)1mm的Frewitt磨篩分。微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉和Aerosil 200也被篩分并加入到顆粒中?；旌衔镉没旌舷?Turbula)混合。硬脂酸鎂通過手工篩(目數(shù)0.8mm)篩分并也加入。最后的混合物用混合箱(Turbula)混合并用Korsch PH 250壓片機壓片。片是橢圓型、曲線的，18mm長，7.1mm寬并且沒有斷紋(片重790mg)。
實施例2在與實施例1所描述的方法類似的方法中，也可以制備在控釋顆粒中包含利卡西平的崩解片，其中每片包含750mg、250mg或125mg藥物。
實施例310-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酸酰胺的對映選擇性轉移氫化生成R(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺向10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1R，2R)-對-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對-甲基異丙基苯)，Aldrich，瑞士)(8.8mg，0.0138mmol)的混合物的CH2Cl2(15mL)溶液中在23℃下滴加甲酸和NEt3(5∶2，328mg∶289mg)的預混合溶液并攪拌10分鐘。將澄清的溶液加熱回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2(20mL)稀釋并用NaHCO3水溶液中和。用鹽水洗滌后，溶液在減壓下濃縮。殘留物用快速色譜在硅膠柱上以6∶1的EtOAc-MeOH混合物為洗脫劑進行純化得到R(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(對映體純度(ee)＞99％，由HPLC在Chiracel OD上確定，保留時間9.46分鐘)。[α]Drt＝-195.3°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR數(shù)據(jù)參考文獻Benes，J.等人.，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量254.291。
實施例410-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酸酰胺的對映選擇性轉移氫化生成S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺向10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-對-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對-甲基異丙基苯)(11mg，0.0173mmol)的混合物的CH2Cl2(15mL)溶液中在23℃下分兩部分加入甲酸和NEt3(5∶2，656mg∶578mg)的預混合溶液并攪拌10分鐘。之后加入甲酸(50μL)并且將澄清的溶液加熱回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2(20mL)稀釋并用NaHCO3水溶液中和。用鹽水洗滌后，溶液在減壓下濃縮。殘留物用快速色譜在硅膠柱上以6∶1的EtOAc-MeOH混合物為洗脫劑進行純化得到S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(ee＞99％，由HPLC在ChiracelOD上確定，保留時間12.00分鐘)。[α]Drt＝+196.6°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR數(shù)據(jù)參考文獻Benes，J.等人.，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。分子量254.291。另一種方法向10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酸酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-對-dansylNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對-甲基異丙基苯)(8.5mg，0.012mmol)的混合物的CH2Cl2(15mL)溶液中在23℃下滴加甲酸和NEt3(5∶2，328mg∶289mg)的預混合溶液并攪拌10分鐘。將澄清的溶液加熱回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2(20mL)稀釋并用NaHCO3水溶液中和。用鹽水洗滌后，溶液在減壓下濃縮。殘留物用快速色譜在硅膠柱上以6∶1的EtOAc-MeOH混合物為洗脫劑進行純化得到S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺。
實施例5RuCl[(1S，2S)-對-dansylNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對-甲基異丙基苯)a)(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺向(S，S)-二苯基乙二胺(250mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5mL)的THF溶液中在0℃滴加丹酰氯(318mg，1.2mmol)的THF(2mL)溶液。在室溫下攪拌16小時后在真空下去除溶劑并且將殘留物重溶于二氯甲烷(20mL)中。有機溶液用NaHCO3溶液(5mL)洗滌，用Na2SO4干燥，并且在過濾后將溶劑去除。經(jīng)快速色譜分離得到(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺，為黃色油狀物，將其通過真空干燥結晶。分子量445.59。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.36(t，J＝7.5Hz，2H)，8.17(dd，J＝7.2Hz，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.16(m，4H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.74(m，6H)，4.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，2.80(s，6H)。
b)RuCl[(1S，2S)-對-dansylNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對-甲基異丙基苯)將(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺(80mg，0.18mmol)、NEt3(36mg，0.36mmol)和[RuCl2(對-甲基異丙基苯)]2(55mg，0.09mmol)的2-丙醇溶液在80℃加熱1小時。然后將溶劑去除，并且將深紅色的殘留物用水(2mL)洗滌。將固體在真空下干燥并且無需任何純化直接使用。分子量715.34。
權利要求
1.包含10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的口服控釋藥物組合物。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其是含有包含10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的控釋顆粒的崩解片。
3.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其中10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺以占控釋顆粒重量的60-90％的含量存在于顆粒中。
4.根據(jù)權利要求2或3所述的藥物組合物，其包含具有中位粒度為150-300μm的10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺。
5.根據(jù)權利要求2-4中任意一項所述的藥物組合物，其中控釋顆粒包含至少一種選自聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素的聚合物作為遲延劑。
6.根據(jù)權利要求5所述的藥物組合物，其包含聚甲基丙烯酸酯和乙基纖維素，其中聚甲基丙烯酸酯以占控釋顆粒重量的5-25％的含量存在于顆粒中。
7.根據(jù)權利要求5或6所述的藥物組合物，其包含聚甲基丙烯酸酯和乙基纖維素，其中乙基纖維素以占控釋顆粒重量的2-10％的含量存在于顆粒中。
8.根據(jù)權利要求1-7中任意一項所述的藥物組合物，其包含占組合物總重量的50-80％的10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺。
9.根據(jù)權利要求1-8中任意一項所述的藥物組合物，其包含微晶纖維素。
10.根據(jù)權利要求1-9中任意一項所述的藥物組合物，其包含至少一種天然淀粉作為崩解劑。
11.根據(jù)權利要求10所述的藥物組合物，其包含玉米淀粉作為崩解劑。
12.包含10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的口服控釋藥物組合物，其中在使用時，70-90％所述的10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺在6小時內(nèi)釋放，對于500mg的劑型，這通過在37℃時、在pH大約6.8的磷酸緩沖液中的標準體外溶出試驗證實。
13.根據(jù)權利要求12所述的包含10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的口服控釋藥物組合物，其中在使用時，80-90％所述的10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺在6小時內(nèi)釋放，對于500mg的劑型，這通過在37℃時、在pH大約6.8的磷酸緩沖液中的標準體外溶出試驗證實。
14.根據(jù)權利要求1-13中任意一項所述的口服控釋藥物組合物，其沒有食物效應。
15.適合每天給藥一次的含有控釋顆粒的崩解片，所述控釋顆粒包含10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺和至少一種作為遲延劑的聚合物。
16.根據(jù)權利要求15所述的崩解片，其中所述的至少一種聚合物選自聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素。
17.根據(jù)權利要求15或16所述的崩解片，其沒有食物效應。
18.包含10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的口服控釋藥物組合物，其在給藥后大約4和25小時之間顯示穩(wěn)定水平。
19.根據(jù)權利要求1-18任意一項所定義的10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺和賦形劑輔料在制備用于治療情感障礙患者的藥物中的用途。
20.口服給藥10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺以治療情感障礙的方法，所述方法包括口服給藥于需要10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺治療的患者每天一次根據(jù)權利要求1-18任意一項所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含10，11－二氫－10－羥基－5H－二苯并[b，f]氮雜－5－甲酰胺(也被稱為“利卡西平”)作為藥物的藥物組合物。
文檔編號A61P25/00GK1933817SQ200580009203
公開日2007年3月21日 申請日期2005年3月21日 優(yōu)先權日2004年3月22日
發(fā)明者O·卡爾布, M-C·沃爾夫 申請人:諾瓦提斯公司