專利名稱：微粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及微粒，并且特別地涉及熔融擠壓的多微粒(multiparticulates)，其提供活性組分的可控制的釋放。
背景技術(shù)：
具有改進(jìn)的藥物釋放特性的統(tǒng)一尺寸大小的多微?？梢匀菀椎赝ㄟ^熔融擠壓技術(shù)制備。熔融擠壓是用于制備多微粒的免用溶劑的單步驟方法，并且對于藥物釋放改進(jìn)特別地有效。通過選擇適當(dāng)?shù)臒崴苄远嗑畚锖吞砑觿廴跀D壓技術(shù)可以用于提高極少水溶性的藥物的溶解度，并且由此提高其生物利用度，以及延緩用于可控制釋放的產(chǎn)品的中等到高度水溶性藥物的藥物釋放。
熔融擠壓技術(shù)的關(guān)鍵是應(yīng)用熱塑性材料，其作為粘合劑用于將藥物包含在在所述基質(zhì)內(nèi)部形成的溶液或者分散液中。優(yōu)選將具有低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)的熱塑性多聚物用于熔融擠壓處理?？紤]到熱敏感性藥物以及其它必要的賦形劑的穩(wěn)定性，還優(yōu)選更低的處理溫度。還可以將多聚物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度進(jìn)一步減小，以促進(jìn)在更低的溫度使用任選添加的增塑劑進(jìn)行處理。
WO 9614058例證性地提供一種持續(xù)不變釋放的藥用制劑，其包括治療活性藥劑，一種或多種物質(zhì)和一種或多種疏水可熔的載體的熔融擠壓混合物，所述一種或多種物質(zhì)選自由下列物質(zhì)組成的組烷基纖維素，丙烯酸和甲基丙烯酸多聚物和共聚物，紫膠，玉米蛋白，氫化蓖麻油，氫化植物油，以及它們的混合物；所述載體提供進(jìn)一步的延緩作用，并且其選自由下列物質(zhì)組成的組天然或者合成石蠟，脂肪酸，脂肪醇，以及它們的混合物，所述可熔載體具有30-200℃的熔點(diǎn)。將所述熔融擠壓的治療活性藥劑分成單位劑量，其包含有效量的所述治療活性藥劑以賦予需要的治療作用，并且其提供所述治療活性藥劑持續(xù)不變的釋放，持續(xù)約8-約24小時(shí)的時(shí)間段。
此外，WO 9614058描述一種制備適于口服施用的持續(xù)不變釋放的藥用擠壓物的方法。所述方法包括將治療活性藥劑與下列物質(zhì)一起混合(1)選自由下列物質(zhì)組成的組的物質(zhì)烷基纖維素，丙烯酸和甲基丙烯酸多聚物和共聚物，紫膠，玉米蛋白，氫化蓖麻油，氫化植物油，以及它們的混合物，和(2)可熔載體，其選自由下列物質(zhì)組成的組天然或者合成石蠟，脂肪酸，脂肪醇，以及它們的混合物；所述延緩劑物質(zhì)具有30-200℃的熔點(diǎn)，并且以充分的量包含在內(nèi)，以足以進(jìn)一步延緩所述治療活性藥劑的釋放，將所述混合物加熱到足夠的溫度，以足以軟化所述混合物，足以擠壓所述混合物；將所述加熱的混合物擠壓成為具有0.1-3mm直徑的條帶；將所述條帶冷卻；和將所述條帶分成所述擠壓物的非球體多微粒，其具有0.1-5mm的長度；和將所述非球體多微粒分成含有有效量的所述治療活性藥劑的單位劑量，所述單位劑量提供所述治療活性藥劑的持續(xù)不變的釋放，持續(xù)約8-約24小時(shí)的時(shí)間段。
在WO 9614058特定的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述疏水物質(zhì)為藥用丙烯酸多聚物，其包括但不限于，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，cynaoethyl methacrylate，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸)(酐)，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚(甲基丙烯酸酐)，和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。因此，在許多實(shí)施例中，所述疏水物質(zhì)為Eudragit RS PO(聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，三甲胺氯代甲基丙烯酸))，任選地在EudragitL100(聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯))的存在下。
發(fā)明概述本發(fā)明提供應(yīng)用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物作為藥用載體的制劑。這樣的共聚物可以賦予所述制劑可控制的釋放特性。而且，應(yīng)用本發(fā)明，通過應(yīng)用熔融擠壓，我們能夠提供橡膠性的(rubbery)制劑。
水性分散液形式的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物可以商購。兩種這樣的產(chǎn)品，Eudragit NE 30D和Eudragit NE 40D，分別包括30％和40％的所述多聚物。特別地，Eudragit NE 30D形成水不溶性薄膜，并且適合用于不添加任何增塑劑制備基質(zhì)片劑和持續(xù)不變釋放的包衣中的?；幚?。關(guān)于應(yīng)用Eudragit NE制備片劑和包衣的信息可以從下述網(wǎng)址獲得http//www.roehm.de/en/pharmapolymers.html。
例如，所述網(wǎng)址有一篇技術(shù)論文，其描述如何通過使用Eudragit NE 30D作為粘合劑和擴(kuò)散控制劑的濕粒化制備布洛芬持續(xù)不變釋放基質(zhì)片劑。粒劑通過將布洛芬與Eudragit分散液混合，使用濾網(wǎng)(sieve)碾磨，并且干燥制備。將粒劑碾磨，與崩解劑和其它組分混合，然后壓縮成片劑。Eudragit NE的量是相對低的。
在WO 03004009中，Eudragit NE處于建議與親水易蝕成分和難壓縮藥用試劑一起應(yīng)用的疏水成分列表中。由于Eudragit NE是濕分散液，并且WO 03004009的目的是通過除濕?；饔弥獾姆椒ㄐ纬煽蓧嚎s的制劑，所以表面上本發(fā)明是涉及另一種Eudragit。
在Pharmaceutical Technology 2004(April)62-85中，Sood等描述應(yīng)用擠壓球狀化作用制備鹽酸地爾硫_的可控制釋放配藥形式。在包括濕?；饔茫瑵窳D壓，以及球化作用以形成然后被干燥的濕顆粒的方法中，評估作為顆?；|(zhì)形成劑的一系列的候選物質(zhì)。在制劑D19和D20中檢測Eudragit NE 30D，其在控制藥物釋放中沒有給予改進(jìn)。
在本發(fā)明中，我們可以應(yīng)用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物作為制劑中的載體。典型地，本發(fā)明的制劑應(yīng)用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物來提供在其中分散活性組分的基質(zhì)。因此，例如，本發(fā)明提供分別具有這樣的基質(zhì)的多微粒。
本發(fā)明的制劑可以采用單位劑量的形式，諸如充滿多微粒的膠囊，其使用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物作為載體。所述多微?？梢允峭ㄟ^擠壓干燥混合物，特別地濕干燥粒劑的混合物形成的擠出物，其包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
特別地通過應(yīng)用擠壓作用，本發(fā)明提供可控制釋放的多微粒，其采用圓柱體形式，或者通常為球體，橢圓體或圓盤形狀。
為了這一目的，本發(fā)明還提供作為未完成的組合物的干燥混合物，所述未完成的組合物包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性組分。這樣的組合物基本上是無水的，并且適用于擠壓，其作為提供本發(fā)明的制劑的方法的一部分。典型地，所述未完成的組合物為干燥粒劑，并且可以為擠壓出的粒劑。
特別地，我們提供中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性組分的干燥粒劑，為了賦予需要的特性，其中中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物的水平相對高一些。典型地，在干燥粒劑中應(yīng)用20-60重量％的量的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
按照本發(fā)明，我們還提供用于制備可控制釋放的藥用擠壓物的方法，其中所述用于擠壓作用的混合物包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
本發(fā)明的另一方面屬于活性組分的施用方法，其中所述活性組分作為應(yīng)用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物作為藥用載體的可控制釋放的制劑而施用。
本發(fā)明的相關(guān)方面是在制備藥用制劑中應(yīng)用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物以提供破壞(tamper)抗性，其在所述活性組分處于損害的情形中是重要的。本發(fā)明提供賦予藥用制劑抗破壞性的方法，其包括在制劑中將中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物與活性組分結(jié)合。
優(yōu)選實(shí)施方案討論我們發(fā)現(xiàn)，通過在制備可控制釋放的藥用擠壓物中應(yīng)用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物，我們可以獲得展現(xiàn)出類似橡膠特征的熔融擠壓多微粒。這樣的類似橡膠擠壓物可以展現(xiàn)出增強(qiáng)的對破壞的抗性。特別地，看起來所述類似橡膠特征由熔融擠壓步驟賦予。
一方面，本發(fā)明提供可控制釋放的藥用制劑，其通過熔融擠壓獲得或者能夠獲得，并且包含中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性組分。
在相關(guān)方面，本發(fā)明提供包含類似橡膠的多微粒的制劑。
所述類似橡膠的特征提供典型地有彈性和可壓縮而不會(huì)斷裂，并且優(yōu)選地有回彈力的多微粒。
作為所述類似橡膠特征的示范，在一種優(yōu)選的形式中，所述多微?？梢杂檬衷趦蓚€(gè)剛性平面之間，例如，在硬幣和桌面之間或者在兩把勺子之間，進(jìn)行壓縮而不會(huì)斷裂。所述多微粒通常可以扭曲變形，但是不會(huì)斷裂或者破碎，并且可以理想地或多或少地再恢復(fù)其初始形狀。
所述類似橡膠特征可以幫助賦予對破壞的抗性。對于含有阿片樣物質(zhì)止痛劑和常被濫用的其它活性組分，抗破壞性是特別重要的。本發(fā)明優(yōu)選多微粒的抗破壞性可以通過在水和/或乙醇中，例如40％乙醇，搖動(dòng)劑量用量的多微粒來證明。
例如，在玻璃燒瓶中，可以將劑量用量的多微粒與10ml液體(水和/或乙醇)混合，然后使用Stuart Scientific Shaker，Model SF1，任選地在放置5分鐘之后，以每分鐘500-600次擺動(dòng)搖動(dòng)15分鐘。然后可以通過HPLC確定提取的活性藥劑的量，并且通過UV，例如在210nm波長，進(jìn)行檢測。
當(dāng)以這種方式檢測時(shí)，按照本發(fā)明優(yōu)選的多微粒表現(xiàn)出至少一種下述活性藥劑的釋放特征在室溫下在水中搖動(dòng)15分鐘少于10％的活性藥劑釋放，優(yōu)選地少于7.5％的活性藥劑釋放，更加優(yōu)選地少于5％的活性藥劑釋放，例如，1.5-4％的活性藥劑釋放。
在50℃在水中放置5分鐘，接著在相同的溫度搖動(dòng)15分鐘少于20％的活性藥劑釋放，優(yōu)選地少于15％的活性藥劑釋放，更加優(yōu)選地少于12％的活性藥劑釋放，例如，4-12％的活性藥劑釋放。
在75℃在水中放置5分鐘，接著在相同的溫度搖動(dòng)15分鐘少于25％的活性藥劑釋放，優(yōu)選地少于20％的活性藥劑釋放，更加優(yōu)選地少于15％的活性藥劑釋放，例如，10-15％的活性藥劑釋放。
在100℃在水中放置5分鐘，接著在相同的溫度搖動(dòng)15分鐘少于30％的活性藥劑釋放，優(yōu)選地少于25％的活性藥劑釋放，更加優(yōu)選地少于20％的活性藥劑釋放，例如，12-20％的活性藥劑釋放。
在室溫在40％乙醇中搖動(dòng)15分鐘少于35％的活性藥劑釋放，優(yōu)選地少于30％的活性藥劑釋放，更加優(yōu)選地少于25％的活性藥劑釋放，例如，15-25％的活性藥劑釋放。
備選地，本發(fā)明優(yōu)選多微粒的抗破壞性可以通過下述方式進(jìn)行證明，即，使劑量用量的多微粒在研缽和研棒中經(jīng)受碾磨，研棒旋轉(zhuǎn)24次，并且將所述產(chǎn)物置于900ml水中，在37℃放置45分鐘。然后可以通過HPLC確定提取的活性藥劑的量，并且通過UV，例如在210nm波長，進(jìn)行檢測。
當(dāng)以這種方式檢測時(shí)，按照本發(fā)明優(yōu)選的多微粒表現(xiàn)出下述活性藥劑的釋放特征少于12.5％的活性藥劑釋放，優(yōu)選地少于10％的活性藥劑釋放，更加優(yōu)選地少于7.5％的活性藥劑釋放，例如，2-7.5％的活性藥劑釋放。
在另一種方法中，本發(fā)明優(yōu)選多微粒的抗破壞性可以通過下述方式證明，即，將劑量用量的多微粒在兩把勺子之間或者在丸劑粉碎機(jī)中粉碎，諸如由Apex Healthcare Products出售的Pill Pulverizer，然后在勺子上在2ml加熱至沸騰的水中提取并且過濾。然后可以通過HPLC確定提取的活性藥劑的量，并且通過UV，例如在210nm波長，進(jìn)行檢測。
當(dāng)以這種方式檢測時(shí)，按照本發(fā)明優(yōu)選的多微粒表現(xiàn)出下述活性藥劑的釋放特征少于27.5％的活性藥劑釋放，優(yōu)選地少于15％的活性藥劑釋放，更加優(yōu)選地少于5％的活性藥劑釋放，例如，1-5％的活性藥劑釋放。
為了賦予這樣的抗破壞性，本發(fā)明提供在制備藥用制劑中應(yīng)用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物，以提供對破壞的抗性。中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物與活性組分在制劑中結(jié)合。
一方面，本發(fā)明提供在藥用制劑中賦予抗破壞性的方法，其包括將活性組分與中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物混合，并且形成結(jié)合所述活性組分和所述中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物的藥用制劑。
所述中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物適于以多達(dá)66重量％的量應(yīng)用在用于擠壓的混合物中，比如擠壓混合物的20-66％，更加典型地?cái)D壓混合物的20-50％，諸如擠壓混合物的30-40％。在本發(fā)明的干燥粒劑中，這些百分比還應(yīng)用于中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物的量。
所述中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物可以與其它組分，包括藥物或其它活性組分，一起應(yīng)用。讀物參考WO 9614058，其通過具體參考完全結(jié)合于此。所述中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物可以形成所述專利詳述的擠壓方法中應(yīng)用的釋放控制物質(zhì)的全部或者更加優(yōu)選地部分。
在這方面，我們優(yōu)選的組合物包括至少一種改進(jìn)釋放的其它多聚物。特別地，看起來乙基纖維素或類似多聚物的應(yīng)用可以輔助賦予對破壞的抗性，特別地對用醇提取的抗性。例如，烷基纖維素，諸如乙基纖維素，優(yōu)選地以所述制劑的5-60％w/w，優(yōu)選地所述制劑的10-50％w/w，最優(yōu)選地所述制劑的20-45％w/w的量應(yīng)用。其它適宜的多聚物包括水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。所述不溶的甲基丙烯酸銨共聚物可以為Eudragit RSPO和Eudragit RL PO，其為甲基丙烯酸銨共聚物。特別地，至少一種其它多聚物典型地為難以水透過性熱塑性的多聚物，或者相對高度水透過性熱塑性多聚物，其可以顯著地改進(jìn)釋放，但是以不消弱回彈力或者彈性的量應(yīng)用。
當(dāng)使用具有相對低的扭矩性能的擠壓機(jī)，諸如Leistritz Micro 18機(jī)器，優(yōu)選增塑劑和/或滑潤劑。使用更大的擠壓機(jī)，諸如Leistritz Micro 27，可以加工沒有或者有相對低水平的增塑劑和/或滑潤劑的類似的制劑。
所述增塑劑通常選自水不溶性固體，諸如十六烷醇，十八烷醇和十六醇十八醇混合物；水溶性固體，諸如山梨糖醇和蔗糖以及高分子量聚乙二醇，水不溶性液體，諸如癸二酸二丁酯和檸檬酸三丁酯以及水溶性液體，諸如檸檬酸三乙酯，丙二醇和低分子量聚乙二醇。檸檬酸三丁酯是優(yōu)選的增塑劑。十八烷醇也是優(yōu)選的增塑劑。另一種增塑劑是MW 1000-20000的高分子量聚乙二醇，諸如PEG 6000。
可以包含滑潤劑。所述滑潤劑通常在室溫為固體，并且適當(dāng)?shù)剡x自硬脂酸，二山崳酸甘油酯，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石和二氧化硅氧烷(熔融石英)?；瑵檮┰谌廴跀D壓物制劑中的存在改善混合，捏合和運(yùn)輸，并且減少凝聚和黏附力。在低至中等溫度光滑擠壓改善一批一批的再現(xiàn)能力，并且減少在產(chǎn)品和設(shè)備上的張力。硬脂酸，可能以鹽的形式，是優(yōu)選的滑潤劑。另一種優(yōu)選的滑潤劑是二山崳酸甘油酯。
藥物通常作為活性藥劑存在于本發(fā)明的制劑中。例如，讀物參考WO9614058。羥考酮是應(yīng)用于本發(fā)明的產(chǎn)物和方法的典型藥物。例如，其它阿片樣物質(zhì)為氫嗎啡酮，氫可酮，芬太尼及其類似物，丁丙諾啡，二醋嗎啡，度冷丁，右丙氧芬和地芬諾酯。可以按照本發(fā)明配制的其它活性藥劑包括興奮劑，諸如右苯丙胺，苯丙胺，去氧麻黃堿，sibutamine，哌甲酯；巴比妥酸類，諸如美索巴比妥(methobarbitol)和戊巴比妥；抗抑郁劑，諸如地西泮，溴西泮，氯氮_，奧沙西泮，malprazolam，三唑侖和etazolam，氟硝西泮和甲喹酮；和解離麻醉劑，諸如氯胺酮；以及鹽，酸式加成鹽，及其酯。
因此，本發(fā)明優(yōu)選的多微?？梢园ㄖ行跃?丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物；活性組分，至少一種改進(jìn)釋放的其它多聚物，其通常為烷基纖維素；任選地增塑劑；以及任選地滑潤劑。
下表中給出優(yōu)選組分的適宜的百分比量，其基于具體組分的總重量。
*在用于試驗(yàn)或者研發(fā)工作的安慰劑制劑中，活性藥劑的量可以為0％。
例如，典型的制劑還可以包含多達(dá)60％w/w的活性藥劑或安慰劑，15-50％w/w的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物；5-60％w/w，適宜地15-50％w/w，例如15-25％或者25-45％的烷基纖維素，優(yōu)選乙基纖維素；和0-25％，優(yōu)選7.5-20％的一種或多種增塑劑，例如硬脂醇和檸檬酸三丁酯。例如，多達(dá)50％的羥考酮可以作為活性藥劑存在。這些組分可以為專有成分，或者如果需要，所述制劑可以含有添加的成分，諸如5-60％的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。例證性地，所述制劑可以含有10-60％，優(yōu)選35-50％的低滲透性的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物，諸如Eudragit RS PO，和/或其可以含有5-40％，例如5-30％，優(yōu)選地例如5-25％的高度滲透性的甲基丙烯酸銨共聚物，諸如Eudragit RL PO。
還可以應(yīng)用其它添加劑來制備在一系列預(yù)先確定的規(guī)格之內(nèi)的多微粒。膨脹劑(bulking agents)，例如乳糖，微晶纖維素和磷酸鈣，被廣泛地用作藥用賦形劑，并且可以用于本發(fā)明以改進(jìn)釋放速率和/或完全釋放。還可以考慮其它釋放調(diào)節(jié)劑以調(diào)整釋放速率和/或增強(qiáng)完全釋放。
所述多微粒優(yōu)選地通過粒劑的熔融擠壓制備，并且特別地是通過包括所述組分的濕?；饔?，和干燥所述粒劑，以及所述粒劑的熔融擠壓的方法。
所述?；襟E可以應(yīng)用常規(guī)方法進(jìn)行，例如，應(yīng)用高剪切力混合器，諸如Gral混合器，或者流動(dòng)床選粒裝置或帶有旋轉(zhuǎn)插入的流動(dòng)床選粒裝置。
當(dāng)應(yīng)用高剪切力混合器時(shí)，所述方法可以包括下述步驟a)?；?，優(yōu)選濕?；?；b)任選地?cái)D壓所述粒劑；c)將所述粒劑或者擠壓的粒劑干燥，優(yōu)選地通過流動(dòng)床干燥機(jī)的方式；d)任選地篩選和/或碾磨步驟c)干燥的粒劑和干燥的擠壓粒劑；以及e)熔融擠壓步驟c)或d)的產(chǎn)物。
當(dāng)應(yīng)用帶有或者不帶有旋轉(zhuǎn)插入的流動(dòng)床選粒裝置時(shí)，所述方法可以包括下述步驟a)?；?；b)任選地?cái)D壓所述粒劑；
c)將所述粒劑或者擠壓的粒劑干燥，優(yōu)選地通過流動(dòng)床干燥機(jī)的方式；d)任選地篩選和/或碾磨步驟c)的產(chǎn)物；以及e)熔融擠壓步驟c)或d)的干燥粒劑或者篩選或碾磨的產(chǎn)物。
上樣到熔融擠壓機(jī)上的步驟(c)或(d)的產(chǎn)物，其為所述任選地碾磨或篩選的干燥粒劑，本身為本發(fā)明的新型產(chǎn)物。
?；襟E可以應(yīng)用常規(guī)方法進(jìn)行，例如，應(yīng)用高剪切力攪拌器，諸如Gral。典型地，首先添加干燥組分；通過操縱高剪切力攪拌器將這些混合，然后通過噴霧或者逐滴添加多聚物的分散液，并且繼續(xù)混合。
備選地，例如，可以將液體增塑劑添加到干燥組分中，并且通過操縱高剪切力攪拌器混合，然后通過噴霧或者逐滴添加多聚物的分散液，并且繼續(xù)混合。
然后可以在任選步驟(b)中擠壓所述粒劑，例如應(yīng)用Alexanderwerk擠壓機(jī)。然后優(yōu)選地應(yīng)用流動(dòng)床干燥機(jī)將所述擠壓物干燥。所述擠壓物可以直接生產(chǎn)成適用于流動(dòng)床干燥的大小，其應(yīng)用適宜的擠壓機(jī)，諸如前文提及的Alexanderwerk，其中小刀片將所述藥片切碎，或者可以分解成適宜的大小。備選地，通過高剪切力混合生產(chǎn)的粒劑可以是適宜的大小或者分解成適用于干燥接著進(jìn)行熔融擠壓的大小。
所述干燥物質(zhì)典型地包含少于5％w/w的水，例如2-3％w/w的水，或者更少，諸如痕量。
所述熔融擠壓可以以與WO 9614058中所描述的相似的方式進(jìn)行。
對于本發(fā)明，我們優(yōu)選應(yīng)用一種雙螺旋擠壓機(jī)(twin screw extruder)。基本地，優(yōu)選地在相對低的溫度(例如10-20℃)，所述干燥粒劑或碾磨產(chǎn)物通過進(jìn)料器流入擠壓機(jī)桶(barrel)的第一部分，以確保物質(zhì)向高溫桶的恒定流動(dòng)。所述進(jìn)料器向擠壓機(jī)提供均衡的物質(zhì)流。由于不規(guī)律和變化的流動(dòng)率可能產(chǎn)生具有不同物理特性(諸如密度和多孔性)的多微粒，所以一致性是必要的。
對于運(yùn)輸，混合和壓縮所述混合物以及提供機(jī)械能的任務(wù)，優(yōu)選的擠壓機(jī)被設(shè)計(jì)成具有雙螺旋，其可以具有同步旋轉(zhuǎn)或者反向旋轉(zhuǎn)的螺旋。所述擠壓機(jī)應(yīng)該裝備需要的加熱方式和冷卻方式。所述實(shí)行這種熔融擠壓方法的顯著部分的螺旋由不同的更小的元件制成。通過改變所述螺旋元件的類型，長度和構(gòu)型，可以顯著地改變所述混合和捏合方法。短的持留時(shí)間和中等到低剪切力有助于安全加工和穩(wěn)定甚至具有熱敏感藥物的產(chǎn)物。
螺旋旋轉(zhuǎn)速度可能在生產(chǎn)的多微粒的質(zhì)量中起作用。沒有適當(dāng)?shù)牧魅胨俾恃a(bǔ)償?shù)母咝D(zhuǎn)速度可以產(chǎn)生具有可變藥物釋放速率的高多孔性多微粒。另一方面，低螺旋旋轉(zhuǎn)將誘導(dǎo)不必要的長持留時(shí)間。連接到擠壓機(jī)桶上的真空器是必要的，以去除塑料化物質(zhì)內(nèi)截留的空氣和殘留水分，并且因此制成理想地低多孔性的密集的多微粒。
擠壓頭典型地設(shè)計(jì)成生產(chǎn)固定直徑的多股條帶，例如1.0mm。孔的數(shù)目，形狀和直徑可以變化以適合預(yù)先確定的規(guī)格。
除了所述螺旋速度，其它主要的影響參數(shù)為螺旋扭矩，單個(gè)桶溫度，以及擠壓頭壓力和溫度。
按照本發(fā)明的一種切割方法，所述擠壓條帶從運(yùn)送裝置上的沖墊(die-head)運(yùn)走。
條帶的直徑受到起始物質(zhì)流入速率，螺旋速度，桶溫，沖墊孔直徑和運(yùn)送速度以及壓送錕速度影響。運(yùn)送適當(dāng)?shù)貙⑺鰯D壓條帶運(yùn)送到激光標(biāo)尺或者其它測量裝置。在這種運(yùn)送處理過程中，所述條帶逐漸地冷卻下來，但是基本上保持柔韌性。在激光標(biāo)尺裝置上，在?；?pelletiser)流入壓送錕之間和在進(jìn)入粒化器過程中，柔韌的條帶保持完整性?？焖倮鋮s的條帶，取決于制劑，可能失去其完整性，并且在通過壓送錕和?；鬟^程中破碎成形狀不均一的和不規(guī)則的多微粒。
激光標(biāo)尺可以用于提供條帶直徑的連續(xù)的測量，例如1.0mm。
所述測量的條帶通過壓送錕流入?；?。所述?；髑懈盍魅氲臈l帶，例如應(yīng)用旋轉(zhuǎn)刀切割機(jī)，切割成預(yù)先確定的長度，例如1.0mm。條帶的流入速度和粒化器切割機(jī)速度決定多微粒的長度。
總之，進(jìn)料器，擠壓機(jī)，運(yùn)送機(jī)和?；髦g的協(xié)調(diào)/相互作用是影響最終多微粒產(chǎn)物的數(shù)量，質(zhì)量和再現(xiàn)性的重要參數(shù)。
通過這種切割方法生產(chǎn)的多微粒典型地采用圓柱體的形狀，其中所述方法中擠壓條帶從沖墊運(yùn)走。優(yōu)選地所述圓柱體具有大約1mm的直徑和大約1mm的長度。
在另一種優(yōu)選的切割方法中，當(dāng)擠壓混合物在壓力下并且仍為熔融態(tài)從凹模的孔出現(xiàn)時(shí)，切割機(jī)切割所述擠壓混合物。所述切割機(jī)適宜地為具有一個(gè)或多個(gè)刀片的旋轉(zhuǎn)切割機(jī)，所述刀片環(huán)繞沖墊的表面直到穿過孔。優(yōu)選兩個(gè)直接相對的刀片。理想地，所述沖墊的外表面用不粘物質(zhì)包被，例如聚四氟乙烯(PTFE)。由于所述切割的擠壓多微粒膨脹和冷卻，它們趨向于形成圓形表面。通過適當(dāng)調(diào)節(jié)擠壓速率和切割刀的速度，以及通常圓柱體的多微粒，例如，可能安排獲得球形的或者基本上球形的，橢圓體的或者圓盤形狀的多微粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，將氣流導(dǎo)向沖墊的表面區(qū)域，在減小的溫度下，所述空氣冷卻所述擠壓物并且加速凝固。
通過這種方法生產(chǎn)的球形多微粒提供許多優(yōu)點(diǎn)更好的一批一批的再現(xiàn)性。
更容易的包被和更低的需要包被重量。
更好的膠囊填充和更高的產(chǎn)量。
在高位下更穩(wěn)定。
更強(qiáng)的抗破壞性。
減少或者消除在運(yùn)送和?；鰲l帶過程中產(chǎn)生的一些問題，諸如條帶碎裂成不同長度的藥片和可能的靜電荷。
所述多微?？梢苑殖蓡挝粍┝浚员忝總€(gè)個(gè)體單位劑量包括施用給哺乳動(dòng)物，優(yōu)選地人類患者的一劑藥物。對于優(yōu)選的藥物，羥考酮或者其鹽，優(yōu)選地鹽酸化物，所述活性藥劑的適當(dāng)?shù)膭┝繛?-400mg，特別地5mg，10mg，20mg，30mg，40mg，60mg，80mg，120mg或160mg劑量。在這方面，單位劑量含有有效量的治療活性藥劑，以對患者產(chǎn)生疼痛減輕和/或痛覺喪失。施用給患者的羥考酮的劑量將由于許多因素變化，其包括患者的重量，耐受力，疼痛的敏感性，代謝狀況以及施用的其它治療藥劑的性質(zhì)。
由此獲得的多微?？梢詰?yīng)用為膠囊中的填料。因此，本發(fā)明提供適用于一次或兩次每日劑量的膠囊?？梢蕴峁┢渌鼊┝啃问降目煽刂漆尫胖苿?。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述多微粒填充到白明膠膠囊中，其每個(gè)含有單位劑量。膠囊中的填充重量優(yōu)選地在80-500mg范圍內(nèi)，更加優(yōu)選地120-500mg。在本發(fā)明的變化中，多微粒的單位劑量可以結(jié)合在其它固體藥用配藥制劑中，例如應(yīng)用壓縮或者定型或者制成片劑，或者通過將擠壓產(chǎn)物制成栓劑的形式。
本發(fā)明優(yōu)選的膠囊或者其它單位劑量形式優(yōu)選地設(shè)計(jì)成用于每隔大約12小時(shí)或24小時(shí)施用。
用于包含在多微粒內(nèi)的優(yōu)選藥物為羥考酮或者其鹽，優(yōu)選地其鹽酸化物。當(dāng)在37℃ 900ml水性緩沖液(pH 1.6-7.2)100rpm，通過USP PaddleMethod(參見U.S.Pharmacopoeia XXII 1990)測試時(shí)，那么適用于每隔12小時(shí)給藥的單位劑量形式適當(dāng)?shù)鼐哂邢率鲶w外羥考酮崩解速率，即，1小時(shí)后釋放12.5-42.5重量％的羥考酮，2小時(shí)后釋放25-56重量％的羥考酮，4小時(shí)后釋放45-75重量％的羥考酮，以及6小時(shí)后釋放55-85重量％的羥考酮。
含有羥考酮或者其鹽，優(yōu)選地其鹽酸化物，適用于每隔12小時(shí)給藥的單位劑量形式，當(dāng)在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩沖液(不具有酶的模擬胃液)100rpm，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，應(yīng)用USP BasketMethod<<711>>Apparatus 1測試時(shí)，還可以適當(dāng)?shù)鼐哂邢率鲶w外崩解速率，即，在1小時(shí)0-40％，優(yōu)選地25-35％；在2小時(shí)20-70％，優(yōu)選地40-60％；在3小時(shí)40-80％，優(yōu)選地55-75％；在4小時(shí)60-95％，優(yōu)選地65-90％；以及在5小時(shí)大于70％。
并且，我們優(yōu)選體內(nèi)獲得的羥考酮的最高血漿水平在施用單位劑量形式后2-4.5小時(shí)之間發(fā)生。
關(guān)于所述羥考酮制劑的必要的特征的更多信息在WO 9310765中給出，其通過具體參考完全結(jié)合于此。
作為備選，本發(fā)明的羥考酮膠囊或者其它單位劑量形式設(shè)計(jì)成每隔大約24小時(shí)施用。為了這一目的，當(dāng)在37℃ 900ml pH 1.6-7.2之間的水性緩沖液中100rpm，通過USP Basket Method測試時(shí)，所述單位劑量形式適當(dāng)?shù)鼐哂邢率鲶w外羥考酮崩解速率，即，在1小時(shí)0％-約40％，在4小時(shí)約8％-約70％，在8小時(shí)約20％-約80％，在12小時(shí)約30％-約95％，在18小時(shí)約35％-約95％，以及在24小時(shí)大于約50％。
并且，我們優(yōu)選體內(nèi)獲得的羥考酮的最高血漿水平在以恒穩(wěn)態(tài)劑量形式施用后大約2小時(shí)-大約17小時(shí)達(dá)到。
含有羥考酮或者其鹽，優(yōu)選地其鹽酸化物，適用于每隔24小時(shí)給藥的單位劑量形式，當(dāng)在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩沖液(不具有酶的模擬胃液)100rpm，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，應(yīng)用USP BasketMethod<<711>>Apparatus 1測試時(shí)，還可以適當(dāng)?shù)鼐哂邢率鲶w外崩解速率，即，在1小時(shí)10-30％，優(yōu)選地17-23％；在2小時(shí)20-35％，優(yōu)選地24-32％；在8小時(shí)35-75％，優(yōu)選地48-66％；以及在16小時(shí)大于50％，優(yōu)選地68-92％。
關(guān)于所述羥考酮制劑的必要的特征的更多信息在WO 02087512中給出，其通過具體參考完全結(jié)合于此。
在變化中，本發(fā)明提供含有有效防止破壞阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的單位劑量。在這方面，參考WO 0313433，其通過具體參考完全結(jié)合于此。特別地，所述單位劑量可以含有羥考酮和納曲酮。
為了這一目的，本發(fā)明提供阿片樣物質(zhì)，諸如羥考酮的熔融擠壓多微粒，和阿片樣物質(zhì)拮抗劑，諸如納曲酮的熔融擠壓多微粒。在優(yōu)選制劑中，當(dāng)常規(guī)施用時(shí)，拮抗劑多微粒不釋放所述拮抗劑，并且，例如，具有不釋放的包被。兩種阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑優(yōu)選地在視覺上和物理上(physically)是相同的。
本發(fā)明的重要方面是具有小于500mg單位劑量填充的膠囊，其包括多達(dá)大約350mg的羥考酮多微粒，以及多達(dá)大約200mg的抗破壞羥考酮拮抗劑多微粒。例如，可以存在120-300mg的羥考酮多微粒，以及125-175mg的羥考酮拮抗劑多微粒。
附圖概述在下述實(shí)驗(yàn)部分參考附圖，其中

圖1顯示羥考酮從實(shí)施例5中制備的藥片的崩解。
圖2顯示羥考酮從實(shí)施例10-13中制備的藥片的崩解。
圖3顯示羥考酮從實(shí)施例11-13中制備的粉碎藥片的崩解。
圖4顯示羥考酮在用研棒和研缽碾磨后從實(shí)施例11-13中制備的藥片的崩解。
圖5顯示在溶劑中羥考酮從實(shí)施例10-13中制備的藥片的崩解。
發(fā)明實(shí)施例實(shí)施例1，2和3按照相似的方法制備3批(實(shí)施例)多微粒步驟1.開始，將下述物質(zhì)放入Gral 10高剪切力混合器中，預(yù)熱到40℃，并且以高速干燥混合2分鐘鹽酸羥考酮Eudragit RS PO硬脂醇硬脂酸步驟2.將Eudragit NE 40D分散液通過350micron濾網(wǎng)篩選，以消除聚集物，并且轉(zhuǎn)移到適當(dāng)大小的容器中。
步驟3.在低噴霧壓力下，將篩選的Eudragit NE 40D分散液噴霧到在混合碗中步驟1的干燥混合的物質(zhì)上，同時(shí)保持?jǐn)嚢?剁切(chopping)。
步驟4.繼續(xù)應(yīng)用Eudragit NE 40D，直到粒劑形成發(fā)生。
步驟5.周期性地中斷Eudragit NE 40D的應(yīng)用，以刮擦所述混合碗的邊緣。
步驟6.在所有Eudragit NE 40D被應(yīng)用后，將所述粒劑在相同溫度條件下和減小的攪拌/剁切速度下進(jìn)行干燥。
步驟7.然后將粒劑以可控制的速率流入裝備了運(yùn)送裝置和粒化器的Leistritz Micro 18擠壓機(jī)。所述擠壓機(jī)具有1.5mm凹模，和下述加熱臺(tái)臺(tái)3-8，90℃-100℃；臺(tái)9和10，100℃。流入速率為2.0-2.6kg/hr，以及螺旋速度100-141rpm，具有50-60％/40-50巴的扭矩/熔化壓力。
將所述擠壓條帶從運(yùn)送裝置的沖墊運(yùn)走，并且切成圓柱體的多微粒。
*為Eudragit NE 40D(通過干燥去除水)實(shí)施例4對于這一實(shí)施例，應(yīng)用備選的切割方法。擠壓物自Leistritz Micro 18擠壓機(jī)的沖墊的12個(gè)孔中出現(xiàn)。當(dāng)擠壓物在壓力和仍為熔化態(tài)下自沖墊的孔出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)用具有雙刃的旋轉(zhuǎn)切割機(jī)來切割所述擠壓物。由于它們膨脹和冷卻，所述切割擠壓微粒趨向于形成圓形表面。
應(yīng)用下述制劑來生產(chǎn)含有乳糖作為藥用無活性組分的安慰劑產(chǎn)物。
*表示為固體含量的值通過適當(dāng)調(diào)節(jié)擠壓直徑，其包括溫度和擠壓速率，可以獲得球形的或者基本上球形的多微粒。
實(shí)施例5和6應(yīng)用檸檬酸三丁酸酯作為增塑劑(大約43％w/w藥物負(fù)荷)計(jì)劃兩批多微粒。百分比含量，w/w，如下
S＝固體重量D＝分散液重量*40％分散液(％w/w)，通過蒸發(fā)失水用于制備藥片形式的實(shí)施例5的多微粒的方法如下步驟1.將檸檬酸三丁酯緩慢添加到在Gral 10高剪切力混合器中的乙基纖維素中并且混合。
步驟2.將羥考酮添加到在Gral 10高剪切力混合器中的步驟1的混合物中，并且混合5分鐘。
步驟3.將Eudragit NE 40D分散液通過350micron濾網(wǎng)篩選，以消除聚集物，并且轉(zhuǎn)移到適當(dāng)大小的容器中。然后通過蠕動(dòng)泵的幫助，將篩選的Eudragit NE 40D緩慢添加到在Gral 10混合碗中的步驟2的混合物質(zhì)中，預(yù)熱到38℃，同時(shí)保持?jǐn)嚢?剁切。
步驟4.繼續(xù)應(yīng)用Eudragit NE 40D，直到粒劑形成發(fā)生一加入所有的Eudragit NE 40D。
步驟5.周期性地中斷Eudragit NE 40D的應(yīng)用，以刮擦所述混合碗的邊緣。
步驟6.所有的Eudragit NE 40D都被加入后，濕粒劑通過常規(guī)擠壓機(jī)擠壓，并且在大約42℃在流動(dòng)床干燥機(jī)中干燥。
步驟7.將干燥的粒劑冷卻到室溫，并且收集。
步驟8.然后，在同實(shí)施例1相同的條件下，將所述粒劑以可控制的速率流入裝備1.0mm凹模，運(yùn)送機(jī)和粒化器的Leistritz Micro 18擠壓機(jī)。擠壓條帶從運(yùn)送機(jī)上的沖墊運(yùn)走，并且切割成圓柱體的多微粒。
用于制備實(shí)施例6的制劑的方法同實(shí)施例5相同，除了在下述方面
·在步驟1中沒有添加增塑劑。相反，排除了步驟1，并且步驟2由在Gral 10高剪切力混合器中混合鹽酸羥考酮和乙基纖維素組成。
·將所述粒劑篩選(1.5mm網(wǎng)孔)，并且將太大的粒劑碾磨(1.0mm網(wǎng)孔)，并且與其它粒劑重新組合。
·在步驟7末期在流入擠壓機(jī)之前，立即將滑潤劑(二山崳酸甘油酯)添加到干燥的粒劑中。
·所述擠壓機(jī)具有帶有1.5mm孔的凹模。
可以考慮一種備選切割方法。擠壓物自Leistritz擠壓機(jī)的沖墊的孔出現(xiàn)。當(dāng)擠壓的混合物在壓力下和仍舊熔化自凹模的孔出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)用具有雙刃的旋轉(zhuǎn)切割機(jī)來切割所述擠壓的混合物。所述刀刃環(huán)繞沖墊的表面到穿過孔。由于它們膨脹和冷卻，切割的擠壓微粒趨向于形成圓形的表面。
盡管在上述實(shí)施例中應(yīng)用Leistritz Micro 18擠壓機(jī)，更大的擠壓機(jī)，例如Leistritz Micro 27，可以優(yōu)選處理需要更高的加工扭矩的物質(zhì)。
應(yīng)用USP Basket Method<<711>>Apparatus 1，在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩沖液(沒有酶的模擬胃液)中100rpm，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，將實(shí)施例5中獲得的擠壓藥片進(jìn)行崩解檢測，并且給出下述結(jié)果，其在附圖1中繪圖，與對于每天一次的產(chǎn)物優(yōu)選的曲線一起。
實(shí)施例7，8和9除了溫度范圍100-120℃，多達(dá)240rpm的螺旋速度，以及1.5mm(實(shí)施例7和8)和1.0mm(實(shí)施例9)直徑的凹模尺寸之外，應(yīng)用與前述實(shí)施例相同的方法和擠壓條件，加工下述制劑以生產(chǎn)多微粒。
*表示的值僅為固體含量。液體分散液重量為(值/40)×100實(shí)施例10-13應(yīng)用與前述實(shí)施例相似的方法，使用下述制劑生產(chǎn)多微粒。
S＝固體重量D＝分散液重量*40％分散液(％w/w)，通過蒸發(fā)失水應(yīng)用在上述實(shí)施例5中描述的USP Basket Method，使上述實(shí)施例10-13的多微粒經(jīng)受崩解檢測。結(jié)果在圖2中顯示。這些結(jié)果證明，在這一檢測中，實(shí)施例12和13的多微粒的釋放曲線與一種制劑(我們尚未批準(zhǔn)的申請公布號(hào)WO 2005/000310的實(shí)施例5)的釋放曲線相似，當(dāng)在體內(nèi)檢測時(shí)，所述制劑基本上生物等同于鹽酸羥考酮控釋片劑。
實(shí)施例10-13的多微粒具有更低的釋放曲線，這可能表面它們將適用于在24小時(shí)的間隔給藥的劑量形式。
檢測實(shí)施例10-13的多微粒，以確定其抗破壞性的潛能，如下1)將400mg實(shí)施例10-13的多微粒在兩把勺子之間或者在丸劑碾碎機(jī)(諸如Apex Healthcare Products出售的Pill Pulverizer)中碾碎，然后在勺子上在2ml加熱至沸騰的水中提取并且過濾。然后通過HPLC確定提取的羥考酮的量，并且通過210nm波長的UV檢測，并且在圖3的圖表中顯示。
2)在研缽和研棒中，使400mg實(shí)施例10-13的多微粒經(jīng)受碾磨，研棒旋轉(zhuǎn)24次，并且將產(chǎn)物放入900ml水中，在37℃放置45分鐘。然后通過1)中所描述的方法確定溶解的羥考酮的量，并且所述結(jié)果在圖4的柱狀圖狀顯示。
3)在a)-e)的每次提取中，將400mg實(shí)施例10-13之一的多微粒分別處理如下將多微粒放入玻璃燒瓶中需要的溶劑中，然后將所述燒瓶在水浴上加熱(如果需要加熱的話)。然后使所述燒瓶經(jīng)受持續(xù)需要時(shí)間的搖動(dòng)，其使用Stuart Scientific Flask ShakerModel SF1設(shè)備，每分鐘500-600次擺動(dòng)。提取后，然后通過1)中所用的方法確定溶解的羥考酮的量。
a)在室溫下，在10ml水中搖動(dòng)15分鐘；b)在50℃，在10ml水中加熱5分鐘，接著進(jìn)行15分鐘搖動(dòng)；c)在75℃，在10ml水中加熱5分鐘，接著進(jìn)行15分鐘搖動(dòng)；d)在100℃，在10ml水中加熱5分鐘，接著進(jìn)行15分鐘搖動(dòng)；e)在室溫下，在40％乙醇中搖動(dòng)15分鐘。
所述檢測結(jié)果在附圖5的柱狀圖中顯示。
權(quán)利要求
1.一種可控制釋放的藥用制劑，其包括含有中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性組分的類似橡膠的基質(zhì)。
2.按照權(quán)利要求1的制劑，其中所述活性組分為阿片樣物質(zhì)，興奮劑，巴比妥酸鹽/酯，抗抑郁劑或者解離的麻醉劑。
3.按照權(quán)利要求2的制劑，其中所述活性藥劑為羥考酮。
4.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，當(dāng)在水，乙醇或者水性乙醇的液體中提取時(shí)，其通過減少活性藥劑的釋放抵抗破壞。
5.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，其包括多微粒。
6.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，當(dāng)用一種檢測方法檢測時(shí)，所述檢測方法包括在玻璃燒瓶中，將劑量量的多微粒與10ml液體混合，并且使用Stuart Scientific Shaker Model SF1，以每分鐘500-600次擺動(dòng)搖動(dòng)15分鐘，所述制劑表現(xiàn)出下述特征(a)-(e)中的至少一種(a)在室溫下在水中搖動(dòng)15分鐘少于7.5％的活性藥劑釋放；(b)在50℃在水中放置5分鐘，接著在相同的溫度搖動(dòng)15分鐘少于15％的活性藥劑釋放；(c)在75℃在水中放置5分鐘，接著在相同的溫度搖動(dòng)15分鐘少于20％的活性藥劑釋放；(d)在100℃在水中放置5分鐘，接著在相同的溫度搖動(dòng)15分鐘少于25％的活性藥劑釋放；(e)在室溫在40％乙醇中搖動(dòng)15分鐘優(yōu)選地少于25％的活性藥劑釋放。
7.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，當(dāng)碾磨所述制劑和提取物時(shí)，其中所述抗破壞性減少活性藥劑的釋放。
8.按照權(quán)利要求7的制劑，當(dāng)用一種檢測方法檢測時(shí)，其釋放少于10％的活性藥劑，所述檢測方法包括在研缽和研棒中，使劑量量的制劑經(jīng)受碾磨，研棒旋轉(zhuǎn)24次，并且放入900ml水中，在37℃持續(xù)45分鐘。
9.按照權(quán)利要求7的制劑，當(dāng)用一種檢測方法檢測時(shí)，其釋放少于15％的活性藥劑，所述檢測方法包括將劑量用量在Apex Healthcare Products出售的丸劑粉碎機(jī)中粉碎，然后在勺子上在加熱至沸騰的2ml水中提取并且過濾。
10.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，其中所述基質(zhì)包括至少一種其它改進(jìn)釋放的多聚物。
11.按照權(quán)利要求10的制劑，其中所述其它多聚物為烷基纖維素或者水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。
12.按照權(quán)利要求11的制劑，其中所述其它多聚物為乙基纖維素。
13.按照權(quán)利要求12的制劑，其中所述乙基纖維素的量為制劑的10-50重量％。
14.按照權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)的制劑，基于具體組分的總重量，其含有下述量的組分
15.按照權(quán)利要求14的制劑，基于具體組分的總重量，其含有下述量的組分
16.按照權(quán)利要求14的制劑，基于具體組分的總重量，其含有下述量的組分
17.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，其包括多達(dá)60％w/w的活性藥劑，15-50％w/w的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物；5-60％w/w的乙基纖維素；以及7.5-20％的增塑劑。
18.按照權(quán)利要求17的制劑，其還含有5-60％的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。
19.按照權(quán)利要求18的制劑，其含有35-50％的低滲透性的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物，和/或5-30％的高度滲透性的甲基丙烯酸銨共聚物。
20.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，其含有膨脹劑。
21.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，其含有阿片樣物質(zhì)以及阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
22.按照權(quán)利要求21的制劑，其包括120-300mg的羥考酮多微粒和125-175mg的羥考酮拮抗劑多微粒。
23.按照權(quán)利要求21或22的制劑，其含有羥考酮和納曲酮。
24.按照權(quán)利要求21，22或23的制劑，其包括阿片樣物質(zhì)的熔融擠壓多微粒以及阿片樣物質(zhì)拮抗劑的熔融擠壓多微粒。
25.按照前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥用制劑的單位劑量，其適合施用給人。
26.按照權(quán)利要求25的單位劑量，其含有5mg，10mg，20mg，30mg，40mg，60mg，80mg，120mg或160mg的羥考酮。
27.按照權(quán)利要求25或26的單位劑量，其適合每天給藥一次。
28.按照權(quán)利要求27的單位劑量形式，當(dāng)通過USP Basket Method以100rpm在37℃ 900ml pH 1.6-7.2之間的水性緩沖液中測試時(shí)，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時(shí)0％-約40％，在4小時(shí)約8％-約70％，在8小時(shí)約20％-約80％，在12小時(shí)約30％-約95％，在18小時(shí)約35％-約95％，以及在24小時(shí)大于約50％。
29.按照權(quán)利要求28的單位劑量，其中體內(nèi)獲得的羥考酮的最高血漿水平在施用所述單位劑量形式后2-17小時(shí)發(fā)生。
30.按照權(quán)利要求27的單位劑量形式，當(dāng)用USP Basket Method<<711>>Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩沖液(不具有酶的模擬胃液)中測試時(shí)，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時(shí)10-30％；在2小時(shí)20-35％；在8小時(shí)35-75％；以及在16小時(shí)大于50％。
31.按照權(quán)利要求25或26的單位劑量，其適于每天給藥兩次。
32.按照權(quán)利要求31的單位劑量形式，當(dāng)用USP Paddle Method(參見U.S.Pharmacopoeia XXII 1990)以100rpm在37℃ 900ml水性緩沖液(pH1.6-7.2)中測試時(shí)，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，1小時(shí)后釋放12.5-42.5重量％的羥考酮，2小時(shí)后釋放25-56重量％的羥考酮，4小時(shí)后釋放45-75重量％的羥考酮，以及6小時(shí)后釋放55-85重量％的羥考酮。
33.按照權(quán)利要求31的單位劑量形式，當(dāng)用USP Basket Method<<711>>Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩沖液(不具有酶的模擬胃液)中測試時(shí)，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時(shí)0-40％；在2小時(shí)20-70％；在3小時(shí)40-80％；在4小時(shí)60-95％；以及在5小時(shí)大于70％。
34.按照權(quán)利要求33的單位劑量，其中體內(nèi)獲得的羥考酮的最高血漿水平在施用單位劑量形式后2-4.5小時(shí)之間發(fā)生。
35.一種可控制釋放的藥用制劑，其可以通過熔融擠壓獲得，并且包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性組分。
36.按照權(quán)利要求35的制劑，其展現(xiàn)出類似橡膠的特征。
37.按照權(quán)利要求35和36的制劑，通過用水或者醇或者水性乙醇提取時(shí)，其具有增強(qiáng)的抗破壞性。
38.按照權(quán)利要求35，36或37的制劑，其中所述活性藥劑為阿片樣物質(zhì)，興奮劑，巴比妥酸鹽/酯，抗抑郁劑或者解離的麻醉劑。
39.按照權(quán)利要求38的制劑，其中所述活性藥劑為羥考酮。
40.按照權(quán)利要求35-39任一項(xiàng)的制劑，其包括多微粒。
41.按照權(quán)利要求35-40任一項(xiàng)的制劑，其中所述基質(zhì)包括至少一種改進(jìn)釋放的其它多聚物。
42.按照權(quán)利要求41的制劑，其中所述其它多聚物為烷基纖維素或者水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。
43.按照權(quán)利要求42的制劑，其中所述其它多聚物為乙基纖維素。
44.按照權(quán)利要求43的制劑，其中所述乙基纖維素的量為所述制劑的10-50重量％。
45.按照權(quán)利要求41-44任一項(xiàng)的制劑，基于具體組分的總重量，其含有下述量的組分
46.按照權(quán)利要求45的制劑，基于具體組分的總重量，其含有下述量的組分
47.按照權(quán)利要求46的制劑，基于具體組分的總重量，其含有下述量的組分
48.按照權(quán)利要求35-47任一項(xiàng)的制劑，其包括多達(dá)60％w/w的活性藥劑，15-50％w/w的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物；5-60％w/w的乙基纖維素；以及7.5-20％的增塑劑。
49.按照權(quán)利要求48的制劑，其還含有5-60％的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。
50.按照權(quán)利要求49的制劑，其含有35-50％的低滲透性的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物，和/或5-30％高度滲透性的甲基丙烯酸銨共聚物。
51.按照權(quán)利要求35-50任一項(xiàng)的制劑，其含有膨脹劑。
52.按照權(quán)利要求35-50任一項(xiàng)的制劑，其含有阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
53.按照權(quán)利要求52的制劑，其包括120-300mg的羥考酮多微粒和125-175mg的羥考酮拮抗劑多微粒。
54.按照權(quán)利要求52或53的制劑，其含有羥考酮和納曲酮。
55.按照權(quán)利要求52，53或54的制劑，其包括阿片樣物質(zhì)的熔融擠壓多微粒以及阿片樣物質(zhì)拮抗劑的熔融擠壓多微粒。
56.按照權(quán)利要求35-55任一項(xiàng)的藥用制劑的單位劑量，其適合施用給人。
57.按照權(quán)利要求56的單位劑量，其含有5mg，10mg，20mg，30mg，40mg，60mg，80mg，120mg或者160mg的羥考酮。
58.按照權(quán)利要求56或57的單位劑量，其適合每天給藥一次。
59.按照權(quán)利要求58的單位劑量形式，當(dāng)用USP Basket Method以100rpm在37℃ 900ml pH 1.6-7.2之間的水性緩沖液中測試時(shí)，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時(shí)0％-約40％，在4小時(shí)約8％-約70％，在8小時(shí)約20％-約80％，在12小時(shí)約30％-約95％，在18小時(shí)約35％-約95％，以及在24小時(shí)大于約50％。
60.按照權(quán)利要求58的單位劑量，其中體內(nèi)獲得的羥考酮的最高血漿水平在施用單位劑量形式后2-17小時(shí)發(fā)生。
61.按照權(quán)利要求58的單位劑量形式，當(dāng)用USP Basket Method<<711>>Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩沖液(不具有酶的模擬胃液)中測試時(shí)，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時(shí)10-30％；在2小時(shí)20-35％；在8小時(shí)35-75％；以及在16小時(shí)大于50％。
62.按照權(quán)利要求56或57的單位劑量，其適于每天給藥兩次。
63.按照權(quán)利要求62的單位劑量形式，當(dāng)用USP Paddle Method(參見U.S.Pharmacopoeia XXII 1990)以100rpm在37℃ 900ml水性緩沖液(pH1.6-7.2)中測試時(shí)，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，1小時(shí)后釋放12.5-42.5重量％的羥考酮，2小時(shí)后釋放25-56重量％的羥考酮，4小時(shí)后釋放45-75重量％的羥考酮，以及6小時(shí)后釋放55-85重量％的羥考酮。
64.按照權(quán)利要求62的單位劑量形式，當(dāng)用USP Basket Method<<711>>Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩沖液(不具有酶的模擬胃液)中測試時(shí)，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時(shí)0-40％；在2小時(shí)20-70％；在3小時(shí)40-80％；在4小時(shí)60-95％；以及在5小時(shí)大于70％。
65.按照權(quán)利要求64的單位劑量，其中體內(nèi)獲得的羥考酮的最高血漿水平在施用單位劑量形式后2-4.5小時(shí)之間發(fā)生。
66.一種可控制釋放的藥用制劑，其通過熔融擠壓獲得，并且包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性組分。
67.一種干燥粒劑，其包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和阿片樣物質(zhì)止痛劑。
68.一種干燥粒劑，其包括20重量％-66重量％的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和藥用活性化合物。
69.按照權(quán)利要求68的干燥粒劑，其中所述藥用活性化合物為阿片樣物質(zhì)。
70.按照權(quán)利要求69的干燥粒劑，其中所述阿片樣物質(zhì)為羥考酮或其鹽。
71.一種干燥粒劑，其包括結(jié)合阿片樣物質(zhì)止痛劑的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物基質(zhì)。
72.按照權(quán)利要求71的干燥粒劑，其為擠壓粒劑。
73.按照權(quán)利要求71或72的干燥粒劑，其包括多達(dá)66％的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
74.按照權(quán)利要求71，72或73的干燥粒劑，其包括20-50％的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
75.按照權(quán)利要求74的干燥粒劑，其包括30-40％的的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物。
76.多微粒，每種包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和阿片樣物質(zhì)止痛劑。
77.按照權(quán)利要求76的多微粒，其通過熔融擠壓形成。
78.按照權(quán)利要求78的多微粒，其采用圓柱體的形狀，或者通常為球形，橢圓體或盤狀形狀。
79.多微粒，每種包括20重量％-66重量％的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物，以及藥用活性化合物。
80.按照權(quán)利要求79的多微粒，其中所述藥用活性化合物為阿片樣物質(zhì)止痛劑。
81.按照權(quán)利要求80的多微粒，其中所述阿片樣物質(zhì)為羥考酮或其鹽。
82.按照權(quán)利要求80和81的多微粒，其通過熔融擠壓包括中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物的干燥混合物制成。
83.按照權(quán)利要求82的多微粒，其采用圓柱體的形狀，或者通常為球形，橢圓體或盤狀形狀。
84.一種可控制釋放的藥用制劑，其包括含有中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和阿片樣物質(zhì)止痛劑的基質(zhì)。
85.一種可控制釋放的藥用制劑，其包括含有20重量％-66重量％的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和藥用活性化合物。
86.按照權(quán)利要求85的制劑，其展現(xiàn)出類似橡膠的特征。
87.按照權(quán)利要求85和86的制劑，通過用水或者醇或者水性乙醇提取時(shí)，其具有增強(qiáng)的抗破壞性。
88.按照權(quán)利要求84-87任一項(xiàng)的制劑，其中所述阿片樣物質(zhì)止痛劑為羥考酮。
89.按照權(quán)利要求84-88任一項(xiàng)的制劑，其包括多微粒。
90.按照權(quán)利要求84-89任一項(xiàng)的制劑，其中所述基質(zhì)包括至少一種改進(jìn)釋放的其它多聚物。
91.按照權(quán)利要求90的制劑，其中所述其它多聚物為烷基纖維素或者水不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。
92.按照權(quán)利要求91的制劑，其中所述其它多聚物為乙基纖維素。
93.按照權(quán)利要求92的制劑，其中所述乙基纖維素的量為所述制劑的10-50重量％。
94.按照權(quán)利要求93的制劑，基于具體組分的總重量，其含有下述量的組分
95.按照權(quán)利要求94的制劑，基于具體組分的總重量，其含有下述量的組分
96.按照權(quán)利要求93的制劑，基于具體組分的總重量，其含有下述量的組分
97.按照權(quán)利要求85-96任一項(xiàng)的制劑，其包括多達(dá)60％w/w的活性藥劑，15-50％w/w的中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物；5-60％w/w乙基纖維素；以及7.5-20％的增塑劑。
98.按照權(quán)利要求97的制劑，其還含有5-60％的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物。
99.按照權(quán)利要求98的制劑，其含有35-50％的低滲透性的不溶性甲基丙烯酸銨共聚物，和/或5-30％高度滲透性的甲基丙烯酸銨共聚物。
100.按照權(quán)利要求85-99任一項(xiàng)的制劑，其含有膨脹劑。
101.按照權(quán)利要求85-100任一項(xiàng)的制劑，其含有阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
102.按照權(quán)利要求101的制劑，其包括120-300mg的羥考酮多微粒和125-175mg的羥考酮拮抗劑多微粒。
103.按照權(quán)利要求101或102的制劑，其含有羥考酮和納曲酮。
104.按照權(quán)利要求101，102或103的制劑，其包括阿片樣物質(zhì)的熔融擠壓多微粒和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的熔融擠壓多微粒。
105.按照權(quán)利要求87-104任一項(xiàng)的藥用制劑的單位劑量，其適合施用給人。
106.按照權(quán)利要求105的單位劑量，其含有5mg，10mg，20mg，30mg，40mg，60mg，80mg，120mg或160mg的羥考酮。
107.按照權(quán)利要求105或106的單位劑量，其適合每天給藥一次。
108.按照權(quán)利要求107的單位劑量形式，當(dāng)用USP Basket Method以100rpm在37℃ 900ml pH 1.6-7.2之間的水性緩沖液中測試時(shí)，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時(shí)0％-約40％，在4小時(shí)約8％-約70％，在8小時(shí)約20％-約80％，在12小時(shí)約30％-約95％，在18小時(shí)約35％-約95％，以及在24小時(shí)大于約50％。
109.按照權(quán)利要求107的單位劑量，其中體內(nèi)獲得的羥考酮的最高血漿水平在施用單位劑量形式后2-17小時(shí)發(fā)生。
110.按照權(quán)利要求107的單位劑量形式，當(dāng)用USP Basket Method<<711>>Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩沖液(不具有酶的模擬胃液)中測試時(shí)，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時(shí)10-30％；在2小時(shí)20-35％；在8小時(shí)35-75％；以及在16小時(shí)大于50％。
111.按照權(quán)利要求105或106的單位劑量，其適于每天給藥兩次。
112.按照權(quán)利要求111的單位劑量形式，當(dāng)通過USP Paddle Method(參見U.S.Pharmacopoeia XXII 1990)以100rpm在37℃ 900ml水性緩沖液(pH1.6-7.2)中測試時(shí)，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，1小時(shí)后釋放12.5-42.5重量％的羥考酮，2小時(shí)后釋放25-56重量％的羥考酮，4小時(shí)后釋放45-75重量％的羥考酮，以及6小時(shí)后釋放55-85重量％的羥考酮。
113.按照權(quán)利要求111的單位劑量形式，當(dāng)用USP Basket Method<<711>>Apparatus 1以100rpm在37℃ 900ml pH 1.2的水性緩沖液(不具有酶的模擬胃液)中測試時(shí)，通過具有206nm波長UV的HPLC檢測，所述單位劑量形式具有下述體外羥考酮崩解速率，即，在1小時(shí)0-40％；在2小時(shí)20-70％；在3小時(shí)40-80％；在4小時(shí)60-95％；以及在5小時(shí)大于70％。
114.按照權(quán)利要求113的單位劑量，其中體內(nèi)獲得的羥考酮的最高血漿水平在施用單位劑量形式后2-4.5小時(shí)之間發(fā)生。
115.一種用于制備可控制釋放的制劑的方法，其包括熔融擠壓含有中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性藥劑的混合物。
116.按照權(quán)利要求115的方法，其中所述中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物以包括40％的所述多聚物的水性分散液的形式提供，其與所述活性藥劑混合，并且干燥以使得所述混合物用于熔融擠壓。
117.按照權(quán)利要求115或116的方法，其中所述混合物包括增塑劑。
118.按照權(quán)利要求117的方法，其中所述增塑劑為檸檬酸三丁酯，硬脂醇或者高分子量的聚乙二醇。
119.按照權(quán)利要求115-118任一項(xiàng)的方法，其中所述混合物包括滑潤劑。
120.按照權(quán)利要求119的方法，其中所述滑潤劑為硬脂酸，硬脂酸鹽，或者二山崳酸甘油酯。
121.按照權(quán)利要求115-120任一項(xiàng)的方法，其包括用于要被擠壓以得到濕粒劑的混合物的組分的濕?；?，干燥所述粒劑，并且熔融擠壓所述干燥的粒劑。
122.按照權(quán)利要求121的方法，其中所述濕粒劑在干燥前擠壓。
123.按照權(quán)利要求122的方法，其中所述干燥的粒劑含有少于3％w/w的水。
124.按照權(quán)利要求115-123任一項(xiàng)的方法，其中所述干燥粒劑的熔融擠壓在雙螺旋擠壓機(jī)中進(jìn)行。
125.按照權(quán)利要求115-127任一項(xiàng)的方法，其中所述擠壓條帶被運(yùn)送到?；?，并且切割成多微粒。
126.按照權(quán)利要求115-125任一項(xiàng)的方法，其中每種多微粒具有大約1mm的直徑和大約1mm的長度。
127.按照權(quán)利要求115-124任一項(xiàng)的方法，其中當(dāng)所述擠壓混合物自擠壓機(jī)出現(xiàn)時(shí)，所述切割機(jī)切割所述擠壓混合物。
128.中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物在制備藥用制劑中的應(yīng)用，其提供抗破壞性。
129.一種賦予藥用制劑抗破壞性的方法，其包括混合活性組分和中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物，并且制成在具有中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物的基質(zhì)中結(jié)合所述活性組分的藥用制劑。
130.一種施用活性組分的方法，其中所述活性組分作為按照權(quán)利要求1-104任一項(xiàng)的可控制釋放的制劑施用。
全文摘要
在制備含有活性組分的藥用制劑中，應(yīng)用中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物作為載體。所述制劑優(yōu)選通過熔融擠壓制備，并且可以具有類似橡膠的特征，并且可以展現(xiàn)抗破壞性。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1942174SQ200580011049
公開日2007年4月4日 申請日期2005年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月12日
發(fā)明者G·G·海斯, H·K·達(dá)納赫, H·莫哈邁德, D·A·普拉特, H·坦伯爾, M·沃爾登, S·懷特洛克 申請人:歐洲凱爾特公司