專利名稱：用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的哌嗪脲衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哌嗪衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽，其抑制作為人趨化因子“C-C”受體1(CCR1)拮抗劑的趨化因子MIP-1α和RANTES的活性，從而可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。本發(fā)明還涉及含有所述衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物及其使用方法。
背景技術(shù)：
趨化因子受體表達(dá)于白細(xì)胞上，并在趨化因子結(jié)合后處理信號(hào)，從而使這種信號(hào)最終轉(zhuǎn)換為朝向所述趨化因子的來(lái)源的白細(xì)胞遷移或激活。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞從外周血向器官、皮膚、關(guān)節(jié)或結(jié)締組織中血管外位點(diǎn)的遷移和激活，趨化因子在維持宿主防御和免疫反應(yīng)的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
已在包括鈣動(dòng)員、在細(xì)胞外酸化和趨化作用中抑制腺苷酰環(huán)化酶增加在內(nèi)的多種測(cè)定法中表明人趨化因子“C-C”受體1(CCR1)對(duì)多種人CC趨化因子產(chǎn)生應(yīng)答。可以經(jīng)CCR1進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的趨化因子的范圍很廣，并且包括MIP-1α、RANTES、MCP-3等。所有這些配體都是人CCR1受體的有效激動(dòng)劑(EC50’s＜10nM)。此外，人CCR1還能以低親和力(＞100nM)與人MIP-1β和MCP-1結(jié)合，但兩種配體都不能進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(1)。使用針對(duì)CCR1的多克隆抗體表明該受體在單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中表達(dá)，但不在嗜中性粒細(xì)胞中表達(dá)(2)。
已報(bào)道抑制CCR1活性的分子在治療諸如多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它慢性炎性疾病的疾病中是有益的。
子宮內(nèi)膜異位癥是一種慢性炎性疾病，其特征為子宮內(nèi)膜組織在子宮腔外的植入和生長(zhǎng)(3)。通常將其描述為子宮內(nèi)膜組織(腺上皮和間質(zhì))在子宮腔外的存在。子宮內(nèi)膜異位癥是一種慢性良性疾病，其在育齡影響所有女性的15-20％。
子宮內(nèi)膜異位癥的癥狀是慢性盆腔疼痛、進(jìn)行性痛經(jīng)、性交困難以及不孕。
子宮內(nèi)膜異位癥的治療包括手術(shù)切除術(shù)和/或用激素藥物如促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑和雄激素進(jìn)行藥物治療。但是，由于諸如絕經(jīng)期病癥(潮熱)、生殖器出血和骨去礦化的副作用，所以長(zhǎng)期用激素藥物的藥物治療是不期望的。
子宮內(nèi)膜異位癥的臨床控制通常是很難的，停藥后的復(fù)發(fā)率高。
CCR1及其配體在子宮內(nèi)膜異位癥中的作用由以下事實(shí)產(chǎn)生，即認(rèn)為在該疾病的發(fā)病機(jī)制中起始事件是逆行月經(jīng)。此外，在子宮內(nèi)膜異位損傷中其伴隨有巨嗜細(xì)胞和T細(xì)胞的腹膜內(nèi)浸潤(rùn)。這些白細(xì)胞向子宮內(nèi)膜損傷內(nèi)的募集由趨化因子的局部產(chǎn)生引起，所述趨化因子的最著名的實(shí)例是CC趨化因子RANTES(3-7)，其是趨化因子受體CCR1和CCR5的配體之一。RANTES的表達(dá)在子宮內(nèi)膜異位損傷和罹患子宮內(nèi)膜異位癥的患者的腹膜液中被向上調(diào)節(jié)。與其它趨化因子相比，RANTES在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。
相關(guān)公開(kāi)與本發(fā)明的化合物類型相似的哌嗪衍生物在文獻(xiàn)中已知可用于多種藥學(xué)適應(yīng)癥，特別是作為強(qiáng)心、親神經(jīng)或抗炎藥物。例如，已公開(kāi)的歐洲專利申請(qǐng)0 702010(Adir)描述了某些哌嗪衍生物可用作中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，并可用于治療阿爾茨海默癥和其它免疫性疾病，如關(guān)節(jié)炎和intestinal peristaltism。已公開(kāi)的歐洲專利申請(qǐng)0 655 442(Fujisawa)描述了類似的哌嗪衍生物作為速激肽拮抗劑可用于治療炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。已公開(kāi)的捷克專利申請(qǐng)260089和相關(guān)文章Valenta，V.等人，Collection Czechoslovak Chem.Commun.(1987)，Vol.52，pp.3013-3023中公開(kāi)了作為潛在的親神經(jīng)和心血管藥物的哌嗪衍生物。已公開(kāi)的歐洲專利申請(qǐng)0 252 422(Mitsubishi)和已公開(kāi)的德國(guó)專利申請(qǐng)3614363(Hoechst)描述了哌嗪衍生物可用作強(qiáng)心藥。已公開(kāi)的歐洲專利申請(qǐng)0190 685(G.D.Searle)描述了阻斷花生四烯酸級(jí)聯(lián)的5-脂氧合酶途徑，從而可用于治療變態(tài)反應(yīng)和超敏反應(yīng)以及炎癥的哌嗪衍生物。已公開(kāi)的PCT專利申請(qǐng)WO96/34864(Schering Plough)公開(kāi)了可用作神經(jīng)激肽拮抗劑的哌嗪衍生物。
已公開(kāi)的歐洲專利申請(qǐng)1 254 899(Schering AG)公開(kāi)了包括在本申請(qǐng)內(nèi)的哌嗪衍生物用于治療炎性病癥。
PCT專利申請(qǐng)WO02/36581(Schering AG)也公開(kāi)了包括在本申請(qǐng)內(nèi)的哌嗪衍生物用于診斷阿爾茨海默癥。
本文引用上述所有文獻(xiàn)的全文作參考。
上述文獻(xiàn)均未描述包括在本申請(qǐng)內(nèi)的哌嗪衍生物用于治療人類女性中的子宮內(nèi)膜異位癥，所述哌嗪衍生物是人趨化因子“C-C”受體1(CCR1)的拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及下式(Ia)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于預(yù)防和治療人中的子宮內(nèi)膜異位癥的用途，其中所述治療包括給予需要這種治療的人類女性治療有效量的所述化合物。
因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供作為單個(gè)立體異構(gòu)體或其混合物的下式(Ia)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氨基烷基、(環(huán)烷基烷基)氨基烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、甲?；⒓柞；榛⒘u基烷基、羥基烯基、羥基炔基、(羥基)芳烷基、(羥基)環(huán)烷基烷基、巰基烷基、氰基烷基、鹵代烷基羰基氨基烷基、(烷氧基)芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺?；榛⑼榛酋；榛?、羥基烷硫基烷基、氨基烷基一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、疊氮基烷基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、烷氧羰基氨基烷基、羥基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、芳烷氧基烷基羰氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、芳基磺酰基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、羥基磺?；Ⅺu素、烷基、巰基、巰基烷基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷硫基烷基、烷基亞磺?；榛⑼榛酋；榛?、烷氧基、芳氧基、鹵代烷基、甲?；?、甲?；榛?、硝基、亞硝基、氰基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、(羥基)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基氨基烷基、(環(huán)烷基烷基)氨基、(環(huán)烷基烷基)氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羥基烷基、(羥基)芳烷基、羥基烷硫基烷基、羥基烯基、羥基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷氧羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、脒基、胍基、脲基、一烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的取代基；R3是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、羥基磺?；?、鹵素、烷基、巰基、巰基烷基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⒎蓟酋；⑼榱蚧榛?、烷基亞磺酰基烷基、烷基磺?；榛?、烷氧基、羥基烷氧基、芳氧基、鹵代烷基、甲?；?、甲?；榛?、硝基、亞硝基、氰基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氨基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、(羥基)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羥基烷基、(羥基)芳烷基、(一烷基氨基)芳烷基、(羥基烷基)硫基烷基、羥基烯基、羥基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、氨基烷基氨基、雜環(huán)基氨基、(環(huán)烷基烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烯基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、鹵代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(環(huán)烷基烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺?；?(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、雜環(huán)基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、(羥基烷氧基)羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、二烷基氨基羰氧基烷基、烷基羰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(一烷基氨基羰基烷基)氨基羰基、(羧基烷基)氨基羰基、(烷氧羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羥基烷基)氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、脒基、羥基脒基、胍基、脲基、一烷基脲基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、一鹵代烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、二烷基脲基、二芳基脲基、(鹵代烷基羰基)脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一鹵代烷基脲基烷基、(鹵代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰胺基、一烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰胺基、芳基羰基甘氨酰胺基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳烷基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、甘氨酰胺基烷基、丙氨酰胺基、一烷基丙氨酰胺基、丙氨酰胺基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的取代基取代的碳環(huán)系統(tǒng)；或R3是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、烷氧基、羥基烷氧基、鹵代烷基、甲?；?、硝基、氰基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烯基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、鹵代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、胍基、脲基、一烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基和甘氨酰胺基的取代基取代的雜環(huán)系統(tǒng)；R4是-O-、-N(R7)-、-C(R8)2-或鍵；R5是亞烷基(alkylene)鏈或烷叉(alkylidene)鏈，或者如果R4是鍵，則R5是任選被芳基或-N(R7)2取代的烷叉鏈；或者R4和R5一起是-CH＝CH-；
R6是-C(O)-、-C(S)-、-CH2-或鍵；每個(gè)R7獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基和烷氧羰基；且每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、環(huán)烷基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、芳烷基羰基氨基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、環(huán)烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、雜環(huán)基羰基氨基烷基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、脲基、一烷基脲基、一鹵代烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一鹵代烷基脲基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基；條件是當(dāng)R4是-N(R7)-時(shí)，R3不能是由碳原子和僅一個(gè)氮原子組成的4-8元雜環(huán)系統(tǒng)；并且條件是當(dāng)R4是-C(R8)2或鍵時(shí)，R3不能是由碳原子和兩個(gè)氮原子組成的4-6元橋連飽和雜環(huán)系統(tǒng)。制訂以上條件是為了排除在現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)WO96/34864中公開(kāi)的化合物。
本文引用專利申請(qǐng)WO2004/037796的全文作為本申請(qǐng)的參考。本發(fā)明的實(shí)施方案的有利形式是用于制備治療和預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的藥物的根據(jù)WO2004/037796中定義的通式I、II、IIa和III的化合物。本發(fā)明特別有利的實(shí)施方案是WO2004/037796中報(bào)道的以下化合物(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟芐基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)脲，N-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟芐基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)甲磺酰胺，(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)脲，N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)甲磺酰胺，
(5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟芐基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基}苯基)乙酸甲酯，5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟芐基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸，(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟芐基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)脲，(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟芐基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基}-4-三氟甲氧基苯基)脲，5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟芐基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
本文引用專利申請(qǐng)WO03/035627的全文作為本申請(qǐng)的參考。本發(fā)明的實(shí)施方案的有利形式是用于治療和預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的根據(jù)WO03/035627的權(quán)利要求1中定義的通式1的化合物。本發(fā)明特別有利的實(shí)施方案是WO03/035627中報(bào)道的以下化合物(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸，(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸，(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸，3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸，(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸，(5-氯-2-{2-[4-(4-氯芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸，(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸，(5-溴-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸，(5-氯-2-{2-[4-(4-氯芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸，(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸，3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-acrelic acid，N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙?；鵠甲磺酰胺，N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯甲?；?甲磺酰胺，N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙?；鵠-C，C，C-三氟甲磺酰胺，
(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)氧代乙酸，(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯氧基)乙酸，2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯氧基)-2-甲基丙酸，(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯氧基)二氟乙酸，(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)甲磺酰胺。
本文引用專利申請(qǐng)WO01/72728的全文作為本申請(qǐng)的參考。本發(fā)明的實(shí)施方案的有利形式是用于治療和預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的WO01/72728的第2頁(yè)中定義的通式1的化合物。本發(fā)明特別有利的實(shí)施方案是WO01/72728中報(bào)道的以下化合物N-[5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯基三氟甲磺酰胺，5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯磺酰胺。
本文引用專利申請(qǐng)WO02/102787的全文作為本申請(qǐng)的參考。本發(fā)明的實(shí)施方案的有利形式是用于治療和預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的式I-WO02/102787的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽及其前藥； (I-WO02/102787)其中a＝0、1、2、3、4或5；b＝0、1或2；c＝0、1或2；d＝0、1、2、3或4；X是-O-、-S-、-CH2-或-NR6-；Y是(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基；每個(gè)R1獨(dú)立地選自H-、HO-、鹵素-、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-、其中烷基基團(tuán)任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-、HO-(C1-C8)烷基-、NC-、H2N-、H2N-(C1-C8)烷基-、HO-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-、H2(C＝O)-(C1-C8)烷基-；每個(gè)R2和R3獨(dú)立地選自H-、氧代、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C8)烷基-、HO-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基、H2N-(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-、[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-、(C2-C9)雜環(huán)基-(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基、H2N-(C＝ONH-(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-SO2-NH-(C1-C8)烷基、(C2-C9)雜芳基-(C1-C8)烷基、H2N-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-；每個(gè)R4獨(dú)立地選自H-、HO-、鹵素-、NC-、HO-(C＝O-、H2N-、(C1-C8)烷基-NH-、[(C1-C8)烷基]2N-、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-、其中烷基基團(tuán)任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-、HO-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-、H2N-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基NH-(C1-C8)烷基-、[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-Cg)雜芳基-、(C6-C10)芳氧基、H2N-(C＝O)、H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、[(C1-C8)烷基]2N(C＝O)-、[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基-、(C1-C8)烷基-SO2-、NC-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-NH-、H2N-(C＝O)-NH-、H2N-(C＝O)-NH-(C1-C8)烷基-；R5是(C1-C8)烷基-。
特別有利的本發(fā)明的實(shí)施方案是WO01/72728中報(bào)道的以下化合物(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)甲磺酸，(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)甲磺酸，(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)甲磺酸，(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)甲磺酸，(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙磺酸。
本文引用專利申請(qǐng)WO2004/055031的全文作為本申請(qǐng)的參考。本發(fā)明的實(shí)施方案的有利形式是用于治療和預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的式I-WO2004/055031的化合物、其前藥或所述化合物或其前藥的藥學(xué)可接受的鹽； (I-WO2004/055031)其中a＝0、1、2、3、4或5；b＝0、1或2；c＝0、1或2；d＝0、1、2、3或4；X是O、S、CH2或NR6；Y是(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基；每個(gè)R1獨(dú)立地是羥基、鹵素、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷氧基、HO(C1-C8)烷基-、氰基、氨基、H2N(C1-C8)烷基-、羧基、?；?C1-C8)烷基(C＝O)(C1-C8)烷基-、H2N(C＝O)-或H2N(C＝O)(C1-C8)烷基-；每個(gè)R2和R3獨(dú)立地是氧代、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C8)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基(C1-C8)烷基-、HO(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-、H2N(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-NH-(C1-C8)烷基-、[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-、(C2-C9)雜環(huán)基(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基(C＝O)NH(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-(C＝O)NH(C1-C8)烷基-、H2N(C＝O)NH(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-SO2-NH(C1-C8)烷基-、(C2-C9)雜芳基(C1-C8)烷基-、H2N(C＝O)或H2N(C＝O)(C1-C8)烷基-；每個(gè)R4獨(dú)立地是HO-、鹵素-、NC-、HO(C＝O)-、H2N-、(C1-C8)烷基-NH-、[(C1-C8)烷基]2N-、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷基-、任選被1-3個(gè)氟原子取代的(C1-C8)烷氧基、HO(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基-、H2N-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基NH(C1-C8)烷基-、[(C1-C8)烷基]2N-(C1-C8)烷基-、(C1-C8)烷基(C＝O)-、(C1-C8)烷基(C＝O)(C1-C8)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-Cg)雜芳基-、(C6-C10)芳氧基、H2N-(C＝O)、H2N-(C＝O)(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基NH(C＝O)-、(C1-C8)烷基-NH-(C＝O)(C1-C8)烷基-、[(C1-C8)烷基]2N(C＝O)-、[(C1-C8)烷基]2-N-(C＝O)(C1-C8)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷基-、(C1-C8)烷基-SO2-、NC(C1-C8)烷基(C＝O)NH-、H2N(C＝O)NH-或H2N(C＝O)NH-(C1-C8)-烷基-；R5是鍵或(C1-C8)-烷基-；R6獨(dú)立地是羥基、胺或(C1-C8)-烷基-NH；且R7獨(dú)立地是氫、羥基、(C1-C8)-烷氧基或(C1-C8)-烷基-。
特別有利的本發(fā)明的實(shí)施方案是WO2004/055031中報(bào)道的以下化合物(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}芐基)膦酸，(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}芐基)膦酸一乙酯，5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}芐基)-phosphonamidic acid。
在另一方面，本發(fā)明提供可用于在需要治療的人類女性中治療和預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的上述式(Ia)的化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑。
在另一方面，本發(fā)明提供治療和預(yù)防人類女性中的子宮內(nèi)膜異位癥的方法，所述方法包括給予需要這種治療的人類女性治療有效量的上述式(Ia)的化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供用于制備治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物的式(Ia)的化合物。
具體實(shí)施例方式
定義若非另外說(shuō)明，本說(shuō)明書和所附權(quán)利要求中使用的以下術(shù)語(yǔ)具有標(biāo)明的含義“烷基”是指僅由碳和氫組成、不含不飽和度的含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、正庚基等。
“烷基羰基”是指式-C(O)-Ra的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如乙?；?、乙基羰基、正丙基羰基等。
“烷基羰基烷基”是指式-Ra-C(O)-Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如(乙酰基)甲基、2-(乙?；?乙基、4-(乙基羰基)丁基等。
“烷基羰基氨基”是指式-N(H)-C(O)-Ra的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如乙酰氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基等。
“(烷基羰基)(烷基)氨基”是指式-N(Ra)-C(O)-Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如N-甲基-N-乙酰氨基、N-乙基-N-(乙基羰基)氨基等。
“烷基羰基氨基烷基”是指式-Ra-N(H)C(O)-Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如乙酰氨基甲基、2-(乙酰氨基)乙基、4-(乙基羰基氨基)丁基等。
“(烷基羰基)(烷基)氨基烷基”是指式-Ra-N(Ra)-C(O)-Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如(N-甲基-N-乙酰氨基)甲基、2-(N-乙基-N-(乙基羰基)氨基)丙基等。
“烷硫基”是指式-S-Ra的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基等。
“烷基亞磺?；笔侵甘?S(O)Ra的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、正丙基亞磺酰基等。
“烷基磺?；笔侵甘?S(O)2Ra的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如甲基磺?；?、乙基磺?；⒄酋；?。
“烷硫基烷基”是指式-Ra-S-Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基丙基等。
“烷基亞磺?；榛笔侵甘?Ra-S(O)-Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如甲基亞磺?；谆?、2-甲基亞磺?；一?、2-乙基亞磺?；?。
“烷基磺酰基烷基”是指式-Ra-S(O)2-Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如甲基磺?；谆?、2-甲基磺?；一?-乙基磺?；取?br> “烷基磺酰氨基”是指式-N(H)-S(O)2-Ra的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、異丙基磺酰氨基等。
“烷基磺酰氨基烷基”是指式-Ra-N(H)-S(O)2-Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如甲基磺酰氨基甲基、2-(乙基磺酰氨基)乙基、3-(異丙基磺酰氨基)丙基等。
“(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基”是指式-Ra-N(Ra)-S(O)2-Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如(甲基磺?；?(甲基)氨基甲基、2-((乙基磺?；?(甲基)氨基)乙基、3-((異丙基磺?；?(乙基)氨基)丙基等。
“烯基”是指僅由碳和氫組成、含有至少一個(gè)雙鍵并含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。
“烯基羰基氨基”是指式-N(H)-C(O)-Rc的基團(tuán)，其中Rc是以上定義的烯基，例如乙烯基羰基氨基、丙-2-烯基羰基氨基、丁-2-烯基羰基氨基等。
“炔基”是指僅由碳和氫組成、含有至少一個(gè)三鍵并含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
“烷氧基”是指式-ORa的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“烷氧羰基”是指式-C(O)ORa的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基等。
“烷氧羰基烷基”是指式-Ra-C(O)ORa的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如甲氧羰基甲基、2-(乙氧羰基)乙基、2-(甲氧羰基)丙基等。
“烷氧基烷基羰氧基烷基”是指式-Ra-OC(O)-Ra-ORa的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如甲氧基甲基羰氧基甲基、2-(2-(2-(乙氧基)乙基羰氧基)乙基)乙基、2-(3-(2-(乙氧基)乙基羰氧基)丙基)乙基等。
“烷氧羰基氨基”是指式-N(H)-C(O)-ORa的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、異丙氧羰基氨基等。
“(烷氧羰基)(烷基)氨基”是指式-N(Ra)(C(O)ORa)的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如N-甲基-N-甲氧羰基氨基、N-乙基-N-乙氧羰基氨基等。
“烷氧羰基氨基烷基”是指式-Ra-N(H)-C(O)-ORa的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如甲氧羰基氨基甲基、2-(乙氧羰基氨基)乙基、異丙氧羰基氨基甲基等。
“(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基”是指式-Ra-N(Ra)(C(O)ORa)的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如N-甲基-N-甲氧羰基氨基甲基、2-(N-乙基-N-乙氧羰基氨基)乙基等。
“(烷氧基)芳烷基”是指其中的烷基基團(tuán)被以上定義的烷氧基取代的芳烷基，例如2-苯基-1-甲氧基乙基、苯基(甲氧基)甲基等。
“烷氧基烷基羰基氨基”是指式-N(H)-C(O)-Ra-O-Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra是以上定義的烷基，例如甲氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基等。
“烷氧羰基烷基羰基氨基”是指式-N(H)-C(O)-Ra-C(O)ORa的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如乙氧羰基甲基羰基氨基、甲氧羰基甲基羰基氨基、(2-乙氧羰基乙基)羰基氨基、(2-甲氧羰基乙基)羰基氨基等。
“烷氧羰基烷基羰基氨基烷基”是指式-Ra-N(H)-C(O)-Ra-C(O)ORa的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如乙氧羰基甲基羰基氨基甲基、2-(甲氧羰基甲基羰基氨基)乙基、1-((2-乙氧羰基乙基)羰基氨基)乙基、(2-甲氧羰基乙基)羰基氨基甲基等。
“(烷氧羰基烷基)氨基羰基”是指式-C(O)-N(H)-Ra-C(O)-ORa的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如(甲氧羰基甲基)氨基羰基、(2-(乙氧羰基)乙基)氨基羰基、(1-(甲氧羰基)乙基)氨基羰基等。
“(烷氧羰基烷基)脲基烷基”是指式-Ra-N(H)-C(O)-N(H)-Ra-C(O)-ORa的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，且其中-Ra-C(O)-ORa連接的氮原子表示為″N″，例如(乙氧羰基甲基)脲基甲基、(2-(乙氧羰基)乙基)脲基甲基、2-((2-(乙氧羰基甲基)脲基甲基等。
“(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-Ra-C(O)-ORa的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如(甲氧羰基甲基羰基)(甲基)甘氨酰胺基、((2-乙氧羰基乙基)羰基)(乙基)甘氨酰胺基等。
“(烷氧基烷基羰基)甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-Ra-O-Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如(甲氧基乙?；?甘氨酰胺基、(乙氧基乙?；?甘氨酰胺基等。
“亞烷基鏈”是指僅由碳和氫組成、不含不飽和度并且含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)基團(tuán)，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等。
“烷叉鏈”是指僅由碳和氫組成、含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈不飽和二價(jià)基團(tuán)，其中的不飽和度僅以雙鍵形式存在，并且其中雙鍵可以存在于所述鏈的第一個(gè)碳與該分子的其余部分之間，例如乙叉、丙叉、正丁叉等。
“氨基”是指-NH2基團(tuán)。
“氨基烷基”是指式-RaNH2的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-氨基丙基等。
“氨基烷基氨基”是指式-N(H)-Ra-NH2的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如氨基甲氨基、(2-氨基乙基)氨基、(2-氨基丙基)氨基等。
“氨基烷氧基”是指式-ORa-NH2的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如氨基甲氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基等。
“氨基羰基”是指-C(O)NH2基團(tuán)。
“氨基羰基甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-NH2。
“(氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-NH2的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，并且其中帶有Ra取代基的氮原子表示為″N″，例如(氨基羰基)(N′-甲基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)(N′-乙基)甘氨酰胺基等。
“氨基羰基烷基”是指式-Ra-C(O)NH2的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基、2-(氨基羰基)丙基等。
“(氨基羰基烷基)氨基羰基”是指式-C(O)-N(H)-Ra-C(O)-NH2的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如(氨基羰基甲基)氨基羰基、(2-氨基羰基乙基)氨基羰基、(1-氨基羰基乙基)氨基羰基等。
“(氨基烷基)氨基羰基”是指式-C(O)-N(H)-Ra-NH2的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如(氨基甲基)氨基羰基、(2-氨基乙基)氨基羰基、(1-氨基乙基)氨基羰基等。
“脒基”是指-C(NH)NH2基團(tuán)。
“芳基”是指苯基或萘基。若非說(shuō)明書中另外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“芳基”或前綴“芳”(例如在“芳烷基”中)意在包括任選被一個(gè)或多個(gè)選自本文定義的羥基、巰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯基烯基、烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、脒基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一苯基氨基、一苯基烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一苯基氨基烷基、一苯基烷基氨基烷基、烷基羰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基的取代基取代的芳基。
“芳基羰基”是指式-C(O)Rb的基團(tuán)，其中Rb是以上定義的芳基，例如苯基羰基和萘-2-基羰基等。
“芳基羰基烷基”是指式-RaC(O)Rb的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rb是以上定義的芳基，例如苯基羰基甲基、2-(苯基羰基)乙基、3-(萘-2-基羰基)丙基等。
“芳基羰基氨基烷基”是指式-Ra-N(H)-C(O)-Rb的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rb是以上定義的芳基，例如(4-甲氧基苯基)羰基氨基甲基、2-((4-氟苯基)羰基氨基)乙基、1-((4-氯苯基)羰基氨基)乙基等。
“芳基磺酰基”是指式-S(O)2-Rb的基團(tuán)，其中Rb是以上定義的芳基，例如苯基磺?；?、(4-氯苯基)磺?；?3-硝基苯基)磺?；取?br> “芳基磺酰氨基”是指式-N(H)-S(O)2-Rb的基團(tuán)，其中Rb是以上定義的芳基，例如苯基磺酰氨基、(4-氯苯基)磺酰氨基、(4-氟苯基)磺酰氨基、(3-硝基苯基)磺酰氨基)等。
“芳基磺酰氨基烷基”是指式-Ra-N(H)-S(O)2-Rb的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rb是以上定義的芳基，例如苯基磺酰氨基甲基、(4-氯苯基)磺酰氨基甲基、2-((4-氟苯基)磺酰氨基)乙基、1-((3-硝基苯基)磺酰氨基)乙基等。
“(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基”是指式-Ra-N(Ra)-S(O)2-Rb的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，而Rb是以上定義的芳基，例如(苯基磺?；?(甲基)氨基甲基、((4-氯苯基)磺?；?(乙基)氨基甲基、2-(((4-氟苯基)磺?；?(甲基)氨基)乙基、1-(((3-硝基苯基)磺?；?(乙基)氨基)乙基等。
“(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-N(H)-C(O)-ORa的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如(乙氧羰基氨基羰基)甘氨酰胺基、(甲氧羰基氨基羰基)甘氨酰胺基等。
“芳基羰基甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-Rb的基團(tuán)，其中Rb是以上定義的芳基，例如苯基羰基甘氨酰胺基、(4-氟-3-三氟甲基苯基)羰基甘氨酰胺基、(4-氟苯基)羰基甘氨酰胺基等。
“(芳基羰基)(烷基)甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-Rb的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rb是以上定義的芳基，并且其中Ra連接的氮原子表示為″N，例如(苯基羰基)(N′-甲基)甘氨酰胺基、((4-氟-3-三氟甲基苯基)羰基)(N′-乙基)甘氨酰胺基、((4-氟苯基)羰基)(N′-甲基)甘氨酰胺基等。
“芳烷基”是指式-RaRb的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rb是以上定義的芳基，例如芐基等。
“芳烷基羰基”是指式-C(O)-Rd的基團(tuán)，其中Rd是以上定義的芳烷基，例如芐基羰基、1-(苯基)乙基羰基等。
“芳烷基羰基烷基”是指式-RaC(O)Rd的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rd是以上定義的芳烷基，例如芐基羰基甲基、2-(1-(苯基)乙基羰基)乙基等。
“芳烯基”是指式-RcRb的基團(tuán)，其中Rb是以上定義的芳基，而Rc是以上定義的烯基，例如3-苯基丙基丙叉-1-基等。
“芳氧基”是指式-ORb的基團(tuán)，其中Rb是以上定義的芳基，例如苯氧基和萘氧基等。
“芳烷氧羰基”是指式-C(O)ORd的基團(tuán)，其中Rd是以上定義的芳烷基，例如芐氧羰基等。
“芳烷氧羰基烷基”是指式-RaC(O)ORd的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rd是以上定義的芳烷基，例如芐氧羰基甲基、2-(芐氧羰基)乙基、3-((萘-2-基)氧基)羰基)丙基等。
“芳氧基烷基”是指式-Ra-ORb的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rb是以上定義的芳基，例如苯氧基甲基、2-(苯氧基)乙基、3-(苯氧基)丙基等。
“芳氧基烷基羰氧基烷基”是指式-Ra-OC(O)-Ra-ORb的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，而Rb是以上定義的芳基，例如苯氧基甲基羰氧基甲基、(2-苯氧基乙基)羰氧基甲基、3-((2-苯氧基乙基)羰氧基)丙基等。
“芳烷氧基”是指式-ORd的基團(tuán)，其中Rd是以上定義的芳烷基，例如芐氧基等。
“芳烷氧基烷基”是指式-Ra-ORd的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rd是以上定義的芳烷基，例如芐氧基甲基、2-苯基乙氧基甲基等。
“芳烷氧基烷基羰氧基烷基”是指式-Ra-OC(O)-Ra-ORd的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，而Rd是以上定義的芳烷基，例如芐氧基甲基羰氧基甲基、(2-(苯基)乙氧基甲基)羰氧基甲基、2-((2-(苯基)乙氧基甲基)羰氧基)乙基等。
“烷氧基烷基”是指式-RaORa的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如甲氧基乙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丙氧基乙基等。
“丙氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-C(CH3)H-NH2的基團(tuán)。
“丙氨酰胺基烷基”是指式-Ra-N(H)-C(O)-C(CH3)H-NH2的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如丙氨酰胺基甲基、2-(丙氨酰胺基)乙基、1-(丙氨酰胺基)乙基、3-(丙氨酰胺基)丙基等。
“疊氮基烷基”是指式-Ra-N3的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如2-疊氮基乙基、3-疊氮基丙基、2-疊氮基丙基、4-疊氮基丁基等。
“芐基”是指式-CH2-Rh的基團(tuán)，其中Rh是任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烯基、硝基、氰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、羧基、烷氧羰基和氨基羰基的取代基取代的苯基。
“芐基羰基”是指式-C(O)-CH2-Rh的基團(tuán)，其中Rh是以上定義的苯基，例如(4-甲氧基芐基)羰基、(3-氟芐基)羰基等。
“羧基”是指-C(O)OH基團(tuán)。
“羧基烷基”是指式-Ra-C(O)OH的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如羧甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基等。
“(羧基烷基)氨基羰基”是指式-C(O)-N(H)-Ra-C(O)OH的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如(羧甲基)氨基羰基、(2-羧基乙基)氨基羰基、(1-羧基乙基)氨基羰基等。
“碳環(huán)系統(tǒng)”是指僅由碳和氫原子組成的穩(wěn)定的3-15元環(huán)系統(tǒng)。為了本發(fā)明的目的，所述碳環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)可以是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，可以包括稠環(huán)或橋環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可以是部分或完全飽和的或者是芳香性的，并且所述環(huán)系統(tǒng)中的碳原子可以任選被氧化。這種碳環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、降冰片烷、降冰片烯、金剛烷基、二環(huán)[2.2.2]辛烷、苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等。
“環(huán)烷基”是指僅由碳和氫原子組成的穩(wěn)定的飽和3-10元單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁基、環(huán)己基、萘烷基等。若非說(shuō)明書中另外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”意在包括任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基、鹵素、羥基、氨基、硝基、烷氧基、羧基、苯基和烷氧羰基的取代基取代的環(huán)烷基。
“環(huán)烷基烷基”是指式-Ra-Re的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Re是以上定義的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基乙基、3-環(huán)己基丙基等。
“環(huán)烷基氨基”是指式-N(H)-Re的基團(tuán)，其中Re是以上定義的環(huán)烷基，例如環(huán)丙氨基、環(huán)丁氨基、環(huán)己氨基等。
“環(huán)烷基氨基烷基”是指式-Ra-N(H)-Re的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Re是以上定義的環(huán)烷基，例如環(huán)丙氨基甲基、2-(環(huán)丁氨基)乙基、環(huán)己氨基甲基等。
“(環(huán)烷基烷基)氨基”是指式-N(H)-Ra-Re的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Re是以上定義的環(huán)烷基，例如(環(huán)丙基甲基)氨基、(2-環(huán)丁基乙基)氨基、(3-環(huán)己基丙基)氨基等。
“(環(huán)烷基烷基)氨基烷基”是指式-Ra-N(H)-Ra-Re的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，而Re是以上定義的環(huán)烷基，例如(環(huán)丙基甲基)氨基甲基、2-((2-環(huán)丁基乙基)氨基)乙基、(3-環(huán)己基丙基)氨基甲基等。
“環(huán)烷基羰基氨基”是指式-C(O)-N(H)-Re的基團(tuán)，其中Re是以上定義的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基羰基氨基、(2-苯基環(huán)丙基)羰基氨基、環(huán)己基羰基氨基、4-氰基萘烷基羰基氨基、環(huán)戊基羰基氨基等。
“環(huán)烷基羰基氨基烷基”是指式-Ra-C(O)-N(H)-Re的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Re是以上定義的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基羰基氨基甲基、2-((2-苯基環(huán)丙基)羰基氨基)乙基、1-(環(huán)己基羰基氨基)乙基、(3-苯基環(huán)戊基)羰基氨基甲基等。
“環(huán)烷基烷基羰基氨基”是指式-C(O)-N(H)-Ra-Re的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Re是以上定義的環(huán)烷基，例如(環(huán)丙基甲基)羰基氨基、((2-苯基環(huán)丙基)甲基)羰基氨基、(2-環(huán)己基乙基)羰基氨基、(1-環(huán)己基乙基)羰基氨基等。
“氰基”是指-CN基團(tuán)。
“氰基烷基”是指式-RaCN的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如氰基甲基、2-(氰基)乙基、3-(氰基)丙基等。
“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺。
“DMSO”是指二甲亞砜。
“二烷基氨基”是指式-N(Ra)Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、二丙氨基、乙基丙基氨基等。
“二烷基氨基烷基”是指式-Ra-N(Ra)Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如二甲氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、2-二乙氨基乙基、3-二丙氨基丙基等。
“二烷基氨基羰基”是指式-C(O)N(Ra)Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如二甲氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙氨基羰基、乙基丙基氨基羰基等。
“二烷基氨基羰基烷基”是指式-Ra-C(O)N(Ra)Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如二甲氨基羰基甲基、2-(甲基乙基氨基羰基)乙基、3-(二乙氨基羰基)丙基、2-(二丙氨基羰基)丙基等。
“二烷基氨基羰氧基烷基”是指式-Ra-O-C(O)-N(Ra)Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如二甲氨基羰氧基甲基、2-(甲基乙基氨基羰氧基)乙基、3-(二乙氨基羰氧基)丙基、2-(二丙氨基羰氧基)丙基等。
“二烷基脲基”是指式-N(H)-C(O)-N(Ra)(Ra)或式-N(Ra)-C(O)-N(Ra)H的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，而連接氮原子表示為″N″，且另一個(gè)氮表示為″N″，例如N′，N′-二(甲基)脲基、N′-甲基-N′-乙基脲基、N′，N′-二(乙基)脲基、N′，N′-二(丙基)脲基、N-甲基-N′-乙基脲基等。
“二芳基脲基”是指式-N(H)-C(O)-N(Rb)(Rb)或式-N(Rb)-C(O)-N(Rb)H的基團(tuán)，其中每個(gè)Rb獨(dú)立地是以上定義的芳基，而連接氮原子表示為″N″，且另一個(gè)氮表示為″N″，例如N′，N′-二(苯基)脲基、N′-苯基-N′-(3-硝基)苯基脲基、N′，N′-二(4-甲氧基苯基)脲基、N′，N′-二(4-氯苯基)脲基、N-4-氯苯基-N′-(3-氯苯基)脲基等。
“二烷基脲基烷基”是指式-Ra-N(H)-C(O)-N(Ra)(Ra)或式-Ra-N(Ra)-C(O)-N(Ra)H的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，而所連接的氮原子表示為″N″，且另一個(gè)氮表示為″N，例如N′，N′-二(甲基)脲基甲基、2-(N′-甲基-N′-乙基脲基)乙基、1-(N′，N′-二(乙基)脲基)乙基、3-(N′，N′-二(丙基)脲基)丙基、2-(N-甲基-N′-乙基脲基)乙基等。
“甲?；笔侵?C(O)H基團(tuán)。
“甲?；榛笔侵?Ra-C(O)H的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如甲?；谆?、2-(甲酰基)乙基、3-(甲?；?丙基等。
“甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-NH2的基團(tuán)。
“甘氨酰胺基烷基”是指式-Ra-N(H)-C(O)-CH2-NH2的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如甘氨酰胺基甲基、2-(甘氨酰胺基)乙基、1-(甘氨酰胺基)乙基、3-(甘氨酰胺基)丙基等。
“胍基”是指-N(H)-C(NH)-NH2基團(tuán)。
“鹵素”是指溴、氯、碘或氟。
“鹵代烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)以上定義的鹵素基團(tuán)取代的以上定義的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“鹵代烷氧基”是指式-ORf的基團(tuán)，其中Rf是以上定義的鹵代烷基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
“鹵代烷基羰基氨基”是指式-N(H)-C(O)-Rf的基團(tuán)，其中Rf是以上定義的鹵代烷基，例如三氟甲基羰基氨基、三氟甲基羰基氨基、2-溴乙基羰基氨基等。
“(鹵代烷基羰基)脲基”是指式-N(H)-C(O)-N(H)-C(O)-Rf的基團(tuán)，其中Rf是以上定義的鹵代烷基，例如(三氯甲基羰基)脲基、(3-氟丙基羰基)脲基等。
“(鹵代烷基)(烷基)脲基烷基”是指式-Ra-N(Ra)-C(O)-N(H)-Rf或式-Ra-N(Rf)-C(O)-N(H)-Ra或式-Ra-N(H)-C(O)-N(Ra)Rf的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，而Rf是以上定義的鹵代烷基，并且末端氮表示為″N，且另一個(gè)氮表示為″N，例如N′-(2-氯乙基)-N-(甲基)脲基甲基和2-(N′-(2-氯乙基)-N-(甲基)脲基)乙基等。
“鹵代烷基羰基氨基烷基”是指式-Ra-N(H)-C(O)-Rf的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rf是以上定義的鹵代烷基，例如三氟甲基羰基氨基甲基、2-(三氟甲基羰基氨基)乙基等。
“羥基”是指-OH基團(tuán)。
“羥基烷基”是指被羥基取代的以上定義的烷基，例如羥甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、3-羥基丁基等。
“(羥基烷基)氨基羰基”是指式-C(O)-N(H)-Ra-OH的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如羥甲基氨基羰基、(2-羥基乙基)氨基羰基、(1-羥基乙基)氨基羰基等。
“羥基烷氧基”是指式-ORa-OH的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如2-羥基乙氧基、2-羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、3-羥基丁氧基等。
“(羥基烷氧基)羰基”是指式-C(O)-ORa-OH的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如(2-羥基乙氧基)羰基、(2-羥基丙氧基)羰基、(4-羥基丁氧基)羰基、(3-羥基丁氧基)羰基等。
“(羥基)芳烷基”是指以上定義的芳烷基，其中的烷基基團(tuán)被羥基取代，例如(苯基)(羥基)甲基、2-苯基-1-羥基乙基、2-苯基-3-羥基丙基等。
“(羥基烷硫基)烷基”是指被羥基取代的以上定義的烷硫基烷基，例如2-羥基乙硫基甲基、2-(羥基甲硫基)乙基等。
“羥基烯基”是指被羥基取代的以上定義的烯基，例如3-羥基丙-1-烯基、4-羥基丁-1-烯基、4-羥基戊-1-烯基、5-羥基戊-1，3-二烯基等。
“羥基炔基”是指被羥基取代的以上定義的炔基，例如3-羥基丙-炔基、4-羥基戊-2-炔基、1-羥基丁-3-炔基等。
“(羥基)環(huán)烷基烷基”是指式-Ra(OH)-Re的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Re是以上定義的環(huán)烷基，且羥基是Ra基團(tuán)的任意碳上的取代基，例如2-環(huán)丙基-1-羥基乙基、(4-羥基環(huán)己基)甲基等。
“羥基烷基氨基烷基”是指被羥基取代的以下定義的一烷基氨基烷基，例如2-羥基乙氨基甲基、2-(3-羥基丙氨基)乙基等。
“羥基脒基”是指式-C(NH2)＝NOH的基團(tuán)。
“雜環(huán)系統(tǒng)”是指由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的穩(wěn)定的3-15元環(huán)系統(tǒng)。為了本發(fā)明的目的，所述雜環(huán)系統(tǒng)基團(tuán)可以是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其可以包括稠環(huán)或橋環(huán)系統(tǒng)；所述雜環(huán)系統(tǒng)中的氮、氧或硫原子可以任選被氧化；所述氮原子可以任選被季胺化；并且所述雜環(huán)系統(tǒng)可以是部分或完全飽和的或芳香性的。所述雜環(huán)系統(tǒng)可以在導(dǎo)致產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的任何雜原子或碳原子上連接于主體結(jié)構(gòu)。這種雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于氮雜基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、咔唑基、噌啉基、十氫異喹啉基、二氧戊環(huán)基、呋喃基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、茚滿基、吲嗪基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、萘啶基、噁二唑基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、噁唑基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環(huán)基、異喹啉基、噻唑基、噻唑烷基、噻二唑基、三唑基、四唑基、四氫呋喃基、三嗪基、四氫吡喃基、噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜和硫嗎啉基砜。
“雜環(huán)基”是指以上定義的雜環(huán)系統(tǒng)。若非在說(shuō)明書中另外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”意在包括任選被一個(gè)或多個(gè)選自本文定義的羥基、巰基、鹵素、烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯基烯基、烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、脒基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一苯基氨基、一苯基烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一苯基氨基烷基、一苯基烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、苯基羰基、芐基羰基、烷基羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、苯氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、脲基、一烷基脲基、一苯基脲基、一芐基脲基的取代基取代的以上定義的雜環(huán)系統(tǒng)。
“雜環(huán)基烷基”是指式-RaRg的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rg是以上定義的雜環(huán)基，例如吲哚啉基甲基或咪唑基甲基等。
“雜環(huán)基氨基”是指式-N(H)-Rg的基團(tuán)，其中Rg是以上定義的雜環(huán)基，例如噁唑-2-基氨基；哌啶-4-基氨基等。
“雜環(huán)基氨基烷基”是指式-Ra-N(H)-Rg的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rg是以上定義的雜環(huán)基，例如噁唑-2-基氨基甲基、2-(噁唑-2-基氨基)乙基、哌啶-4-基氨基甲基、2-(哌啶-4-基氨基)乙基等。
“雜環(huán)基羰基氨基”是指式-N(H)-C(O)-Rg的基團(tuán)，其中Rg是以上定義的雜環(huán)基，例如哌啶-4-基羰基氨基、呋喃-2-基羰基氨基、嗎啉-4-基羰基氨基等。
“雜環(huán)基羰基氨基烷基”是指式-Ra-N(H)-C(O)-Rg的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rg是以上定義的雜環(huán)基，例如哌啶-4-基羰基氨基甲基、2-(呋喃-2-基羰基氨基)乙基、1-(嗎啉-4-基羰基氨基)乙基等。
“巰基”是指-SH基團(tuán)。
“巰基烷基”是指式-Ra-SH的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如巰基甲基、2-巰基乙基、3-巰基丙基、2-巰基丁基等。
“一烷基氨基”是指式-N(H)Ra的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基等。
“一烷基氨基烷基”是指式-Ra-N(H)Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如甲氨基甲基、乙氨基甲基、2-(丙氨基)乙基等。
“(一烷基氨基)芳烷基”是指式-Rd-N(H)Ra的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rd是以上定義的芳烷基，例如(甲氨基)(苯基)甲基、1-(乙氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(異丙氨基)-3-(3-氯苯基)丙基等。
“一芳基氨基”是指式-N(H)Rb的基團(tuán)，其中Rb是以上定義的芳基，例如苯氨基、(4-甲氧基苯基)氨基、(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基等。
“一芳基氨基烷基”是指式-Ra-N(H)Rb的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rb是以上定義的芳基，例如苯氨基甲基、2-((4-甲氧基苯基)氨基)乙基、3-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基)丙基等。
“一芳烷基氨基”是指式-N(H)Rd的基團(tuán)，其中Rd是以上定義的芳烷基，例如芐氨基、(3，4，5-三甲氧基芐基)氨基、(4-氯芐基)氨基等。
“一芳烷基氨基烷基”是指式-Ra-N(H)Rd的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rd是以上定義的芳烷基，例如芐氨基甲基、(3-苯基丙基)氨基甲基、2-(芐氨基)乙基等。
“一烷基氨基羰基”是指式-C(O)N(H)Ra的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基等。
“一烷基氨基羰基烷基”是指式-Ra-C(O)N(H)Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如甲氨基羰基甲基、2-(乙氨基羰基)乙基、3-(丙氨基羰基)丙基等。
“一芳基氨基羰基”是指式-C(O)N(H)Rb的基團(tuán)，其中Rb是以上定義的芳基，例如苯氨基羰基、(3，4，5-三(三氟甲氧基)苯基)氨基羰基、(4-氯苯基)氨基羰基等。
“一芳基氨基羰基烷基”是指式-Ra-C(O)N(H)Rb的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rb是以上定義的芳基，例如苯氨基羰基甲基、2-((4-氯苯基)氨基羰基)乙基、3-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基羰基)丙基等。
“一芳烷基氨基羰基”是指式-C(O)N(H)Rd的基團(tuán)，其中Rd是以上定義的芳烷基，例如芐氨基羰基、(3，4，5-三(三氟甲氧基)芐基)氨基羰基、(4-氯芐基)氨基羰基等。
“一芳烷基氨基羰基烷基”是指式-Ra-C(O)N(H)Rd的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rd是以上定義的芳烷基，例如芐氨基羰基甲基、2-((4-氯芐基)氨基羰基)乙基、3-((3，4，5-三甲氧基芐基)氨基羰基)丙基等。
“(一烷基氨基羰基烷基)氨基羰基”是指式-C(O)-N(H)-Ra-C(O)-N(H)Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地是以上定義的烷基，例如(甲氨基羰基甲基)氨基羰基、(2-(甲氨基羰基)乙基)氨基羰基、(1-(乙氨基羰基)乙基)氨基羰基等。
“一烷基丙氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-C(CH3)H-N(H)Ra的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而所連接的氮原子表示為″N″，且另一個(gè)氮原子(帶有Ra取代基的)表示為″N″，例如N′-甲基alanimido、N′-乙基alanimido等。
“一烷基甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)Ra的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而連接氮原子表示為″N″，且另一個(gè)氮原子(帶有Ra取代基的)表示為″N″，例如N′-甲基甘氨酰胺基、N′-乙基甘氨酰胺基等。
“(一芳基氨基羰基)甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-N(H)Rb的基團(tuán)，其中Rb是以上定義的芳基，例如((4-苯氧基苯基)氨基羰基)甘氨酰胺基、((4-氯苯基)氨基羰基)甘氨酰胺基、(苯氨基羰基)甘氨酰胺基等。
“(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-N(H)Rb的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rb是以上定義的芳基，并且Ra所連接的氮原子表示為″N″，例如((4-苯氧基苯基)氨基羰基)(N′-甲基)甘氨酰胺基、((4-氯苯基)氨基羰基)(N′-乙基)甘氨酰胺基、(苯氨基羰基)(N′-甲基)甘氨酰胺基等。
“(一芳烷基氨基羰基)甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-N(H)Rd的基團(tuán)，其中Rd是以上定義的芳烷基，例如((4-苯氧基芐基)氨基羰基)甘氨酰胺基、((4-氯芐基)氨基羰基)甘氨酰胺基、(芐氨基羰基)甘氨酰胺基等。
“(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-N(H)Rd的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rd是以上定義的芳烷基，并且Ra所連接的氮原子表示為″N″，例如((4-苯氧基芐基)氨基羰基)(N′-甲基)甘氨酰胺基、((4-氯芐基)氨基羰基)(N′-乙基)甘氨酰胺基、(芐氨基羰基)(N′-甲基)甘氨酰胺基等。
“一烷基脲基”是指式-N(H)-C(O)-N(H)Ra或式-N(Ra)-C(O)-NH2的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而連接氮原子表示為″N″，且另一個(gè)氮表示為″N″，例如N′-甲基脲基、N′-乙基脲基、N′-丙基脲基、N-甲基脲基、N-乙基脲基、N-丙基脲基等。
“一苯基脲基”是指式-N(H)-C(O)-N(H)Rh的基團(tuán)，其中Rh是以上定義的苯基，而連接氮原子表示為″N″，且另一個(gè)氮表示為″N″，例如N′-苯基脲基、N′-(4-硝基苯基)脲基、N′-(3-氯苯基)脲基等。
“一芐基脲基”是指式-N(H)-C(O)-N(H)-CH2-Rh的基團(tuán)，其中Rh是以上定義的苯基，而連接氮原子表示為″N″，且另一個(gè)氮表示為″N，例如N′-芐基脲基、N′-(4-硝基芐基)脲基、N′-(3-氯芐基)脲基等。
“一鹵代烷基脲基”是指式-N(H)-C(O)-N(H)Rf或式-N(Rf)-C(O)-NH2的基團(tuán)，其中Rf是以上定義的鹵代烷基，而連接氮原子表示為″N″，且另一個(gè)氮表示為″N″，例如N′-氯甲基脲基、N′-(2，2-二氟乙基)脲基、N′-(3-氯丙基)脲基、N-(三氟甲基)脲基、N-(五氟乙基)脲基、N-(3-碘丙基)脲基等。
“一芳基脲基”是指式-N(H)-C(O)-N(H)Rb或式-N(Rb)-C(O)-NH2的基團(tuán)，其中Rb是以上定義的芳基，而連接氮原子表示為″N″，且另一個(gè)氮表示為″N″，例如N′-苯基脲基、N′-(4-甲氧基苯基)脲基、N′-(3-氯苯基)脲基、N-苯基脲基、N-(2-三氟甲基苯基)脲基、N-(4-氯苯基)脲基等。
“一芳烷基脲基”是指式-N(H)-C(O)-N(H)Rd或式-N(Rd)-C(O)-NH2的基團(tuán)，其中Rd是以上定義的芳烷基，而連接氮原子表示為″N″，且另一個(gè)氮表示為″N″，例如N′-芐基脲基、N′-(4-甲氧基芐基)脲基、N′-(3-氯芐基)脲基、N-芐基脲基、N-(2-三氟甲基芐基)脲基、N-(4-氯芐基)脲基等。
“(一烷基)(一芳基)脲基”是指式-N(Ra)-C(O)-N(Rb)H或式-N(Rb)-C(O)-N(Ra)H或式-N(H)-C(O)-N(Ra)(Rb)的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rb是以上定義的芳基，并且其中連接氮原子表示為″N″，且另一個(gè)氮表示為″N″，例如N-甲基-N′苯基脲基、N-苯基-N′-乙基脲基、N-甲基-N′-(4-氟苯基)脲基、N′-乙基-N′(3-氰基苯基)脲基等。
“一烷基脲基烷基”是指式-Ra-N(H)-C(O)-N(H)Ra或式-Ra-N(Ra)-C(O)-NH2的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而連接氮原子表示為″N″，且另一個(gè)氮表示為″N″，例如N′-甲基脲基甲基、2-(N′-乙基脲基)乙基、1-(N′-丙基脲基)乙基、N-甲基脲基甲基、2-(N-乙基脲基)乙基、1-(N-丙基脲基)乙基等。
“一鹵代烷基脲基烷基”是指式-Ra-N(H)-C(O)-N(H)Rf或式-Ra-N(Rf)-C(O)-NH2的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rf是以上定義的鹵代烷基，并且連接氮原子表示為″N″，且另一個(gè)氮表示為″N，例如N′-氯甲基脲基甲基、2-(N′-(2，2-二氟乙基)脲基)乙基、1-(N′-(3-氯丙基)脲基)乙基、N-(三氟甲基)脲基甲基、2-(N-(五氟乙基)脲基)乙基、1-(N-(3-碘丙基)脲基)乙基等。
“一芳基脲基烷基”是指式-Ra-N(H)-C(O)-N(H)Rb或式-Ra-N(Rb)-C(O)-NH2的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rb是以上定義的芳基，并且連接氮原子表示為″N″，且另一個(gè)氮表示為″N″，例如N′-苯基脲基甲基、2-(N′-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基、1-(N′-(3-氯苯基)脲基)乙基、N-苯基脲基甲基、2-(N-(2-三氟甲基苯基)脲基)乙基、1-(N-(4-氯苯基)脲基)乙基等。
“一芳烷基脲基烷基”是指式-Ra-N(H)-C(O)-N(H)Rd或式-Ra-N(Rd)-C(O)-NH2的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，而Rb是以上定義的芳烷基，并且連接氮原子表示為″N″，且另一個(gè)氮表示為″N″，例如N′-芐基脲基甲基、2-(N′-(4-甲氧基芐基)脲基)乙基、1-(N′-(3-氯芐基)脲基)乙基、N-芐基脲基甲基、2-(N-(2-三氟甲基芐基)脲基)乙基、1-(N-(4-氯芐基)脲基)乙基等。
“一苯基氨基”是指被本文定義的苯基取代的氨基。
“一苯基烷基氨基”是指被以下定義的苯基烷基取代的氨基，例如芐氨基、2-(芐基)丁氨基等。
“一苯基氨基烷基”是指被以上定義的一苯基氨基取代的烷基，例如(苯氨基)甲基、2-(1-(苯基)乙氨基)乙基等。
“一苯基烷基氨基烷基”是指被以上定義的一苯基烷基氨基取代的烷基，例如(芐氨基)甲基、2-(2-芐基)丁氨基)乙基等。
“硝基”是指-NO2基團(tuán)。
“氧代”是指＝O取代基。
“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或不發(fā)生，并且該描述包括所述事件或情況發(fā)生的實(shí)例和不發(fā)生的實(shí)例。例如“任選取代的芳基”是指所述芳基可以被取代或不被取代，并且該描述既包括取代的芳基也包括未被取代的芳基。
“苯基”是指任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烯基、硝基、氰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、羧基、烷氧羰基和氨基羰基的取代基取代的苯基。
“苯氧基”是指式-ORh的基團(tuán)，其中Rh是以上定義的苯基。
“苯基烷基”是指被苯基取代的以上定義的烷基，例如芐基等。
“苯基烯基”是指被苯基取代的以上定義的烯基，例如3-苯基丙-2-烯基等。
“苯基烷氧基”是指式-ORi的基團(tuán)，其中Ri是以上定義的苯基烷基，例如芐氧基等。
“苯基烷氧基烷基”是指被以上定義的苯基烷氧基取代的以上定義的烷基，例如芐氧基甲基等。
“苯基羰基”是指式-C(O)-Rh的基團(tuán)，其中Rh是以上定義的苯基，例如(4-氯苯基)羰基、(4-氟苯基)羰基等。
“苯氨基羰基”是指式-C(O)-N(H)-Rh的基團(tuán)，其中Rh是以上定義的苯基，例如(4-氯苯基)氨基羰基、(4-甲氧基苯基)氨基羰基等。
“藥學(xué)可接受的抗衡離子”是指保留母體化合物的生物有效性和性質(zhì)的那些陰離子，它們?cè)谏飳W(xué)上或其它方面不是不期望的。這種陰離子的實(shí)例可以在Berge，S.M.等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)，Vol.66，No.1，pp.1-19中找到。
“藥學(xué)可接受的鹽”包括酸加成鹽和堿加成鹽。
“藥學(xué)可接受的酸加成鹽”是指保留游離堿的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽，它們?cè)谏飳W(xué)上或其它方面不是不期望的，并且它們由無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等以及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、丙酮酸、馬來(lái)酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等形成。
“藥學(xué)可接受的堿加成鹽”是指保留游離酸的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽，它們?cè)谏飳W(xué)上或其它方面不是不期望的。通過(guò)向所述游離酸中加入無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿來(lái)制備這些鹽。衍生于無(wú)機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋁鹽等。優(yōu)選的無(wú)機(jī)鹽是銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽。衍生于有機(jī)堿的鹽包括但不限于伯胺、仲胺、叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿離子交換樹(shù)脂如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、三乙醇胺(trimethamine)、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、hydrabamine、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺樹(shù)脂等的鹽。特別優(yōu)選的有機(jī)堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。
“THF”是指四氫呋喃。
“治療有效量”是指當(dāng)給予需要給藥的人類女性時(shí)足以實(shí)現(xiàn)以下定義的對(duì)由CCR-1拮抗活性緩解的子宮內(nèi)膜異位癥的治療的式(I)的化合物的量。構(gòu)成“治療有效量”的式(I)的化合物的量隨化合物、病癥及其嚴(yán)重程度、待治療的人類女性的年齡而變，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以根據(jù)自身知識(shí)和本文公開(kāi)的內(nèi)容經(jīng)常規(guī)方法確定。
本文使用的“治療”包括對(duì)人類女性中的子宮內(nèi)膜異位癥病癥的治療，并且包括(i)在人類女性中，特別是當(dāng)該人類女性易患該病癥但尚未被診斷為患有該病癥時(shí)，預(yù)防所述病癥的發(fā)生；(ii)抑制所述病癥，即阻止其發(fā)展；或者(iii)緩解所述病癥，即使所述病癥消退。
“脲基”是指式-N(H)-C(O)-NH2的基團(tuán)。
“脲基烷基”是指式-Ra-N(H)C(O)NH2的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基，例如脲基甲基、2-(脲基)乙基、3-(脲基)丙基等。
從以上定義和實(shí)例中應(yīng)該理解，對(duì)于含有取代的烷基的基團(tuán)，所述烷基上的任何取代均可以發(fā)生在其任何碳上。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可能在其結(jié)構(gòu)中具有不對(duì)稱碳原子。因此，本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可以以單個(gè)立體異構(gòu)體、外消旋體和對(duì)映體及非對(duì)映體的混合物的形式存在。所有的這種單個(gè)異構(gòu)體、外消旋體及其混合物都欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如果已知化合物中某些碳原子的絕對(duì)構(gòu)型，則用適當(dāng)?shù)慕^對(duì)描述符R或S表示。描述符“反式”用于表示R1a或R1b取代基在哌嗪平面的異側(cè)。描述符“順式”用于表示R1a或R1b取代基在哌嗪平面的同側(cè)。
本文使用的命名法是I.U.P.A.C.系統(tǒng)的修改形式，其中本發(fā)明的化合物被稱為哌嗪衍生物。例如，其中R6是-C(O)-、R5是亞乙基、R4是-O-、R1a在哌嗪環(huán)的2-位并且是乙氧羰基、R2是2-(乙氨基)乙基并且在苯環(huán)的4-位而R3是4位被甲氧基取代的萘-1-基的式(Ia)的化合物，即下式的化合物 在本文中命名為1-(2-((4-甲氧基萘-1-基)氧基)乙基)羰基-2-乙氧羰基-4-(4-(2-(乙氨基)乙基)芐基)哌嗪，或者用根據(jù)以下實(shí)例的命名法5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯 效用和給藥A.效用本發(fā)明的CCR1拮抗劑在子宮內(nèi)膜異位癥的動(dòng)物模型和細(xì)胞培養(yǎng)模型中評(píng)價(jià)的有效的疾病抑制劑。
本發(fā)明的化合物抑制趨化因子(MIP-1α和RANTES)誘導(dǎo)的單核細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞的遷移，并因此可用于治療和預(yù)防人類女性中的子宮內(nèi)膜異位癥。
進(jìn)行了臨床研究以研究本發(fā)明的CCR1拮抗劑在治療和預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥中的益處。
B.測(cè)試可以采用幾種測(cè)定法來(lái)證明所述化合物抑制MIP-1α或RANTES的活性。一種測(cè)定法采用微量生理機(jī)能測(cè)定儀，其使用一種基于硅的可追蹤光的電勢(shì)計(jì)量傳感器專利產(chǎn)品，以連續(xù)監(jiān)測(cè)細(xì)胞外pH水平的微小變化。在基礎(chǔ)和刺激條件下，活細(xì)胞向其緊鄰的微環(huán)境中分泌酸性代謝物，導(dǎo)致這些變化。先前已通過(guò)微量生理機(jī)能測(cè)定儀證明了已被證明表達(dá)趨化因子受體CCR1和CCR2的THP-1細(xì)胞對(duì)它們各自的趨化因子包括MIP-1α、RANTES和MCP-1(CCR2的配體)有劑量依賴性應(yīng)答。參見(jiàn)例如Hirst，M.等人，″Chemokine receptors，″Journal of NIH Research(1995)，Vol.80。
可用于證明所述化合物抑制MIP-1α和RANTES活性的能力的另一種測(cè)定法基于測(cè)量細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和/或從受MIP-1α和RANTES刺激的細(xì)胞釋放細(xì)胞內(nèi)[3H]肌醇磷酸的增加。配體與CCR1受體結(jié)合引起G蛋白誘導(dǎo)的磷酯酶C的激活，其導(dǎo)致磷脂酰肌醇磷酸轉(zhuǎn)化為肌醇磷酸和甘油二酯。肌醇磷酸進(jìn)而與位于細(xì)胞內(nèi)位點(diǎn)的受體結(jié)合，以向細(xì)胞質(zhì)中釋放Ca2+。除了因從細(xì)胞內(nèi)貯庫(kù)釋放引起的Ca2+濃度升高以外，肌醇磷酸與其受體的結(jié)合還導(dǎo)致細(xì)胞外鈣通過(guò)膜內(nèi)流至細(xì)胞內(nèi)。因此，MIP-1α和RANTES對(duì)CCR1受體的激活以及隨后本發(fā)明的化合物對(duì)所述激活的抑制可以通過(guò)測(cè)定細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+水平來(lái)確定。通常這可以通過(guò)使用鈣敏感性熒光探針如quin-2、fura-2和indo-1來(lái)實(shí)現(xiàn)?；蛘?，對(duì)CCR1受體激活的功能性激活或抑制可以通過(guò)定量測(cè)定從預(yù)先用[3H]肌醇標(biāo)記的細(xì)胞中釋放的[3H]肌醇磷酸來(lái)測(cè)量。
可以采用標(biāo)準(zhǔn)體外結(jié)合測(cè)定法證明化合物對(duì)CCR1受體的親和力(通過(guò)與受體的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑制MIP-1α和RANTES的活性)。參見(jiàn)例如Neote，K.等人，Cell(1993)，Vol.72，pp.415-425。一個(gè)具體的測(cè)定法使用已被穩(wěn)定轉(zhuǎn)染以表達(dá)人CCR1受體的HEK293細(xì)胞。
采用人U937細(xì)胞和原代人腹膜巨嗜細(xì)胞以及來(lái)自多名子宮內(nèi)膜異位癥患者的合并腹膜液的子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞培養(yǎng)模型用作研究CCR1拮抗劑對(duì)趨化因子誘導(dǎo)的單核細(xì)胞/巨嗜細(xì)胞遷移的抑制和降低的工具。
例如可通過(guò)實(shí)時(shí)定量RT-PCR分析測(cè)定子宮內(nèi)膜組織樣品和子宮內(nèi)膜異位癥組織樣品中的CCR1 mRNA。
可用于證明化合物可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)測(cè)定法是例如在周期完整的大鼠中經(jīng)手術(shù)誘導(dǎo)的動(dòng)物模型，如文獻(xiàn)報(bào)道(15)。
測(cè)定化合物在治療子宮內(nèi)膜異位癥中的體內(nèi)有用性的其它非常重要的模型是靈長(zhǎng)類模型。
與嚙齒類相比，靈長(zhǎng)類(狒狒、短尾猴、獼猴)有月經(jīng)周期、生殖期連續(xù)并發(fā)生自然子宮內(nèi)膜異位癥。此外，也可以通過(guò)例如接種月經(jīng)組織或通過(guò)將子宮內(nèi)膜組織自體移植到腹膜腔中來(lái)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥(9，10)。此外，還可能分離和表征它們的腹膜液。
自己的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，例如非人靈長(zhǎng)類表達(dá)受體CCR1。如在人中那樣，可以表明CCR1位于子宮內(nèi)膜異位損傷/移植物中浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的組織上。通過(guò)免疫組織化學(xué)染色和細(xì)胞計(jì)數(shù)可以證明，CCR1陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)目在獼猴的子宮內(nèi)膜異位移植物中被向上調(diào)節(jié)(見(jiàn)圖6)。非人靈長(zhǎng)類模型的優(yōu)勢(shì)在于子宮內(nèi)膜異位損傷的形態(tài)學(xué)(紅色損傷、白色損傷、子宮內(nèi)膜瘤)與在女性中的相似，并且反應(yīng)人的情況。在非人靈長(zhǎng)類中進(jìn)行了研究以評(píng)價(jià)本發(fā)明的CCR1拮抗劑的活性。
C.一般給藥本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以純的形式或以適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物的形式給藥可以通過(guò)對(duì)于類似應(yīng)用已接受的任何給藥方式或試劑進(jìn)行。因此，可以例如經(jīng)口服、經(jīng)鼻、腸胃外、局部、透皮或直腸、舌下、肌內(nèi)、皮下、陰道內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑以固體、半固體、凍干粉形式或液體劑型如片劑、栓劑、丸劑、軟彈性和硬明膠膠囊劑、散劑、溶液劑、混懸劑或氣霧劑等形式給藥，優(yōu)選以適合于簡(jiǎn)單給予精確劑量的單位劑型給藥。組合物將包含常規(guī)藥物載體或賦形劑和作為活性成分的本發(fā)明的化合物，此外還可以包含其它醫(yī)學(xué)活性劑、藥學(xué)活性劑、載體、輔劑等。
一般而言，取決于所欲的給藥方式，藥學(xué)可接受的組合物將含有約1重量％至約99重量％的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和99重量％至1重量％的一種或多種合適的藥用賦形劑。優(yōu)選組合物是約5重量％至75重量％的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其余部分為合適的藥用賦形劑。
優(yōu)選的給藥途徑是口服給藥，采用方便的每日給藥方案，其可以根據(jù)待治療的疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)節(jié)。對(duì)于這種口服給藥，含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的藥學(xué)可接受的組合物通過(guò)摻入任何通常使用的賦形劑來(lái)制備。這種賦形劑包括無(wú)毒、化學(xué)上相容的填充劑、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等，例如藥學(xué)級(jí)的甘露糖醇、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素醚衍生物、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、環(huán)糊精、沒(méi)食子酸丙酯等。這種組合物采用溶液劑、混懸劑、片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、持續(xù)釋放制劑等形式。
優(yōu)選這種組合物是膠囊劑、小膠囊或片劑的形式，因此還含有稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等；崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或其衍生物；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂等；和粘合劑如淀粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、纖維素醚衍生物等。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽還可以配制為栓劑，使用例如約0.5％至約50％的活性成分，將活性成分置于在體內(nèi)緩慢溶解的載體如聚氧乙烯二醇和聚乙二醇(PEG)，例如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)和丙二醇中。
可以給藥的液體組合物可以例如通過(guò)將本發(fā)明的化合物(約0.5％至約20％)或其藥學(xué)可接受的鹽和任選的藥用輔劑溶解、分散于載體如水、鹽水、右旋糖水溶液、環(huán)糊精水溶液、甘油、乙醇等中，從而形成溶液或懸浮液。
若期望，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有少量輔助物質(zhì)如濕潤(rùn)劑或乳化劑、pH緩沖劑、抗氧化劑等，如檸檬酸、失水山梨糖醇一月桂酸酯、油酸三乙醇胺、丁基化羥基甲苯等。
制備這種劑型的實(shí)際方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的或清楚的，例如參見(jiàn)Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，(Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania，1990)。待給予的組合物在任何情況下都含有對(duì)于治療通過(guò)抑制趨化因子MIP-1α和RANTES活性得到緩解的子宮內(nèi)膜異位癥而言治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以治療有效量給藥，該量將隨多種因素而變，包括所使用的具體化合物的活性、所述化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時(shí)間、排泄速率、藥物聯(lián)用、具體的疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度、接受治療的宿主。一般而言，治療有效的日劑量為每日約0.014mg至約14.0mg/kg體重的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽；優(yōu)選每日約0.14mg至約10.0mg/kg體重；且最優(yōu)選每日約1.4mg至約7.0mg/kg體重。例如，對(duì)于給藥于70kg的人，劑量范圍為每日約1.0mg至約1.0g的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選每日約10mg至約700mg，且最優(yōu)選每日約100mg至約500mg。


本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢(shì)將隨參考附圖以下對(duì)一些本發(fā)明的有利實(shí)施方案的描述而變得清楚，提供這些有利實(shí)施方案只是作為非限制性的實(shí)例，其中圖1顯示CCR1在子宮內(nèi)膜異位損傷和子宮內(nèi)膜組織中的位置。
在子宮內(nèi)膜異位-腹膜損傷中，趨化因子受體CCR1位于浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的組織上(A-D)。在患有子宮內(nèi)膜異位癥的患者的子宮內(nèi)膜(E)以及非子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)照的子宮內(nèi)膜(G)、陰性對(duì)照(F，H)中均未檢測(cè)到表達(dá)CCR1的免疫細(xì)胞。
圖2顯示患有子宮內(nèi)膜異位癥的患者的子宮內(nèi)膜異位損傷和子宮內(nèi)膜中的CCR1 mRNA的分析數(shù)據(jù)。
對(duì)照線1、2和3代表來(lái)自非子宮內(nèi)膜異位女性的子宮內(nèi)膜。在這些組織樣品中，CCR1 mRNA表達(dá)低。線4-9是來(lái)自患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性的組織樣品。
在括號(hào)內(nèi)來(lái)自同一患者的子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜異位損傷。與子宮內(nèi)膜樣品(線4、6、8)相比，子宮內(nèi)膜異位損傷中CCR1 mRNA表達(dá)被向上調(diào)節(jié)(線5、7、9)。
圖3顯示表達(dá)CCR1的免疫細(xì)胞的表征。
用針對(duì)CCR1(圖A和D)、CD4(圖4B)和CD68(圖4E)的單克隆抗體進(jìn)行共同免疫染色證實(shí)，趨化因子受體CCR1在單核細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞(CD 68)和T輔助細(xì)胞(CD4)上表達(dá)(圖4C和F)。
圖4顯示CCR1拮抗劑在忠實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜異位癥大鼠中的腹膜子宮內(nèi)膜異位損傷的面積和體積的影響。
對(duì)照白色柱用載體丙二醇(0.5mg/kg)治療動(dòng)物4周。斑點(diǎn)柱接受抗雌激素(11β-氟-7α-(14，14，15，15，15-五氟-6-甲基-10硫基-6氮雜十五烷基)-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)(1mg/kg)的動(dòng)物。斜線柱用本申請(qǐng)的CCR1拮抗劑，具體是硫酸鹽形式的(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪(50mg/kg)治療動(dòng)物。與載體對(duì)照相比，數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的化合物降低對(duì)大鼠中腹膜子宮內(nèi)膜異位囊腫的面積和體積的影響。
圖5a和5b顯示在子宮內(nèi)膜異位癥大鼠模型中的CCR1 mRNA表達(dá)。
圖5a顯示在腸系膜和腹膜的子宮內(nèi)膜異位囊腫中的CCR1 mRNA表達(dá)。將手術(shù)后的大鼠子宮和大鼠卵巢用作對(duì)照(1-3動(dòng)物1；4-7動(dòng)物2)。與子宮和卵巢相比，CCR1 mRNA表達(dá)在腹膜和腸系膜的囊腫中被向上調(diào)節(jié)。
圖5b顯示在經(jīng)治療的動(dòng)物和未經(jīng)治療的動(dòng)物中的CCR1配體RANTES表達(dá)。對(duì)照組(未經(jīng)治療的動(dòng)物)RANTES在腸系膜損傷和腹膜損傷中高度表達(dá)。用CCR1拮抗劑治療在3周的治療后誘導(dǎo)RANTES mRNA在大鼠腹膜和腸系膜囊腫中的顯著向下調(diào)節(jié)。結(jié)果代表三只動(dòng)物的平均值。
圖6a和6bCCR1染色細(xì)胞在獼猴子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜異位移植物/損傷中的數(shù)量和位置。
圖6aCCR1陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)。細(xì)胞計(jì)數(shù)是用目鏡柵(ocular grid)計(jì)數(shù)的每個(gè)切片的CCR1陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)目。通過(guò)免疫組織化學(xué)染色鑒定細(xì)胞。計(jì)數(shù)6個(gè)切片，n＝3只動(dòng)物。在獼猴的月經(jīng)周期中，表達(dá)CCR1的細(xì)胞數(shù)目在子宮內(nèi)膜異位移植物中被向上調(diào)節(jié)。
圖6bCCR1染色細(xì)胞在子宮內(nèi)膜異位移植物/損傷和在子宮內(nèi)膜中的位置。與子宮內(nèi)膜相比，表達(dá)CCR1的細(xì)胞的數(shù)目在子宮內(nèi)膜異位移植物/損傷中增加。
優(yōu)選實(shí)施方案本發(fā)明的一個(gè)方面是以上在發(fā)明內(nèi)容中定義的式(Ia)的化合物。在這些化合物中，優(yōu)選的一組式(Ia)的化合物是那樣一組化合物，其中R3是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、羥基磺酰基、鹵素、烷基、巰基、巰基烷基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、烷硫基烷基、烷基亞磺?；榛?、烷基磺?；榛?、烷氧基、羥基烷氧基、芳氧基、鹵代烷基、甲?；⒓柞；榛?、硝基、亞硝基、氰基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氨基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、(羥基)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羥基烷基、(羥基)芳烷基、(一烷基氨基)芳烷基、(羥基烷基)硫基烷基、羥基烯基、羥基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、氨基烷基氨基、雜環(huán)基氨基、(環(huán)烷基烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烯基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、鹵代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(環(huán)烷基烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺?；?(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、雜環(huán)基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、(羥基烷氧基)羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、二烷基氨基羰氧基烷基、烷基羰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(一烷基氨基羰基烷基)氨基羰基、(羧基烷基)氨基羰基、(烷氧羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羥基烷基)氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、脒基、羥基脒基、胍基、脲基、一烷基脲基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、一鹵代烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、二烷基脲基、二芳基脲基、(鹵代烷基羰基)脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一鹵代烷基脲基烷基、(鹵代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰胺基、一烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰胺基、芳基羰基甘氨酰胺基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳烷基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、甘氨酰胺基烷基、丙氨酰胺基、一烷基丙氨酰胺基、丙氨酰胺基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的取代基取代的碳環(huán)系統(tǒng)。
在這組化合物中，優(yōu)選的一亞組化合物是那樣一組化合物，其中R4是-O-、-N(R7)-或-C(R8)-；R5是亞烷基鏈；R7選自氫、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基和烷氧羰基；且每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、環(huán)烷基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、芳烷基羰基氨基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、環(huán)烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、雜環(huán)基羰基氨基烷基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、脲基、一烷基脲基、一鹵代烷基脲基、二烷基脲基.脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一鹵代烷基脲基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基。
在這一亞組化合物中，優(yōu)選的一類化合物是那樣一組化合物，其中R4是-O-；R5是亞甲基；且R6是-C(O)-。
在這一類化合物中，優(yōu)選的一亞類化合物是那樣一組化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氨基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羥基烯基、羥基炔基、(羥基)芳烷基、氰基烷基、鹵代烷基羰基氨基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基、羥基烷硫基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、疊氮基烷基、一烷基脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、羥基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基、芳烷氧基烷基羰氧基烷基、烷基羰基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基和雜環(huán)基烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫和鹵素的取代基；R3是任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、羥基烷氧基、鹵代烷基、甲酰基、硝基、氰基、氨基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氨基烷基、芳烷基、羥基烷基、(一烷基氨基)芳烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、鹵代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(環(huán)烷基烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺?；?(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺?；?(烷基)氨基烷基、雜環(huán)基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、(羥基烷氧基)羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羥基烷基)氨基羰基、二烷基氨基羰基烷基、羥基脒基、脲基、一烷基脲基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、(鹵代烷基羰基)脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一鹵代烷基脲基烷基、(鹵代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰胺基、一烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰胺基、芳基羰基甘氨酰胺基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳烷基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的取代基取代的苯基。
這一亞類化合物中優(yōu)選的化合物選自以下化合物(2S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((苯氧基)甲基)羰基-2-乙基-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-乙基哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(甲氧基甲基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-((乙酰氨基)甲基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((4-氟芐基)氨基)乙基)4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((甲基)氨基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((2-羥基乙基)氨基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((((4-氯苯氧基)甲基)羰基)氧基)甲基-5-甲基哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(乙氧羰基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(甲氧羰基)甲基哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((甲氧基)甲基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-(甲氧基)乙基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基-2-(4-甲基苯基)乙基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基丙基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基丁-4-炔基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-5-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪；
4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基乙基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-((2-羥基乙基)氨基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；(順式)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，3-二甲基哌嗪；(2S，5R)-1-((4-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2S，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(2-甲硫基)乙基哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(芐氧基)甲基哌嗪；(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-(((2-羥基乙基)硫基)甲基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(N′-(乙氧羰基甲基)脲基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-((氨基)羰氧基)甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((乙酰基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羥基-1-(苯基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羥基丁基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((二乙氨基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((二甲氨基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-(((環(huán)丙基)氨基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((嗎啉-4-基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((哌嗪-1-基)甲基)哌嗪；(順式)-1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，6-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(順式)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，6-二甲基哌嗪；1-((苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((2-(乙酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羥基丙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羥基丁-3-烯基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-三氟甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；和
(反式)-1-((4-氯-2-((4-(2，5-二(三氟甲基)苯基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
在這一亞類化合物中，優(yōu)選的一組化合物是那樣一組化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、羥基烯基、氰基烷基、烷氧基烷基、一烷基氨基烷基、疊氮基烷基、一烷基脲基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基和雜環(huán)基烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、氯或氟的取代基；R3是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、烷基、烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、氨基烷氧基、環(huán)烷基氨基烷基、羥基烷基、(一烷基氨基)芳烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、鹵代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(環(huán)烷基烷基)氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺?；?(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、(羥基烷氧基)羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羥基烷基)氨基羰基、羥基脒基、脲基、一烷基脲基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、(鹵代烷基羰基)脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一鹵代烷基脲基烷基、(鹵代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰胺基、一烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰胺基、芳基羰基甘氨酰胺基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的取代基取代的苯基。
這一亞類組化合物中這一組化合物中優(yōu)選的化合物選自以下化合物1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-乙基哌嗪；(2R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-丙基哌嗪；(2S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-丙基哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-(((4-氯苯氧基)甲基)羰基)螺[環(huán)丙烷-1，2′-哌嗪]；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-羥甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-(甲氧基)乙基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((2-甲基丙基)氨基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)-5-甲基哌嗪；(2R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(羥甲基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基乙基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(((甲基)脲基)甲基)哌嗪；(2R，3R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，3-二甲基哌嗪；(順式)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-(((4-氯苯氧基)甲基)羰基)氧基)乙基-5-甲基哌嗪；(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((羥基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-((甲氧基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羥基乙基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羥基丙-3-烯基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((氰基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((1，2，4-三唑-2-基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((四唑基)甲基)哌嗪；(3S，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3，5-二甲基哌嗪；1-((4-氯-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(二乙氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((4-氯-2-羥基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((5-氯-2-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((乙基)(1-甲基丁基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(芐氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((1-甲基丁基)氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(異丙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2，4-二氯苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(4-硝基苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(4-甲基苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-芐基脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((環(huán)丙基甲基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(苯氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(乙酰氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((甲氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(苯基磺?；?(甲基)氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(乙酰基)(甲基)氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(N-甲基-N′-乙基脲基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-((甲基)(乙基)氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(二甲氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-((4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(噁唑-2-基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-2-(嗎啉-4-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-溴-2-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氟-3-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-2-甲氧羰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-甲氧羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-2-氨基羰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-甲基-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-甲基-2-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-乙酰基-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-硝基-3-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((5-硝基-2-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氨基-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((5-硝基-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-甲氧基-2-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((5-甲氧基-2-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-((2-羥基乙基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-((2-羥基乙氧基)羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(2-羥基乙氧基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙?；?4，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((5-甲氧基-2-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(N′-甲基脲基)氨基)甲基)哌嗪；(反式)-1-((4-甲基-2-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-氯-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-疊氮基乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(苯二甲酰亞氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(馬來(lái)酰亞氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-(芐基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-((2，3，4-三氟苯基)氨基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-((2-氟苯基)氨基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(2，6-二氟苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(乙烯基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(環(huán)丙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2.5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(環(huán)戊基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((呋喃-2-基)羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(苯基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(3-甲氧基苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(甲氧羰基甲基羰基)-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(2-甲氧羰基乙基)羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(3-甲基芐基)氨基羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(3-三氟甲基-4-氟苯基)羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(4-甲基芐基)氨基羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(3-氯苯基)羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(4-氟芐基)氨基羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2-碘苯基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2，3-二氟苯基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-((4-苯氧基苯基)氨基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2，4-二氟苯基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((2-碘苯基羰基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((乙氧羰基甲基羰基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(3-氯丙基)脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2-氟-6-三氟甲基苯基)脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((3-氟苯基)羰基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2-(乙氧羰基)乙基)脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2S)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((2，5-二(三氟甲基)苯基)羰基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；和(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2-(苯基)環(huán)丙基)脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
這一亞類組化合物中更優(yōu)選的一組化合物是那些化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基和羥基烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、氯或氟的取代基；R3是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烷氧基、甲?；⑾趸?、環(huán)烷基氨基烷基、羥基烷基、氨基、烷基羰基氨基、鹵代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(烷基磺?；?(烷基)氨基烷基、烷基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、羥基脒基、脲基、(鹵代烷基羰基)脲基、脲基烷基、甘氨酰胺基、一烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基和雜環(huán)基烷基的取代基取代的苯基。
這一亞類組化合物中的更優(yōu)選的這一組化合物中優(yōu)選的化合物選自以下化合物(反式)-1-((4-氯-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(2R，5S)-1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2S，5R)-1-((4-溴-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R，5S)-1-((3-羥基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2S，5R)-1-((4-硝基-3-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羥基乙基)哌嗪；(反式)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；(反式)-1-((4-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羥基乙基)-5-甲基哌嗪；(2R，6R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，6-二甲基哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-2-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-3-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-羥基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-2-(乙酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-4-(4-氟芐基)-1-((2-乙酰氨基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(丙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(甲氧基甲基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(2-(甲氧羰基)乙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(2-(乙氧羰基)乙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(溴甲基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(2R)-1-((4-氯-2-(甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-甲基甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(丙氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((氨基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((氨基羰基)(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-乙基脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(乙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-氨基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，二鹽酸鹽；(反式)-1-((4-氯-2-(((乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(((二乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(((環(huán)丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(((二甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(((甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(乙氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(甲氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(甲基磺?；?(甲基)氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(咪唑-1-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(咪唑-1-基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(三唑-1-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(四唑-1-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((嗎啉-4-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-氨基羰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-2-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(甲氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((氨基羰基甲基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((2-氨基乙基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-氨基羰基苯基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(羥基脒基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(三氯甲基羰基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(甲氧基甲基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；和(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(乙氧羰基氨基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
這一亞類組化合物中最優(yōu)選的一組化合物是那些化合物，其中R2是4-氟，R3是4-位被氯取代且2-位被氨基羰基、脲基或甘氨酰胺基取代的苯基；即選自以下化合物的化合物(2R，5S)-1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；和(2R，5S)-1-((4-氯-2-(甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
在上述的一亞組化合物中，優(yōu)選的另一類化合物是那些化合物，其中R4是-N(R7)-；R5是亞甲基；R6是-C(O)-；且R7選自氫、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基和烷氧羰基。
在這一類化合物中，優(yōu)選的一亞類化合物是那些化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氨基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羥基烯基、羥基炔基、(羥基)芳烷基、氰基烷基、鹵代烷基羰基氨基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基、羥基烷硫基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、疊氮基烷基、一烷基脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、羥基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基、芳烷氧基烷基羰氧基烷基、烷基羰基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基和雜環(huán)基烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫和鹵素的取代基；R3是任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、羥基烷氧基、鹵代烷基、甲?；⑾趸?、氰基、氨基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氨基烷基、芳烷基、羥基烷基、(一烷基氨基)芳烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基.二烷基氨基、一芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、鹵代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(環(huán)烷基烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺?；?(烷基)氨基烷基、雜環(huán)基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、(羥基烷氧基)羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羥基烷基)氨基羰基、二烷基氨基羰基烷基、羥基脒基、脲基、一烷基脲基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、(鹵代烷基羰基)脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一鹵代烷基脲基烷基、(鹵代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰胺基、一烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰胺基、芳基羰基甘氨酰胺基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳烷基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的取代基取代的苯基。
這一亞類組化合物中優(yōu)選的一組化合物是那樣一組，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、羥基烯基、氰基烷基、烷氧基烷基、一烷基氨基烷基、疊氮基烷基、一烷基脲基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基和雜環(huán)基烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、氯或氟的取代基；
R3是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、烷基、烷氧基、甲?；⑾趸?、氰基、氨基烷氧基、環(huán)烷基氨基烷基、羥基烷基、(一烷基氨基)芳烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、鹵代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(環(huán)烷基烷基)氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺?；?(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺?；?(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、(羥基烷氧基)羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羥基烷基)氨基羰基、羥基脒基、脲基、一烷基脲基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、(鹵代烷基羰基)脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一鹵代烷基脲基烷基、(鹵代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰胺基、一烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰胺基、芳基羰基甘氨酰胺基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的取代基取代的苯基。
這一亞類組化合物中更優(yōu)選的一組是那些化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基和羥基烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、氯或氟的取代基；R3是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烷氧基、甲?；?、硝基、環(huán)烷基氨基烷基、羥基烷基、氨基、烷基羰基氨基、鹵代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(烷基磺?；?(烷基)氨基烷基、烷基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、羥基脒基、脲基、(鹵代烷基羰基)脲基、脲基烷基、甘氨酰胺基、一烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基和雜環(huán)基烷基的取代基取代的苯基。
這一亞類組化合物中更優(yōu)選的一組化合物是那些化合物，其中R2是4-氟且R3是4-位被氯取代且2-位任選被氨基羰基、脲基或甘氨酰胺基取代的苯基。這組中優(yōu)選的化合物選自以下化合物(反式)-1-((4-氯苯氨基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氨基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；和1-((4-氯苯氨基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
在上述的一亞組化合物中，優(yōu)選的另一類化合物是那些化合物，其中R4是-C(R8)2-；R5是亞甲基；R6是-C(O)-；且每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫、烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、環(huán)烷基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、環(huán)烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、雜環(huán)基羰基氨基烷基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、脲基、一烷基脲基、一鹵代烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、一鹵代烷基脲基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基。
這一類化合物中優(yōu)選的一亞類化合物是那些化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氨基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羥基烯基、羥基炔基、(羥基)芳烷基、氰基烷基、鹵代烷基羰基氨基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基、羥基烷硫基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、疊氮基烷基、一烷基脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、羥基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基、芳烷氧基烷基羰氧基烷基、烷基羰基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基和雜環(huán)基烷基的取代基；
R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫和鹵素的取代基；R3是任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、羥基烷氧基、鹵代烷基、甲酰基、硝基、氰基、氨基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氨基烷基、芳烷基、羥基烷基、(一烷基氨基)芳烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、鹵代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(環(huán)烷基烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺?；?(烷基)氨基烷基、雜環(huán)基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、(羥基烷氧基)羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羥基烷基)氨基羰基、二烷基氨基羰基烷基、羥基脒基、脲基、一烷基脲基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、(鹵代烷基羰基)脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一鹵代烷基脲基烷基、(鹵代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰胺基、一烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰胺基、芳基羰基甘氨酰胺基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳烷基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的取代基取代的苯基。
優(yōu)選的這一亞類化合物中優(yōu)選的一組化合物是那些化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、羥基烯基、氰基烷基、烷氧基烷基、一烷基氨基烷基、疊氮基烷基、一烷基脲基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基和雜環(huán)基烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、氯或氟的取代基；R3是被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、烷基、烷氧基、甲?；?、硝基、氰基、氨基烷氧基、環(huán)烷基氨基烷基、羥基烷基、(一烷基氨基)芳烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、鹵代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(環(huán)烷基烷基)氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺?；?(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、(羥基烷氧基)羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羥基烷基)氨基羰基、羥基脒基、脲基、一烷基脲基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、(鹵代烷基羰基)脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一鹵代烷基脲基烷基、(鹵代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰胺基、一烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰胺基、芳基羰基甘氨酰胺基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基取代基取代的苯基。
這一亞類化合物中更優(yōu)選的一組化合物是那些化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基和羥基烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、氯或氟的取代基；R3是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、烷氧基、甲?；?、硝基、環(huán)烷基氨基烷基、羥基烷基、氨基、烷基羰基氨基、鹵代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(烷基磺?；?(烷基)氨基烷基、烷基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、羥基脒基、脲基、(鹵代烷基羰基)脲基、脲基烷基、甘氨酰胺基、一烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基和雜環(huán)基烷基的取代基取代的苯基。
這一亞類組化合物中更優(yōu)選的一組化合物是那些化合物，其中R2是4-氟；R3是4-位被氯取代且2-位任選被氨基羰基、脲基或甘氨酰胺基取代的苯基；且一個(gè)R8是氫，而另一個(gè)R8選自氨基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、環(huán)烷基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、環(huán)烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、雜環(huán)基羰基氨基烷基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、脲基、一烷基脲基、一鹵代烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、一鹵代烷基脲基烷基和氨基烷基。
更優(yōu)選的這一組化合物中優(yōu)選的化合物是選自以下化合物的那些化合物(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(甲基磺酰氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(乙酰氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(甲基磺酰氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(乙酰氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(脲基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(脲基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-((乙氧羰基甲基羰基氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(N′-異丙基脲基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(N′-(2-氯乙基)脲基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-((2-硝基苯基)羰基氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-((4-甲氧基苯基甲基)羰基氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-((2，4-二硝基苯基)磺酰氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(環(huán)丙基羰基氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-((2-環(huán)丙基乙基)羰基氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-((2-甲基丙基)羰基氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(環(huán)戊基羰基氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(N′-(叔丁基)脲基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(N′-(乙基)脲基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(N′-(3-choro丙基)脲基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；和(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-((嗎啉-4-基)羰基氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
在式(Ia)的化合物中，優(yōu)選的另一組化合物是那些化合物，其中R3是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、烷基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、烷氧基、羥基烷氧基、鹵代烷基、甲?；?、硝基、氰基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烯基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、鹵代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、胍基、脲基、一烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基和甘氨酰胺基的取代基取代的雜環(huán)系統(tǒng)。
在這一組化合物中，優(yōu)選的一亞組化合物是那樣一組化合物，其中R4是-O-、-N(R7)-或-C(R8)-；R5是亞烷基鏈；R7選自氫、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基和烷氧羰基；且每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、環(huán)烷基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、芳烷基羰基氨基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、環(huán)烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、雜環(huán)基羰基氨基烷基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、脲基、一烷基脲基、一鹵代烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一鹵代烷基脲基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基。
在這一亞組化合物中，優(yōu)選的一類化合物是那些化合物，其中R4是-O-；R5是亞甲基；且R6是
-C(O)-。
在這一類化合物中，優(yōu)選的一亞類組化合物是那些化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氨基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、羥基烯基、羥基炔基、(羥基)芳烷基、氰基烷基、鹵代烷基羰基氨基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基、羥基烷硫基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、疊氮基烷基、一烷基脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、羥基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基、芳烷氧基烷基羰氧基烷基、烷基羰基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基和雜環(huán)基烷基的取代基；且R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫和鹵素的取代基。
優(yōu)選的這一亞類化合物中優(yōu)選的一組化合物是那些化合物，其中R3選自氮雜基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、咔唑基、噌啉基、十氫異喹啉基、二氧戊環(huán)基、呋喃基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、茚滿基、吲嗪基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、萘啶基、噁二唑基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、噁唑基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環(huán)基、異喹啉基、噻唑基、噻唑烷基、噻二唑基、三唑基、四唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜和硫嗎啉基砜。
優(yōu)選的這一亞類化合物中更優(yōu)選的一組化合物是那些化合物，其中R3是苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、喹啉基、吲哚基、吲哚啉基、噁唑基、咪唑基或苯并噻吩基。
更優(yōu)選的這一組化合物中優(yōu)選的化合物是(反式)-1-((苯并[b]吡喃-2-酮-7-基氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療人類女性中的子宮內(nèi)膜異位癥的方法，所述方法包括給予需要這種治療的人類女性治療有效量的上述式(Ia)的化合物。
本發(fā)明的化合物的制備以下反應(yīng)路線涉及式(Ia)的化合物的制備。應(yīng)該理解，沒(méi)有在以下反應(yīng)路線中具體制備的那些本發(fā)明的化合物可以通過(guò)相似的合成方法，用適當(dāng)取代的原料和試劑來(lái)制備。還應(yīng)該理解，在以下描述中，各種取代基(例如R1a、R2和R3取代基)在所示化學(xué)式上的組合只有在這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)才允許。
僅僅是為方便的目的，以下例示其中R3僅為苯基的本發(fā)明的化合物的制備。應(yīng)該理解，其它R3基團(tuán)(包括其它碳環(huán)和雜環(huán)系統(tǒng))可以以相似的方式制備。
還應(yīng)該理解，在本發(fā)明的化合物的制備過(guò)程中，如下所述，可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法，在期望的反應(yīng)之前用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基前體處理中間體化合物，從而根據(jù)需要用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)在所述制備中使用的中間體化合物上的其它反應(yīng)性基團(tuán)(例如羥基、氨基或羧基)。然后可以期望地通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法，例如通過(guò)酸水解或堿水解將所述保護(hù)基除去。這種保護(hù)基和方法在Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，2nd Edition，1991，John Wiley & Sons中有詳細(xì)描述。此外，二甲基哌嗪可以根據(jù)Mickelson，J.W.，Belonga，K.L.，Jacobsen，E.J.，Journal of OrganicChemistry(1995)，Vol.60，pp.4177-4123中描述的方法以不對(duì)稱合成制備。
應(yīng)該注意，以下描述的由式(Ia)和式(Ib)所涵蓋的兩組化合物中唯一的區(qū)別是在式(Ia)的化合物中哌嗪環(huán)需要被取代。因此，應(yīng)該理解，若非另外說(shuō)明，以下涉及式(Ib)的化合物的制備的反應(yīng)路線可以用于制備式(Ia)的化合物。
A.式(C)的化合物的制備式(C)的化合物是制備本發(fā)明的化合物的中間體。它們根據(jù)以下反應(yīng)路線1制備，其中R1a1是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的以上在發(fā)明內(nèi)容中關(guān)于式(Ia)所述的R1a取代基(只是在沒(méi)有適當(dāng)保護(hù)時(shí)，R1a1不能是氨基烷基或一烷基氨基烷基)；X是氯、溴或碘；而R2如以上關(guān)于式(Ia)的化合物所述反應(yīng)路線1 式(A)和式(B)的化合物可以例如從Aldrich Chemical Co.或Sigma ChemicalCo.商購(gòu)獲得，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。
一般而言，式(C)的化合物如下制備在有機(jī)溶劑如二氯甲烷中用等摩爾量的式(B)的化合物處理式(A)的化合物。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10-20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮，將所得殘余物溶于有機(jī)溶劑中。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)例如過(guò)濾、濃縮和閃蒸柱色譜法從溶液中分離式(C)的化合物。
B.式(Ga)和式(Gb)的化合物的制備式(Ga)和式(Gb)的化合物是制備本發(fā)明的化合物的中間體。它們?nèi)缫韵路磻?yīng)路線2所示制備，其中每個(gè)R1a1獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氨基烷基、(環(huán)烷基烷基)氨基烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、甲?；榛?、羥基烷基、羥基烯基、羥基炔基、(羥基)芳烷基、(羥基)環(huán)烷基烷基、巰基烷基、氰基烷基、鹵代烷基羰基氨基烷基、(烷氧基)芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羥基烷硫基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、烷氧羰基氨基烷基、羥基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、芳烷氧基烷基羰氧基烷基、烷基羰基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基(只是沒(méi)有適當(dāng)保護(hù)時(shí)，R1a1不能是氨基烷基或一烷基氨基烷基)
反應(yīng)路線2 式(D)和式(E)的化合物可以例如從Aldrich Chemical Co.或Sigma ChemicalCo.商購(gòu)獲得，或者可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。
一般而言，式(Ga)和式(Gb)的化合物如下制備首先用在無(wú)水非質(zhì)子溶劑如無(wú)水醚中的等摩爾量的式(E)的化合物將在無(wú)水非質(zhì)子溶劑如無(wú)水醚中的式(D)的化合物處理一段時(shí)間，例如兩個(gè)小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約2至約4小時(shí)，優(yōu)選約3小時(shí)。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如將產(chǎn)物濃縮并真空蒸餾純化分離式(F)的化合物。
向強(qiáng)還原劑如氫化鋁鋰在無(wú)水極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中的溶液中加入式(F)的化合物。將所得混合物在室溫下攪拌約30分鐘至約2小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)。然后將混合物加熱回流以完成反應(yīng)。完成后，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如加水和弱堿終止反應(yīng)然后過(guò)濾從反應(yīng)混合物中分離式(Ga)的化合物。
或者，在一段時(shí)間內(nèi)如在3小時(shí)內(nèi)，向式(F)在極性質(zhì)子溶劑如無(wú)水乙醇中的溶液中加入固體堿金屬如金屬鈉。將所得反應(yīng)混合物加熱回流約2至約4小時(shí)，優(yōu)選約3小時(shí)。通過(guò)向反應(yīng)混合物中加入水將式(Gb)的化合物從反應(yīng)混合物中蒸餾出來(lái)。然后用酸水溶液如鹽酸處理餾出液，形成式(Gb)的化合物的鹽。
然后可以以類似于以上反應(yīng)路線1中所述的方式，用式(B)的化合物處理式(Ga)和式(Gb)的化合物，生成本發(fā)明的化合物，其中R1a取代基的相對(duì)取向是固定的。
C.式(Ia)的化合物的制備式(Ia)的化合物是本發(fā)明的化合物，它們?nèi)缫韵路磻?yīng)路線3所示制備，其中每個(gè)X獨(dú)立地是氯或溴；R1a1是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的以上在發(fā)明內(nèi)容中關(guān)于式(Ia)所述的R1a取代基(只是在沒(méi)有適當(dāng)保護(hù)時(shí)，R1a1不能含有伯胺或仲胺)；R2、R4和R5如在發(fā)明內(nèi)容中關(guān)于式(Ia)的化合物所述(只是在沒(méi)有適當(dāng)保護(hù)時(shí)，R4和R5不能含有伯胺或仲胺)；R3a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、羥基磺酰基、鹵素、烷基、巰基、巰基烷基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基烷基、烷基亞磺酰基烷基、烷基磺?；榛⑼檠趸?、芳氧基、鹵代烷基、甲?；⒓柞；榛?、硝基、亞硝基、氰基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、(羥基)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基氨基烷基、(環(huán)烷基烷基)氨基、(環(huán)烷基烷基)氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羥基烷基、(羥基)芳烷基、羥基烷硫基烷基、羥基烯基、羥基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷氧羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、脒基、胍基、脲基、一烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的取代基；而R4和R5如以上在發(fā)明內(nèi)容中所述
反應(yīng)路線3 式(B)、式(H)和式(J)的化合物可以例如從Aldrich Chemical Co.或SigmaChemical Co.商購(gòu)獲得，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。
一般而言，式(Ia)的化合物通過(guò)上述反應(yīng)路線如下制備首先用在無(wú)水極性溶劑如無(wú)水醚中的等摩爾量的式(J)的化合物處理在極性溶劑如甲醇中的式(H)的化合物。將所得混合物在室溫下、在酸清除堿如三乙胺存在下攪拌約5分鐘至約24小時(shí)。然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如有機(jī)相萃取、溶劑蒸發(fā)和閃蒸柱色譜法純化從反應(yīng)混合物中分離式(K)的化合物。
在弱堿如三乙胺和任選的催化量的碘化鈉存在下，用過(guò)量摩爾量的式(B)的化合物處理在極性非質(zhì)子溶劑中的式(K)的化合物。將所得混合物在室溫下攪拌1-5天，優(yōu)選約2天。然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如過(guò)濾、濃縮揮發(fā)物和閃蒸柱色譜法純化從反應(yīng)混合物中分離式(Ia)的化合物。
或者，可以用以上在反應(yīng)路線2中制備的式(Ga)和式(Gb)的化合物代替本反應(yīng)路線中的式(H)的化合物，生成本發(fā)明的化合物，其中R1a取代基的相對(duì)取向是固定的。
D.式(Ia)的化合物的制備式(Ia)的化合物是本發(fā)明的化合物，它們?nèi)缫韵路磻?yīng)路線4所示制備，其中X是氯、溴或活化酯；P1和P2獨(dú)立地是氮保護(hù)基如叔丁氧羰基(P1也可以是氫)；R1a、R2、R4和R5如以上在發(fā)明內(nèi)容中所述；R1b如以上在發(fā)明內(nèi)容中關(guān)于式(Ic)和(Id)所述；而R3a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、羥基磺?；Ⅺu素、烷基、巰基、巰基烷基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷硫基烷基、烷基亞磺?；榛⑼榛酋；榛⑼檠趸?、芳氧基、鹵代烷基、甲?；?、甲?；榛⑾趸?、亞硝基、氰基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、(羥基)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基氨基烷基、(環(huán)烷基烷基)氨基、(環(huán)烷基烷基)氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羥基烷基、(羥基)芳烷基、羥基烷硫基烷基、羥基烯基、羥基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷氧羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、脒基、胍基、脲基、一烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的取代基
反應(yīng)路線4
式(L)、式(N)、式(P)和式(J)的化合物可以例如從Aldrich Chemical Co.或Sigma Chemical Co.商購(gòu)獲得，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。
其中R1b取代基含有未保護(hù)羥基的式(L)的化合物可以在合成式(M)的化合物之前用適當(dāng)?shù)难醣Ｗo(hù)基保護(hù)?？梢愿鶕?jù)期望除去所述保護(hù)基。
一般而言，式(Ia)的化合物如下制備首先通過(guò)在酸，優(yōu)選氯化氫氣體存在下，在約0℃至室溫下，用過(guò)量摩爾量的低級(jí)醇，優(yōu)選甲醇處理式(L)的化合物，將式(L)的化合物酯化。然后將所得混合物在約0℃至回流溫度下，優(yōu)選在室溫下攪拌約4至約18小時(shí)。然后通過(guò)除去溶劑將混合物濃縮，生成式(M)的化合物。
在約0℃至室溫下，向式(M)的化合物在有機(jī)溶劑如甲醇中的溶液中加入過(guò)量摩爾量的式(N)的化合物，然后用弱酸如乙酸處理，并在室溫下攪拌約2小時(shí)至約4小時(shí)，優(yōu)選約3小時(shí)，形成中間體亞胺。然后通過(guò)用還原劑如氰基硼氫化鈉原位處理所述亞胺，生成式(O)的化合物，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如過(guò)濾和閃蒸柱色譜法純化從反應(yīng)混合物中純化之。
向式(P)的化合物在極性非質(zhì)子溶劑如無(wú)水四氫呋喃中的溶液中加入酸清除弱堿如N-甲基嗎啉，然后加入酸偶聯(lián)試劑如氯甲酸異丁酯。在約0℃至室溫下，將所得混合物攪拌約15分鐘至約2小時(shí)，優(yōu)選在0℃下攪拌約15分鐘，然后在室溫下攪拌約1小時(shí)，形成式(P)的化合物的中間體活性酯。然后用式(O)的化合物在無(wú)水極性非質(zhì)子溶劑如無(wú)水四氫呋喃中原位處理所述中間體，并將所得混合物在室溫下攪拌約10小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選約15小時(shí)。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如濃縮、有機(jī)相分離和閃蒸柱色譜法純化從反應(yīng)混合物中分離式(Q)的化合物。
然后在約0℃下，將在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中的式(Q)的化合物用強(qiáng)有機(jī)酸如三氟乙酸處理約2至約4小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)，除去氮原子上的保護(hù)基，然后通過(guò)自發(fā)結(jié)晶形成式(R)的化合物，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如用弱堿中和、過(guò)濾和濃縮從反應(yīng)混合物中分離之。
在約0℃下，用強(qiáng)還原劑如氫化鋁鋰處理在無(wú)水極性非質(zhì)子溶劑如無(wú)水四氫呋喃中的式(R)的化合物。然后將所得混合物加熱回流約12小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選約15小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，先后用水、堿水溶液優(yōu)選氫氧化鉀水溶液終止反應(yīng)。將所得混合物在室溫下攪拌約30分鐘至1小時(shí)。然后通過(guò)過(guò)濾和濃縮從反應(yīng)混合物中分離式(S)的化合物。
在過(guò)量酸清除堿如三乙胺存在下，向在極性非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中的式(S)的化合物中加入在極性非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中的輕微摩爾過(guò)量的式(J)的化合物。將所得混合物在室溫下攪拌約15分鐘至約1小時(shí)，優(yōu)選約15分鐘。然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如萃取、濃縮和閃蒸柱色譜法從反應(yīng)混合物中分離式(Ia)的化合物。
E.式(Ib)的化合物的制備式(Ib)的化合物如以下反應(yīng)路線5所示制備，其中X是氯或溴；R1b是如以上發(fā)明內(nèi)容中關(guān)于式(Ia)的化合物的R1a所述和氫；而R2如以上在發(fā)明內(nèi)容中關(guān)于式(Ia)的化合物所述；R3a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷基、甲酰基、硝基、氰基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、環(huán)烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳氧羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、芳基磺?；?、羥基烷氧基、氨基烷氧基、(一烷基氨基)芳烷基、氨基烷基氨基、雜環(huán)基氨基、烯基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、鹵代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基羰基氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、雜環(huán)基氨基烷基、(羥基烷氧基)羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(一烷基氨基羰基烷基)氨基羰基、(羧基烷基)氨基羰基、(烷氧羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羥基烷基)氨基羰基、二烷基氨基羰氧基烷基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、一鹵代烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、二芳基脲基、(鹵代烷基羰基)脲基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一鹵代烷基脲基烷基、(鹵代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰胺基、一烷基甘氨酰胺基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰胺基、芳基羰基甘氨酰胺基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳烷基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基、甘氨酰胺基烷基、丙氨酰胺基、一烷基丙氨酰胺基、丙氨酰胺基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的取代基；R4a是-O-或-N(R7a)-，其中R7a是氫、烷基、芳基或芳烷基
反應(yīng)路線5 式(U)的化合物可以例如從Aldrich Chemical Co.或Sigma Chemical Co.商購(gòu)獲得，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。式(T)的化合物可以根據(jù)本文描述的式(C)的化合物或式(K)的化合物的制備方法制備，或者通過(guò)以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法將本文制備的式(C)的化合物酰化而制備。
一般而言，式(Ib)的化合物通過(guò)以上反應(yīng)路線如下制備首先在弱堿如碳酸鉀存在下，用輕微摩爾過(guò)量的式(U)的化合物處理在無(wú)水非質(zhì)子溶劑如無(wú)水二甲基甲酰胺中的式(T)的化合物。將所得混合物在約50℃下攪拌約10至約24小時(shí)，優(yōu)選約15小時(shí)。然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如萃取、過(guò)濾和沉淀從反應(yīng)混合物中分離式(Ib)的化合物。
F.式(Ib)的化合物的制備式(Ib)的化合物還可以如以下反應(yīng)路線6所示制備，其中X是氯、溴或活化酯；P1是氮保護(hù)基如叔丁氧羰基；R1b如以上在發(fā)明內(nèi)容中關(guān)于式(Ic)和式(Id)的化合物所述；R2a如以上在發(fā)明內(nèi)容中關(guān)于式(Ic)的化合物的R2所述，只是R2a不能是甲?；蚣柞；榛?；R3a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、羥基磺?；?、鹵素、烷基、巰基、巰基烷基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷硫基烷基、烷基亞磺?；榛?、烷基磺酰基烷基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷基、甲?；?、甲酰基烷基、硝基、亞硝基、氰基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、(羥基)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基氨基烷基、(環(huán)烷基烷基)氨基、(環(huán)烷基烷基)氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羥基烷基、(羥基)芳烷基、羥基烷硫基烷基、羥基烯基、羥基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷氧羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、脒基、胍基、脲基、一烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的取代基；而R4a是-O-或-N(R7a)-，其中R7a是氫、烷基、芳基或芳烷基反應(yīng)路線6 式(U)和式(N)的化合物可以例如從Aldrich Chemical Co.或Sigma ChemicalCo.商購(gòu)獲得，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。式(V)的化合物可以根據(jù)以上反應(yīng)路線3中關(guān)于式(K)的化合物所述的方法制備。
一般而言，式(Ib)的化合物如上述反應(yīng)路線6所示如下制備首先在約0℃下，用強(qiáng)堿如六甲基二硅基氨基鉀(potassium hexamethyldisilazide)處理在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中的式(U)的化合物，將所述化合物脫質(zhì)子。將所得混合物在約0℃下攪拌約20分鐘至1小時(shí)，優(yōu)選約20分鐘。然后向混合物中加入在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中的等摩爾量的式(V)的化合物，并將所得混合物在室溫下攪拌約1至24小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)。然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如萃取和濃縮從反應(yīng)混合物中分離式(W)的化合物。
然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)胺脫保護(hù)方法如用強(qiáng)酸如三氟乙酸處理式(W)的化合物而從式(W)的化合物中除去P1保護(hù)基，形成式(K)的化合物。
在約0℃至室溫下，向式(K)的化合物在極性溶劑如甲醇中的溶液中加入過(guò)量摩爾量的式(N)的化合物，然后用弱酸如乙酸處理，并在室溫下攪拌約2小時(shí)至約4小時(shí)，優(yōu)選約3小時(shí)，形成中間體亞胺。然后通過(guò)用強(qiáng)還原劑如氰基硼氫化鈉原位處理而還原所述亞胺，生成式(Ib)的化合物，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如過(guò)濾和閃蒸柱色譜法純化從反應(yīng)混合物中分離之。
G.式(Ib)的化合物的制備式(Ib)的化合物還可以如以下反應(yīng)路線7所示制備，其中R1b如以上在發(fā)明內(nèi)容中關(guān)于式(Ic)和(Id)的化合物所述；R2如以上在發(fā)明內(nèi)容中關(guān)于式(Ib)的化合物所述；而R3a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、羥基磺?；?、鹵素、烷基、巰基、巰基烷基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷硫基烷基、烷基亞磺?；榛?、烷基磺?；榛?、烷氧基、芳氧基、鹵代烷基、甲?；?、甲酰基烷基、硝基、亞硝基、氰基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、(羥基)環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基氨基烷基、(環(huán)烷基烷基)氨基、(環(huán)烷基烷基)氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羥基烷基、(羥基)芳烷基、羥基烷硫基烷基、羥基烯基、羥基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷氧羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、脒基、胍基、脲基、一烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的取代基反應(yīng)路線7 式(X)的化合物可以例如從Aldrich Chemical Co.或Sigma Chemical Co.商購(gòu)獲得，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。式(C)的化合物可以根據(jù)本文所述的方法制備。
一般而言，由這一反應(yīng)路線制備的式(Ib)的化合物如下制備首先在回流溫度下，用碳酰氯將在有機(jī)溶劑如甲苯中的式(X)的化合物處理約1小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)，形成式(Y)的異氰酸酯，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如濃縮和過(guò)濾從反應(yīng)混合物中分離之。
然后用等摩爾量的式(C)的化合物處理在無(wú)水極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中的式(Y)的化合物。將所得混合物在室溫下攪拌約10小時(shí)至約48小時(shí)，優(yōu)選約20小時(shí)。然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如濃縮和溶劑蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中分離式(Ib)的化合物。
除了上述反應(yīng)路線1-7之外，本發(fā)明的其它化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。例如可以在酸清除弱堿存在下，將其中至少一個(gè)R1a取代基或至少一個(gè)R1b取代基選自羥基烷基、羥基烯基、羥基炔基、(羥基)芳烷基、(羥基)環(huán)烷基烷基、羥基烷硫基烷基和羥基烷基氨基烷基的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體溶于極性非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中，然后用輕微摩爾過(guò)量的磺酰鹵如磺酰氯處理，形成含有磺酸酯離去基團(tuán)的中間體化合物。然后可以將所述化合物溶于無(wú)水非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中，并在弱堿存在下用適當(dāng)?shù)挠H核試劑處理，形成式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體，其中所述R1a取代基或所述R1b取代基(取決于所使用的親核試劑)可以選自雜環(huán)基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、環(huán)烷基氨基、氰基烷基、(環(huán)烷基烷基)氨基烷基或羥基烷硫基烷基。
或者，可以用溶于惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷中的弱氧化劑如草酰氯處理含有羥基例如羥基烷基、羥基烯基、羥基炔基、(羥基)芳烷基、(羥基)環(huán)烷基烷基、羥基烷硫基烷基和羥基烷基氨基烷基的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體，在約-60℃至約0℃，優(yōu)選約50℃下，在一段時(shí)間內(nèi)向其中加入DMSO。然后將反應(yīng)混合物在約-60℃至約0℃下攪拌約15分鐘至約1小時(shí)，優(yōu)選約15分鐘，然后向混合物中加入弱堿如三乙胺。然后使混合物緩緩溫至室溫，此時(shí)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)從反應(yīng)混合物中分離被氧化的式(Ia)的化合物(即相應(yīng)的醛)或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體。
或者，可以在標(biāo)準(zhǔn)格氏合成反應(yīng)條件下，用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)金屬試劑如有機(jī)鎂或有機(jī)鋰處理含有醛基或酮基如甲?；⑼榛驶蛲榛驶榛氖?Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體，形成相應(yīng)的羥基取代的化合物。
或者，可以在強(qiáng)堿如氫化鈉存在下，在室溫下用烷基鹵如甲基碘處理在無(wú)水極性溶劑如無(wú)水醚中的含有羥基如羥基烷基、羥基烯基、羥基炔基、(羥基)芳烷基、(羥基)環(huán)烷基烷基、羥基烷硫基烷基和羥基烷基氨基烷基的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體，形成相應(yīng)的烷氧基取代的化合物。
或者，可以使其中至少一個(gè)R1a取代基或至少一個(gè)R1b取代基是甲?；蚣柞；榛氖?Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體與伯胺或仲胺在如上關(guān)于式(O)的化合物或反應(yīng)路線6中制備的式(Ib)的化合物的制備所述的還原胺化條件下反應(yīng)，形成相應(yīng)的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體，其中所述R1a取代基或所述R1b取代基是一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基或羥基烷基氨基烷基。
或者，可以將含有酯基如烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體置于標(biāo)準(zhǔn)堿水解條件下，形成相應(yīng)的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體，其含有酸基團(tuán)即羧基。
或者，可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法，例如以上關(guān)于式(S)的化合物所述的方法，將其中R6是-C(O)-的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體還原為其中R6是-CH2-的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體。
此外，可以通過(guò)在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下用Lawesson試劑處理，將其中R6是-C(O)-的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體轉(zhuǎn)化為其中R6是-C(S)-的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體。
此外，可以用適當(dāng)?shù)牧蜓趸瘎└鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法如使用過(guò)氧化氫將含有未氧化的硫原子的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體氧化，生成在其適當(dāng)位置含有亞磺?；蚧酋；南鄳?yīng)化合物。
或者，可以通過(guò)首先在弱堿如N-甲基嗎啉存在下，使用例如氯甲酸異丁酯，在非質(zhì)子溶劑如THF中將羧基轉(zhuǎn)化為活化酯或混合酸酐，然后用適當(dāng)取代的伯胺或仲胺在非質(zhì)子溶劑如THF中處理該酯，將含有羧基的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體轉(zhuǎn)化為含有相應(yīng)酰胺基團(tuán)的化合物。
或者，通過(guò)與羥胺在極性溶劑如DMSO中反應(yīng)，可以將含有氰基的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體轉(zhuǎn)化為含有羥基脒基的化合物。通過(guò)首先用堿如三乙胺處理羥胺的鹽酸鹽可以原位制備羥胺。
或者，通過(guò)用三苯基膦和偶氮二羧基烷基酯例如偶氮二羧基二乙酯在非質(zhì)子溶劑如THF中處理化合物，然后用疊氮源如疊氮磷酸二苯酯在非質(zhì)子溶劑如THF中代替這樣形成的活化氧，可以將含有羥基的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體轉(zhuǎn)化為含有相應(yīng)的疊氮基的化合物。
或者，通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)酰化條件下使化合物與適當(dāng)取代的酰鹵反應(yīng)，可以將含有-NH2基團(tuán)或-Ra-NH2基團(tuán)的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體轉(zhuǎn)化為含有相應(yīng)的-Ra-N(H)-C(O)-基團(tuán)的化合物。
或者，通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)?；蝓０锋I形成條件下，使化合物與適當(dāng)取代的伯胺或仲胺反應(yīng)，可以將含有酰鹵基團(tuán)(-C(O)-X，其中X是鹵素)或活化酯基團(tuán)的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體轉(zhuǎn)化為含有相應(yīng)的-C(O)-N(H)-基團(tuán)的化合物。
或者，以類似于反應(yīng)路線4中式(M)轉(zhuǎn)化為式(O)的方式，可以將含有伯胺或仲胺的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體轉(zhuǎn)化為含有相應(yīng)的氨基烷基的化合物。具體而言，使所述胺與適當(dāng)取代的醛反應(yīng)，形成中間體亞胺，然后用適當(dāng)?shù)倪€原劑如氰基硼氫化鈉處理將所述亞胺還原。
或者，通過(guò)使化合物與碳酰氯以類似于以上反應(yīng)路線7的方式(在非質(zhì)子溶劑中)反應(yīng)，形成相應(yīng)的異氰酸酯，然后與適當(dāng)取代的伯胺或仲胺處理所述異氰酸酯，可以將含有伯胺或仲胺的式(Ia)的化合物或其任何適當(dāng)取代的原料或中間體轉(zhuǎn)化為含有相應(yīng)的脲基的化合物。
此外，通過(guò)用適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或者適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿處理，可以將以游離堿形式或游離酸形式存在的本發(fā)明的所有化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的化合物的鹽也可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化為游離堿形式或游離酸形式或另一種鹽。
以下提供具體的制備和實(shí)施例以幫助指導(dǎo)本發(fā)明的實(shí)施，但其無(wú)意限制本發(fā)明的范圍。
在以下制備和實(shí)施例中，所有NMR數(shù)據(jù)均是指1H NMR波譜數(shù)據(jù)，并以“(多重性，氫的數(shù)目)”的形式給出。本文描述的每個(gè)反應(yīng)的收率均以理論收率的百分比表達(dá)。
制備1式(C)的化合物A.向2-甲基哌嗪(0.10g，1mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入4-氟芐基溴(0.125mL，1mmol)。在室溫下攪拌所得混合物。15小時(shí)后，真空濃縮混合物，得到固體。將該固體溶于CH2Cl2中，并先后用水、NaHCO3水溶液、鹽水洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮成油。經(jīng)閃蒸柱色譜法純化，得到0.025g(12％收率)式(C)的化合物1-(4-氟芐基)-3-甲基哌嗪，為無(wú)色油；NMR(CDCl3)7.3(m，2)，7.0(m，2)，3.4(s，2)，3.0-2.6(m，5)，2.0(br s，2)，1.6(t，1)，1.0(d，3)ppm。
B.以相似的方式，制備以下式(C)的化合物(2R，5S)-1-(氯)乙?；?4-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪-1-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪；(順式)-1-(4-氟芐基)-2，3-二甲基哌嗪；(反式)-1-(4-氟芐基)-2，3-二甲基哌嗪；和(順式)-1-(4-氟芐基)-3，5-二甲基哌嗪。
C.以相似的方式，制備其它式(C)的化合物。
制備2式(F)的化合物A.在2小時(shí)內(nèi)向乙二胺(13g，216mmol)在無(wú)水乙醚(600mL)中的溶液中滴入2，3-丁二酮(18.6g，216mmol，在200mL無(wú)水乙醚中)。在室溫下攪拌所得混合物。3小時(shí)后，將澄清溶液真空濃縮，得到棕色油。經(jīng)真空蒸餾純化，得到16.6g(70％收率)5，6-二甲基-2，3-二氫吡嗪，式(F)的化合物，為黃色澄清油；b.p.60℃/16mm Hg，NMR(CDCl3)3.3(br s，4)，2.1(s，6)ppm。
B.以相似的方式，制備其它式(F)的化合物。
制備3式(Ga)的化合物A.向氫化鋁鋰(0.36g，10mmol)在無(wú)水四氫呋喃(50mL)中的溶液中小心地加入5，6-二甲基-2，3-二氫吡嗪(1.0g，9mmol，在10mL無(wú)水四氫呋喃中)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加熱至回流。經(jīng)薄層色譜分析反應(yīng)混合物確定反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，先后加入0.4mL水、0.4mL 15％NaOH水溶液、1.2mL水終止反應(yīng)。簡(jiǎn)單振搖后，將混合物濾過(guò)玻璃漏斗。真空濃縮濾液，得到0.92 g(90％收率)(順式)-2，3-二甲基哌嗪，式(Ga)的化合物，為黃色澄清油；NMR(CDCl3)2.7(m，4)，2.5(m，2)，0.9(d，6)ppm。
B.以相似的方式，制備其它式(Ga)的化合物。
制備4式(Gb)的化合物A.在3小時(shí)內(nèi)，向5，6-二甲基-2，3-二氫吡嗪(2.3g，21mmol)在無(wú)水乙醇(60mL)中的溶液中分小份加入金屬鈉(6.5g，280mmol)。將所得混合物加熱回流?；亓?小時(shí)后，將產(chǎn)物從混合物中蒸餾，同時(shí)緩緩向反應(yīng)容器中加入200mL水。用1N HCl水溶液處理餾出液，真空濃縮，得到半固體。用丙酮滴定，得到0.78g(20％收率)(反式)-2，3-二甲基哌嗪，式(Gb)的化合物，為橙色固體；NMR(DMSO-d6)9.8(br s，4)，3.5-3.2(m，6)，1.2(s，6)ppm。
B.以相似的方式，制備其它式(Gb)的化合物。
制備5式(K)的化合物A.向(順式)-2，6-二甲基哌嗪(0.115g，1.1mmol)在甲醇(35mL)中的溶液中加入4-氯苯氧基乙酰氯(0.205g，1.0mmol，在6mL無(wú)水乙醚溶液中)。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入三乙胺(0.10mL，0.72mmol)。30分鐘后，真空濃縮混合物，得到油狀殘余物。將其在乙醚中振搖，先后用飽和NaHCO3水溶液、鹽水處理。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到油。經(jīng)閃蒸柱色譜法純化，得到0.202g(80％收率)(順式)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3，5-二甲基哌嗪，式(K)的化合物，為無(wú)色澄清油；NMR(CDCl3)7.3(d，2)，6.9(d，2)，4.7(d，1)，4.6(d，1)，4.4(d，1)，3.8(d，1)，2.7(m，3)，2.2(t，1)，1.1(m，6)ppm。
B.以相似的方式，制備以下式(I)的化合物(3S，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3，5-二甲基哌嗪；和(3R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3，5-二甲基哌嗪。
C.以相似的方式，制備其它式(K)的化合物。
制備6式(M)的化合物A.將(2R)-3-芐氧基-2-(N-(叔丁氧羰基)氨基)丙酸(23g，78mmol，[α]D-4.4°(c＝2，H2O))在甲醇(250mL)中的溶液冷卻至0℃，向溶液中通入HCl(g)至飽和。將所得混合物在室溫下攪拌17小時(shí)，然后真空濃縮，得到17g(100％收率)(2R)-3-芐氧基-2-氨基丙酸甲酯，式(M)的化合物，為白色固體；NMR(DMSO-d6)8.7(br s，3)，7.4-7.3(m，5)，4.5(q，2)，4.4(br s，1)，3.8(s，2)，3.7(s，3)ppm。
B.以相似的方式，制備其它式(M)的化合物。
制備7式(O)的化合物A.在氮?dú)庀?，?2R)-3-芐氧基-2-氨基丙酸甲酯(19g，78mmol)在甲醇(350mL)中的溶液冷卻至0℃，加入乙酸(2g，pH 2)，然后加入式(N)的化合物4-氟苯甲醛(12.5mL，117mmol)和氰基硼氫化鈉(7.3g，117mmol)以及3分子篩(15g)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后濾過(guò)硅藻土(Celite)(MeOH)。真空濃縮濾液，得到澄清液體。將其在乙酸乙酯中溶解，先后用10％Na2CO3水溶液、水、鹽水洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾并真空濃縮。經(jīng)閃蒸柱色譜法在硅膠上純化，得到14.7g(60％收率)(2R)-3-芐氧基-2-(N-(4-氟芐基)氨基)丙酸甲酯，式(O)的化合物，為無(wú)色澄清油；NMR(CDCl3)7.4-7.2(m，7)，7.0(dd，2)，4.5(d，2)，3.9-3.5(m，8)ppm，MS(LSIMS)317。
B.以相似的方式，制備以下式(O)的化合物(2R)-2-(N-(4-氟芐基)氨基)丙酸甲酯；(2S)-2-(N-(4-氟芐基)氨基)丙酸甲酯；(2R)-2-(N-(4-氟芐基)氨基)-4-甲硫基丁酸甲酯；(2R)-2-(N-(4-氟芐基)氨基)-3-甲氧基丙酸甲酯；(2R)-2-(N-(4-氟芐基)氨基)-3-((2-羥基乙基)硫基)丙酸甲酯；(2R)-2-(N-(4-氟芐基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯。
C.以相似的方式，制備以下式(O)的化合物(2S)-2-(N-(4-氟芐基)氨基)-4-甲硫基丁酸甲酯；(2S)-2-(N-(4-氟芐基)氨基)-3-甲氧基丙酸甲酯；(2S)-2(N-(4-氟芐基)氨基)-3-((2-羥基乙基)硫基)丙酸甲酯；(2S)-2-(N-(4-氟芐基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯；
(2R)-2-(N-(4-氟芐基)氨基)丁酸乙酯；(2S)-2-(N-(4-氟芐基)氨基)丁酸乙酯；(2R)-2-(N-(4-氯芐基)氨基)丁酸甲酯；(2S)-2-(N-(4-氯芐基)氨基)丁酸甲酯；(2R)-2-(N-(4-氯芐基)氨基)-4-甲硫基丁酸甲酯；(2R)-2-(N-(4-氯芐基)氨基)-3-甲氧基丙酸甲酯；(2R)-2-(N-(4-氯芐基)氨基)-3-((2-羥基乙基)硫基)丙酸甲酯；和(2R)-2-(N-(4-氯芐基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯。
D.以相似的方式，制備其它式(O)的化合物。
制備8式(Q)的化合物A.在氮?dú)狻?℃下，向N-叔丁氧羰基-D-丙氨酸(5.6g，30mmol，[α]D+23°(c＝2，CH3CO2H))在無(wú)水四氫呋喃(150mL)中的溶液中加入N-甲基嗎啉(3.0g，30mmol)，然后加入氯甲酸異丁酯(3.7mL，30mmol)，形成白色固體。將所得懸浮液在0℃下攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。將(2R)-3-芐氧基-2-(N-(4-氟芐基)氨基)丙酸甲酯(7.5g，24mmol，在50mL無(wú)水四氫呋喃中)加至混合物中，在室溫下攪拌所得混合物。15小時(shí)后，將混合物濾過(guò)硅藻土(四氫呋喃)。真空濃縮濾液，得到黃色液體，將其溶于乙酸乙酯，用水然后用鹽水洗滌。分離有機(jī)相，然后用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。經(jīng)閃蒸柱色譜法在硅膠上純化，得到7.3g(63％收率)(2R)-3-芐氧基-2-(N-(4-氟芐基)-N-(((1S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)羰基)氨基)丙酸甲酯，式(Q)的化合物，為澄清油；NMR(CDCl3)7.4-7.2(m，7)，7.0(dd，2)，5.3(d，2)，4.9-4，.3(m，5)，4.1-3.7(m，4)，1.6(s，9)，1.0(d，3)ppm。
B.以相似的方式，制備以下式(Q)的化合物(2R)-2-(N-(4-氟芐基)-N-(((1S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)羰基)氨基)丙酸甲酯；(2S)-2-(N-(4-氟芐基)-N-(((1S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)羰基)氨基)丙酸甲酯；(2R)-2-(N-(4-氟芐基)-N-(((1R)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)羰基)氨基)丙酸甲酯；(2S)-2-(N-(4-氟芐基)-N-(((1R)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)羰基)氨基)丙酸甲酯；(2R)-2-(N-(4-氟芐基)-N-(((1S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)羰基)氨基)-4-甲硫基丁酸甲酯；(2R)-2-(N-(4-氟芐基)-N-(((1S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)羰基)氨基)-3-甲氧基丙酸甲酯；
(2R)-2-(N-(4-氟芐基)-N-(((1S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)羰基)氨基)-3-((2-羥基乙基)硫基)丙酸甲酯；(2R)-2-(N-(4-氟芐基)-N-(((1S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)羰基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯；和(2R)-2-(N-(4-氟芐基)-N-(((1S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(乙氧羰基)乙基)羰基)氨基)丙酸甲酯。
C.以相似的方式，制備其它式(Q)的化合物。
制備9式(R)的化合物A.將(2R)-3-芐氧基-2-(N-(4-氟芐基)-N-(((1S)-1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)羰基)氨基)丙酸甲酯(2.0g，4mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液冷卻至0℃，在2小時(shí)內(nèi)滴入三氟乙酸(25mL)。加入完畢后，移去冰浴，在室溫下攪拌混合物。2小時(shí)后，真空濃縮混合物。將殘余物黃色油溶于乙酸乙酯中，用1NNaHCO3水溶液洗滌。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到1.2g(83％收率)(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2-(芐氧基)甲基-5-甲基哌嗪-3，6-二酮，式(R)的化合物，為無(wú)色油；NMR(CDCl3)7.4-7.2(m，7)，7.0(dd，2)，5.0(d，1)，4.5-4.0(m，4)，3.9-3.5(m，4)，1.5(d，3)ppm，MS(LSIMS)356。
B.以相似的方式，制備以下式(R)的化合物(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪-3，6-二酮；(2S，5S)-1-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪-3，6-二酮；(2R，5R)-1-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪-3，6-二酮；(2S，5R)-1-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪-3，6-二酮；(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2-(2-甲硫基乙基)-5-甲基哌嗪-3，6-二酮；(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-3，6-二酮；(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2-((2-羥基乙基)硫基甲基)-5-甲基哌嗪-3，6-二酮；(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2-(1-甲基乙基)-5-甲基哌嗪-3，6-二酮；和(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2-甲基-5-(乙氧羰基)甲基哌嗪-3，6-二酮。
C.以相似的方式，制備其它式(R)的化合物。
制備10式(S)的化合物A.在氮?dú)狻?℃下，向(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2-(羥基)甲基-5-甲基哌嗪-3，6-二酮(2.0g，7.5mmol)在無(wú)水四氫呋喃(50mL)中的懸浮液中小心加入氫化鋁鋰(2.2g，60mmol)。將所得懸浮液加熱回流。15小時(shí)后，將混合物冷卻至室溫，小心地用水(2mL)、然后用1N KOH溶液(6mL)終止反應(yīng)。將所得懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，然后濾過(guò)硅藻土(乙酸乙酯)。真空濃縮濾液，得到1.6g(90％收率)(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2-(羥基)甲基-5-甲基哌嗪，式(S)的化合物，為白色固體；NMR(CDCl3)7.3(dd，2)，7.0(dd，2)，4.2-4.0(m，2)，3.5(d，1)3.0(m，2)，2.7(m，2)，1.7(m，1)，1.0(d，3)。
B.以相似的方式，制備以下式(S)的化合物(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪；(2S，5S)-1-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪；(2R，5R)-1-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪；(2S，5R)-1-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪；(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2-(2-甲硫基乙基)-5-甲基哌嗪；(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪；(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2-((2-羥基乙基)硫基甲基)-5-甲基哌嗪；(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2-(1-甲基乙基)-5-甲基哌嗪；和(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2-甲基-5-(乙氧羰基)甲基哌嗪。
C.以相似的方式，制備其它式(S)的化合物。
制備11式(W)的化合物A.在0℃下，向3，4，5-三甲氧基苯酚(2.8g，15mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入六甲基二硅基氨基鉀(32mL，16mmol，0.5M甲苯溶液)。將所得混合物在0℃下攪拌。20分鐘后，加入1-(氯)乙?；?4-(叔丁氧羰基)哌嗪(4.6g，15mmol，在15mL DMF中)，在室溫下攪拌混合物。2小時(shí)后將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到6.5g(100％收率)1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(叔丁氧羰基)哌嗪，式(W)的化合物，為黃色固體；NMR(CDCl3)7.2(m，2)，4.6(s，2)，3.8(m，9)，3.6(m，4)，3.4(m，4)，1.5(s，9)ppm。
B.以相似的方式，制備以下式(W)的化合物1-((4-氯苯基)甲基)羰基-4-(叔丁氧羰基)哌嗪；(3R)-1-((4-氯苯基)甲基)羰基-3-甲基-4-(叔丁氧羰基)哌嗪；(3S)-1-((4-氯苯基)甲基)羰基-3-甲基-4-(叔丁氧羰基)哌嗪；和1-((4-氯苯基)甲基)羰基-3-(2-((((4-氯苯氧基)甲基)羰基)氧基)乙基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪。
C.以相似的方式，制備其它式(W)的化合物。
制備12式(Y)的化合物A.向4-氯芐胺(0.50g，3.5mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入碳酰氯(7.3mL，14mmol，1.93M甲苯溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后加熱至回流?；亓?小時(shí)后，將混合物冷卻至室溫，真空濃縮，得到0.70g(100％收率)4-氯芐基異氰酸酯，式(Y)的化合物，為黃色液體；NMR(CDCl3)7.4-7.2(m，4)，4.4(m，2)ppm。
B.以相似的方式，制備其它式(Y)的化合物。
實(shí)施例1式(Ia)和式(Ib)的化合物A.向(2R，5S)-1-(4-氟芐基)-2-(羥基)甲基-5-甲基哌嗪(1.6g，6.7mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入三乙胺(過(guò)量)和4-氯苯氧基乙酰氯(1.5g，7.4mmol，滴入在10mL CH2Cl2中的溶液)。在室溫下攪拌所得混合物。20分鐘后，經(jīng)分析TLC確定原料消耗完畢。真空濃縮混合物中的揮發(fā)物，將殘余物溶于CH2Cl2。然后用飽和NaHCO3水溶液、水、鹽水先后洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。經(jīng)閃蒸柱色譜法在硅膠上純化，得到2.16g(79％收率)(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((羥基)甲基)哌嗪，為黃色泡沫狀固體；NMR(DMSO-d6)7.7(br s，2)，7.3(m，4)，6.9(d，2)，5.0-4.2(m，5)，4.0-3.2(m，7)，1.2(m，3)ppm；MS(LSIMS)406。
B.以相似的方式，制備以下式(Ia)的化合物1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)-5-甲基哌嗪，三氟乙酸鹽；NMR(DMSO-d6)7.6(m，2)，7.3(m，4)，6.9(m，2)，5.0-3.8(m，6)，3.5-2.8(m，5)，1.4(m，3)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-乙基哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-甲基哌嗪；4-芐基-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-苯基哌嗪；(2R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(1-甲基乙基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(甲氧基甲基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-乙基哌嗪-3-酮；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-乙基哌嗪；NMR(CDCl3)7-3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.6(s，2)，4.4(m，1)，3.7(m，1)，3.4(m，2)，2.8(m，2)，2.0-1.7(m，5)，0.9(m，3)ppm；(2S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-甲基丙基)哌嗪；(反式)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.6(m，2)，4.2(m，1)，3.6-3.0(m，5)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(2R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-芐基哌嗪；4-(芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-苯基哌嗪-3-酮；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羥基乙基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.7(m，3)，3.8-3.2(m，5)，2.8(m，2)，2.2(m，2)，2.0(m，2)，1.7(m，2)ppm；(順式)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，6-二甲基哌嗪；NMR(DMSO-d6)7.6(m，2)，7.3(m，4)，6.9(d，2)，4.8(m，3)，4.4(m，3)，3.3(d，2)，3.0(m，2)，1.4(m，6)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(1-甲基丙基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基哌嗪，鹽酸鹽；(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.6(m，2)，4.2(m，1)，3.6-3.0(m，5)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(2R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-甲基丙基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(丁基)哌嗪；(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羥基乙基)-5-甲基哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(m，2)，4.6(m，3)，3.5(m，5)，3.2(dt，1)，3.0(m，1)，2.8(dd，1)，2.2(m，2)，1.6(m，2)，1.0(d，3)ppm；(2S，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.6(m，2)，4.2(m，1)，3.6-3.0(m，5)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(2S，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)7.6(m，2)，7.2(m，4)，6.9(d，2)，4.8(m，2)，4.4(m，1)，4.1(t，1)，3.9-2.9(m，6)，1.5-1.2(m，6)ppm；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)7.6(m，2)，7.2(m，4)，6.9(d，2)，4.8(m，2)，4.4(m，1)，4.1(t，1)，3.9-2.9(m，6)，1.5-1.2(m，6)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(1，1-二甲基乙基)哌嗪；
(2S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-甲基丙基)哌嗪；(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-(((4-氯苯氧基)甲基)羰基)氧基)乙基-5-甲基哌嗪；NMR(CDCl3)7.2(m，6)，7.0(m，2)，6.8(m，4)，4.7-4.0(m，7)，3.6(m，2)，3.4(m，1)，3.1(m，1)，2.6(m，1)，2.3(m，2)，2.0(m，2)，1.0(d，3)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(甲氧羰基)甲基哌嗪；(2S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-丙基哌嗪；(順式)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，3-二甲基哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)7.6(m，2)，7.2(m，4)，6.9(m，2)，5.0-4.1(m，6)，3.5-2.9(m，4)，1.5-1.2(m，6)ppm；(2R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-芐基哌嗪；(2R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-丙基哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.6(m，2)，4.4(m，1)，3.7(m，1)，3.4(m，2)，3.0(m，1)，2.7(m，2)，2.0-1.6(m，4)，1.2(m，2)，0.9(m，3)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(乙氧羰基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基乙基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(dd，2)，4.7(d，2)，4.0-3.4(m，8)，2.8(m，2)，2.3(m，1)，1.8(m，3)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(羥甲基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(t，2)，4.7(d，2)，3.9-3.2(m，7)，2.8-2.2(m，4)ppm；(2S)-4-(4-氟芐基)1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-丁基哌嗪；(2R，6R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，6-二甲基哌嗪，鹽酸鹽；NMR(CDCl3)7.7(br s，2)，7.2(m，4)，6.8(d，2)，4.6(s，2)，4.4(m，3)，3.9(m，1)，3.5(m，1)，3.2(m，1)，2.8(m，2)，1.6(s，6)ppm；(2S，6S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，6-二甲基哌嗪，鹽酸鹽；NMR(CDCl3)7.7(brs，2)，7.2(m，4)，6.8(d，2)，4.6(s，2)，4.4(m，3)，3.9(m，1)，3.5(m，1)，3.2(m，1)，2.8(m，2)，1.6(s，6)ppm；4-(4-氟芐基)-1-(((4-氯苯氧基)甲基)羰基)螺[環(huán)丙烷-1，2′-哌嗪]；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0-6.8(m，4)，4.6(m，4)，2.8(m，2)，2.2-1.6(m，4)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(三氟甲基)哌嗪；(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(2-甲硫基)乙基哌嗪，鹽酸鹽；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((((4-氯苯氧基)甲基)羰基)氧基)甲基哌嗪；
(2S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-丙基哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.6(s，2)，3.8(m，2)，3.4(m，2)，3.2(m，2)，2.6(m，1)，2.4(m，1)，2.2(m，1)，1.6-1.3(m，4)，0.9(m，3)ppm；(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)7.6(m，2)，7.3(m，4)，6.9(d，2)，5.0-4.2(m，6)，3.5-3.1(m，4)，2.2(m，1)，1.2(d，3)，0.9(d，6)ppm；(2S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-甲基丙基)哌嗪；(2R，3R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，3-二甲基哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)7.8(m，2)，7.3(m，4)，6.9(d，2)，5.1-3.6(m，6)，3.2(m，4)，1.5-1.2(m，6)ppm；(3S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-丁基哌嗪；(3S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(1-甲基丙基)哌嗪；(3R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-甲基丙基)哌嗪；(3R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-丁基哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(芐氧基)甲基哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，8)，6.8(m，，5)，4.5(m，6)，3.6(m，5)，3.0(m，1)，2.7(dd，1)，2.3(d，1)，1.2(d，3)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基乙基)哌嗪，二鹽酸鹽；(2R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基哌嗪，鹽酸鹽；(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-((4-乙?；哙?1-基)甲基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-((三氟乙酰氨基)甲基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(乙氧羰基)甲基哌嗪，鹽酸鹽；(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪，鹽酸鹽；(反式)4-(4-氟芐基)-1-((2-乙酰氨基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；NMR(DMSO-d6)9.5(br s，1)，8.1(br s，1)，7.7(m，2)，7.3(m，2)，7.0(m，2)，5.0(m，2)，4.3(m，3)，3.8-2.9(m，5)，2.1(s，3)，1.2(m，6)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((2-((乙酰氨基)甲基)-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-甲基哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，3)，7.1(dd，1)，7.0(t，2)，6.7(d，1)，4.7(m，2)，4.2-3.4(m，10)，3.0(br s，1)，2.7(dd，1)，2.5(q，4)，2.2(d，1)，2.0(m，4)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基哌嗪；1-((4-氯-2-(乙酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.9(d，1)，9.5(s，1)，8.1(s，1)，7.6(d，2)，7.3(t，2)，7.0(m，2)，5.0(q，2)，4.7(m，1)，4.3(m，2)，3.9-2.8(m，6)，2.1(s，3)，1.4(d，1.5)，1.3(d，1.5)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(丙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)9.5(d，1)，8.2(s，1)，7.8(t，2)，7.3(t，2)，7.0(dt，2)，6.8(dq，1)，6.4(d，1)，5.2-4.3(m，5)，3.9-2.8(m，5)，1.8(d，3)，1.3(m，6)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(異丙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)9.5(d，1)，8.2(s，1)，7.8(t，2)，7.3(t，2)，7.0(m，2)，5.2-4.3(m，5)，3.9-2.7(m，6)，1.4-1.1(m，12)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(甲氧基甲基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)9.3(s，1)，8.2(s，1)，7.8(t，2)，7.3(t，2)，7.1(m，2)，5.3-4.2(m，5)，4.0(s，2)，3.9-2.8(m，8)，1.4-1.2(m，6)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(2-(甲氧羰基)乙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)9.5(s.1)，8.1(s，1)，7.8(t，2)，7.3(t，2)，7.0(m，2)，5.2-4.2(m，5)，3.8(q，1)，3.7-3.2(m，5)，2.9-2.6(m，6)，1.4-1.2(m，6)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(2-(乙氧羰基)乙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)9.6(s.1)，8.1(s，1)，7.8(t，2)，7.3(t，2)，7.0(m，2)，5.2-4.2(m，5)，4.0(q，2)，3.8(q，1)，3.6-3.2(m，3)，2.8-2.6(m，5)，1.4-1.2(m，9)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.9(d，1)，9.3(s.1)，7.7(d，2)，7.3-7.2(m，4)，7.0(d，1)，5.0(m，2)，4.7(m，1)，4.4(m，3)，3.9(m，1)，3.6(m，1)，3.4-2.8(m，6)，1.4(d，1.5)，1.2(d，1.5)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(溴甲基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)10.0(s.1)，8.4(s，1)，7.3(m，2)，7.0(m，3)，6.9(m，1)，4.7(m，3)，4.0(s，2)，3.8-3.1(m，5)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(br d，3)，1.0(br s，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(乙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.4(s，1)，8.5(s，1)，7.3(m，2)，7.0(m，3)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，3.5(m，3)，3.1(m，2)，2.7(dd，1)，2.5(q，1)，2.2(d，1)，1.3(m，6)，10(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(乙酰氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)8.0(br s，1)，7.3(m，3)，7.1(dd，1)，7.0(m，2)，6.8(br d，1)，4.7(m，3)，4.4(d，1)，3.8-3.0(m，6)，2.7(m，1)，2.2(m，1)，2.0(s，3)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(甲基磺?；?(甲基)氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.8(m，1)，5.6(q，1)，4.7(m，3)，4.2(m，1)，3.7(m，1)，3.5(q，2)，3.2(m，1)，3.1(m，1)，2.8(d，3)，2.7(d，3)，2.3(br d，1)，1.6(d，3)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(苯基磺酰基)(甲基)氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.6(d，2)，7.3(m，6)，6.9(t，2)，6.8(t，1)，5.6(q，1)，4.6(m，3)，4.2(m，1)，3.6(m，2)，3.4(d，1)，3.0(m，1)，2.6(m，4)，2.4(s，3)，2.3(m，1)，1.3(m，6)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(乙?；?(甲基)氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.2(m，4)，7.0(t，2)，6.8(m，1)，6.0(m，1)，5.4(q，1)，4.6(m，3)，4.2(m，1)，3.5(q，2)，3.2(m，1)，3，0(m，1)，2.6(m，4)，2.2(m，3)，1.3(m，6)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(甲基磺酰氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(t，4)，7.2(br d，2)，7.0(t，2)，5.0(br s，1)，4.6(br s，1)，4.0(m，1)，3.4(m，5)，3.0(m，2)，2.8(s，3)，2.6(m，2)，2.2(br d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(乙酰氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.2(br d，2)，7.0(t，2)，5.2(m，1)，4.6(br s，1)，4.2(m，1)，3.8(m，1)，3.4(m，5)，3.0(m，1)，2.8(s，3)，2.6(m，2)，2.2(m，1)，1.2(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(甲基磺酰氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，5)，7.0(t，2)，6.6(m，1)，4.9(q，1)，4.6(m，0.5)，4.2(br d，0.5)，3.8(m，1)，3.5(m，1)，3.4(m，1)，3.0(m，2)，2.7(m，6)，2.2(m，1)，1.2(m，3)，0.8(m，3)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(乙酰氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.8(m，1)，7.3(m，5)，7.0(t，2)，5.3(m，1)，4.6(m，0.5)，4.1(t，0.5)，3.5(m，1)，3.4(m，1)，3.0(m，3)，2.6(m，2)，2.2(m，1)，2.0(m，4)，1.2(m，3)，0.8(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((4-(2，5-二(三氟甲基)苯基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.0(m，1)，8.1(m，2)，7.9(t，1)，7.7.(m，1)，7.4(d，1)，7.3(m，2)，7.2(m，1)，5.4(m，1)，5.0(m，2)，4.4(m，6)，3.4(m，9)，3.0(m，1)，2.8(m，1)，1.4(m，3)，1.2(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((4-(芐基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.0(m，1)，7.9(t，2)，7.7.(t，1)，7.6，(s，1)，7.5(d，1)，7.3(m，4)，7.2(m，3)，5.4(m，1)，5.0(m，2)，4.4(m，6)，3.7(m，2)，3.4(m，6)，3.0(m，2)，2.8(m，1)，1.4(dd，3)，1.2(dd，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((4-((2，3，4-三氟苯基)氨基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.0(m，1)，9.0(s，1)，7，9(t，2)，7.7.(m，1)，7.6(s，1)，7.5(m，1)，7.2(m，4)，5.4(m，1)，5.0(m，2)，4.4(m，6)，3.4(m，8)，3.1(m，2)，2.8(m，1)，1.4(m，3)，1.2(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((4-((2-氟苯基)氨基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.0(m，1)，8.6(s，1)，7.9(t，2)，7.7.(m，1)，7.6(s，1)，7.4(d，1)，7.3(m，1)，7.3(t，2)，7.2(m，3)，5.4(m，1)，5.0(m，2)，4.3(m，6)，3.4(m，9)，3.1(m，2)，2.8(m，1)，1.4(dd，3)，1.2(dd，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(2，6-二氟苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.6(br s，1)，8.6(s，1)，7.4(quin，1)，7.3(t，2)，7.0(m，5)，6.9(d，1)，4.7(m，3)，4.1(brs，0.5)，3.8(br s，0.5)，3.5(q，2)，3.2(m，1)，3.0(m，1)，2.6(dd，1)，2.2(d，1)，1.2(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(乙烯基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.8(d，1)，8.6(s，1)，7.3(m，3)，7.0(t，3)，6.9(d，1)，6.4(dd，2)，5.8(dd，1)，4.7(m，3)，3.6(m，1)，3.5(q，2)，3.2(m，1)，3.0(m，1)，2.7(dd，1)，2.2(dd，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(環(huán)丙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.7(br s，1)，8.4(s，1)，7.3(m，2)，7.0(m，3)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，3.7(m，1)，3.5(q，2)，3.1(m，2)，2.7(dd，1)，2.2(dd，1)，1.7(m，1)，1.3(m，3)，1.0(m，5)，0.8(m，2)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(環(huán)戊基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.3(br s，1)，8.5(s，1)，7.3(t，2)，7.0(m，3)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，3.7(m，1)，3.5(q，2)，3.1(m，2)，2.8(quin，1)，2.7(dd，1)，2.2(dd，1)，1.9(m，3)，1.8(m，1)，1.6(m，3)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((呋喃-2-基)羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.4(br s，1)，9.7(br d，1)，8.2(br s，1)，7.9(s，1)，7.7(m，2)，7.3(m，3)，7.2(s，2)，6.7(d，1)，5.3(br d，1)，5.0(m，2)，4.7(m，0.5)，4.5(m，0.5)，4.2(m，3)，3.6(m，1)，3.4(m，1)，2.8(m，1)，1.3(m，3)，1.2(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(苯基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)10.0(s，1)，8.6(s，1)，8.1(d，2)，7.5(m，3)，7.3(t，2)，7.0(t，3)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，37(m，1)，35(q，2)，3.1(m，2)，2.7(dd，1)，2.2(dd，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-((乙氧羰基甲基羰基氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)8.6(m，1)，7.2(s，6)，7.0(t，2)，5.4(m，1)，4.2(q，2)，3.8(m，1)，3.5(m，1)，3.4(m，3)，3.0(m，3)，2.6(m，2)，2.2(m，2)，1.3.(m，4.5)，1.1.(m，1.5)，0.9(dd，1.5)，0.7(dd，1.5)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(N′-異丙基脲基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，6)，7.0(t，2)，5.2(t，1)，4.6(m，0.5)，4.4(m，1)，4.2(t，0.5)，3.8(m，1)，3.5(m，1)，3.4(m，1)，3.0(m，3)，2.6(m，1)，2.2(m，1)，1.1(m，9)，0.9(dd，1.5)，0.8(dd，1.5)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(N′-(2-氯乙基)脲基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，6)，7.0(t，2)，5.2(t，2)，4.6(m，0.5)，4.2(t，0.5)，3.5(m，6)，3.0(m，4)，2.6(m，1)，2.2(m，1)，1.1(m，3)，0.9(dd，1.5)，0.8(dd，1.5)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-((2-硝基苯基)羰基氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)8.1(d，1)，7.7(q，1)，7.6(t，2)，7.3(m，6)，7.0(t，2)，5.6(m，1)，4.6(m，0.5)，4.1(t，0.5)，3.7-3.2(m，3)，3.0(m，4)，2.6(m，1)，2.2(m，1)，1.2(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-((4-甲氧基苯基甲基)羰基氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，8)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，5.3(m，1)，4.6(m，0.5)，4.1(t，0.5)，3.8(s，3)，3.5(m，3)，3.4-2.8(m，6)，2.6(m，1)，2.2(m，1)，1.2(m，3)，0.8(m，3)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-((2，4-二硝基苯基)磺酰氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)8.6(s，1)，8.2(d，1)，7.8(m，1)，7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(t，2)，5.0(m，1)，4.6(m，0.5)，4.1(m，0.5)，3.5(m，1)，3.4(m，1)，3.0(m，5)，2.6(m，1)，2.2(m，1)，1.1(m，3)，0.8(m，3)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(環(huán)丙基羰基氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，6)，7.0(t，2)，5.2(m，1)，4.6(m，0.5)，4.2(m，0.5)，3.5(m，2)，3.4(m，1)，3.0(m，3)，26(m，2)，2.2(m，1)，1.5(m，1)，1.2(m，3)，0.9(m，3.5)，0.7(m，3.5)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-((2-環(huán)丙基乙基)羰基氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，6)，7.0(t，2)，5.4(m，1)，4.6(m.0.5)，4.2(m，0.5)，3.6(m，2)，3.4(m，1)，3.0(m，4)，2.6(m，1)，2.2(m，2)，1.6(m，10)，1.2(m，3)，1.1(m，2)，0.8(m，3)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-((2-甲基丙基)羰基氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；；NMR(CDCl3)7.3(d，4)，7.2(d，2)，7.0(t，2)，6.0(br s，1)，4.6(m，0.5)，4.2(m，0.5)，3.6(m，2)，3.4(m，3)，3.0(m，2)，2.6(m，3)，2.2(d，1)，2.0(m，4)，1.2(m，3)，0.9(m，9)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(環(huán)戊基羰基氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(d，4)，7.2(d，2)，7.0(t，2)，6.0(br s，1)，4.6(m，0.5)，4.2(m，0.5)，3.6(m，2)，3.4(m，3)，3.0(m，2)，2.6(m，3)，2.4(m，1)，2.2(d，1)，1.6(m，8)，1.1.(m，4)，0.9(m，4)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(N′-(叔丁基)脲基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(d，4)，7.2(d，2)，7.0(t，2)，4.6(m，1.5)，4.2(m，0.5)，3.6(m，2)，3.4(m，4)，3.2(m，1)，3.0(m，1)，2.6(m，2)，2.2(d，1)，1.3(s，9)，1.2(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(N′-(乙基)脲基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(d，4)，7.2(d，2)，7.0(t，2)，5.1(m，1)，4.9(m，1)，4.6(m，0.5)，4.2(m，0.5)，3.6(m，2)，3.4(m，4)，3.2(m，3)，3.0(m，1)，2.6(m，3)，2.2(m，1)，1.1(m，6)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(N′-(3-氯丙基)脲基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(d，4)，7.2(d，2)，7.0(t，2)，5.6(br s，1)，5.9(s，1)，4.6(m，0.5)，4.2(m，0.5)，3.6(m，5)，3.4(m，5)，3.2(m，1)，3.0(m，1)，2.6(m，3)，2.2(d，1)，2.0(t，2)，1.2(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-((嗎啉-4-基)羰基氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(d，4)，7.2(d，2)，7.0(t，2)，5.8(br d，1)，4.6(m，0.5)，4.2(m，0.5)，3.6(m，6)，3.4(m，4)，3.3(t，4)，3.0(m，2)，2.6(m，3)，2.2(m，1)，1.2(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(甲氧羰基甲基羰基)-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.6(br s，1)，8.4(d，1)，7.3(dd，2)，7.0(t，3)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，4.3(s，2)，3.8(s，3)，3.6(m，4)，3.5(m，2)，3.1(m，4)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(2-甲氧羰基乙基)羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.6(br s，1)，8.4(d，1)，7.3(dd，2)，7.0(t，3)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，4.3(s，3)，3.8(s，3)，3.6(q，2)，3.2(s，3)，3.1(s，2)，2.7(m，5)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(3-甲基芐基)氨基羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.6(br s，1)，8.4(d，1)，7.3(dd，2)，7.2(t，1)，7.0(m，6)，6.8(d，1)，5.4(t，1)，4.6(m，3)，4.4(d，2)，4.3(s，2)，3.8(m，1)，3.5(q，2)，3.1(m，5)，2.6(m，1)，2.3(s，3)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(3-三氟甲基-4-氟苯基)羰基-N′(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.8(br s，1)，8.4(d，1)，8.1(br s，1)，7.6(m，2)，7.3(dd，2)，7.0(m，4)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，4.3(t，2)，3.7(m，1)，3.6(q，2)，3.2(s，3)，3.1(m，2)，2.7(m，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(4-甲基芐基)氨基羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.6(br s，1)，8.4(d，1)，7.3(m，2)，7.2(d，2)，7.1(d，2)，7.0(m，3)，6.8(d，1)，5.4(t，1)，4.7(m，3)，4.4(d，2)，4.2(d，2)，3.8(m，1)，3.6(q，2)，3.1(m，5)，2.7(m，1)，2.3(s，3)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(3-氯苯基)羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.9(br s，1)，8.4(d，1)，7.5(s，1)，7.3(m，5)，7.0(t，3)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，4.4(br s，2)，4.1(m，1)，3.6(m，1)，3.5(q，2)，3.2(m，3)，3.0(m，1)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(4-氟芐基)氨基羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.7(br s，1)，8.4(s，1)，7.3(m，4)，7.0(m，5)，6.8(d，1)，5.5(t，1)，4.7(m，2)4.4(d，2)，4.2(m，2)，3.6(m，1)，3.5(q，2)，3.1(m，5)，2.7(m，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(甲氧基甲基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)10.1(br s，1)，8.4(d，1)，7.3(t，3)，7.0(t，3)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，4.2(d，2)，4.0(s，2)，3.6(m，1)，3.5(q，2)，3.4(s，3)，3.1(m，2)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(乙氧羰基氨基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.9(br s，1)，8.4(m，2)，7.3(m，3)，7.0(m，3)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，4.4(m，6)，3.6(m，1)，3.5(q，2)，3.1(m，2)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，6)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2-碘苯基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)10.4(br s，1)，8.4(d，1)，7.9(d，1)，7.5(d，1)，7.4(t，1)，7.3(m，2)，7.1(t，1)，7.0(t，3)，6.8(m，2)，4.7(m，3)，4.4(d，2)，3.6(m，1)，3.5(q，2)，3.1(m，2)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2，3-二氟苯基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)10.3(br s，1)，8.4(d，1)，7.8(t，1)，7.5(quin，1)，7.3(m，3)，7.2(m，1)，7.0(t，3)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，4.4(d，2)，36(m，1)，3.5(q，2)，3.1(m，2)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-((4-苯氧基苯基)氨基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.9(br s，1)，8.3(br s，1)，7.3(m，6)，7.0(t，6)，6.8(m，3)，6.5(m，1)，4.7(m，3)，4.4(m，2)，3.6(m，1)，3.5(q，2)，3.1(m，2)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2，4-二氟苯基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)10.3(br s，1)，8.4(d，1)，8.1(q，1)，7.5(m，1)，7.3(m，2)，7.0(t，3)，6.8(m，3)，4.7(m，3)，4.4(d，2)，3.6(m，1)，3.5(q，2)，3.1(m，2)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((2-碘苯基羰基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)8.0(m，1)，7.8(d，1)，7.3(m，5)，7.2(dd，1)，7.0(m，3)，6.8(d，1)，4.8(m，3)，4.6(d，2)，4.4(m，0.5)，3.9(m，0.5)，3.5(q，2)，3.1(m，2)，2.6(m，1)，2.2(m，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((乙氧羰基甲基羰基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)8.4(br s，1)，7.3(m，3)，7.2(dd，1)，7.0(m，2)，6.8(d，1)，4.8(m，3)，4.5(d，2)，4.2(m，3)，3.6(m，1)，3.5(q，2)，3.3(s，2)，3.1(m，1)，2.6(m，1)，2.2(d，1)，1.3(m，6)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(3-氯丙基)脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，3)，7.2(dd，1)，7.0(m，2)，6.8(d，1)，4.8(m，4)，4.4(d，2)，4.2(m，1)，3.6(m，5)，3.3(m，3)，3.1(m，1)，2.6(m，1)，2.2(d，1)，1.9(quin，2)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2-氟-6-三氟甲基苯基)脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)8.2(m，1)，7.3(m，6)，7.2(dd，1)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，4，8(m，3)，4.4(d，2)，3.8(m，1)，3.5(q，2)，3.2(m，1)，3.1(m，1)，2.6(m，1)，2.2(m，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((3-氟苯基)羰基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)8.6(m，1)，7.8(t，2)，7.3(m，4)，7.2(dd，1)，7.1(dt，1)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，4.8(m，3)，4.6(d，2)，3.8(m，1)，3.5(q，2)，31(m，2)，2.6(m，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2-(乙氧羰基)乙基)脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，3)，7.2(dd，1)，7.0(t，2)，6.9(m，1)，6.8(d，1)，5.1(m，1)，4.8(m，3)，4.4(d，2)，4.1(q，2)，3.6(m，2)，3.4(m，3)，3.2(m，1)，3.1(m，2)，2.7(m，1)，2.5(t，2)，2.2(d，1)，1.3(m，6)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((2，5-二(三氟甲基)苯基)羰基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)8.9(m，1)，7.8(m，2)，7.2(s，1)，7.3(m，3)，7.2(dd，1)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，4.8(m，3)，4.6(d，2)，4.4(m，0.5)，3.9(m，0.5)，3.5(q，2)，3.1(m，2)，2.6(m，1)，2.2(m，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；和(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2-(苯基)環(huán)丙基)脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，8)，7.0(m，3)，6.8(d，1)，4.9(s，1)，4.6(d，2)，4.4(m，2)，3.8(m，1)，3.5(q，2)，3.2(m，1)，3.0(m，1)，2.7(m，2)，2.2(m，1)，2.0(m，1)，1.3(m，5)，0.9(m，3)ppm。
C.以相似的方式，制備以下式(Ib)的化合物1-(2-(4-氯苯基)乙烯基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-(2-(4-氯苯基)乙基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-(1-(叔丁氧羰基)氨基-2-(4-氯苯基)乙基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-(3-(叔丁氧羰基)氨基-2-(4-氯苯基)丙基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.2(m，8)，4.8(m，1)，3.6-3.3(m，8)，2.6(m，2)，2.3(m，3)，2.1(m，1)，1.4(s，9)ppm；1-(2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.6(d，1)，7.3(m，4)，6.7(m，3)，3.9-3.6(m，13)，3.5(s，2)，2.5(m，4)ppm；1-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-氯苯基)乙烯基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((乙?；?氨基)(4-氯苯基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪，鹽酸鹽。
實(shí)施例2式(Ia)的化合物A.向(2R，5S)-1-(氯)乙酰基-4-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪(0.29g，1mmol)在無(wú)水DMF(5mL)中的溶液中加入4-羥基-3-甲氧基苯基乙腈(0.20g，1.2mmol)和碳酸鉀(0.28g，2mmol，粉末)。將所得混合物在50℃下攪拌。15小時(shí)后經(jīng)分析HPLC(HPLC，C18 Vydac柱，20-70％乙腈在水中的梯度，含有0.1％三氟乙酸)分析表明原料已經(jīng)消耗完畢。將混合物傾入水中，用三份乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，先后用0.5 N KOH水溶液、水、鹽水洗滌。用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到黃色油。將其溶于乙酸乙酯，并用HCl在無(wú)水乙醚中的溶液處理。濾出所得固體，得到0.38g(85％收率)(2R，5S)-1-((4-(氰基)甲基-2-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)-2，5-二甲基哌嗪，鹽酸鹽，為白色固體；NMR(DMSO-d6)11.5(br s，1)，7.6(m，4)，6.9(m，3)，4.8(br s，2)，4.4(br s，3)，4.0(m，1)，3.9(s，2)，3.8(s，3)，3.6(m，1)，3.3(m，2)，3.2-2.9(m，3)ppm。
B.以相似的方式，制備以下式(Ia)的化合物(反式)-1-((4-氟-3-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.4(br d，1)，7.7(m，2)，7.2(m，4)，6.9(br s，1)，5.0(m，1)，4.8(m，2)，4.3(m，3)，3.7(m，2)，3.3(m，2)，2.9(m，1)，1.4-1.2(m，6)ppm；1-((2-乙酰氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.6(br s，1)，9.4(s，1)，8.0(d，1)，7.8(br s，2)，7.2(t，2)，6.9(m，3)，5.0(m，3)，4.3(m，3)，3.8(q，1)，3.6(br s，1)，3.4(m，1)，2.8(m，1)，2.1(s，3)，1.3(dd，3)，1.2(d，3)ppm；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2-(甲氧羰基)甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2-(乙氧羰基)-4-(4-fluora芐基)哌嗪；(順式)-1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，6-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，2)，7.0(t，2)，6.2(s，2)，4.7-4.2(m，4)，3.8(m，9)，3.5(s，2)，2.6(d，2)，2.2(dd，2)，1.3(m，6)ppm；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，2)，7.0(t，2)，6.2(s，2)，4.6(s，3)，4.4(m，1)，4.1(m，1)，3.8(s，6)，3.85(s，3)，3.5(m，2)，2.8(d，1)，2.6(d，1)，2.1(m，2)，1.3(m，3)ppm；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.6(s，2)，4.4(m，1)，4.1(m，1)，3.7(m，1)，3.4(m，2)，2.8(m，1)，2.6(d，1)，2.0(m，2)，1.3(m，3)ppm；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.6(s，2)，4.0(m，2)，3.7(m，1)，3.4-2.9(m，3)，2.7(m，1)，2.5(m，1)，2.1(m，1)，1.1(m，3)ppm；(2S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.6(s，2)，4.4(m，1)，4.1(m，1)，3.7(m，1)，3.4(m，2)，2.8(m，1)，2.6(d，1)，2.0(m，2)，1.3(m，3)ppm；4-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(((4-氯苯基)氨基)羰基)甲基-1-(芐基)哌嗪-2-酮；1-((苯氧基)甲基)羰基-2-乙基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-羥甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.7-4.5(m，3)，4.2-3.3(m，5)，3.2-2.7(m，2)，2.3-2.0(m，4)ppm；1-(1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2S，5R)-1-((4-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，2)，7.0(t，2)，6.2(s，2)，4.6(m，34)，4.2(m，1)，3.8(m，6)，3.5(m，3)，3.0(m，1)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，4)，0.9(m，3)ppm；(2R，5S)-1-((4-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，2)，7.0(t，2)，6.2(s，2)，4.6(m，3)，4.2(m，1)，3.8(m，6)，3.5(m，3)，3.0(m，1)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，2)，7.0(t，2)，6.3(s，2)，4.7(m，2)，4.2(m，1)，3.8(s，6)，3.5(m，4)，3.0(m，1)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(2S，5R)-1-((4-溴-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)10.7(d，1)，7.8(m，2)，7.3(m，2)，6.3(s，2)，4.9(m，2)，4.3(m，2)，4.0-2.8(m，12)，1.4-1.2(m，6)ppm；(2S，5R)-1-((4-硝基-3-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)10.4(s，1)，8.2(d，1)，7.3(m，4)，7.0(t，2)，4.8(m，3)，4.2-2.3(m，7)，1.3(m 3)，1.0(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.2(br s，1)，8.2(s，1)，7.4(m，3)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，5.9(s，1)，5.0-4.0(m，3)，3.8-3.0(m，5)，2.8(d，1)，2.3(d，1)，1.3(m，3)，1.0(br s，3)ppm；(2R，5S)-1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.2(br s，1)，8.2(s，1)，7.4(m，4)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，5.8(s，1)，4.7(m，2)，3.7-3.1(m，5)，2.8(d，1)，2.3(d，1)，1.3(d，3)，1.0(br s，3)ppm；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-((氨基)羰氧基)甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)11(br d，1)，7.9(br s，1)，7.6(m，2)，7.3(m，4)，5.2(d，1)，5.0(m，2)，4.3(m，4)，4.0(m，1)，3.6(m，2)，1.3(m，6)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)10.9(br d，1)，7.9(br s，2)，7.6(m，1)，7.3(m，4)，5.0(m，2)，4.5(s，2)，4.3(m，2)，3.7-3.3(m，6)，1.3(m，6)ppm；
(反式)-1-((4-氯-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，二鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)7.7(br s，3)，7.3(m，5)，5.2(d，1)，5.0(m，2)，47-4.2(m，4)，3.9-3.4(m，3)，1.3(m，6)ppm；(反式)-1-((2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.1(br s，1)，8.2(d，1)，7.4(dd，1)，7.3(br s，2)，7.1(t，1)，7.0(m，2)，6.9(d，1)，5.8(br s，1)，4.7(m，2)，4.2(m，1)，3.7-3.4(m，3)，3.0(br s，1)，2.7(br s，1)，2.3(d，1)，1.3(m，3)，1.0(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-氨基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，二鹽酸鹽；NMR(CDCl3)10.9(br d，1)，7.8(m，2)，7.5(dd，1)，7.3(m，2)，6.8(s，1)，5.0(m，3)，4.3-3.2(m，7)，1.4-1.2(m，6)ppm；(反式)-1-((4-甲基-2-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)10.9(br d，1)，10.4(s，1)，7.9(s，2)，7.5(m，2)，7.3(m，2)，7.0(d，1)，5.2(m，1)，5.0(m，2)，4.6(m，1)，4.3(m，3)，3.6(m，2)，2.8(m，1)，2.5(s，3)，1.4-1.1(m，6)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)10.9(br d，1)，10.4(s，1)，7.8(s，1)，7.5(dd，1)，7.3(dd，2)，7.0(m，3)，4.8(m，3)，4.1(m，1)，3.5(m，3)，3.0(br s，1)，2.7(dd，1)，2.5(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((2-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)11.0(d，1)，7.8(t，2)，7.3(t，2)，7.1(m，2)，6.8(m，2)，4.9-3.3(m，9)，2.8(t，1)，2.2(s，3)，1.4-1.1(m，6)ppm；(反式)-1-((2-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)11.0(d，1)，7.8(t，2)，7.3(m，3)，7.1(t，1)，6.9(m，2)，5.0-3.2(m，11)，2.8(t，1)，1.4-1.1(m，6)ppm；(反式)-1-((3-氯-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)10.8(d，1)，7.8(m，2)，7.3(t，2)，6.6(s，2)，6.5(br s，1)，5.0-3.2(m，12)，2.8(m，1)，1.4-1.2(m，6)ppm；(反式)-1-((2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)11.1(d，1)，7.9(m，2)，7.7(br s，1)，7.2(m，4)，5.2-3.3(m，12)，2.8(t，1)，1.4-1.2(m，6)ppm；1-((苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11(br d，1)，7.7(m，2)，7.3(m，4)，6.9(m，3)，4.9(m，3)，4.3(m，3)，4.0-2.8(m，5)，1.4(d，1.5)，1.2(d，1.5)ppm；(反式)-1-((4-氯苯氨基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6).7.4(dd，2)，7.1(m，4)，6.6(d，2)，5.8(t，1)，4.5(br s，0.5)，4.0(brm，1.5)，3.8(br m，1)，3.8-3.3(m，3)，3.0(m，2)，2.6(m，1)，2.2(d，1)，1.1(br d，3)，0.9(br d，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11(br d，1)，7.7(m，4)，7.3(m，3)，5.0(q，2)，4.7(m，0.5)，4.4(m.2.5)，3.8(m，0.5)，3.6-2.9(m，6)，1.4(d，1.5)，1.3(d，1.5)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.8(br d，1)，7.9-6.8(m，7)，5.1-2.8(m，10)，2.2(s，3)，1.3(m，6)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(二乙氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，2)，7.0(t，2)，6.8(m，3)，4.8(br s，3).4.1(br s，1)，3.5(q，3)，3.2(q，4)，3.0(br s，1)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(br s，3)，1(m.9)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-羥基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，2)，7.0-6.7(m，5)，4.9(m，0.5)，4.6(br s，2)，4.2(m，0.5)，3.6-3.2(m，3)，3.0(br d，1)，2.7(br d，1)，2.2(d，2)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；1-((4-氯-2-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.8(d，1)，7.7(m，2)，7.3(m，4)，6.9(d，1)，5.0-4.3(m，6)，3.9-2.9(m，7)，1.4(d，1.5)，1.2(d，1.5)ppm；(2R，5S)-1-((4-氯-3-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0-6.7(m，3)，4.7(m，4)，4.1(m，1)，3.5(m，2.5)，3.2(m，0.5)，3.0(s，1)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，2.1(m，1)，1.2(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)7.4(m，2)，7.1(m，4)，6.9(d，1)，6.4(t，1)，5.6(s，2)，5.0-4.0(m，4)，3.5(m，2)，3.3(d，2)，3.0(m，2)，2.2(m，2)，1.2(br d，3)，0.9(br d，3)ppm；1-((4-氯-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.2(br d，1)，7.7(m，2)，7.3(t，2)，6.9(m，3)，5.0-4.2(m，5)，3.9(m，1)，3.6(m，1)，3.4(m，1)，3.0(m，3)，1.4(d，1.5)，1.3(d，1.5)ppm；1-((4-氯-3-氨基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.2(br d，1)，7.8(br s，2)，7.3(t，2)，7.0(d，1)，6.4(s，1)，6.2(d，1)，4.8-4.2(m，5)，4.0(m，1)，3.6(m，1)，3.4(d，1)，3.2-2.9(m，4)，1.3(m，3)ppm；(2S)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.0(s，1)，8.2(s，1)，7.3(t，1)，7.0(t，3)，6.8(q，3)，5.0(s，2)，4.6(dt，2)，4.4(d，0.5)，3.7(br s，0.5)，3.4(m，2.5)，3.0(t，0.5)，2.8(m，1)，2.6(d，1)，2.1(m，3)，1.4(d，1.5)，1.3(d，1.5)ppm；(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.0(s，1)，8.2(s，1)，7.3(t，1)，7.0(t，3)，6.8(q，3)，5.0(s，2)，4.6(dt，2)，4.4(d，0.5)，3.7(br s，0.5)，3.4(m，2.5)，3.0(t，0.5)，2.8(m，1)，2.6(d，1)，2.1(m，3)，1.4(d，1.5)，1.3(d，1.5)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.8(br s，1)，8.2(br s，2)，7.8(br s，2)，7.7(br s，1)，7.3(m，2)，6.8(br s，2)，5.2-4.3(m，5)，3.9-3.1(m，5)，2.8(t，1)，1.5-1.1(m，6)ppm；(2R，5S)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.0(s，1)，8.3(s，1)，7.3(t，1)，7.0(t，3)，6.8(m，3)，5.0(s，2)，4.6(m，2)，4.2(d，0.5)，3.7-3.4(m，2.5)，3.2(m，2)，2.7(d，1)，2.5(m，1)，2.2(d，1)，1.3(br d，3)，1.0(br d，3)ppm；(反式)-1-((4-溴-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)10.4(s，1)，8.0(s，1)，7.6(dd，1)，7.3(m，2)，7.0(m，3)，4.8(m，3)，4.1(br d，1)，3.5(m，3)，3.0(m，1)，2.7(dd，1)，2.3(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；1-((4-氯-2-甲氧羰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)1 1.0(br d，1)，7.7(m，3)，7.6(dd，1)，7.3(t，2)，7.0(d，1)，5.0(do，2)，4.7(m，1)，4.4(m，3)，3.8(m，4)，3.4(m，2)，3.0(m，2)，1.4(d，1.5)，1.2(d，1.5) ppm；(反式)-1-((4-氯-2-甲氧羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.9(br s，2)，7.8(s，1)，7.4(m，1)，7.1(t，2)，7.0(d，1)，4.8(m，3)，4.4(m，2)，3.9(m，4)，3.5(m，2)，2.8(m，2)，1.6(m，3)，1.3(m，3)ppm；1-((4-氯-2-氨基羰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.6(br s，1)，8.0(s，1)，7.6(dd，1)，7.4(dd，2)，7.2(t，2)，6.9(d，1)，5.0(m，3)，4.4(m，2)，4.0(m，1)，3.8(m，2)，3.6(m，1)，3.1(m，1)，2.9(m，1)，1.6(d，1.5)，1.4(d，1.5)ppm；1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氨基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.2(br s，1)，7.9(br s，1)，7.7(m，3)，7.2(m，2)，6.6(d，1)，4.8(brs，1)，4.4-3.9(m，6)，3.4(d，1)，3.0(m，3)，1.4(m，3)ppm；(2R)-1-((4-氯-2-氨基羰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.1(s，1)，8.2(s，1)，7.4(dd，1)，7.3(m，3)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，5.8(brs，1)，4.8(m，3)，3.5(m，3)，2.9(d，1)，2.7(d，1)，2.2(m，2)，1.4(d，1.5)，1.3(d，1.5)ppm；1-((4-氯-2-甲?；窖趸?甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.0(br d，1)，10.4(s，1)，7.6(m，4)，7.3(t，2)，7.2(d，1)，5.2(m，2)，4.7(m，1)，4.3(m，3)，3.9(m，1)，3.6(m，1)，3.1(m，3)，1.5(d，1.5)，1.3(d，1.5)ppm；(2R，5S)-1-((4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)10.5(s，1)，7.8(s，1)，7.5(d，1)，7.3(m，2)，7.0(t，3)，4.8(m，3)，41(m，1)，3.5(m，3)，3.1(br s，1)，2.7(dd，1)，2.3(dd，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(2R)-1-((4-氯-2-甲?；窖趸?甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)10.4(s，1)，7.8(s，1)，7.5(d，1)，7.3(m，2)，7.0(t，3)，4.8(br s，2)，4.7(m，1)，4.2(m，1)，3.4(m，3)，3.1(m，1)，2.8(br d，1)，2.6(br d，1)，2.1(m，1)，2.0(dd，1)，1.3(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.5(dd，1)，7.3(m，2)，7.0(m，4)，4.8(m，3)，4.1(m，1)，3.5(m，3)，3.0(m，1)，2.7(m，1)，2.2(m，1)，1.3(m，3)，0.8(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.8(br d，1)，7.8(s，2)，7.5(m，2)，7.3(m，3)，7.2(m，1)，5.3(m，1)，5.0(s，2)，4.3(m，3)，4.0(m，1)，3.8-3.3(m，2)，2.8(m，1)，2.6(s，3)，1.4(dd，3)，1.3(m，3)ppm；1-((2-(乙酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.0(br s，1)，9.4(s，1)，8.0(d，1)，7.6(d，2)，7.3(t，2)，7.0(m，3)，4.9(q，2)，4.7(m，1)，4.3(m，3)，3.9(m，1)，3.6-2.8(m，4)，2.1(s，3)，1.4(d，1.5)，1.3(d，1.5)ppm；(反式)-1-((3-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.0(br d，1)，7.9(s，2)，7.5-7.3(m，6)，5.2(d，1)，4.9(m，2)，4.3(m，3)，3.6(m，2)，3.2(m，1)，2.8(m，1)，1.5-1.2(m，6)ppm；(2R，5S)-1-((3-羥基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.5(br d，1)，9.3(s，1)，7.8(s，2)，7.2(m，2)，6.2(s，2)，6.1(s，1)，4.7(m，4)，4.3(m，3)，3.8(m，1)，3.6(m，1)，2.8(m，1)，2.2(s，3)，1.4(m，3)，1.2(m，3)ppm；(反式)-1-((4-甲基-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.0(br m，1)，7.8(s，2)，7.2(m，5)，5.3(m，1)，5.0(m，2)，4.3(m，3)，4.0(m，1)，3.5(m，2)，2.8(m，1)，2.2(s，3)，1.3(m，6)ppm；(反式)-1-((3-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.0(br d，1)，10.0(s，1)，7.9(s，2)，7.5(m，2)，7.3(m，3)，6.9(m，1)，5.2(m，1)，4.9(m，2)，4.3(m，3)，4.0(m，1)，3.6(m，2)，2.8(m，1)，1.3(m，6)ppm；(反式)-1-((4-甲基-2-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
NMR(CDCl3)7.5(s，1)，7.3(m，3)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，4.2(br d，1)，3.6(m，1)，3.5(q，2)，3.0(br s，1)，2.7(m，4)，2.2(m，4)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((2-甲氧羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)12.1(s，1)，7.8(m，3)，7.3(br s，1)，7.0(br s，4)，4.8(m，2)，4.3(m，3)，3.9(m，5)，3.6(m，1)，2.8(m，1)，2.4(m，1)，1.6(m，3)，1.3(m，3)ppm；(反式)-1-((3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.8(br d，1)，7.8(m，3)，7.7(m，1)，7.6(t，1)，7.4(d，1)，7.3(t，2)，5.2(m，1)，5.0(m，2)，4.7(m，1)，4.3(m，3)，4.0(m，1)，3.6(m，1)，2.8(m，1)，1.4(m，3)，1.3(m，3)ppm；(反式)-1-((4-乙?；?2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)9.7(br d，1)，8.6(s，1)，8.5(s，1)，8.1(d，1)，7.8(s，1)，7.6(br s，3)，7.3(t，3)，5.4(d，1)，5.1(m，2)，4.6(m，1)，4.3(s，2)，4.2(m，1)，3.7(m，1)，3.4(m，1)，3.0(m，1)，2.6(s，3)，1.4(m，3)，1.2(m，3)ppm；(反式)-1-((4-硝基-3-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.2(br d，1)，8.0(m，3)，7.3(m，2)，7.0(m，2)，5.3(d，1)，5.0(m，2)，4.3(m，3)，3.7-3.3(m，2)，3.0(m，1)，2.8(m，1)，2.6(s，3)，1.4(m，3)，1.3(m，3)ppm；(反式)-1-((5-硝基-2-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.5(br d，1)，7.7(m，4)，7.4(d，1)，7.3(t，2)，5.3(d，1)，5.1(m，2)，4.7(m，1)，4.3(m，2)，3.9(q，1)，3.6(br d，1)，3.4(m，1)，2.9(dd，1)，2.3(s，3)，1.4(m，3)，1.3(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氨基-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.2(br d，1)，7.9(t，2)，7.3(m，4)，7.0(d，1)，4.8(m，3)，4.3(m，3)，3.9(m，1)，3.6(m，1)，3.2(m，1)，2.8(t，1)，1.4(dd，3)，1.3(dd，3)ppm；(反式)-1-((5-硝基-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.2(br d，1)，7.9(t，2)，7.7(d，1)，7.6(s，1)，7.3(t，2)，6.7(d，1)，5.0(m，3)，4.7(m，1)，4.3(m，2)，4.0(q，1)，3.6(m，1)，3.3(m，1)，2.8(t，1)，1.4(dd，3)，1.3(dd，3)ppm；(反式)-1-((2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.3(m，1)，7.9(br s，2)，7.8(br m，1)，7.3(m，4)，7.0(t，1)，5.3(m，1)，5.0(m，2)，4.6(m，1)，4.3(m，2)，3.6(m，3)，2.8(m，1)，1.3(m，6)ppm；(反式)-1-((3-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.5(br d，1)，7.8(s，2)，7.3(m，2)，7.1(t，1)，6.5(m，3)，4.8(m，2)，4.3(m，3)，3.8(m，1)，3.6(m，1)，3.4(m，2)，2.8(t，1)，1.4(m，3)，1.2(m，3)ppm；(反式)-1-((4-甲氧基-2-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；；NMR(DMSO-d6)11.2(br s，1)，7.9(br s，2)，7.3(m，3)，7.1(s，2)，5.2(d，1)，4.9(s，2)，4.3(m，3)，3.9-3.4(m，9)，2.8(m，1)，1.4-1.2(m，6)ppm；(反式)-1-((5-甲氧基-2-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.2(br d，1)，7.9(dd，2)，7.6(m，1)，7.3(t，2)，6.6(q，2)，5.3(d，1)，5.0(s，2)，4.3(m，3)，3.8(s，3)，3.4(m，3)，2.8(m，1)，2.6(s，3)，1.5-1.2(m，6)ppm；(反式)-1-((2-((2-羥基乙基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.8(br d，1)，9.1(br s，1)，7.9(d，1)，7.8(br s，2)，7.4(t，1)，7.2(m，3)，7.0(t，1)，5.2(d，1)，5.0(m，2)，4.3(m，3)，3.9-3.4(m，7)，2.8(dd，1)，14-1.2(m，6)ppm；(反式)-1-((2-((2-羥基乙氧基)羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.0(br s)，7.7(m，3)，7.4(t，1)，7.3(t，2)，7.0(dd，2)，5.0(m，2)，4.5(m，1)，4.2(m，5)，3.8(q，1)，3.6(t，2)，3.4(m，2)，2.9(m，1)，1.3(m，3)，1.2(m，3)ppm；(反式)-1-((2-(2-羥基乙氧基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.5(br d，1)，7.8(t，2)，7.3(t，2)，6.9(m，4)，4.8(m，3)，4.4(m，1)，4.3(m，2)，3.9(m，3)，3.6(m，3)，3.4(m，1)，2.8(m，1)，1.4(m，3)，1.2(m，3)ppm；(反式)-1-((2-乙?；?4，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.4(br s，1)，7.8(m，2)，7.4(s，1)，7.2(t，2)，6.8(m，1)，5.2(d，1)，4.9(s，2)，4.3(m，3)，3.8(m，1)，3.6(m，1)，3.4(m，1)，2.8(m，1)，2.6(s，3)，2.2(s，3)，2.1(s，3)，1.4(m，3)，1.2(m，3)ppm；(反式)-1-((5-甲氧基-2-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.0(br d，1)，7.9(br s，2)，7.7(d，1)，7.3(m，2)，6.6(m，2)，5.0(m，3)，4.3(m，3)，3.8(s，3)，3.7(s，3)，3.6(m，1)，3.4(m，2)，2.8(dd，1)，1.4(dd，3)，1.2(dd，3)ppm；1-((4-氯苯氨基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)7.4(t，2)，7.15(t，2)，7.1(d，2)，6.6(d，2)，5.8(t，1)，4.5(m，1)，4.2(m，1)，3.9(m，1)，3.7(m，1)，3.4(m，1)，3.3(m，1)，2.9(m，1)，2.8(d，1)，2.6(d，1)，2.0(m，2)，1.3(d，1.5)，1.1(d，1.5)ppm；(反式)-1-((苯并[b]吡喃-2-酮-7-基氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.6(d，1)，7.4(d，1)，7.3(m，2)，7.0(m，3)，6.8(s，1)，6.3(d，1)，4.7(m，3)，4.1(m，1)，3.6(m，3)，3.0(br s，1)，2.7(br d，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，1.0(m，3)ppm；(反式)-1-((2-氯-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((1-亞硝基-3，6-二(羥基磺酰基)萘-2-基氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-亞硝基-4-羥基磺?；?1-基氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，6-二(羥基磺?；?萘-1-基氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-羥基磺?；?6-氨基萘-1-基氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-羥基磺酰基-7-氨基萘-1-基氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((5-羥基磺酰基喹啉-8-基氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3-二硝基-7-羥基磺?；?1-基氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-4-羥基磺?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基-4-羥基磺?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-甲?；?2，6-二-叔丁基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(嗎啉-4-基)甲基-2，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(甲氧羰基)-2，6-二氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(羥基磺酰基)萘-1-基氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，6-二(羥基磺?；?-8-氨基萘-1-基氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-5-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-三氟甲基-2，3，5，6，-四氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-甲酰基-5-(2-羥基-3-甲氧基-5-甲?；交?苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(金剛烷-1-基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(金剛烷-1-基)-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二((1-甲基-1-苯基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙?；?4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-叔丁基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙?；?4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙?；?4-氯-6-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙?；?4，6-二溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲酰基-4，6-二(叔丁基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二氯-4-乙氧羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙氧羰基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-6-(丙-3-烯基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-氟-4-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙?；?4-甲基-6-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基苯并噻唑-5-基氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-4-(羥基磺?；?苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(1H-吡唑-3-基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(1H-吡唑-3-基)-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-(((2-苯基-4-氧代-7-羥基-4H-1-苯并吡喃-3-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-3-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-(丁氧基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((6-羥基喹啉-2-基氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧羰基-6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，5-二(叔丁基)-4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲?；?4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(2-羥基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(甲硫基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二(叔丁基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二溴-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二碘-4-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-甲氧羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(乙氧羰基)吲哚-5-基氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-(2-羧基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二硝基-4-(羧甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-3-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((6-羧基萘-2-基氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二氟-4-乙基羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(2-(甲氧羰基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(丙-3-烯基)-4-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((3-氧代-2H-苯并呋喃-6-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((2，4，6-三溴-3，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(庚基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-4-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-苯基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-(乙-2-烯基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-4-甲氧羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二碘-4-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二碘-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-苯基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-5-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-苯基-4-氧代-7-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-5-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-苯基-4-氧代-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1-苯并吡喃-5-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-辛基羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((4-苯二甲酰亞氨-1-基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-(嗎啉-4-基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-氯-4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-氧代-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-8-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙?；?5-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(1-甲基環(huán)己-1-基)-4-甲基-6-(2-羥基-3-(1-甲基環(huán)己-1-基)-5-甲基芐基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲?；?3-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-4-羧基-6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二甲基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-(2-(羧基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((2，6-二甲氧基-4-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二溴-4-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-(乙氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基-4-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(2-(4-硝基苯基)乙-2-烯基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙酰基-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二(叔丁基)-4-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-(乙氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-環(huán)己基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二甲基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-乙基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-正丁基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((3-羧基-1-溴萘-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-溴-4-硝基-6-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲酰基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二氯-4-(乙氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3-二溴-4-甲?；?6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(2-(4-硝基苯基)乙-2-基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4，6-三溴-3-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-芐基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(苯并噻唑-2-基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-6-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((2-乙氧基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-溴-4，6-二(叔丁基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(嗎啉-4-基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(哌啶-1-基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲酰基-4-氯-6-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((4，7-二甲氧基-5-甲酰基苯并呋喃-6-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-氧代-4-甲基-8-硝基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-4-溴-6-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二甲基-6-叔丁基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-硝基-4-(羥基磺酰基)萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((3-(羥基磺?；?-6-氨基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((3-(羥基磺?；?-7-氨基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((3-(甲氧羰基)萘-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-4-(羥基磺?；?苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-正丁基羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-乙氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(((2-乙基)己氧基)羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-((正戊氧基)羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-5-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4，6-三溴-3-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲氧基-4-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(2-(苯基)乙-2-烯基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(1，2，4-三唑-1-基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(正己氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-4-甲?；?6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-(2-(乙氧羰基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3，4，6-四氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-((2-甲基丙氧基)羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(正丁氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(苯氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羥甲基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-巰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-6-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二(1-甲基丁基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-三氟甲基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二溴-4-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二氯-6-乙?；?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧羰基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲?；?4-溴-6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二甲?；?4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二硝基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲?；?4-硝基-6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(氨基羰基)甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧羰基-4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-苯基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-6-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-4-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-3-甲基-6-異丙基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((5，7-二溴-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((5，7-二氯-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基-4-(1，1-二甲基丙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二苯基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二氯-3-甲基-6-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-氧代-4-(羧基)甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-氧代-4-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-2，5-di甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-叔丁基-4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲?；?6-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧羰基-4-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-溴-5-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲基-4-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3，4-三氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，5-二氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-甲基-3-(乙氧羰基)吲哚-5-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基羰基-4-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二硝基-3-叔丁基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氟-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-3-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(2-乙基己氧基)羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4，6-三溴-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(4-溴苯基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(4-羧基苯基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3，6-三氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4，5-三氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4，6-三氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氟-5-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2，4-二硝基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((3，6-二(羥基磺?；?-8-氨基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙?；?4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二甲基-4-(1-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-1-甲基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(3-(4-羥基苯基)己-2-基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((6-(羥基磺酰基)萘-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-溴-4，5-二氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(2-(甲氧羰基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二苯基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，(反式)-1-((2-氨基-3-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基-4-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基-4-碘苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((2-氟-6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-3-異丙基-6-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-3，4，6-三氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-6-異丙基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(哌啶-1-基)-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二(叔丁基)-4-(1-甲基丙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((菲-9-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氟-3-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲?；?4-溴-6-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-(乙?；?甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(5-巰基四唑-1-基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4，6-三碘-3-(2-羧基)丁基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-羥甲基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3，5，6-四氟-4-(2，3，4，5，6-五氟苯基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(苯并三唑-2-基)-4，6-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-苯基-3-羥基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-6-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((茚滿酮基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-(羥基磺?；?苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-3-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(2，4-二硝基苯基)氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二溴-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二碘-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲?；?4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基-4-叔丁基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基-3-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-5-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，5-二甲基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二溴-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基羰基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(2-氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4，6-三(二甲氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羥甲基-6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(甲氧羰基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二甲氧基-4-(丙-3-烯基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙?；?4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙?；?3-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二甲氧基-4-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二(叔丁基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二(叔丁基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二(叔丁基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二(異丙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-(乙氧羰基)甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙氧基-5-丙-2-烯基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-5-丙-2-烯基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二(1-甲基丙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二苯基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-3-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-環(huán)戊基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-環(huán)戊基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3-二氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-6-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基-4-氯-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，4-二氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-6-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3-二甲氧基-5-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-溴-4-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二氯-4-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲基-4-異丙基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-(((芴-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-二乙氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-氧代-3，4，8-三甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙酰基-4-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氟-4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(甲基羰基)氨基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((1-乙?；?2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲基-5-異丙基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基-4-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((1-氨基萘-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氨基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-(1，2-二羥基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((3-(2-氨基乙基)吲哚啉-5-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((5-氯喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-(2-(氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(2-(氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-(2-(氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(二乙氨基)甲基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基-5-(2-氨基丁基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((2-硝基-4-溴-6-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-碘苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(2-羧基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二溴-3-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二氯-3-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二甲氧基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(2-羧基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(2-羥基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-(2-羥基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(2-羥基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-(2-羥基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二溴-6-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氟-6-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二氯-6-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二碘-6-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-6-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙氧基-6-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲酰基-5-(二乙氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲?；?5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲?；?3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲酰基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲?；?4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((4-甲氧基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-5，6-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-硝基-4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((芴-9-酮-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((4-羥基-1，2，3，4-四氫萘-8-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((2，3，4，5，6-戊溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基-3，4，5，6-四溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3，4-三氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基-4-溴-6-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4，6-三碘苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲?；?4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((1-溴萘-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((1，6-二溴萘-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((1-亞硝基萘-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2，4-二氯萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-硝基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-羧基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-甲基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((3-(羥基磺?；?-7-(二甲氨基)萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((4-甲氧基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((1-甲?；?2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((1-羧基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((1-氨基-4-(羥基磺?；?萘-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(萘-2-基)氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((3-氨基萘-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氟-4-(羧甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-4-(羧甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-(羧甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-羥甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(羥甲基)-4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，(反式)-1-((2，6-二(羥甲基)-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-巰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-(((2-羧基吲哚-5-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((3-羧基吲哚-5-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((吲哚-4-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((吲哚-5-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(苯并噁唑-2-基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((5，7-二溴喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((5，7-二碘喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((喹啉-5-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((5-(羥基磺?；?-7-碘喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-苯基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-2，5，7，8-四甲基-2，3-二氫-1-苯并吡喃-6-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-氧代-3-氯-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-氧代-3-(二乙氨基)甲基)-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-氧代-6-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-甲?；?6-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-甲?；?6-碘苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙氧基-4-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-4-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二氯-6-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二硝基-6-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((2，4-二硝基-6-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二硝基-6-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，5-二硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-甲?；?6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二硝基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-(羧甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲氧基-5-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-(乙氨基)-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-乙酰基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(羧甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((苯并三唑-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((喹啉-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二甲氧基-4-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，4-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4，6-三(叔丁基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二甲氧基-4-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-三氟甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基-5-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((4-(4-氰基苯基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-硝基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(甲氧羰基)甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((咔唑-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-氧代-1，3-苯并thiol-2-酮-6-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-苯基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-氧代-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，(反式)-1-((3-羧基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-5-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-苯基-4-氧代-2，3-二氫-4H-1-苯并吡喃-6-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((喹啉-6-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3-二氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(羥基磺?；?苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((芴酮-9-酮-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((5，6，7，8-四氫萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-9-((2，4，6-三溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二溴-4-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3，5，6-四氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3-二氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3，6-三氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-4，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，5-二氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((2-(甲基羰基)氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-異丙氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(芐氧基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-苯基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(乙氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(乙基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(叔丁基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-異丙基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(1-甲基丙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3-二甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3，5-三甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3，6-三甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4，6-三甲氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基-5-異丙基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，5-二甲基-4-(二乙氨基)甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(叔丁基)-6-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-丙-3-烯基-6-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-丙-2-烯基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-正丙基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-氯-4-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-碘苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-(苯氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((3-(二乙氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-苯基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-叔丁基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-異丙基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲基-4-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，4-二甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-叔丁基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-異丙基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-乙基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二甲基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二溴-4-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-溴-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-異丙基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(甲基羰基)氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-乙氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-丙氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-正丁氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-正己氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-正庚氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(丙氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(乙基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(1，1-二甲基丙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(1-甲基丙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙?；?4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，(反式)-1-((2-(叔丁基)-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-(乙氨基)-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((4-(甲氧羰基)甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-乙基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-正丙基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-4，6-二溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-4，6-二氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-4，6-二碘苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-6-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-5-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-4-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-4-碘苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3，4-三氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3，4，5，6-五氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4，5-三氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-(乙氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二甲基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二甲基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-異丙基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-乙氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(叔丁基)-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲?；?4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((2-甲氧基-4-丙-3-烯基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(1-苯基乙基)-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(乙氧羰基)甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-三氟甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-氟-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氟-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((7-甲氧基萘-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-芐氧基-4-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-溴-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二甲氧基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二溴-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-3-羧基-6-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-5-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-(羧甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-5-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(二甲氨基)甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(2-(二甲氨基)乙基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((5-氨基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-硝基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二(叔丁基)-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((3-羧基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基-5-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(芐氧基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二(三氟甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二溴-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二甲基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二氯-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((2-羧基喹啉-4-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二甲基-4-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二(叔丁基)-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基-5-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二(叔丁基)-4-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((4-羧基喹啉-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-硝基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-乙基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(嗎啉-4-基)甲基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基-4-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-(二甲氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((3-甲基-4-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-苯基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(乙氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-芐基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((3-羧基萘-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(環(huán)己基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-dl甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((喹啉-6-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，4-二氯-3-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-(甲基羰基)氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-溴苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-5-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((托品酮-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-5-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-5-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲?；?4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-羧基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基-3-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二氯-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；
(反式)-1-((3-氟-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，3-二氟-6-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氯-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基-4-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-溴-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，4-二氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，4，5-三甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3，5-二甲基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-叔丁基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-異丙基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((萘-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((6-溴萘-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-5-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2，6-二甲基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-(氨基)甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-f氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-(甲氧羰基)甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(4-苯基羰基)-4-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(1-甲基)環(huán)己基-2，4-二甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(芐氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(4-(甲基)苯基羰基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-苯基羰基-5-辛氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-辛基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(2-(羧基)苯基羰基-5-二(正丁基)氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-苯基羰基-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-4-(3-羥基丙-2-烯基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((3-(苯氨基羰基)萘-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(((6-(苯基羰基)萘-2-基)氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-((2-苯基乙基)羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-((4-氟苯基)羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(苯氨基)羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-苯基羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-苯基羰基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(4-氯苯基)羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-芐基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-苯基羰基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-(2-甲基羰基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-苯基羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-苯基羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
C.以相似的方式，制備以下式(Ib)的化合物1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.6(m，3)，7.5(m，4)，6.2(s，2)，4.6(m，4)，4.2(m，4)，3.8(m，9)，3.4(m，1)，2.6(m，1)ppm；1-((3-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，5)，6.5(m，4)，4.6(s，2)，3.8-3.5(m，9)，2.4(m，4)ppm；1-((3，4-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.8(m，2)，7.4(m，3)，6.8(d，1)，6.6(d，1)，6.4(dd，1)，4.8(d，2)，4.3(m，3)，4.0(m，1)，3.7(s，3)，3.65(s，3)，3.6-3.3(m，8)，3.2-2.9(m，3)ppm；1-((苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪和1-(氯)乙?；?4-(芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，7)，7.0(m，3)，4.7(s，2)，3.6(m，6)，2.4(m，4)ppm；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪和1-(氯)乙酰基-4-(芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，7)，6.9(m，2)，4.6(s，2)，3.6(m，6)，2.4(m，4)ppm；1-((3-氰基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，2)，7.0(m，4)，6.8(m，3)，4.4(q，2)，4.2(d，1)，3.9(d，2)，3.6(m，3)，3.0(m，3)，2.6(m，2)ppm；1-((4-氰基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.6(m，4)，7.4(m，3)，7.0(d，2)，4.9(q，2)，4.6(d，1)，4.3(d，2)，4.0(d，2)，3.6(t，1)，3.4(d，2)，3.0(m，2)ppm；1-((3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.5(m，6)，7.2(m，3)，5.0(d，2)，4.0(m，4)，3.3(q，4)，3.0(m，6)ppm；1-((4-氯-2-氨基羰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)8.7(s，1)，7.8(s，1)，7.7(s，1)，7.6(dd，1)，7.4(q，3)，7.2(d，1)，5.0(s，2)，3.4(br d，4)，3.3(s，2)，2.4(br d，4)ppm；1-((5-氯喹啉-8-基氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)9.0(s，1)，8.5(d，1)，7.75(dd，1)，7.65(d，1)，7.4(q，2)，7.1(d，1)，5.1(s，2)，3.5(m，6)，2.4(br d，4)ppm；1-((3-三氟甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-(3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-(1-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-(1-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)戊基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((3-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-(1-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)乙基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((3，4-二氯苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((3，5-二氯苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-(1-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)septyl)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-(1-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)-2-甲基丙基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-(1-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丁基)羰基-4-(芐基)哌嗪；
1-((4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((4-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((4-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-(((4-氯苯基)硫基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((2-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((4-(芐氧基)苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((4-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((4-(氨基)苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((4-羥基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((4-(1-甲基乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((4-(2，2-二甲基乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((4-(乙?；?苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((萘基-2-氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((4-氯-3，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基-5-氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((2，4，6-三氯苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((2，3，4，5，6-五氟苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((2-(芐氧基)-4-氰基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((2-氯-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((3-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((3，5-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-(((5-氧代-6，7，8-三氫萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-(((2-氧代-2H-1-苯并吡喃-4-基)氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((2-氰基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((4-甲基-3，5-二溴苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((喹啉基-6-氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-(((二苯基)甲氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((3-(嗎啉-4-基)苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((2-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪，鹽酸鹽；1-((吡啶基-3-氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((2-(芐基)苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((4-(芐基)苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((4-(甲?；?苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；
1-((2-(丙-3-烯基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((苯并噻唑基-2-氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-環(huán)己基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(芐氧基)羰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((5-氯喹啉基-8-氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(咪唑-1-基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-氯-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(芐基)哌嗪；1-((4-碘苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)7.6(m，6)，6.8(d，2)，4.9(d，2)，4.4(m，3)，4.0(m，1)，3.6(m，1)，3.4-2.9(m，6)ppm；1-((2-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基喹啉基-4-氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2，3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((香豆素-4-基氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-氯芐氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((4-氯苯基)氨基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)11.4(br s，1)，7.6(dd，4)，7.1(d，2)，6.6(d，2)，4.4(m，4)，4.0(m，4)；3.6-2.9(m，4)ppm；1-((4-氯萘基-1-氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((4-氯苯基)(甲基)氨基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((二(4-氯)苯基)甲氧基)甲基)羰基-4-(氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二甲氧基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.2(q，4)，6.2(s，2)，4.7(s，2)，3.9(s，6)，3.6(m，4)，3.5(s，2)，2.4(m，4)ppm；1-((5，7-二氯喹啉基-8-氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((6-羥基香豆素-4-基氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-氟-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)11.8(s，1)，7.5(m，5)，7.1(d，1)，6.8(d，1)，5.0(q，2)，4.3(m，3)，3.9(m，1)，3.6-2.9(m，6)ppm；1-((2-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((2，4-二氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-氯-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)7.6(m，6)，7.3(d，1)，5.0(q，2)，4.3(m，3)，3.9(m，1)，3.5-2.9(m，6)ppm；1-((4-溴-2-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.4(brs，1)，7.8(m，2)，7.5(m，4)，7.2(d，1)，5.2(q，2)，4.4(m，3)，4.0(m，1)，3.6-2.9(m，6)ppm；1-((2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-溴-2-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪，鹽酸鹽；1-((2-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪，鹽酸鹽；1-((3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪，鹽酸鹽；1-((2-氨基羰基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)8.7(br s，1)，7.8(s，1)，7.7(s，1)，7.6(dd，1)，7.2(m，3)，7.2(d，1)，5.0(s，2)，3.5(m，6)，2.4(m，4)ppm；1-((3，5-二甲氧基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，6.2(s，2)，4.7(s，2)，3.9(s，6)，3.6(m，4)，3.5(s，2)，2.4(m，4)ppm；1-((3-甲?；?4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)10.5(s，1)，8.2(d，1)，7.3(m，6)，4.9(s，2)，3.6(m，2)，3.5(m，4)，2.4(m，4)ppm；1-((2-氯-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((1-亞硝基-3，6-二(羥基磺?；?萘-2-基氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-亞硝基-4-羥基磺?；?1-基氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，6-二(羥基磺?；?萘-1-基氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-羥基磺?；?6-氨基萘-1-基氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-羥基磺酰基-7-氨基萘-1-基氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((5-羥基磺?；?8-基氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3-二硝基-7-羥基磺?；?1-基氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-4-羥基磺?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基-4-羥基磺?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-甲酰基-2，6-二叔丁基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(嗎啉-4-基)甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(甲氧羰基)-2，6-二氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(羥基磺酰基)萘-1-基氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，6-二(羥基磺?；?-8-氨基萘-1-基氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-5-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((4-三氟甲基-2，3，5，6，-四氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-甲?；?5-(2-羥基-3-甲氧基-5-甲?；交?苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-羧基-2，3，5，6-四氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(金剛烷-1-基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(金剛烷-1-基)-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二((1-甲基-1-苯基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙酰基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-叔丁基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙?；?4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙?；?4-氯-6-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙酰基-4，6-二溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲?；?4，6-二(叔丁基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二氯-4-乙氧羰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙氧羰基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-6-(丙-3-烯基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-氟-4-氰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙?；?4-甲基-6-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基苯并噻唑-5-基氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-4-(羥基磺酰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(1H-吡唑-3-基)-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(1H-吡唑-3-基)-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-苯基-4-氧代-7-羥基-4H-1-苯并吡喃-3-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯-3-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-(丁氧基甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((6-羥基喹啉-2-基氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧羰基-6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，5-二(叔丁基)-4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲酰基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(2-羥基乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(甲硫基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二(叔丁基)-4-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二溴-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二碘-4-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-甲氧羰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(乙氧羰基)吲哚-5-基氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-(2-羧基乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二硝基-4-(羧甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-3-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((6-羧基萘-2-基氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二氟-4-乙基羰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(2-(甲氧羰基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(丙-3-烯基)-4-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((3-氧代-2H-苯并呋喃-6-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4，6-三溴-3，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(庚基羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-4-乙?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-苯基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-(乙-2-烯基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯benryl)哌嗪；1-((2-氯-4-甲氧羰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二碘-4-氰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二碘-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-苯基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-5-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-苯基-4-氧代-7-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-5-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-苯基-4-氧代-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1-苯并吡喃-5-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-辛基羰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((4-苯二甲酰亞氨-1-基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-(嗎啉-4-基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-氯-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-氧代-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-8-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((2-乙?；?5-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(1-甲基環(huán)己-1-基)-4-甲基-6-(2-羥基-3-(1-甲基環(huán)己-1-基)-5-甲基芐基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲?；?3-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯-4-羧基-6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二甲基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-(2-(羧基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二甲氧基-4-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二溴-4-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-(乙氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基-4-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(2-(4-硝基苯基)乙-2-烯基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙?；?3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二(叔丁基)-4-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-(乙氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-環(huán)己基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二甲基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-乙基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-正丁基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((3-羧基-1-溴萘-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-溴-4-硝基-6-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲?；?4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二氯-4-(乙氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3-二溴-4-甲?；?6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(2-(4-硝基苯基)乙-2-基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4，6-三溴-3-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-芐基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(苯并噻唑-2-基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-6-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙氧基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-溴-4，6-二(叔丁基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((2-(吡咯烷-1-基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(嗎啉-4-基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(哌啶-1-基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲?；?4-氯-6-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((4，7-二甲氧基-5-甲酰基苯并呋喃-6-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-氧代-4-甲基-8-硝基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯-4-溴-6-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二甲基-6-叔丁基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-硝基-4-(羥基磺?；?萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((3-(羥基磺?；?-6-氨基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((3-(羥基磺?；?-7-氨基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((3-(甲氧羰基)萘-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-4-(羥基磺?；?苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-正丁基羰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-乙氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(((2-乙基)己氧基)羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-((正戊氧基)羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-5-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4，6-三溴-3-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-甲氧基-4-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(2-(苯基)乙-2-烯基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(1，2，4-三唑-1-基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(正己氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯-4-甲?；?6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-(2-(乙氧羰基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3，4，6-四氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-((2-甲基丙氧基)羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(正丁氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(苯氨基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((2-羥甲基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-巰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-6-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二(1-甲基丁基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-三氟甲基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二溴-4-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二氯-6-乙酰基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧羰基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲?；?4-溴-6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二甲酰基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二硝基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-乙?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲?；?4-硝基-6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(氨基羰基)甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧羰基-4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-苯基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-6-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯-4-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-3-甲基-6-異丙基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((5，7-二溴-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((5，7-二氯-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基-4-(1，1-二甲基丙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二苯基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二氯-3-甲基-6-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-氧代-4-(羧基)甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-氧代-4-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-叔丁基-4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲?；?6-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧羰基-4-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-溴-5-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((3-甲基-4-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3，4-三氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，5-二氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-甲基-3-(乙氧羰基)吲哚-5-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基羰基-4-乙?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二硝基-3-叔丁基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氟-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-3-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(2-乙基己氧基)羰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4，6-三溴-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(4-溴苯基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(4-羧基苯基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3，6-三氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4，5-三氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4，6-三氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氟-5-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2，4-二硝基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((3，6-二(羥基磺酰基)-8-氨基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙?；?4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二甲基-4-(1-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-1-甲基乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(3-(4-羥基苯基)己-2-基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((6-(羥基磺?；?萘-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-溴-4，5-二氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯-4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(2-(甲氧羰基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二苯基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基-3-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基-4-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基-4-碘苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((2-氟-6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-3-異丙基-6-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-3，4，6-三氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-6-異丙基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(哌啶-1-基)-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二(叔丁基)-4-(1-甲基丙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-甲基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((菲-9-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氟-3-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲酰基-4-溴-6-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-(乙?；?甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(5-巰基四唑-1-基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4，6-三碘-3-(2-羧基)丁基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-羥甲基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3，5，6-四氟-4-(2，3，4，5，6-五氟苯基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(苯并三唑-2-基)-4，6-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-苯基-3-羥基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-6-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((茚滿酮基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-(羥基磺?；?苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-3-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(2，4-二硝基苯基)氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-甲基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二溴-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二碘-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲?；?4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((2-氨基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基-4-叔丁基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基-3-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-5-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-甲基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，5-二甲基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二溴-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基羰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基羰基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(2-氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4，6-三(二甲氨基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羥甲基-6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(甲氧羰基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二甲氧基-4-(丙-3-烯基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙?；?5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙?；?4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙?；?3-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-乙?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二甲氧基-4-乙?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二(叔丁基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二(叔丁基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二(叔丁基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二(異丙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-(乙氧羰基)甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙氧基-5-丙-2-烯基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-5-丙-2-烯基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二(1-甲基丙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((2，4-二氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二苯基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-3-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-環(huán)戊基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-環(huán)戊基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3-二氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-6-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基-4-氯-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，4-二氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-6-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3-二甲氧基-5-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-溴-4-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二氯-4-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-甲基-4-異丙基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((芴-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-二乙氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-氧代-3，4，8-三甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙?；?4-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氟-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(甲基羰基)氨基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((1-乙?；?2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-甲基-5-異丙基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基-4-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((1-氨基萘-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-氨基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-(1，2-二羥基乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((3-(2-氨基乙基)indalin-5-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((5-氯喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-(2-(氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((4-(2-(氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-(2-(氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(二乙氨基)甲基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基-5-(2-氨基丁基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-溴-6-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-碘苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(2-羧基乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二溴-3-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二氯-3-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二甲氧基-4-羧基苯氧基1甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(2-羧基乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(2-羥基乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-(2-羥基乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(2-羥基乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-(2-羥基乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二溴-6-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氟-6-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二氯-6-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二碘-6-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-6-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙氧基-6-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲?；?5-(二乙氨基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲?；?5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲?；?3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲酰基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲?；?4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((4-甲氧基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((2-羧基-5，6-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-硝基-4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((芴-9-酮-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((4-羥基-1，2，3，4-四氫萘-8-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3，4，5，6-戊溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基-3，4，5，6-四溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3，4-三氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基-4-溴-6-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4，6-三碘苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲?；?4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((1-溴萘-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((1，6-二溴萘-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((1-亞硝基萘-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2，4-二氯萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-硝基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-羧基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-甲基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((3-(羥基磺?；?-7-(二甲氨基)萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((4-甲氧基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((1-甲?；?2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((1-羧基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((1-氨基-4-(羥基磺?；?萘-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(萘-2-基)氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((3-氨基萘-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氟-4-(羧甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯-4-(羧甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-(羧甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-羥甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(羥甲基)-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二(羥甲基)-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((4-巰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-羧基吲哚-5-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((3-羧基吲哚-5-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((吲哚-4-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((吲哚-5-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(苯并噁唑-2-基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((5，7-二溴喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((5，7-二碘喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((5-硝基喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((喹啉-5-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((5-(羥基磺酰基)-7-碘喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-苯基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-2，5，7，8-四甲基-2，3-二氫-1-苯并吡喃-6-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-氧代-3-氯-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-氧代-3-(二乙氨基)甲基)-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-氧代-6-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-甲酰基-6-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-甲酰基-6-碘苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙氧基-4-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-4-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二氯-6-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二硝基-6-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二硝基-6-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二硝基-6-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，5-二硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((2，4-二硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-甲酰基-6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二硝基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-(羧甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-甲氧基-5-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-氰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-(乙氨基)-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-乙?；?1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(羧甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(羧甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((苯并三唑-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((喹啉-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二甲氧基-4-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，4-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4，6-三(叔丁基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二甲氧基-4-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-三氟甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基-5-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(4-氰基苯基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-硝基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(甲氧羰基)甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((咔唑-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-氧代-1，3-苯并thiol-2-酮-6-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-苯基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-氧代-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-羧基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-5-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-苯基-4-氧代-2，3-二氫-4H-1-苯并吡喃-6-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((喹啉-6-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3-二氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(羥基磺酰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((芴酮-9-酮-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((5，6，7，8-四氫萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((5，6，7，8-四氫萘-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4，6-三溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二溴-4-氰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3，5，6-四氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3-二氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3，6-三氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯-4，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，5-二氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(甲基羰基)氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-異丙氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(芐氧基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-苯基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪，1-((2-(乙氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(乙基羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(叔丁基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-異丙基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(1-甲基丙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((2，3-二甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3，5-三甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3，6-三甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4，6-三甲氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基-5-異丙基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，5-二甲基-4-(二乙氨基)甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(叔丁基)-6-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-丙-3-烯基-6-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-丙-2-烯基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-正丙基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-氯-4-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-碘苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-(苯氨基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-(二乙氨基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-苯基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-乙?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-叔丁基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-異丙基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-甲基-4-乙?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，4-二甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-叔丁基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-異丙基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-乙基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二甲基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二溴-4-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((2-溴-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-異丙基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(甲基羰基)氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-乙氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-丙氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-正丁氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-正己氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-正庚氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(丙氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(乙基羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(1，1-二甲基丙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(1-甲基丙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-乙酰基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(叔丁基)-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-(乙氨基)-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(甲氧羰基)甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-乙基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-正丙基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-4，6-二溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-4，6-二氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-4，6-二碘苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-6-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-6-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-5-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-4-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((2-羧基-4-碘苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3，4-三氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3，4，5，6-五氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4，5-三氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-(乙氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二甲基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二甲基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-甲基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-異丙基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-乙氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(叔丁基)-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-甲酰基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-丙-3-烯基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(1-苯基乙基)-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(乙氧羰基)甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-三氟甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-氟-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氟-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((7-甲氧基萘-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-芐氧基-4-氰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-溴-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二甲氧基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二溴-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((2-硝基-3-羧基-6-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-氰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-5-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-(羧甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-5-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(二甲氨基)甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(2-(二甲氨基)乙基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((5-氨基萘-1-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-硝基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二(叔丁基)-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-羧基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基-5-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(芐氧基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二(三氟甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二溴-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二甲基-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二氯-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((2-羧基喹啉-4-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二甲基-4-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二(叔丁基)-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基-5-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二(叔丁基)-4-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((4-羧基喹啉-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((3-硝基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-乙基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(嗎啉-4-基)甲基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-氰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯-4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲基-4-乙?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-(二甲氨基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-甲基-4-乙?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-苯基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(乙氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-乙?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-芐基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((3-羧基萘-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((喹啉-8-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(環(huán)己基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((喹啉-6-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，4-二氯-3-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-(甲基羰基)氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-乙?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-溴苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((2-甲氧基-5-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((托品酮-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-5-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-5-甲?；窖趸?甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-甲酰基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-羧基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氨基-3-羧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二氯-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-氟-4-硝基苯氧基)甲基)羰基4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，3-二氟-6-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-氯-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基-4-氰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-溴-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，4-二氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-氟苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3，5-二甲基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-三氟甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-叔丁基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((4-異丙基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((萘-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((6-溴萘-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-5-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-(((1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2，6-二甲基-4-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-硝基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；
1-((2-甲氧基-4-(氨基)甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((3-(甲氧羰基)甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；1-((2-(4-苯基羰基)-4-氟苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((2-(1-甲基)環(huán)己基-2，4-二甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((2-(芐氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((2-(4-(甲基)苯基羰基)-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((2-苯基羰基-5-辛氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-辛基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((2-(2-(羧基)苯基羰基-5-二(正丁基)氨基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((2-苯基羰基-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((2-甲氧基-4-(3-羥基丙-2-烯基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-(((3-(苯氨基羰基)萘-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-(((6-(苯基羰基)萘-2-基)氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((2-((2-苯基乙基)羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-((4-氟苯基)羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((2-(苯氨基)羰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((2-苯基羰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((2-苯基羰基-4-氯-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-(4-氯苯基)羰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-芐基羰基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((2-苯基羰基-4-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-(2-甲基羰基乙基)苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-苯基羰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；和1-((3-苯基羰基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
D.以相似的方式，制備以下式(Ia)或(Ib)的化合物5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝0.86-1.02(m，3H)，1.04-1.36(m，3H)，2.16(m，1H)，2.62(m，1H)，2.94(m，1H)，3.08(m，0.5H)，3.42(m，1H)，3.58(m，1H)，3.76(s，3H)，3.98(m，1H)，4.40(s，0.5H)，4.82(m，1.5H)，5.02(m，0.5H)，6.98(s，1H)，7.14(m，2H)，7.38(m，2H)，7.56(m，1H)，7.62(s，1H)；5-溴-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯乙酸甲酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ/ppm＝0.90(m，3H)，1.30(m，3H)，2.25(d，1H)，2.68(d，1H)，3.00(m，1H)，3.20(m，1H)，3.40(m，1H)，3.50(m，2H)，3.62(s，2H)，3.68(s，3H)，4.65(m，3H)，6.80(m，1H)，7.00(t，2H)，7.30(m，4H)；5-溴-2-[2-[(2R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯乙酸甲酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ/ppm＝1.30(m，3H)，2.00(m，1H)，2.10(m，1H)，2.60(d，1H)，2.80(m，1H)，3.45(m，2H)，3.60(m，2H)，3.62(s，3H)，4.30(m，1H)，4.65(m，2H)，4.75(d，2H)，6.78(d，1H)，7.00(t，2H)，7.30(m，4H)；5-溴-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝0.76-0.98(m，3H)，1.08-1.30(m，3H)，2.16(m，1H)，2.62(m，1H)，2.94(m，1H)，3.08(m，0.5H)，3.58(m，3H)，3.73(s，3H)，4.00(m，1H)，4.40(s，0.5H)，4.88(m，1.5H)，5.08(m，0.5H)，6.96(m，1H)，7.14(m，2H)，7.36(m，2H)，7.66(m，1H)，7.84(m，1H)；5-溴-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝0.76-0.97(m，3H)，1.08-1.32(m，3H)，2.16(m，1H)，2.62(m，1H)，2.94(m，1H)，3.08(m，1H)，3.40(m，1.5H)，3.58(m，1H)，3.73(s，3H)，3.87(s，3H)，4.00(m，1H)，4.40(s，0.5H)，4.92(m，1.5H)，5.08(m，0.5H)，6.68(m，1H)，7.14(m，2H)，7.36(m，2H)，7.86(s，1H)；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝0.90(m，3H)，1.25(m，3H)，2.23(m，1H)，2.75(m，2H)，2.94(m，1H)，3.35(m，1H)，3.45(m，1H)，3.63(m，1H)，3.77(s，3H)，3.92(s，3H)，4.3 1(s，1H)，4.92(m，2H)，6.81(s，1H)，7.12(m，2H)，7.37(m，2H)，7.72(s，1H)；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ/ppm＝0.78-0.98(m，3H)，1.18-1.36(m，3H)，2.22(m，1H)，2.38(s，3H)，2.66(m，1H)，3.00(m，1H)，3.10-4.20(m，4H)，3.86(s，3H)，4.24-4.86(m，3H)，6.94-7.02(m，3H)，7.29(m，2H)，7.81(s，1H)；4，5-二氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ/ppm＝0.91(d，3H)，1.29(d，3H)，2.24(d，1H)，2.69(dd，1H)，3.02(br，1H)，3.41(d，1H)，3.47-3.71(m，2H)，3.87(s，3H)，4.10-4.22(m，1H)，4.60-4.86(m，3H)，7.00(dd，2H)，7.18(br，1H)，7.30(dd，2H)，7.91(s，1H)；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ/ppm＝1.00(m，3H)，1.30(m，3H)，2.25(d，1H)，2.70(dd，1H)，3.05(m，1H)，3.20(m，1H)，3.50(m，2H)，3.68(m，1H)，3.95(s，3H)，4.20(m，1H)，4.80(m，2H)，7.00(t，2H)，7.30(m，3H)，7.90(s，1H)；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝0.62(m-rotamer，1.25H)，0.73(t-rotamer，3.5H)，0.85(m-rotamer，1.25H)，1.23(m，1H)，1.37(m，1H)，1.55(m，1H)，1.70(m，1H)，1.83(m，1H)，2.26(t，1H)，2.55(d，1H)，2.75(d-rotamer，1H)，3.45(dd，1H)，3.47(t，1H)，3.60(m，1H)，3.78(s，3H)，4.20(d，1H)，4.90(m-rotamer，2H)，6.99(d，1H)，7.13(t，2H)，7.35(t，2H)，7.55(dd，1H)，7.64(d，1H)；5-溴-2-[2-[(2R，5S)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝0.60-0.90(m，6H)，1.06-1.60(m，3H)，1.62-1.82(m，1.5H)，2.16(m，1H)，2.60(m，2H)，2.88(m，1H)，3.46(m，1H)，3.60(m，1.5H)，3.76(s，3H)，3.85(s，3H)，4.22(m，1H)，4.92(m，1H)，5.12(m，1H)，6.68(m，1H)，7.12(m，2H)，7.34(m，2H)，7.86(s，1H)；5-溴-2-[2-[(2R)-4-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯乙酸甲酯；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ/ppm＝1.30(m，3H)，2.05(m，1H)，2.15(m，1H)，2.75(m，1H)，2.90(m，1H)，3.05(m，1H)，3.45(m，1H)，3.60(m，2H)，3.65(s，2H)，3.70(s，3H)，4.35(m，1H)，4.68(m，2H)，6.65(d，1H)，6.72(d，1H)，6.80(dd，1H)，7.35(m，2H)；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯磺酸；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝0.73-0.88(m，3H)，1.12-1.25(m，3H)，2.05-2.20(m，1H)，2.65(m，1H)，2.90(m，1H)，3.08(m，0.5H)，3.50(m，3H)，3.97(m，0.5H)，4.40(m，1H)，4.75(m，1.5H)，4.94(m，0.5H)，6.93(m，1H)，7.12(m，3H)，7.34(m，3H)，7.57(m，1H)；5-氯-2-[2-[(2R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯磺酸；1HNMR(400MHz，DMSO-d6+TFA)δ/ppm＝1.16(d，3H)，1.32(d，3H)，2.76-3.50(m，5H)，4.24-4.52(m，3H)，4.60-5.00(m，3H)，6.50(m，1H)，7.23(m，2H)，7.30(m，1H)，7.54(m，2H)，7.67(m，1H)，9.50(br，1H)。
實(shí)施例3式(Ia)和式(Ib)的化合物A.向1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基哌嗪(0.22g，0.70mmol)在于甲醇(6mL)中的1％乙酸中的溶液中加入4-氰基苯甲醛(0.33g，2.5mmol)和氰基硼氫化鈉(0.093g，1.4mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后將混合物在真空濃縮除去揮發(fā)物。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然后用水和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到黃色油。經(jīng)閃蒸柱色譜法在硅膠上純化，得到0.21g1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氰基芐基)哌嗪，式(Ib)的化合物，為澄清油；NMR(CDCl3)7.6(d，2)，7.4(d，2)，6.2(s，2)，4.6(s，2)，3.8(s，6)，3.75(s，3)，3.6(m，4)，3.5(s，2)，2.2(m，4)ppm。
B.以相似的方式，制備以下式(Ib)的化合物1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(3，4-二甲氧基芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-甲氧基芐基)哌嗪，1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(3-氯芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(3-三氟甲基芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(2，3-二甲基-4-甲氧基芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(3-苯氧基芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-(二甲氨基)芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-(甲硫基)芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-甲氧基3-甲基芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(2-氯芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(3-硝基芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-羥基芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(3，5-二溴-4-羥基芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(2-氟芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，2)，7.0(m，2)，6.2(s，2)，4.6(s，2)，3.9(m，9)，3.6(m，4)，3.4(s，2)，2.4(m，4)ppm；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-溴芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.4(d，2)，7.2(d，2)，6.2(s，2)，4.6(s，2)，3.85(s，6)，3.75(s，3)，3.6(m，4)，3.4(s，2)，2.4(m，4)ppm；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(2-溴芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(3-氟芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(3-溴芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(3-氰基芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(2，4-二氟芐基)哌嗪；
1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(2，3-二氟芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(3，4-二氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3-7.0(m，3)，6.2(s，2)，4.6(s，2)，3.85(s，6)，3.75(s，3)，3.6(m，4)，3.5(s，2)，2.4(m，4)ppm；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(2，6-二氟芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.2(m，4)，6.2(s，2)，4.6(s，2)，3.85(s，6)，3.75(s，3)，3.6(m，4)，3.5(s，2)，2.4(m，4)ppm；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(3-氯-4-氟芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-三氟甲基芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-硝基芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(2，5-二氟芐基)哌嗪；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(3-硝基-4-羥基芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.2(m，4)，7.0(t，2)，6.8(d，2).4.6(s，2)，3.6(m，4)，3.4(s，2)，2.4(m，4)ppm；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.2(m，6)，6.8(d，2)，4.6(s，2)，3.6(m，4)，3.5(s，2)，2.4(m，4)ppm；1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-4-(3-(芐氧基)芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(3，4，5-三甲氧基芐基)哌嗪。
C.以相似的方式，制備以下式(Ia)的化合物(3S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.6(s，2)，4.0(m，2)，3.7(m，1)，3.4-2.9(m，3)，2.7(m，1)，2.5(m，1)，2.1(m，1)，1.1(m，3)ppm；(3R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.6(s，2)，4.0(m，2)，3.7(m，1)，3.4-2.9(m，3)，3.2(m，1)，3.0(m，1)，2.7(m，1)，2.5(m，1)，2.1(m，1)，1.1(m，3)ppm；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-((((4-氯苯氧基)甲基)羰基)氧基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-羥基乙基-4-(4-氟芐基)哌嗪，二鹽酸鹽；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((2-甲基丙基)氨基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.1(m，4)，6.9(t，2)，6.7(d，2)，4.6(s，2)，4.4(d，1)，3.6(d，1)，3.3(m，3)，2.7-2.3(m，6)，2.0-1.7(m，5)，0.8(t，6)ppm；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((4-氟芐基)氨基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪，鹽酸鹽；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((2-羥基乙基)氨基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((甲基)氨基)乙基)4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-((4-氟芐基)氨基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪，鹽酸鹽；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-((甲基)氨基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-((2-羥基乙基)氨基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-((2-甲基丙基)氨基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(((乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(d，2)，6.9(t，1)，6.4(br s，2)，5.0-4.6(m，3)，4.0(m，3)，3.7-3.2(m，4)，3.0-2.7(m，3)，2.2(m，1)，1.3(m，6)，1.0(br d，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(((二乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.5(d，1)，7.3(m，2)，7.2(dd，1)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，4.2(m，1)，3.6-3.4(m，4)，3.2(m，1)，3.0(m，1)，2.7(dd，1)，2.6(q，2)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，1.0(m，9)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(((環(huán)丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(d，2)，6.8(t，1)，4.8-4.0(m，6)，3.7-3.2(m，3)，3.0(br s，1)，2.7(d，1)，2.2(m，2)，1.3(m，3)，0.9(m，3)，0.5(m，4)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(((二甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.1(dd，1)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，4.1(m，1)，3.6-3.4(m，4)，3.0(br s，1)，2.7(dd，1)，2.2(m，8)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(((甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.1(dd，1)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，4.7(m，2)，4.1(m，1)，3.7-3.4(m，5)，3.0(br s，1)，2.7(dd，1)，2.4(s，3)，2.2(m，2)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.1(dd，1)，7.0(t，2)，6.7(d，1)，4.7(m，2)，3.8(d，1)，3.5(m，4)，3.0(br s，1)，2.7(dt，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.1(dd，1)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，4.7(m，4)，4.2(m，1)，3.8(m，1)，3.6-3.0(m，8)，2.9(t，1)，2.7(m，1)，2.5-2.2(m，6)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)7.9(m，3)，7.7(s，2).7.4(t，1)，7.2(m，2)，5.4(d，1)，5.0(m，2)，4.3(m，4)，3.6-3.1(m，12)，2.8(m，1)，1.5-1.0(m，6)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(((2-羥基乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.1(dd，1)，7.0(t，2)，6.7(d，1)，4.7(m，2)，4.2-3.4(m，6)，3.0(br s，2)，2.7(m，4)，2.2(d，2)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((嗎啉-4-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，3)，7.1(dd，1)，7.0(t，2)，6.7(d，1)，4.7(m，2)，4.1-3.4(m，11)，3.0(br s，1)，2.7(dd，1)，2.5(t，4)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(乙氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，3)，7.2(dd，1)，7.0(t，2)，6.8(m，1)，4.7(m，2)，4.1(m，1)，3.8(s，2)，3.6(m，1)，3.5(q，2)，3.0(m，1)，2.7(m，3)，2.6(q，2)，1.3(m，3)，1.1(t，3)，1.0(m，6)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((乙基)(1-甲基丁基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)7.9(m，1)，7.7(m，2)，7.5(m，1)，7.2(m，3)，5.1(m，1)，4.6(d，1)，4.3(m，2)，3.7-2.8(m，6)，2.5(s，2)，1.5-1.2(m，19)，0.8(s，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(芐氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，7)，7.0(t，2)，6.7(d，1)，6.6(m，2)，4.7(d，2)，4.4(s，2)，4.2-3.0(m，8)，2.6(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((1-甲基丁基)氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)7.9(m，2)，7.3(t，2)，7.1(m，1)，6.9(d，2)，5.2(d，1)，4.9(m，2)，4.6(m，1)，4.5-3.2(m，6)，2.8(t，1)，2.5(s，1)，1.7-1.2(m，9)，0.9(d，6)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((環(huán)丙基甲基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，3).7.1(dd，1)，7.0(t，2)，6.8(br d，1)，4.7(m，2)，3.8(s，2)，3.6(m，1)，3.5(q，2)，3.0(m，2)，2.7(dd，1)，2.4(m，3)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，4)，0.4(m，2)，0.1(m，2)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(苯氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)7.8(m，2)，7.4(m，8)，7.2(m，2)，5.4(d，1)，5.0(m，2)，4.7(m，1)，4.5(s，2)，4.3(m，2)，3.9-3.4(m，4)，1.4(m，3)，1.2(m，3)ppm；
(反式)-1-((4-氯-2-(1-((甲基)(乙基)氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.4(s，1)，7.3(m，2)，7.1(dd，1)，7.0(t，2)，6.8(brd，1)，4.6(br s，3)，4.0(m，2)，3.6(d，1)，3.4(d，1)，3.0(m，1)，2.7(dd，1)，2.5(dq，1)，2.4(d q，1)，2.2(s，3)，1.3(m，6)，1.0(m，6)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(二甲氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CD3OD)7.6(m，3)，7.5(d，1)，7.3(m，3)，5.1(m，3)，4.4(m，2)，3.8(dd，2)，3.6(m，1)，3.4(m，1)，3.0(m，1)，2.6(m，7)，1.6(m，6)，1.3(m，3)ppm；(2R)-1-((4-氯-2-((4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，3)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，4.7(m，2)，4.4(m，1)，3.5(m，10)，3.0(m，1)，2.8(m，1)，2.6(m，2)，1.4(m，12)，1.2(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)7.8(m，2)，7，6(s，1)，7.5(m，1)，7.3(t，2)，7.2(m，1)，5.4(d，1)，5.0(m，2)，4.7(m，1)，4.3(m，6)，4.0(m，2)，3.8-3.1(m，8)，2.9(m，1)，1.4(m，12)，1.2(m，3)ppm；1-((4-氯-2-(嗎啉-4-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.5(br d，1)，10.6(m，1)，7.7(m，2)，7.6(s，1)，7.5(dd，1)，7.3(t，2)，7.2(d，1)，5.2(q d，2)，4.7(m，1)，4.4(m，4)，3.9-3.7(m，4)，3.5(m，1)，3.4(m，4)，3.0(m，4)，2.8(m，1)，1.5(d，1.5)，1.3(d，1.5)ppm；5-氯-4-(二甲氨基)-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝1.10-1.30(m，6H)，2.82(s，6H)，3.00(m，1H)，3.21(m，0.5)，3.40(m，1H)，3.58-3.70(m，2H)，4.20-4.40(m，3H)，4.70(m，0.5H)，4.90-5.10(m，2H)，6.62(s，1H)，7.30(t，2H)，7.60(m，2H)，7.68(m，1H)。
實(shí)施例4式(Ia)的化合物A.在0℃下，向(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((羥基)甲基)哌嗪(0.17g，0.42mmol)在CH2Cl2(50 mL)中的溶液中加入三乙胺(過(guò)量)和甲磺酰氯(0.050mL，0.5mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌至TLC分析觀察到乙醇消耗完畢。真空濃縮混合物，除去揮發(fā)物。將殘余物溶于無(wú)水DMF(5 mL)中，加入K2CO3(過(guò)量)，然后加入四唑(0.050g，0.71mmol)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?天，過(guò)濾。真空濃縮濾液，將殘余物溶于乙酸乙酯。將其先后用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮，得到黃色油。經(jīng)閃蒸柱色譜法在硅膠上純化，得到25mg(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((四唑基)甲基)哌嗪，為白色固體；NMR(CDCl3)7.3(m，5)，7.0(m，4)，4.8-4.1(m，5)，3.8(m，3)，3.2(m，2)，2.8(dd，1)，2.5(dd，1)，1.4(d，3)ppm，MS(ESI)458。
B.以相似的方式，制備以下式(Ia)的化合物(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((1，2，4-三唑-2-基)甲基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.9(s，1)，7.3(m，5)，6.9(m，4)，4.7(m，3)，4.4-3.4(m，5)，3.1-2.7(m，2)，2.4(t，1)，2.0(d，1)，1.2(m，3)ppm；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((嗎啉-4-基)甲基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.8(d，2)，4.7-4.1(m，5)，3.9-3.4(m，9)，3.2-2.7(m，3)，2.3(m，2)，2.0(m，1)，1.2(m，3)ppm；(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((哌嗪-1-基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((二乙氨基)甲基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.7(m，3)，3.9-3.4(m，4)，2.8-2.3(m，7)，1.2(m，3)，0.9(t，6)ppm；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-(((乙基)氨基)甲基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.7(m，3)，4.2-3.4(m，5)，2.8-2.3(m，6)，1.3-1.0(m，6)ppm；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.7(m，3)，3.9-3.4(m，4)，2.8-2.2(m，14)，1.2(m，3)ppm；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)-3-(2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪，鹽酸鹽；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((二甲氨基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-(((環(huán)丙基)氨基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((氰基)甲基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(m，4)，4.6(m，4)，4.2-3.2(m，4)，2.6-2.2(m，4)，1.2(m，3)ppm；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((((環(huán)丙基)甲基)氨基)甲基)哌嗪；
(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-(((2-羥基乙基)硫基)甲基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.8(d，2)，4.7(m，3)，4.1-3.5(m，5)，3.1-2.3(m，8)，1.3(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(咪唑-1-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.3(m，1)，9.4(s，1)，7.9(s，3)，7.6(s，2)，7.4(m，1)，7.3(m，3)，7.1(m，1)，5.4(m，2)，4.9(m，1)，4.2(m，2)，3.8-3.2(m，6)，2.7(m，1)，1.4-1.2(m，6)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(咪唑-1-基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.6(s，1)，7.3(m，2)，7.2(dd，1)，7.0(m，5)，6.8(d，1)，5.8(q，1)，4.6(m，3)，4.2(m，1)，3.5(q，2)，3.2(m，1)，3.0(m，1)，2.7(dd，1)，2.2(dd，1)，2.0(br s，1)，1.8(dd，3)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(三唑-1-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)8.4(s，1)，7.9(s，1)，7.3(m，3)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，5.4(s，2)，4.6(m，3)，4.2(m，1)，3.5(q，2)，3.2(m，1)，3.0(m，1)，2.9(dd，1)，2.2(dd，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；和(反式)-1-((4-氯-2-(四唑-1-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.4(s，1)，7.4(s，1)，7.3(m，3)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，5.6(s，2)，4.7(m，3)，4.2(m，1)，3.5(q，2)，3.2(m，1)，3.0(m，1)，2.9(dd，1)，2.2(dd，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm。
實(shí)施例5式(Ia)的化合物A.在-50℃下，在2分鐘內(nèi)向草酰氯(0.62g，5mmol)在CH2Cl2(20mL)的溶液中加入DMSO(0.85g，11mmol，在5mL CH2Cl2溶液中)。加入4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基乙基)哌嗪(1.85g，4.5mmol，在5mL CH2Cl2溶液中)。將所得混合物在-50℃下攪拌15分鐘，然后加入三乙胺(2.3g，22mmol)。在-50℃下5分鐘后，將混合物緩緩溫至室溫。此時(shí)，用CH2Cl2稀釋混合物，先后用水和鹽水洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到1.7g 4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((甲?；?甲基)哌嗪，為黃色油；NMR(CDCl3)9.8(d，1)7.3(m，4)，7.0(m，4)，4.6(m，3)，3.8-3.2(m，7)，2.7-2.2(m，4)ppm。
B.以相似的方式，制備以下式(Ia)的化合物4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((乙?；?甲基)哌嗪，鹽酸鹽；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，6.9(m，4)，4.6(m，2)，3.8-3.3(m，7)，2.4(m，4)，2.1(d，3)ppm；和(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-甲酰基哌嗪。
實(shí)施例6式(Ia)的化合物A.向4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((甲?；?甲基)哌嗪(0.31g，0.77mmol)在無(wú)水THF(20mL)中的溶液中加入甲基溴化鎂(0.26mL，0.77mmol，3.0M乙醚溶液)。將所得混合在室溫下攪拌過(guò)夜。此時(shí)將混合物傾入5％NH4Cl水溶液中，用兩份乙醚萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到黃色油。經(jīng)閃蒸柱色譜法在硅膠上純化，得到0.29g 4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基丙基)哌嗪，為無(wú)色澄清油，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽；NMR(CDCl3)7.6(m，2)，7.2(m，4)，6.9(m，2)，4.7(m，2)，4.4-3.0(m，10)，2.4-1.4(m，2).1.3-1.0(m，3)ppm。
B.以相似的方式，制備以下式(Ia)的化合物4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基-2-苯基乙基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，9)，7.0(t，2)，6.8(d，2)，4.9(m，1)，4.8(m，2)，4.1(m，1)，3.8-3.3(m，6)，2.8(m，2)，2.2(m，1)，2.0(m，2)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基戊基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.8(m，2)，7.3(m，4)，6.9(d，2)，4.8(d，2)，4.5-3.0(m，16)2.2-1.2(m，8)，0.9(m，3)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基丁-4-烯基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.8(d，2)，5.7(m，1)，5.2(dd，1)，5.1(t，1)，4.6(m，2)，4.2-3.3(m，7)，2.9(m，2)，2.4(m，1)，1.9-1.5(m，2)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基-2-(4-甲基苯基)乙基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羥基丙-2-烯基)哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)10.1(b s，1)，7.6(m，2)，7.3(d，4)，6.9(d，2)，6.1(m，1)，5.9(m，1)，5.4(m，2)，4.8(m，2)，4.4(m，4)，3.7-3.1(m，5)，1.1(m，3)ppm；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羥基丁基)哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)10.3(b s，1)，7.6(m，2)，7.3(m，4)，6.9(d，2)，5.6(m，1)，4.9(m，2)，4.4(m，3)，3.9-3.1(m，5)，1.4(m，4)，1.1(d，3)，0.8(t，3)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基丁-4-炔基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基-2-環(huán)己基乙基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羥基乙基)哌嗪，鹽酸鹽；NMR(DMSO-d6)10.3(b s，1)，7.6(m，2)，7.3(m，4)，6.9(d，2)，5.6(b s，1)，4.9(m，2)，4.6-4.0(m，6)，3.2(m，3)，1.2(d，3)，1.1(d，3)ppm；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羥基-1-(苯基)甲基)哌嗪，鹽酸鹽；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-5-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-羥基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，3)，7.2-6.8(m，4)，5.1(m，1)，4.7(m，2)，4.2-3.0(m，9)，2.7(dd，1)，2.3(d，1)，1.5(d，3)，1.3(br m，3)，0.9(br m，3)ppm；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(1-羥基乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.2(m，4)，7.0(m，2)，6.8(dd，2)，4.7(m，3)，4.2(m，1)，3.8(m，1)，3.4(s，2)，3.2(m，1)，2.3(dd，1)，2.1(m，1)，1.1(m，3)ppm；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羥基丙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)7.6(br s，2)，7.3(d，4)，6.9(q，2)，4.9(m，3)，4.3(m，3)，3.9(m，3)，3.3.(m，2)，3.0(m，1)，2.2(t，1)，1.8(m，1)，1.5(m，1)，1.1(d，1.5)，1.0(d，1.5)ppm；和1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羥基丁-3-烯基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)7.6(dt，2)，7.3(m，4)，6.9(t，2)，5.8(m，1)，5.2(dd，1)，5.0(dt，2)，4.8(dt，1)，4.4(m，2)，3.9(m，1)，3.4(m，3)，3.0(m，3)，2.2(m，1)，1.8(m，1)，1.6(m，1)ppm。
實(shí)施例7式(Ia)的化合物A.向4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基-2-苯基乙基)哌嗪(0.051g，0.11mmol)在無(wú)水乙醚(5mL)中的溶液中加入氫化鈉(0.006g，0.15mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入甲基碘(0.016g，0.11mmol)。經(jīng)薄層色譜分析確定4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基-2-苯基乙基)哌嗪已經(jīng)消耗完畢時(shí)，將混合物傾入水中，用兩份乙醚萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到0.046g 4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-甲氧基-2-苯基乙基)哌嗪，為黃色油；NMR(CDCl3)7.3(m，9)，7.0(m，2)，6.9(m，2)，4.8(m，3)，4.2(m，2)，3.9-3.2(m，5)，3.1(d，2)，3.0(s，1)，2.9(s，1)，2.6(m，1)，2.4(m，1)，1.9(m，1)ppm。
B.以相似的方式，制備本發(fā)明的其它化合物(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-((甲氧基)甲基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.6(m，3)，3.8-3.1(m，9)，3.0(brs，1)，2.7(dd，1)，2.3(t，1)，1.2(m，3)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-(甲氧基)乙基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.7(m，3)，4.1(m，1)，3.7(m，1)，3.4-3.2(m，6)，2.8(m，3)，2.0(m，4)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(乙氧羰基)甲基哌嗪-2-酮；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基哌嗪-2-酮；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((甲氧基)甲基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(dd，2)，4.7(d，2)，3.9-3.3(m，11)，2.6(m，2)，2.2(m，1)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-(甲氧基)乙基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(dd，2)，4.7(d，2)，3.8-3.3(m，11)，2.6(m，2)，2.2(m，1)，1.8(m，2)ppm；4-(4-氟芐基)-1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)哌嗪-2-酮；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.8(d，2)，4.2(t，2)，3.8(t，2)，3.5(m，4)，3.2(s，2)，2.6(t，2)ppm；4-(4-氟芐基)-1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-3-((乙氧羰基)甲基)哌嗪-2-酮，鹽酸鹽；NMR(CDCl3)7.2(m，2)，7.1(m，4)，6.8(d，2)，4.2(m，9)，3.5(m，5)，2.9(br s，1)，1.3(t，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，2)，7.0-6.8(m，5)，4.7(br m，2.5)，4.2(br s，0.5)，3.8(s，3)，3.6-3.2(m，4)，3.0(br s，1)，2.7(m，1)，2.2(d，1)，1.2(br m，3)，1.9(br m，3)ppm；和(反式)-1-((5-氯-2-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，2)，7.0-6.8(m，5)，4.7(br m，2.5)，4.2(br s，0.5)，3.8(s，3)，3.6-3.2(m，4)，3.0(br s，1)，2.7(m，1)，2.2(d，1)，1.2(br m，3)，1.9(br m，3)ppm。
實(shí)施例8式(Ia)的化合物A.在0℃下，向4-氯芐基異氰酸酯(0.59g，3.5mmol)在無(wú)水THF(15mL)中的溶液中加入1-(4-氯芐基)哌嗪(0.74g，3.5mmol)。在室溫下攪拌所得混合物。20小時(shí)后，將混合物濃縮去除揮發(fā)物。將所得固體用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得到0.72g 1-(((4-氯芐基)氨基)羰基)-4-(4-氯芐基)哌嗪，為白色固體；NMR(CDCl3)7.4(m，4)，7.3(m，2)，7.2(m，2)，4.4-4.1(m，6)，3.6(m，4)，3.0(m，2)ppm。
B.以相似的方式，制備以下式(Ia)的化合物4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(N′-甲基脲基)氨基)甲基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.2(m，4)，7.0(t，2)，6.8(dd，2)，5.7(br s，1)，5.2(m，1)，5.0(m，1)，4.8-2.0(m，15)ppm；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(N′-(乙氧羰基甲基)脲基)甲基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)7.3(m，4)，7.1(t，2)，6.8(d，2)，6.5(t，2)，4.8(m，2)，4.1-1.8(m，15)，1.1(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((氨基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.8(br s，1)，8.3(s，1)，7.3(m，2)，7.0(m，3)，6.8(d，1)，6.0(br s，1)，5.0(m，2)，4.8(m，2)，4.1(m，3)，3.6(m，3)，3.1(m，2)，2.7(d，1)，2.3(d，1)，0.9(m，6)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((氨基羰基)(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)9.8(br m，1)，9.4(s，1)，8.2(s，1)，7.6(m，2)，7.3(m，2)，7.0(m，2)，6.0(br m，2)，5.0(m，3)，4.3(br m，3)，4.0(s，2)，3.7-3.2(m，4)，2.8(s，3)，1.3(m，3)，1.2(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-乙基脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)8.8(s，1)，8.4(s，1)，7.3(m，2)，7.0(m，2)，6.8(m，3)，4.7(m，2)，4.1(m，2)，3.6-3.3(m，4)，3.0(br s，1)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，5)，0.9(m，6)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(N′(2，4-二氯苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.4(br d，1)，9.2(s，1)，9.1(s，1)，8.2(s，1)，8.1(d，1)，7.7(m，2)，7.3(m，3)，6.9(m，2)，5.0(m，2)，4.7(m，1)，4.3(m，3)，3.8(q，1)，3.6(m，1)，3.4(m，1)，2.9(t，1)，1.4(m，3)，1.2(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(4-硝基苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.1(s，1)，8.4(s，1)，8.3(s，1)，8.2(s，1)，7.9(d，1)，7.8(d，1)，7.3(m，3)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，6.7(m，1)，4.7(m，2)，3.6(m，4)，3.1(m，1)，2.8(m，1)，2.3(d，1)，1.4(m，3)，1.0(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(4-甲基苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.5(br d，1)，9.6(s，1)，8.5(d，1)，8.2(s，1)，7.8(m，2)，7.3(m，4)，7.1(d，2)，6.9(s，1)，5.0(m，2)，4.3(m，3)，3.9(s，1)，3.6(m，1)，3.4(m，1)，2.8(dd，1)，2.2(s，3)，1.4(m，3)，1.2(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(N′芐基脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.0(s，1)，8.4(s，1)，7.3(m，8)，7.0(t，2)，6.8(q，2)，5.6(t，1)，4.6(m，4)，3.6(m，3)，3.0(m，1)，2.7(m，1)，2.2(m，2)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(N-甲基-N′乙基脲基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，5.6(m，1)，5.4(br d，1)4.7(m，2)，3.5(q，2)，3.2(m，4)，3.0(m，1)，2.7(m，4)，2.2(d，1)，1.4(d，3)，1.3(m，9)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(噁唑-2-基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，3)，7.2(dd，1)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，4.4(s，2)，4.3(t，2)，3.9(m，1)，3.8(t，2)，3.5(q，2)，3.3(m，1)，3.0(m，1)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(脲基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)7.3(m，4)，7.2(m，2)，7.1(t，2)，5.8(br s，1)，5.4(br s，2)，4.0(m，1)，3.4(m，2)，3.2(m，3)，2.9(m，1)，2.5(m，2)，2.1(m，1)，1.1(m，3)，0.8(m，3)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(脲基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)7.3(m，5)，7.1(t，2)，6.6(q，1)，5.6(br s，2)，5.0(m，1)，4.4(m，0.5)，4.0(m，0.5)，3.5(m，2)，3.3(m，2)，2.8(m，2)，2.7(m，1)，2.5(m，1)，2.1(d，1)，1.2(m，3)，0.8(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(3-甲氧基苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.2(br s，1)，9.5(s，1)，8.5(br s，1)，8.2(s，1)，7.7(m，2)，7.2(m，4)，7.0(s，3)，6.5(dd，1)，5.0(m，2)，4.3(m，3)，3.7(m，5)，3.4(m，1)，2.9(m，1)，1.4(s，3)，1.2(s，3)ppm；和(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(三氯甲基羰基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)10.5(s，1)，9.0(m，1)，8.3(s，1)，7.3(m，2)，7.0(m，4)，4.8(m，3)，4.2(m，1)，3.6(m，2)，3.4(m，1)，3.0(m，1)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm。
實(shí)施例9式(Ia)的化合物A.向(順式)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3，5-二甲基哌嗪(0.20g，0.71mmol)在無(wú)水THF(2mL)中的溶液中加入4-氟芐基溴(0.11mL，0.85mmol)、二異丙基乙基胺(0.15mL，0.85mmol)和碘化鈉(0.042g，0.28mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2天。此時(shí)將混合物傾入乙醚中，用5％NaHCO3水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾并真空濃縮，得到黃色油。經(jīng)閃蒸柱色譜法在硅膠上純化，得到0.17g(順式)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，為粉色油；將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽；NMR(CDCl3)7.6(m，2)，7.3(m，4)，7.0-6.8(m，2)，5.0-2.8(m，10)，1.5-1.3(m，6)ppm。
B.以相似的方式，制備以下式(Ia)的化合物1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-((((環(huán)丙基)甲基)氨基)甲基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.8(d，2)，4.5(s，2)，3.4(m，4)，3.0(m，1)，2.5(m，4)，2.2(t，1)，2.0(m，2)，16(s，2)，0.8(m.1)，0.5(m，2)，0.1(m，2)ppm；(3R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3，5-二甲基哌嗪，鹽酸鹽；NMR(CDCl3)13.3(m，1)，7.9(q，2)，7.2(m，4)，6.9(d，2)，6.8(d，2)，4.8-3.3(m，10)，1.7(d，3)，1.2-1.0(m，3)ppm；(3S，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3，5-二甲基哌嗪，鹽酸鹽；NMR(CDCl3)13.3(m，1)，7.9(q，2)，7.2(m，4)，6.9(d，2)，6.8(d，2)，4.8-3.3(m，10)，1.7(d，3)，1.2-1.0(m，3)ppm；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(((4-氟芐基)氨基)甲基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(((甲基)氨基)甲基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.8(d，2)，4.5(q，2)，3.6(m，4)，3.1(m，2)，2.8(m，3)，2.6(s，3)，2.5-2.3(m，3)ppm；和1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-三氟甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.8(dd，2)，4.6(m，2)，4.2(m，1)，3.8(m，3)，3.6(dd，1)，3.3(m，2)，3.0(m，1)，2.6(m，1)ppm。
實(shí)施例10式(Ia)的化合物A.向1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2-(甲氧羰基)甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪(0.20g，0.42mmol)在甲醇/水溶液(20mL，3∶1)中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.40mL，9.5mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。此時(shí)，HPLC分析表明轉(zhuǎn)化結(jié)束。將混合物傾入乙酸乙酯中，并先后用乙酸/水溶液(pH＜4)、水和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到0.060g 1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2-(羧基)甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，為白色固體；NMR(CDCl3)7.4(m，2)，7.1(m，2)，6.2(m，2)，5.1(m，1)，4.7(m，3)，4.0(m，2)，3.8(d，9)，3.3-3.1(m，4)，2.6(m，2)，2.4(m，2)ppm，MS(ESI)476。
B.以相似的方式，制備以下本發(fā)明的化合物
1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(羧基)甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)7.4(t，2)，7.3(d，2)，7.1(t，2)，6.9(d，2)，4.7(m，2)，4.0(d，2)，3.7(m，2)，3.5(m，3)，3.2(m，1)，2.8-2.4(m，3)ppm；1-((4-氯-2-羧基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)8.0(s，1)，7.4(dd，1)，7.3(m，3)，7.0(t，1)，6.9(d，1)，5.0(m，2)，4.6(m，1)，4.3(m，1)，3.7(m，1)，3.4(m，2)，2.8(d，1)，2.6(m，1)，2.1(m，1)，1.4(d，1.5)，1.3(d，1.5)ppm；和(反式)-1-((4-氯-2-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.4(br s，1)，8.0(m，1)，7.5(m，3)，7.2(m，2)，7.0(d，1)，5.0(m，2)，4.6(m，1)，4.3(m，3)，3.7(m，2)，3.4(m，1)，3.3(m，1)，1.4-1.3(m，6)ppm。
實(shí)施例11式(Ia)的化合物A.向氫化鋁鋰(0.29g，7mmol)在無(wú)水THF(16mL)中的溶液中加入1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)哌嗪(0.36g，1.0mmol，在3mL THF中)。將所得混合物在室溫下攪拌9小時(shí)，此時(shí)加入0.3mL水和0.3mL 15％NaOH水溶液，在室溫下攪拌所得混合物。18小時(shí)后，將混合物濾過(guò)硅藻土(THF)短柱，真空濃縮濾液，得到0.12g 1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪，為澄清油；NMR(CDCl3)7.2(m，4)，7.0(m，2)，6.8(m，2)，4.0(m，2)，3.4(m，2)，2.8-2.4(m，10)ppm。
B.以相似的方式，制備以下式(Ia)或(Ib)的化合物5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝0.84-0.98(m，3H)，1.16-1.28(m，3H)，2.16(m，1H)，2.70(m，1H)，2.88(m，1H)，3.08(m，0.5H)，3.40(m，1.5H)，3.58(m，1.5H)，4.0(m，1H)，4.40(s，0.5H)，4.94(m，1.5H)，5.18(m，0.5H)，7.12(m，3H)，7.36(m，2H)，7.54(m，1H)，7.62(s，1H)5-溴-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯乙酸；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ/ppm＝1.00(m，3H)，1.30(m，3H)，2.05(d，1H)，2.68(dd，1H)，2.80(m，1H)，3.05(m，1H)，3.25(m，1H)，3.60(m，4H)，4.10(m，1H)，4.65(m，2H)，6.78(m，1H)，7.00(t，2H)，7.33(m，4H)；5-溴-2-[2-[(2R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯乙酸；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ/ppm＝1.30(m，3H)，2.05(m，1H)，2.20(m，1H)，2.65(d，1H)，2.85(m，1H)，3.50(m，4H)，3.65(m，2H)，4.35(m，1H)，4.70(m，2H)，6.72(d，1H)，7.00(t，2H)，7.30(m，4H)；5-溴-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝0.80-0.98(m，3H)，1.16-1.28(m，3H)，2.16(m，1H)，2.55(m，0.5H)，2.70(m，0.5H)，2.95(m，1H)，3.08(m，0.5H)，3.40(m，1.5H)，3.58(m，1.5H)，4.00(m，1H)，4.40(s，0.5H)，4.94(m，1.5H)，5.18(m，0.5H)，7.12(m，3H)，7.36(m，2H)，7.64(m，1H)，7.74(s，1H)；5-溴-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ/ppm＝0.84-0.98(m，3H)，1.16-1.28(m，3H)，2.16(m，1H)，2.70(m，1H)，3.08(m，2H)，3.50(m，2H)，3.72(m，1H)，3.92(s，3H)，4.20(s，0.5H)，4.94(m，2.5H)，6.54(s，1H)，7.00(m，2H)，7.34(m，2H)，8.24(s，1H)；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝0.90(m，3H)，1.25(m，3H)，2.23(m，1H)，2.75(m，1H)，3.35(m，1H)，3.45(m，1H)，3.62(m，1H)，3.77(m，2H)，3.95(s，3H)，4.30(s，1H)，5.02(m，2H)，6.91(s，1H)，7.10(m，2H)，7.37(m，2H)，7.75(s，1H)；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲基苯甲酸；1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O).δ/ppm＝0.90-1.10(m，3H)，1.20-1.45(m，3H)，2.27(m，1H)，2.40(s，3H)，2.73(m，1H)，3.00-4.30(m，5H)，4.60-5.10(m，3H)，6.84(s，1H)，7.02(m，2H)，7.30(m，2H)，7.98(s，1H)；4，5-二氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ/ppm＝0.94(d，3H)，1.24(d，3H)，2.25(d，1H)，2.75(dd，1H)，2.95-3.00(m，1H)，3.34(d，1H)，3.47(d，1H)，3.61(d，1H)，3.73(d，1H)，4.24-4.30(m，1H)，4.94(d，1H)，5.03(d，1H)，7.09(dd，2H)，7.37(dd，2H)，7.4 1(s，1H)，7.8 1(s，1H)；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-(三氟甲基)苯甲酸；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ/ppm＝1.00(m，3H)，1.30(m，3H)，2.30(m，1H)，2.70(m，1H)，3.10(m，1H)，3.25(m，1H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，4.65(m，1H)，5.00(m，2H)，7.00(t，2H)，7.30(m，3H)，8.05(s，1H)；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；1H NMR(500MHz，DMSO-d6，120℃)δ/ppm＝0.62(t-rotamer，1.25H)，0.73(t-rotamer，3.5H)，0.86(t-rotamer，1.25H)，1.24(m，1H)，1.37(m，1H)，1.54(m，1H)，1.69(m，1H)，1.84(m，1H)，2.26(t，1H)，2.57(d，1H)，2.66(dd，1H)，2.90(dd，1H)，3.52(m，3H)，4.20(d，1H)，4.99(m-rotamers，2H)，7.09(m，3H)，7.35(t，2H)，7.55(dd，1H)，7.63(d，1H)，13.12(br，1H)；5-溴-2-[2-[(2R，5S)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝0.80(m，6H)，1.25(m，0.5H)，1.40(m，1H)，1.70(m，4H)，1.94(m，1H)，3.08(m，4H)，3.90(m，3.5H)，4.20(br，1H)，4.90(m，1H)，5.10(m，1H)，6.80(m，1H)，7.20(m，2H)，7.54(m，2H)，7.90(s，1H)；5-氯-4-乙氧基-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；4-氨基-5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸；4-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-5-甲基苯甲酸。
實(shí)施例12式(Ib)A.向1-(1-(叔丁氧羰基)氨基-2-(4-氯苯基)乙基)羰基-4-(芐基)哌嗪(0.20g，0.44mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL)。在室溫下攪拌所得混合物。18小時(shí)后，真空濃縮混合物，得到黃色油。將其溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液洗滌。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到0.17g無(wú)色澄清膜。將其溶于乙醚中，用HCl乙醚溶液處理，得到白色沉淀物。濃縮，得到0.18g 1-(1-氨基-2-(4-氯苯基)乙基)羰基-4-(芐基)哌嗪，為白色固體；NMR(CDCl3)7.4(m，7)，7.1(m，2)，4.0(t，1)，3.7-3.1(m，4)，2.8(m，2)，2.4-2.2(m，5)，1.8(m，1)ppm。
B.以相似的方式，制備以下式(Ib)的化合物1-(3-氨基-2-(4-氯苯基)丙基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.2(m，8)，3.8(s，3)，3.6-3.3(m，8)，3.0(m，2)，2.6(dq，2)，2.4-2.1(m，4)ppm；和1-(1-氨基-2-(4-氯苯基)乙基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，6)，7.1(d，2)，4.0(t，1)，3.6-3.1(m，6)，2.8(dq，2)，2.6(br s，2)，2.4(m，3)，1.8(m，1)ppm。
C.以相似的方式，制備以下式(Ia)的化合物(反式)-1-((4-氯-2-(氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，3)，7.2(dd，1)，7.0(t，2)，6.8(br d，1)，4.7(m，2)，3.9(s，2)，3.5(m，3)，3.0(br s，1)，2.7(m，1)，2.2(m，4)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)10.1(s，1)，8.5(s，1)，7.3(t，3)，7.0(t，3)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，4.2-3.4(m，5)，3.2(m，1)，3.0(br s，1)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；(2R，5S)-1-((4-氯-2-(甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)10.0(s，1)，8.2(m，3)，7.6(s，1)，7.3(m，2)，7.1(dd，1)，6.9(m，1)，5.2-4.2(m，5)，3.8-2.9(m，7)，1.2(m，6)ppm；(2R)-1-((4-氯-2-(甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.4(br s，1)，10.0(s，1)，8.3(br s，2)，8.1(s，1)，7.8(m，2)，7.4(t，2)，7.1(d，1)，7.0(d，1)5.0(q，2)，4.7(m，1)，4.3(m，3)，3.9(m，3)，3.6(m，1)，3.1(m，3)，1.5(d，1.5)，1.3(d，1.5)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-甲基甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.9(s，1)，8.5(s，1)，7.3(m，3)，7.0(m，3)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，4.2-3.9(m，1)，3.6-3.3(m，5)，3.0(br s，1)，2.7(dd，1)，2.5(s，3)，2.3(d，1)，1.3(m，3)，1.0(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(丙氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)10.2(s，1)，8.5(s，1)，7.3(m，3)，7.0(m，3)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，4.2-3.9(m，1)，3.6-3.2(m，5)，3.0(m，1)，2.7(dd，1)，2.2(d，1)，1.4(d，3)，1.3(m，3)，1.0(br s，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(甲氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，3)，7.1(dd，1)，7.0(t，2)，6.8(br d，1)，4.7(m，3)，4.0(q，2)，3.6(q，2)，3.2(m，1)，3.0(m，1)，2.7(dd，1)，2.3(m，4)，1.3(m，6)，0.9(m，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((甲氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.6(br d，1)，74-7.1(m，8)，7.0(t，2)，6.8(m，1)，5.0(d，1)，4.6(m，3)，4.2(m，1)，3.5(t，1)，3.4-3.0(m，4)，2.8(m，1)，24(s，3)，2.2(m，1)，1.2(m，3)，0.8(m，3)ppm；(2R)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪NMR(DMSO-d6)9.2(br s，1)，7.6(m，4)，7.3(t，2)，7.2(d，1)，5.2(dd，1)，5.0(d，1)，4.8(m，1)，4.4(d，4)，3.9(d，1)，3.4(m，11)，1.4(d，1.5)，1.2(d，1.5)ppm；
(2R，5S)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)9.8(br s，1)，9.2(br s，1)，7.6(s，3)，7.5(dd，1)，7.3(t，2)，7.2(d，1)，5.4(m，1)，5.0(m，3)，4.7(m，1)，4.5(s，2)，4.3(m，3)，3.7-3.1(m，11)，1.4-1.1(m，6)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.3(br d，1)，9.7(m，2)，7.9(m，2)，7.7(m，2)，7.4-7.2(m，3)，5.4(m，1)，5.0(m，2)，4.6(m，1)，4.2(m，3)，3.8-3.2(m，10)，2.8(dd，1)，1.7(m，3)，1.4(dd，3)，1.2(m，3)ppm；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.2(d，2)，7.0(t，2)，4.8(m，1)，4.2(m，1)，3.9(m，1)，3.5-3.2(m，3)，2.9(m，3)，2.6(m，2)，2.2(m，1)，1.2(m，3)，0.8(m，3)ppm；和(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，6)，7.0(t，2)，4.7(m，0.5)，4.5(m，1)，4.2(d，0.5)，3.5(q，2)，3.2(m，1)，3.0(m，1)，2.6(m，2)，2.5(m，2)，2.2(m，1)，1.2(m，3)，0.9(m，3)ppm。
實(shí)施例13式(Ia)的化合物A.在0℃下，向(反式)-1-((4-氯-2-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪(0.217g，0.50mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中加入氯甲酸異丁酯(0.075g，0.55mmol)和N-甲基嗎啉(0.0556g，0.55mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌20分鐘，得到白色沉淀物。然后加入甲胺在四氫呋喃(0.25mL，2.0M，0.50mmol)中的溶液，將混合物再攪拌30分鐘，此時(shí)真空濃縮除去揮發(fā)物。將所得殘余物溶于乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到0.208g泡沫狀物。將其溶于乙酸乙酯中，用1M HCl乙醚溶液(過(guò)量)處理。過(guò)濾收集所得固體，用乙酸乙酯洗滌。真空干燥，得到0.19g(反式)-1-((4-氯-2-(甲氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，為白色固體；NMR(DMSO-d6)10.8(br d，1)，9.2(brs，1)，7.8(s，2)，7.7(m，1)，7.6(m，1)，7.3(m，3)，5.4(d，1)，5.0(m，2)，4.7(m，1)，4.3(m，3)，4.0(m，1)，3.6(m，2)，2.8(s，3)，1.4(m，3)，1.3(m，3)ppm。
B.以相似的方式，制備以下式(Ia)的化合物(反式)-1-((4-氯-2-((氨基羰基甲基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)9.4(br s，1)，7.8(s，1)，7.6(dd，1)，7.4(m，2)，7.2(d，1)，7.1(t，2)，7.0(s，1)，5.3(m，1)，5.0(m，2)，4.4(m，1)，4.0(m，1)，3.8(d，2)，3.5(m，2)，3.0(m，1)，2.7(m，1)，2.2(br d，1)，1.2(br d，3)，0.9(br d，3)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((2-氨基乙基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)9.4(br s，1)，8.2(s，1)，7.3(m，3)，7.0(t，2)，6.8(d，1)，4.7(m，3)，4.2(m，1)3.6(m，5)，3.1(m，3)，2.7(br d，1)，2.3(d，1)，1.3(br d，3)，1.0(m，2)ppm；(反式)-1-((4-氯-2-((4-氨基羰基苯基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2.5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(DMSO-d6)11.4(s，1)，7.9(m，5)，7.7(d，1)，7.4(m，3)，7.1(t，2)，5.4(d，1)，5.1(m，2)，4.6(br s，1)，4.0(m，1)，3.5(m，3)，3.0(m，1)，2.2(m，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm；和(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.2(d，2)，7.0(t，2)，4.8(br s，1)，4.6(m，1)，4.0(m，1)，3.4(m，6)，3.0(m，1)，2.6(m，2)，2.1(m，1)，1.4(s，9)，1.2(m，3)，0.9(m，3)ppm。
實(shí)施例14式(Ia)的化合物A.向鹽酸羥胺(0.17g，2.5mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.252g，2.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后過(guò)濾并用THF洗滌。將濾液真空濃縮除去THF，用(反式)-1-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪(0.200g，0.48mmol)處理。將所得混合物加熱至75℃，加熱20小時(shí)。此時(shí)用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到0.21g油。將0.030g該油溶于乙酸乙酯中，用1M HCl乙醚溶液(過(guò)量)處理。過(guò)濾收集所得固體，用乙酸乙酯洗滌。真空干燥，得到0.027g(反式)-1-((4-氯-2-(羥基脒基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，為白色固體；NMR(CDCl3)7.6(s，1)，7.3(t，2)，7.2(dd，1)，7.0(t，2)，6.7(br d，1)，6.1(br s，2)，4.7(m，3)，3.7(br d，1)，3.5(q，2)，3.2(m，1)，3.0(m，1)，2.7(m，1)，2.2(t，1)，1.3(m，3)，0.9(m，3)ppm。
實(shí)施例15式(Ia)的化合物A.在0℃下，向4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羥基乙基)哌嗪(0.134g，0.33mmol)和三苯基膦(0.100g)在THF(6mL)中的溶液中加入偶氮二羧基二乙酯(0.060mL)和疊氮磷酸二苯酯(0.081mL)。將混合物在室溫下攪拌2天，然后真空濃縮。經(jīng)閃蒸柱色譜法在硅膠上純化，得到0.047g1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-疊氮基乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪，為無(wú)色澄清油；NMR(CDCl3)7.3(m，4)，7.0(t，2)，6.9(d，2)，4.7(m，3)，4.4(br d，1)，4.3(m，1)，4.1(m，1)，3.5-3.1(m，4)，2.8(d，1)，2.7(d，1)，2.1(m，2)，1.8(m，1)ppm。
實(shí)施例16式(Ia)的化合物A.向(反式)-1-((4-氯-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪(0.169g，0.416mol)在10mL二氯甲烷中的溶液中加入鄰苯二甲酸酐(0.074g，0.499mol)和一些4分子篩。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在70℃下攪拌3小時(shí)。此時(shí)將混合物冷卻至0℃，用草酰氯處理(0.064g，0.499mol)。將其在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)層濃縮，得到油。經(jīng)閃蒸柱色譜法在硅膠上純化，得到0.058g澄清油。將其溶于乙酸乙酯中，用1M HCl乙醚溶液(過(guò)量)處理。過(guò)濾收集所得固體，用乙酸乙酯洗滌。真空干燥，得到0.045g(反式)-1-((4-氯-2-(苯二甲酰亞氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，為白色固體；NMR(CDCl3)7.9(m，2)，7.8(m，2)，7.4(d，1)，7.3(m，3)，7.05(d，1)，7.0(t，2)，4.6(m，3)，4.0(m，1)，3.5(m，1)，3.4(m，2)，2.9(m，1)，2.6(m，1)，2.2(m，1)，1.2(m，3)，0.9(m，3)ppm。
B.以相似的方式，制備以下式(Ia)的化合物(反式)-1-((4-氯-2-(馬來(lái)酰亞氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；NMR(CDCl3)7.3(m，6)，7.0(t，2)，6.8(s，1)，4.6(m，3)，4.0(m，1)，3.5(q，2)，3.2(m，1)，3.0(br s，1)，2.6(dd，1)，2.2(br d，1)，1.2(m，3)，0.9(m，3)ppm。
實(shí)施例17本實(shí)施例舉例說(shuō)明供口服給藥的代表性藥物組合物的制備，其含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，例如1-((2-甲基苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪鹽酸鹽A.成分 ％重量/重量本發(fā)明的化合物 20.0％乳糖 79.5％硬脂酸鎂 0.5％
將以上成分混合，分裝于硬殼明膠膠囊中，每只含有100mg，每只膠囊約是一天的總劑量。
B.成分 ％重量/重量本發(fā)明的化合物 20.0％硬脂酸鎂 0.9％淀粉 8.6％乳糖 69.6％PVP(聚乙烯吡咯烷)0.9％將除硬脂酸鎂以外的成分混合，用水作為制粒劑進(jìn)行制粒。然后將制劑干燥，與硬脂酸鎂混合，用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)制成片劑。
C.成分本發(fā)明的化合物0.1g丙二醇20.0g聚乙二醇400 20.0g聚山梨糖醇酯801.0g水加至100mL將本發(fā)明的化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨糖醇酯80中。攪拌下加入足量水以提供100mL溶液，然后過(guò)濾并裝瓶。
D.成分％重量/重量本發(fā)明的化合物20.0％花生油78.0％司盤602.0％將以上成分熔化、混合并裝入至軟彈性膠囊中。
E.成分 ％重量/重量本發(fā)明的化合物 1.0％甲基纖維素或羧甲基纖維素2.0％0.9％鹽水 加至100mL將本發(fā)明的化合物溶于纖維素/鹽水溶液中，過(guò)濾并裝瓶備用。
實(shí)施例18本實(shí)施例舉例說(shuō)明供腸胃外給藥的代表性藥物制劑的制備，其含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，例如4-(4-氟芐基)-1-((2-((乙酰氨基)甲基)-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-甲基哌嗪
成分本發(fā)明的化合物 0.02g丙二醇 20.0g聚乙二醇400 20.0g聚山梨糖醇酯80 1.0g0.9％鹽水溶液加至100mL將本發(fā)明的化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨糖醇酯80。然后在攪拌下加入足量的0.9％鹽水溶液，提供100mL I.V.溶液，然后濾過(guò)0.2m濾膜，在無(wú)菌條件下包裝。
實(shí)施例19本實(shí)施例舉例說(shuō)明栓劑形式的代表性藥物組合物的制備，其含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，例如4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羥基乙基)哌嗪成分％重量/重量本發(fā)明的化合物 1.0％聚乙二醇100074.5％聚乙二醇400024.5％將成分在蒸氣浴上熔化并混合，傾至模中，總重量2.5g。
實(shí)施例20本實(shí)施例舉例說(shuō)明供吹入的代表性藥物制劑的制備，其含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，例如(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪成分 ％重量/重量微粉化的本發(fā)明的化合物1.0％微粉化的乳糖 99.0％將成分研磨、混合并包裝于帶有計(jì)量泵的吹藥器中。
實(shí)施例21本實(shí)施例舉例說(shuō)明噴霧形式的代表性藥物制劑的制備，其含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，例如1-(((4-氯苯基)氨基)甲基)羰基-4-(4-氯芐基)哌嗪成分 ％重量/重量本發(fā)明的化合物0.005％水89.995％乙醇 10.000％
將本發(fā)明的化合物溶于乙醇中并與水混合。然后將制劑包裝于裝有計(jì)量泵的噴霧器中。
實(shí)施例22本實(shí)施例舉例說(shuō)明供氣霧劑形式的代表性藥物制劑的制備，其含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，例如1-((4-氯-2-(((乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪成分％重量/重量本發(fā)明的化合物 0.10％拋射劑11/12 98.90％油酸1.00％將本發(fā)明的化合物分散于油酸和拋射劑中。然后將所得混合物傾入裝有計(jì)量閥的氣霧劑容器中。
在以下實(shí)施例中，使用293MR細(xì)胞。這些是通過(guò)以下方法穩(wěn)定轉(zhuǎn)染以表達(dá)人CCR1受體的人胚腎細(xì)胞(HEK293)HEK293從美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心獲得(ATCC CRL 1573)。人CCR1 cDNA由University of Louisville，Kentucky的Stephen Peiper博士通過(guò)合作提供。使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(參見(jiàn)例如Molecular CloningALaboRatory Manual，2nd Edition，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)將CCR1基因亞克隆至含有SV40啟動(dòng)子和增強(qiáng)子的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)粒中。該質(zhì)粒還含有潮霉素和嘌呤霉素耐藥性基因。使用標(biāo)準(zhǔn)磷酸鈣轉(zhuǎn)染方案將該質(zhì)粒插入HEK293細(xì)胞中。使用潮霉素和嘌呤霉素選擇法選擇穩(wěn)定表達(dá)CCR1的細(xì)胞。測(cè)試細(xì)胞與125I-標(biāo)記的RANTES或MIP-1α以高親和力結(jié)合的能力。
實(shí)施例23體外測(cè)定法鈣內(nèi)流(Calcium Flux)由于CCR1受體和其它七種跨膜G蛋白偶聯(lián)受體的一樣，對(duì)其配體例如MIP-1α和RANTES結(jié)合反應(yīng)，動(dòng)員游離的細(xì)胞內(nèi)鈣，因此可以通過(guò)使用熒光染料Fura 2的鈣內(nèi)流測(cè)定法測(cè)量生物活性。在以下測(cè)定法中，測(cè)量了本發(fā)明的化合物阻斷這一生物反應(yīng)的能力。
方案1)分離兩個(gè)培養(yǎng)瓶的293MR細(xì)胞，洗滌并再懸浮于Hanks Ca2+(50mL Hanks，1.0mL 1M Hepes，1.6mL 500mM CaCl2，pH 7.4)中。用這種培養(yǎng)基將細(xì)胞洗滌兩次。
2)細(xì)胞計(jì)數(shù)為CCR1＝28×106，將細(xì)胞混懸于14mL Hanks Ca2+中使?jié)舛葹?×106細(xì)胞/mL。
3)向10mL細(xì)胞(20×106)中加入30mL培養(yǎng)基(在50μL DMSO中含50μgFura)。細(xì)胞終濃度為1.0×106細(xì)胞/mL。Fura終濃度為1.25μM。
4)在濃度逐漸升高的本發(fā)明的化合物的存在(或不存在)下，將細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)30分鐘。將細(xì)胞如上所述洗滌以除去游離的Fura。將細(xì)胞再懸浮為1×106細(xì)胞/mL。然后將細(xì)胞分成等份(2.0mL)置于樣品池中，并置于熒光分光光度計(jì)中。然后用MIP-1α或RANTES(Peprotech Inc.)刺激細(xì)胞，并在熒光分光光度計(jì)中測(cè)量Ca2+釋放。
5)通過(guò)加入100μL 0.1％Triton X-100(為獲得最大值)然后加入100μL 500mM EGTA，pH 8.5(為獲得最小值)來(lái)校正釋放的nM Ca2+數(shù)據(jù)。
本發(fā)明的化合物在這一測(cè)定法中測(cè)試時(shí)，表現(xiàn)出抑制對(duì)MIP-1α和RANTES與CCR1受體結(jié)合反應(yīng)的Ca2+動(dòng)員的能力。
實(shí)施例24體外測(cè)定法在微量生理機(jī)能測(cè)定儀中進(jìn)行該測(cè)定法，以研究感興趣的拮抗劑的功能活性。該微量生理機(jī)能測(cè)定儀通過(guò)使用能夠測(cè)量溶液pH的微小變化的硅基電勢(shì)計(jì)傳感器來(lái)評(píng)價(jià)細(xì)胞反應(yīng)(Hafeman等人，Science(1988)，Vol.240，pp.1182-1185；Parce等人，Science(1989)，Vol.246，pp.243-247)。已表明該微量生理機(jī)能測(cè)定儀可用于測(cè)量活細(xì)胞的代謝速率(Parce等人，1989)。細(xì)胞膜受體的激活能夠改變細(xì)胞外酸化速率(Owicki等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(1989)，Vol.87，pp.4007-4011)。以下測(cè)定法證明，用MIP-1α和RANTES激活人THP-1細(xì)胞上內(nèi)源表達(dá)的CCR1受體誘導(dǎo)的生理變化導(dǎo)致代謝速率加快，而本發(fā)明的化合物以劑量依賴方式抑制這一作用。
材料1.Cytosensor Capsule Kit(Molecular Devices Cat#R8013)2.Agarose Entrapment Medium(Molecular Devices Cat#R8023)3.Cytosensor Modified RPMI 1640培養(yǎng)基，低度緩沖(Molecular Devices Cat#R8023)4.Cytosensor Sterilant Kit(Molecular Devices Cat#R8017)5.Reference Electrode Maintenance Kit(Molecular Devices Cat#0310-2805)6.MIP-1α或RANTES(Peprotech Inc.)工作溶液10μM，在含有1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、100單位/mL青霉素和100μg/mL鏈霉素的ModifiedRPMI 1640培養(yǎng)基(Molecular Devices Cat#R8016)中。下文將這一工作溶液稱為“改良培養(yǎng)基”。
7.MCP-1工作溶液10μM，在改良培養(yǎng)基中。
8.本發(fā)明的化合物儲(chǔ)備液1mM，在DMSO中(儲(chǔ)存于室溫下)。
9.細(xì)胞培養(yǎng)物a.THP-1(ATCC Cat#TIB202)b.組織培養(yǎng)基含有10％FBS(胎牛血清)的RPMI 1640。下文將這一培養(yǎng)基稱為“生長(zhǎng)培養(yǎng)基”。
測(cè)定法程序在37℃、5.0％CO2、95％空氣下，THP-1細(xì)胞在T-25cm2培養(yǎng)瓶中生長(zhǎng)培養(yǎng)基中生長(zhǎng)至細(xì)胞密度為1×106細(xì)胞/mL。通過(guò)離心(5分鐘，20G)收集細(xì)胞，并再懸浮于改良生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。進(jìn)行錐蟲藍(lán)染料排除細(xì)胞計(jì)數(shù)，細(xì)胞成活≥90％。將細(xì)胞再次離心，除去上清液，將所得團(tuán)粒再懸浮至細(xì)胞終濃度為1×106/0.1mL。將瓊脂糖細(xì)胞俘獲試劑熔化并置于37℃水浴中。制備細(xì)胞懸浮液將0.15 mL THP-1細(xì)胞加入含有50μL熔化的瓊脂糖溶液的1.5mL離心管中。加至膠囊杯中將膠囊杯置于12孔微量滴定板中，向膠囊杯中加入隔離液，用吸量管將7μL細(xì)胞/瓊脂糖懸浮液加至杯的中央。3分鐘后，用吸量管將1mL改良生長(zhǎng)培養(yǎng)基加至膠囊杯的外部，并用吸量管將200μL改良生長(zhǎng)培養(yǎng)基加至內(nèi)部。然后用無(wú)菌鑷子將膠囊插入物置于杯中，并用吸量管將500μL改良培養(yǎng)基加至插入物中。將完整的膠囊裝入微量生理機(jī)能測(cè)定儀的小室內(nèi)。小室以100μL/min的速率灌注以改良培養(yǎng)基。泵周期為50秒開(kāi)，40秒關(guān)。取代表代謝速率的多個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)并用作基線。加入終濃度為10nM的趨化因子激動(dòng)劑之前使細(xì)胞與本發(fā)明的化合物接觸30分鐘。用激動(dòng)劑攻擊經(jīng)處理和未經(jīng)處理的細(xì)胞100秒，并收集數(shù)據(jù)。
當(dāng)在這一測(cè)定法中測(cè)試時(shí)，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出抑制MIP-1α或RANTES對(duì)CCR1受體的激活的能力。
實(shí)施例25CCR1受體拮抗劑的體外測(cè)定法這一測(cè)定法表明本發(fā)明的化合物與CCR1受體結(jié)合的親和力。通過(guò)測(cè)定它們與125I-MIP-1α或125I-RANTES與CCR1受體結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)能力來(lái)確定這些化合物與CCR1受體的結(jié)合親和力。
試劑和溶液MIP-1α和RANTES(Peprotech Inc.)細(xì)胞
實(shí)驗(yàn)前至少48小時(shí)，通過(guò)胰蛋白酶處理將293MR細(xì)胞(KD＝1-3nM并且Bmax＝2-3×106點(diǎn)/細(xì)胞)分離并置于培養(yǎng)瓶中。
配體將來(lái)自New England Nuclear的125I-MIP-1α和125I-RANTES(比活為2200Ci/mmol，25μCi/瓶)在1mLH2O中復(fù)制。
測(cè)定緩沖液130mM NaCl，5mM KCl，1mM MnCl2，50mM Tris，30μg/ml桿菌肽，0.1％BSA，pH 7.4。
洗滌緩沖液磷酸鹽緩沖溶液(PBS)本發(fā)明的化合物化合物的儲(chǔ)備液為1mM，在100％DMSO中。該測(cè)定法中的最高濃度為10μM，且可以根據(jù)化合物的效力而變化。從該最高濃度開(kāi)始用測(cè)定緩沖液制備1∶3的系列稀釋液。通常對(duì)每個(gè)化合物篩選6個(gè)濃度，以作出劑量曲線，并從其確定Ki值。
測(cè)定法程序該測(cè)定法在96-孔v底微量滴定板中進(jìn)行，總體積為100μl。
通過(guò)振搖將293MR細(xì)胞在PBS中從T225cm2培養(yǎng)瓶中分離。在PBS中將細(xì)胞洗滌一次，并再懸浮于測(cè)定緩沖液中至約1.1×105細(xì)胞/mL。在室溫下，在不同濃度的化合物存在或不存在下，將細(xì)胞(約8000細(xì)胞/測(cè)定)與125I-MIP-1α或125I-RANTES(約15000-20000cpm/測(cè)定)一起培養(yǎng)30-40分鐘。
通過(guò)用預(yù)先用0.3％PEI(Sigma#P-3143)和0.5％BSA浸泡過(guò)的GF/B濾板收集并用冷PBS洗滌5次來(lái)終止反應(yīng)。通過(guò)加入50μl閃爍液之后進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)來(lái)測(cè)定每孔中的放射性。
通過(guò)在100nM未標(biāo)記的MIP-1α或RANTES存在下結(jié)合來(lái)定義非特異性結(jié)合。該測(cè)定法中使用的CCR1受體濃度為0.4nM，且125I-MIP-1α或125I-RANTES為0.06nM。該測(cè)定法中的化合物濃度通常為10μM至30nM，稀釋度為1∶3，效力更高的化合物的濃度較低，這取決于效力。
計(jì)算做每種化合物的6個(gè)濃度點(diǎn)的劑量曲線，并通過(guò)用EXCEL工作表將數(shù)據(jù)擬合于對(duì)數(shù)單位方程(線性)中來(lái)確定IC50值。然后通過(guò)IC50值除以1.025以校正標(biāo)記配體的濃度來(lái)計(jì)算Ki值。
當(dāng)在這一測(cè)定法中測(cè)試時(shí)，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出它們與CCR1受體結(jié)合的親和力。
表2中給出的數(shù)據(jù)表明，所列出的化合物與CCR1受體結(jié)合并與MIP-1α和RANTES競(jìng)爭(zhēng)。Ki值的范圍為1-172nM。
表2只是所測(cè)試的化合物中的選擇的一些。
與其它已知的哌嗪化合物的比較在表1中給出。與α-碳被烷基化的化合物(第1-6、13號(hào))和在哌嗪環(huán)上沒(méi)有取代的化合物(第1-9號(hào))相比，本申請(qǐng)的化合物(第10-12號(hào))與CCR1受體具有優(yōu)異的結(jié)合親和力。例如，化合物1-6的Ki值大于10μM。
實(shí)施例26在從子宮內(nèi)膜異位癥患者和對(duì)照的腹膜液中分離的人U937細(xì)胞和腹膜巨嗜細(xì)胞上分析CCR-1拮抗劑對(duì)細(xì)胞遷移/趨化性的影響。
在含有可滲透的0.4μm孔徑聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(P.E.T.)徑跡蝕刻膜(Becton Dickinson，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ)的Boyden小室內(nèi)分析趨化性。在這一測(cè)定法中，使用人組織細(xì)胞系(U937)，其在用1mM 8-溴環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)處理后可以被誘導(dǎo)以顯示單核細(xì)胞分化和趨化性反應(yīng)(Kay等人，1983)。
在37℃、5％CO2下，在含有10％胎牛血清和青霉素G(100U/mL)、鏈霉素(100g/mL)和慶大霉素(50μg/mL)的RMPI培養(yǎng)基中培養(yǎng)U937細(xì)胞，并每隔24小時(shí)與1mM 8-溴-cAMP(Sigma，St.Louis，MO)一起培養(yǎng)，共48小時(shí)。CCR-1蛋白在U937細(xì)胞和腹膜巨嗜細(xì)胞中的存在通過(guò)蛋白質(zhì)印跡分析證實(shí)對(duì)來(lái)自U937細(xì)胞的50μg蛋白質(zhì)溶解產(chǎn)物進(jìn)行SDS-PAGE，并將蛋白質(zhì)印跡至硝酸纖維素紙上，如前所述(Homung等人，1997)。制備針對(duì)人RANTES受體CCR-1的小鼠IgG單克隆抗體。
準(zhǔn)備16名患有中度或重度子宮內(nèi)膜異位癥的患者的腹膜液合并液。用特異性ELISA(R&D Systems)測(cè)量RANTES的蛋白量。將樣品在含有0.1％BSA的PBS中以1∶4稀釋，并置于Boyden小室底部的孔中(每孔600μL)。然后將P.E.T徑跡蝕刻膜固定在24孔板中以將底部和頂部區(qū)室分開(kāi)，向上層孔中加入在200μL含有0.1％BSA的PBS中的500.000細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始之前，將細(xì)胞與CCR1拮抗劑一起預(yù)培養(yǎng)30分鐘。作為對(duì)照，用PBS處理細(xì)胞。將加樣的小室在37℃、含有5％CO2的濕潤(rùn)空氣中培養(yǎng)120分鐘。通過(guò)用PBS洗滌幾次除去非遷移細(xì)胞，并且用無(wú)水乙醇在4℃下過(guò)夜將遷移細(xì)胞固定在膜上并用結(jié)晶紫(Sigma，St.Louis，MO)染色。將波長(zhǎng)為570nm處的吸光度用于定量單核細(xì)胞趨化性。一直使用相同的腹膜液合并液作為陽(yáng)性對(duì)照，并在每組實(shí)驗(yàn)中將數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)化至100％。一直使用單獨(dú)的PBS作為陰性對(duì)照。
為了評(píng)價(jià)CCR-1拮抗劑的抑制作用，使用16名患有中度或重度子宮內(nèi)膜異位癥的患者的同一腹膜液合并液。CCR1拮抗劑的加入濃度為10-10、10-9、10-8、10-7或10-6摩爾。
細(xì)胞凋亡ELISA細(xì)胞凋亡引起的程序性細(xì)胞死亡的特征是多核小體大小的基因組DNA片段的形成。DNA片段是多個(gè)締合有核組蛋白的180bp亞基。使用Cell DeathDetection ELISA Kit(Roche，Mannheim，Germany)測(cè)量釋放在凋亡細(xì)胞的細(xì)胞溶膠中的DNA水平。這是一種使用針對(duì)DNA和組蛋白的抗體的定量夾心酶聯(lián)免疫測(cè)定法。DNA斷裂的程度表達(dá)為富集因子，其通過(guò)給定樣品的吸光度除以相應(yīng)的10％FCS對(duì)照的吸光度來(lái)計(jì)算。
評(píng)價(jià)CCR-1處理的U937細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡趨化性抑制的一個(gè)可能機(jī)理是通過(guò)單核細(xì)胞凋亡。為了排除這一可能的機(jī)理，我們使用DNA斷裂ELISA。將U937細(xì)胞在10％(對(duì)照)和2.5％FCS中培養(yǎng)24小時(shí)。將2.5％FCS中的樣品與CCR-1拮抗劑(ZK811752)一起培養(yǎng)。用TNF-α在2.5％FCS中處理的細(xì)胞作為陽(yáng)性對(duì)照。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有實(shí)驗(yàn)都重復(fù)三次，并且結(jié)果表達(dá)為平均值±SD。通過(guò)配對(duì)t檢驗(yàn)或ANOVA分析正態(tài)分布的數(shù)據(jù)。通過(guò)Kruskal-Wallis和Mann-Whitney統(tǒng)計(jì)分析非參數(shù)數(shù)據(jù)。雙側(cè)分析得到P＜0.05時(shí)接受顯著性差異。
實(shí)施例27通過(guò)實(shí)時(shí)定量RT-PCR分析測(cè)定子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜異位組織樣品中的CCR1 mRNA。
使用Trizol Reagent(Life Technologies，cat.no15596-026)從子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜異位損傷中提取總RNA。然后用20μg總RNA使聚(A)+RNA富集(Medcalf等人；EMBO.J.1986；5，2217)。
使用SuperScript First-Strand Synthesis System(Invitrogen)進(jìn)行cDNA合成。mRNA多度的定量通過(guò)實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)，使用ABI PRISM 7700 SequenceDetection System(PE Biosystems，Inc.，Weiterstadt，Germany)進(jìn)行，使用SYBRGreen作為雙鏈DNA特異性熒光染料(SYBRGreen PCR Master MIX，PEBiosystems)。為了對(duì)擴(kuò)增的轉(zhuǎn)錄物進(jìn)行定量，使用0.2μl第一鏈cDNA。使用比較CT方法，對(duì)來(lái)自ABI PRISM 7700 Sequence Detection System的數(shù)據(jù)進(jìn)行相對(duì)定量。
CCR1檢測(cè)中的特異性引物對(duì)5`-CTC-CGT-GCC-AGA-AGG-TGA-AC-3′和5`-CCA-GGA-CCA-CCA-GGA-TGT-TT-3′。內(nèi)標(biāo)和參照基因是持家基因cyclophilin(引物對(duì)5’-GAA-GTT-GGC-CGC-ATG-AAG-A-3’和5’-GCC-TAA-AGT-TCT-CGG-CCG-T-3’)。PCR反應(yīng)10分鐘95℃，15秒95℃，1分鐘62℃(40個(gè)循環(huán))。通過(guò)熔解曲線控制擴(kuò)增產(chǎn)物的純度。
實(shí)施例28子宮內(nèi)膜異位損傷和子宮內(nèi)膜中CCR1的免疫組織化學(xué)分析收集后將活檢樣品冷凍并儲(chǔ)存在-80℃下。為進(jìn)行切割，首先將組織包埋于TissueTek(Sakura)中，并在-20℃下平衡。在免疫染色之前，將冷凍的載玻片解凍，并在室溫下風(fēng)干2小時(shí)。
為進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，用Leica Kryotome切割組織切片并固定于SuperFrost Plus載玻片上。制備5μm的冷凍切片并在4℃的丙酮中固定10分鐘。固定后的冷凍切片在TBS中洗滌，并用過(guò)氧化物酶封閉溶液(DAKO)封閉。再次洗滌后，用來(lái)自DAKO的蛋白質(zhì)封閉溶液將組織載玻片封閉15分鐘。
將來(lái)自腹膜損傷和子宮內(nèi)膜的組織與濃度為0.8μg/ml的CCR1單克隆抗體(克隆53504.111，R&D Systems)一起培養(yǎng)30分鐘。用山羊抗小鼠DAKOEnVision System，Peroxidase(AEC)Kit(DAKOK4004)進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色。將樣品洗滌并與EnVision-System過(guò)氧化物酶標(biāo)記的聚合物(DAKO)一起培養(yǎng)。AEC-Chromogen培養(yǎng)15分鐘后，將樣品洗滌，并在Haematoxilin中培養(yǎng)5分鐘。將染色的組織包埋于Fluoromount G(Dunn Labortechnik GmbH)中。為表征表達(dá)CCR1的免疫細(xì)胞，用CD4/CD14和CD68(Dako)和Alexa 568(MolecularProbes)的抗體將樣品染色。用Axioplan成像顯微鏡檢查染色的樣品。用AxioCam Camera System，Axiovision 3.1，KS400(Carl Zeiss)拍照。所有的影像的曝光時(shí)間都相同。
實(shí)施例29本發(fā)明的化合物在完整周期大鼠中對(duì)手術(shù)誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜異位癥的影響手術(shù)程序在顯示正常4日動(dòng)情周期的雌性Wistar大鼠(200g-250g體重)中手術(shù)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥。所有程序都在無(wú)菌條件下進(jìn)行。在第一次剖腹術(shù)中，將右側(cè)子宮角的2cm部分切除并置于37℃的PBS中。將子宮片段縱向打開(kāi)，并從子宮肌膜剝離子宮內(nèi)膜。將一個(gè)片段移植至腹部右側(cè)壁的壁腹膜上，并將另一個(gè)片段移植至腸系膜的動(dòng)脈級(jí)聯(lián)上。用不可吸收的縫線將片段四角縫住，使子宮內(nèi)膜表面朝向腹膜腔的內(nèi)腔。在誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥4周后，對(duì)動(dòng)物進(jìn)行第二次剖腹術(shù)，以評(píng)價(jià)異位子宮內(nèi)膜組織的大小和活力。經(jīng)肉眼觀察，這次剖腹術(shù)顯示，～90％的動(dòng)物中有囊狀結(jié)構(gòu)形成(子宮內(nèi)膜異位樣病灶)。用測(cè)徑器測(cè)量長(zhǎng)度X寬度的表面積(mm2)。只將異位子宮內(nèi)膜在兩個(gè)位置均形成子宮內(nèi)膜異位樣病灶的動(dòng)物用于實(shí)驗(yàn)。將動(dòng)物分為4組(每組n＝10只動(dòng)物)。第1組動(dòng)物(對(duì)照)只接受載體。第2組動(dòng)物每日用抗雌激素治療(陽(yáng)性對(duì)照)(劑量1mg/kg)。第3組動(dòng)物接受50mg/kg(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪鹽酸鹽，每日兩次。第4組是假手術(shù)的動(dòng)物。第1-3組每日用皮下注射治療，持續(xù)4周。
評(píng)價(jià)治療4周后用CO2氣氛處死動(dòng)物。在尸體解剖過(guò)程中，計(jì)算患有或未患永存子宮內(nèi)膜異位損傷的動(dòng)物的數(shù)目，并原位測(cè)量表面積和體積。分析大鼠子宮、卵巢、腹膜和腸系膜子宮內(nèi)膜異位囊腫中CCR1和RANTES的mRNA表達(dá)，并如實(shí)施例27所述進(jìn)行定量。
實(shí)施例30如文獻(xiàn)中所述通過(guò)接種月經(jīng)子宮內(nèi)膜或通過(guò)自體移植實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥(11，12，13，14)。如實(shí)施例28中所述進(jìn)行子宮內(nèi)膜異位移植物/損傷中CCR1的免疫組織化學(xué)分析。
研究的第一部分子宮內(nèi)膜異位癥治療。在誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥后，用不同濃度的CCR1拮抗劑治療靈長(zhǎng)類2-3周。作為對(duì)照，用載體、GnRH拮抗劑和安慰劑治療動(dòng)物。進(jìn)行可視腹腔鏡檢查以記錄子宮內(nèi)膜異位損傷的數(shù)目、表面積、體積和校正的美國(guó)生育協(xié)會(huì)(rAFS)分?jǐn)?shù)和階段。所有的腹腔鏡檢查都由一個(gè)研究者進(jìn)行。在誘導(dǎo)疾病之前和治療期間取血清樣品和血液樣品并進(jìn)行分析。在研究的第二部分中，在誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥之前用CCR1拮抗劑具體是(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪硫酸鹽治療動(dòng)物。在研究結(jié)束時(shí)，對(duì)子宮內(nèi)膜異位損傷進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析和分子生物學(xué)分析。
實(shí)施例31本發(fā)明的CCR1拮抗劑在子宮內(nèi)膜異位癥的對(duì)癥治療中的功效進(jìn)行以下臨床實(shí)驗(yàn)以檢查本發(fā)明的CCR-1拮抗劑具體是(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪硫酸鹽在子宮內(nèi)膜異位癥及相關(guān)的盆腔疼痛的治療中的功效。
對(duì)過(guò)去證實(shí)有子宮內(nèi)膜異位癥的年輕育齡女性進(jìn)行多中心、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)雙盲平行研究，患者年齡為18-45歲，患有或未患不育癥。
研究是安慰劑對(duì)照的隨機(jī)雙盲平行組。治療時(shí)間為3個(gè)月。
主要功效變量是盆腔疼痛的變化，其由相似的視覺(jué)量度衡量。
次要功效變量針對(duì)盆腔疼痛的協(xié)同藥物治療攝入的減少。
安全參數(shù)體檢和婦科檢查，包括乳腺、安全實(shí)驗(yàn)室、出血模式(患者日記)。
以上參考優(yōu)選實(shí)施方案的形式描述了本發(fā)明。但是顯然本發(fā)明在等同技術(shù)范圍內(nèi)可以有許多變化。
參考文獻(xiàn)1.Neote，K.，DiGregorio，D.，Mak，J.Y.，Horuk，R.和Schall，T.J.1993.Molecularcloning，functional expression，and signaling characteristics of a C-C chemokinereceptor.Cell 72415-425.
2.Su，S.B.，Mukaida，N.，Wang，J.，Nomura，H.和Matsushima，K.1996.Preparation of specific polyclonal antibodies to a C-C chemokine receptor，CCR1，and determination of CCR1 expression on various types of leukocytes.J LeukocBiol 60658-666.
3.Hornung，D.，Ryan，I.P.，Chao，V.A.，Vigne，J.L.，Schriock，E.D.和Taylor，R.N.1997.Immunolocalization and regulation of the chemokine RANTES in humanendometrial and endometriosis tissues and cells.J Clin Endocrinol Metab821621-1628.
4.Khorram，O.，Taylor，R.N.，Ryan，I.P.，Schall，T.J.和Landers，D.V.1993.Peritoneal fluid concentrations of the cytokine RANTES correlate with the severityof endometriosis.Am J Obstet Gynecol 1691545-1549.
5.Hornung，D.，Bentzien，F(xiàn).，Wallwiener，D.，Kiesel，L.和Taylor，R.N.2001.Chemokine bioactivity of RANTES in endometriotic and normal endometrialstromal cells and peritoneal fluid.Mol Hum Reprod 7163-168.
6.Zhao，D.，Lebovic，D.I.和Taylor，R.N.2002.Long-term progestin treatmentinhibits RANTES(regulated on activation，normal T cell expressed and secreted)gene expression in human endometrial stromal cells.J Clin Endocrinol Metab872514-2519.
7.Altman，G.B.，Gown，A.M.，Luchtel，D.L.和Baker，C.1999.RANTESproduction by cultured primate endometrial epithelial cells.Am J Reprod Immunol42168-174.
Cheret A.，Le Grand R.，Caufour P.，Neildez O.，Matheux F.，Theodoro F.，8.Medcalf R.L.，Richards R.I.，Crawford R.J.和Hamilton J.A.1986.Suppressionof urokinase-type plasminogen activator mRNA levels in human fibrosarcoma cellsand synovial fibroblasts by anti-inflammatory glucocorticoids.EMBO J.5(9)；2217-22.
9.Vaslin B.，Dormont D.RANTES，IFN-gamma，CCR1，and CCR5 mRNAexpression in peripheral blood，lymph node，and bronchoalveolar lavagemononuclear cells during primary simian immunodeficiency virus infection ofmacaques.1999.Virology.15；255(2)285-93.
10.Margulies B.J.，Hauer D.A.，Clements J.E.Identification and comparison ofeleven rhesus macaque chemokine receptors.2001.AIDS Res Hum Retroviruses.1；17(10)981-6.
11 D′Hooghe T.M.，Bambra C.S.，raeymaekers B.M.，De Jonge I.，Lauweryns J.M.，Koninckx P.R.Intrapelvic injection of menstrual endometrium causes endometriosisin baboons(Papio cynocephalus and Papio anubis).1995.Am J ObstetGynecol.173(1)125-34.
12 Zong L.L.，Li Y.L.，Wang L.X.，Zou J.，Li J.，Li T.Di Yi Jun Yi Da Xue XueBao.Establishment of animal models of endometriosis in rhesus monkeys.2003.23(10)1006-9.
13 D′Hooghe T.M.，Nugent N.，Cuneo，S.，Chai D.，Deer，F(xiàn).，Debrock，S.Mwenda，J.(2001).Recombinant human TNF binding proteiN(r-hTBP-1)inhibits thedevelopment of endometriosis in baboonsa prospective，randomized，placebo-anddrug-controlled study.Abstract for an oral presentation at the Annual Meeting of theAmerican Socity for Reproductive Medecine，Orlando，USA October 22nd-24th.
14 Fazleabas A.T.，Brudney A.，Gurates B.，Chai D.，Bulun S.2002.A modifiedbaboon model for endometriosis.Ann N Y Acad Sci.955308-317；discussion340-2，396-406.
15 Stoeckemann K.，Hegele-Hartung C.Effects of progesterone antagonistsonapristone and ZK 136799 on surgically induced endometriosis in intact cyclingrats.Human Reproduction 1995 Dec；10(12)3264-71表1測(cè)試化合物


表2




權(quán)利要求
1.作為單個(gè)立體異構(gòu)體或其混合物的下式(Ia)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備治療和預(yù)防人中的子宮內(nèi)膜異位癥的藥物的用途， 其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、((C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、任選取代的苯基或萘基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C2-C8)烯基、甲?；?、甲?；?C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基、羥基(C2-C8)烯基、羥基(C2-C8)炔基、(羥基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(羥基)(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、巰基(C1-C8)烷基、氰基(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)氧基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷硫基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基亞磺?；?C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基磺?；?C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷硫基(C1-C8)烷基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、疊氮基(C1-C8)烷基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基、(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、羧基、(C1-C8)烷氧羰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧羰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、二(C1-C8)烷基氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基、羧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基、氨基羰基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)磺?；?、由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、羥基磺?；?、鹵素、(C1-C8)烷基、巰基、巰基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亞磺酰基、(C1-C8)烷基磺?；?C1-C8)烷硫基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基亞磺?；?C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基磺?；?C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(任選取代的苯基或萘基)氧基、鹵代(C1-C8)烷基、甲?；⒓柞；?C1-C8)烷基、硝基、亞硝基、氰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧基、鹵代(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(羥基)(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、((C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基)氨基、((C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、氰基(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、任選取代的苯基或萘基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C2-C8)烯基、羥基(C1-C8)烷基、(羥基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷硫基(C1-C8)烷基、羥基(C2-C8)烯基、羥基(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)氧基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、氨基、一(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基氨基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基氨基、((C1-C8)烷氧羰基)((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、羧基、(C1-C8)烷氧羰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷基羰基、(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)羰基、(任選取代的苯基或萘基)羰基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、羧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧羰基((C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、二(C1-C8)烷基氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C7-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、脒基、胍基、脲基、一(C1-C8)烷基脲基、二(C1-C8)烷基脲基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基；R3是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、羥基磺?；?、鹵素、(C1-C8)烷基、巰基、巰基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亞磺?；?、(C1-C8)烷基磺?；?、(任選取代的苯基或萘基)磺?；?C1-C8)烷硫基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基亞磺酰基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基磺?；?C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、羥基(C1-C8)烷氧基、(任選取代的苯基或萘基)氧基、鹵代(C1-C8)烷基、甲?；⒓柞；?C1-C8)烷基、硝基、亞硝基、氰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧基、鹵代(C1-C8)烷氧基、氨基(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(羥基)(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、氰基(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、任選取代的苯基或萘基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C2-C8)烯基、羥基(C1-C8)烷基、(羥基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(一(C1-C8)烷基氨基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(羥基(C1-C8)烷基)硫基(C1-C8)烷基、羥基(C2-C8)烯基、羥基(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)氧基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、氨基、一(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基、氨基(C1-C8)烷基氨基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)氨基、((C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基)氨基、烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基氨基、(C2-C8)烯基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)羰基氨基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基、((C1-C8)烷氧羰基)((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、((C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基磺酰氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基磺?；?((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)磺酰氨基(C1-C8)烷基、((任選取代的苯基或萘基)磺?；?((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)氨基(C1-C8)烷基、羧基、(C1-C8)烷氧羰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷基羰基、(任選取代的苯基或萘基)羰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基、(羥基(C1-C8)烷氧基)羰基、羧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基羰氧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)羰基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、二(C1-C8)烷基氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基、(氨基羰基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(一(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(羧基(C1-C8)烷基)氨基羰基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(氨基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(羥基(C1-C8)烷基)氨基羰基、氨基羰基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、脒基、羥基脒基、胍基、脲基、一(C1-C8)烷基脲基、一(任選取代的苯基或萘基)脲基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基脲基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基、(一(C1-C8)烷基)(一(任選取代的苯基或萘基))脲基、二(C1-C8)烷基脲基、二(任選取代的苯基或萘基)脲基、(鹵代(C1-C8)烷基羰基)脲基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)脲基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基烷基、(鹵代(C1-C8)烷基)((C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、甘氨酰胺基、一(C1-C8)烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(任選取代的苯基或萘基)羰基甘氨酰胺基、((任選取代的苯基或萘基)羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、甘氨酰胺基(C1-C8)烷基、丙氨酰胺基、一(C1-C8)烷基丙氨酰胺基、丙氨酰胺基(C1-C8)烷基、由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基取代的3-15元碳環(huán)系統(tǒng)；或者R3是由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)系統(tǒng)，其被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基磺?；?、(任選取代的苯基或萘基)磺?；?、(C1-C8)烷氧基、羥基(C1-C8)烷氧基、鹵代(C1-C8)烷基、甲?；⑾趸?、氰基、鹵代(C1-C8)烷氧基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、任選取代的苯基或萘基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、氨基、一(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基氨基、(C2-C8)烯基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、((C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基)氨基、((C1-C8)烷氧羰基)((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C8)烷基、一烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基、羧基、(C1-C8)烷氧羰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷基羰基、(任選取代的苯基或萘基)羰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、二(C1-C8)烷基氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基、氨基羰基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基(C1-C8)烷基、胍基、脲基、一(C1-C8)烷基脲基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基和甘氨酰胺基的取代基取代；R4是-O-、-N(R7)-、-C(R8)2-或鍵；R5是(C1-C8)亞烷基鏈或(C1-C8)烷叉鏈，或者如果R4是鍵，則R5是任選被(任選取代的苯基或萘基)或-N(R7)2取代的(C1-C8)烷叉鏈；或者R4和R5一起是-HC＝CH-；R6是-C(O)-、-C(S)-、-CH2-或鍵；每個(gè)R7獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基、任選取代的苯基或萘基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基、(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、二(C1-C8)烷基氨基羰基和(C1-C8)烷氧羰基；且每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基、任選取代的苯基或萘基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、羥基、(C1-C8)烷氧基、羥基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、氨基、一(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基氨基、((任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、環(huán)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基羰基}((C1-C8)烷基)氨基烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)羰基氨基(C1-C8)烷基、((任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)磺酰氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基(C1-C8)烷基、脲基、一(C1-C8)烷基脲基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基、二(C1-C8)烷基脲基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、羧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8))烷基、氨基羰基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基和二(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基；條件是當(dāng)R4是-N(R7)-時(shí)，R3不能是由碳原子和僅一個(gè)氮原子組成的4-8元雜環(huán)系統(tǒng)；并且條件是當(dāng)R4是-C(R8)2或鍵時(shí)，R3不能是由碳原子和兩個(gè)氮原子組成的4-6元橋連飽和雜環(huán)系統(tǒng)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、羥基磺?；?、鹵素、(C1-C8)烷基、巰基、巰基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷硫基、(C1-C8)烷基亞磺酰基、(C1-C8)烷基磺?；?、(任選取代的苯基或萘基)磺?；?C1-C8)烷硫基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基亞磺酰基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基磺?；?C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、羥基(C1-C8)烷氧基、(任選取代的苯基或萘基)氧基、鹵代(C1-C8)烷基、甲?；⒓柞；?C1-C8)烷基、硝基、亞硝基、氰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧基、鹵代(C1-C8)烷氧基、氨基(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(羥基)(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、氰基(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、任選取代的苯基或萘基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C2-C8)烯基、羥基(C1-C8)烷基、(羥基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(一(C1-C8)烷基氨基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(羥基(C1-C8)烷基)硫基(C1-C8)烷基、羥基(C2-C8)烯基、羥基(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)氧基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、氨基、一(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基、氨基(C1-C8)烷基氨基、由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基、氨基、((C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基氨基、(C2-C8)烯基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)羰基氨基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基、((C1-C8)烷氧羰基)((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(環(huán)烷基(C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基磺酰氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基磺?；?((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)磺酰氨基(C1-C8)烷基、((任選取代的苯基或萘基)磺?；?((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)氨基(C1-C8)烷基、羧基、(C1-C8)烷氧羰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷基羰基、(任選取代的苯基或萘基)羰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基、(羥基(C1-C8)烷氧基)羰基、羧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基羰氧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)羰基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、二(C1-C8)烷基氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基、(氨基羰基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(一(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(羧基(C1-C8)烷基)氨基羰基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(氨基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(羥基(C1-C8)烷基)氨基羰基、氨基羰基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、脒基、羥基脒基、胍基、脲基、一(C1-C8)烷基脲基、一(任選取代的苯基或萘基)脲基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基脲基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基、(一(C1-C8)烷基)(一(任選取代的苯基或萘基))脲基、二(C1-C8)烷基脲基、二(任選取代的苯基或萘基)脲基、(鹵代(C1-C8)烷基羰基)脲基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)脲基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、(鹵代(C1-C8)烷基)((C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、甘氨酰胺基、一(C1-C8)烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(任選取代的苯基或萘基)羰基甘氨酰胺基、((任選取代的苯基或萘基)羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、甘氨酰胺基(C1-C8)烷基、丙氨酰胺基、一(C1-C8)烷基丙氨酰胺基、丙氨酰胺基(C1-C8)烷基、由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基取代的3-15元碳環(huán)系統(tǒng)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R4是-O-、-N(R7)-或-C(R8)-；R5是(C1-C8)亞烷基鏈；R7選自氫、(C1-C8)烷基、任選取代的苯基或萘基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基、(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、二(C1-C8)烷基氨基羰基和(C1-C8)烷氧羰基；且每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基、任選取代的苯基或萘基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、羥基、(C1-C8)烷氧基、羥基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、氨基、一(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基氨基、((任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)羰基氨基(C1-C8)烷基、((任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)磺酰氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基(C1-C8)烷基、脲基、一(C1-C8)烷基脲基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基、二(C1-C8)烷基脲基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、羧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基、氨基羰基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基和二(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R4是-O-；R5是亞甲基；且R6是-C(O)-。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基、羥基(C2-C8)烯基、羥基(C2-C8)炔基、(羥基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、氰基(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷硫基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷硫基(C1-C8)烷基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、疊氮基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫和鹵素的取代基；R3是任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、羥基(C1-C8)烷氧基、鹵代(C1-C8)烷基、甲酰基、硝基、氰基、氨基(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基、(一(C1-C8)烷基氨基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、氨基、一(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C2-C8)烯基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)羰基氨基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(環(huán)烷基(C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基磺酰氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基磺?；?((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)磺酰氨基(C1-C8)烷基、((任選取代的苯基或萘基)磺酰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)氨基(C1-C8)烷基、羧基、(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷基羰基、(羥基(C1-C8)烷氧基)羰基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基、(氨基羰基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(氨基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(羥基(C1-C8)烷基)氨基羰基、二(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、羥基脒基、脲基、一(C1-C8)烷基脲基、一(任選取代的苯基或萘基)脲基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基脲基、(一(C1-C8)烷基)(一(任選取代的苯基或萘基))脲基、(鹵代(C1-C8)烷基羰基)脲基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)脲基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、(鹵代(C1-C8)烷基)((C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、甘氨酰胺基、一(C1-C8)烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(任選取代的苯基或萘基)羰基甘氨酰胺基、((任選取代的苯基或萘基)羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基、由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基取代的苯基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其選自以下化合物(2S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((苯氧基)甲基)羰基-2-乙基-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-乙基哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(甲氧基甲基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-((乙酰氨基)甲基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((4-氟芐基)氨基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((甲基)氨基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((2-羥基乙基)氨基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((((4-氯苯氧基)甲基)羰基)氧基)甲基-5-甲基哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(乙氧羰基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(甲氧羰基)甲基哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((甲氧基)甲基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-(甲氧基)乙基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基-2-(4-甲基苯基)乙基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基丙基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基丁-4-炔基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-5-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基乙基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-((2-羥基乙基)氨基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；(順式)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，3-二甲基哌嗪；(2S，5R)-1-((4-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2S，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(2-甲硫基)乙基哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(芐氧基)甲基哌嗪；(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-(((2-羥基乙基)硫基)甲基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(N′-(乙氧羰基甲基)脲基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-((氨基)羰氧基)甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((乙?；?甲基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羥基-1-(苯基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羥基丁基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((二乙氨基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((二甲氨基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-(((環(huán)丙基)氨基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((嗎啉-4-基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((哌嗪-1-基)甲基)哌嗪；(順式)-1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，6-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(順式)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，6-二甲基哌嗪；1-((苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((2-(乙酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羥基丙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羥基丁-3-烯基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-三氟甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；和(反式)-1-((4-氯-2-((4-(2，5-二(三氟甲基)苯基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基(C1-C8)烷基、羥基(C2-C8)烯基、氰基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、疊氮基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、氯或氟的取代基；R3是任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、甲?；⑾趸?、氰基、氨基(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基、(一(C1-C8)烷基氨基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、氨基、一(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C2-C8)烯基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)羰基氨基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(環(huán)烷基(C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基磺酰氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基磺?；?((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)磺酰氨基(C1-C8)烷基、((任選取代的苯基或萘基)磺?；?((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、羧基、(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷基羰基、(羥基(C1-C8)烷氧基)羰基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基、(氨基羰基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(氨基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(羥基(C1-C8)烷基)氨基羰基、羥基脒基、脲基、一(C1-C8)烷基脲基、一(任選取代的苯基或萘基)脲基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基脲基、(一(C1-C8)烷基)(一(任選取代的苯基或萘基))脲基、(鹵代(C1-C8)烷基羰基)脲基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)脲基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、(鹵代(C1-C8)烷基)((C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、甘氨酰胺基、一(C1-C8)烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(任選取代的苯基或萘基)羰基甘氨酰胺基、((任選取代的苯基或萘基)羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基、由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基取代的苯基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其選自以下化合物1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-乙基哌嗪；(2R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-丙基哌嗪；(2S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-丙基哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-(((4-氯苯氧基)甲基)羰基)螺[環(huán)丙烷-1，2′-哌嗪]；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-羥甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-(甲氧基)乙基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((2-甲基丙基)氨基)乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟芐基)-5-甲基哌嗪；(2R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(羥甲基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羥基乙基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(((甲基)脲基)甲基)哌嗪；(2R，3R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，3-二甲基哌嗪；(順式)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-(((4-氯苯氧基)甲基)羰基)氧基)乙基-5-甲基哌嗪；(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((羥基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-((甲氧基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羥基乙基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羥基丙-3-烯基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((氰基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((1，2，4-三唑-2-基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)-5-((四唑基)甲基)哌嗪；(3S，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3，5-二甲基哌嗪；1-((4-氯-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(二乙氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-羥基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((5-氯-2-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((乙基)(1-甲基丁基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(芐氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((1-甲基丁基)氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(異丙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2，4-二氯苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(4-硝基苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(4-甲基苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-芐基脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((環(huán)丙基甲基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(苯氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(乙酰氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((甲氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(苯基磺?；?(甲基)氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(乙酰基)(甲基)氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(N-甲基-N′-乙基脲基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-((甲基)(乙基)氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(二甲氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-((4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(噁唑-2-基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-2-(嗎啉-4-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-溴-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氟-3-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-2-甲氧羰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-甲氧羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-2-氨基羰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-甲基-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-甲基-2-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-乙?；?2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-硝基-3-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((5-硝基-2-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氨基-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((5-硝基-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-甲氧基-2-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((5-甲氧基-2-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-((2-羥基乙基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-((2-羥基乙氧基)羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(2-羥基乙氧基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙?；?4，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((5-甲氧基-2-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(N′-甲基脲基)氨基)甲基)哌嗪；(反式)-1-((4-甲基-2-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((3-氯-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-疊氮基乙基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(苯二甲酰亞氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(馬來(lái)酰亞氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-(芐基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-((2，3，4-三氟苯基)氨基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-((2-氟苯基)氨基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(2，6-二氟苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(乙烯基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(環(huán)丙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(環(huán)戊基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((呋喃-2-基)羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(苯基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(3-甲氧基苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(甲氧羰基甲基羰基)-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(2-甲氧羰基乙基)羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(3-甲基芐基)氨基羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(3-三氟甲基-4-氟苯基)羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(4-甲基芐基)氨基羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(3-氯苯基)羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(4-氟芐基)氨基羰基-N′-(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2-碘苯基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2，3-二氟苯基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-((4-苯氧基苯基)氨基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2，4-二氟苯基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((2-碘苯基羰基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((乙氧羰基甲基羰基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(3-氯丙基)脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2-氟-6-三氟甲基苯基)脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((3-氟苯基)羰基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2-(乙氧羰基)乙基)脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2S)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((2，5-二(三氟甲基)苯基)羰基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；和(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2-(苯基)環(huán)丙基)脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基和羥基(C1-C8)烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、氯或氟的取代基；R3是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、甲?；?、硝基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基、氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基磺酰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基、(氨基羰基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(氨基(C1-C8)烷基)氨基羰基、羥基脒基、脲基、(鹵代(C1-C8)烷基羰基)脲基、脲基(C1-C8)烷基、甘氨酰胺基、一(C1-C8)烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)烷基的取代基取代的苯基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其選自以下化合物(反式)-1-((4-氯-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2S，5R)-1-((4-溴-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R，5S)-1-((3-羥基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2S，5R)-1-((4-硝基-3-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羥基乙基)哌嗪；(反式)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；(反式)-1-((4-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羥基乙基)-5-甲基哌嗪；(2R，6R)-4-(4-氟芐基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，6-二甲基哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-2-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-3-(羥甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-羥基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-2-(乙酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-4-(4-氟芐基)-1-((2-乙酰氨基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(丙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(甲氧基甲基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(2-(甲氧羰基)乙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(2-(乙氧羰基)乙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(溴甲基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-(甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-甲基甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(丙氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((氨基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((氨基羰基)(甲基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-乙基脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(乙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-氨基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪，二鹽酸鹽；(反式)-1-((4-氯-2-(((乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(((二乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(((環(huán)丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(((二甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(((甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(乙氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(甲氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(甲基磺酰基)(甲基)氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(咪唑-1-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(咪唑-1-基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(三唑-1-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(四唑-1-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((嗎啉-4-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-氨基羰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-2-甲?；窖趸?甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-2-甲?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-甲?；窖趸?甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(甲氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((氨基羰基甲基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((2-氨基乙基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-氨基羰基任選取代的苯基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(羥基脒基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-乙?；窖趸?甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(三氯甲基羰基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(甲氧基甲基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；和(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(乙氧羰基氨基羰基)甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中R2是4-氟且R3是4-位被氯取代且2-位被氨基羰基、脲基或甘氨酰胺基取代的苯基，即選自以下化合物的化合物(2R，5S)-1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；和(2R，5S)-1-((4-氯-2-(甘氨酰胺基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
12.權(quán)利要求9的化合物，其中最優(yōu)選的化合物是(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
13.權(quán)利要求3的化合物，其中R4是-N(R7)-；R5是亞甲基；R6是-C(O)-；且R7選自氫、(C1-C8)烷基、任選取代的苯基或萘基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基、(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、二(C1-C8)烷基氨基羰基和(C1-C8)烷氧羰基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基、羥基(C2-C8)烯基、羥基(C2-C8)炔基、(羥基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、氰基(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷硫基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷硫基(C1-C8)烷基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、疊氮基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫和鹵素的取代基；R3是任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、羥基(C1-C8)烷氧基、鹵代(C1-C8)烷基、甲?；⑾趸?、氰基、氨基(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基、(一(C1-C8)烷基氨基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、氨基、一(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C2-C8)烯基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)羰基氨基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(環(huán)烷基(C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基磺酰氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基磺?；?((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)磺酰氨基(C1-C8)烷基、((任選取代的苯基或萘基)磺?；?((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)氨基(C1-C8)烷基、羧基、(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷基羰基、(羥基(C1-C8)烷氧基)羰基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基、(氨基羰基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(氨基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(羥基(C1-C8)烷基)氨基羰基、二(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、羥基脒基、脲基、一(C1-C8)烷基脲基、一(任選取代的苯基或萘基)脲基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基脲基、(一(C1-C8)烷基)(一(任選取代的苯基或萘基))脲基、(鹵代(C1-C8)烷基羰基)脲基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)脲基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、(鹵代(C1-C8)烷基)((C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、甘氨酰胺基、一(C1-C8)烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(任選取代的苯基或萘基)羰基甘氨酰胺基、((任選取代的苯基或萘基)羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基、由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基取代的苯基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基(C1-C8)烷基、羥基(C2-C8)烯基、氰基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、疊氮基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、氯或氟的取代基；R3是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、甲?；⑾趸?、氰基、氨基(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基、(一(C1-C8)烷基氨基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、氨基、一(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C2-C8)烯基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)羰基氨基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(環(huán)烷基(C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基磺酰氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基磺?；?((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)磺酰氨基(C1-C8)烷基、((任選取代的苯基或萘基)磺酰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、羧基、(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷基羰基、(羥基(C1-C8)烷氧基)羰基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基、(氨基羰基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(氨基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(羥基(C1-C8)烷基)氨基羰基、羥基脒基、脲基、一(C1-C8)烷基脲基、一(任選取代的苯基或萘基)脲基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基脲基、(一(C1-C8)烷基)(一(任選取代的苯基或萘基))脲基、(鹵代(C1-C8)烷基羰基)脲基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)脲基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、(鹵代(C1-C8)烷基)((C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、甘氨酰胺基、一(C1-C8)烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(任選取代的苯基或萘基)羰基甘氨酰胺基、((任選取代的苯基或萘基)羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基、由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基取代的苯基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基和羥基(C1-C8)烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、氯或氟的取代基；R3是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、甲?；?、硝基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基、氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基磺?；?((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基、(氨基羰基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(氨基(C1-C8)烷基)氨基羰基、羥基脒基、脲基、(鹵代(C1-C8)烷基羰基)脲基、脲基(C1-C8)烷基、甘氨酰胺基、一(C1-C8)烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基取代的苯基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R2是4-氟且R3是4-位被氯取代且2-位任選被氨基羰基、脲基或甘氨酰胺基取代的苯基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其選自以下化合物(反式)-1-((4-氯苯氨基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氨基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；和1-((4-氯苯氨基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
19.權(quán)利要求3的化合物，其中R4是-C(R8)2-；R5是亞甲基；R6是-C(O)-；且每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基、氨基、一(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)羰基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)磺酰氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基(C1-C8)烷基、脲基、一(C1-C8)烷基脲基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基和二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基、羥基(C2-C8)烯基、羥基(C2-C8)炔基、(羥基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、氰基(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷硫基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷硫基(C1-C8)烷基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、疊氮基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫和鹵素的取代基；R3是任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、羥基(C1-C8)烷氧基、鹵代(C1-C8)烷基、甲?；⑾趸?、氰基、氨基(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基、(一(C1-C8)烷基氨基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、氨基、一(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C2-C8)烯基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)羰基氨基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(環(huán)烷基(C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基磺酰氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基磺?；?((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)磺酰氨基(C1-C8)烷基、((任選取代的苯基或萘基)磺?；?((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)氨基(C1-C8)烷基、羧基、(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷基羰基、(羥基(C1-C8)烷氧基)羰基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基、(氨基羰基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(氨基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(羥基(C1-C8)烷基)氨基羰基、二(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、羥基脒基、脲基、一(C1-C8)烷基脲基、一(任選取代的苯基或萘基)脲基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基脲基、(一(C1-C8)烷基)(一(任選取代的苯基或萘基))脲基、(鹵代(C1-C8)烷基羰基)脲基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)脲基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、(鹵代(C1-C8)烷基)((C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、甘氨酰胺基、一(C1-C8)烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(任選取代的苯基或萘基)羰基甘氨酰胺基、((任選取代的苯基或萘基)羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基、由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基取代的苯基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基(C1-C8)烷基、羥基(C2-C8)烯基、氰基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、疊氮基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、氯或氟的取代基；R3是任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、甲?；⑾趸?、氰基、氨基(C1-C8)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基、(一(C1-C8)烷基氨基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、氨基、一(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C2-C8)烯基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)羰基氨基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(環(huán)烷基(C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基磺酰氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基磺?；?((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)磺酰氨基(C1-C8)烷基、((任選取代的苯基或萘基)磺酰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、羧基、(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷基羰基、(羥基(C1-C8)烷氧基)羰基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基、(氨基羰基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(氨基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(羥基(C1-C8)烷基)氨基羰基、羥基脒基、脲基、一(C1-C8)烷基脲基、一(任選取代的苯基或萘基)脲基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基脲基、(一(C1-C8)烷基)(一(任選取代的苯基或萘基))脲基、(鹵代(C1-C8)烷基羰基)脲基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)脲基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、(鹵代(C1-C8)烷基)((C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、甘氨酰胺基、一(C1-C8)烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(任選取代的苯基或萘基)羰基甘氨酰胺基、((任選取代的苯基或萘基)羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基)甘氨酰胺基、(一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基、由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基取代的苯基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基和羥基(C1-C8)烷基的取代基；R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、氯或氟的取代基；R3是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、甲?；?、硝基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基、氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基磺?；?((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基、(氨基羰基(C1-C8)烷基)氨基羰基、(氨基(C1-C8)烷基)氨基羰基、羥基脒基、脲基、(鹵代(C1-C8)烷基羰基)脲基、脲基(C1-C8)烷基、甘氨酰胺基、一(C1-C8)烷基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、(氨基羰基)((C1-C8)烷基)甘氨酰胺基、((C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基羰基)甘氨酰胺基、丙氨酰胺基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基取代的苯基。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R2是4-氟；R3是其中4-位被氯取代且2-位任選被氨基羰基、脲基或甘氨酰胺基取代的苯基；且一個(gè)R8是氫，而另一個(gè)R8選自氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)羰基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)磺酰氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基(C1-C8)烷基、脲基、一(C1-C8)烷基脲基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基和氨基(C1-C8)烷基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其選自以下化合物(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(甲基磺酰氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(乙酰氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(甲基磺酰氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(乙酰氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(脲基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(脲基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-((乙氧羰基甲基羰基氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(N′-異丙基脲基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(N′-(2-氯乙基)脲基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-((2-硝基苯基)羰基氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-((4-甲氧基苯基甲基)羰基氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-((2，4-二硝基苯基)磺酰氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-(環(huán)丙基羰基氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-2-((2-環(huán)丙基乙基)羰基氨基)乙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-((2-甲基丙基)羰基氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(環(huán)戊基羰基氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(N′-(叔丁基)脲基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(N′-(乙基)脲基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-(N′-(3-choro丙基)脲基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪；和(反式)-1-(2-(4-氯苯基)-3-((嗎啉-4-基)羰基氨基)丙基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基磺?；?、(任選取代的苯基或萘基)磺?；?、(C1-C8)烷氧基、羥基(C1-C8)烷氧基、鹵代(C1-C8)烷基、甲?；?、硝基、氰基、鹵代(C1-C8)烷氧基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、任選取代的苯基或萘基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、氨基、一(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基氨基、(C2-C8)烯基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基、((C1-C8)烷氧羰基)((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基、羧基、(C1-C8)烷氧羰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷基羰基、(任選取代的苯基或萘基)羰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、二(C1-C8)烷基氨基羰基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基、氨基羰基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基羰基(C1-C8)烷基、胍基、脲基、一(C1-C8)烷基脲基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基和甘氨酰胺基的取代基取代的雜環(huán)系統(tǒng)。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R4是-O-、-N(R7)-或-C(R8)-；R5是N(C1-C8)亞烷基鏈；R7是選自氫、(C1-C8)烷基、任選取代的苯基或萘基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基、(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、氨基羰基、一(C1-C8)烷基氨基羰基、二(C1-C8)烷基氨基羰基和(C1-C8)烷氧羰基；且每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基、任選取代的苯基或萘基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、羥基、(C1-C8)烷氧基、羥基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、氨基、一(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C8)烷基羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基、(任選取代的苯基或萘基)羰基氨基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基羰基氨基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基氨基、((任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基、(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基氨基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)羰基氨基(C1-C8)烷基、((任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基羰基)((C1-C8)烷基)氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)磺酰氨基、(C1-C8)烷基磺酰氨基(C1-C8)烷基、脲基、一(C1-C8)烷基脲基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基、二(C1-C8)烷基脲基、脲基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、一鹵代(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、羧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基、氨基羰基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基和二(C1-C8)烷基氨基羰基(C1-C8)烷基。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R4是-O-；R5是亞甲基；且R6是-C(O)-。
28.權(quán)利要求26的化合物，其中R1a是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C8)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基氨基(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基、羥基(C2-C8)烯基、羥基(C2-C8)炔基、(羥基)(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基、氰基(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C8)烷基羰基氨基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷硫基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷硫基(C1-C8)烷基、氨基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、二(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)氨基(C1-C8)烷基、一(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、疊氮基(C1-C8)烷基、一(C1-C8)烷基脲基(C1-C8)烷基、((C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基)脲基(C1-C8)烷基、羥基(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基、(任選取代的苯基或萘基)(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基羰氧基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基羰基(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷氧羰基(C1-C8)烷基和(由碳原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3-15元雜環(huán)基)(C1-C8)烷基的取代基；且R2是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氫和鹵素的取代基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R3選自氮雜基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、咔唑基、噌啉基、十氫異喹啉基、二氧戊環(huán)基、呋喃基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、茚滿基、吲嗪基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、萘啶基、噁二唑基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、噁唑基、噁唑烷基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環(huán)基、異喹啉基、噻唑基、噻唑烷基、噻二唑基、三唑基、四唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜和硫嗎啉基砜。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R3是苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、喹啉基、吲哚基、吲哚啉基、噁唑基、咪唑基或苯并噻吩基。
31.權(quán)利要求30的化合物，即(反式)-1-((苯并[b]吡喃-2-酮-7-基氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟芐基)哌嗪。
32.用于制備治療和預(yù)防人中的子宮內(nèi)膜異位癥的藥物的化合物(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟芐基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)脲；N-(5-氯-2-[(E)-3-[(R)-4-(4-氟芐基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)甲磺酰胺；(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)脲；N-(5-氯-2-[(E)-3-[(2R，5S)-4-(4-氟芐基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基]苯基)甲磺酰胺；(5-氯-2-{(E)-3-[4-(4-氟芐基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基}苯基)乙酸甲酯；5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟芐基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸；(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟芐基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)脲；(5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟芐基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基}-4-三氟甲氧基苯基)脲；5-氯-2-{(E)-3-[(R)-4-(4-氟芐基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸；(5-氯-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸；(5-溴-2-{2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟芐基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氯芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(3，4-二氟芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酸；3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)acrelic acid；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙?；鵠甲磺酰胺；N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯甲?；?甲磺酰胺；N-[(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙?；鵠-C，C，C-三氟甲磺酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)氧代乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯氧基)乙酸；2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯氧基)-2-甲基丙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯氧基)二氟乙酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)甲磺酰胺；N-[5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯基三氟甲磺酰胺；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯磺酰胺；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)甲磺酸；(5-溴-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)甲磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙磺酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}芐基)膦酸；(5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}芐基)膦酸一乙酯；5-氯-2-{2-[4-(4-氟芐基)-(2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}芐基)phosphonamidic acid；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯；5-溴-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯乙酸甲酯；5-溴-2-[2-[(2R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯乙酸甲酯；5-溴-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯；5-溴-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯；4，5-二氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯；5-溴-2-[2-[(2R，5S)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯；5-溴-2-[2-[(2R)-4-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯乙酸甲酯；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯磺酸；5-氯-2-[2-[(2R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯磺酸；5-氯-4-(二甲氨基)-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；5-溴-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯乙酸；5-溴-2-[2-[(2R)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯乙酸；5-溴-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；5-溴-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲基苯甲酸；4，5-二氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-(三氟甲基)苯甲酸；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；5-溴-2-[2-[(2R，5S)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸；5-氯-4-乙氧基-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；4-氨基-5-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-5-乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸；5-氯-2-[2-[(2R，5S)-2，5-二乙基-4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-4-甲氧基苯甲酸；4-氯-2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]苯甲酸；2-[2-[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪基]-2-氧代乙氧基]-5-甲基苯甲酸。
33.一種藥物組合物，其用于在需要治療的人類女性中治療子宮內(nèi)膜異位癥，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
下式(Ia)的化合物用于制備治療人中的子宮內(nèi)膜異位癥的藥物的用途，其中所述治療包括給予需要這種治療的人類女性治療有效量的所述化合物。
文檔編號(hào)A61K31/495GK101090723SQ200580012936
公開(kāi)日2007年12月19日 申請(qǐng)日期2005年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月24日
發(fā)明者烏爾麗克·考夫曼, 理查德·豪魯克 申請(qǐng)人:舍林股份公司