專利名稱：鼻內(nèi)用苯二氮化合物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
苯二氮?；衔镆呀?jīng)基于其抗焦慮、安眠、抗驚厥和解痙性質(zhì)而用于預(yù)防或治療多種臨床病癥。某些苯二氮化合物經(jīng)證實還具有其抗驚恐、抗抑郁、遺忘和麻醉作用的功效。
背景技術(shù)：
初期的苯二氮?；衔?氯氮和地西泮)具有傳統(tǒng)的1，4-二氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)并且還具有與苯環(huán)稠合的5-芳基取代基環(huán)。對1，4-二氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)的大量修飾產(chǎn)生了如下這類化合物諸如咪達唑侖，它是具有與二氮雜環(huán)稠合的咪唑并環(huán)的短效苯二氮化合物；以及具有與二氮雜環(huán)稠合的三唑并環(huán)的阿普唑侖和三唑侖。存在其它化合物，它們不具有傳統(tǒng)的苯二氮結(jié)構(gòu)，而仍然具有與某些苯二氮?；衔锵嚓P(guān)的抗焦慮或鎮(zhèn)靜作用。這些其它化合物包括例如佐匹克隆、唑吡坦、阿貝卡爾和溴他西尼。
苯二氮?；衔锖推渌衔锏闹委熥饔貌糠质怯捎谠谄涫荏w上的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的作用增強所致。苯二氮?；衔镌贕ABA受體上起作用并且使得GABA產(chǎn)生更為快速的氯通道脈動開放，從而導(dǎo)致氯流入細胞。
苯二氮化合物具有不同的起效點和作用期限，這使得它們可用于治療各種不同的臨床病癥。當需要瞬即效應(yīng)時，具有短起效點和作用期限的苯二氮?；衔锟赡苁怯杏玫?例如用于門診患者手術(shù)和診斷過程)，盡管可能需要較長的作用期限(例如在治療睡眠維持紊亂或癲癇發(fā)作控制過程中)。某些苯二氮?；衔镆呀?jīng)用于治療焦慮、精神分裂癥、恐怖癥、睡眠障礙和抑郁癥。已經(jīng)證實單獨使用苯二氮?；衔锘?qū)⑵渑c安定藥聯(lián)用具有控制各種精神病緊急情況(包括激動和敵意)的價值。靜脈內(nèi)地西泮通常使各種驚厥緊急情況(諸如癲癇持續(xù)狀態(tài)或破傷風抽搐)中挽救生命的藥物。苯二氮?；衔锿ǔＪ沟茂d攣狀態(tài)和不隨意性運動失調(diào)(諸如舞蹈病、肌陣攣和某些運動障礙和與應(yīng)用精神抑制藥相關(guān)的張力障礙)得到基本緩解。苯二氮?；衔镞€可以有效地控制從酒精中急性病理性退癮。當在手術(shù)操作前給藥時，苯二氮?；衔飼p輕焦慮，提供鎮(zhèn)靜，有利于麻醉誘導(dǎo)并且對誘導(dǎo)時周圍的情況產(chǎn)生遺忘。在癌癥治療過程中，勞拉西泮和其它苯二氮?；衔锟梢杂兄诳刂婆c化療相關(guān)的惡心和嘔吐。
盡管苯二氮?；衔锟梢杂糜谥委煾鞣N疾病，但是患者的不順從或服用所開據(jù)處方藥物無效已經(jīng)與不足以治療許多疾病聯(lián)系起來。某些苯二氮?；衔锿ㄟ^注射(例如靜脈內(nèi)(IV)、肌內(nèi)(IM)或皮下注射)有效。通常將靜脈內(nèi)途徑視為最不便利的給藥途徑之一。靜脈內(nèi)給藥可以導(dǎo)致不順應(yīng)性，因為患者不僅恐懼注射，而且令人不適的經(jīng)歷(諸如在注射部位上產(chǎn)生的疼痛、刺激和感染)也可以導(dǎo)致不順應(yīng)性。
鼻內(nèi)途徑目前引起了苯二氮?；衔锝o藥的特別關(guān)注。當通過鼻內(nèi)途徑給藥時，藥物被施用在吸收它的鼻粘膜上。鼻粘膜下毛細血管的豐富網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)特別適合于提供藥物的快速和有效的全身吸收。鼻內(nèi)給藥途徑應(yīng)獲得與靜脈內(nèi)途徑所達到的血漿濃度(生物利用度)和功效相似的劑量。
與靜脈內(nèi)途徑相比鼻內(nèi)給藥途徑提供了大量優(yōu)點。鼻內(nèi)途徑的主要優(yōu)點為非侵入性遞送、快速藥物吸收和便利性。靜脈內(nèi)途徑不同于鼻內(nèi)途徑，它需要給皮下注射器滅菌，并且在公共機構(gòu)環(huán)境中，如果醫(yī)務(wù)人員偶然被污染的針頭刺入，那么在他們中會產(chǎn)生對感染疾病的風險的關(guān)注。對針頭和注射器的安全處理的嚴格要求也已經(jīng)得到加強。
相反，鼻內(nèi)給藥對患者和主治醫(yī)務(wù)人員而言僅需極少的時間，并且對機構(gòu)的負擔要求遠低于注射途徑。在進行鼻內(nèi)遞送給藥時，公共機構(gòu)環(huán)境中的患者或醫(yī)務(wù)人員沒有明顯的感染風險。
鼻內(nèi)給藥與靜脈內(nèi)給藥相比的第二個重要優(yōu)點在于患者對鼻內(nèi)遞送途徑的可接受性。在某些情況中，注射產(chǎn)生燒灼性水腫、腫脹、浮腫、堅硬和疼痛。相反，鼻內(nèi)給藥感覺為非侵入性的，不會伴有疼痛，無后效應(yīng)并且產(chǎn)生治療多種醫(yī)學(xué)疾病的迅速方式。當患者為兒童時，這種方式具有特別的優(yōu)勢。即使并非絕大部分，但是仍然有許多患者在面對通過IM或IV途徑皮下注射時會產(chǎn)生焦慮并且表現(xiàn)出緊張癥狀。此外，大部分人對他們或家庭成員通常使用的用于緩解感冒和變態(tài)反應(yīng)癥狀的非處方解充血藥形式的鼻腔噴霧劑有一定的熟悉程度。另一個重要的考慮在于患者可以在不需要受過訓(xùn)練的醫(yī)務(wù)人員的情況下自我給予處方劑量的鼻腔噴霧劑。
已知在藥物領(lǐng)域中存在不同的鼻內(nèi)苯二氮?；衔锝M合物。然而，某些鼻內(nèi)苯二氮?；衔锝M合物難以吸收或達到峰值血漿濃度的時間延遲，這對預(yù)防或治療某些臨床疾病而言是不適合的。其它現(xiàn)有技術(shù)的苯二氮化合物制劑無法提高患者的順應(yīng)性。例如，某些鼻內(nèi)咪達唑侖制劑是在通常導(dǎo)致鼻腔刺激和燒灼感的pH下生產(chǎn)的。
基于上述原因，對具有改善的特性的鼻內(nèi)苯二氮化合物組合物存在需求，所述的改善特性諸如，例如快速吸收和快速達到峰值濃度。對改善患者順應(yīng)性的鼻內(nèi)組合物也存在需求。

發(fā)明內(nèi)容
在不同的實施方案中，本發(fā)明提供了用于對哺乳動物鼻內(nèi)給藥的藥物組合物。該藥物組合物包含有效量的苯二氮?；衔锘蚱渌幬锷峡山邮艿柠}和鼻用載體。在不同的實施方案中，當通過鼻內(nèi)給藥時，所述的藥物組合物產(chǎn)生快速的生理反應(yīng)。
在不同的實施方案中，本發(fā)明提供了用于鼻內(nèi)給藥的藥物組合物，包含有效量的苯二氮?；衔锘蚱渌幬锷峡山邮艿柠}；鼻用載體；和至少一種或多種增甜劑、調(diào)味劑或掩蔽劑或其組合。
在不同的實施方案中，本發(fā)明提供了用于對哺乳動物鼻內(nèi)給藥的藥物組合物，包含有效量的咪達唑侖或其藥物上可接受的鹽、聚乙二醇和丙二醇。
在不同的實施方案中，本發(fā)明提供了治療需要快速鎮(zhèn)靜、抗焦慮、遺忘或麻醉誘導(dǎo)的哺乳動物的方法，包括對所述的哺乳動物經(jīng)鼻內(nèi)給予有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含咪達唑侖或其藥物上可接受的鹽和鼻用載體；其中在鼻內(nèi)給藥后5分鐘內(nèi)出現(xiàn)快速鎮(zhèn)靜、抗焦慮、遺忘或麻醉誘導(dǎo)。
在不同的實施方案中，本發(fā)明提供了治療需要快速鎮(zhèn)靜、抗焦慮、遺忘或麻醉誘導(dǎo)的哺乳動物的方法，包括對所述的哺乳動物經(jīng)鼻內(nèi)給予有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含咪達唑侖或其藥物上可接受的鹽；鼻用載體；和至少一種或多種增甜劑、調(diào)味劑或掩蔽劑或其組合。
在不同的實施方案中，本發(fā)明提供了制備用于鼻內(nèi)給藥的藥物組合物的方法，包括將至少一種或多種增甜劑、調(diào)味劑或掩蔽劑或其組合加入到含有咪達唑侖或其藥物上可接受的鹽和鼻用載體的藥物組合物中，以便制成所述的藥物組合物。
為了更好地理解不同的實施方案，參照下列描述并且結(jié)合實施例，其范圍由所附的權(quán)利要求書中所述。


選擇優(yōu)選實施方案的目的在于解釋和描述，但不以任何方式限定權(quán)利要求的范圍。優(yōu)選實施方案如附圖中所示，其中附圖1為三種不同的咪達唑侖組合物在4-小時期限內(nèi)的血漿中咪達唑侖的平均血漿濃度(n＝12)相對于時間的示意圖。
附圖2為三種不同的咪達唑侖組合物在12-小時期限內(nèi)的血漿中咪達唑侖的平均血漿濃度(n＝12)相對于時間的示意圖。
附圖3為三種不同的咪達唑侖組合物在4-小時期限內(nèi)的血漿中咪達唑侖的平均血漿濃度(n＝17)相對于時間的示意圖。
附圖4為三種不同的咪達唑侖組合物在12-小時期限內(nèi)的血漿中咪達唑侖的平均血漿濃度(n＝17)相對于時間的示意圖。
詳細描述現(xiàn)在描述不同的實施方案。列出這些實施方案有助于理解權(quán)利要求，但不是用來、并且也不應(yīng)以任何方式用來限定權(quán)利要求。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在閱讀本說明書時可能為顯而易見的所有可供選擇的方式、變化和等同方案均包括在權(quán)利要求的實質(zhì)和范圍內(nèi)。
藥物組合物包括苯二氮?；衔锘蚱渌衔?。本文所用的苯二氮?；衔锇ǖ幌抻诎⑵者騺?、溴替唑侖、氯氮、氯苯西泮(clobazepam)、氯硝西泮、氯酸鉀、地莫西泮、地西泮、艾司唑侖、氟西泮、夸西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達唑侖、硝西泮、去甲西泮(nordazapam)、奧沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替馬西泮、三唑侖、唑吡坦、扎來普隆(zaleplon)或其組合。具有某些苯二氮化合物的抗焦慮或鎮(zhèn)靜作用的其它化合物包括例如佐匹克隆、唑吡坦、阿貝卡爾和溴他西尼。
在不同的實施方案中，苯二氮?；衔锟梢詾橛坞x形式或藥物上可接受的鹽或復(fù)合物形式。苯二氮?；衔锏乃幬锷峡山邮艿柠}的某些實例包含那些成鹽的酸和堿，它們基本上不會增加化合物的毒性。合適的鹽的某些實例包括堿金屬的鹽，諸如鎂、鉀和銨的鹽。無機酸的鹽，諸如鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機酸的鹽，諸如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸，例如對甲苯磺酸等的鹽。
在不同的實施方案中，提供了用于鼻內(nèi)給藥的藥物組合物，其中包含咪達唑侖或其藥物上可接受的鹽。在不同的實施方案中，該藥物組合物包含鹽酸咪達唑侖。咪達唑侖包括8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并-[1，5-a][1，4]苯二氮?；衔铮琜CAS 59467-70-8]。咪達唑侖的分子量為325.8。
咪達唑侖具有分子式C18H13ClFN3，并表現(xiàn)出如下一般結(jié)構(gòu) 在不同的實施方案中，藥物組合物包括苯二氮?；衔锘蚱渌幬锷峡山邮艿柠}和鼻用載體。本文所用的″鼻用載體″包括設(shè)計用于將苯二氮?；衔锘蚱渌衔镞f送至鼻粘膜的溶液、乳液、混懸液或粉末。所述鼻用載體可以包含適合于施用在鼻粘膜上的稀釋劑。合適的稀釋劑包括水性或非水性稀釋劑或其組合。水性稀釋劑的實例包括但不限于鹽水、水、葡萄糖或其組合。非水性稀釋劑包括但不限于醇類，特別是多羥基醇類，諸如丙二醇、聚乙二醇、甘油；和植物油或礦物油；或其組合。可以以不同濃度和組合加入這些水性和/或非水性稀釋劑以形成溶液、混懸液、水包油型乳劑或油包水型乳劑。
在不同的實施方案中，所述的鼻用載體包括聚乙二醇和丙二醇。在不同的實施方案中，聚乙二醇占組合物體積的約15％-約25％且丙二醇占組合物體積的約75％-約85％。在不同的實施方案中，所述的聚乙二醇具有約400的平均分子量。在不同的實施方案中，聚乙二醇與丙二醇之比為約1∶約4。
在某些實施方案中，所述的鼻用載體還可以含有賦形劑，諸如抗氧化劑、化學(xué)防腐劑、緩沖劑、表面活性劑和/或增加粘度的試劑?？寡趸瘎榉乐怪苿┭趸奈镔|(zhì)。如果使用，用于藥物組合物的合適的抗氧化劑包括但不限于丁羥甲苯、丁羥茴醚、焦亞硫酸鉀等。
在不同的實施方案中，所述的組合物含有防腐劑，選擇對該組合物防腐、但優(yōu)選不會對鼻粘膜產(chǎn)生刺激的防腐劑用量。用于某些實施方案的合適的防腐劑包括但不限于苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯或?qū)αu基苯甲酸丁酯、芐醇、苯乙醇、苯乙銨或其組合。一般來說，加入到組合物中的防腐劑用量為約0.01％-約0.5％重量。
在某些實施方案中，所述的制劑不含防腐劑。本文所用的不含防腐劑的情況包括不含任何防腐劑的組合物。因此，組合物不含例如苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯或?qū)αu基苯甲酸丁酯、芐醇、苯乙醇或苯乙銨。
如果在組合物中使用緩沖劑，那么其選擇的用量優(yōu)選不會對鼻粘膜產(chǎn)生刺激。緩沖劑包括減少pH變化的試劑?？梢杂糜谒幬锝M合物中的某些緩沖劑包括但不限于檸檬酸、乙酸或磷酸的鹽，例如檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉和/或其組合。一般來說，將約0.01％-約3％重量的用量的緩沖劑加入到組合物中。
當使用一種或多種表面活性劑時，其存在于組合物中的用量隨所選擇的特定表面活性劑、特定的給藥方式(例如滴劑或噴霧)和所需作用的不同而改變。不過，一般來說，該用量在約0.1mg/ml-約10mg/ml的級別，在不同的實施方案中，使用約0.5mg/ml-5mg/ml，并且在不同的實施方案中，使用約1mg/ml。
在不同的實施方案中，所述的藥物組合物可以包含一種或多種增加粘度的試劑，其選擇的用量優(yōu)選不會對鼻粘膜產(chǎn)生刺激并且增加鼻腔的保留時間。增加粘度的某些試劑包括但不限于甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、角叉藻聚糖、卡波普和/或其組合。在不同的實施方案中，用于增加濃度和增加鼻腔保留時間的試劑為甲基纖維素或卡波普。一般來說，將約0.1％-約10％重量的用量的增加粘度的試劑加入到組合物中。
為了減少鼻內(nèi)組合物的苦味和/或提高患者的順應(yīng)性，在不同的實施方案中，使用一種或多種增甜劑或調(diào)味劑或掩蔽劑。增甜劑或調(diào)味劑或掩蔽劑包括對藥物組合物增甜或提供香味的任意試劑。如果在鼻內(nèi)給藥后，藥物組合物回滴入口腔，那么增甜劑或調(diào)味劑或掩蔽劑可以遮蔽可能出現(xiàn)的苦味或不良味道。通過向鼻內(nèi)組合物中添加增甜劑或調(diào)味劑或掩蔽劑，使患者吞咽下鼻內(nèi)組合物因不良味道而可能產(chǎn)生的任何障礙得到減少。通過向鼻內(nèi)藥物組合物中添加增甜劑、調(diào)味劑或掩蔽劑，患者的順應(yīng)性會得到增強或改善。
本文所用的一種或多種增甜劑或調(diào)味劑或掩蔽劑包括但不限于阿拉伯膠糖漿、茴香腦、茴香油、芳香酏劑、苯甲醛、苯甲醛酏劑、環(huán)糊精、化合物、 蒿、 蒿子油、豆蔻油、豆蔻籽、豆蔻醑劑、化合物、豆蔻酊、化合物、櫻桃汁、櫻桃糖漿、肉桂、肉桂油、肉桂汁、枸櫞酸、枸櫞酸糖漿、丁香油、可可、可可糖漿、芫荽油、葡萄糖、圣草、圣草流浸膏、圣草糖漿、芳香劑、乙酸乙酯、乙基香草醛、小茴香油、姜、姜流浸膏、姜油性樹脂、右旋糖、葡萄糖、糖、麥芽糖糊精、甘油、甘草、甘草酏劑、甘草提取物、甘草純提取物、甘草流浸膏、甘草糖漿、蜂蜜、等醇性酏劑(iso-alcoholic elixir)、熏衣草油、檸檬油、檸檬酊、甘露糖醇、水楊酸甲酯、肉豆蔻油、苦橙、酏劑、苦橙、油、橙花油、桔花汁、橙油、橙皮、苦味劑、甜橙皮、酊、橙醑劑、化合物、橙糖漿、薄荷、薄荷油、薄荷醑、薄荷汁、苯乙醇、紅覆盆子汁、紅覆盆子糖漿、迷迭香油、玫瑰油、玫瑰水、stronger、糖精、糖精鈣、糖精鈉、菝葜糖漿、菝葜化合物、山梨醇溶液、留蘭香、留蘭香油、蔗糖、三氯半乳蔗糖、糖漿、百里香油、吐魯香脂、吐魯香脂糖漿、香草、香草酊、香草醛或野櫻桃糖漿或其組合。
在不同的實施方案中，增甜劑為糖精、糖精鈉、木糖醇、甘露糖醇、甘油、山梨醇、三氯半乳蔗糖、麥芽糖糊精、蔗糖、阿斯巴甜、丁磺氨鉀、葡萄糖、糖苷類、麥芽糖、甜橙油、右旋糖、葡萄糖或蜂蜜或其組合。用于不同實施方案的某些調(diào)味劑包括但不限于甘油、冬青油、薄荷油、薄荷汁、薄荷醑、薄荷醇或糖漿或其組合。在不同的實施方案中，掩蔽劑使得不接觸味蕾。在不同的實施方案中，掩蔽劑包括但不限于環(huán)糊精、環(huán)糊精乳劑、環(huán)糊精顆?；颦h(huán)糊精復(fù)合物或其組合。
為了減輕燒灼感(如果這種情況出現(xiàn))，那么組合物可以含有麻醉劑。某些麻醉劑包括但不限于利多卡因、丙胺卡因、普魯卡因、苯佐卡因、丁卡因、氯普魯卡因或其藥物上可接受的鹽或其組合。
在不同的實施方案中，所述的藥物組合物還可以包括另外的組分，諸如藥物上可接受的表面活性劑、共溶劑、粘合劑、調(diào)整pH和等滲的試劑。并不將這些藥物組合物限定到任何特定的pH。不過，對鼻腔給藥而言，一般優(yōu)選弱酸性的pH。在某些實施方案中，pH范圍在約3-6，在其它實施方案中，pH范圍在約3-約5，并且在其它實施方案中，pH范圍在約4-約5。如果需要調(diào)整pH，那么可以通過添加合適的酸(諸如鹽酸)或堿(諸如，例如氫氧化鈉)來達到這一目的。
在某些實施方案中，例如，可以通過下列步驟制備所述的藥物組合物例如，在室溫和無菌條件下將苯二氮?；衔锱c鼻用載體和/或增甜劑、調(diào)味劑或掩蔽劑或其組合混合成混合物。在其它實施方案中，例如，通過0.22微米濾器過濾該混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解混合的次序并不關(guān)鍵，并且不同的實施方案包括以任意順序混合所述的組分，沒有對此進行限定。在不同的實施方案中，所述的藥物組合物為無菌溶液或混懸液。
可以用鼻腔噴霧劑、滴劑、溶液、混懸液、凝膠等通過鼻內(nèi)給予藥物組合物。鼻內(nèi)給藥為本領(lǐng)域公認的術(shù)語并且包括但不限于將組合物給藥入鼻腔。
當藥物組合物為液體時，可以通過鼻粘膜吸收的液體體積在成年人中包括，例如約0.025ml-約2ml或約0.25ml-1ml或約0.05ml-約15ml，而對兒童而言吸收的體積較小。不過，藥物組合物并不限于任何一種特定的體積。
用于鼻內(nèi)遞送的裝置為本領(lǐng)域中公知的。適用于藥物組合物的某些裝置可獲自例如Pfeiffer of America of Princeton，New Jerseyand Valois of America，Inc.of Greenwich，Connecticut。優(yōu)選這些裝置，因為它們具有持續(xù)遞送藥物組合物的能力。這些裝置易于由患者操作，在使用后裝置中基本上無殘留的苯二氮?；衔?，并且此后可以棄丟，不必擔心他人可能會濫用苯二氮?；衔锘蚱渌芸刂莆镔|(zhì)。
在不同的實施方案中，例如，可以通過下列方式改變鼻內(nèi)遞藥裝置對包含例如聚乙二醇和/或丙二醇的非水性組合物而言，將涂藥器鼻片中的排出孔的尺寸增加至約0.07mm，以便容納較高粘度的組合物。就水性組合物而言，該直徑例如可以約為0.05mm直徑。鼻內(nèi)遞藥裝置還可以含有渦旋室。還可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法給涂藥器的組件滅菌。
可以給鼻內(nèi)遞藥裝置充入單劑量或多劑量的苯二氮化合物。在不同的實施方案中，給這種裝置填充單劑量的苯二氮?；衔?。在某些實施方案中，含有藥物組合物的容器及其密封部件是可滅菌的，在某些實施方案中，構(gòu)建了至少與藥物組合物接觸的裝置部件并且以可以滅菌的結(jié)構(gòu)裝配。可以在包裝之前或之后，使用本領(lǐng)域眾所周知的方法和技術(shù)給含有一種或多種單位劑量的裝置滅菌?？梢园b單個的裝置，滅菌并且運送；或者，可以立即對整個運送和貯存的包裝進行滅菌，并且在不影響剩余單元無菌的情況下，各自取出裝置用于分發(fā)。
可以按照本發(fā)明組合物和方法經(jīng)鼻內(nèi)給藥的苯二氮?；衔锘蚱渌衔锏牧咳Q于選擇的特定苯二氮?；衔?、所治療的病癥、所需的給藥頻率和所需的作用。苯二氮?；衔锘蚱渌衔镉糜陬A(yù)防或治療的某些醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)癥狀、綜合征、病癥或疾病包括但不限于焦慮、恐慌發(fā)作、精神分裂癥、恐怖癥、睡眠障礙(例如失眠癥)和抑郁癥、精神激動、敵意、癲癇、驚厥、痙攣狀態(tài)、不隨意運動或酒精脫癮或其組合。苯二氮?；衔锘蚱渌衔锟梢杂米麽t(yī)療和牙科操作中的輔助物，諸如，例如減輕外科麻醉前的焦慮，提供鎮(zhèn)靜，有利于麻醉誘導(dǎo)、產(chǎn)生遺忘或控制惡心和嘔吐。
在不同的實施方案中，所述的藥物組合物包含咪達唑侖并且對需要快速鎮(zhèn)靜、抗焦慮、遺忘或麻醉誘導(dǎo)的哺乳動物給藥。本文所用的苯二氮化合物或其它化合物的有效量包括有效實現(xiàn)緩解或減輕需要苯二氮?；衔锆煼ǖ陌Y狀、病癥和/或疾病的用量。用于哺乳動物的藥物組合物的最大劑量為引起所需反應(yīng)的最高劑量，它不會產(chǎn)生不需要或不可耐受的副作用。苯二氮?；衔锏淖钚┝繛檫_到所需效果的最低劑量。在任何情況中，操作者均受到本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)和知識的引導(dǎo)，并且本發(fā)明包括但不限于有效地在哺乳動物中達到所需作用的劑量。適合于鼻內(nèi)給藥的苯二氮化合物的劑量包括但不限于約0.1mg-約30mg。例如，用于鼻內(nèi)給藥的咪達唑侖HCl的劑量包括但不限于約0.1mg-約20mg。
在不同的實施方案中，已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)當通過鼻內(nèi)給藥時，包含咪達唑侖的藥物組合物具有快速吸收和快速達到峰值的時間(Tmax)，從而使得比通過IV途徑給予咪達唑侖快速起效。例如，鼻內(nèi)給予的咪達唑侖的Tmax在某些情況中約為5分鐘，而IV給予的咪達唑侖的Tmax約為15分鐘。在不同的實施方案中，包含咪達唑侖的藥物組合物在鼻內(nèi)給藥后從2.5mg劑量達到了約40ng/mL的最高血漿濃度(Cmax)或從5mg劑量達到了約80ng/mL的最高血漿濃度(Cmax)。在不同的實施方案中，鼻內(nèi)咪達唑侖的AUC與等同劑量的靜脈內(nèi)咪達唑侖給藥后的咪達唑侖的AUC之比至少約為1∶1.7。
在不同的實施方案中，對患有需要苯二氮?；衔镏委煹牟“Y和/或疾病的哺乳動物給予苯二氮?；衔?。哺乳動物包括例如人，以及寵物動物(諸如狗和貓)、實驗室動物(諸如大鼠和小鼠)和農(nóng)場動物(諸如馬和牛)。
在不同的實施方案中，提供了治療需要快速鎮(zhèn)靜、抗焦慮、遺忘或麻醉誘導(dǎo)的哺乳動物的方法。該方法包括對所述的哺乳動物通過鼻內(nèi)給予有效量的藥物組合物，該藥物組合物包含在鼻用載體中的咪達唑侖或其藥物上可接受的鹽。該藥物組合物還可以含有增甜劑、掩蔽劑或調(diào)味劑。在不同的實施方案中，對哺乳動物通過鼻內(nèi)給予包含咪達唑侖的藥物組合物，并且該組合物由哺乳動物代謝且可達到約1-約8納克/ml的1-羥基咪達唑侖血漿水平。
具體實施例方式
實施例下列實施例表明了不同組合物的吸收改進、達到峰值粘度的快速時間和良好的生物利用度。這些實施例還表明包含例如增甜劑的咪達唑侖組合物通過減輕鼻內(nèi)給藥后的不良味道而改善了患者的順應(yīng)性。
實施例1本實施例在12位健康男性和女性受試者中比較了鼻內(nèi)(IN)、肌內(nèi)(IM)和靜脈內(nèi)(IV)給藥后的5.0mg咪達唑侖(MZ)。
受試者在征得同意后，12位不吸煙的、年齡在20-29歲(平均年齡22.3歲)且體重在132-202磅(平均157磅)的健康受試者(6位男性，6位女性)參與這一住院研究。參與該研究的11位志愿者是白種人，1位是亞洲人?；诎?排除標準、醫(yī)療史、身體和鼻部檢驗、生命體征、實驗室檢驗和方案中概括的其它操作步驟選擇研究參與者。受試者屬于與身高和肘寬關(guān)的理想體重±20％并且體重至少為60kg(132磅)。受試者處于良好的健康狀態(tài)中并且在以前沒有臨床上重大的鼻腔手術(shù)或息肉或其它鼻部的結(jié)構(gòu)異常情況、心血管、胃腸、腎、肝、肺的疾病或血液病。排除具有后遺癥的腦外傷、低血壓、心力衰竭、心臟傳導(dǎo)缺陷、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、出血素質(zhì)、青光眼病史和正規(guī)診斷有睡眠性呼吸暫?；蛘呤蔷凭蛭镔|(zhì)濫用史的受試者。受試者在給藥期前48小時和本研究過程中應(yīng)戒酒和含有咖啡因的飲料。從篩選日開始到本研究結(jié)束，要求受試者不服用可能會與MZ代謝或鼻生理發(fā)生相互作用的處方藥和非處方藥。受試者在篩選評價過程中必須表現(xiàn)出其進行藥效(PD)評價的能力。征得同意并且按照優(yōu)良臨床試驗規(guī)范的可行性指導(dǎo)原則進行本研究。
IV和IM制劑在University of Kentucky Hospital Investigational DrugService Pharmacy使用商購的MZ(Hoffman-LaRoche的VersedInjection)制備用于給藥的靜脈內(nèi)(IV)和肌內(nèi)(IM)溶液。用生理鹽水將MZ(5mL的1.0mg/mL)無菌溶液稀釋至10mL，獲得用于在15分鐘內(nèi)輸注的10mL的總體積。不經(jīng)稀釋給予5.0mg IM MZ(1mL的5.0mg/1.0mL)。
MZ的IN制劑在University of Kentucky College of Pharmacy Center forPharmaceutical Science and Technology(CPST)在GMP條件下制備25mg/mL IN MZ制劑。IN制劑包含25mg咪達唑侖；聚乙二醇400，USP 0.18mL；丁羥甲苯，NF 0.10mg；糖精粉，NF 1.00mg；丙二醇，USP適量至1.00mL。該制劑從商購的單劑量計量噴霧器的改良形式(單位劑量噴霧泵，Pfeiffer of America，Princeton，NJ)中提供了在0.1mL噴霧劑中含2.5mg的MZ。每位受試者在每一鼻孔中接受一次噴霧，總計5.0mg。
方案使用開放式標記、隨機化、三路交叉研究設(shè)計。按照統(tǒng)計學(xué)家生成的隨機順序進行指定治療。三個治療組為治療組A15分鐘內(nèi)輸注5.0mg(5mL的1.0mg/mL)IV MZ；治療組B5.0mg肌內(nèi)MZ(5.0mg/1.0mL)；和治療組C5.0mg鼻內(nèi)MZ溶液(每次噴霧2.5mg/100μL)。三個治療組均間隔有6天的清除期。在每次給藥后抽取PK血樣。用生理鹽水將MZ(5mL的1.0mg/mL)無菌溶液稀釋至10mL，總體積為10mL并且由護士使用計時表在15分鐘內(nèi)輸注。由臨床醫(yī)師使用Pfeiffer改良的單位劑量噴霧器(Pfeiffer of America，PrincetonNJ)給予IN MZ劑量。在不稀釋的情況下給予5.0mg IM MZ(5.0mg/1.0mL)。在至少8小時過夜禁食后的早晨進行給藥。在給藥后，受試者繼續(xù)禁食2小時。n除在給藥之前或之后的2小時內(nèi)之外，允許飲水。在每次劑量給藥前至少2小時，允許受試者飲果汁360mL。在進行PD測試的給藥前1小時喚醒受試者。將血樣采集入含有抗凝劑肝素鈉的10mL Vacutainer管。通過按照下列時間表進行靜脈穿刺獲得系列血樣MZ給藥后0(給藥前)、5、10、20、30和45分鐘和1、1.5、2、3、4、8和12小時。將實際的取樣時間用于PK分析。在采集后，在4℃下的冷凍離心機中離心血液以便分離血漿和細胞，并且將血漿轉(zhuǎn)入聚丙烯管。在研究地點將血漿貯存在-20℃或低于-20℃下，直到運送到Shawnee，Kansas的Kansas City Analytical Services，Inc.(KCAS)為止。
MZ和α-羥基咪達唑侖的LC/MS/MS測定在由Shawnee，KS的KCAS提供的MRM模式中使用PE/Sciex APIIII+LC/MS/MS系統(tǒng)對MZ和α-羥基咪達唑侖進行樣品分析。將低于0.50ng/mL的濃度報導(dǎo)為低于定量極限(BQL)。通過稀釋重新分析具有大于500ng/mL濃度的樣品，使得檢測的濃度在0.50-500.0ng/mL的范圍。
藥代動力學(xué)(PK)數(shù)據(jù)分析使用標準無房室法用log-線性最小二乘方回歸分析測定PK參數(shù)，以便確定消除速率常數(shù)(WinNonlin，Pharsight Corp.，Palo Alto，CA)。使用線性與對數(shù)梯形法則的組合，其中通過將最后可測定的血清濃度除以消除速率常數(shù)(λz)外推至無窮大(Proost，1985)計算從0時到無窮大的濃度相對于時間的曲線下的面積(AUC0-∞)。通過WinNonlin測定最大濃度(Cmax)和達到Cmax的時間(Tmax)的值。根據(jù)0.693/λz確定消除半衰期。通過將劑量除以AUC0-∞確定清除率(CL/F)。根據(jù)瞬時曲線確定消除(Vz/F)和穩(wěn)態(tài)(Vss)下的分布體積(Gibaldi和Perrier，1982)。將Vz/F計算為劑量/(λz*AUC0-∞)。將Vss計算為IV數(shù)據(jù)的CL*MRT。根據(jù)F＝AUCIN，0-∞/AUCIV，0-∞和F＝AUCIM，0-∞/AUCIV，0-∞分別確定IN和IM劑型的絕對生物利用度(F)。根據(jù)AUCIN，0-∞/AUCIM，0-∞計算IN與IM劑量比較的相對生物利用度。計算平均血漿濃度僅用于圖解評價。計算包括來自具有在5％的預(yù)計取樣時間內(nèi)抽取的可測定濃度的樣品的數(shù)據(jù)。
統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析使用統(tǒng)計分析系統(tǒng)PC-SAS 6.12版進行統(tǒng)計分析。以0.05的臨界水平進行2-側(cè)統(tǒng)計檢驗。對log-轉(zhuǎn)化的AUC和Cmax進行隨同順序、受試者(順序)、治療和期限因素的方差分析(ANOVA)。將來自ANOVA的最小二乘方幾何平均值用于計算治療組之間AUC和Cmax的比值及其90％置信區(qū)間。使用log-轉(zhuǎn)化的AUC和Cmax的ANOVA分析三個治療組的后遺作用。使用秩轉(zhuǎn)化的Tmax的ANOVA比較IN與IM治療之間Tmax值的差異。ANOVA模型包括順序、受試者(順序)、治療和期限因素。使用log-轉(zhuǎn)化的AUC和Cmax隨同性別、治療和期限因素的ANOVA分析所有三個治療組的性別影響。
實施例1的結(jié)果12位受試者完成了本研究，沒有臨床上明顯或嚴重的不良反應(yīng)。在身體檢查、鼻部評價或?qū)嶒炇覚z驗方面沒有與臨床相關(guān)的改變。主要研究人員對數(shù)據(jù)的綜述表明，一般來說，對本研究藥物的劑量的耐受性良好并且反應(yīng)為輕度到中度并且是暫時的(2-90分鐘)。12位受試者中有2位感到輕度的頭暈，持續(xù)35和50分鐘。12位受試者中有3位感到視力模糊，持續(xù)5-90分鐘。沒有受試者發(fā)生呼吸抑制、呼吸暫停、喉痙攣、支氣管痙攣或喘鳴。三種給藥的前4小時和整個12小時內(nèi)的平均血漿濃度相對于時間的曲線分布如附圖1和2中所示。附圖1表示IN給藥后MZ的吸收極為快速。12位個體中有2位個體的MZ濃度在5分鐘時達到峰值且有8位在10分鐘或10分鐘以內(nèi)達到峰值。在血漿濃度時間曲線上未觀察到因吞咽IN給藥后表明吸收的繼發(fā)性或遲發(fā)性結(jié)節(jié)性紅斑。表1中概括了三個治療組的PK數(shù)據(jù)。IN和IM給藥的Tmax中位值分別為10和30分鐘。IN給藥后的Cmax值高于IM給藥后的Cmax值并且在早期連續(xù)出現(xiàn)。IM與IN給藥相比的相對生物利用度平均為79％。令人遺憾的是，因低估了IV給藥的AUC0-∞而導(dǎo)致對表1中IN和IM途徑的MZ的絕對生物利用度估計過高。對IV給藥得到的AUC0-∞低估了真實的AUC0-∞，因為在本研究中并未捕捉到Cmax周圍的面積(應(yīng)當是在15分鐘輸注結(jié)束時)。然而，IM給藥的數(shù)據(jù)對得出有關(guān)IN給藥與IM給藥相比的相對生物利用度的結(jié)論而言是精確的并且是可接受的。IN與IM給藥相比的高相對生物利用度證實通過IN途徑給予的MZ的生物利用度良好。

發(fā)現(xiàn)對AUC0-∞與Cmax值而言沒有顯著性性別差異(P＞.1)。性別影響對AUC0-t值顯著(P＝0.0452，M＞F)。對IM制劑觀察到男性與女性之間AUC0-t存在較大差異。對IN制劑而言差異較小(12％)。合并數(shù)據(jù)用于治療作用分析。對IN制劑觀察到Tmax顯著比IM制劑的短(p＝0.0001)。在IV給藥輸注結(jié)束時未捕捉到Tmax和Cmax。對兩種IN治療的log轉(zhuǎn)化的AUC0-∞、AUC0-t和Cmax的后遺作用進行統(tǒng)計分析。對于BC和CB順序的隨同順序、受試者(順序)、治療和期限因素的ANOVA的P-值＞0.1，因此后遺作用并不顯著并且這意味著表2中的分析可靠。
表2中概括了治療A、B和C后Cmax和AUCs的比值和90％置信區(qū)間(CI)。IM與IV治療組之間(B/A)的AUC0-t和AUC0-∞比IV與IN(C/A)治療組之間的AUC0-t和AUC0-∞更相近。然而，治療C(IN)后的Cmax值幾乎高于治療B(IM)后的Cmax50％。

1-羥基咪達唑侖代謝物濃度持續(xù)低于母體藥物的代謝物濃度。
討論在5.0mg單劑量的IV、IM和IN MZ后，在12位健康男性和女性志愿者中評價MZ藥代動力學(xué)特性。所有受試者均完成了本研究，沒有臨床上顯著或嚴重的不良反應(yīng)。MZ藥動學(xué)特性與快速而相對短的作用期限一致?？梢灶A(yù)計IN MZ的平均絕對生物利用度約為65％，推定約7％的IV AUC缺失。與IM給藥相比的平均相對生物利用度為79％。低于IN給藥后完全的生物利用度的原因可以根據(jù)通過鼻粘膜吸收過程中的代謝或僅僅是不完全吸收和吞咽來解釋。沒有吞咽的證據(jù)。血漿清除率和分布體積均高。MZ的IN制劑具有快速吸收的特性(峰值時間中位值為10分鐘)。與IM給藥相比，IN制劑具有較早的和較高的峰值血漿濃度。
結(jié)論靜脈內(nèi)給藥的MZ在體內(nèi)廣泛并且快速分布。28L/小時的總?cè)砬宄时砻鱉Z為高度清除的藥物。MZ的IN制劑具有快速吸收特性并且顯著地比IM給藥更為快速地達到峰值濃度。來自IN劑型的MZ的絕對生物利用度良好并且支持了該劑型對于臨床應(yīng)用的進一步研究。與IM給藥相比的相對生物利用度為79.2％(23.7％CV)。在實施該方案過程中未觀察到可能排除MZ在健康受試者中進行進一步研究的緊急的治療不良反應(yīng)。不良反應(yīng)為輕度的并且對該藥物而言是預(yù)見到的。因為沒有心血管和呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)的證據(jù)，所以所有受試者均充分耐受該藥物。
實施例2本研究在18位健康男性和女性受試者中比較了2.5mg和5.0mg鼻內(nèi)(IN)MZ和2.5mg靜脈內(nèi)(IV)MZ給藥后的咪達唑侖(MI)的藥代動力學(xué)特性。
受試者在征得同意后，18位不吸煙的、年齡在20-29歲(平均年齡22.3歲)且體重在60-92kg(平均71kg)的健康受試者(9位男性，9位女性)參與這一住院研究。參與本研究的志愿者中有17位是白種人，并且1位是非裔美國人。17位受試者完成了本研究?；诎?排除標準、醫(yī)療史、身體和鼻部檢驗、生命體征、實驗室檢驗和方案中概括的其它操作步驟選擇研究參與者。受試者屬于與身高和肘寬相關(guān)的理想體重±25％并且體重至少為60kg(132磅)。18-45歲年齡段的受試者處于良好的健康狀態(tài)中并且在以前沒有臨床上重大的鼻腔手術(shù)或息肉或其它鼻部的結(jié)構(gòu)異常情況、心血管、胃腸、腎、肝、肺的疾病、血液病或神經(jīng)性疾病。排除有癲癇病、具有后遺癥的腦外傷、低血壓、心力衰竭、心臟傳導(dǎo)缺陷、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、出血素質(zhì)、狹角性青光眼病史和正規(guī)診斷有睡眠性呼吸暫停、最新正規(guī)診斷有抑郁癥或精神病或者是酒精或物質(zhì)濫用醫(yī)學(xué)診斷史的受試者。排除已知有Gilbert綜合征病史或任意其它血清總膽紅素水平增加的病因的受試者和存在可能影響藥物吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化或排泄的任意其它臨床疾病(例如急性呼吸疾病、過敏性鼻炎等)的受試者或?qū)Z或制劑成分過敏的受試者。排除有定期使用鎮(zhèn)靜劑/安眠藥(即每周至少一次)史或在給藥研究前2周內(nèi)服用過任何鎮(zhèn)靜劑/安眠藥的受試者。受試者在給藥期前48小時和本研究過程中應(yīng)戒酒和含有咖啡因的飲料。要求受試者不服用可能會在7天給藥內(nèi)和本研究過程中與MZ代謝或鼻生理發(fā)生相互作用的處方藥和非處方藥、疫苗、草藥和營養(yǎng)補劑。
IV制劑在University of Kentucky Hospital Investigational DrugService Pharmacy使用商購的MZ(Hoffman-LaRoche的VersedInjection)制備用于給藥的靜脈內(nèi)(IV)溶液。用生理鹽水將MZ(0.5mL的5.0mg/mL)無菌溶液稀釋至10mL，獲得用于在15分鐘內(nèi)輸注的10mL的總體積。
MZ的IN制劑在University of Kentucky College of Pharmacy Center forPharmaceutical Science and Technology(CPST)在GMP條件下制備25mg/mL IN MZ制劑。IN制劑包含25mg咪達唑侖；聚乙二醇400，USP 0.18mL；丁羥甲苯，NF 0.10mg；糖精粉，NF 1.00mg；丙二醇，USP適量至1.00mL。該制劑從商購的單劑量計量噴霧器的改良形式(單位劑量噴霧泵，Pfeiffer of America，Princeton，NJ)中提供了在0.1mL噴霧劑中含2.5mg的MZ。每位受試者在一個鼻孔中接受2.5mg劑量的一次噴霧或在每一鼻孔中接受一次噴霧，總計5.0mg。
方案使用開放式標記、隨機化、三路交叉研究設(shè)計。按照統(tǒng)計學(xué)家生成的隨機順序進行指定治療。三個治療組為治療組A15分鐘內(nèi)輸注2.5mg(5mL的1.0mg/mL)IV MZ；治療組B2.5mg肌內(nèi)MZ溶液，1次2.5mg/100μL噴霧；和治療組C5.0mg鼻內(nèi)MZ溶液，2次2.5mg/100μL噴霧，每個鼻孔1次噴霧。三個治療組均間隔有6天的清除期。在每次給藥后抽取PK樣。用生理鹽水將MZ(5mL的1.0mg/mL)無菌溶液稀釋至10mL，總體積為10mL并且由護士使用計時表在15分鐘內(nèi)輸注。由臨床醫(yī)師使用Pfeiffer改良的單位劑量噴霧器(Pfeiffer of America，Princeton NJ)給予IN MZ劑量。在至少8小時過夜禁食后的早晨進行給藥。在給藥后，受試者繼續(xù)禁食2小時。除在給藥之前或之后的2小時內(nèi)之外，允許飲水。在每次劑量給藥前至少2小時，允許受試者飲果汁240mL。在研究過程中不允許飲用葡萄柚汁。將血樣采集入含有抗凝劑肝素鈉的10mL Vacutainer管。通過按照下列時間表進行靜脈穿刺獲得系列血樣MZ給藥后0(給藥前)、5、10、15、20、30和45分鐘和1、1.5、2、3、4、8和12小時。將實際的取樣時間用于PK分析。在采集后，在4℃下的冷凍離心機中離心血液以便分離血漿和細胞，并且將血漿轉(zhuǎn)入聚丙烯管。在研究地點將血漿貯存在-20℃或低于-20℃下，直到運送到Shawnee，Kansas的Kansas City Analytical Services，Inc.(KCAS)為止。
MZ和α-羥基咪達唑侖的LC/MS/MS測定在由Shawnee，KS的KCAS提供的MRM模式中使用PE/Sciex APIIII+LC/MS/MS系統(tǒng)對MZ和α-羥基咪達唑侖進行樣品分析。將低于0.50ng/mL的濃度報導(dǎo)為低于定量極限(BQL)。通過稀釋重新分析具有大于500ng/mL濃度的樣品，使得檢測濃度在0.50-500.0ng/mL的范圍。
藥代動力學(xué)(PK)數(shù)據(jù)分析在給藥之前和之后通過稱重鼻腔噴霧泵測定IN劑量。這些重量和IN溶液的濃度(2.5mg/mL，密度1.056)用于確定每位受試者的劑量并且用于評價遞送。給藥重量不用于PK分析。使用標準無房室法與log-線性最小二乘方回歸分析測定PK參數(shù)，以便確定消除速率常數(shù)(WinNonlin，Pharsight Corp.，Palo Alto，CA)。使用線性與對數(shù)梯形法則的組合，其中通過將最后可測定的血清濃度除以消除速率常數(shù)(λz)外推至無窮大(Proost，1985)計算從0時到無窮大的濃度相對于時間的曲線下的面積(AUC0-∞)。通過WinNonlin測定最大濃度(Cmax)和達到Cmax的時間(Tmax)的值。根據(jù)0.693/λ2確定消除半衰期。通過將劑量除以AUC0-00確定清除率(CL/F)。根據(jù)瞬時曲線確定消除(Vz/F)和穩(wěn)態(tài)(Vss)下的分布體積(Gibaldi和Perrier，1982)。將Vz/F計算為劑量/(λz*AUC0-∞)。將Vss計算為IV數(shù)據(jù)的CL*MRT。根據(jù)F＝AUCIN，0-∞/AUCIV，0-∞確定IN劑型的絕對生物利用度(F)。計算平均血漿濃度僅用于圖解評價。計算包括來自具有在5％的預(yù)計取樣時間內(nèi)抽取的可測定濃度的樣品的數(shù)據(jù)。
藥效學(xué)(PD)數(shù)據(jù)分析使用視覺模擬評分法(VAS)和斯坦福瞌睡量表((StaufordSleepiness Scale)SSS)采集自我報告的測定。在IV給藥開始后和IN劑量給藥后0(給藥前)、10、20、30和45分鐘以及1、1.5、2、3、4、6、8和12小時時給予VAS和SSS。還進行了觀察者鎮(zhèn)靜等級評定。每位受試者的觀察者在IV給藥開始后和IN劑量給藥后0(給藥前)、5、10、20、30和45分鐘以及1、1.5、2、3、4、6、8和12小時時使用鎮(zhèn)靜的定性分類測量標準評定鎮(zhèn)靜的程度。將觀察者的警覺/鎮(zhèn)靜等級評價用于在上述時間點處的評定鎮(zhèn)靜等級。OAA/S等級由下列類別組成反應(yīng)性、語言、面部表情和眼光。在每一分類中評價受試者。按照兩種方式給OAA/S評分。將合成分數(shù)記錄為4種評價分類中任意一種中的最低得分。將總得分計算為4種分類得分的總和。將因變量作為治療的函數(shù)進行分析。還評價了使用線性梯形法則對峰值作用、達到峰值作用的時間和AUCs的分析。對基線與給藥后4小時之間(AUC4，峰值作用期限內(nèi))以及基線與最后可測定點和給藥后12小時之間(分別為AUCa11和AUC12)的AUC完成了單獨的AUC分析。
統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析使用PC-SAS(6.12版，SAS Institute，Cary，North Carolina)進行統(tǒng)計分析。除非另有說明，以0.05的臨界水平對PK參數(shù)進行2-側(cè)統(tǒng)計檢驗。對log-轉(zhuǎn)化的AUC和Cmax進行隨同順序、受試者(順序)、治療和期限因素的方差分析(ANOVA)。將來自ANOVA的最小二乘方幾何平均值用于計算治療組之間AUC和Cmax的比值及其90％置信區(qū)間。還使用ANOVA評價了三個治療組的后遺作用。使用隨同性別、治療和期限因素的log-轉(zhuǎn)化的AUC和Cmax的ANOVA分析所有三個治療組的性別影響。PK參數(shù)的概括統(tǒng)計中包括治療組B的1位受試者216的數(shù)據(jù)。然而，從用于可評價的受試者的PK分析中排除了受試者216(治療組B的逸出值)和218(早期退癮)。
使用ANOVA與順序、受試者(順序)、治療和期限因素檢驗對每個PD參數(shù)的治療作用。還使用ANOVA評價了治療PD作用的后遺作用。在某些情況中，發(fā)現(xiàn)了顯著的后遺，而這是預(yù)見到的，因為已經(jīng)證實重復(fù)試驗產(chǎn)生了性能改變。
實施例2的PK結(jié)果17位受試者完成了本研究，沒有臨床上明顯或嚴重的不良反應(yīng)。1位受試者接受了單一2.5mg IN劑量且然后不返回到隨后的治療。在身體檢查、鼻部評價或?qū)嶒炇覚z驗方面沒有與臨床相關(guān)的改變。主要研究人員對數(shù)據(jù)的綜述表明，一般來說，對本研究藥物的劑量的耐受性良好并且反應(yīng)為輕度到中度并且是暫時的。在2.5mg IV、2.5mgIN和5.0mg IN給藥后分別有1位、2位和沒有報告頭暈。頭暈持續(xù)達86分鐘。18位受試者中有3位感到視力模糊或復(fù)視，持續(xù)5-40分鐘。沒有受試者發(fā)生呼吸抑制、呼吸暫停、喉痙攣、支氣管痙攣或喘鳴。
三個治療組的前4小時和整個12小時內(nèi)的平均血漿濃度相對于時間的曲線分布如附圖3和4中所示。附圖3表示IN給藥后MZ的吸收極為快速。
2個IN治療組的個體中有四分之一到三分之一在5分鐘時MZ濃度達到峰值。就2.5mg和5.0mg IN給藥而言，Tmax中位值為10分鐘(5-20分鐘)。3位個體在5.0mg IN給藥后具有的Cmax值高于15分鐘2.5mg IV輸注后的Cmax。1位受試者具有較低的血漿濃度并且它們不以任何方式增加和降低。作為結(jié)果，其消除速率常數(shù)不確定。在4小時期限內(nèi)濃度范圍在1.15-3.16ng/mL且然后下降至低于可測量極限。
表3中概括了三個治療組的PK數(shù)據(jù)。就兩個IN治療組而言，Tmax值并無顯著性差異(P＞0.2)。

通過稱重給藥之前和之后的泵確定提供給藥的確切劑量。這些劑量較低，平均低于指定劑量的約16％(表4)。范圍從低于指定劑量38％到高于指定劑量20％。

就IN給藥而言，MZ的絕對生物利用度平均為60-61％。然而，表3中MZ通過IN途徑的絕對生物利用度因低于鼻腔噴霧劑的預(yù)計劑量遞送而被低估。表4中給出的劑量重量數(shù)據(jù)表明在本研究中遞送的劑量平均約為計劃劑量的84％?；诮o予的確切劑量(重量)重新計算生物利用度可以使IN給藥的生物利用度約為72％。沒有發(fā)現(xiàn)對AUC0-∞和Cmax值的顯著性性別差異(P＞0.1)。性別影響對劑量標準化的AUC0-t值顯著(P＝0.0371，M＞F)。合并數(shù)據(jù)用于治療作用分析。對2個IN治療組的log轉(zhuǎn)化的AUC0-∞、AUC0-t和Cmax值的后遺作用進行統(tǒng)計分析。來自隨同順序、受試者(順序)、治療和期限因素的ANOVA的P-值＞0.3，因此后遺作用不顯著，并且這意味著表5中的分析可靠。
表5中概括了治療A、B和C后的Cmax和AUCs的比值和90％置信區(qū)間(CI)。正如預(yù)計的，治療組C(IN)與治療組B(IN)相比后，劑量標準化的Cmax和AUC值的比值近似一致。

α-羥基咪達唑侖代謝物濃度持續(xù)低于母體藥物的代謝物濃度。
實施例2的PD結(jié)果表6中概括了PD VAS分級分析。對VAS分級給出了Cmax(峰值作用)、達到峰值作用的時間(Tmax)和分級曲線下的面積(AUC4、AUC12和AUCa11)。將表示統(tǒng)計學(xué)顯著性的VAS參數(shù)及其P值按字母順序列在表6中的隔線上方。這些分級解釋了劑量和途徑對MZ PD的典型作用。對40個測量值中的30個而言，作用的數(shù)量級與產(chǎn)生最大作用的IV相同，隨后是較高的IN劑量，且然后是較低的IN劑量。然而，在這些數(shù)據(jù)中有許多是動態(tài)的，40個中僅有10個參數(shù)的分級達到了有顯著性意義。對Tmax未獲得差異。對″自愿再次服藥″、″焦慮″或″受刺激″而言，沒有參數(shù)達到具有顯著性意義。因存在大量漏失值，所以應(yīng)謹慎解釋來自VAS分級的結(jié)果。提供這些統(tǒng)計比較是為了其在未來研究設(shè)計中有用。

討論在2.5mg和5.0mg單劑量的IV和IN MZ后，在健康男性和女性志愿者中評價MZ藥代動力學(xué)特性。18位受試者中有17位完成了本研究，沒有臨床上顯著或嚴重的不良反應(yīng)。一位男性受試者在接受一次治療后由于時間安排的原因退出研究。MZ藥動學(xué)特性與快速吸收(IN給藥后的峰值時間中位值為10分鐘)而相對短的作用期限一致。IN MZ的平均絕對生物利用度約為60-61％。然而，基于實際劑量遞送重量，IN給藥的生物利用度約為72％。能夠遞送84％的劑量，這很可能是因為在制備過程中未裝滿噴霧器。IN給藥后不完全生物利用度的剩余部分可以根據(jù)通過鼻粘膜吸收過程中的代謝或僅僅是不完全吸收和吞咽來解釋。沒有吞咽的證據(jù)，但因MZ的口服生物利用度低而可以預(yù)計。正如對MZ預(yù)計的，血漿清除率和分布體積均高。
PD分析清楚地表明所有三個治療組在睡眠得分的主觀分級、VAS分級和觀察者分級方面都產(chǎn)生了改變。PD作用強度在劑量給藥后的前2小時內(nèi)最大。對所有PD結(jié)果測量值的作用數(shù)量級并不總是一致的，但在大部分情況下，IV與高劑量IN MZ，隨后是低IN MZ劑量相比產(chǎn)生最大或相似的作用期限/等級。作用的峰值時間在IV與IN劑量之間在統(tǒng)計學(xué)上沒有差異。起效點并不象作用期限那樣隨劑量改變，如通過AUC分析所測定的。
結(jié)論靜脈內(nèi)給藥的MZ在體內(nèi)廣泛并且快速分布。21L/小時的總體全身清除率表明MZ為高度清除的藥物。MZ的IN制劑具有快速吸收特性并且達到峰值濃度的中位數(shù)時間為10分鐘。在某些情況中，血漿濃度的升高與IV輸注相差無幾。α-羥基咪達唑侖的代謝物濃度持續(xù)低于母體藥物代謝物的濃度。來自IN劑型的MZ的絕對生物利用度約為60％并且支持了該劑型在臨床應(yīng)用的進一步研究。PD分析清楚地表明所有三個治療組在睡眠得分的主觀分級、VAS分級和觀察者分級方面產(chǎn)生了改變。PD作用強度在劑量給藥后的前2小時內(nèi)最大。
在實施該方案過程中未觀察到可能排除MZ在健康受試者中進行進一步研究的緊急的治療不良反應(yīng)。對該藥物而言，不良反應(yīng)不顯著并且是預(yù)見到的。因為沒有心血管和呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)的證據(jù)，所以所有受試者均充分耐受該藥物。
由于一般性地描述了實施方案，所以通過對實施例的參照更易于理解所述的實施方案，提供它們是為了解釋，而除非另有說明，它們并不用來限定本發(fā)明。
權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)1.用于鼻內(nèi)給藥的藥物組合物，包含咪達唑侖或其藥物上可接受的鹽和非水性液體鼻用載體，其中在對一組人體受試者鼻內(nèi)給予足以給每位受試者提供約2.5mg咪達唑侖的組合物用量的組合物時，所述的受試者表現(xiàn)出至少約40ng/ml的平均最高血漿咪達唑侖濃度(Tmax)。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的非水性液體鼻用載體包含聚乙二醇。
3.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的聚乙二醇具有約400的平均分子量。
4.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的非水性液體鼻用載體進一步包含丙二醇。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述的聚乙二醇占組合物體積的約20％且丙二醇占組合物體積的約80％。
6.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，進一步包含增甜劑。
7.權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述的增甜劑選自糖精、阿斯巴甜或其混合物。
8.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，進一步包含防腐劑。
9.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中在對一組人體受試者鼻內(nèi)給予所述組合物時，在給藥后約5分鐘內(nèi)的任意時間時，所述的受試者表現(xiàn)出咪達唑侖的平均最高血漿濃度(Cmax)。
10.權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中在對一組人體受試者鼻內(nèi)給予所述組合物時，所述的受試者表現(xiàn)出約12ng*hr/ml-約100ng*hr/ml的咪達唑侖平均AUC血漿濃度。
11.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中在對一組人體受試者鼻內(nèi)給予所述組合物時，所述的受試者表現(xiàn)出至少約60％的咪達唑侖的平均絕對生物利用度，為遞送的咪達唑侖總重的百分比。
12.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中在對一組人體受試者鼻內(nèi)給予所述組合物時，所述的受試者表現(xiàn)出至少約70％的咪達唑侖的平均絕對生物利用度，為遞送的咪達唑侖總重的百分比。
13.權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中在對一組人體受試者鼻內(nèi)給予所述組合物時，所述的受試者表現(xiàn)出約1-約8ng/ml的α-羥基咪達唑侖血漿濃度。
14.治療需要快速鎮(zhèn)靜、抗焦慮、遺忘或麻醉誘導(dǎo)的哺乳動物的方法，包括對所述的哺乳動物經(jīng)鼻內(nèi)給予有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含咪達唑侖或其藥物上可接受的鹽和非水性液體鼻用載體，其中快速鎮(zhèn)靜、抗焦慮、遺忘或麻醉誘導(dǎo)在鼻內(nèi)給藥后約5分鐘內(nèi)出現(xiàn)。
15.治療需要快速鎮(zhèn)靜、抗焦慮、遺忘或麻醉誘導(dǎo)的哺乳動物的方法，包括對所述的哺乳動物經(jīng)鼻內(nèi)給予有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含咪達唑侖或其藥物上可接受的鹽、非水性液體鼻用載體和至少一種增甜劑、調(diào)味劑或掩蔽劑或其組合。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的至少一種增甜劑、調(diào)味劑或掩蔽劑選自糖精、糖精鈉、木糖醇、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖、阿斯巴甜、丁磺氨鉀、葡萄糖、糖苷類、麥芽糖、甜橙油、甘油、冬青油、薄荷油、薄荷汁、薄荷醑、薄荷醇或其組合。
17.權(quán)利要求15所述的方法，其中快速鎮(zhèn)靜、抗焦慮、遺忘或麻醉誘導(dǎo)在鼻內(nèi)給藥后約5分鐘內(nèi)出現(xiàn)。
18.權(quán)利要求15所述的方法，其中快速鎮(zhèn)靜、抗焦慮、遺忘或麻醉誘導(dǎo)在鼻內(nèi)給藥后約5分鐘內(nèi)出現(xiàn)。
19.權(quán)利要求15所述的方法，其中在對受試者鼻內(nèi)給予所述的藥物組合物時，該受試者表現(xiàn)出約1-約8ng/ml的α-羥基咪達唑侖平均血漿濃度。
20.制備用于鼻內(nèi)給藥的藥物組合物的方法，包括下列步驟合并咪達唑侖或其藥物上可接受的鹽、非水性液體載體和一種或多種增甜劑、調(diào)味劑或掩蔽劑或其組合以便制成所述藥物組合物。
權(quán)利要求
1.用于鼻內(nèi)給藥的藥物組合物，包含有效量的苯二氮?；衔锘蚱渌幬锷峡山邮艿柠}；鼻用載體；和至少一種或多種增甜劑、調(diào)味劑或掩蔽劑或其組合。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的苯二氮?；衔餅榘⑵者騺觥逄孢騺?、氯氮、氯苯西泮、氯硝西泮、氯酸鉀、地莫西泮、地西泮、艾司唑侖、氟西泮、夸西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達唑侖、硝西泮、去甲西泮、奧沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替馬西泮、三唑侖、唑吡坦、扎來普隆或其組合。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述的苯二氮化合物為咪達唑侖。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述組合物的體積約為0.1ml。
5.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述組合物不含防腐劑。
6.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述組合物含有緩沖劑。
7.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述組合物為無菌溶液或混懸液。
8.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述組合物含有麻醉劑。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的一種或多種增甜劑、調(diào)味劑或掩蔽劑為糖精、糖精鈉、木糖醇、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖、三氯半乳蔗糖、麥芽糖糊精、阿斯巴甜、丁磺氨鉀、葡萄糖、糖苷類、麥芽糖、甜橙油、甘油、冬青油、薄荷油、薄荷汁、薄荷醑、薄荷醇或其組合。
10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該組合物具有約5.0的pH。
11.用于對哺乳動物鼻內(nèi)給藥的藥物組合物，包含有效量的咪達唑侖或其藥物上可接受的鹽、聚乙二醇、糖精粉和丙二醇。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中聚乙二醇占組合物體積的約15％-約25％且丙二醇占組合物體積的約75％-約85％。
13.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述組合物含有防腐劑。
14.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述組合物不含防腐劑。
15.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述組合物含有麻醉劑。
16.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述組合物在鼻內(nèi)給藥后約5分鐘-約20分鐘內(nèi)達到了最高血漿濃度的時間(Tmax)。
17.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述組合物在鼻內(nèi)給藥后約5分鐘內(nèi)達到了最高血漿濃度的時間(Tmax)。
18.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述組合物在鼻內(nèi)給藥后從2.5mg劑量達到約為40ng/mL的最高血漿濃度(Cmax)或從5mg劑量達到約80ng/mL的最高血漿濃度(Cmax)。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中鼻內(nèi)給予咪達唑侖的AUC與等同劑量的靜脈內(nèi)給予咪達唑侖后咪達唑侖的AUC之比至少約為1∶1.7。
20.治療需要快速鎮(zhèn)靜、抗焦慮、遺忘或麻醉誘導(dǎo)的哺乳動物的方法，包括對所述的哺乳動物經(jīng)鼻內(nèi)給予有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含咪達唑侖或其藥物上可接受的鹽和鼻用載體；其中快速鎮(zhèn)靜、抗焦慮、遺忘或麻醉誘導(dǎo)在鼻內(nèi)給藥后5分鐘內(nèi)出現(xiàn)。
21.治療需要快速鎮(zhèn)靜、抗焦慮、遺忘或麻醉誘導(dǎo)的哺乳動物的方法，包括對所述的哺乳動物經(jīng)鼻內(nèi)給予有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含咪達唑侖或其藥物上可接受的鹽、鼻用載體和至少一種或多種增甜劑、調(diào)味劑或掩蔽劑或其組合。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述的至少一種增甜劑、調(diào)味劑或掩蔽劑為糖精、糖精鈉、木糖醇、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖、阿斯巴甜、丁磺氨鉀、葡萄糖、糖苷類、麥芽糖、甜橙油、甘油、冬青油、薄荷油、薄荷汁、薄荷醑、薄荷醇或其組合。
23.權(quán)利要求21的方法，其中快速鎮(zhèn)靜、抗焦慮、遺忘或麻醉誘導(dǎo)在鼻內(nèi)給藥后5分鐘內(nèi)出現(xiàn)。
24.權(quán)利要求21的方法，其中快速鎮(zhèn)靜、抗焦慮、遺忘或麻醉誘導(dǎo)在鼻內(nèi)給藥后5分鐘內(nèi)達到最高血漿濃度的時間(Tmax)時出現(xiàn)。
25.權(quán)利要求21的方法，其中所述藥物組合物在鼻內(nèi)給藥后達到了約1-約8納克/ml的1-羥基咪達唑侖血漿水平。
26.制備用于鼻內(nèi)給藥的藥物組合物的方法，包括將至少一種或多種增甜劑、調(diào)味劑或掩蔽劑或其組合加入到包含咪達唑侖或其藥物上可接受的鹽和鼻用載體的藥物組合物中，以便制成所述藥物組合物。
全文摘要
用于對哺乳動物鼻內(nèi)給藥的藥物組合物。該藥物組合物包含有效量的苯二氮化合物或其藥物上可接受的鹽和鼻用載體。在某些實施方案中，當通過鼻內(nèi)給藥時，該藥物組合物可產(chǎn)生快速的生理反應(yīng)。藥物組合物還可以包括至少一種或多種增甜劑、調(diào)味劑或掩蔽劑或其組合。
文檔編號A61L2/04GK1972691SQ200580014011
公開日2007年5月30日 申請日期2005年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月17日
發(fā)明者D·P·沃莫靈 申請人:肯塔基大學(xué)研究基金會