專利名稱：作為阿片受體調(diào)節(jié)劑的新化合物的制作方法
相關(guān)申請的交叉參考
本申請要求2004年3月15日遞交的美國臨時專利申請第60/553342號的權(quán)利，其全文在此通過參考結(jié)合到本文中。
關(guān)于聯(lián)邦贊助的研究與開發(fā)聲明
以下描述的本發(fā)明研究與開發(fā)未受到聯(lián)邦贊助。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及式(I)的新型阿片受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還涉及制備這樣的化合物、含有它們的藥用組合物的方法以及它們在治療阿片介導(dǎo)的疾病中的用途。

背景技術(shù)：
阿片受體在二十世紀(jì)七十年代中期得到鑒定，并很快被歸為三種受體亞群(μ、δ和κ)。最近已將最初的三種類型受體進(jìn)一步分為幾個亞型。也已經(jīng)知道所述阿片受體家族是G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)超家族的成員。與生理上更加有關(guān)的是下列被充分確立的事實(shí)，即在許多哺乳類動物包括人的整個中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)阿片受體，并且各個受體的調(diào)節(jié)可以產(chǎn)生許多不同的，合乎需要的和不合乎需要的生物效應(yīng)(D.S.Fries，“(鎮(zhèn)痛藥)Analgesics”，在(藥物化學(xué)原理)Principles of Medicinal Chemistry，第4版；W.O.Foye，T.L.Lemke和D.A.Williams編著；Williams和WilkinsBaltimore，Md.，1995；第247-269頁；J.V.Aldrich，“(鎮(zhèn)痛藥)Analgesics”，(Burger’s藥物化學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn))Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第5版，第3卷(治療藥物)Therapeutic Agents，John Wiley & Sons，Inc.，1996，第321-441頁)。在最近的一篇文獻(xiàn)中，已報(bào)道了阿片受體亞型的異源二聚作用的可能性，然而尚未確定其各自的生理應(yīng)答(PierreJ.M.Riviere和Jean-Louis Junien，“(阿片受體用于新型胃腸藥物開發(fā)的靶點(diǎn))Opioid receptorsTargets for new gastrointestinal drugdevelopment”，Dmg Development 2000，第203-238頁)。
阿片樣物質(zhì)調(diào)節(jié)劑的偶聯(lián)生物學(xué)效應(yīng)已經(jīng)導(dǎo)致許多有用的藥物的產(chǎn)生。最有意義的是許多具有中樞作用的μ阿片受體激動調(diào)節(jié)劑作為鎮(zhèn)痛藥上市以便減輕疼痛(例如嗎啡)，以及具有外周作用的μ激動劑的出現(xiàn)以便調(diào)節(jié)能動性(例如洛哌丁胺)。最近，臨床研究繼續(xù)評價選擇性δ、μ和κ調(diào)節(jié)劑以及具有聯(lián)合亞型調(diào)節(jié)作用的化合物的藥用功效?？梢灶A(yù)見，這樣的探索可以導(dǎo)致具有新效用的藥物或者與目前現(xiàn)有藥物相比具有最小副作用(例如嗎啡的副作用包括便秘、呼吸抑制和潛在的成癮性)的藥物產(chǎn)生。一些新的最近正在評價選擇性或混合型阿片調(diào)節(jié)劑的胃腸領(lǐng)域包括對于各種腹瀉綜合征、動力障礙(術(shù)后腸梗阻、便秘)以及內(nèi)臟痛(手術(shù)后疼痛、腸易激惹綜合征以及炎性腸疾病)的潛在性治療作用(Pierre J.M.Riviere和Jean-Louis Junien，“(阿片受體用于新型胃腸藥物開發(fā)的靶點(diǎn))Opioid receptorsTargetsfor new gastrointestinal drug development”Drug Development，2000，第203-238頁)。
大約在阿片受體被鑒定的同時，也鑒定了腦啡肽為一組內(nèi)源性阿片配體(D.S.Fries，“(鎮(zhèn)痛藥)Analgesics”，在(藥物化學(xué)原理)Principles of Medicinal Chemistry，第4版；W.O.Foye；T.L..Lemke和D.A.Williams編著；Williams and WilkinsBaltimore，Md.，1995；第247-269頁)。Schiller發(fā)現(xiàn)將原始五肽腦啡肽截短成為簡單的二肽產(chǎn)生一系列保留阿片樣物質(zhì)活性的化合物(Schiller，P.WO 96/06855)。然而，對于這樣的化合物，可提及的一種潛在缺點(diǎn)是它們所固有的不穩(wěn)定性(P.W.Schiller等，Int.J.Pept.Protein Res.1993，41(3)，第313-316頁)。
最近公開了一系列含有雜芳族或雜脂族核的阿片樣物質(zhì)假肽，然而，據(jù)報(bào)道所述系列化合物顯示具有與Schiller著作中所述不同的功能模式(L.H.Lazarus等，Peptides 2000，21，第1663-1671頁)。
最近，Wentland等報(bào)道了關(guān)于嗎啡相關(guān)結(jié)構(gòu)的工作，其中制備出嗎啡的羧酰胺衍生物及其類似物(M.P.Wentland等，Biorg.Med.Chem.Letters 2001，11，第1717-1721頁；M.P.Wentland等，Biorg.Med.Chem.Letters 2001，11，第623-626頁)。Wentland發(fā)現(xiàn)用伯羧酰胺取代所述嗎啡相關(guān)結(jié)構(gòu)的苯酚部分導(dǎo)致其活性從相同活性直到降低活性40倍，這依所述阿片受體和所述羧酰胺而定。這也表明在羧酰胺上任何另外的N-取代明顯降低所需的結(jié)合活性。
本發(fā)明化合物以前沒有公開過并且相信通過提供改進(jìn)的藥理活性可以提供優(yōu)于相關(guān)化合物的優(yōu)點(diǎn)。
希望所述阿片受體調(diào)節(jié)劑包括激動劑或拮抗劑可以用于治療和預(yù)防許多哺乳動物疾病，例如疼痛和腸胃紊亂例如腹瀉綜合征、動力障礙包括手術(shù)后腸梗阻和便秘，以及內(nèi)臟痛包括手術(shù)后疼痛、腸易激惹綜合征和炎性腸疾病。
本發(fā)明的一個目的是提供阿片受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的另一個目的是提供阿片受體激動劑和阿片受體拮抗劑。本發(fā)明的一個目的是提供阿片受體配體，所述配體對于每一種類型的阿片受體μ、δ和κ具有選擇性。本發(fā)明的另一個目的是提供同時調(diào)節(jié)兩種或三種阿片受體類型μ、δ和κ的阿片受體配體。本發(fā)明的一個目的是提供也用作制備新的阿片受體調(diào)節(jié)劑的中間體的某些本發(fā)明化合物。提供治療或緩解由阿片受體介導(dǎo)的疾病的方法也是本發(fā)明的目的。本發(fā)明的目的還包括提供含有用作阿片受體調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明化合物的有用的藥用組合物。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式(I)的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的對映體、非對映體、外消旋體及鹽
式(I) 其中 R1選自氫、C1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基(C1-6)烷基和雜芳基(C1-6)烷基；其中芳基(C1-6)烷基的芳基任選地稠合于雜環(huán)基或環(huán)烷基； 和其中R1的所述環(huán)烷基和雜環(huán)基用C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、鹵素、羧基、芳基(C1-6)烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基或氨基磺?；芜x取代； 和其中R1的C1-6烷基用1-3個獨(dú)立選自C1-6烷氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、鹵素和羧基的取代基任選取代； 和其中芳基(C1-6)烷基與雜芳基(C1-6)烷基的芳基和雜芳基部分用1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基、被C1-4烷基任選取代的雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳氧基、雜芳氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C3-6環(huán)烷基氨基羰基、羥基(C1-6)烷基氨基羰基、其中芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代的芳基氨基羰基、雜環(huán)基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或羥基； R2選自氫、C1-8烷基、羥基(C1-8)烷基、芳基(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基或芳基(C1-8)烷基； 其中R2的含芳基取代基的芳基部分用1-2個獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代，和其中芳基的烷基與烷氧基取代基用羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或芳基任選取代； A選自用R3和R5任選取代的芳基、環(huán)系統(tǒng)a-1、a-2、a-3和a-4；
其中 A-B選自N-C、C-N、N-N和C-C； D-E選自O(shè)-C、S-C和O-N； R3為1-2個獨(dú)立選自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)鏈烯基、芳基(C2-6)鏈炔基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C2-6)鏈烯基、雜芳基(C2-6)鏈炔基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳氧基、雜芳氧基和鹵素的取代基； 其中R3的芳基和雜芳基部分用1-5個獨(dú)立選自C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C1-6)烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、芳基氨基、雜芳基氨基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基(C1-6)烷基氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、羧基(C1-6)烷基氨基羰基、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-6烷基磺?；1-6烷基磺?；被?、-C(O)-NH-CH(-Rc)-C(O)-NH2和C1-6烷基的取代基任選取代； 其中R3的C1-6烷基用選自羥基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、芳基、雜芳基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳氧基、雜芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基和雜芳基(C1-4)烷氧基的取代基任選取代； Rc選自氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C1-6)烷基、芳基和雜芳基； R4為芳基或雜芳基；其中R4用1-5個獨(dú)立選自基團(tuán)R41的取代基任選取代；其中R41為(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷基羰氧基、雜芳基(C1-6)烷基羰氧基、雜芳基、羥基、鹵素、氨基磺?；?、甲酰氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、雜環(huán)基羰基、羧基或氰基；并且其中C1-6烷基用氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基任選取代；和其中芳基(C1-6)烷基羰氧基的芳基部分用1-4個獨(dú)立選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、鹵素、氰基、氨基和羥基的取代基任選取代； R5為環(huán)A中包含的氮原子上的選自氫、C1-4烷基和芳基的取代基； R6選自氫和C1-6烷基； R7選自氫和C1-6烷基； Ra和Rb為獨(dú)立選自氫和C1-6烷基的取代基；或者當(dāng)Ra和Rb不為氫時，Ra和Rb任選地與它們兩者連接的氮一起形成5-8元單環(huán)； L選自O(shè)、S和N(Rd)；其中Rd為氫、C1-6烷基或芳基。
本發(fā)明也涉及式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的對映體、非對映體、外消旋體及鹽
式(I) 其中 R1選自氫、C1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基(C1-6)烷基和雜芳基(C1-6)烷基；其中當(dāng)R1為苯基(C1-6)烷基時，苯基任選地稠合于雜環(huán)基或環(huán)烷基； 其中當(dāng)R1為C1-2烷基時，所述C1-2烷基用1-2個獨(dú)立選自C1-6烷氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基和羧基的取代基任選取代； 并且另外，其中當(dāng)R1為C3-6烷基時，所述C3-6烷基用1-3個獨(dú)立選自C1-6烷氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基和羧基的取代基任選取代； 其中C1-2烷基和C3-6烷基的環(huán)烷基和雜環(huán)基用1-2個獨(dú)立選自C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、羧基、芳基(C1-6)烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基和氨基磺?；娜〈芜x取代； 另外，其中R1的環(huán)烷基和雜環(huán)基用1-2個獨(dú)立選自C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、羧基、芳基(C1-6)烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基和氨基磺酰基的取代基任選取代； 另外，其中R1取代基芳基(C1-6)烷基和雜芳基(C1-6)烷基的芳基和雜芳基部分用1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、雜芳基(用1-2個獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羧基的取代基任選取代)、環(huán)烷基、雜環(huán)基、C6-10芳氧基、雜芳氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C3-6環(huán)烷基氨基羰基、羥基(C1-6)烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基(其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代)、雜環(huán)基羰基、羧基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基； 條件是不多于一個R11取代基選自C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、雜芳基(用1-2個獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羧基的取代基任選取代)、環(huán)烷基、雜環(huán)基、C6-10芳氧基、雜芳氧基、環(huán)烷氧基、C6-10芳基氨基羰基、雜環(huán)基羰基和雜環(huán)氧基； R2為氫、C1-8烷基、羥基(C1-8)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基或C6-10芳基(C1-8)烷基； 其中在R2的含C6-10芳基取代基中的C6-10芳基用1-2個獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代；和其中芳基的C1-6烷基與C1-6烷氧基取代基用羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或C1-6芳基任選取代； A選自用R3和R5任選取代的芳基、環(huán)系統(tǒng)a-1、a-2、a-3和a-4；
其中 A-B選自N-C、C-N、N-N和C-C； D-E選自O(shè)-C、S-C和O-N； F-G選自N-O和C-O； R3為1-2個獨(dú)立選自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)鏈烯基、芳基(C2-6)鏈炔基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C2-6)鏈烯基、雜芳基(C2-6)鏈炔基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳氧基、雜芳氧基、三氟甲基和鹵素的取代基； 其中所述芳基、雜芳基和芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)鏈烯基、芳基(C2-6)鏈炔基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C2-6)鏈烯基、雜芳基(C2-6)鏈炔基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳氧基和雜芳氧基的芳基與雜芳基用1-5個氟取代基或1-3個獨(dú)立選自C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C1-6)烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、C6-10芳基氨基、雜芳基氨基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基(C1-6)烷基氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、羧基(C1-6)烷基氨基羰基、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基磺?；被娜〈芜x取代；條件是在R3的芳基或雜芳基部分上不多于一個這樣的取代基選自C6- 10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C1-6)烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、C6-10芳基氨基和雜芳基氨基； 和其中C1-6烷基與芳基(C1-6)烷基和雜芳基(C1-6)烷基的C1-6烷基用選自羥基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、芳基、雜芳基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳氧基、雜芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基和雜芳基(C1-4)烷氧基的取代基任選取代； R4為C6-10芳基或選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基的雜芳基； 其中R4用1-3個獨(dú)立選自以下的R41取代基任選取代用氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基任選取代的(C1-6)烷基；(C1-6)烷氧基；苯基(C1-6)烷氧基；苯基(C1-6)烷基羰氧基，其中所述C1-6烷基用氨基任選取代；非稠合的5-元-雜芳基(C1-6)烷基羰氧基；非稠合的5-元-雜芳基；羥基；鹵素；氨基磺?；?；甲酰氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基，其中C1-6烷基用氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基任選取代；(C1-6烷基)2氨基羰基，其中每一個C1-6烷基用氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基任選取代；雜環(huán)基羰基，其中雜環(huán)基為5-7元含氮的環(huán)并且所述雜環(huán)基通過氮原子連接于羰基碳；羧基或氰基；并且其中苯基(C1-6)烷基羰氧基的苯基部分用(C1-6)烷基(C1-6)烷氧基、鹵素、氰基、氨基或羥基任選取代； 條件是不多于一個R41為用C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基取代的(C1-6)烷基；氨基磺酰基、甲酰氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、雜環(huán)基羰基、羥基、羧基或含有苯基-或雜芳基-的取代基； R5為環(huán)A氮原子上的選自氫和C1-4烷基的取代基； R6為氫或C1-6烷基； R7為氫或C1-6烷基； Ra和Rb獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基，或者，當(dāng)Ra和Rb每一個不為氫時，Ra和Rb任選地與它們兩者連接的氮原子結(jié)合在一起形成5-8元單環(huán)； L選自O(shè)、S和N(Rd)；其中Rd為氫或C1-6烷基。
本發(fā)明的示例是藥學(xué)上可接受的載體和任何以上描述的化合物。
本發(fā)明也涉及用于生產(chǎn)本發(fā)明式(I)化合物和藥用組合物及其藥物的方法。
本發(fā)明另外涉及用于治療阿片介導(dǎo)的疾病例如疼痛和胃腸疾病的方法。確信本發(fā)明化合物通過提供改善的藥理學(xué)分布(profiles)提供優(yōu)于相關(guān)化合物的優(yōu)點(diǎn)。在下文提供優(yōu)選化合物的其它具體實(shí)施方案。
附圖簡述

圖1顯示測定大鼠內(nèi)臟痛覺過敏的方案簡圖。
圖2和圖3各自表示化合物18在大鼠中對在酵母聚糖后應(yīng)答于結(jié)腸直腸囊膨脹所致痛覺過敏的作用。
發(fā)明詳述 本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R1選自氫、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基的化合物； 其中芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基的芳基和雜芳基部分用1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代C1-6烷氧基；用1-2個獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羧基的取代基任選取代的雜芳基；羧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰氧基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C3-6環(huán)烷基氨基羰基、羥基(C1-6)烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；雜環(huán)基羰基、氰基、鹵素、三氟甲氧基或羥基；條件是不多于一個R11為雜芳基(用1-2個C1-4烷基取代基任選取代)、C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；或雜環(huán)基羰基。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R1選自C6-10芳基(C1-4)烷基、吡啶基(C1-4)烷基和呋喃基(C1-4)烷基的化合物，其中C6-10芳基、吡啶基和呋喃基用1-3個獨(dú)立選自以下的R11取C1-3烷氧基、四唑基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C3-6環(huán)烷基氨基羰基、羥基(C1-4)烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；嗎啉-4-基羰基、氰基、鹵素和三氟甲氧基，條件是不多于一個R11為C6-10芳基氨基羰基。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R1選自苯基(C1-3)烷基、吡啶基(C1-3)烷基和呋喃基(C1-3)烷基的化合物，其中苯基、吡啶基和呋喃基用1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代C1-3烷氧基、四唑基、C3-6環(huán)烷基氨基羰基、羥基(C1-4)烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；嗎啉-4-基羰基、氯、氟、三氟甲氧基、C1-4烷氧基羰基和羧基，條件是不多于一個R11為C6-10芳基氨基羰基。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R1為苯基甲基、吡啶基甲基或呋喃基甲基的化合物，其中苯基、吡啶基和呋喃基用1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代甲氧基、四唑基、環(huán)丙基氨基羰基、(2-羥基乙-1-基)氨基羰基、甲氧基羰基、苯基氨基羰基，其中苯基用羧基任選取代；嗎啉-4-基羰基和羧基，條件是不多于一個R11為苯基氨基羰基。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R2為選自氫、C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基和苯基(C1-6)烷氧基(C1-4)烷基的取代基的化合物；其中所述苯基用1-2個獨(dú)立選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R2選自氫和C1-4烷基的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R2為氫或甲基的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中環(huán)A為a-1的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中環(huán)a-1的A-B選自N-C和O-N的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中環(huán)a-1的A-B為N-C的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R3為1-2個獨(dú)立選自C1-6烷基、鹵素和芳基的取代基的化合物，其中芳基用1-3個獨(dú)立選自鹵素、羧基、氨基羰基、C1-3烷基磺酰基氨基、氰基、羥基、氨基、C1-3烷基氨基和(C1-3烷基)2氨基的取代基任選取代。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R3為1-2個獨(dú)立選自C1-3烷基、溴和苯基的取代基的化合物，其中苯基用1-3個獨(dú)立選自氯、氟、碘、羧基、氨基羰基和氰基的取代基任選取代。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R3為1-2個獨(dú)立選自甲基和苯基的取代基的化合物，其中苯基用1-3個獨(dú)立選自氯和羧基的取代基任選取代。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中至少一個R3取代基為苯基的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R3為選自甲基和由1-2個獨(dú)立選自氯和羧基的取代基任選取代的苯基的取代基的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R4為用1-3個獨(dú)立選自以下的R41取代基任選取代的C6-10芳基的化合物(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、甲酰氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、雜環(huán)基羰基，其中雜環(huán)基為5-7元含氮環(huán)并且所述雜環(huán)基通過氮原子連接于羰基碳；羧基和氰基，條件是不多于一個R41取代基為甲酰氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、雜環(huán)基羰基、羥基、羧基或含苯基的取代基。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R4為用1-3個獨(dú)立選自以下的R41取代基取代的苯基的化合物(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、苯基(C1-3)烷氧基、羥基、C1-6烷基氨基羰基和氨基羰基，條件是不多于一個R41取代基為氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羥基或含苯基的取代基。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R4為在4-位由羥基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2個獨(dú)立選自甲基、甲氧基和芐氧基的取代基任選取代的苯基的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R4為在4-位由羥基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2個甲基取代基任選取代的苯基的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R4為在4-位由羥基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和在2-與6-位用甲基取代基取代的苯基的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R5為氫或甲基的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R5為氫的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R6為氫或甲基的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R6為氫的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R7為氫或甲基的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中R7為氫的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中Ra和Rb獨(dú)立選自氫和C1-3烷基，或者，當(dāng)Ra和Rb每一個不為氫或C1-6烷氧基羰基時，Ra和Rb任選地與它們兩者連接的氮原子一起形成5-7元單環(huán)的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或甲基的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中Ra和Rb每一個為氫的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些其中L為O的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些以其RR、SS、RS或SR構(gòu)型存在的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括那些以其SS構(gòu)型存在的化合物。
本發(fā)明的一個方面包括式(Ia)的化合物及其藥學(xué)上可接受的對映體、非對映體、外消旋體及鹽
式(Ia) 其中 R1選自氫、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基； 其中芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基的芳基和雜芳基部分用1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代C1-6烷氧基；用1-2個獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羧基的取代基任選取代的雜芳基；羧基、C1-4烷氧基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C3-6環(huán)烷基氨基羰基、羥基(C1-6)烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；雜環(huán)基羰基、氰基、鹵素、三氟甲氧基和羥基，條件是不多于一個R11為雜芳基(用1-2個C1-4烷基取代基任選取代)、C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；或雜環(huán)基羰基； R2選自氫、C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基和苯基(C1-6)烷氧基(C1-4)烷基； 其中所述苯基用1-2個獨(dú)立選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代； R3為1-2個獨(dú)立選自C1-6烷基、鹵素和芳基的取代基，其中芳基用1-3個獨(dú)立選自鹵素、羧基、氨基羰基、C1-3烷基磺?；被?、氰基、羥基、氨基、C1-3烷基氨基和(C1-3烷基)2氨基的取代基任選取代； R4為用1-3個獨(dú)立選自以下的R41取代基任選取代的C6-10芳基(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基(C1-6)烷氧基、羥基、鹵素、甲酰氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、雜環(huán)基羰基，其中雜環(huán)基為5-7元含氮環(huán)并且所述雜環(huán)基通過氮原子連接于羰基碳；羧基和氰基； 條件是不多于一個R41取代基為甲酰氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、雜環(huán)基羰基、羥基、羧基或含苯基的取代基。
R5為氫或甲基； Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1-3烷基，或者，當(dāng)Ra和Rb每一個不為氫時，Ra和Rb任選地與它們兩者連接的氮原子結(jié)合在一起形成5-7元單環(huán)。
本發(fā)明另一方面涉及式(Ia)的化合物及其藥學(xué)上可接受的對映體、非對映體、外消旋體及鹽，其中 R1選自C6-10芳基(C1-4)烷基、吡啶基(C1-4)烷基和呋喃基(C1-4)烷基，其中C6-10芳基、吡啶基和呋喃基用1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代C1-3烷氧基、四唑基、羧基、C1-3烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C3-6環(huán)烷基氨基羰基、羥基(C1-4)烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；嗎啉-4-基羰基、氰基、鹵素和三氟甲氧基，條件是不多于一個R11為C6-10芳基氨基羰基； R2為氫或C1-4烷基； R3為1-2個獨(dú)立選自C1-3烷基、溴和苯基的取代基，其中苯基用1-3個獨(dú)立選自氯、氟、羧基、氨基羰基和氰基的取代基任選取代； R4為用1-3個獨(dú)立選自(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、苯基(C1-3)烷氧基、羥基、C1-6烷基氨基羰基和氨基羰基的R41取代基取代的苯基，條件是不多于一個R41為氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羥基或含苯基的取代基； R5為氫； Ra和Rb獨(dú)立地為氫或甲基。
本發(fā)明另一方面涉及式(Ia)的化合物及其藥學(xué)上可接受的對映體、非對映體、外消旋體及鹽，其中 R1選自苯基(C1-3)烷基、吡啶基(C1-3)烷基和呋喃基(C1-3)烷基，其中苯基、吡啶基和呋喃基用1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代C1-3烷氧基、四唑基、C3-6環(huán)烷基氨基羰基、羥基(C1-4)烷基氨基羰基、C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；嗎啉-4-基羰基、氯、氟、三氟甲氧基和羧基； R2為氫或甲基； R3為1-2個獨(dú)立選自甲基和苯基的取代基，其中苯基用1-3個獨(dú)立選自氯和羧基的取代基任選取代； R4為在4-位由羥基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2個獨(dú)立選自甲基、甲氧基和芐氧基的取代基任選取代的苯基； R5為氫； Ra和Rb每一個為氫。
另一個實(shí)施方案涉及式(Ib)的化合物
式(Ib) 其中在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述的可變基團(tuán)(variables)如先前定義。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，L為氧和R1、R2、R3-1、R3-2、R5、Ra、Rb和R41獨(dú)立選自 表1 示例性的本發(fā)明化合物包括式(Ic)的化合物
式(Ic) 其中在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述的可變基團(tuán)如先前定義。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，L為O和R1、R2、R3-1、R3-2、R5、Ra、Rb和R41獨(dú)立選自 表II 另一個實(shí)施方案涉及包含式(Id)化合物的組合物
式(Id) 其中在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中所述的可變基團(tuán)如先前定義。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，L為氧和R1、R2、R3-1、R3-2、R5、Ra、Rb和R41獨(dú)立選自 表III示例性的本發(fā)明化合物包括式(Ie)的化合物
式(Ie) 其中在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述的可變基團(tuán)如先前定義。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，L為O和R1、R2、R3-1、R3-2、R5、Ra、Rb和R41獨(dú)立選自 表IV 本發(fā)明的另一個實(shí)施方案包括在表V中所示的代表性化合物 表V


本發(fā)明化合物也可以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。為了供醫(yī)學(xué)中使用，本發(fā)明化合物的鹽指非毒性“藥學(xué)上可接受的鹽”(參照International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。然而，其它鹽可用于制備本發(fā)明化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽。代表性的有機(jī)或無機(jī)酸包括(但不限于)鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、雙羥萘酸、2-萘磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有機(jī)或無機(jī)堿包括(但不限于)堿性或陽離子鹽例如芐星青霉素G、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。通常，這樣的前藥將是其在體內(nèi)可易于轉(zhuǎn)化為要求的化合物的化合物的功能衍生物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”將包括用具體公開的化合物或用其未被具體公開但是其可在給予患者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所述具體化合物的化合物治療所描述的各種疾病。用于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法例如在“前藥設(shè)計(jì)(Design ofProdrugs)”，編輯H.Bundgaard，Elsevier，1985中得到描述。
當(dāng)本發(fā)明化合物具有至少一個手性中心，它們可相應(yīng)地作為對映體存在。當(dāng)所述化合物具有兩個或更多個手性中心，它們可另外作為非對映體存在。當(dāng)用于制備本發(fā)明化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物，這些異構(gòu)體可通過常規(guī)技術(shù)例如制備型色譜法得到分離。所述化合物可以外消旋形式或作為各對映體或非對映體通過立體定向合成或通過拆分制備。所述化合物例如可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如通過用光學(xué)活性酸如(-)-二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸和/或(+)-二-對-甲苯甲酰-L-酒石酸形成鹽，隨后經(jīng)分級結(jié)晶并再生游離堿形成立體異構(gòu)對，被拆分為它們的組分對映體或非對映體。所述化合物也可通過形成立體異構(gòu)酯或酰胺，隨后層析分離并除去所述手性助劑被拆分。或者，所述化合物可采用手性HPLC柱進(jìn)行拆分。應(yīng)該理解所有的立體異構(gòu)體、它們的外消旋混合物、非對映體和對映體均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在任何用于制備本發(fā)明化合物的方法期間，保護(hù)任何所涉及分子上的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)可以是必要的和/或需要的。這可通過常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，例如在有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in OrganicChemistry)，編輯J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene& P.G.M.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)性基團(tuán)(Protective Groups inOrganic Synthesis)，John Wiley & Sons，1991中描述的那些保護(hù)基團(tuán)達(dá)到。這些保護(hù)基團(tuán)可采用本領(lǐng)域已知方法在方便的后續(xù)步驟中除去。
另外，對這些化合物的一些結(jié)晶形式可作為多晶型存在并因此打算包括在本發(fā)明內(nèi)。另外，一些所述化合物可與水(即水合物)或常用有機(jī)溶劑形成溶劑合物，并且這樣的溶劑合物也打算包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
通常，在貫穿本公開使用的標(biāo)準(zhǔn)命名原則下，所指定側(cè)鏈末端部分被首先描述，隨后是向著連接點(diǎn)的相鄰官能度。因此，例如“苯基C1-C6烷基酰氨基C1-C6烷基”取代基指下式基團(tuán)
打算在分子中具體位置的任何取代基或可變基團(tuán)的定義應(yīng)獨(dú)立于在所述分子中別處的定義。應(yīng)理解本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員選擇以提供化學(xué)上穩(wěn)定并可通過本領(lǐng)域已知技術(shù)以及在此闡述的那些方法易于合成的化合物。
“獨(dú)立”選擇的取代基指其中所述取代基可以是不同的取代基。因此，指定數(shù)目的碳原子(例如C1-8)應(yīng)獨(dú)立地指烷基或環(huán)烷基部分中的碳原子數(shù)或指其中烷基作為其前綴詞根出現(xiàn)的較大取代基的烷基部分。
如在此使用的，除非另外指明，“烷基”無論單獨(dú)使用或作為取代基的部分指具有1-8個碳原子或在此范圍內(nèi)任何數(shù)目的直形和分支碳鏈。術(shù)語“烷氧基”指其中烷基如上定義的-O烷基取代基。類似地，術(shù)語“鏈烯基”和“鏈炔基”指具有2-8個碳原子或在此范圍內(nèi)任何數(shù)目的直形和分支碳鏈，其中鏈烯基鏈在所述鏈上具有至少一個雙鍵和鏈炔基鏈在所述鏈上具有至少一個三鍵。烷基和烷氧基鏈可在碳原子上被取代。在具有多個烷基的取代基例如(C1-6烷基)2氨基-上，所述二烷基氨基的C1-6烷基可以是相同或不同的。
術(shù)語“環(huán)烷基”指3-14碳原子成員的飽和或部分不飽和的、單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)。這樣環(huán)的實(shí)例包括并且不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和金剛烷基。或者，所述環(huán)烷基環(huán)可稠合于苯環(huán)(苯并稠合的環(huán)烷基)、5或6元雜芳基環(huán)(含有一個O、S或N并且任選的一個另外的氮)形成雜芳基環(huán)稠合的環(huán)烷基。
術(shù)語“雜環(huán)基”指5-7元的其中1-2元為氮的非芳族環(huán)或5-7元的其中0、1或2元為氮和至多2元為氧或硫的非芳族環(huán)，其中任選地，所述環(huán)包含0-1個不飽和鍵，并且任選地當(dāng)所述環(huán)具有6或7個成員時，它包含至多2個不飽和鍵。術(shù)語“雜環(huán)基”包括稠合于苯環(huán)(苯并稠合的雜環(huán)基)、5或6元雜芳基環(huán)(含有一個O、S或N并且任選的一個另外的氮)、5-7元環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)、5-7元雜環(huán)基環(huán)(與以上具有相同定義但是不存在另外稠合環(huán)的選擇余地)或與環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)的連接碳接合形成螺部分的5-7元單環(huán)雜環(huán)。對于本發(fā)明化合物，其形成雜環(huán)基環(huán)的碳原子環(huán)成員被完全飽和。其它的本發(fā)明化合物可以具有部分飽和的雜環(huán)基環(huán)。術(shù)語“雜環(huán)基”也包括橋聯(lián)的5-7元單環(huán)雜環(huán)以形成雙環(huán)。這樣的化合物被認(rèn)為不是完全芳族的并且不稱作雜芳基化合物。雜環(huán)基的實(shí)例包括并且不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基和哌嗪基。
術(shù)語“芳基”指不飽和的6個碳原子的芳族單環(huán)或指不飽和的10-14個碳原子的芳族多環(huán)。這樣芳基環(huán)的實(shí)例包括并且不限于苯基、萘基或蒽基。對于本發(fā)明實(shí)踐的優(yōu)選的芳基是苯基和萘基。
術(shù)語“雜芳基”指其中所述環(huán)由碳原子組成并具有至少一個雜原子成員的5或6元的芳族環(huán)。合適的雜原子包括氮、氧或硫。在5元環(huán)的情況中，所述雜芳基環(huán)包含一個氮、氧或硫成員并且另外可包含至多3個另外的氮。在6元環(huán)的情況中，所述雜芳基環(huán)可包含1-3個氮原子。對于其中所述6元環(huán)具有3個氮的情況，至多兩個氮原子是相鄰的。任選地，所述雜芳基環(huán)被稠合于苯環(huán)(苯并稠合的雜芳基)、5或6元雜芳基環(huán)(含有一個O、S或N并且任選的一個另外的氮)、5-7元環(huán)烷基環(huán)或5-7元雜環(huán)(如以上定義但是不存在另外稠合環(huán)的選擇余地)。雜芳基的實(shí)例包括并且不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異_唑基、異噻唑基、_二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的雜芳基包括吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、苯并異_唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基0或喹唑啉基。
術(shù)語“芳基烷基”意指用芳基取代的烷基(例如芐基、苯乙基)。類似地，術(shù)語“芳烷氧基”表示用芳基取代的烷氧基(例如芐氧基)。
術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴和碘。用多個鹵素取代的取代基以提供穩(wěn)定的化合物的方式被取代。
無論什么時候術(shù)語“烷基”或“芳基”或者它們前綴詞根中的任何一個出現(xiàn)在取代基名稱(例如芳基烷基、烷基氨基)中時，它將被解釋為包括以上對“烷基”和“芳基”給出的那些限定。指定數(shù)目的碳原子(例如C1-C6)將獨(dú)立地指在烷基部分或指其中烷基作為其前綴詞根出現(xiàn)的較大取代基的烷基部分中的碳原子數(shù)。對于烷基和烷氧基取代基，所述指定數(shù)目的碳原子包括被包含在給定的各范圍內(nèi)的所有獨(dú)立成員和在給定范圍內(nèi)的所有范圍的組合。例如C1-6烷基將明顯地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亞組合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
如在此使用的術(shù)語“治療有效量”意指其在正被研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生探詢的組織系統(tǒng)、動物或人產(chǎn)生生物或藥物應(yīng)答(其包括減輕所治療疾病或紊亂的癥狀)的活性化合物或藥物的量。
本發(fā)明的新化合物用于阿片受體調(diào)節(jié)劑。具體地講，某些化合物為用于治療或改善病癥例如疼痛和胃腸疾病的阿片受體激動劑。包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的疼痛的實(shí)例包括(但不限于)中樞介導(dǎo)的疼痛、外周介導(dǎo)的疼痛、與結(jié)構(gòu)或軟組織損傷有關(guān)的疼痛、與炎癥有關(guān)的疼痛、與進(jìn)行性疾病有關(guān)的疼痛、神經(jīng)病疼痛和急性疼痛例如由急性損傷、創(chuàng)傷或手術(shù)引起的以及慢性疼痛例如由神經(jīng)病疼痛狀況、糖尿病性周圍神經(jīng)病變引起的慢性疼痛、瘡疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、中風(fēng)后疼痛綜合征或者偏頭神經(jīng)痛或偏頭痛。打算包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的胃腸疾病的實(shí)例包括(但不限于)腹瀉綜合征、動力障礙例如腹瀉型(diarrhea-predominant)腸易激惹綜合征或交替型(alternating)腸易激惹綜合征以及與炎性腸疾病包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎(Crohn’s disease)有關(guān)的內(nèi)臟疼痛和腹瀉。
其中阿片受體(“OR”)拮抗劑是有用的胃腸疾病的實(shí)例包括便秘型腸易激惹綜合征、手術(shù)后腸梗阻和便秘，包括(但不限于)與用鴉片制劑(opiates)治療慢性疼痛有關(guān)的便秘。如下多于一種阿片受體亞型的調(diào)節(jié)也是有用的為混合型μOR激動劑和δOR拮抗劑的化合物可具有止瀉性能而沒有深度便秘。為混合型μOR激動劑和δOR激動劑的化合物在其用純μOR激動劑治療而難治的嚴(yán)重腹瀉情況中是有用的，或者在治療與炎癥和腹瀉有關(guān)的內(nèi)臟疼痛中具有另外的用途。
因此，本發(fā)明化合物可通過任何常規(guī)給藥途徑，包括(但不限于)口服、鼻、肺、舌下、眼、經(jīng)皮、直腸、陰道和非腸道(即皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)等)給藥。通常優(yōu)選的是本發(fā)明化合物通過除肺或非腸道給藥以外的給藥方式給藥。然而，在表IV中提供的優(yōu)選化合物可通過肺或非腸道給藥方式給藥。
為了制備本發(fā)明藥用組合物，作為活性成分的一種或更多種式(I)化合物或其鹽按照常規(guī)藥物配制技術(shù)與藥用載體緊密混合，載體可采用各種形式，依對于給藥(例如口服或非腸道)要求的制劑形式而定。合適的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。對于這些藥學(xué)上可接受的載體中的一些的描述可在由美國藥學(xué)會和大不列顛藥學(xué)協(xié)會(American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Societyof Great Britain)出版的藥用賦形劑手冊(The Handbook ofPharmaceutical Excipients)中得到。
配制藥用組合物的方法已經(jīng)在多種出版物例如藥用劑型(Pharmaceutical Dosage Forms)片劑，第二版，修訂和擴(kuò)增版，第1-3卷(由Lieberman等編輯)；藥用劑型非腸道藥療法，第1-2卷(由Avis等編輯)；和藥用劑型分散系統(tǒng)，第1-2卷(由Lieberman等編輯；由Marcel Dekker，Inc出版)中得到描述。
在制備用于口服、局部和非腸道給藥的液體劑型的本發(fā)明藥用組合物中，可使用任何常見的藥用介質(zhì)或賦形劑。因此，對于液體劑型例如混懸劑(即膠體、乳劑和分散劑)和溶液劑，合適的載體和添加劑包括(但不限于)藥學(xué)上可接受的濕潤劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、pH控制劑(即緩沖劑)、滲透劑、著色劑、香料、增香劑、防腐劑(即控制微生物生長等)和液體載體可被使用。不是每一種液體劑型都需要所有以上列出的組分。
在固體口服制劑例如用于重構(gòu)成或吸入的干燥粉末、顆粒劑、膠囊劑、膠囊形片劑、軟膠囊、丸劑和片劑(每一種包括速釋、定時釋放和緩釋制劑)中，合適的載體和添加劑包括(但不限于)稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。由于它們易于給藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑量單位形式，在這樣的情況下明顯應(yīng)使用固體藥用載體。如果要求，片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)被糖包衣、明膠包衣、薄膜包衣或腸溶包衣。
本文的藥用組合物每個劑量單位例如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、茶匙劑(teaspoonful)等將包含對傳遞如上描述的有效劑量必需量的活性成分。本文的藥用組合物每個劑量單位例如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等將包含約0.01mg/kg-300mg/kg(優(yōu)選為約0.01mg/kg-100mg/kg，和更優(yōu)選為約0.01mg/kg-30mg/kg)并且可優(yōu)選以約0.01mg/kg/天-300mg/kg/天(優(yōu)選為約0.01mg/kg/天-100mg/kg/天和更優(yōu)選為約0.01mg/kg/天-30mg/kg/天)的劑量給予。優(yōu)選地，采用如在此定義的任何化合物治療可通過描述于本發(fā)明中的阿片受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述劑型將包含含有在約0.01mg-100mg，并且更優(yōu)選地在約5mg-50mg之間的所述化合物的藥學(xué)上可接受的載體，并且可被構(gòu)成為適合于所選擇給藥方式的任何形式。然而所述劑量可依所述患者的需要量、所治療疾病的嚴(yán)重性和所使用的化合物而定。可采用每天給藥或后定期給藥(post-periodic dosing)。
優(yōu)選地，這些組合物為單位劑量形式，例如片劑、丸劑、膠囊劑、用于重構(gòu)成或吸入的干粉劑、顆粒劑、錠劑、滅菌溶液劑或混懸劑、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑，或者用于經(jīng)口服、鼻內(nèi)、舌下、眼內(nèi)、經(jīng)皮、直腸、陰道給藥的栓劑，干粉吸入劑或者其它吸入或吹入裝置。
對于制備固體藥用組合物例如片劑，主要活性成分與藥用載體例如常規(guī)壓片成分如稀釋劑、粘合劑、膠粘劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘附劑和助流劑混合。合適的稀釋劑包括(但不限于)淀粉(即玉米、小麥或馬鈴薯淀粉，它們可被水解)、乳糖(粒狀、噴霧干燥的或無水的)、蔗糖、基于蔗糖的稀釋劑(蔗糖和玉米淀粉磨制而成的藥用輔料(confectioner’s sugar)；蔗糖+約7-10重量％轉(zhuǎn)化糖；蔗糖+約3重量％改性糊精；蔗糖+轉(zhuǎn)化糖、約4重量％轉(zhuǎn)化糖、約0.1-0.2重量％玉米淀粉和硬脂酸鎂)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素(即可得自FMC Corp.的AVICELTM微晶纖維素)、磷酸二鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物等。合適的粘合劑與膠粘劑包括(但不限于)阿拉伯膠、瓜爾膠、黃蓍膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、淀粉和纖維素類(即甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等)、水溶性或可分散的粘合劑(即海藻酸及其鹽、硅酸鋁鎂、羥乙基纖維素[即可得自Hoechst Celanese的TYLOSETM]、聚乙二醇、多糖酸(polysaccharide acids)、膨潤土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和預(yù)膠化淀粉)等。合適的崩解劑包括(但不限于)淀粉(玉米、馬鈴薯等)、淀粉羥乙酸鈉、預(yù)膠化淀粉、粘土(硅酸鋁鎂)、纖維素(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素)、藻酸鹽、預(yù)膠化淀粉(即玉米淀粉等)、樹膠(即瓊脂、瓜爾膠、槐豆膠、梧桐膠、果膠和黃蓍膠)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。合適的潤滑劑和抗粘附劑包括(但不限于)硬脂酸鹽(鎂、鈣和鈉)、硬脂酸、滑石粉、蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-亮氨酸、碳蠟4000、碳蠟6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂等。合適的助流劑包括(但不限于)滑石粉、玉米淀粉、硅石(即可得自Cabot的CAB-O-SILTM硅石、可得自W.R.Grace/daviso n的SYLOIDTM硅石和可得自Degussa的AEROSILTM硅石)等。甜味劑和矯味劑可被加入到咀嚼固體劑型中以改善所述口服劑型的適口性。另外，著色劑和包衣可被加入或應(yīng)用到所述固體劑型，以便易于辨別藥物或?yàn)榱嗣缹W(xué)目的。這些載體被配制為具有藥用活性以提供準(zhǔn)確、具有治療釋放分布的藥用活性的合適劑量。
通常這些載體與所述藥用活性物質(zhì)混合以形成含有本發(fā)明藥用活性物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物的固體預(yù)配制(preformulation)組合物。通常預(yù)配制制劑將通過三種常用方法之一形成(a)濕法制粒，(b)干法制粒和(c)干法混合。當(dāng)稱這些預(yù)配制組合物均勻時，意指所述活性成分均勻分散在整個組合物中，以致于所述組合物可易于細(xì)分為相等的有效劑量形式例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將這種固體預(yù)配制組合物細(xì)分為以上描述類型的含有約0.1mg-500mg本發(fā)明活性成分的單位劑型。含有所述新組合物的片劑或丸劑也可以多層片劑或丸劑的形式配制，以提供緩釋或提供雙重釋放的產(chǎn)品。例如，一種雙重釋放片劑或丸劑可包含內(nèi)層劑量和外層劑量組分，后者為包封在前者外面的形式。所述兩種組分可經(jīng)其用于抵抗胃內(nèi)崩解和使得內(nèi)層組分完整通過進(jìn)入十二指腸或延緩釋放的腸溶層分隔開。多種材料可用于這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括多種聚合物材料例如蟲膠、醋酸纖維素(即醋酞纖維素、乙酸-1，2，4-苯三酸(trimetllitate纖維素)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物等。緩釋片劑也可采用在溶液中微溶或不溶的物質(zhì)(其對于濕法制粒作為粘合劑起作用)或低熔點(diǎn)固體熔融形式(其在濕法制粒中可摻合所述活性成分)經(jīng)薄膜包衣或濕法制粒制備。這些材料包括天然和合成聚合物蠟、氫化油、脂肪酸和醇類(即蜂蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟醇、十六烷基十八烷基醇等)、脂肪酸酯金屬皂及其它可接受的其可用于制粒、包衣、截留或者限制活性成分溶解度以得到延長或緩釋產(chǎn)物的材料。
其中本發(fā)明的新組合物可被摻合用于口服或經(jīng)注射給藥的液體形式包括(但不限于)水溶液劑、適當(dāng)矯味的糖漿劑、水或油混懸劑和用食用油例如綿子油、芝麻油、椰子油或花生油調(diào)味的乳劑以及酏劑和類似的藥用載體。用于水混懸劑的合適的懸浮劑包括合成和天然的樹膠例如阿拉伯膠、瓊脂、藻酸鹽(酯)(即丙二醇藻酸酯(propylenealginate)、藻酸鈉等)、瓜爾膠、梧桐膠、槐豆膠、果膠、黃蓍膠和黃原膠，纖維素類例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素及其組合，合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧聚乙烯)和聚乙二醇，粘土例如膨潤土、鋰蒙脫石(hectorite)、凹凸棒石(attapulgite)或海泡石，及其它藥學(xué)上可接受的懸浮劑例如卵磷脂、明膠等。合適的表面活性劑包括(但不限于)琥珀辛酯鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯、辛苯昔醇-9、辛苯昔醇-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、polyoxamer 188、polyoxamer 235及其組合。合適的抗絮凝劑或分散劑包括藥用級的卵磷脂。合適的絮凝劑包括(但不限于)簡單的中性電解質(zhì)(即氯化鈉、氯化鉀等)、高度荷電的不溶性聚合物和聚電解質(zhì)種類、水溶性二價或三價離子(即鈣鹽、明礬或硫酸鹽、枸櫞酸鹽和磷酸鹽(其可聯(lián)合用于制劑中作為pH緩沖劑或絮凝劑)。合適的防腐劑包括(但不限于)對羥基苯甲酸酯類(即甲酯、乙酯、正丙酯和正丁酯)、山梨酸、硫柳汞、季銨鹽、苯甲醇、苯甲酸、葡萄糖酸氯己定、苯乙醇等。存在許多可用于液體藥用劑型的液體溶媒，然而，用于特定劑型的液體溶媒必須與懸浮劑相容。例如，非極性液體溶媒如脂肪酸酯和油類液體溶媒最好與懸浮劑例如低HLB(親水-親脂平衡)表面活性劑、stearakonium鋰蒙脫石、水不溶性樹脂、水不溶性成膜聚合物等一起使用。相反地，極性液體例如水、醇、多元醇和二醇類最好與懸浮劑例如高HLB表面活性劑、粘土類硅酸鹽、樹膠、水溶性纖維素類、水溶性聚合物等一起使用。
另外，本發(fā)明化合物可以鼻內(nèi)劑型通過局部使用合適的鼻內(nèi)溶媒體或通過經(jīng)皮貼劑給藥，其組合物是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。對于以經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)的形式給藥，在整個劑量方案中給予治療量當(dāng)然將是連續(xù)的而不是間斷的。
本發(fā)明化合物可以任何前述組合物和劑量方案或者通過本領(lǐng)域無論何時在有需要的患者中治療可由阿片受體介導(dǎo)或改善的疾病時建立的那些組合物和劑量方案給藥。
本發(fā)明的藥用組合物的每天劑量可在約0.1mg-7000mg每個成人每天的廣泛范圍內(nèi)變化，最優(yōu)選所述劑量在約0.7mg-2100mg每個成人每天的范圍內(nèi)。對于口服給藥，所述組合物優(yōu)選以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的片劑形式提供給所治療的患者以根據(jù)癥狀調(diào)節(jié)劑量。通常以約0.01mg/kg-300mg/kg體重每天的劑量水平提供有效量的藥物。優(yōu)選地，所述范圍為約0.01mg/kg-100mg/kg體重每天，并且最選地為約0.01mg/kg-30mg/kg體重每天。有利地，本發(fā)明化合物可以以單一每天劑量給藥或者每天總劑量可以以每天兩次、三次或四次的分劑量給藥。
所給予的最佳劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定并將根椐所使用的具體化合物、給藥方式、制劑規(guī)格以及疾病的進(jìn)展情況而變化。另外，與所治療具體患者有關(guān)的因素包括患者的年齡、體重、飲食和給藥次數(shù)決定需要調(diào)整所述劑量到合適的治療水平。
采用Beilstein信息系統(tǒng)提供的AutoNom版本2.1命名軟件程序?qū)С霰景l(fā)明化合物的代表性IUPAC名稱。
在本說明書中，具體地說在所述流程和實(shí)施例中使用的縮寫如下 BOC＝ 叔-丁氧基羰基 Buli ＝ 正丁基鋰 CBZ＝ 芐氧基羰 Cpd或Cmpd ＝ 化合物 d ＝ 天 DIPEA ＝ 二異丙基乙胺 DPPF ＝ 1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵 DPPP ＝ 1，3-雙(二苯基膦基)丙烷 EDCI或EDC ＝ 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽 酸鹽 EtOAc ＝ 乙酸乙酯 EtOH ＝ 乙醇 h ＝ 小時 HMDS ＝ 1，1，3，3-六甲基二硅氮烷 HOBt/HOBT ＝ 羥基苯并三唑 M ＝ 摩爾 MeCN ＝ 乙腈 MeOH ＝ 甲醇 min＝ 分鐘 PyBOP ＝ 苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基磷 六氟 磷酸鹽 rt/RT ＝ 室溫 TFA＝ 三氟乙酸 OTf＝ 三氟甲磺酸鹽 Ts ＝ 甲苯磺?；? 合成方法 根據(jù)以下描述的合成通法可以合成本發(fā)明的代表性化合物并在隨后的流程中得到更具體地闡述。因?yàn)檫@些流程是示例性的，本發(fā)明不應(yīng)受限于所表述的化學(xué)反應(yīng)和條件。在這些流程中所使用的各種起始原料的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
以下流程描述合成通法，從而可制備本發(fā)明中間體和目標(biāo)化合物。采用按照通用流程制備的中間體和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的原料、化合物和試劑可合成另外的代表性化合物及其立體異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映體與對映體。所有這樣的化合物、其立體異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映體與對映體均打算包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
某些本發(fā)明的中間體和化合物可按照在以下流程A中概述的方法制備。
流程A
采用標(biāo)準(zhǔn)肽偶合條件，用偶合劑例如EDCI和添加劑例如HOBt，可使市售得到的或可通過在科學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)的方法制備的式A-1羧酸與α-氨基酮偶合，得到式A-2化合物?；衔顰-2可與式H2N-R5的胺或乙酸銨縮合并在乙酸中加熱時環(huán)合為式A-4化合物。
化合物A-4的保護(hù)基可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適合于具體保護(hù)基的條件除去以得到式A-6化合物。例如，在鈀催化劑存在下的氫化作用是一種用于除去CBZ保護(hù)基的方法，而用酸例如TFA處理對BOC基團(tuán)脫保護(hù)是有效的。
在氫化物源例如硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，用適當(dāng)取代的醛或酮采用還原氨化，式A-6化合物可被取代，得到式A-10化合物。
或者，式A-3化合物在乙酸中加熱時可與式R3(C＝O)2R3的二羰基化合物和式H2N-R5胺縮合，得到式A-4化合物。當(dāng)化合物A-3用BOC基團(tuán)保護(hù)時，可產(chǎn)生式A-5副產(chǎn)物。式A-4或A-5化合物可用氫化物源例如氫化鋁鋰處理，得到某些式A-10化合物。
類似地，式A-7的化合物可如以上對式A-1化合物描述的那樣偶合于α-氨基酮，得到相應(yīng)的式A-8化合物。然后式A-8化合物可在式H2N-R5胺或乙酸銨存在下環(huán)合并隨后如以上描述的那樣脫保護(hù)，得到式A-10化合物。
某些本發(fā)明化合物可按照在以下流程B中概述的方法制備。
流程B
更具體地講，式B-1化合物(其中所述咪唑氮用如在此定義的R5，或者R5a，一種氮保護(hù)基例如SEM、MOM等取代)可用有機(jī)金屬堿例如正丁基鋰去質(zhì)子化，并然后用適當(dāng)取代的酰胺處理，得到式B-2化合物。
化合物B-2可被溴化，得到式B-3的區(qū)域異構(gòu)體混合物。在如流程A中描述的氫化物源存在下，式B-3化合物可通過用式H2N-R1胺還原氨化進(jìn)一步精心制作，得到式B-4化合物。
在標(biāo)準(zhǔn)肽偶合條件下，用偶合劑例如EDCI和添加劑例如HOBt，式B-4化合物的胺可與合適的羧酸偶合，得到式B-5化合物。
其中碳原子在連接點(diǎn)的本發(fā)明的某些R3取代基可通過過渡金屬催化的交叉偶合反應(yīng)被引入到式B-5化合物中，得到式B-6化合物。合適的鈀催化劑包括四(三苯基膦)鈀等。用于所述反應(yīng)的合適的Lewis酸包括硼酸等。用R5a保護(hù)的化合物可在酸性條件下脫保護(hù)，得到式B-7化合物。
以類似的方式，當(dāng)任選地用R5a保護(hù)時可采用以上描述的方法使中間體B-2還原烷基化，得到式B-8化合物，隨后采用在此描述的條件除去保護(hù)基R5a，得到式B-9化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到取代基L(在流程B的式中描述為O)可采用常規(guī)已知的化學(xué)方法進(jìn)一步精心制作為本發(fā)明的S或N(Rd)。
某些本發(fā)明化合物可按照在以下流程C中概述的方法制備。
流程C
更具體地講，在如上描述的標(biāo)準(zhǔn)肽偶合條件下，式A-10、B-8或B-9化合物可通過用合適的羧酸偶合精心制作為式C-2化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到在式C-2化合物中的取代基L(描述為O)可采用常規(guī)已知的化學(xué)方法轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的S或N(Rd)。
本發(fā)明適當(dāng)取代的羧酸可以是市售可得到的或者通過在科學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)的方法制備。以下在流程D和E中概述了用于制備某些式C-1化合物的幾種化學(xué)途徑。
流程D
R41a＝氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，或(C1-6烷基)2氨基羰基； RD1＝H，C1-6烷基，或(C1-6)烷基 具體地講，式D-1化合物可用三氟甲磺酸酐處理，得到式D-2的三氟甲磺酸酯化合物。通過采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)化學(xué)方法的各種化學(xué)途徑，式D-2化合物可被轉(zhuǎn)化為式D-4化合物。例如，在合適的鈀催化劑和DPPF存在下，在一氧化碳?xì)夥障拢紻-2化合物的溴代基團(tuán)可通過初始羰基化作用經(jīng)歷羧基化反應(yīng)，隨后經(jīng)堿性水溶液處理，得到式D-3化合物。接著，采用標(biāo)準(zhǔn)肽偶合條件，所述羧基可被轉(zhuǎn)化為式D-4的R41a取代基?；蛘?，式D-4化合物可通過式D-2化合物的羰基化作用，隨后用HMDS或者伯或仲胺處理直接制備。
已知的或通過已知方法制備的式D-5化合物可在氯化銅(I)存在下用EDC處理，得到相應(yīng)的式D6的鏈烯烴。然后在合適的鈀催化劑和膦基配位體存在下，式D-6化合物可與式D-4化合物經(jīng)歷Heck反應(yīng)，得到式D7化合物。接著采用標(biāo)準(zhǔn)氫化還原方法使鏈烯基取代基氫化，得到式D-8化合物。
流程E顯示用于制備本發(fā)明中間體D-7的另一種可供選擇的方法。式E-1化合物可采用在流程D中描述的被適當(dāng)修改的合成步驟精心制作為式E-4化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到這種轉(zhuǎn)化可通過控制反應(yīng)順序達(dá)到。通過與氰化物陰離子的芳族親核置換反應(yīng)，式E-4化合物可被轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的腈。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到腈取代基對于R41a取代基是可行的合成子。
在有機(jī)金屬堿例如正丁基鋰存在下，式E-4化合物可參與與式E-7化合物的Homer-Wadsworth-Emmons反應(yīng)，得到式D-7化合物。這種中間體可如在此流程D中描述的那樣被進(jìn)一步精心制作。
流程E
某些本發(fā)明化合物可按照在以下流程F中概述的方法制備。
流程F
X＝I，Br，-OTs，-OTf R11＝CN，-CO2H，-烷氧基羰基 更具體地講，式F-1化合物，其中R11為如上定義的烷氧基羰基，可被皂化為其相應(yīng)的酸，一種式F-2化合物。
其中R11為氰基取代基的式F-3化合物可通過在氫氧根陰離子存在下，用過氧化氫精心制作elaborated為其相應(yīng)的氨基羰基化合物F-4。類似地，當(dāng)R3為氰基取代的芳基環(huán)時，它可經(jīng)如上描述的處理以形成氨基羰基取代的芳基環(huán)。
可通過與X-取代的前體的鈀催化的偶合反應(yīng)引入某些R11取代基。例如，其中X為碘、溴、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等的式F-5化合物可在四(三苯基膦)鈀存在下用Zn(CN)2處理，得到其中R11為氰基的式F-6化合物。
在一氧化碳?xì)夥障?，用Pd(OAc)2和配位體例如1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵處理式F-5化合物，得到其中R11為羧基取代基的式F-6化合物。
以上描述的鈀催化的偶合也可用于在R3的芳基環(huán)上引入氰基、羧基和烷氧基羰基取代基。
具體實(shí)施例 為本發(fā)明代表的具體化合物照以下實(shí)施例和反應(yīng)順序制備，通過舉例提供描述反應(yīng)順序的實(shí)施例和圖表以助于理解本發(fā)明并且不應(yīng)以任何方式構(gòu)成對在隨后的權(quán)利要求中闡述的本發(fā)明的限制。本化合物也可用作隨后實(shí)施例中的中間體以產(chǎn)生另外的本發(fā)明化合物。沒有試圖使在任何這些反應(yīng)中得到的收率最佳化。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道如何通過在反應(yīng)時間、溫度、溶劑和/或試劑方面的常規(guī)變化提高這樣的收率。
試劑可購自市售來源。用于氫原子的核磁共振(NMR)光譜用指明的溶劑伴隨(TMS)作為內(nèi)標(biāo)物在Bruker Biospin，Inc.DPX-300(300MHz)光譜儀上測量。所述數(shù)值以自TMS向低磁場每百萬分之幾表示。質(zhì)譜(MS)在采用電噴霧技術(shù)的Micromass Platform LC光譜儀或Agilent LC光譜儀上測定。用CEM Discover或Personal ChemistrySmith Synthesizer微波儀進(jìn)行微波加速反應(yīng)?？刹捎肵-射線晶體學(xué)和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法鑒定為外消旋混合物或其單獨(dú)的非對映體和對映體的立體異構(gòu)化合物。除非另外指明，用于所述實(shí)施例的材料易于得自市售供應(yīng)商或通過化學(xué)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法合成。除非另外指明，在實(shí)施例之間變化的取代基為氫。
實(shí)施例1 2-氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-N-異丙基-N-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]丙酰胺
A.[1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酸芐基酯。向市售可得到的N-α-CBZ-L-丙氨酸(2.11g，9.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入2-氨基苯乙酮鹽酸鹽(1.62g，9.5mmol)。使生成的溶液冷卻至0℃并在氬氣氛下以那個順序加入N-甲基嗎啉(1.15g，11mmol)、1-羥基苯并三唑(2.55g，18.9mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.35g，12.3mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。通過加入飽和NaHCO3水溶液猝滅反應(yīng)物，用2N枸櫞酸、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌分離的有機(jī)相，然后經(jīng)MgSO4干燥過夜。過濾并濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑，EtOAc∶己烷-1∶1)純化殘余物，得到純的產(chǎn)物[1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酸芐基酯(2.68g，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(3H，d)，4.39(1H，m)，4.75(2H，d)，5.13(2H，d)，5.40(1H，m)，7.03(1H，m)，7.36(5H，m)，7.50(2H，m)，7.63(1H，m)，7.97(2H，m). MS(ES+)341.1(100％). B.[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯。向[1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酸芐基酯(2.60g，7.64mmol)在二甲苯(60mL)中的懸浮液中加入NH4OAc(10.3g，134mmol)和HOAc(5mL)。在回流下加熱生成的混合物7小時。冷卻至室溫后，加入鹽水并分離混合物。用EtOAc提取水相并經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)相過夜。過濾并濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑，EtOAc∶己烷-1∶1)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(2.33g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65(3H，d)，5.08(1H，m)，5.14(2H，q)，5.94(1H，d)，7.32(10H，m)，7.59(2H，d).MS(ES+)322.2(100％). C.1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺。向[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯(1.5g，4.67mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中加入10％披鈀碳(0.16g)。在氫化裝置中，于室溫下，在氫氣氛(10psi)下振動混合物8小時。過濾隨后減壓下蒸發(fā)至干，得到粗產(chǎn)物1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺(0.88g，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(3H，d)，4.33(1H，q)，7.23(3H，m)，7.37(2H，m)，7.67(2H，m).MS(ES+)188.1(38％). D.異丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺。使1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺(0.20g，1.07mmol)和丙酮(0.062g，1.07mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中混合，隨后加入NaBH(OAc)3(0.34g，1.61mmol)。在室溫下攪拌生成的混合物3小時。用飽和NaHCO3溶液猝滅反應(yīng)。用EtOAc提取混合物并經(jīng)Na2SO4干燥合并的提取液。過濾隨后減壓下蒸發(fā)至干，得到粗品異丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺(0.23g，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(3H，d)，1.18(3H，d)，1.57(3H，d)，2.86(1H，m)，4.32(1H，m)，7.24(2H，m)，7.36(2H，m)，7.69(2H，m).MS(ES+)230.2(100％). E.(2-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-1-{異丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯。向2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(0.18g，0.6mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入異丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺(0.11g，0.5mmol)、1-羥基苯并三唑(0.22g，1.6mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.12g，0.6mmol)。在氬氣氛下，于室溫下攪拌生成的混合物過夜。用EtOAc提取反應(yīng)混合物并按順序用飽和NaHCO3水溶液、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)提取液。然后經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)相，過濾并減壓下濃縮濾液。經(jīng)快速柱層析(洗脫劑，EtOAc)純化生成的殘余物，得到產(chǎn)物(2-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-1-{異丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.13g，50％)。MS(ES+)521.5(100％)。
F.2-氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-N-異丙基-N-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-丙酰胺。將(2-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-1-{異丙基-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.13g，0.25mmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時。除去溶劑后，經(jīng)制備型LC純化殘余物并凍干，得到為白色粉末的標(biāo)題化合物的TFA鹽(0.042g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.48(3H，d)，1.17(3H，d)，1.76(3H，d)，2.28(6H，s)，3.19(2H，m)，3.74(1H，m)，4.70(1H，m)，4.82(1H，q)，6.56(2H，s)，7.45(4H，m)，7.74(2H，m).MS(ES+)421.2(100％). 實(shí)施例2 甲基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺和 乙基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺
A.[2-甲基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯。采用合適的試劑、起始原料和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，按照實(shí)施例1制備化合物2a。
B.[2-甲基-1-(4-苯基-1-H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯。按照在實(shí)施例1中對化合物1a轉(zhuǎn)化為1b描述的方法并且使用合適的試劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，制備[2-甲基-1-(4-苯基-1-H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯，化合物2b。處理后，使所述粗產(chǎn)物混合物經(jīng)快速硅膠層析(洗脫劑CH2Cl2，隨后4∶1 CH2Cl2/Et2O，然后EtOAc)。處理所述流分，得到1.08g(27％)的回收的[2-甲基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲?；?-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(化合物2a)，1.89g(50％)的[2-甲基-1-(4-苯基-1-H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(化合物2b)和N-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-乙酰胺(化合物2c)與乙酰胺的0.60g混合物。
化合物2c通過溶解于熱CH3CN中并冷卻至0℃被純化。通過吸濾收集沉淀，得到0.21g(7％)為白色粉末的N-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-乙酰胺，化合物2c， (HPLC100％ @ 254nm和214nm).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(2H，br s)，7.33(2H，t，J＝7.5Hz)，7.25-7.18(2H，m)，4.78(1H，br s)，2.35(1H，br m)，2.02(3H，s)，1.03(3H，d，J＝6.7Hz)，0.87(3H，d，J＝6.7Hz)；MS(ES+)(相對強(qiáng)度)258.3(100)(M+1). C.甲基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺。將[2-甲基-1-(4-苯基-1-H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.095g，0.30mmol)在THF(2.0mL)中的溶液經(jīng)10分鐘滴加入到LiAlH4在THF中回流的1.0M溶液(3.0mL)中。在回流下維持反應(yīng)2小時，冷卻至室溫并通過用0.11mL冷水(5℃)、0.11mL的15％NaOH水溶液和0.33mL冷水(5℃)連續(xù)處理猝滅。經(jīng)吸濾除去生成的固體并用EtOAc提取濾液(pH 8-9)三次。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機(jī)部分，過濾并濃縮，得到0.58g(84％)為淺黃色油的甲基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺 (HPLC97％ @ 254nm和214nm).1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ7.69(2H，d，J＝7.4Hz)，7.36(2H，t，J＝7.6Hz)，7.26(1H，s)，7.25-7.20(1H，m)，3.62(1H，d，J＝6.3Hz)，2.35(3H，s)，2.06(1H，m)，0.99(3H，d，J＝6.7Hz)，0.89(3H，d，J＝6.7Hz)；MS(ES+)(相對強(qiáng)度)230.2(100)(M+1). D.乙基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺。將N-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-乙酰胺(0.077g，0.30mmol)在THF(2.0mL)中的溶液經(jīng)10分鐘滴加入到LiAlH4在THF中回流的1.0M溶液(3.0mL)中。在回流下維持反應(yīng)11小時，冷卻至室溫并通過用0.11mL冷水(5℃)、0.11mL的15％NaOH水溶液和0.33mL冷水(5℃)連續(xù)處理猝滅。經(jīng)吸濾除去生成的固體并用EtOAc提取濾液(pH 8-9)三次。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機(jī)部分，過濾并濃縮，得到0.069g為無色油的乙基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺與回收的化合物2c的5∶1混合物(經(jīng)1H NMR測定)(HPLC峰重疊)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(2H，br s)，7.35(2H，t，J＝7.6Hz)，7.26-7.17(2H，m)，3.72(1H，d，J＝6.0Hz)，2.56(2H，dq，J＝13.0，7.1Hz)，2.05(1H，m)，1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，0.89(3H，d，J＝6.7Hz)；MS(ES+)(相對強(qiáng)度)244.2(100)(M+1)。這個樣品具有足夠質(zhì)量用于下一步反應(yīng)而不須進(jìn)一步純化。
甲基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺和乙基-[2-甲基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺可替代實(shí)施例1的化合物1d并用合適的試劑、起始原料和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的純化方法精心制作為本發(fā)明化合物。
實(shí)施例3 (3，4-二甲氧基-芐基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺
將實(shí)施例1的1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺(0.061g，0.33mmol)和0.55g(0.33mmol)的3，4-二甲氧基苯甲醛在5mL無水甲醇中的溶液在室溫下攪拌1小時并然后用冰浴冷卻至約0-10℃1小時。用0.019g(0.49mmol)的硼氫化鈉以一份小心處理反應(yīng)物并在約0-10℃下維持21小時。滴加冷的2M HCl水溶液(30滴)，攪拌混合物5分鐘并然后在真空未加熱情況下部分濃縮。用EtOAc處理殘余原料，得到懸浮液，將其用5mL冷的3M NaOH水溶液處理并劇烈攪拌直到澄清。分離這些相并另外用EtOAc提取水層3次。經(jīng)MgSO4干燥合并的提取液，過濾并濃縮，得到0.11g為淺黃色油的(3，4-二甲氧基-芐基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-胺(HPLC87％ @ 254nm和66％ @214nm)。MS(ES+)(相對強(qiáng)度)338.1(100)(M+1)。這個樣品具有足夠質(zhì)量用于下一步反應(yīng)而不須進(jìn)一步純化。所述標(biāo)題化合物可替代實(shí)施例1的化合物1d并用合適的試劑、起始原料和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的純化方法精心制作為本發(fā)明化合物。
實(shí)施例4 1-[4-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺
A.{1-[4-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯。將乙酸銨(19.3g，250mmol)和冰HOAc(35mL)的混合物經(jīng)機(jī)械攪拌并加熱至約100℃，在5-10分鐘內(nèi)得到無色溶液。冷卻至室溫后，分?jǐn)?shù)份加入N-t-BOC-L-Alaninal(可自Aldrich市售得到)與4-氟苯基乙二醛水合物的固體混合物，同時攪拌，得到黃色混合物。在100℃下加熱生成的混合物約2小時，之后冷卻至室溫。使混合物冷卻至0-5℃，然后通過滴加濃NH4OH(25mL)、H2O(25mL)和EtOAc(40mL)和另外的濃NH4OH(50mL)堿化，得到堿性混合物。分離這些相并用EtOAc再提取水相。通過硅藻土填料過濾合并的有機(jī)相以除去有機(jī)固體并用飽和NaCl水溶液洗滌。然后經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)相，過濾并減壓濃縮，得到4.27g的橙棕色殘余物。使殘余物溶于MeCN(22mL)和DMSO(3mL)的溶液中，然后經(jīng)Kromasil 10u C18 250×50mm柱上的制備型HPLC純化，用35∶65 MeCN∶H2O梯度洗脫。合并純的部分并凍干，得到1.77g為黃白色粉末的產(chǎn)物(42％；TFA鹽)。MSm/z306.1(MH+)。
B.1-[4-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺。采用在實(shí)施例1中對化合物1e轉(zhuǎn)化為化合物1f描述的方法可使{1-[4-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯被BOC-脫保護(hù)。在完成BOC-脫保護(hù)后，生成的胺可替代實(shí)施例1的化合物1c并用合適的試劑、起始原料和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的純化方法精心制作為本發(fā)明化合物。
實(shí)施例5 異丙基-[4(5)-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-胺(區(qū)域異構(gòu)體的混合物)
區(qū)域異構(gòu)體的混合物 A.化合物5a區(qū)域異構(gòu)體。在N2下，于-78℃下，向4(5)-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(Tet.Lett.1986，27(35)，4095-8)(7.70g，28.1mmol)在干燥THF(60mL)中的冷卻溶液中加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，22.5mL，56.2mmol)。在-78℃下攪拌生成的混合物1小時，隨后加入DMF(4.35mL，56.2mmol)。在-78℃下攪拌另外1小時后，使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。通過加入飽和NaHCO3水溶液猝滅反應(yīng)并用EtOAc提取。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)提取液。過濾并蒸發(fā)后，經(jīng)快速柱層析(洗脫劑，EtOAc∶己烷，1∶9)純化殘余物，得到為區(qū)域異構(gòu)體混合物的4(5)-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(5.11g，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(9H，s)，2.98(2H，t)，3.62(2H，t)，5.83(2H，s)，7.36(1H，m)，7.44(2H，m)，7.65(1H，s)，7.86(2H，m).MS(ES+)303.0(42％). B.化合物5b區(qū)域異構(gòu)體。異丙胺(0.18g，3mmol)和4(5)-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛的區(qū)域異構(gòu)體混合物(0.91g，3mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中混合，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.95g，4.5mmol)。在室溫下攪拌生成的混合物5小時。用飽和NaHCO3水溶液猝滅反應(yīng)。用EtOAc提取生成的混合物并經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)相。過濾并濃縮后，經(jīng)快速柱層析(洗脫劑，CH2Cl2∶CH3OH，7∶3)純化殘余物，得到為區(qū)域異構(gòu)體混合物的異丙基-[4(5)-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-胺(0.70g，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(9H，s)，0.94(2H，t)，1.11(6H，d)，2.89(1H，m)，3.56(2H，t)，3.94(2H，s)，5.39(2H，s)，7.25(2H，m)，7.37(2H，m)，7.76(2H，d).MS(ES+)346.6(75％). 化合物5b可替代實(shí)施例1的化合物1d并用合適的試劑、起始原料和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的純化方法精心制作為本發(fā)明化合物。
實(shí)施例6 2-氨基-3-(4-羥基-苯基)-N-異丙基-N-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(1∶2)
區(qū)域異構(gòu)體的混合物
A.化合物6a區(qū)域異構(gòu)體。將溴(1.17mL，22.76mmol)緩慢加入到4(5)-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(5.47g，22.76mmol；JOC，1986，51(10)，1891-4)在CHCl3(75mL)中的冰冷卻的區(qū)域異構(gòu)體混合物中。1.5小時后，使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭⑷缓髷嚢枇硗?小時。然后用飽和NaHCO3水溶液提取反應(yīng)混合物，并然后經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并減壓濃縮，得到7.46g粗品物質(zhì)。真空蒸餾該物質(zhì)(bp 127-135℃；1mm Hg)，得到為黃色液體的3.16g(43％)的區(qū)域異構(gòu)體混合物，化合物6a，其無須進(jìn)一步純化即可使用。
1H NMR(CDCl3)δ0(s，9H)，0.9-1.0(t，2H)，2.35(s，3H)，3.5-3.6(t，2H)，5.8(s，2H)，9.75(s，1H). B.化合物6b區(qū)域異構(gòu)體。將在1，2-二氯乙烷(2mL)中的異丙胺(0.30g，5mmol)加入到區(qū)域異構(gòu)體化合物6a(0.96g，3mmol)在1，2-二氯乙烷(70mL)中的5℃溶液中。攪拌5分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.80g，8.5mmol)。使混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時。此時，加入另一份三乙酰氧基硼氫化鈉(0.60g，2.8mmol)并攪拌反應(yīng)物另外16小時。然后使反應(yīng)物冷卻至約10℃并在攪拌下用飽和NaHCO3水溶液處理。攪拌15分鐘后，分離各層并經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并減壓濃縮，得到為黃色油的1.20g(T.W.，1.09g)區(qū)域異構(gòu)體混合物，化合物6b，其無須進(jìn)一步純化即可直接使用。
C.化合物6c區(qū)域異構(gòu)體。將氯甲酸叔丁基酯(0.43g，3.15mmol)加入到含有2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-叔丁氧基-苯基)-丙酸(1.21g，3.6mmol；Advanced Chem Tech)、N-甲基嗎啉(362μL，3.3mmol)和CH2Cl2(60mL)的0℃溶液中。攪拌1.5小時后，向反應(yīng)混合物中加入化合物6b(1.09g，3mmol)。然后使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時。然后使反應(yīng)混合物吸附到硅膠上并在硅膠柱上快速層析化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫。合并要求的流分并減壓濃縮，得到為澄清油的715mg(35％)化合物6c的區(qū)域異構(gòu)體(TLC25％ EtOAc/己烷Rf＝0.3，均勻；HPLC100％在254和214nm，7.51分鐘)。
D.化合物6d區(qū)域異構(gòu)體。向在1，2-二甲氧基乙烷(2mL)中的化合物6c的區(qū)域異構(gòu)體(90mg，0.132mmol)中先后加入苯基硼酸(32.2mg，0.26mmol)和2M Na2CO3(水溶液)(0.53mL，1.06mmol)。生成的混合物用N2脫氣5分鐘并然后凈加入四(三苯基膦)鈀(53mg，0.046mmol)。將反應(yīng)容器加蓋并在快速攪拌下溫?zé)嶂?0℃14小時。冷卻至室溫后，經(jīng)MgSO4干燥混合物，通過硅藻土填料(dicalite)過濾并在N2氣流下濃縮。使殘余物溶于小量EtOAc中并在硅膠柱上快速層析化(洗脫劑，5％-25％EtOAc/己烷)。減壓濃縮要求的流分，得到55mg(61％)化合物6d的區(qū)域異構(gòu)體混合物，其無須進(jìn)一步純化即可使用(TLC25％ EtOAc/己烷Rf＝0.3；HPLC100％在254nm；88％在214nm，6.50分鐘)。
E.2-氨基-3-(4-羥基-苯基)-N-異丙基-N-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-丙酰胺三氟乙酸鹽(1∶2)。將三氟乙酸(1mL)在室溫下加入到化合物6d區(qū)域異構(gòu)體(55mg，0.081mmol)中。6小時后，在N2氣流下除去過量的TFA。使殘余物溶于小量乙腈中并經(jīng)YMC C18 100×20mm柱上的制備型HPLC純化。合并最純的流分并凍干，得到為白色親液膠體的37mg(74％)標(biāo)題化合物(TLC5∶1 CHCl3∶MeOH Rf＝0.55， 均勻；HPLC100％在214nm；HPLC/MSm/z 393(MH+))，1H NMR(MeOH-d4)δ0.85-0.9(d，3H)，1.2-1.25(d，3H)，2.45(s，3H)，3.05-3.1(t，2H)，4.0-4.15(m，1H)，4.55-4.6(d，1H)，4.7-4.85(m，2H)，6.65-6.7(d，2H)，6.95-7.0(d，2H)，7.45-7.6(m，5H). 實(shí)施例7 (3，4-二氯-芐基)-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺三氟乙酸鹽(1∶2)
使用在實(shí)施例5中描述的方法和3，4-二氯芐胺替代異丙胺，制備為-對區(qū)域異構(gòu)體的(3，4-二氯-芐基)-[4(5)-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-胺。使這個化合物的樣品(95mg，0.21mmol)在室溫下溶于TFA(3mL)中。2小時后，在氮?dú)饬飨聺饪s混合物。經(jīng)反相HPLC純化殘余物，合并最純的流分并凍干，得到為灰白色親液膠體的所需產(chǎn)物(3，4-二氯-芐基)-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺。
按照在實(shí)施例1中描述的方法，用(3，4-二氯-芐基)-(4(5)-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺替代化合物1d，用合適的試劑、起始原料和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的純化方法可合成本發(fā)明化合物。
實(shí)施例8 (S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2，6-二甲基-4-三氟甲磺?；交?-丙酸甲酯
A.(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2，6-二甲基-4-三氟甲磺?；交?-丙酸甲酯。向Boc-L-(2，6-diMe)Tyr-Ome(7.0g，21.6mmol；來源Chiramer或RSP AminoAcidAnalogues)和N-苯基三氟甲磺酰胺(7.9g，22.0mmol)在二氯甲烷(60mL)中的冷卻溶液中加入三乙胺(3.25mL，23.3mmol)。在0℃下攪拌生成的溶液1小時并緩慢溫?zé)嶂潦覝亍Ｍ瓿珊?，通過加入水猝滅反應(yīng)。用1N NaOH水溶液、水洗滌分離的有機(jī)相并經(jīng)Na2SO4干燥過夜。過濾并蒸發(fā)后，經(jīng)快速柱層析(洗脫劑，EtOAc-己烷3∶7)純化殘余物，得到為澄清油的所需產(chǎn)物(9.74g，99％)； 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.39(6H，s)，3.06(2H，d，J＝7.7Hz)，3.64(3H，s)，4.51-4.59(1H，m)，5.12(1H，d，J＝8.5Hz)，6.92(2H，s)；MS(ES+)(相對強(qiáng)度)355.8(100)(M-Boc)+. B.(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)-3，5-二甲基苯甲酸。向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2，6-二甲基-4-三氟甲磺酰基苯基)-丙酸甲酯(9.68g，21.3mmol)、K2CO3(14.1g，0.102mol)、Pd(OAc)2(0.48g，2.13mmol)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(2.56g，4.47mmol)在DMF(48mL)中的懸浮液中鼓泡通入氣體CO 15分鐘。用CO氣囊加熱混合物至60℃反應(yīng)8小時。在NaHCO3與EtOAc之間分配冷卻的混合物并過濾。分離水層，用10％枸櫞酸水溶液酸化，用EtOAc提取并最后經(jīng)Na2SO4干燥。過濾并濃縮濾液，得到殘余物。使殘余物自EtOAc-己烷中重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物(7.05g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.42(6H，s)，3.14(2H，J＝7.4 Hz)，3.65(3H，s)，4.57-4.59(1H，m)，5.14(1H，d，J＝8.6Hz)，7.75(2H，s)；MS(ES+)(相對強(qiáng)度)251.9(100)(M-Boc)+. C.(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基苯基)丙酸甲酯。向(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)-3，5-二甲基苯甲酸(3.00g，8.54mmol)、PyBOP(6.68g，12.8mmol)和HOBt(1.74g，12.8mmol)在DMF(36mL)中的攪拌著的溶液中加入DIPEA(5.96mL，34.2mmol)和NH4Cl(0.92g，17.1mmol)。在室溫下攪拌生成的混合物40分鐘，之后在NH4Cl水溶液與EtOAc之間分配。用2N枸櫞酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液和鹽水連續(xù)洗滌分離的有機(jī)相，然后經(jīng)Na2SO4干燥過夜。過濾并濃縮后，經(jīng)快速柱層析(洗脫劑，EtOAc)純化殘余物，得到產(chǎn)物(3.00g，100％)； 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.39(6H，s)，3.11(2H，J＝7.2Hz)，3.65(3H，s)，4.53-4.56(1H，m)，5.12(1H，d，J＝8.7Hz)，5.65(1H，br s)，6.09(1H，br s)，7.46(2H，s)；MS(ES+)(相對強(qiáng)度)250.9(100)(M-Boc)+. D.(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基苯基)丙酸。向來自步驟C的甲酯(2.99g，8.54mmol)在THF(50mL)中的冰冷卻的溶液中加入LiOH水溶液(1N，50mL)并在0℃下攪拌。消耗起始原料后，除去有機(jī)溶劑并在0℃下用冷卻的1N HCl中和水相，用EtOAc提取并經(jīng)Na2SO4干燥過夜。過濾并蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題酸(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基苯基)丙酸(2.51g，87％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.32(6H，s)，2.95(1H，dd，J＝8.8，13.9Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.2，14.0Hz)，4.02-4.12(1H，m)，7.18-7.23(2H，m)，7.48(2H，s)，7.80(1H，s)；MS(ES+)(相對強(qiáng)度)236.9(6)(M-Boc)+. 實(shí)施例9 5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸
A.2-甲氧基-5-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯。采用對實(shí)施例3描述的方法，用5-甲?；?2-甲氧基-苯甲酸甲酯(WO 02/22612)替代3，4-二甲氧基苯甲醛制備2-甲氧基-5-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯。
B.5-({[2-叔丁氧基羰基甲基-3-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯。使用實(shí)施例1的將化合物1d轉(zhuǎn)化為化合物1e的方法，用2-甲氧基-5-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯替代化合物1d和用實(shí)施例8的2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基-丙酸替代2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸，制備化合物9a。
C.5-({[2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。使5-({[2-叔丁氧基羰基甲基-3-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯溶于THF(10mL)和MeOH(5mL)的冰冷卻的(0-10℃)混合溶劑系統(tǒng)中。滴加LiOH·H2O/水懸浮液(2.48M；3.77mL)，然后使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。用冰浴冷卻生成的混合物并用2N枸櫞酸中和所述堿性溶液直到稍微呈酸性。減壓濃縮混合物以除去揮發(fā)性物質(zhì)，之后用EtOAc(3×26mL)提取剩余的水相。經(jīng)MgSO4干燥這些合并的有機(jī)相，過濾并減壓濃縮，得到2.26g(理論值的146％)的淺黃白色固體。使該粗品物質(zhì)溶于10％MeOH/CH2Cl2溶液中并吸附到30g硅膠上。使所吸附的物質(zhì)分開并在ISCO正相柱上經(jīng)運(yùn)行兩次，采用40g Redi-Sep柱運(yùn)行兩次層析化。溶劑系統(tǒng)為如下的梯度MeOH/CH2Cl2系統(tǒng)初始100％CH2Cl2、98％-92％經(jīng)40分鐘；90％經(jīng)12分鐘并然后88％經(jīng)13分鐘。在44-61分鐘之間干凈地洗脫所需產(chǎn)物。合并所需的流分并減壓濃縮，得到為白色固體的1.74g(理論值的113％)的5-({[2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，化合物9b。
D.5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸。使一部分化合物9b(0.27g，0.41mmol)溶于EtOAc(39mL)/THF(5mL)中，過濾并隨后用氣體HCl處理15分鐘。在完成HCl加入后，使反應(yīng)物緩慢溫?zé)嶂潦覝夭⑿纬晒腆w沉淀。5小時后，經(jīng)LC顯示反應(yīng)完成＞97％(@214nm；2.56分鐘)。繼續(xù)攪拌3天，然后收集固體并用小量EtOAc漂洗。在高真空下于回流甲苯下干燥生成的固體2.5小時，得到0.19g(71％)為白色固體二HCl鹽的要求的化合物9c。
實(shí)施例10
A.4-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯。采用對實(shí)施例3描述的方法，用4-甲?；?苯甲酸甲酯替代3，4-二甲氧基苯甲醛，制備4-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯。
B.4-({[2-氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯。按照實(shí)施例1的方法，用4-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯替代實(shí)施例1的化合物1d并精心制備所述產(chǎn)物。
C.4-({[2-氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯甲酸。用冰浴冷卻4-({[2-氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(TFA鹽)(0.043g，0.067mmol)在5mL THF中的溶液。加入LiOH的冷的(5-10℃)3M水溶液(5mL)并劇烈攪拌反應(yīng)混合物，同時冷卻。滴加冷卻的(5-10℃)2M HCl水溶液(7.5mL)以中和，攪拌混合物5分鐘并然后在未加熱下于真空下部分濃縮。用EtOAc提取生成的水懸浮液7次。經(jīng)Na2SO4干燥提取液，過濾并濃縮，得到為白色粉末的0.030g 4-({[2-氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯甲酸。使該物質(zhì)溶于EtOH中并用在Et2O中的1M HCl處理。濃縮溶液并用CH3CN研磨殘余物。收集為其HCl鹽的0.021g(53％)樣品4-({[2-氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯甲酸。MS(ES+)(相對強(qiáng)度)513.2(100)(M+1)。
實(shí)施例11 3-({[2-氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯甲酰胺
A.3-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-芐腈。采用對實(shí)施例3描述的方法，用3-甲?；?芐腈替代3，4-二甲氧基苯甲醛制備所述產(chǎn)物。
B.[1-{(3-氰基-芐基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酰基}-2-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。用3-{[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基]-甲基}-芐腈替代實(shí)施例1的化合物1d并按照實(shí)施例1的方法精心制備所述產(chǎn)物。
C.[1-{(3-氨基甲?；?芐基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酰基}-2-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。將[1-{(3-氰基-芐基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲?；鶀-2-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.070g，0.12mmol)在3mL EtOH中的溶液先用1.0mL 30％過氧化氫處理，緊接著用0.1mL 6M NaOH水溶液處理。劇烈攪拌反應(yīng)混合物18小時并通過傾入到冷(5-10℃)水中猝滅。用Et2O提取水溶液5次并經(jīng)MgSO4干燥合并的提取液，過濾并濃縮，得到為無色殘余物的0.051g[1-{(3-氨基甲?；?芐基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲?；鶀-2-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(HPLC84％ @ 254nm和77％@ 214nm)。MS(ES+)(相對強(qiáng)度)612.5(100)(M+1)。這個樣品具有足夠質(zhì)量用于下一步反應(yīng)而不須進(jìn)一步純化。
D.3-({[2-氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯甲酰胺。采用在實(shí)施例1中對化合物1e轉(zhuǎn)化為化合物1f描述的方法，可將[1-{(3-氨基甲?；?芐基)-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲?；鶀-2-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯經(jīng)BOC-脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例12 4-{2-氨基-2-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-乙基}-3，5-二甲基-苯甲酰胺
A.{1-[2-(2-溴-苯基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯。采用合適的試劑、起始原料和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，按照實(shí)施例1制備化合物2a。
B.{1-[4-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯。按照在實(shí)施例1中對化合物1a轉(zhuǎn)化為化合物1b描述的方法并采用合適的試劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備化合物12b。
C.1-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺。采用對化合物1e轉(zhuǎn)化為1f描述的方法制備化合物12c。
D.[1-[{1-[4-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-2-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。采用在實(shí)施例9步驟D中描述的方法并且用1-[4-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺替代1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺，制備所述產(chǎn)物。
E.{2-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-1-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯。向[1-[{1-[4-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-2-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(294mg，0.4mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入Zn(CN)2(28mg，0.24mmol)。生成的混合物用氬氣脫氣5分鐘，然后凈加入Pd(PPh3)4(92mg，0.08mmol)并使所述系統(tǒng)立即溫?zé)嶂?00℃。加熱6小時后，使反應(yīng)物冷卻至室溫并在EtOAc和水之間分配。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并減壓濃縮。使粗品物料經(jīng)反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)。合并有價值的流分，用飽和NaHCO3水溶液堿化并用EtOAc提取兩次。合并EtOAc提取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到146mg(54％)要求的{2-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-1-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(HPLC96％ @ 254nm和97％ @ 214nm)。這個樣品具有足夠質(zhì)量用于下一步反應(yīng)而不須進(jìn)一步純化。
F.4-{2-氨基-2-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-乙基}-3，5-二甲基-苯甲酰胺。采用在實(shí)施例1中對化合物1e轉(zhuǎn)化為化合物1f描述的方法，可將{2-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-1-[{1-[4-(2-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯經(jīng)BOC-脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例13 3-(2-{1-[[2-氨基-3-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸
A.1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺。采用在實(shí)施例12中描述的方法和適當(dāng)取代的起始原料與試劑，制備1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺。
B.{1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-胺-.采用在實(shí)施例3中描述的方法和用1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙胺替代1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙胺制備產(chǎn)物。
C.[1-[{1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-2-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。采用在實(shí)施例1中對化合物1d轉(zhuǎn)化為化合物1e描述的方法，用{1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-胺替代化合物1d和實(shí)施例8的2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸替代2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸制備產(chǎn)物。
D.3-(2-{1-[[2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸。向[1-[{1-[4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-2-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(290mg，0.40mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(262mg，1.9mmol)并把生成的混合物用氬氣脫氣5分鐘。此時，加入Pd(OAc)2(8.9mg，0.04mmol)和1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(46mg，0.083mmol)。然后在室溫下使一氧化碳鼓泡通過生成的混合物10分鐘，將反應(yīng)物加蓋并溫?zé)嶂?00℃反應(yīng)6小時。冷卻至室溫后，在EtOAc和水之間分配混合物，通過硅藻土過濾并然后分離。然后用第二份EtOAc洗滌水相。然后用2N枸櫞酸把水相酸化至pH 5并用EtOAc(4x)提取生成的水溶液。合并這些后來的EtOAc提取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物(HPLC87％在254nm)。
E.3-(2-{1-[[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸。采用在實(shí)施例1中對化合物1e轉(zhuǎn)化為化合物1f描述的方法，可將3-(2-{1-[[2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙?；鵠-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基]-乙基}-1H-咪唑-4-基)-苯甲酸經(jīng)BOC-脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14 4-(2-氨基-2-{[2-羥基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-異丙基-氨基甲?；鶀-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酰胺
A.[2-芐氧基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲?；?乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。采用在實(shí)施例1中描述的方法和用N-α-BOC-L-絲氨酸芐基酯替代N-α-CBZ-L-丙氨酸，制備所述產(chǎn)物。
B.[2-芐氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。通過在實(shí)施例1中對化合物1a轉(zhuǎn)化為化合物1b描述的方法，將[2-芐氧基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲?；?乙基]-氨基甲酸叔丁基酯轉(zhuǎn)化為所述產(chǎn)物。
C.[2-芐氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙胺。采用在實(shí)施例1中對化合物1e轉(zhuǎn)化為化合物1f描述的方法，可將[2-芐氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯經(jīng)BOC-脫保護(hù)，得到所述產(chǎn)物。
D.[2-芐氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙基]-異丙基-胺。通過在實(shí)施例1中對化合物1c轉(zhuǎn)化為化合物1d描述的方法，將[2-芐氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙胺轉(zhuǎn)化為所述產(chǎn)物。
E.[1-{[2-芐氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-異丙基-氨基甲?；鶀-2-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。采用實(shí)施例1對化合物1d轉(zhuǎn)化為化合物1e的方法，用[2-芐氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基-乙基]-異丙基-胺替代化合物1d和實(shí)施例8的2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙酸替代2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸，制備產(chǎn)物。
F.4-(2-氨基-2-{[2-羥基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-異丙基-氨基甲?；鶀-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酰胺(TFA鹽)。將[1-{[2-芐氧基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-異丙基-氨基甲?；鶀-2-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.287g，0.439mmol)在氯仿(10mL)中的溶液用冰浴冷卻并用0.62mL(4.4mmol)的碘代三甲基硅烷處理。所述反應(yīng)，立即渾濁，伴隨攪拌下緩慢溫?zé)嶂潦覝亍?6小時后，反應(yīng)物用冰浴冷卻至5-10℃并用100mL MeOH處理。在5-10℃下攪拌猝滅的混合物30分鐘，除去冰浴并攪拌另外30分鐘，真空濃縮，得到0.488g橙色殘余物，使其經(jīng)反相HPLC(水/乙腈/0.1％TFA)。合并有價值的流分并凍干樣品，得到為白色粉末的0.150g(59％)4-(2-氨基-2-{[2-羥基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-異丙基-氨基甲?；鶀-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酰胺(TFA鹽)(HPLC99％ @ 254nm和100％ @ 214nm)。MS(ES+)(相對強(qiáng)度)464.1(100)(M+1)。
實(shí)施例15 (S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙酸
A.三氟甲磺酸4-溴-3，5-二甲基-苯基酯。向4-溴-3，5-二甲基苯酚(3.05g，15.2mmol)在吡啶(8mL)中的冷卻(0℃)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(5.0g，17.7mmol)。加入完成后，在0℃下攪拌生成的混合物15分鐘，并然后在室溫下攪拌過夜。通過加入水猝滅反應(yīng)物并然后用EtOAc提取。用水、2N HCl(2x)、鹽水連續(xù)洗滌有機(jī)提取液并然后經(jīng)MgSO4干燥。過濾并蒸發(fā)至干，得到為無色油的化合物15b(5.30g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.45(6H，s)，7.00(2H，s). B.4-溴-3，5-二甲基苯甲酸。向化合物15b(6.57g，19.7mmol)在DMF(65mL)中的溶液中加入K2CO3(13.1g，94.7mmol)、Pd(OAc)2(0.44g，1.97mmol)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(2.29g，4.14mmol)。使生成的混合物鼓泡通入氣體CO 10分鐘并在CO(g)氣氛下加熱至60℃反應(yīng)7.5小時。在NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配冷卻的混合物并過濾。分離水相，用6N HCl水溶液酸化，用EtOAc提取并最后經(jīng)Na2SO4干燥。過濾并濃縮濾液，得到為棕色殘余物的粗品化合物15c，其無須進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
C.4-溴-3，5-二甲基苯甲酰胺。向化合物15c在DCM(40mL)中的懸浮液加入SOCl2(3.1mL，42mmol)并在回流下加熱混合物2小時。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑后，使殘余物溶于DCM(40mL)中并加入氫氧化銨(28％NH3在水中，2.8mL)。在50℃下加熱混合物2小時并濃縮。用H2O稀釋殘余物，用EtOAc提取并經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)部分。過濾并蒸發(fā)后，經(jīng)快速柱層析(洗脫劑EtOAc)純化殘余物，得到為灰白色固體的化合物15d(2.90g，65％經(jīng)兩步)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ2.45(6H，s)，5.94(1H，br s)，6.71(1H，br s)，7.57(2H，s)；MS(ES+)(相對強(qiáng)度)228.0(100％)(M+1). 方法B將化合物15b(3.33g，10mmol)、PdCl2(0.053g，0.3mmol)、六甲基二硅氮烷(HMDS，8.4mL，40mmol)和dppp(0.12g，0.3mmol)的混合物用氣體CO鼓泡5分鐘，然后在80℃、CO氣氛下攪拌4小時。向反應(yīng)混合物中加入MeOH(5mL)。攪拌混合物10分鐘，用2N H2SO4(200mL)稀釋并然后用EtOAc提取。用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌EtOAc提取液，然后經(jīng)Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)生成的濾液，得到殘余物，將其經(jīng)快速柱層析(洗脫劑EtOAc)純化，得到為白色固體的化合物15d(1.60g，70％)。
D.2-叔丁氧基羰基氨基丙烯酸甲酯。向N-Boc-絲氨酸甲酯(化合物15e，2.19g，10mmol)和EDC(2.01g，10.5mmol)在DCM(70mL)中的懸浮液中加入CuCI(1.04g，10.5mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物72小時。除去溶劑后，用EtOAc稀釋殘余物，用水和鹽水連續(xù)洗滌并然后經(jīng)MgSO4干燥。經(jīng)快速柱層析(洗脫劑EtOAc∶己烷～1∶4)純化粗產(chǎn)物，得到為無色油的化合物15e(1.90g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.83(3H，s)，5.73(1H，d，J＝1.5Hz)，6.16(1H，s)，7.02(1H，s). E.(Z)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯。將裝有化合物15d(0.46g，2.0mmol)、化合物15f(0.80g，4.0mmol)、三-鄰-甲苯基膦(0.098g，0.32mmol)、DMF(8mL)的燒瓶用N2(氣)沖洗三次。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.074g，0.08mmol)和TEA(0.31mL，2.2mol)后，在110℃下加熱反應(yīng)混合物24小時。此時，通過加入水猝滅反應(yīng)物并然后用EtOAc提取。用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌有機(jī)相并經(jīng)MgSO4干燥。把混合物濃縮為殘余物，將其經(jīng)快速柱層析(洗脫劑EtOAc∶己烷～1∶1至僅用EtOAc)純化，得到為白色固體的化合物15g(0.40g，57％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.36(9H，s)，2.26(6H，s)，3.83(3H，s)，7.10(1H，s)，7.56(2H，s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ17.6，25.7，50.2，78.7，124.9，126.4，128.3，131.2，135.2，135.5，152.8，164.3，169.6；MS(ES+)(相對強(qiáng)度)349.1(38％)(M+1). F.(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)丙酸甲酯。在氬氣流下，向加有化合物15g(0.56g，1.6mmol)于脫氣MeOH(80mL)中的溶液的反應(yīng)器中加入[Rh(cod)(R，R-DIPAMP)]+BF4-。將反應(yīng)器密封并用H2沖洗。在60℃下于1000psi H2下攪拌14天。經(jīng)快速柱層析(洗脫劑EtOAc∶己烷～1∶1)純化所述粗產(chǎn)物，得到為白色固體的化合物8c(0.54g，96％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.39(6H，s)，3.11(2H，J＝7.2Hz)，3.65(3H，s)，4.53-4.56(1H，m)，5.12(1H，d，J＝8.7Hz)，5.65(1H，br s)，6.09(1H，brs)，7.46(2H，s)；MS(ES+)(相對強(qiáng)度)250.9(100)(M-Boc)+. G.(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)丙酸。向化合物8c(0.22g，0.63mmol)在THF(3.5mL)中的冰冷卻的溶液中加入LiOH水溶液(1N，3.5mL)并在0℃下攪拌。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)物并在0℃下用冷的1N HCl水溶液中和水相，用EtOAc提取。經(jīng)Na2SO4干燥合并的提取液過夜。過濾并蒸發(fā)濾液至干，得到為白色固體的化合物8d(0.20g，94％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.32(6H，s)，2.95(1H，dd，J＝8.8，13.9 Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.2，14.0Hz)，4.02-4.12(1H，m)，7.18-7.23(2H，m)，7.48(2H，s)，7.80(1H，s)；MS(ES+)(相對強(qiáng)度)236.9(6)(M-Boc)+. 實(shí)施例16 外消旋2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙酸
A.外消旋2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯。向裝有化合物15g(0.68g，1.95mmol)在MeOH(80mL)中的溶液的反應(yīng)器中加入10％Pd-C(0.5g)。將所述反應(yīng)器連接于氫化器并在51psi H2下振搖過夜。通過硅藻土墊過濾混合物并濃縮濾液至干，得到為白色固體的化合物16a(0.676g，99％)。1H NMR光譜與(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸甲酯，化合物8c相同。
B.外消旋2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙酸。采用對實(shí)施例15用于制備(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸描述的方法，制備外消旋2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)丙酸，化合物16b。
采用以上實(shí)施例的方法和合適的試劑、起始原料與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可制備包括(但不限于)以下的本發(fā)明的其它化合物 表VI.所選擇化合物的質(zhì)譜數(shù)據(jù) 生物實(shí)施例 按照以下方法測定本發(fā)明化合物的阿片受體結(jié)合親合性并且得到指出的結(jié)果。
實(shí)施例1大鼠大腦δ阿片受體結(jié)合試驗(yàn) 將雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，N.Y.)經(jīng)頸脫位處死，取出其腦組織并立即放入冰冷的Tris HCl緩沖液(50mM，pH 7.4)中。在丘腦背面開始并且經(jīng)腹側(cè)通過中腦-腦橋連接部，自腦的冠狀切面的腦的其余部分中分離前腦。解剖后，將前腦組織在Teflon_玻璃勻漿器中的Tris緩沖液中勻化。將該勻漿稀釋到1g前腦組織/每80mL Tris緩沖液的濃度并在39,000xg離心10分鐘。利用Polytron勻漿器幾次簡短的脈沖將沉淀物重新懸浮在相同體積的含有5mM MgCl2的Tris緩沖液中。所述顆粒制備物用于δ阿片受體結(jié)合試驗(yàn)。在總體積為1mL的96孔平板中，在25℃下與δ選擇性肽配體～4nM [3H]DPDPE溫育2.5小時后，將該平板內(nèi)容物通過放置在Tomtec 96孔收獲器上的Wallac過濾器B濾層過濾。用2mL的10mMHEPES(pH 7.4)漂洗所述過濾器三次并在微波爐中干燥2分鐘兩次。將2×50μl Betaplate Scint閃爍液(LKB)加入到每一個樣本區(qū)中并在LKB(Wallac)1205Betaplate液體閃爍計(jì)數(shù)器上分析。
使用所述數(shù)據(jù)以便計(jì)算相對于對照結(jié)合(當(dāng)僅評價一個濃度的試驗(yàn)化合物時)的％抑制率或Ki值(當(dāng)試驗(yàn)一個范圍的濃度時)。％抑制率可以計(jì)算為[(總dpm-試驗(yàn)化合物dpm)/(總dpm-非特異性dpm)]×100。使用GraphPad PRISM數(shù)據(jù)分析程序計(jì)算Kd和Ki值。本發(fā)明的化合物的生物學(xué)活性顯示在表VII中。
實(shí)施例1a 大鼠大腦δ阿片受體結(jié)合試驗(yàn)-變型(version)1a 將雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)經(jīng)頸脫位處死，取出其腦組織并立即放入冰冷的Tris HCl緩沖液(50mM，pH 7.4)中。在丘腦背面開始并且經(jīng)腹側(cè)通過中腦-腦橋連接部，自腦的冠狀切面的腦的其余部分中分離前腦。解剖后，將前腦組織在Teflon_玻璃勻漿器中的Tris緩沖液中勻化。將該勻漿稀釋到1g前腦組織/每80mL Tris緩沖液的濃度并以39,000xg離心10分鐘。利用Polytron勻漿器幾次簡短的脈沖將沉淀物重新懸浮在相同體積的含有5mM MgCl2的Tris緩沖液中。所述顆粒制備物用于δ阿片受體結(jié)合試驗(yàn)。在總體積為1mL的96孔平板中，在25℃下與0.1nM的δ選擇性配體[3H]納曲吲哚溫育2.5小時后，將該平板內(nèi)容物通過放置在Tomtec 96孔收獲器上的Wallac過濾器B濾層過濾。用2mL的10mM HEPES(pH 7.4)漂洗所述濾層三次并且在微波爐中干燥。將Betaplate Scint閃爍液(LKB)加入到每一個樣本區(qū)中并在LKB(Wallac)1205Betaplate液體閃爍計(jì)數(shù)器上定量所得到的放射性。使用GraphPadPRISM數(shù)據(jù)分析程序計(jì)算Kd和Ki值。本發(fā)明化合物的生物學(xué)活性顯示在表VII中。
實(shí)施例2大鼠大腦μ阿片受體結(jié)合試驗(yàn) 將雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)經(jīng)頸脫位處死，取出其腦組織并立即放入冰冷的Tris HCl緩沖液(50mM，pH 7.4)中。在丘腦背面開始并且經(jīng)腹側(cè)通過中腦-腦橋連接部，自腦的冠狀切面的腦的其余部分中分離前腦。解剖后，將前腦組織在Teflon_玻璃勻漿器中的Tris緩沖液中勻化。將該勻漿稀釋到1g前腦組織/每80mL Tris緩沖液的濃度并以39,000xg離心10分鐘。利用Polytron勻漿器幾次簡短的脈沖將沉淀物重新懸浮在相同體積的含有5mM MgCl2的Tris緩沖液中。所述顆粒制備物用于μ阿片受體結(jié)合試驗(yàn)。在總體積為1mL的96孔平板中，在25℃下與μ選擇性肽配體約0.8nM[3H]DAMGO溫育2.5小時后，將該平板內(nèi)容物通過放置在Tomtec 96孔收獲器上的Wallac過濾器B濾層過濾。用2mL的10mM HEPES(pH 7.4)漂洗所述濾層三次并且在微波爐中干燥2分鐘兩遍。將2×50μL Betaplate Scint閃爍液(LKB)加入到每一個樣本區(qū)中并在LKB(Wallac)1205 Betaplate液體閃爍計(jì)數(shù)器上分析。
使用所述數(shù)據(jù)以便計(jì)算相對于對照結(jié)合(當(dāng)僅評價一個濃度的試驗(yàn)化合物時)的％抑制率或Ki值(當(dāng)試驗(yàn)一個范圍的濃度時)。％抑制率可以計(jì)算為[(總dpm-試驗(yàn)化合物dpm)/(總dpm-非特異性dpm)]×100。使用GraphPad PRISM數(shù)據(jù)分析程序計(jì)算Kd和Ki值。本發(fā)明的化合物的生物學(xué)活性顯示在表VII中。
實(shí)施例2a 大鼠大腦μ阿片受體結(jié)合試驗(yàn)-變型2a 將雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)經(jīng)頸脫位處死，取出其腦組織并立即放入冰冷的Tris HCl緩沖液(50mM，pH 7.4)中。在丘腦背面開始并且經(jīng)腹側(cè)通過中腦-腦橋連接部，自腦的冠狀切面的腦的其余部分中分離前腦。解剖后，將前腦組織在Teflon_玻璃勻漿器中的Tris緩沖液中勻化。將該勻漿稀釋到1g前腦組織/每80mL Tris緩沖液的濃度并以39,000xg離心10分鐘。利用Polytron勻漿器幾次簡短的脈沖將沉淀物重新懸浮在相同體積的含有5mM MgCl2的Tris緩沖液中。所述顆粒制備物用于μ阿片受體的結(jié)合試驗(yàn)。在總體積為1mL的96孔平板中，在25℃下與0.8nM的μ選擇性配體[3H]DAMGO溫育2.5小時后，將該平板內(nèi)容物通過放置在Tomtec 96孔收獲器上的Wallac過濾器B濾層過濾。用2mL的10mM HEPES(pH 7.4)漂洗所述濾層三次并且在微波爐中干燥。將Betaplate Scint閃爍液(LKB)加入到每一個樣本區(qū)中并在LKB(Wallac)1205 Betaplate液體閃爍計(jì)數(shù)器上定量所得到的放射性。使用GraphPad PRISM數(shù)據(jù)分析程序計(jì)算Kd和Ki值。
表VII *以上描述的結(jié)合試驗(yàn)可能與介于10-20％之間的誤差(margin)的范圍有關(guān)。
實(shí)施例3 人μ阿片受體結(jié)合試驗(yàn) 采用玻璃組織粉碎機(jī)、Teflon研杵和Steadfast攪拌器(FisherScientific)，在試驗(yàn)緩沖液(50mM Tris，pH 7.5含5mM MgCl2)中把得自中國倉鼠表達(dá)人μ阿片受體(Perkin Elmer #RBHOMM400UA)的卵巢細(xì)胞膜均漿化。用試驗(yàn)緩沖液把膜的濃度調(diào)節(jié)至300μg/mL并且把100μL分配至96孔圓底聚丙烯板的試驗(yàn)板的每一孔中。使試驗(yàn)化合物溶于DMSO(Pierce)，10mM，然后用試驗(yàn)緩沖液稀釋至6X要求的最后濃度。用試驗(yàn)緩沖液也把配體3H-Damgo(Perkin Elmer #NET-902)稀釋至3.6nM。在第二塊稱作預(yù)混板的96孔圓底聚丙烯板上，使60μL的6X化合物與60μL的3.6nM 3H-Damgo合并。自這一預(yù)混板按一式兩份把50μL轉(zhuǎn)移至含膜的試驗(yàn)板上。室溫下把試驗(yàn)板溫育2小時。用0.3％聚乙烯亞胺預(yù)處理GF/C 96孔濾板(Perkin Elmer #6005174)30分鐘。采用Packard Filtermate收獲器，通過濾板過濾試驗(yàn)板的內(nèi)容物，并且用4℃的0.9％鹽水漂洗3次。干燥濾板，底面密封，并且向每一孔中加入30μL Microscint20(Packard #6013621)。Topcount-NXT微板液體閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)被用于測量2.9-35KeV范圍內(nèi)的發(fā)射能量。所得結(jié)果與未接受抑制劑的孔的最大結(jié)合比較。在1μM未標(biāo)記的Damgo(Tocris #1171)存在下測定非特異性結(jié)合。本發(fā)明化合物的生物學(xué)活性顯示在表VIII中。
采用以下實(shí)施例，在人δ阿片受體結(jié)合試驗(yàn)中也可以測量本發(fā)明化合物的生物學(xué)活性。
實(shí)施例4 人δ阿片受體結(jié)合試驗(yàn) 這一試驗(yàn)被設(shè)計(jì)用于測試化合物干擾含氚納曲吲哚結(jié)合于人δ亞型2阿片受體的能力。采用玻璃組織粉碎機(jī)、Teflon研杵和Steadfast攪拌器(Fisher Scientific)，用試驗(yàn)緩沖液(50mM Tris，pH 7.5含5mMMgCl2)把得自中國倉鼠表達(dá)人δ亞型2阿片受體(Perkin Elmer#RBHODM400UA)的卵巢細(xì)胞膜勻漿化。用試驗(yàn)緩沖液把膜的濃度調(diào)節(jié)至100μg/mL并且100μL被分配到96孔圓底聚丙烯板的試驗(yàn)板的每一孔中。把待測化合物溶于DMSO(Pierce)，10mM，然后用試驗(yàn)緩沖液稀釋至6X的所需的最后濃度。用試驗(yàn)緩沖液也把配體3H-納曲吲哚(Perkin Elmer #NET-1065)稀釋至6nM。在第二塊稱作預(yù)混板的96孔圓底聚丙烯板上，使60μL的6X化合物與60μL的6nM 3H-納曲吲哚合并。自這一預(yù)混板按一式兩份把50μL轉(zhuǎn)移至含膜的試驗(yàn)板。室溫下把試驗(yàn)板溫育30分鐘。用0.3％聚乙烯亞胺預(yù)處理GF/C 96孔濾板(Perkin Elmer #6005174)30分鐘。采用Packard Filtermate收獲器，通過濾板過濾試驗(yàn)板的內(nèi)容物，并且用4℃的0.9％鹽水漂洗3次。干燥濾板，底面密封，并且向每一孔中加入30μL Microscint 20(Packard #6013621)。Topcount-NXT微板液體閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)被用于測量2.9-35KeV范圍內(nèi)的發(fā)射能量。結(jié)果與未接受抑制劑的孔的最大結(jié)合比較。在1μM未標(biāo)記的納曲吲哚(Sigma #N115)存在下測定非特異性結(jié)合。
如采用以上概述的方法測量的那樣，在以下表VIII中列出了對于本發(fā)明所選擇的化合物測量的生物學(xué)活性，包括δ-和μ-阿片受體結(jié)合活性(Ki)。
表VIII 實(shí)施例5 δ阿片受體功能試驗(yàn)CHO-hδ細(xì)胞膜上的[35S]GTPγS結(jié)合試驗(yàn)，變型1 膜的制備 CHO-hδ細(xì)胞膜購自Receptor Biology公司(Baltimore，MD)。把10mg/ml的膜蛋白懸浮于10mM TRIS-HCl pH 7.2、2mM EDTA、10％蔗糖中。
在4-8℃下維持膜。把一份(1ml)的膜加入到15mL冷的結(jié)合試驗(yàn)緩沖液中。試驗(yàn)緩沖液含50mM HEPES，pH 7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EDTA。用Polytron把膜懸浮液均漿化2次并且以3000rpm離心10分鐘。然后上清液以18,000rpm離心20分鐘。在試管中貯存沉淀物并且把10ml試驗(yàn)緩沖液加入到試管中。用Polytron混合沉淀物和緩沖液。
溫育方法 在25℃下在試驗(yàn)緩沖液中用SPA(10mg/ml)把沉淀物膜(20μg/ml)預(yù)溫育45分鐘。然后在200μl的總體積下，于相同的含50μM GDP的HEPES緩沖液中，把偶合于膜(10μg/ml)的SPA(5mg/ml)與0.5nM[35S]GTPγS溫育。增加濃度的受體激動劑被用于刺激[35S]GTPγS結(jié)合。在激動劑不存在下測試基礎(chǔ)結(jié)合并且在10μM未標(biāo)記的GTPγS存在下測試非特異性結(jié)合。在Top計(jì)數(shù)器上分析數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù) 基礎(chǔ)％＝(刺激-非特異性)*100/(基礎(chǔ)-非特異性)。采用Prism程序計(jì)算EC50值。
實(shí)施例6 δ阿片受體功能試驗(yàn)NG108-15細(xì)胞膜上的[35S]GTPγS結(jié)合試驗(yàn)，變型2 膜的制備 NG108-15細(xì)胞膜購自Applied Cell Sciences(Rockville，MD)。把8mg/ml的膜蛋白懸浮于10mM TRIS-HC pH 7.2、2mM EDTA、10％蔗糖中。
在4-8℃下維持膜。把一份(1ml)的膜加入到10ml冷的結(jié)合試驗(yàn)緩沖液中。試驗(yàn)緩沖液含50mM Tris，pH 7.6、5mM MgCl2、100mMNaCl、1mM DTT和1mM EGTA。用Polytron把膜懸浮液均漿化2次并且以3000rpm離心10分鐘。然后上清液以18,000rpm離心20分鐘。在試管中貯存沉淀物并且把10ml試驗(yàn)緩沖液加入到試管中。用Polytron混合沉淀物和緩沖液。
溫育方法 在25℃下在試驗(yàn)緩沖液中用SPA(10mg/ml)把沉淀物膜(75μg/ml)預(yù)溫育45分鐘。然后在200μl的總體積下，于相同的含100μM GDP的Tris緩沖液中，把偶合于膜(37.5μg/ml)的SPA(5mg/ml)與0.1nM[35S]GTPγS溫育。增加濃度的受體激動劑被用于刺激[35S]GTPγS結(jié)合。在激動劑不存在下測試基礎(chǔ)結(jié)合并且在10μM未標(biāo)記的GTPγS存在下測試非特異性結(jié)合。在Top計(jì)數(shù)器上分析數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù)分析 計(jì)算下面的參數(shù)
％抑制作用＝(1μM SNC80刺激的％-在試驗(yàn)化合物存在下1μMSNC80刺激的％)×100/(1μM SNC80刺激的％-100) 基礎(chǔ)％＝(刺激-非特異性)*100/(基礎(chǔ)-非特異性)。
采用GraphPad Prism程序計(jì)算EC50值。
實(shí)施例7 μ阿片受體功能試驗(yàn)CHO-hMOR細(xì)胞膜上的[35S]GTPγS結(jié)合試驗(yàn)，變型1和2 CHO-hMOR細(xì)胞膜購自Receptor Biology公司(Baltimore，MD)。把約10mg/ml的膜蛋白懸浮于10mM TRIS-HCl pH 7.2、2mMEDTA、10％蔗糖中，并且把懸浮液保持在冰上。把1ml膜加入到15mL冷的含50mM HEPES，pH 7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mMDTT和1mM EGTA的結(jié)合試驗(yàn)緩沖液中。用Polytron把膜懸浮液均漿化并且以3000rpm離心10分鐘。上清液以18,000rpm離心20分鐘。用Polytron把沉淀物重懸浮于10ml試驗(yàn)緩沖液中。
在25℃下在試驗(yàn)緩沖液中用麥胚凝集素包衣的SPA珠(Amersham)把膜預(yù)溫育45分鐘。然后在試驗(yàn)緩沖液中，將SPA珠(5mg/ml)偶合的膜(10μg/ml)與0.5nM[35S]GTPγS溫育。在不加入試驗(yàn)化合物下發(fā)生基礎(chǔ)結(jié)合。這一未調(diào)節(jié)結(jié)合被認(rèn)為100％，同時激動劑刺激的結(jié)合上升至顯著高于該值的水平。一定濃度范圍內(nèi)的受體激動劑被用于刺激[35S]GTPγS結(jié)合。在激動劑不存在下測試基礎(chǔ)和非特異性結(jié)合。非特異性結(jié)合測定包括10μM未標(biāo)記的GTPγS。
通過評價化合物抑制激動劑刺激的GTPγS結(jié)合的潛在性，測試它們作為拮抗劑的功能。在Packard TopCount上定量放射性。計(jì)算以下參數(shù)
％抑制作用＝(1μM SNC80刺激的％-在試驗(yàn)化合物存在下1μMSNC80刺激的％)×100/(1μM SNC80刺激的％-100) 采用GraphPad Prism計(jì)算EC50值。
如采用以上概述的方法進(jìn)行的一套試驗(yàn)測定的那樣，在以下表VIII中列出了對本發(fā)明所選擇化合物測量的生物學(xué)活性，包括δ-和μ-阿片受體的功能數(shù)據(jù)(％1和EC50)。
表IX 實(shí)施例8 體內(nèi)試驗(yàn)-應(yīng)激誘發(fā)的糞便排出量(1小時糞便排出量) 這一試驗(yàn)評價新環(huán)境-應(yīng)激小鼠對適應(yīng)環(huán)境的對照組的糞便排出量。
方法體重約30-35g的成年雄性Crl:CD-1(ICR)小鼠被用于這些研究，每劑量組最少10只小鼠。一組小鼠指定為適應(yīng)環(huán)境的或者為“非-應(yīng)激”對照組。這些對照組小鼠自群居籠(在那里它們在聚碳酸酯籠中按3只/籠放置，任意獲得食物和水)轉(zhuǎn)移至處置室。把小鼠自它們的家籠中移出并且各自飼養(yǎng)在20cm寬×20cm深×15cm高的籠中，籠配備有金屬絲網(wǎng)底部，其中它們保持16-18小時以適應(yīng)它們的新環(huán)境時間。適應(yīng)環(huán)境期間小鼠任意接近食物和水。其它組小鼠被設(shè)定為非適應(yīng)環(huán)境的，或者“應(yīng)激的”治療組。對每組中每只小鼠稱重并且媒介物、或者試驗(yàn)化合物通過以0.5％甲基纖維素經(jīng)口插管灌胃給予。試驗(yàn)期間小鼠僅自由攝取水。給予化合物后，適應(yīng)環(huán)境的(對照組)以及非-適應(yīng)環(huán)境的(應(yīng)激組)小鼠被各自飼養(yǎng)在20cm寬×20cm深×15cm高的帶有金屬絲網(wǎng)底部的籠中。吸收卡紙板被放于籠下。把小鼠放入各自的籠中后，以每一小時間隔測定每只小鼠排泄的糞粒數(shù)量。原始數(shù)據(jù)＝糞粒數(shù)(#)/小鼠/小時。計(jì)算每一受試組的平均糞粒排出量并且結(jié)果表達(dá)為對照組(適應(yīng)環(huán)境的，非-應(yīng)激組，對它僅給予媒介物)的平均糞粒排出量的百分比。進(jìn)行ANOVA和Tukey’s多重比較檢驗(yàn)法用于比較平均值，當(dāng)P＜0.05時，其被認(rèn)為存在顯著性差異。數(shù)據(jù)在表X、XI和XII中顯示。
表X 表XI劑量-依賴的小鼠糞粒排出試驗(yàn) 表XII劑量-依賴的小鼠糞粒排出試驗(yàn)計(jì)算結(jié)果 實(shí)施例9 體內(nèi)試驗(yàn)應(yīng)激誘發(fā)的全胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)(6小時轉(zhuǎn)運(yùn)時間試驗(yàn)) 方法用于這些研究的動物為雄性CD-1小鼠，平均體重～30g。步驟在12小時/12小時亮/暗周期下于LAM中飼養(yǎng)小鼠，自由攝取食物和水。實(shí)驗(yàn)前一天，設(shè)定為“適應(yīng)環(huán)境”(非-應(yīng)激的)對照組的小鼠被放置到各自的具有金屬絲網(wǎng)底的籠中，自由攝取食物和水。開始試驗(yàn)前，適應(yīng)環(huán)境對照組在這一新環(huán)境中待16-18小時。實(shí)驗(yàn)同一天，設(shè)定為實(shí)驗(yàn)組的小鼠飼養(yǎng)在家籠中并且被轉(zhuǎn)運(yùn)至動物處置室并且保持在它們的家籠中直到開始研究的轉(zhuǎn)運(yùn)部分。給予胭脂紅(一種不具有活性炭的藥物吸收性質(zhì)的紅色活體染料)(0.25mL，6％胭脂紅在0.5％甲基纖維素中)前30分鐘，通過經(jīng)口管飼灌胃給予小鼠化合物(體積保持恒定在0.1mL/10g體重)。給予胭脂紅標(biāo)記后，每只小鼠放入新環(huán)境籠中。給予胭脂紅后1小時，記錄每只動物的排粒排出量。之后，以一小時間隔檢測糞粒確定胭脂紅染料的存在。給予胭脂紅后，每小時結(jié)束時排泄出含胭脂紅糞粒的小鼠的數(shù)量被記錄，直到所有小鼠已在糞粒中排泄出胭脂紅或者在給予胭脂紅后6小時結(jié)束時，無論哪一種情況首先發(fā)生。這一新環(huán)境應(yīng)激(NES)范例的變量被用于相同的染料和化合物給予方法，但采用限制(在小塑料管中限制3小時)作為應(yīng)激物(RS＝限制應(yīng)激)，然后在各籠子中2小時(總共5小時糞便轉(zhuǎn)運(yùn)時間)。數(shù)據(jù)顯示在表XIII中。原始數(shù)據(jù)是定量的，即治療組中的小鼠呈現(xiàn)或者不呈現(xiàn)全胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)(排泄染色糞便)。小鼠全胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)(MEGIT)試驗(yàn)因此可在全部適應(yīng)環(huán)境(非-應(yīng)激)的小鼠體內(nèi)進(jìn)行，在這種情況下，數(shù)據(jù)表示為％對照組(僅為媒介物)，或者在暴露于NES或者RS的小鼠上，在這樣的情況下，數(shù)據(jù)表示為媒介物處理的NES或者RS組的％。數(shù)據(jù)顯示在表XIII中。
表XIII *RS＝限制應(yīng)激；NES＝新環(huán)境應(yīng)激 實(shí)施例10 體內(nèi)試驗(yàn)上胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn) 方法用于這些研究的動物為雄性CD-1小鼠，平均體重～30g。在12小時/12小時亮/暗周期下飼養(yǎng)小鼠，不禁食禁水。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，小鼠被分成實(shí)驗(yàn)組，包括一個僅給予媒介物組(＝對照組)。給予胭脂紅染料前30分鐘，用媒介物或者媒介物加化合物給予動物，給予藥物后，小鼠返回它們的居住籠。給予胭脂紅后，動物要么返回它們的居住籠(非-應(yīng)激的)，或者當(dāng)用于糞便排出或者全胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)以誘導(dǎo)新環(huán)境應(yīng)激時，各自放置在相同的金屬籠中。給予胭脂紅后1小時，頸脫位處死小鼠，自腹中線切開腹部，小腸自幽門移出至盲腸，分開隔膜以使腸放直和放平-而不拉伸。為測定已發(fā)生轉(zhuǎn)運(yùn)的上胃腸道的百分比，如下測量腸的總長度和胭脂紅染色的腸長度{(胭脂紅染色的腸長度)/(腸總長度)}×100＝％上胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)。表示的數(shù)據(jù)為組平均值±SD(或者s.e.m.)并且數(shù)據(jù)表示為對照組的％。統(tǒng)計(jì)學(xué)當(dāng)P＜0.05時，帶有Tukey-Kramer事后檢驗(yàn)(post-hoc test)的ANOVA和平均值被認(rèn)為具有顯著性差異。數(shù)據(jù)示于表XIV中。
表XIV 小鼠上胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)(MUGIT) 實(shí)施例11 內(nèi)臟痛覺過敏試驗(yàn) 方法用EMG電極在大鼠的前腹壁的肌肉中長期安裝儀器。采用恒壓裝置引起的結(jié)腸內(nèi)囊的膨脹在與壓力有關(guān)的EMG記錄下增加。將給予結(jié)腸酵母多糖后4小時的對照組反應(yīng)與重復(fù)刺激進(jìn)行比較(圖1)。對至少兩個膨脹壓力具有10％更高內(nèi)臟運(yùn)動應(yīng)答的動物被認(rèn)為呈現(xiàn)內(nèi)臟痛覺過敏。
將化合物18以30mg/kg經(jīng)i.P.給予5只40mmHg重復(fù)膨脹(repeated distention)的大鼠，阻斷給予酵母多糖后對結(jié)腸直腸囊膨脹的痛覺過敏反應(yīng)(圖2和圖3)。
通過已知方法，例如通過在S.Giuliani，A.Lecci，M.Tramontana，C.A.Maggi，κ阿片受體在調(diào)節(jié)豚鼠結(jié)腸環(huán)狀肌上的膽堿能抽搐上的作用(Role of kappa opioid receptors in modulating cholinergic twitches inthe circular muscle of guinea-pig colon).Brit J Pharmacol 119，985-9(1996年11月)中描述的方法，可測定本發(fā)明化合物在κ阿片受體上的激動或者拮抗活性。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的對映體、非對映體、外消旋體及鹽
式(I)
其中
R1選自氫、C1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基(C1-6)烷基和雜芳基(C1-6)烷基；其中當(dāng)R1為苯基(C1-6)烷基時，所述苯基任選地稠合于雜環(huán)基或環(huán)烷基；
其中當(dāng)R1為C1-2烷基時，所述C1-2烷基由1-2個獨(dú)立選自C1-6烷氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基和羧基的取代基任選取代；
并且另外，其中當(dāng)R1為C3-6烷基，所述C3-6烷基由1-3個獨(dú)立選自C1-6烷氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基和羧基的取代基任選取代；
其中C1-2烷基和C3-6烷基的環(huán)烷基和雜環(huán)基由1-2個獨(dú)立選自C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、羧基、芳基(C1-6)烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基和氨基磺?；娜〈芜x取代；
另外，其中R1的環(huán)烷基和雜環(huán)基由1-2個獨(dú)立選自C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、三氟甲基、羧基、芳基(C1-6)烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基和氨基磺?；娜〈芜x取代；
另外，其中R1取代基芳基(C1-6)烷基和雜芳基(C1-6)烷基的芳基與雜芳基部分由1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代C1-6烷基；羥基(C1-6)烷基；C1-6烷氧基；C6-10芳基(C1-6)烷基；C6-10芳基(C1-6)烷氧基；C6-10芳基；由1-2個獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和羧基的取代基任選取代的雜芳基；環(huán)烷基；雜環(huán)基；C6-10芳氧基；雜芳氧基；環(huán)烷氧基；雜環(huán)氧基；氨基；C1-6烷基氨基；(C1-6烷基)2氨基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；羥基(C1-6)烷基氨基羰基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基由羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；雜環(huán)基羰基；羧基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷氧基羰氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基羰基氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；(C1-6烷基)2氨基羰基；氰基；鹵素；三氟甲基；三氟甲氧基和羥基；
條件是不多于一個R11取代基選自C6-10芳基(C1-6)烷基；C6-10芳基(C1-6)烷氧基；C6-10芳基；由1-2個獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羧基的取代基任選取代的雜芳基；環(huán)烷基；雜環(huán)基；C6-10芳氧基；雜芳氧基；環(huán)烷氧基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基由羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；雜環(huán)基羰基和雜環(huán)氧基；
R2選自氫、C1-8烷基、羥基(C1-8)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基或C6-10芳基(C1-8)烷基；
其中R2的含C6-10芳基取代基的C6-10芳基由1-2個獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代，和其中芳基的C1-6烷基與C1-6烷氧基取代基由羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或芳基任選取代；
A選自由R3和R5任選取代的芳基、環(huán)系統(tǒng)a-1、a-2、a-3和a-4；
其中
A-B選自N-C、C-N、N-N和C-C；
D-E選自O(shè)-C、S-C和O-N；
F-G選自N-O和C-O；
R3為1-2個獨(dú)立選自C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)鏈烯基、芳基(C2-6)鏈炔基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C2-6)鏈烯基、雜芳基(C2-6)鏈炔基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳氧基、雜芳氧基、三氟甲基和鹵素的取代基；
其中芳基、雜芳基，和芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)鏈烯基、芳基(C2-6)鏈炔基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C2-6)鏈烯基、雜芳基(C2-6)鏈炔基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳氧基和雜芳氧基的芳基與雜芳基由1-5個氟取代基或1-3個獨(dú)立選自C1-6烷基、羥基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C1-6)烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、C6-10芳基氨基、雜芳基氨基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基(C1-6)烷基氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、羧基(C1-6)烷基氨基羰基、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、C1-6烷基磺?；虲1-6烷基磺?；被娜〈芜x取代；條件是在R3的芳基或雜芳基部分上不多于一個這樣的取代基選自C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、雜芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C1-6)烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、C6-10芳基氨基、雜芳基氨基；
并且其中C1-6烷基和芳基(C1-6)烷基與雜芳基(C1-6)烷基的C1-6烷基由選自羥基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、芳基、雜芳基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳氧基、雜芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基和雜芳基(C1-4)烷氧基的取代基任選取代；
R4為C6-10芳基或選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基的雜芳基；
其中R4由1-3個獨(dú)立選自以下的R41取代基任選取代由氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基任選取代的(C1-6)烷基；(C1-6)烷氧基；苯基(C1-6)烷氧基；苯基(C1-6)烷基羰氧基，其中C1-6烷基由氨基任選取代；非稠合的5-元-雜芳基(C1-6)烷基羰氧基；非稠合的5-元-雜芳基；羥基；鹵素；氨基磺?；?；甲酰氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基，其中(C1-6)烷基用氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基任選取代；(C1-6烷基)2氨基羰基，其中每一個(C1-6)烷基由氨基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基任選取代；雜環(huán)基羰基，其中雜環(huán)基為5-7元含氮的環(huán)并且所述雜環(huán)基通過氮原子連接于羰基碳；羧基或氰基；并且其中苯基(C1-6)烷基羰氧基的苯基部分由(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、鹵素、氰基、氨基或羥基任選取代；
條件是不多于一個R41為由C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基取代的(C1-6)烷基；氨基磺酰基；甲酰氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；(C1-6烷基)2氨基羰基；雜環(huán)基羰基；羥基；羧基或含有苯基-或雜芳基-的取代基；
R5為環(huán)A的氮原子上的選自氫和C1-4烷基的取代基；
R6為氫或C1-6烷基；
R7為氫或C1-6烷基；
Ra和Rb獨(dú)立選自氫、C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；或者，當(dāng)Ra和Rb每一個不為氫時，Ra和Rb任選地與它們兩者連接的氮原子一起形成5-8元單環(huán)；
L選自O(shè)、S和N(Rd)；其中Rd為氫或C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基；
其中芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基的芳基和雜芳基部分由1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代C1-6烷氧基；由1-2個獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羧基的取代基任選取代的雜芳基；羧基；C1-4烷氧基羰基；C1-4烷氧基羰氧基；氨基羰基；C1-4烷基氨基羰基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；羥基(C1-6)烷基氨基羰基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基由羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；雜環(huán)基羰基；氰基；鹵素；三氟甲氧基或羥基；條件是不多于一個R11為由1-2個C1-4烷基取代基任選取代的雜芳基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；或雜環(huán)基羰基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自C6-10芳基(C1-4)烷基、吡啶基(C1-4)烷基和呋喃基(C1-4)烷基，其中C6-10芳基、吡啶基和呋喃基由1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代C1-3烷氧基；四唑基；羧基；C1-4烷氧基羰基；氨基羰基；C1-4烷基氨基羰基；C1-3烷基氨基羰基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；羥基(C1-4)烷基氨基羰基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；嗎啉-4-基羰基；氰基；鹵素和三氟甲氧基，條件是不多于一個R11為C6-10芳基氨基羰基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自苯基(C1-3)烷基、吡啶基(C1-3)烷基和呋喃基(C1-3)烷基，其中苯基、吡啶基和呋喃基由1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代C1-3烷氧基；四唑基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；羥基(C1-4)烷基氨基羰基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；嗎啉-4-基羰基；氯；氟；三氟甲氧基；C1-4烷氧基羰基和羧基，條件是不多于一個R11為C6-10芳基氨基羰基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為苯基甲基、吡啶基甲基或呋喃基甲基，其中苯基、吡啶基和呋喃基由1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代甲氧基；四唑基；環(huán)丙基氨基羰基；(2-羥基乙-1-基)氨基羰基；甲氧基羰基；苯基氨基羰基，其中苯基用羧基任選取代；嗎啉-4-基羰基和羧基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為選自氫、C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基和苯基(C1-6)烷氧基(C1-4)烷基的取代基；
其中所述苯基由1-2個獨(dú)立選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為選自氫和C1-4烷基的取代基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氫或甲基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A為a-1。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中a-1的A-B選自N-C和O-N。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中a-1的A-B為N-C。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為1-2個獨(dú)立選自C1-6烷基、鹵素和芳基的取代基，其中芳基由1-3個獨(dú)立選自鹵素、羧基、氨基羰基、C1-3烷基磺?；被⑶杌?、羥基、氨基、C1-3烷基氨基和(C1-3烷基)2氨基的取代基任選取代。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為1-2個獨(dú)立選自C1-3烷基、溴和苯基的取代基，其中苯基由1-3個獨(dú)立選自氯、氟、碘、羧基、氨基羰基和氰基的取代基任選取代。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為1-2個獨(dú)立選自甲基和苯基的取代基，其中苯基由1-3個獨(dú)立選自氯和羧基的取代基任選取代。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中至少一個R3取代基為苯基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為選自甲基和苯基的取代基，其中苯基由1-2個獨(dú)立選自氯和羧基的取代基任選取代。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為由1-3個獨(dú)立選自以下的R41取代基任選取代的C6-10芳基(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基(C1-6)烷氧基；羥基；鹵素；甲酰氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；(C1-6烷基)2氨基羰基；雜環(huán)基羰基，其中雜環(huán)基為5-7元含氮環(huán)并且所述雜環(huán)基通過氮原子連接于羰基碳；羧基和氰基；條件是不多于一個R41取代基為甲酰氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、雜環(huán)基羰基、羥基、羧基或含苯基的取代基。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為由1-3個獨(dú)立選自以下的R41取代基取代的苯基(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、苯基(C1-3)烷氧基、羥基、C1-6烷基氨基羰基和氨基羰基，條件是不多于一個R41取代基為氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羥基或含苯基的取代基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為在4-位由羥基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2個獨(dú)立選自甲基、甲氧基和芐氧基的取代基任選取代的苯基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為在4-位由羥基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2個甲基取代基任選取代的苯基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為在4-位由羥基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和在2-與6-位用甲基取代基取代的苯基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為氫或甲基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為氫。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為氫或甲基。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為氫。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R7為氫或甲基。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中R7為氫。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra和Rb獨(dú)立選自氫和C1-3烷基，或者，當(dāng)Ra和Rb每一個不為氫時，Ra和Rb任選地與它們兩者連接的氮原子一起形成5-7元單環(huán)。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或甲基。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra和Rb每一個為氫。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中L為O。
32.權(quán)利要求1的化合物，它們以其RR、SS、RS和SR構(gòu)型存在。
33.權(quán)利要求1的化合物，它們以以其SS構(gòu)型存在。
34.一種式(Ia)的化合物及其藥學(xué)上可接受的對映體、非對映體、外消旋體及鹽
式(Ia)
其中
R1選自氫、C1-6烷基、芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4烷基；
其中芳基(C1-4)烷基和雜芳基(C1-4)烷基的芳基和雜芳基部分由1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代C1-6烷氧基；由1-2個獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羧基的取代基任選取代的雜芳基；羧基；C1-4烷氧基羰基；C1-4烷氧基羰氧基；氨基羰基；C1-4烷基氨基羰基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；羥基(C1-6)烷基氨基羰基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；雜環(huán)基羰基；氰基；鹵素；三氟甲氧基和羥基，條件是不多于一個R11為由1-2個C1-4烷基取代基任選取代的雜芳基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基由羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；或雜環(huán)基羰基；
R2選自氫、C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基和苯基(C1-6)烷氧基(C1-4)烷基；
其中所述苯基由1-2個獨(dú)立選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任選取代；
R3為1-2個獨(dú)立選自C1-6烷基、鹵素和芳基的取代基，其中芳基由1-3個獨(dú)立選自鹵素、羧基、氨基羰基、C1-3烷基磺?；被?、氰基、羥基、氨基、C1-3烷基氨基和(C1-3烷基)2氨基的取代基任選取代；
R4為由1-3個獨(dú)立選自以下的R41取代基任選取代的C6-10芳基(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基(C1-6)烷氧基；羥基；鹵素；甲酰氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；(C1-6烷基)2氨基羰基；雜環(huán)基羰基，其中雜環(huán)基為5-7元含氮的環(huán)并且所述雜環(huán)基通過氮原子連接于羰基碳；羧基和氰基；
條件是不多于一個R41取代基為甲酰氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、雜環(huán)基羰基、羥基、羧基或含苯基的取代基；
R5為氫或甲基；
Ra和Rb獨(dú)立地為氫或C1-3烷基，或者，當(dāng)Ra和Rb每一個不為氫時，Ra和Rb任選地與它們兩者連接的氮原子一起形成5-7元單環(huán)。
35.一種式(Ia)的化合物及其藥學(xué)上可接受的對映體、非對映體、外消旋體及鹽，其中
R1選自C6-10芳基(C1-4)烷基、吡啶基(C1-4)烷基和呋喃基(C1-4)烷基，其中C6-10芳基、吡啶基和呋喃基由1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代C1-3烷氧基；四唑基；羧基；C1-3烷氧基羰基；氨基羰基；C1-4烷基氨基羰基；C1-3烷基氨基羰基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；羥基(C1-4)烷基氨基羰基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基用羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；嗎啉-4-基羰基；氰基；鹵素；三氟甲氧基；C1-4烷氧基羰基或羧基，條件是不多于一個R11為C6-10芳基氨基羰基；
R2為氫或C1-4烷基；
R3為1-2個獨(dú)立選自C1-3烷基、溴和苯基的取代基，其中苯基由1-3個獨(dú)立選自氯、氟、羧基、氨基羰基和氰基的取代基任選取代；
R4為由1-3個獨(dú)立選自(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、苯基(C1-3)烷氧基、羥基、C1-6烷基氨基羰基和氨基羰基的取代基取代的苯基，條件是不多于一個R41取代基為氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、羥基或含苯基的取代基；
R5為氫；
Ra和Rb獨(dú)立地為氫或甲基。
36.一種式(Ia)的化合物及其藥學(xué)上可接受的對映體、非對映體、外消旋體及鹽，其中
R1選自苯基(C1-3)烷基、吡啶基(C1-3)烷基和呋喃基(C1-3)烷基，其中苯基、吡啶基和呋喃基由1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代C1-3烷氧基；四唑基；C3-6環(huán)烷基氨基羰基；羥基(C1-4)烷基氨基羰基；C6-10芳基氨基羰基，其中C6-10芳基由羧基或C1-4烷氧基羰基任選取代；嗎啉-4-基羰基；氯；氟；三氟甲氧基；甲氧基羰基和羧基；條件是不多于一個R11為C6-10芳基氨基羰基；
R2為氫或甲基；
R3為1-2個獨(dú)立選自甲基和苯基的取代基，其中苯基由1-3個獨(dú)立選自氯和羧基的取代基任選取代；
R4為在4-位由羥基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2個獨(dú)立選自甲基、甲氧基和芐氧基的取代基任選取代的苯基；
R5為氫；
Ra和Rb每一個為氫。
37.一種權(quán)利要求36的化合物，其中R1為苯基甲基、吡啶基甲基或呋喃基甲基，其中苯基、吡啶基和呋喃基由1-3個獨(dú)立選自以下的R11取代基任選取代甲氧基、四唑基、環(huán)丙基氨基羰基、(2-羥基乙-1-基)氨基羰基、其中苯基由羧基任選取代的苯基氨基羰基、嗎啉-4-基羰基、甲氧基羰基和羧基；條件是不多于一個R11為苯基氨基羰基。
38.一種權(quán)利要求36的化合物，其中R4為在4-位由羥基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和由1-2個甲基取代基任選取代的苯基。
39.一種權(quán)利要求36的化合物，其中R4為在4-位由羥基、C1-3烷基氨基羰基或氨基羰基取代和在2-與6-位由甲基取代基取代的苯基。
40.一種式(Ib)的化合物
式(Ib)
其中L為O和R1、R2、R3-1、R3-2、R5、Ra、Rb和R41獨(dú)立選自。
41.一種式(Ic)的化合物
式(Ic)
其中L為O和R1、R2、R3-1、R3-2、R5、Ra、Rb和R41獨(dú)立選自。
42.一種式(Id)化合物
式(Id)
其中L為O和R1、R2、R3-1、R3-2、R5、Ra、Rb和R41獨(dú)立選自。
43.一種式(Ie)的化合物
式(Ie)
其中L為O和R1、R2、R3-1、R3-2、R5、Ra、Rb和R41獨(dú)立選自。
44.一種化合物，所述化合物選自
45.一種組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物及藥學(xué)上可接受載體。
46.一種制備組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受載體混合。
47.一種用于在有需要的患者中治療或改善δ或μ-阿片受體介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
48.一種用于在有需要的患者中治療或改善δ或μ-阿片受體介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求36的化合物。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述疾病選自疼痛和胃腸道疾病。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述疼痛選自中樞介導(dǎo)的疼痛、外周介導(dǎo)的疼痛、與結(jié)構(gòu)或軟組織損傷有關(guān)的疼痛、與炎癥有關(guān)的疼痛、與進(jìn)行性疾病有關(guān)的疼痛、神經(jīng)病疼痛、急性疼痛和慢性疼痛。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述慢性疼痛選自神經(jīng)病疼痛疾病、糖尿病性周圍神經(jīng)病，瘡疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、中風(fēng)后疼痛綜合征和偏頭神經(jīng)痛或偏頭痛。
52.權(quán)利要求49的方法，其中所述胃腸道疾病選自腹瀉綜合征、動力障礙例如腹瀉型、便秘型、交替型腸易激惹綜合征、手術(shù)后腸梗阻和便秘及炎性腸疾病。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述炎性腸疾病選自潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新型阿片受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明另外涉及用于制備這樣的化合物、含有它們的藥用組合物的方法及它們在治療其可通過調(diào)節(jié)阿片受體改善或治療的疾病中的用途。
文檔編號A61K31/4178GK1950342SQ20058001457
公開日2007年4月18日 申請日期2005年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月15日
發(fā)明者H·J·布里斯林, C·蔡, W·何, R·W·卡瓦什 申請人:詹森藥業(yè)有限公司