專利名稱：硫醚衍生物、它們的制備和作為藥劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的硫醚衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們的制備，以及這些化合物作為藥物活性劑的應(yīng)用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化與細(xì)胞生長(zhǎng)和分化調(diào)節(jié)有關(guān)的各種蛋白質(zhì)中的酪氨酰殘基的磷酸化作用(Wilks等，Progress in Growth Factor Research97(1990)2；Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。這些PTKs可以分為受體酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受體酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，許多癌基因編碼蛋白，這些蛋白是異常酪氨酸激酶，能夠造成細(xì)胞轉(zhuǎn)化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶過量表達(dá)可以導(dǎo)致增殖性疾病。
已知，諸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族受體酪氨酸激酶經(jīng)常在諸如乳腺癌、胃腸癌(如，結(jié)腸、直腸或胃癌)、白血病和卵巢癌、支氣管癌和胰腺癌的常見人類癌癥中異常表達(dá)。這些受體的高水平與不良的預(yù)后及治療響應(yīng)相關(guān)(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，受體酪氨酸激酶抑制劑可用作哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞生長(zhǎng)的選擇性抑制劑。因而有幾種小分子化合物以及單克隆抗體正處于治療多種類型的癌癥的臨床試驗(yàn)中(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(增刊1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24)。
本領(lǐng)域已知一些取代的噁唑類。WO 98/03505，EP 1 270 571，WO01/77107，WO 03/031442和WO 03/059907公開了作為酪氨酸激酶抑制劑的相關(guān)雜環(huán)化合物。
然而，仍然需要具有改善治療性能的新化合物，所述改善的治療性能如增強(qiáng)的活性、降低的毒性、更好的可溶性和改善的藥物動(dòng)力學(xué)曲線，這里僅舉幾個(gè)例子。
本發(fā)明涉及通式I的化合物， 式I其中R1是鹵代烷氧基；鹵代烷基硫烷基；鹵代烷基；或鹵素；R2是氫或鹵素；R3是氫或烷基；W是-S-；-S(O)-或-S(O)2-；及其所有的藥用鹽。
本發(fā)明化合物表現(xiàn)出作為HER-信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑的活性，因而具有抗增殖活性。本發(fā)明目的是式I的化合物及其藥用鹽、對(duì)映體形式、非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋物、上述化合物的制備、含有它們的藥物和制備以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病、尤其是如上所述的疾病和病癥中的應(yīng)用，或上述化合物在制備相應(yīng)藥物中的應(yīng)用，所述疾病或病癥如常見人類癌癥(例如，乳腺癌，胃腸癌(結(jié)腸，直腸或胃癌)，白血病和卵巢癌，支氣管和胰腺癌)。
本文使用的術(shù)語“烷基”是指飽和的、直鏈或支鏈的含有1-4個(gè)、優(yōu)選1-2個(gè)碳原子的烴基。實(shí)例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
本文使用的術(shù)語“鹵代烷基”是指被一個(gè)或數(shù)個(gè)鹵素原子、優(yōu)選氟或氯、特別是氟取代的如本文以上定義的烷基。實(shí)例有三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等，優(yōu)選三氟甲基。
本文使用的術(shù)語“氟化烷基”是指被一個(gè)或數(shù)個(gè)氟原子取代的如本文以上定義的烷基。實(shí)例有三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等，優(yōu)選三氟甲基。
本文使用的術(shù)語“鹵代烷氧基”是指通過氧原子連接的如本文以上定義的鹵代烷基。實(shí)例有二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基等，優(yōu)選三氟甲氧基。
本文使用的術(shù)語“鹵代烷基硫烷基”是指通過硫原子連接的如本文以上定義的鹵代烷基。實(shí)例有二氟甲基硫烷基，三氟甲基硫烷基，2，2，2-三氟乙基硫烷基，全氟乙基硫烷基等，優(yōu)選三氟甲基硫烷基。
式I的R1中的優(yōu)選取代基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲基硫烷基，氯和三氟甲基。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，R1中使用的術(shù)語“鹵素”表示氟或氯，優(yōu)選氯，并且R2中使用的術(shù)語“鹵素”表示氟或氯，優(yōu)選氟。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的還有的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
如本文所用，當(dāng)是指HER-家族的受體酪氨酸激酶如HER-2和EGFR(HER-1)時(shí)，縮略詞“HER”是指人表皮受體并且縮略詞“EGFR”是指表皮生長(zhǎng)因子受體。
如本文所用，與質(zhì)譜分析(MS)相關(guān)，術(shù)語“ESI+”是指正電霧化電離模式并且術(shù)語“APCI+”是指正氣壓化學(xué)電離模式。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以它們的藥用鹽的形式存在。術(shù)語“藥用鹽”是指常規(guī)的酸加成鹽，它們保持式I化合物的生物學(xué)功效和性能并且由適當(dāng)?shù)姆嵌拘杂袡C(jī)或無機(jī)酸形成。樣品酸加成鹽包括衍生于無機(jī)酸的那些和衍生于有機(jī)酸的那些，所述無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。將藥物化合物(即，藥物)化學(xué)修飾成鹽是藥物化學(xué)家眾所周知的技術(shù)，該技術(shù)用于獲得化合物的改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解度。參見，例如Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
優(yōu)選的藥用鹽是用對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和鹽酸形成。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，式I的R2優(yōu)選是氫或氟。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
優(yōu)選的實(shí)施方案是式I的化合物，其中R3是氫。
另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是式I的化合物，其中R3是烷基。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
優(yōu)選的實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
優(yōu)選的實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基；且R2是氫。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
優(yōu)選的實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基；和R3是氫。
另外的優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基；
R2是氫；且R3是氫。
這些化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；和1-[2-(4-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是以下化合物1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基；且R3是烷基。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基；R2是氫；和R3是烷基。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；且R3是氫。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；且R3是烷基。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；R2是氫；且R3是氫。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；且R2是氫；R3是烷基。
這些化合物例如是1-[2-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；和1-[2-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基硫烷基。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
還有另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基硫烷基；且R3是氫。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
還有另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基硫烷基；且R3是烷基。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
本發(fā)明還有一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；或鹵素；且
R2是氫或氟。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
本發(fā)明還有一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；或鹵素；R2是氫或氟；且R3是氫。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
本發(fā)明還有一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；或鹵素；R2是氫或氟；且R3是烷基。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；且R3是氫。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；R2是氫；且R3是氫。
該化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；R2是氟；且R3是氫。
該化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是以下化合物1-[2-(4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是以下化合物1-[2-(4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；且R3是烷基。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；R2是氫；且R3是烷基。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；R2是氟；且R3是烷基。
這些化合物例如是1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；和1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵素。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵素；且R3是氫。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵素；R2是氫；且R3是氫。
該化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵素；R2是氟；且R3是氫。
這些化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，和1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵素；且R3是烷基。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵素；R2是氫；且R3是烷基。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵素；R2是氟；且R3是烷基。
這些化合物例如是1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；和1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
在上述優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的實(shí)施方案中，W是-S-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)-。在上述優(yōu)選實(shí)施方案的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案中，W是-S(O)2-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中
W是-S-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R3是氫；且W是-S-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R3是烷基；且W是-S-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基；且W是-S-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基；R3是氫；且W是-S-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基；R3是烷基；且W是-S-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；或鹵素；R2是氫或氟；且W是-S-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；或鹵素；R2是氫或氟；
R3是氫；且W是-S-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；特別是氟化烷基；R2是氫或氟；R3是氫；且W是-S-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；R2是氫或氟；R3是烷基；且W是-S-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中W是-S(O)-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R3是氫；且W是-S(O)-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R3是烷基；且W是-S(O)-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基；且W是-S(O)-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基；R3是氫；且W是-S(O)-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中
R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基；R3是烷基；且W是-S(O)-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；或鹵素；R2是氫或氟；且W是-S(O)-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；或鹵素；R2是氫或氟；R3是氫；且W是-S(O)-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；特別是氟化烷基；R2是氫或氟；R3是氫；且W是-S(O)-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；R2是氫或氟；R3是烷基；且W是-S(O)-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中W是-S(O)2-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R3是氫；且W是-S(O)2-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R3是烷基；且W是-S(O)2-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基；且W是-S(O)2-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基；R3是氫；且W是-S(O)2-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基；R3是烷基；且W是-S(O)2-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；或鹵素；R2是氫或氟；且W是-S(O)2-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；或鹵素；R2是氫或氟；R3是氫；且W是-S(O)2-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；特別是氟化烷基；
R2是氫或氟；R3是氫；且W是-S(O)2-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R1是鹵代烷基；R2是氫或氟；R3是烷基；且W是-S(O)2-。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是制備式I化合物的方法，其中(a)式V的化合物， 式V，其中R3和W具有以上式I中給出的含義，與式IV的化合物反應(yīng)， 式IV，其中R1和R2具有給出的含義，以獲得相應(yīng)的式I化合物；(b)從反應(yīng)混合物中分離所述式I的化合物，和(c)如果需要，轉(zhuǎn)化為藥用鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采用適合于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何已知方法來制備其中W是-S-；-S(O)-或-S(O)2-的通式I的衍生物或其藥用鹽。當(dāng)用于制備式I的硫醚衍生物或其藥用鹽時(shí)，這些方法作為本發(fā)明的另一個(gè)特征提供，并且通過下列反應(yīng)路線1的代表性實(shí)例來舉例說明，其中，除非另外指出，R1，R2和W具有本文以上給出的含義。必需的原料可通過標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)方法獲得。在后附的實(shí)施例中描述了這些原料的制備。備選地，可以通過與所列舉的方法類似的方法獲得必需的原料，這屬于有機(jī)化學(xué)家的常規(guī)技能。
反應(yīng)路線1在反應(yīng)路線1中描述了合成式I化合物的優(yōu)選方法，該方法起始于其中R1和R2具有以上式I中給出的含義的相應(yīng)的苯甲醛式Ia。反應(yīng)序列的第一步是與丙二酸的諾文葛耳縮合和伴隨的脫羧作用，產(chǎn)生式II的丙烯酸。該反應(yīng)典型地在可達(dá)140℃的溫度下在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑如吡啶，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及其混合物。典型使用的堿是哌啶，三乙胺和二異丙基胺。
通過對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言標(biāo)準(zhǔn)的方法，將獲得的式II的丙烯酸轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的式III的酰胺，例如通過在-30℃至40℃范圍內(nèi)的溫度下在溶劑如四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物中用草酰氯活化式II中的羧基基團(tuán)。加入氨獲得所述式III的酰胺?？梢酝ㄟ^公知的方法或其改進(jìn)形式合成式IV的氯化物。將式III的酰胺和1，3-二氯丙酮進(jìn)行縮合/脫水反應(yīng)序列，獲得式IV的化合物。該類型反應(yīng)的典型溶劑有甲苯，二甲苯，苯，丙酮和氯仿。如果需要，可以在無溶劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度可以在50℃至150℃之間變化。
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的反應(yīng)可以獲得其中W是-S-；-S(O)-或-S(O)2-的式I的衍生物，例如按照反應(yīng)路線1通過用式IV的化合物將式V的化合物烷基化。典型地，烷基化是在碘化鉀或碘化鈉的存在下，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙醇和異丙醇中進(jìn)行。該反應(yīng)的典型堿有甲醇鈉，氫化鈉或二異丙基氨基化鋰。反應(yīng)溫度可以在50℃至150℃之間變化。
式V的酚類中間體可以如下制備a)式VI的化合物與式VII的化合物反應(yīng)， 式VI 式VII，其中R3具有以上給出的含義，并且A表示如下定義的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，X表示硫醇基團(tuán)，且Y表示如下定義的適當(dāng)?shù)碾x去基，以獲得相應(yīng)的硫醚，b)任選地將所述硫醚氧化以生產(chǎn)亞砜或砜，和c)隨后去除保護(hù)基A。
式VI的化合物與式VII的化合物的反應(yīng)是本領(lǐng)域公知的。典型地，該烷基化反應(yīng)可以在溶劑如DMF、甲醇、乙醇和異丙醇中進(jìn)行。該反應(yīng)的典型堿是堿金屬碳酸鹽，甲醇鈉，氫化鈉或二異丙基氨基化鋰。反應(yīng)溫度可以在20℃至150℃之間變化。其它優(yōu)選的烷基化方法利用溶劑如酮類中的作為堿的堿金屬碳酸鹽，例如回流溫度下丁酮中的碳酸銫，或室溫下DMF中的氫化鈉。適當(dāng)?shù)碾x去基Y是典型地用于烷基化反應(yīng)中的和本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的那些。這些離去基的實(shí)例其中有鹵素陰離子，特別是碘化物，溴化物或氯化物，對(duì)甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯(tosylate))，甲磺酸酯(mesylate)，三氟甲磺酸酯(triflate)或疊氮基。
本文所述的羥基保護(hù)基A是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)保護(hù)基。實(shí)例有叔丁氧羰基(boc)，丙烯-3-基(烯丙基)，三苯基甲基(三苯甲基)和甲硅烷基，例如叔-丁基-二甲基-甲硅烷基，三異丙基-甲硅烷基。
雜原子上保護(hù)基的去除取決于該基團(tuán)的性質(zhì)。典型的實(shí)例是在酸性條件下，例如在回流條件下在THF中使用甲酸水溶液去除三苯甲基，或在室溫下用二氯甲烷中的三氟乙酸去除叔丁氧羰基，或在室溫下在THF水溶液中用氟化四丁基銨去除取代的甲硅烷基。通過在烯丙基-受體如1，3-二甲基巴比妥酸的存在下用二氯甲烷中催化量的鈀絡(luò)合物，例如Pd(PPh3)4處理底物，可以順利地去除烯丙基基團(tuán)。
式V的化合物是新的并且也是本發(fā)明的主題。
式I化合物可以含有一個(gè)或幾個(gè)手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。該外消旋物可以按照已知方法分離成對(duì)映體。例如，通過與旋光酸反應(yīng)，從外消旋混合物形成非對(duì)映體鹽，其可以通過結(jié)晶法分離，所述旋光酸如例如D-或L-樟腦磺酸。備選地，對(duì)映體的分離也可以通過使用可商購的手性HPLC-相的色譜法實(shí)現(xiàn)。
式I化合物及其藥用鹽具有重要的藥學(xué)特性。已發(fā)現(xiàn)，所述化合物抑制HER-信號(hào)傳導(dǎo)途徑并顯示出抗增殖活性。因此，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防具有已知HER-家族受體酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)過量表達(dá)的疾病，特別地用于治療和/或預(yù)防上述疾病。作為HER-信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑的本發(fā)明化合物的活性通過如下生物學(xué)測(cè)定證明
Calu-3腫瘤細(xì)胞系中HER2磷酸化的抑制將每孔2×105Calu-3(ATTC HTB-55)細(xì)胞鋪平板在12-孔平板中。4天后將細(xì)胞在Dulbecco′s改進(jìn)Eagle培養(yǎng)基(DMEM)/0.5％胎牛血清(FCS)/1％谷氨酰胺中饑餓16小時(shí)。在該16小時(shí)期間，將細(xì)胞與試驗(yàn)化合物在二甲亞砜(DMSO)中的溶液溫育，以使化合物的終濃度為1μM并且DMSO的終體積為0.5％。之后，細(xì)胞在裂解緩沖液中裂解，所述裂解緩沖液含有1％TritonX-100，10％甘油，1mM乙二醇-雙(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1.5mM MgCl2，150mM NaCl，50mM 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)緩沖液pH 7.5，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)，10μg/mL抑酶肽(從牛肺中獲得和純化的天然存在的蛋白質(zhì))和0.4mm原釩酸鹽(Na3VO4)。在十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS PAGE)上分析細(xì)胞裂解物，在轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜以后，用特異性識(shí)別HER-2中的pY 1248(人表皮受體2的磷酸化酪氨酸殘基1248)的抗體檢測(cè)。在與抗兔抗體溫育后，該抗體與POD(獲自Biorad，慕尼黑，德國(guó)的過氧化物酶)偶聯(lián)，通過化學(xué)發(fā)光(ECL，Amersham)檢測(cè)信號(hào)。HER-2磷酸化的抑制被計(jì)算為僅用DMSO處理的對(duì)照的百分比。抑制百分比按照下列公式計(jì)算抑制％＝100-(試驗(yàn)樣品的磷酸化-HER2-信號(hào)*100/磷酸化-HER2-信號(hào)DMSO-對(duì)照)。
檢測(cè)到所有化合物顯著抑制HER2-磷酸化，例舉為表1所示的化合物。本文所用的參照化合物是1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]-三唑(實(shí)施例4，第88頁，WO 01/77107)。
表1
腫瘤抑制的體內(nèi)測(cè)定為了產(chǎn)生原發(fā)腫瘤，將非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(例如Calu-3(ATTCHTB-55)或A549(ATTC CCL-185))細(xì)胞(4-5.0×106，100μl體積)皮下注射到雌性SCID米色鼠(重癥聯(lián)合免疫缺陷/米色鼠，獲自Charles River，Sulzfeld，德國(guó))或BALB/c裸鼠(BALB/c裸自發(fā)突變鼠(純合子)，獲自Taconic Europe，Ry，丹麥)。在用于實(shí)驗(yàn)之前將細(xì)胞解凍并體外擴(kuò)展。在細(xì)胞注射后14-21天將小鼠指定為治療組。對(duì)于分組(n＝10-15只小鼠/組)，將動(dòng)物隨機(jī)化以獲得每組約100-150mm3的類似的平均原發(fā)腫瘤體積。將試驗(yàn)化合物每日口服施用一次，該試驗(yàn)化合物作為在7.5％明膠0.22％NaCl中的混懸液，施用體積為基于實(shí)際體重的10ml/kg。在分級(jí)后一天開始治療，并進(jìn)行直至第20-50天，研究的最后一天。在隨機(jī)化之前開始，每周測(cè)量皮下原發(fā)腫瘤兩次，該測(cè)量是在兩個(gè)方向(長(zhǎng)度和寬度)上使用電子卡尺進(jìn)行。原發(fā)腫瘤的體積使用下式計(jì)算V[mm3]＝(長(zhǎng)[mm]×寬[mm]×寬[mm])/2。另外，所有動(dòng)物的體重每周記錄至少兩次。最后，在研究結(jié)束時(shí)，分離腫瘤并稱重。
根據(jù)本發(fā)明的化合物及其藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物組合物的形式。藥物組合物可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，給藥還可以例如以栓劑的形式通過直腸進(jìn)行，或者例如以注射液的形式腸胃外進(jìn)行。
上述藥物組合物可以通過用藥用惰性的無機(jī)或有機(jī)載體加工本發(fā)明的化合物來獲得。例如可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作這些用于片劑、包衣片劑、糖錠劑、和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適當(dāng)載體有，例如，植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情形中通常不需要載體。生產(chǎn)溶液和糖漿的適當(dāng)載體有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓劑的適當(dāng)載體有，例如，天然或硬化油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
此外，藥物組合物可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖液，掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可以還含有其它的在治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
藥物組合物包含例如下列各項(xiàng)片劑制劑(濕法造粒)
制備方法1、混合第1、2、3和4項(xiàng)，并用純水造粒。
2、在50℃下干燥顆粒。
3、讓顆粒通過合適的研磨設(shè)備。
4、加入第5項(xiàng)并混合3分鐘；在合適的壓片機(jī)上壓片。
b)膠囊制劑
制備方法1、在合適的混合器中混合第1、2和3項(xiàng)30分鐘；2、加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘；3、填充到合適的膠囊中。
c)微混懸劑1.在定制的管GL 25中稱量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并渦旋。
3.加入2ml明膠溶液(珠粒重量∶明膠溶液＝2∶1)并渦旋。
4.加蓋并包裹在鋁箔中避光。
5.制備磨碎機(jī)的平衡重。
6.在Retsch磨碎機(jī)中研磨4小時(shí)，20/s(對(duì)于一些物質(zhì)，在30/s下可達(dá)24小時(shí))。
7.通過在400g下離心2分鐘，在濾器支架上用兩層濾器(100μm)從珠粒中提取混懸液，所述濾器與接收管偶聯(lián)。
8.將提取物轉(zhuǎn)移到量筒中。
9.用小體積(這里1ml步驟)重復(fù)洗滌直至達(dá)到終體積或提取物澄清。
10.用明膠填充至終體積并均化。
上述制劑產(chǎn)生式I化合物的微混懸劑，粒度為1和10μm之間。該混懸劑也適合于口服施用并且可以用于上述體內(nèi)測(cè)定。
含有本發(fā)明的化合物或其藥用鹽和治療惰性載體的藥物也是本發(fā)明的一個(gè)目的，它們的制備同樣也是，其制備包括將一種或多種本發(fā)明的化合物和/或藥用鹽以及(如果需要)一種或多種其它在治療上有價(jià)值的物質(zhì)，與一種或多種治療惰性載體一起形成蓋侖給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物及其藥用鹽可用于控制或預(yù)防疾病?；谒鼈兊腍ER-信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用于預(yù)防或治療疾病如人類或動(dòng)物的癌癥和用于生產(chǎn)相應(yīng)的藥物。劑量取決于各種因素而定，例如，給藥方式，物種，年齡和/或個(gè)體健康狀況。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是藥物組合物，含有一種或多種式I的化合物以及藥用賦形劑。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是用于抑制腫瘤生長(zhǎng)的藥物組合物。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物在治療癌癥中的應(yīng)用。
本發(fā)明還有另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物在制備用于抑制腫瘤生長(zhǎng)的相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
提供下述實(shí)施例和參考文獻(xiàn)有助于理解本發(fā)明，本發(fā)明的真正范圍由后附權(quán)利要求闡明。應(yīng)當(dāng)理解的是，在不偏離本發(fā)明實(shí)質(zhì)的情況下，可以對(duì)所述方法進(jìn)行改進(jìn)。
實(shí)施例實(shí)施例11-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?.00g(3.80ml，26.3mmol)4-三氟甲氧基-苯甲醛，3.10g(30.0mmol)丙二酸，0.26g(3.0mmol)哌啶和15.0ml吡啶的混合物保持在回流溫度下直至二氧化碳停止發(fā)生(3h)。在冷卻至室溫后將反應(yīng)混合物倒在50g冰和15ml 6N HCl上。分離沉淀，用水洗滌并干燥。產(chǎn)率5.20g(85％)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.57(d，1H，2-H)，7.40(d，2H，3’-/5’-H)，7.62(d，1H，3-H)，7.84(d，2H，2’-/6’-H)，12.5(br，1H，COOH)。
向4.90g(21.1mmol)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氫呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液在10分鐘內(nèi)在0℃下滴加2.70ml(32.0mmol)草酰氯在5.0ml四氫呋喃中的溶液。在0-5℃下持續(xù)攪拌30分鐘和之后在室溫下攪拌2小時(shí)。將獲得的溶液再次冷卻至0-5℃，然后在15分鐘內(nèi)加入75ml的25％氨水溶液。在攪拌30分鐘后，收集沉淀的酰胺，用水洗滌并且在40℃下真空干燥。產(chǎn)率4.48g(92％)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺。
MSM＝232.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.63(d，1H，2-H)，7.16(br，1H，NH)，7.42(d，2H，3’-/5’-H)，7.45(d，1H，3-H)，7.58(br，1H，NH)，7.70(d，2H，2’-/6’-H)。
在通過使用分水器(迪安-斯達(dá)克榻分水器)連續(xù)去除水的情形下，將4.28g(18.5mmol)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺，2.80g(22.2mmol)二氯丙酮和30.0ml甲苯保持在回流溫度下16小時(shí)。在真空去除溶劑之后，通過硅膠色譜法純化殘余物(洗脫液庚烷/乙酸乙酯20∶1)。將含有產(chǎn)物的所有級(jí)分濃縮至10ml體積，通過過濾分離結(jié)晶物質(zhì)，用冷庚烷洗滌并干燥。將含有產(chǎn)物的所有級(jí)分濃縮至10ml體積，通過過濾分離結(jié)晶物質(zhì)，用冷庚烷洗滌并干燥。產(chǎn)率1.75g(31％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MSM＝304.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.71(s，2H，CH2Cl)，7.21(d，1H，＝CH)，7.40(d，2H，Ar-H)，7.58(d，1H，＝CH)，7.87(d，2H，Ar-H)，8.19(s，1H，噁唑)。
用32mg(1.25mmol)氫化鈉處理294mg(1.25mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并室溫?cái)嚢?5min，然后加入380mg(1.25mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑并持續(xù)攪拌過夜。在加入20ml水后，分離沉淀，用水、熱甲醇和乙醚充分洗滌，并40℃真空干燥。產(chǎn)率435mg(69％)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.87(t，2H，CH2-CH2-N)，3.66(s，2H，CH2-Ph)，4.55(t，2H，CH2-三唑)，5.01(s，2H，OCH2-噁唑)，7.00(d，2H，3’-，5’-H)，7.21(d，1H，＝CH)，7.25(d，2H，2’-，6’-H)，7.40(d，2H，Ar-H)，7.57(d，1H，＝CH)，7.73(s，1H，三唑)，7.87(d，2H，Ar-H)，8.12(s，1H，三唑)，8.22(s，1H，5-H-噁唑)。
實(shí)施例21-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑向101mg(0.20mmol)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在8ml甲醇中的溶液在20分鐘期間內(nèi)滴加溶解在4ml水中的369mg(0.60mmol)過硫酸氫鉀制劑。室溫?cái)嚢?4小時(shí)后蒸餾掉揮發(fā)物，殘余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/甲醇25∶1從硅膠上洗脫提供63mg(59％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.70(t，2H，CH2-CH2-N)，4.43(s，2H，CH2-Ph)，4.81(t，2H，CH2-三唑)，5.04(s，2H，OCH2-噁唑)，7.08(d，2H，3’-，5’-H)，7.21(d，1H，＝CH)，7.32(d，2H，2’-，6’-H)，7.40(d，2H，Ar-OCF3)，7.57(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，三唑)，7.87(d，2H，Ar-OCF3)，8.18(s，1H，三唑)，8.24(s，1H，5-H-噁唑)。
實(shí)施例31-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑向-30℃下101mg(0.20mmol)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在8ml二氯甲烷中的溶液在20分鐘期間內(nèi)滴加溶解在2ml乙酸乙酯中的54mg(0.24mmol)3-氯-過氧苯甲酸。-30℃下攪拌1小時(shí)后，使得混合物升溫過夜，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/甲醇9∶1從硅膠上洗脫，提供77mg(74％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.12(五重峰，1H，CH2-CH2-N)，3.34(五重峰，1H，CH2-CH2-N)，3.96(d，1H，CH2-Ph)，4.14(d，1H，CH2-Ph)，4.79(t，2H，CH2-三唑)，5.03(s，2H，OCH2-噁唑)，7.05(d，2H，3’-，5’-H)，7.21(d，1H，＝CH)，7.25(d，2H，2’-，6’-H)，7.40(d，2H，Ar-H)，7.57(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，三唑)，7.87(d，2H，Ar-H)，8.17(s，1H，三唑)，8.23(s，1H，5-H-噁唑)。
實(shí)施例41-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?.42g(26.3mmol)4-三氟甲基硫烷基-苯甲醛，3.12g(30.0mmol)丙二酸，0.26g(3.0mmol)哌啶和12.0ml吡啶的混合物保持在回流溫度下直至二氧化碳停止發(fā)生(5h)。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒在50g冰和15ml 6N HCl上。分離沉淀，用水洗滌并干燥。產(chǎn)率5.90g(90％)3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.65(d，1H，2-H)，7.63(d，1H，3-H)，7.74(d，2H，3’-/5’-H)，7.84(d，2H，2’-/6’-H)，12.7(br，1H，COOH)。
向5.24g(21.1mmol)3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氫呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液在0℃下在20分鐘內(nèi)滴加2.70ml(32.0mmol)草酰氯在5.0ml四氫呋喃中的溶液。在0-5℃下持續(xù)攪拌30分鐘，之后在室溫下持續(xù)攪拌3小時(shí)。將獲得的溶液再次冷卻至0-5℃，然后在15分鐘內(nèi)加入100ml的25％氨水溶液。在蒸發(fā)有機(jī)溶劑后，加入200ml水，冷卻溶液。收集沉淀的酰胺，用水洗滌并在40℃下真空干燥。產(chǎn)率4.62g(89％)3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-丙烯酰胺。
MSM＝248.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.72(d，1H，2-H)，7.21(br，1H，NH)，7.46(d，1H，3-H)，7.62(br，1H，NH)，7.73(dd，4H，Ar-H)。
在通過使用分水器(迪安-斯達(dá)克榻分水器)連續(xù)去除水的情形下，將4.45g(18.0mmol)3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-丙烯酰胺，2.80g(22.2mmol)1，3-二氯丙酮和50.0ml甲苯保持在回流溫度下40小時(shí)。在真空去除溶劑之后，通過硅膠色譜法純化殘余物(洗脫液庚烷/乙酸乙酯1∶1)。將含有產(chǎn)物的所有級(jí)分濃縮至10ml體積，通過過濾分離結(jié)晶物質(zhì)，用冷庚烷洗滌并干燥。產(chǎn)率2.02g(35％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MSM＝320.1(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.71(s，2H，CH2Cl)，7.30(d，1H，＝CH)，7.59(d，1H，＝CH)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.89(d，2H，Ar-H)，8.21(s，1H，噁唑)。
將19.6g(107.3mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯(Coolen，H.K.A.C.，等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 114(1995)381-386)和8.99g(118mmol)硫脲在25ml乙醇中的混合物回流7小時(shí)，然后允許冷卻過夜，蒸發(fā)并用乙醇洗滌殘余物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.46(s，2H，CH2S)，4.56(d，2H，OCH2-乙烯基)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.03(m，1H，CH＝CH2)，6.95(d，2H，3-H/5-H)，7.35(d，2H，2-H/6-H)，9.24(br，4H，NH2)。
將獲得的異硫脲鎓鹽氯化物與25ml乙醇和7.5ml 25％氨一起加熱至回流2小時(shí)，然后蒸發(fā)和在5ml 6N HCl和乙酸乙酯之間分配。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，留下13.65g(71％)(4-烯丙氧基-苯基)-甲硫醇，為幾乎無色的油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.75(s，1H，SH)，3.68(s，2H，CH2SH)，4.54(d，2H，OCH2-乙烯基)，5.24(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.03(m，1H，CH＝CH2)，6.88(d，2H，3-H/5-H)，7.15(d，2H，2-H/6-H)。
向12.90g(66.3mmol)甲苯-4-磺酰氯，8.12g(80.2mmol)三乙胺和2.03g(16.6mmol)4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶在150ml二氯甲烷中的溶液在-10℃下滴入7.5g(66.3mmol)2-[1，2，3]三唑-1-基-乙醇在150ml二氯甲烷中的溶液，并且在-4℃下持續(xù)攪拌過夜。在加入170g冰，280ml水和170ml二氯甲烷后，加入3.9ml濃鹽酸。劇烈攪拌，接著快速分離有機(jī)層，該有機(jī)層用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用氯化鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)率15.3g(86％)甲苯-4-磺酸2-[1，2，3]三唑-1-基-乙酯。
向13.0g(50.5mmol)(4-烯丙氧基-苯基)-甲硫醇和13.5g(50.5mmol)甲苯-4-磺酸2-[1，2，3]三唑-1-基-乙酯在125ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在氬氣下在-30℃加入2.42g(101mmol)氫化鈉。使得混合物升溫至室溫，在氬氣下攪拌12小時(shí)。在用100ml水淬滅后，用二氯甲烷稀釋混合物，用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。在用乙酸乙酯/庚烷1∶1洗脫后，硅膠上純化產(chǎn)生12.0g(86％)1-[2-(4-烯丙氧基-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，為淡黃色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.86(t，2H，SCH2-CH2-三唑)，3.65(s，2H，SCH2Ph)，4.54(m，4H，CH2-三唑，OCH2-乙烯基)，5.24(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.03(m，1H，CH＝CH2)，6.51(d，2H，3-H/5-H)，6.99(d，2H，2-H/6-H)，7.73(s，1H，三唑)，8.12(s，1H，三唑)。
向1.90g(6.9mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在150ml二氯甲烷中的溶液在-30℃下滴加1.86g(8.3mmol)3-氯-過苯甲酸在40ml乙酸乙酯中的溶液，持續(xù)攪拌1小時(shí)。使得混合物升溫過夜，用碳酸氫鈉和碳酸鈉溶液洗滌，然后用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/甲醇5∶1從硅膠上洗脫提供1.25g(62％)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，為白色固體。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.11(m，1H，CH2-CH2-三唑)，3.32(m，1H，CH2-CH2-三唑)，3.94(d，1H，SCH2Ph)，4.12(d，1H，SCH2Ph)，4.56(m，2H，CH2-三唑)，4.56(m，2H，OCH2-乙烯基)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.03(m，1H，CH＝CH2)，6.94(d，2H，3-H/5-H)，7.22(d，2H，2-H/6-H)，7.74(s，1H，三唑)，8.16(s，1H，三唑)。
向28.46g(0.182mol)1，3-二甲基-嘧啶-2，4，6-三酮和1.81g(1.57mmol)四-(三苯基膦)-鈀在600ml二氯甲烷中的溶液滴加17.70g(60.75mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苯基甲亞磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑的溶液，在45℃下持續(xù)攪拌6小時(shí)。使得冷卻過夜。用三份碳酸氫鈉溶液萃取反應(yīng)混合物，然后將水相調(diào)節(jié)至pH1，用乙酸乙酯萃取三次。干燥有機(jī)萃取物并蒸發(fā)，獲得12.6g(83％)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亞磺?；谆?-苯酚，為白色固體。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.10(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.29(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.90(d，1H，SCH2Ph)，4.06(d，1H，SCH2Ph)，4.78(m，2H，CH2-三唑)，6.75(d，2H，3-H/5-H)，7.11(d，2H，2-H/6-H)，7.75(s，1H，三唑)，8.17(s，1H，三唑)，9.50(s，1H，OH)。
向17.0g(109mmol)1，3-二甲基-嘧啶-2，4，6-三酮和1.15g(0.99mmol)四-(三苯基膦)-鈀在600ml二氯甲烷中的溶液滴加10.0g(36.3mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在200ml二氯甲烷中的溶液，在45℃下持續(xù)攪拌5小時(shí)。使得冷卻過夜。用500ml碳酸氫鈉溶液，500ml水洗滌反應(yīng)混合物三次，然后用200ml二氯甲烷萃取水相。干燥合并的有機(jī)相，蒸發(fā)并通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/正-庚烷3∶1)純化，獲得5.78g(68％)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚，為白色固體。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.85(t，2H，SCH2-CH2-三唑)，3.60(s，2H，SCH2Ph)，4.53(t，2H，CH2-三唑)，6.70(d，2H，3-H/5-H)，7.10(d，2H，2-H/6-H)，7.73(s，1H，三唑)，8.11(s，1H，三唑)，9.35(s，1H，OH)。
將0.158g(0.63mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亞磺?；谆?-苯酚和0.124g(0.38mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物在60℃下攪拌30分鐘，然后加入0.25g(0.63mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.105g(0.63mmol)碘化鉀，并且在60℃下持續(xù)攪拌2天。在去除溶劑和在乙酸乙酯與水之間分配殘余物之后，用1N NaOH洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥。濃縮溶液并且通過硅膠純化。用乙酸乙酯/甲醇9∶1洗脫，獲得0.081g(24％)1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，為白色固體，熔點(diǎn)182-184℃。
MSM＝534.9(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.13(dt，1H，CH2-CH2-N)，3.35(dt，1H，CH2-CH2-N)，3.96(d，1H，CH2-Ar)，4.14(d，1H，CH2-Ar)，4.79(m，2H，CH2-三唑)，5.04(s，2H，OCH2-噁唑)，7.05(d，2H，3’-，5’-H)，7.26(d，2H，2’-，6’-H)，7.31(d，1H，＝CH)，7.59(d，1H，＝CH)，7.74(d，2H，Ar-SCF3)，7.75(s，1H，三唑)，7.88(d，2H，Ar-SCF3)，8.17(s，1H，三唑)，8.26(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例51-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?0.0g(7.68ml，58.1mmol)4-二氟甲氧基-苯甲醛，6.65g(63.9mmol)丙二酸，0.21g(2.50mmol)哌啶和50ml吡啶的混合物保持在回流溫度下直至二氧化碳停止發(fā)生(3h)。在冷卻至室溫后將反應(yīng)混合物倒在200g冰和100ml 6N HCl上。分離沉淀，用水洗滌并干燥。產(chǎn)率8.8g(71％)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.51(d，1H，2-H)，7.21(d，2H，3’-/5’-H)，7.32(t，1H，OCHF2)，7.59(d，1H，3-H)，7.77(d，2H，2’-/6’-H)，12.4(br，1H，COOH)向8.70g(40.6mmol)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸在60.0ml四氫呋喃和0.6ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液在0℃下在10min內(nèi)滴加5.14ml(60.9mmol)草酰氯在10ml四氫呋喃中的溶液。在0-5℃下持續(xù)攪拌30分鐘，之后在室溫下持續(xù)攪拌2小時(shí)。將獲得的溶液再次冷卻至0-5℃，然后在15分鐘內(nèi)加入150ml 25％氨水溶液。收集分離的油并且與水一起攪拌30分鐘。收集沉淀的酰胺，用水洗滌并且在40℃下真空干燥。產(chǎn)率4.7g(54％)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺。
MSM＝214.2(API+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.57(d，1H，2-H)，7.10(br，1H，NH)，7.21(d，2H，3’-/5’-H)，7.29(t，1H，CHF2)，7.45(d，1H，3-H)，7.53(br，1H，NH)，7.63(d，2H，2’-/6’-H)。
在通過使用分水器(迪安-斯達(dá)克榻分水器)連續(xù)去除水的情形下，將4.50g(21.1mmol)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺，3.20g(25.2mmol)二氯丙酮和45ml甲苯保持在回流溫度下22h。在真空去除溶劑之后，殘余物與二乙醚攪拌，吸去沉淀(一些殘余原材料)，蒸發(fā)濾液至干燥。用庚烷萃取殘余物三次，蒸發(fā)庚烷，真空干燥殘余物。產(chǎn)率1.0g(16％)4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MSM＝286.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.70(s，2H，CH2Cl，7.14(d，1H，＝CH)，7.22(d，2H，Ar-H)，7.31(t，1H，OCHF2)，7.54(d，1H，＝CH)，7.80(d，2H，Ar-H)，8.17(s，1H，噁唑)。
用14mg(0.55mmol)氫化鈉在0℃下處理126mg(0.50mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亞磺?；谆?-苯酚在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，在該溫度下攪拌30分鐘，然后加入143mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑，并且室溫下持續(xù)攪拌過夜。在加入8ml水后，分離沉淀，用水充分洗滌，通過硅膠純化。用乙酸乙酯/甲醇(0至20％)洗脫，獲得123mg(33％)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基-甲亞磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，為米色固體。
MSM＝501.4(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.12(dt，1H，CH2-CH2-N)，3.34(dt，1H，CH2-CH2-N)，3.96(d，1H，CH2-Ar)，4.13(d，1H，CH2-Ar)，4.79(m，2H，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，7.05(d，2H，3’-，5’-H)，7.15(d，1H，＝CH)，7.21(d，2H，2’-，6’-H)，7.25(d，2H，Ar-OCHF2)，7.40(d，1H，CHF2)，7.53(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，三唑)，7.80(d，2H，Ar-OCHF2)，8.17(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例61-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑用18mg(0.64mmol)氫化鈉處理150mg(0.64mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并室溫?cái)嚢?5min，然后加入184mg(0.64mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑并持續(xù)攪拌過夜。在加入13ml水后，分離沉淀，用水、稀甲醇和乙醚充分洗滌，并真空干燥40℃。產(chǎn)率210mg(67％)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.87(t，2H，CH2-CH2-N)，3.66(s，2H，CH2-Ph)，4.55(t，2H，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，7.00(d，2H，3’-，5’-H)，7.25(d，2H，2’-，6’-H)，7.33(d，1H，＝CH)，7.62(d，1H，＝CH)，7.73(s，1H，三唑)，7.76(d，2H，Ar-CF3)，7.95(d，2H，Ar-CF3)，8.12(s，1H，三唑)，8.25(s，1H，5-H-噁唑)。
實(shí)施例71-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?.0g(3.55ml，26.0mmol)2-氟-4-三氟甲基-苯甲醛，3.10g(29.8mmol)丙二酸，0.26g(0.30ml，3.0mmol)哌啶和15ml吡啶的混合物保持在回流溫度下直至二氧化碳停止發(fā)生(3h)。在冷卻至室溫后將反應(yīng)混合物倒在300g冰和100ml 6N HCl上。分離沉淀，用水洗滌，用正-庚烷洗滌兩次并干燥。產(chǎn)率5.2g(85％)3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.73(d，J＝16.1Hz，1H，2-H)，7.63(d，1H，5’-H)，7.65(d，J＝16.1Hz，1H，3-H)，7.76(d，1H，3’-H)，8.07(dd，1H，6’-H)，12.8(br，1H，COOH)。
向5.00g(21.4mmol)3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氫呋喃和0.2ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液在0℃下在10min內(nèi)滴加3.60ml(28.0mmol)草酰氯在10ml四氫呋喃中的溶液。攪拌在0-5℃下持續(xù)30分鐘和之后在室溫下持續(xù)2小時(shí)。將獲得的溶液再次冷卻至0-5℃，然后在15分鐘內(nèi)加入150ml的25％氨水溶液。收集分離的油性酰胺并與水?dāng)嚢?0分鐘。收集沉淀，用水洗滌，40℃真空干燥。產(chǎn)率4.4g(88％)3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺。
MSM＝234.2(API+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.83(d，1H，2-H)，7.31(br，1H，NH)，7.51(d，1H，3-H)，7.63(d，1H，5’-H)，7.70(d，1H，3’-H)，7.76(br，1H，NH)，7.89(dd，1H，6’-H)。
在通過使用分水器(迪安-斯達(dá)克榻分水器)連續(xù)去除水的情形下，將4.00g(17.1mmol)3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，2.60g(21.3mmol)1，3-二氯丙酮和40ml甲苯保持在回流溫度下16小時(shí)。在冷卻至室溫后，使用100ml水進(jìn)行兩次萃取，通過硫酸鈉干燥有機(jī)相，真空去除溶劑。硅膠色譜法分離(洗脫液正-庚烷/乙酸乙酯5∶1)獲得1.20g(23％)4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MSM＝306.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.71(s，2H，CH2Cl，7.38(d，J＝16.4Hz，1H，1’-H)，7.60(d，J＝16.4Hz，1H，2’-H)，7.63(d，1H，5”-H)，7.76(d，1H，3”-H)，8.14(dd，1H，6”-H)，8.23(s，1H，5-H-噁唑)。
用32mg(1.25mmol)氫化鈉處理294mg(1.25mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并室溫?cái)嚢?5min，然后加入385mg(1.25mmol)4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且持續(xù)攪拌65小時(shí)。在加入25ml水后，分離沉淀，用水、水/甲醇1∶1、和庚烷/乙酸乙酯1∶3充分洗滌，并真空干燥40℃。產(chǎn)率443mg(70％)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
MSM＝505.4(API+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.87(t，2H，CH2-CH2-N)，3.67(s，2H，CH2-Ph)，4.55(t，2H，CH2-三唑)，5.03(s，2H，OCH2-噁唑)，6.99(d，2H，3’-，5’-H)，7.25(d，2H，2’-，6’-H)，7.39(d，1H，＝CH)，7.59(d，1H，＝CH)，7.64(d，1H，5”-H)，7.73(s，1H，三唑)，7.78(d，1H，3”-H)，8.12(s，1H，三唑)，8.16(dd，1H，6”-H)，8.28(s，1H，5-H-噁唑)。
實(shí)施例81-[2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑用32mg(1.25mmol)氫化鈉處理294mg(1.25mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并室溫?cái)嚢?5分鐘，然后加入318mg(1.25mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑并持續(xù)攪拌過夜。在加入20ml水后，分離沉淀，用水、熱甲醇和乙醚充分洗滌，并40℃真空干燥。產(chǎn)率455mg(80％)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，為灰白色固體。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.87(t，2H，CH2-CH2-N)，3.66(s，2H，CH2-Ph)，4.55(t，2H，CH2-三唑)，5.00(s，2H，OCH2-噁唑)，6.99(d，2H，3’-，5’-H)，7.19(d，1H，＝CH)，7.25(d，2H，2’-，6’-H)，7.47(d，2H，Ar-H)，7.53(d，1H，＝CH)，7.73(s，1H，三唑)，7.76(d，2H，Ar-H)，8.12(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，5-H-噁唑)。
實(shí)施例91-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑向49.0g(244mmol)3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯酸在300ml四氫呋喃和2.8ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液在0℃下在45分鐘內(nèi)滴加26.2ml(305mmol)草酰氯在50ml四氫呋喃中的溶液。在0-5℃下持續(xù)攪拌30分鐘，之后在室溫下持續(xù)攪拌2小時(shí)。將獲得的溶液再次冷卻至0-5℃，然后在15分鐘內(nèi)加入750ml的25％氨水溶液。真空濾去四氫呋喃，收集沉淀的酰胺，用水和庚烷洗滌，然后40℃真空干燥。產(chǎn)率45.9g(94％)3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯酰胺。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.72(d，1H，2-H)，7.23(br，1H，NH)，7.35(d，1H，5’-H)，7.44(d，1H，3-H)，7.50(d，1H，3’-H)，7.68(br，1H，NH)，7.95(dd，1H，6’-H)。
在通過使用分水器(迪安-斯達(dá)克榻分水器)連續(xù)去除水的情形下，將45.0g(225mmol)3-(4-氯-2-氟-苯基)-丙烯酰胺，35.5g(280mmol)1，3-二氯丙酮和500ml甲苯保持在回流溫度下24小時(shí)。冷卻至室溫后，用80ml水兩次萃取，通過硫酸鈉干燥有機(jī)相，真空去除溶劑。用80ml甲醇攪拌殘余物30分鐘，過濾沉淀，用冷甲醇洗滌，與正-庚烷攪拌，吸去并40℃真空干燥。產(chǎn)率28.9g(47％)2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-4-氯甲基-噁唑。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.72(d，1H，1’-H)，7.35(d，1H，5”-H)，7.44(d，1H，2’-H)，7.50(d，1H，3”-H)，7.95(dd，1H，6”-H)，8.21(s，1H，5-H-噁唑)。
用32mg(1.25mmol)氫化鈉處理294mg(1.25mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚在7ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并室溫?cái)嚢?5min，然后加入385mg(1.25mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑并且持續(xù)攪拌18小時(shí)。在加入20ml水后，分離沉淀，用水、水/甲醇1∶1、和庚烷/乙酸乙酯1∶2充分洗滌，并40℃真空干燥。產(chǎn)率366mg(62％)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.87(t，2H，CH2-CH2-N)，3.66(s，2H，CH2-Ph)，4.55(t，2H，CH2-三唑)，5.01(s，2H，OCH2-噁唑)，6.99(d，2H，3’-，5’-H)，7.25(d，2H，2’-，6’-H)，7.26(d，1H，5”-H)，7.37(d，1H，＝CH)，7.51(d，1H，＝CH)，7.53(d，1H，3”-H)，7.73(s，1H，三唑)，7.95(dd，1H，6”-H)，8.12(s，1H，三唑)，8.24(s，1H，5-H-噁唑)。
實(shí)施例10
1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑向101mg(0.20mmol)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在8ml甲醇中的溶液在20分鐘期間內(nèi)滴加溶解在4ml水中的492mg(0.80mmol)過硫酸氫鉀制劑。室溫?cái)嚢?4小時(shí)后分離沉淀，溶解在二氯甲烷中，用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/甲醇25∶1從硅膠上洗脫，提供57mg(53％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MSM＝537.3(API+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.70(t，2H，CH2-CH2-N)，4.43(s，2H，CH2-Ph)，4.81(t，2H，CH2-三唑)，5.06(s，2H，OCH2-噁唑)，7.08(d，2H，3’-，5’-H)，7.32(d，2H，2’-，6’-H)，7.40(d，1H，＝CH)，7.60(d，1H，＝CH)，7.65(d，1H，5”-H)，7.75(s，1H，三唑)，7.78(d，1H，3”-H)，8.16(dd，1H，6”-H)，8.18(s，1H，三唑)，8.30(s，1H，5-H-噁唑)。
實(shí)施例111-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在-30℃下向101mg(0.20mmol)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在8ml二氯甲烷中的溶液在20分鐘內(nèi)逐滴加入溶解在2ml乙酸乙酯中的54mg(0.24mmol)3-氯-過苯甲酸。在-30℃下攪拌1小時(shí)后，使得混合物升溫過夜，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/甲醇9∶1從硅膠上洗脫提供73mg(71％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MSM＝521.3(API+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.12(dt，1H，CH2-CH2-N)，3.34(dt，1H，CH2-CH2-N)，3.96(d，1H，CH2-Ph)，4.14(d，1H，CH2-Ph)，4.79(m，2H，CH2-三唑)，5.05(s，2H，OCH2-噁唑)，7.05(d，2H，3’-，5’-H)，7.25(d，2H，2’-，6’-H)，7.40(d，1H，＝CH)，7.60(d，1H，＝CH)，7.65(d，1H，5”-H)，7.75(s，1H，三唑)，7.78(d，1H，3”-H)，8.17(dd，1H，6”-H)，8.18(s，1H，三唑)，8.29(s，1H，5-H-噁唑)。
實(shí)施例121-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-30℃下向320mg(0.68mmol)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在9ml二氯甲烷中的溶液在20分鐘期間內(nèi)滴加溶解在9ml乙酸乙酯中的197mg(0.88mmol)3-氯-過苯甲酸。在-30℃下攪拌1小時(shí)后，使得混合物升溫過夜，室溫下攪拌另外48小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/甲醇20∶1從硅膠上洗脫，提供作為第二級(jí)分的171mg(51％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MSM＝486.8(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.12(五重峰，1H，CH2-CH2-N)，3.34(五重峰，1H，CH2-CH2-N)，3.96(d，1H，CH2-Ph)，4.13(d，1H，CH2-Ph)，4.78(五重峰，2H，CH2-三唑)，5.03(s，2H，OCH2-噁唑)，7.05(d，2H，3’-，5’-H)，7.25(d，2H，2’-，6’-H)，7.27(d，1H，＝CH)，7.36(d，1H，＝CH)，7.54(m，2H)，7.75(s，1H，三唑)，7.96(dd，1H，6”-H)，8.17(s，1H，三唑)，8.25(s，1H，5-H-噁唑)。
實(shí)施例131-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑來自實(shí)施例12的色譜法的第一級(jí)分包含96mg(28％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MSM＝502.8(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.70(t，2H，CH2-CH2-N)，4.43(s，2H，CH2-Ph)，4.81(t，2H，CH2-三唑)，5.04(s，2H，OCH2-噁唑)，7.08(d，2H，3’-，5’-H)，7.26(d，1H，＝CH)，7.32(d，2H，2’-，6’-H)，7.36(d，1H，5”-H)，7.52(d，1H，＝CH)，7.55(d，1H，3”-H)，7.75(s，1H，三唑)，7.94(dd，1H，6”-H)，8.18(s，1H，三唑)，8.26(s，1H，5-H-噁唑)實(shí)施例141-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?1.7g(229mmol)碳酸鉀和9.51g(57.3mmol)碘化鉀提供給15.6g(115mmol)4-羥基-2-甲基-苯甲醛和55.4g(458mmol)烯丙基溴在500ml2-丁酮中的溶液并且在65℃下攪拌16小時(shí)。蒸餾掉溶劑并且殘余物在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉之間分配。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯萃取水溶液一次。干燥合并的有機(jī)相并蒸發(fā)，獲得19.8g(98％)4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲醛。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.59(s，3H，CH3)，4.67(d，2H，OCH2-乙烯基)，5.29(d，1H，＝CH2)，5.41(d，1H，＝CH2)，6.05(m，1H，CH＝CH2)，6.96(d，1H，5-H)，6.74(s，1H，3-H)，7.77(d，1H，6-H)，10.07(s，1H，CHO)。
將8.50g(224mmol)氫化鋁鋰提供給250ml四氫呋喃(THF)并且攪拌20分鐘。滴加19.4g(110mmol)4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲醛在100ml THF中的溶液并且持續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，小心用40ml濃氯化銨溶液水解，攪拌60分鐘，用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH＝5。通過過濾去除形成的鹽沉淀，用THF洗滌，蒸發(fā)合并的有機(jī)溶液。在硅膠上色譜分離殘余物(正-庚烷/乙酸乙酯1∶3)獲得16.0g(81％)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲醇，為淡黃色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.23(s，3H，CH3)，4.40(s，2H，CH2OH)，4.52(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.88(t，1H，OH)，5.23(d，1H，＝CH2)，5.37(d，1H，＝CH2)，6.03(m，1H，CH＝CH2)，6.72(d，1H，5-H)，6.74(s，1H，3-H)，7.20(d，1H，6-H)。
將16.0g(89.6mmol)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲醇在270ml二氯甲烷和1.5ml DMF中的溶液冷卻至0℃。緩慢加入7.80ml(12.8g，108mmol)亞硫酰(二)氯并且然后室溫下攪拌1小時(shí)。蒸餾掉二氯甲烷，加入300ml甲苯，真空去除溶劑。將殘余物置于200ml甲苯中并且用濃碳酸鈉溶液洗滌。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，獲得17.5g(99％)1-烯丙氧基-4-氯甲基-2-甲基-苯，為有色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.34(s，3H，CH3)，4.55(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.55(s，2H，CH2Cl)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.02(m，1H，CH＝CH2)，6.75(d，1H，5-H)，6.82(s，1H，3-H)，7.29(d，1H，6-H)。
將3.40g(17.3mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-2-甲基-苯和1.45g(19.0mmol)硫脲在5.0ml乙醇中的混合物加熱至回流7小時(shí)。蒸餾掉溶劑，用冷乙醇洗滌結(jié)晶殘余物并且通過過濾分離。在加入5.0ml乙醇，2.0ml水和1.4ml 25％氨水之后，將混合物加熱至回流2小時(shí)。蒸餾掉乙醇，然后用0.5ml半濃HCl酸化并且用乙酸乙酯萃取。通過MgSO4干燥溶液，真空去除溶劑，獲得1.99g(59％)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲硫醇，為幾乎無色的油，將其即刻使用。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.30(s，3H，CH3)，2.60(br，1H，SH)，3.67(s，2H，CH2SH)，4.52(d，2H，OCH2-乙烯基)，5.24(d，1H，＝CH2)，5.36(d，1H，＝CH2)，6.03(m，1H，CH＝CH2)，6.71(d，1H，5-H)，6.76(s，1H，3-H)，7.15(d，1H，6-H)。
向1.98g(10.2mmol)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲硫醇和2.72g(10.2mmol)甲苯-4-磺酸2-[1，2，3]三唑-1-基-乙酯在25ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在氬氣下在-50℃下加入515mg(20.4mmol)氫化鈉。使得混合物升溫至室溫，在氬氣下攪拌12小時(shí)。真空蒸餾掉80％的DMF，將乙酸乙酯和水提供給混合物。用乙酸乙酯反萃取水相，干燥合并的有機(jī)萃取物，并蒸發(fā)獲得2.8g 1-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，為棕色油。在不進(jìn)一步純化的情況下使用該原料。
向4.65g(29.8mmol)1，3-二甲基-嘧啶-2，4，6-三酮和347mg(0.3mmol)四-(三苯基膦)-鈀在30ml二氯甲烷中的溶液滴加2.78g(9.61mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在20ml二氯甲烷中的溶液，45℃持續(xù)攪拌6小時(shí)。使得冷卻過夜。用50ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用三份100ml的碳酸氫鈉溶液萃取，然后用100ml二氯甲烷萃取水相兩次。干燥有機(jī)萃取物，蒸發(fā)并通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/正-庚烷2∶1)純化，獲得1.76g(73％)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚，為油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.23(s，3H，CH3)，2.90(t，2H，SCH2-CH2-三唑)，3.62(s，2H，SCH2Ph)，4.54(t，2H，CH2-三唑)，6.51(d，1H，6-H)，6.57(s，1H，2-H)，6.99(d，1H，5-H)，7.73(s，1H，三唑)，8.11(s，1H，三唑)，9.24(s，1H，OH)。
將10mg(0.04mmol)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚在1.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用2mg(0.04mmol)60％氫化鈉處理并室溫?cái)嚢?0min，然后加入12mg(0.04mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑，持續(xù)攪拌2小時(shí)。在加入水后，分離沉淀，用水充分洗滌，并干燥，獲得1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
MSM＝538.9(API+，M+Na+)。
實(shí)施例151-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑向1.16g(4.01mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在26ml二氯甲烷中的溶液在-30℃下滴加896mg(4.00mmol)77％3-氯-過苯甲酸在9ml二氯甲烷中的溶液，并且持續(xù)攪拌1小時(shí)。使得混合物升溫過夜，用碳酸氫鈉溶液洗滌三次，然后用水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將殘余物與20ml二乙醚一起攪拌兩次20分鐘，過濾沉淀并40℃真空干燥。1.08g(88％)1-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，為白色固體。
MSM＝305.4(ESI+，M+Na+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.28(s，3H，CH3)，3.26(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.41(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，4.00(d，1H，SCH2Ph)，4.14(d，1H，SCH2Ph)，4.56(m，2H，OCH2-乙烯基)，4.82(m，2H，CH2-三唑)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.02(m，1H，CH＝CH2)，6.77(d，1H，5-H)，6.81(s，1H，3-H)，7.15(d，1H，6-H)，7.75(s，1H，三唑)，8.18(s，1H，三唑)。
將27.4g(176mmol)1，3-二甲基-嘧啶-2，4，6-三酮，2.00g(1.73mmol)四-(三苯基膦)-鈀，17.9g(58.6mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑和750ml二氯甲烷的混合物在45℃攪拌5小時(shí)。使得它冷卻過夜。通過過濾分離形成的沉淀，用少量二氯甲烷洗滌一次，用二乙醚洗滌數(shù)次。丟棄二乙醚濾液，40℃真空干燥固體，獲得5.5g產(chǎn)物。用120ml 1M HCl萃取合并的二氯甲烷溶液(第一次濾液和洗滌濾液)兩次，用100ml水洗滌一次。用100ml二氯甲烷萃取合并的水和HCl相，丟棄僅含有巴比妥酸的有機(jī)相。通過2N NaOH將酸性水層調(diào)節(jié)至pH＝6.3并真空濃縮至先前體積的三分之一。在用固體氯化鈉飽和后，用120ml乙酸乙酯萃取混合物六次。干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)合并的有機(jī)層。用乙醚攪拌殘余物，過濾并40℃真空干燥，獲得6.3g，總共11.8g(76％)2-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亞磺?；谆?-苯酚。
MSM＝288.3(ESI+，M+Na+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.22(s，3H，CH3)，3.23(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.39(dt，1H，CH2-CH2-三唑)，3.96(d，1H，SCH2Ph)，4.08(d，1H，SCH2Ph)，4.81(m，2H，CH2-三唑)，6.56(d，1H，5-H)，6.61(s，1H，3-H)，7.02(d，1H，6-H)，7.75(s，1H，三唑)，8.17(s，1H，三唑)，9.39(s，1H，OH)。
將33mg(0.50mmol)2-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙亞磺?；谆?-苯酚在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下用24mg(0.60mmol)60％氫化鈉處理并且在該溫度下攪拌30分鐘，然后加入152mg(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑，攪拌在室溫下持續(xù)過夜。在加入8ml水后，分離沉淀，用水、甲醇/水1∶1、乙醚充分洗滌，通過硅膠色譜法純化。用乙酸乙酯(5至10％甲醇)梯度洗脫，獲得65mg(24％)1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基-甲亞磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，為固體。
MSM＝533.5(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.30(s，3H，CH3)，3.29(dt，1H，CH2-CH2-N)，3.43(dt，1H，CH2-CH2-N)，4.01(d，1H，CH2-Ph)，4.15(d，1H，CH2-Ph)，4.82(m，2H，CH2-三唑)，5.01(s，2H，OCH2-噁唑)，6.88(d，1H，5-H，OPh)，6.91(s，1H，3-H，OPh)，7.17(d，1H，6-H，OPh)，7.21(d，1H，＝CH)，7.40(d，2H，ArOCF3)，7.56(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，三唑)，7.87(d，2H，ArOCF3)，8.18(s，1H，三唑)，8.22(s，1H，5-H-噁唑)。
實(shí)施例161-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)⑷芙庠?ml乙酸乙酯中的35mg(0.15mmol)75％3-氯過苯甲酸在-30℃下提供給52mg(0.10mmol)1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基-甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在25ml二氯甲烷中的溶液。攪拌混合物48小時(shí)，使得緩慢達(dá)到室溫。加入另外20ml二氯甲烷，用濃碳酸鈉溶液、水洗滌，干燥并蒸發(fā)，獲得29mg(53％)標(biāo)題化合物。
MSM＝549.2(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.34(s，3H，CH3)，3.83(t，2H，CH2-CH2-N)，4.43(d，H，CH2-Ph)，4.86(t，2H，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，6.90(d，1H，5-H，OPh)，6.93(s，1H，3-H，OPh)，7.21(d，1H，乙烯基-H)，7.22(d，1H，6-H，OPh)，7.40(d，2H，ArOCF3)，7.57(d，1H，乙烯基-H)，7.76(s，1H，三唑)，7.86(d，2H，ArOCF3)，8.21(s，1H，三唑)，8.23(s，1H，5-H-噁唑)。
實(shí)施例171-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?50mg(2.21mmol)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚在18.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下用67mg(2.6mmol)氫化鈉處理并室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入601mg(2.21mmol)4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑，持續(xù)攪拌18小時(shí)。在加入20ml水后，分離沉淀，用水、2×10ml甲醇、庚烷/乙酸乙酯1∶2充分洗滌，并40℃真空干燥。產(chǎn)率710mg(66％)1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。MSM＝485.4(ESI+)。
實(shí)施例181-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在-30℃下向710mg(1.46mmol)1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在35ml二氯甲烷中的溶液在20分鐘期間內(nèi)滴加溶解在20ml乙酸乙酯中的493mg(2.20mmol)3-氯-過苯甲酸(77％過酸)。在-30℃攪拌1小時(shí)后，使得混合物升溫過夜，室溫下攪拌另外48小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯(1-10％甲醇梯度)從硅膠上洗脫，獲得作為第二級(jí)分的199mg(27％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MSM＝501.2(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.30(s，3H，CH3)，3.29(五重峰，1H，CH2-CH2-N)，3.42(五重峰，1H，CH2-CH2-N)，4.01(d，1H，CH2-Ph)，4.15(d，1H，CH2-Ph)，4.82(五重峰，2H，CH2-三唑)，5.01(s，2H，OCH2-噁唑)，6.87(d，1H，5-H，OPh)，6.91(s，1H，3-H，OPh)，7.17(d，1H，6-H，OPh)，7.25(d，1H，＝CH)，7.36(d，1H，ClPh)，7.51(d，1H，＝CH)，7.54(m，1H，ClPh)，7.75(s，1H，三唑)，7.95(t，1H，ClPh)，8.18(s，1H，三唑)，8.23(s，1H，5-H-噁唑)。
實(shí)施例191-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑來自實(shí)施例18的色譜分離的第一級(jí)分包含163mg(22％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MSM＝517.3(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.34(s，3H，CH3)，3.82(t，2H，CH2-CH2-N)，4.43(d，H，CH2-Ph)，4.86(t，2H，CH2-三唑)，5.03(s，2H，OCH2-噁唑)，6.90(d，1H，5-H，OPh)，6.94(s，1H，3-H，OPh)，7.22(d，1H，6-H，OPh)，7.25(d，1H，乙烯基-H)，7.36(d，1H，Ar-Cl)，7.52(d，1H，乙烯基-H)，7.54(m，1H，Ar-Cl)，7.76(s，1H，三唑)，7.95(t，1H，Ar-Cl)，8.20(s，1H，三唑)，8.24(s，1H，5-H-噁唑)。
實(shí)施例201-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?00mg(2.01mmol)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙硫基甲基)-苯酚在16ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下用61mg(2.4mmol)氫化鈉處理，并且室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入614mg(2.01mmol)4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑，持續(xù)攪拌12小時(shí)。在加入35ml水后，分離沉淀，用水、水/甲醇1∶1和庚烷/乙酸乙酯1∶2充分洗滌，并且40℃真空干燥。產(chǎn)率670mg(64％)1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
MSM＝519.4(ESI+)。
實(shí)施例211-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲亞磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在-30℃下向650mg(1.25mmol)1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在35ml二氯甲烷中的溶液在20分鐘期間內(nèi)滴加溶解在20ml乙酸乙酯中的493mg(2.20mmol)3-氯-過苯甲酸(77％過酸)。在-30℃攪拌1小時(shí)后，使得混合物升溫過夜，室溫下攪拌另外48小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯(1-10％甲醇梯度)從硅膠上洗脫，獲得作為第二級(jí)分的310mg(46％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MSM＝535.4(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.30(s，3H，CH3)，3.28(dt，1H，CH2-CH2-N)，3.41(dt，1H，CH2-CH2-N)，4.02(d，1H，CH2-Ph)，4.15(d，1H，CH2-Ph)，4.81(m，2H，CH2-三唑)，5.03(s，2H，OCH2-噁唑)，6.88(d，1H，5-H，OPh)，6.92(s，1H，3-H，OPh)，7.17(d，1H，6-H，OPh)，7.39(d，1H，＝CH)，7.60(d，1H，＝CH)，7.64(d，1H，F(xiàn)Ph)，7.75(s，1H，三唑)，7.95(d，1H，F(xiàn)Ph)，8.18(s，1H，三唑)，8.16(m，1H，F(xiàn)Ph)，8.27(s，1H，5-H-噁唑)。
實(shí)施例221-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑來自實(shí)施例21的色譜分離的第一級(jí)分包含207mg(30％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
MSM＝551.3(ESI+)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.34(s，3H，CH3)，3.83(t，2H，CH2-CH2-N)，4.43(d，H，CH2-Ph)，4.86(t，2H，CH2-三唑)，5.04(s，2H，OCH2-噁唑)，6.89(d，1H，5-H，OPh)，6.94(s，1H，3-H，OPh)，7.22(d，1H，6-H，OPh)，7.39(d，1H，乙烯基-H)，7.60(d，1H，乙烯基-H)，7.63(d，1H，Ar-CF3)，7.76(s，1H，三唑)，7.78(d，1H，Ar-CF3)，8.14(t，1H，Ar-CF3)，8.20(s，1H，三唑)，8.28(s，1H，5-H-噁唑)。
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權(quán)利要求
1.式I的化合物， 式I其中R1是鹵代烷氧基；鹵代烷基硫烷基；鹵代烷基；或鹵素；R2是氫或鹵素；R3是氫或烷基；W是-S-；-S(O)-或-S(O)2-，及其所有的藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R3是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R3是烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于R1是鹵代烷氧基；或鹵代烷基硫烷基；R2是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；和1-[2-(2-甲基-4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于R1是鹵代烷基；或鹵素；和R2是氫或氟。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于R1是鹵代烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物1-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；和1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲磺酰基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于R1是鹵素。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-芐基硫烷基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲硫基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲亞磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；和1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苯基甲磺?；?-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于W是-S-。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于W是-S(O)-。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于W是-S(O)2-。
15.一種制備式I化合物的方法，其中(a)式V的化合物， 式V，其中R3和W具有在權(quán)利要求1中對(duì)于式I給出的含義，與式IV的化合物反應(yīng)， 式IV，其中R1和R2具有在權(quán)利要求1中對(duì)于式I給出的含義，以提供相應(yīng)的式I化合物；(b)從反應(yīng)混合物中分離所述式I的化合物，并且如果需要，轉(zhuǎn)化為藥用鹽。
16.藥物組合物，其含有一種或多種權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物以及藥用賦形劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，用于抑制腫瘤生長(zhǎng)。
18.權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物在治療癌癥中的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制腫瘤生長(zhǎng)的相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明的目的是式(I)的化合物，它們的藥用鹽，對(duì)映體形式，非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋物，上述化合物的制備，含有它們的藥物及其制備，以及上述化合物在控制或預(yù)防諸如癌癥的疾病中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1950366SQ200580014580
公開日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2005年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月25日
發(fā)明者B·博森梅爾, W-G·弗里貝, T·弗里斯, L·克林, U·賴夫, E·福斯 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司