專利名稱：肽化合物用于預(yù)防和治療慢性頭痛的用途的制作方法
發(fā)明描述本發(fā)明涉及一類肽化合物用于預(yù)防和治療慢性頭痛、尤其是偏頭痛的用途。
已知某些肽具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性，用于治療癲癇和其它CNS障礙。在美國專利第5,378,729號中描述的這些肽具有式(Ia)結(jié)構(gòu) 式(Ia)其中，R是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基低級烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級烷基、低級烷基雜環(huán)基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基，且R未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)取代；R1是氫或低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、雜環(huán)基低級烷基、雜環(huán)基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基，各自未被取代或被供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)取代；和R2和R3獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級烷基、低級烷基雜環(huán)基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化學(xué)鍵；Y是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級烷基，且Y可未被取代或被供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)取代，條件是當(dāng)Y是鹵素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或ZY一起是 NR4NR5R7，NR4OR5，ONR4R7，OPR4R5，PR4OR5，SNR4R7，NR4SR7，SPR4R5或PR4SR7，NR4PR5R6或PR4NR5R7， R4、R5和R6獨(dú)立地是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基，其中，R4、R5和R6可未被取代或被吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)取代；和R7是R6或COOR8或COR8；R8是氫或低級烷基，或芳基低級烷基，芳基或烷基可未被取代或被吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)取代；和n是1-4；和a是1-3。
美國專利第5,773,475號還公開了用于治療CNS障礙的其它化合物。這些化合物是具有式(IIa)結(jié)構(gòu)的N-芐基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺 式(IIa)其中，Ar是未被取代或被鹵素取代的芳基；R3是低級烷氧基；和R1是甲基。
專利US 5.378.729和US 5.773.475因此被引入作為參考。然而，這兩篇專利中沒有一篇描述了這些化合物作為特效鎮(zhèn)痛藥用于治療慢性頭痛的用途。
WO 02/074297涉及式(IIa)化合物在制備用于治療與周圍神經(jīng)性疼痛有關(guān)的異常性疼痛的藥物組合物中的用途，其中，Ar是可被至少一個(gè)鹵素取代的苯基，R3是包含1-3個(gè)碳原子的低級烷氧基，和R1是甲基。
WO 02/074784涉及顯示出抗感受傷害性質(zhì)的式(Ia)和/或式(IIa)化合物用于治療各種類型和癥狀的急性痛和慢性痛，尤其是非神經(jīng)性炎性痛，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痛和/或繼發(fā)炎性骨關(guān)節(jié)炎痛的用途。
患頭痛的人可能在頭部的幾個(gè)區(qū)域遭受疼痛，包括遍布頭皮的神經(jīng)和在面部、口腔和咽喉的某些神經(jīng)的網(wǎng)絡(luò)。頭部的肌肉和腦的沿表面和在基部處的血管也對疼痛敏感，因?yàn)樗鼈兒芯?xì)的神經(jīng)纖維。顱骨和腦組織本身不會(huì)引起傷痛因?yàn)樗鼈內(nèi)狈μ弁疵舾械纳窠?jīng)纖維。這些疼痛敏感的神經(jīng)末梢，稱為損傷感受器，可被應(yīng)激反應(yīng)、肌緊張、擴(kuò)張的血管和其它頭痛觸發(fā)刺激。血管性頭痛(如偏頭痛，舉例來說)被認(rèn)為與腦血管或血管系統(tǒng)的功能異常有關(guān)；肌收縮性頭痛似乎與面部和頸部肌肉的拉緊或繃緊有關(guān)；當(dāng)牽引(traction)和炎性頭痛為其它病癥的癥狀時(shí)，其范圍從腦腫瘤到中風(fēng)或竇道感染。一些類型的頭痛是更嚴(yán)重的病癥的征兆突發(fā)、劇烈的頭痛；與驚厥相關(guān)的頭痛；伴有意識錯(cuò)亂或意識喪失的頭痛；頭部吹風(fēng)之后的頭痛；與眼或耳部位疼痛相關(guān)的頭痛；以前沒有頭痛的人的持續(xù)頭痛；兒童的復(fù)發(fā)性頭痛；與發(fā)燒相關(guān)的頭痛；干擾正常生活的頭痛。
頭痛被診斷為血管性、肌收縮(緊張)性、牽引性(traction)或炎性頭痛。
最常見類型的血管性頭痛為偏頭痛。偏頭痛是發(fā)達(dá)國家中最常見的神經(jīng)病學(xué)病狀。它影響約10％的人口并且比糖尿病、癲癇和混合性哮喘更普遍。偏頭痛不僅僅是頭疼。它可是使人衰弱的病狀，其對患病者及其家庭的生活質(zhì)量具有相當(dāng)大的影響。其發(fā)作可使人完全喪失能力，迫使患病者放棄日常生活活動(dòng)達(dá)3天。甚至在無癥狀的期間，患病者可能在恐懼下一次發(fā)作中生活。偏頭痛的疼痛通常描述為頭部某一區(qū)域的強(qiáng)烈的脈沖性或搏動(dòng)性疼痛。它通常伴有對光和聲音的極度敏度、惡心以及嘔吐。偏頭痛在女性中比在男性中更常見三倍。一些個(gè)體可預(yù)測到偏頭痛的發(fā)作，因?yàn)樗l(fā)作之前有一種“先兆，”視力障礙，表現(xiàn)為閃光、之字形線或暫短性視力喪失。有偏頭痛的人容易被缺少進(jìn)食或睡眠、曝光、或激素不規(guī)律(只在女性中)觸發(fā)而反復(fù)發(fā)作。焦慮、應(yīng)激反應(yīng)或應(yīng)激反應(yīng)之后的松弛也可以是觸發(fā)因素。多年來，科學(xué)家們認(rèn)為偏頭痛與頭部血管的擴(kuò)張和收縮有聯(lián)系?，F(xiàn)在研究者們認(rèn)為偏頭痛由控制腦中某些細(xì)胞群活動(dòng)的基因的遺傳異常所引起。有兩種用藥物治療偏頭痛的方法預(yù)防發(fā)作或在發(fā)作期間減輕癥狀。許多有偏頭痛的人采用兩種方法，服用最初開發(fā)用于癲癇和抑郁癥的藥物以預(yù)防將來發(fā)作，并當(dāng)它們發(fā)生時(shí)用緩解疼痛和恢復(fù)功能的稱為triptans的藥物治療發(fā)作。
在偏頭痛之后，最常見類型的血管性頭痛是發(fā)燒產(chǎn)生的毒性頭痛。肺炎、麻疹、腮腺炎以及扁桃體炎屬于可引起嚴(yán)重的毒性血管性頭痛的疾病。毒性頭痛也可由體內(nèi)存在的外來化學(xué)品引起。
其它類型的血管性頭痛引起包括導(dǎo)致劇烈疼痛反復(fù)發(fā)作的“叢集性頭痛”和由血壓升高引起的頭痛。叢集性頭痛，因?yàn)槠湓跀?shù)周或數(shù)月內(nèi)在白天或夜間大致相同的時(shí)間反復(fù)叢集性發(fā)生而命名，以一只眼周圍輕微的疼痛開始，最終蔓延到那側(cè)的面部。疼痛迅速加劇，例如，迫使受害者在地板上踱步或在椅子內(nèi)搖擺。其它癥狀包括鼻塞和流鼻涕以及紅和流淚的眼睛眼瞼下垂。叢集性頭痛持續(xù)30至45分鐘但在發(fā)作結(jié)束時(shí)人的減輕感覺通常伴隨他們等待再發(fā)生的恐懼。叢集性頭痛可神秘地消失數(shù)月或數(shù)年。許多人在春季和秋季期間集中發(fā)作一陣。他們最糟糕的是，慢性叢集性頭痛可連續(xù)持續(xù)好幾年。叢集性發(fā)作可在任何年齡發(fā)生但通常在20至40的年齡開始。與偏頭痛不同，叢集性頭痛在男性中更常見并且不具有家族性。自相矛盾的是，使動(dòng)脈收縮的尼古丁和擴(kuò)張動(dòng)脈的乙醇，兩者都能觸發(fā)叢集性頭痛。這些物質(zhì)和叢集性發(fā)作之間的確切關(guān)系未知。叢集性頭痛的突然開始和短暫持續(xù)可能使其難以治療但研究科學(xué)家已經(jīng)確定了幾種用于這類頭痛的有效藥物?？蛊^痛藥物舒馬普坦(sumatriptan)如果在發(fā)作的第一征兆時(shí)服用可抑制集中發(fā)作。注射氫化麥角胺-一種酒石酸麥角胺的形式，有時(shí)用于治療叢集性頭痛。也可以使用皮質(zhì)激素，口服或肌肉注射。例如，發(fā)作可通過服用抗癲癇藥物如丙戊酸來預(yù)防。
肌收縮(緊張)型頭痛的命名不僅因?yàn)樵谟|發(fā)疼痛中應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮作用，而且因?yàn)閼?yīng)激事件引起的頸部、面部和頭皮肌肉的收縮。肌緊張性頭痛是一種嚴(yán)重的但臨時(shí)型的肌收縮性頭痛。該疼痛為輕度至中度并且感覺好象是壓力在施加于頭部或頸部。頭痛通常在應(yīng)激反應(yīng)結(jié)束之后消失。所有的頭痛中百分之九十歸為緊張/肌收縮性頭痛類。相比之下，慢性肌收縮性頭痛能持續(xù)數(shù)周、數(shù)月，有時(shí)數(shù)年。與這些頭痛相關(guān)的疼痛通常描述為在頭的周圍有緊箍或感覺頭和頸在管型物(cast)中。疼痛是穩(wěn)定的且通常在頭的雙側(cè)能感覺到。慢性肌收縮性頭痛可導(dǎo)致頭皮疼痛-甚至梳頭可能是疼痛的。在過去，許多科學(xué)家認(rèn)為肌收縮性頭痛的主因是持續(xù)性肌張力。然而，現(xiàn)在越來越多的專家認(rèn)為更復(fù)雜的機(jī)理是其產(chǎn)生的原因。偶而，肌收縮性頭痛會(huì)伴有惡心、嘔吐和視力模糊，但不象偏頭痛有預(yù)頭痛綜合征。肌收縮性頭痛與激素或膳食沒有關(guān)系，偏頭痛與它們有關(guān)，也沒有強(qiáng)的遺傳聯(lián)系。
研究已經(jīng)表明對許多人來說慢性肌收縮性頭痛由抑郁和焦慮所引起。這些人易于在早上或晚上患頭痛，那時(shí)預(yù)想到辦公室或家庭的沖突。
情緒的因素不是肌收縮性頭痛唯一的觸發(fā)因素。某些使頭部和頸部肌肉緊張的身體姿勢可導(dǎo)致頭部和頸部的疼痛，如閱讀時(shí)保持人的下巴向下，在弱光下長時(shí)間書寫，保持電話在肩和耳之間，乃至咀嚼口香糖。與疾病不相關(guān)的急性緊張性頭痛用鎮(zhèn)痛藥如阿司匹林和對乙酰氨基酚治療。有時(shí)建議更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛藥，如右丙氧芬(propoxyphene)和可待因。然而，長期使用這些藥物可導(dǎo)致依賴性?；悸约∈湛s性頭痛的人也可通過服用抗抑郁藥或MAO抑制劑來幫助治療?；旌闲约∈湛s性和偏頭痛性頭痛有時(shí)用抗癲癇藥物或巴比妥類化合物治療，它們能減緩腦和脊髓中的神經(jīng)功能。
與其它類型的疼痛一樣，頭痛可作為更嚴(yán)重病癥的警告信號。這對由牽引或炎癥所引起的頭痛來說尤其正確。假如頭的疼痛敏感部分被牽拉、伸展或位移，牽引性頭痛可能發(fā)生，例如，如同當(dāng)眼肌拉緊補(bǔ)償眼睛疲勞一樣。由炎癥所引起的頭痛包括那些與腦膜炎相關(guān)的頭痛以及那些由竇道、脊柱、頸部、耳和牙齒的疾病引起的頭痛。耳和牙齒感染以及青光眼可引起頭痛。在口腔和牙齒病癥中，頭痛經(jīng)歷整個(gè)頭部包括面部的疼痛。通過醫(yī)治根源的問題來治療這類頭痛。這可能包括外科手術(shù)、抗生素或其它藥物。各種類型的更嚴(yán)重的牽引和炎性頭痛的特征隨病癥而變化，例如，這些病癥是腦腫瘤、中風(fēng)、腰椎穿刺、三叉神經(jīng)痛、頭部創(chuàng)傷、動(dòng)脈炎或腦膜炎。
皮層傳播抑制(CSD)，已經(jīng)由Leao于1944年作了描述(Leao AAP(1944) Spreading depression of activity in the cerebral cortex.J Neurophysiol 7359-390)，是一種暫時(shí)性的皮質(zhì)活動(dòng)抑制，其由局部開始并以大約3mm/分鐘的速度通過組織蔓延。它與軟膜的細(xì)動(dòng)脈擴(kuò)張有關(guān)，導(dǎo)致腦血流量(CBF)過度灌注之后數(shù)小時(shí)的持久灌注不足。這些在CSD中觀測到的血流相關(guān)性變化的根本機(jī)理和生理作用還沒有完全弄清楚。已知幾種血管作用的實(shí)質(zhì)的代謝物，如K+、CO2、腺苷、NO和谷氨酸鹽，在CSD過程中釋放并可能促進(jìn)軟膜的血管舒張。此外，由包圍皮質(zhì)軟膜血管的血管周圍神經(jīng)纖維釋放的神經(jīng)遞質(zhì)也可能參與CSD相關(guān)的血管舒張。這類神經(jīng)遞質(zhì)主要屬于三叉神經(jīng)、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)。免疫組織化學(xué)已經(jīng)證實(shí)降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、P物質(zhì)和神經(jīng)激肽A作為起源于三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的同側(cè)部分并在鼻睫神經(jīng)中延續(xù)的血管周圍的三叉神經(jīng)的遞質(zhì)。三叉血管系統(tǒng)是偏頭痛病理生理學(xué)關(guān)鍵假說的解剖學(xué)底物。三叉神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)(如CGRP)在幾種生理和病理生理學(xué)的病狀中實(shí)質(zhì)上有助于血管舒張。在CSD中腦干尾中央核(stem nucleus caudalis)激活，這已由c-fos的誘發(fā)得到證實(shí)，它由腦膜的傳入神經(jīng)阻滯阻斷。CSD導(dǎo)致三叉神經(jīng)激活，推定從該系統(tǒng)釋放神經(jīng)遞質(zhì)。
存在強(qiáng)有力證據(jù)CSD作為偏頭痛可見的先兆和疼痛的啟動(dòng)事件。Bolay等(Bolay H，Reuter U，Dunn AK，Huang Z，Boas DA，MoskowitzMA，2002，Intrinsic brain activity triggers trigeminalmeningeal afferents in a migraine，Nat.Med.8136-42)通過證實(shí)CSD激活三叉血管傳入和激起一系列的與頭痛的發(fā)生一致的皮質(zhì)腦膜和腦干事件建立了偏頭痛先兆和頭痛之間的聯(lián)系。CSD選擇性地引起在腦膜中動(dòng)脈內(nèi)持久的血液流量增加，這依賴于三叉神經(jīng)和副交感神經(jīng)的激活，以及硬膜內(nèi)血漿蛋白滲漏，這部分通過神經(jīng)激肽-1-受體機(jī)理。該發(fā)現(xiàn)提供了腦外的頭部血流與大腦事件聯(lián)系在一起的神經(jīng)機(jī)理；該機(jī)理解釋了頭痛期間的血管舒張并將強(qiáng)烈的神經(jīng)代謝大腦活動(dòng)與通過三叉神經(jīng)的頭痛疼痛的傳遞聯(lián)系起來。
許多證據(jù)表明CSD介入腦血管疾病。缺血過程中腦組織的損傷取決于與損傷組織區(qū)域內(nèi)各種細(xì)胞之間動(dòng)態(tài)相互作用有關(guān)的復(fù)雜的系列生理反應(yīng)和降解細(xì)胞級聯(lián)。實(shí)驗(yàn)性研究支持這樣的原理存在嚴(yán)重缺血的核心和病灶缺血性損傷，而且缺血性核心被灌注減少的區(qū)域，即缺血性半影區(qū)包圍。在缺血性核心內(nèi)，氧和葡萄糖輸送的不足導(dǎo)致迅速的能量儲(chǔ)存枯竭和細(xì)胞死亡。神經(jīng)元補(bǔ)救(salvage)假說的中心是缺血邊緣原理。所述半影區(qū)是代謝能力受到抑制但破壞還不可避免的區(qū)域。在所述半影區(qū)中進(jìn)行性細(xì)胞損傷和死亡的病因?qū)W在某種程度上已經(jīng)弄清楚。有證據(jù)表明CSD在缺血-梗死組織損傷過程中起作用。細(xì)胞外鉀的極度增加在缺血核心中出現(xiàn)。有人提出在缺血病灶中高鉀濃度引發(fā)鉀離子擴(kuò)散進(jìn)入鄰近的正常灌注的皮層之內(nèi)并在早期的病灶缺血期間觸發(fā)CSD波從病灶邊緣傳播到周圍完好的組織。這些CSD波引起就此而言完好的組織的額外代謝負(fù)擔(dān)從而促進(jìn)缺血核心的生長。CSD的產(chǎn)生已經(jīng)在缺血之后大約2h時(shí)間期間內(nèi)觀測到，之后是較短的CSD敏感性增加的間期，它在缺血發(fā)作3-4h之后消失。這類CSD波，明顯比在完好的皮層中觀測到的長，可能潛在地有害因?yàn)樗鼈儼殡S有谷氨酸鹽的額外釋放和鈣流入神經(jīng)元。在能量喪失的神經(jīng)元如見于缺血性半影區(qū)內(nèi)的神經(jīng)元中，這足以引發(fā)細(xì)胞死亡級聯(lián)。因此阻止缺血性后期間CSD的發(fā)生可減輕缺血性大腦損傷。
其它與CSD相關(guān)的臨床適應(yīng)癥包括顱內(nèi)出血和顱腦損傷。在腦損傷過程中微環(huán)境的組分的一些生物化學(xué)變化，如腦脊液中的高乳酸和葡萄糖濃度，在CSD過程中也觀測到。此外，在個(gè)別的病例中CSD能在有嚴(yán)重顱腦損傷的患者的活人皮層中觀察到。在顱內(nèi)出血之后，觀察到延緩的缺血性缺失(deficits)。認(rèn)為CSD與這些延緩的缺血性缺失極其有關(guān)(Gorji A.Spreading depressiona review of theclinical relevance.Brain Res.Rev.38，2001；33-60)。因此，阻斷CSD可阻止顱內(nèi)出血和顱腦損傷的長期后果。
另一與CSD相關(guān)的臨床綜合征是暫時(shí)性完全性遺忘癥。暫時(shí)性完全性遺忘癥的特征是完全的記憶力和學(xué)習(xí)能力喪失的突然發(fā)作，通常發(fā)生在中年晚期。這類遺忘發(fā)作，例如，在偏頭痛先兆期間發(fā)生，在此期間已經(jīng)觀測到CSD。在動(dòng)物試驗(yàn)中，皮質(zhì)或皮質(zhì)下的CSD的誘發(fā)可導(dǎo)致遺忘和學(xué)習(xí)能力損傷。這證實(shí)了阻斷CSD可能對暫時(shí)性完全性遺忘癥有好處。
式(Ib)或/和式(IIb)化合物用于抑制皮層傳播抑制(CSD)的用途還沒有報(bào)道。因此，本發(fā)明涉及式(Ib)或/和(IIb)化合物用于制備預(yù)防、緩解或/和治療頭痛、尤其是慢性頭痛如偏頭痛的藥物組合物的用途。此外，本發(fā)明還涉及式(Ib)或/和(IIb)化合物用于制備預(yù)防、緩解或/和治療所有類型與CSD相關(guān)或/和由CSD所引起的疼痛病狀的用途，例如但不限于中風(fēng)或心血管外科手術(shù)期間的腦缺血，如外傷性腦損傷、蛛網(wǎng)膜下出血或暫時(shí)性完全性遺忘癥。優(yōu)選但不限于式(Ib)或/和(IIb)化合物用于制備預(yù)防、緩解或/和治療與CSD相關(guān)或/和由CSD所引起的慢性頭痛藥物組合物的用途，如偏頭痛或其它形式的既有中樞又有外周起因的慢性頭痛，例如但不限于叢集性頭痛、緊張型頭痛或與藥物的過度使用相關(guān)的繼發(fā)性頭痛、顱神經(jīng)痛、腦外傷和血管病癥或代謝失調(diào)，舉例來說。尤其優(yōu)選治療急性偏頭痛。
令人驚奇地，在偏頭痛動(dòng)物模型中施用化合物(Ib)或/和(IIb)、尤其(R)-2-乙酰胺-N-芐基-3-甲氧丙酰胺(SPM 927)顯示出對CSD和CSD誘導(dǎo)的降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的釋放有顯著的抑制。
本發(fā)明適用于動(dòng)物、尤其哺乳動(dòng)物、包括人。
用于預(yù)防、緩解或/和治療頭痛或/和與CSD相關(guān)的或/和由CSD所引起的病狀、尤其是慢性頭痛如偏頭痛的本發(fā)明化合物具有通式(Ib) 式(Ib)其中，R是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基低級烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級烷基、低級烷基雜環(huán)基、低級環(huán)烷基或低級環(huán)烷基低級烷基，且R未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代；R1是氫或低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、雜環(huán)基低級烷基、低級烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基，各自未被取代或被至少一個(gè)供電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代；和R2和R3獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級烷基、低級烷基雜環(huán)基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR6′、PR4或化學(xué)鍵；Y是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級烷基、低級烷基雜環(huán)基且Y可未被取代或被至少一個(gè)供電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，條件是當(dāng)Y是鹵素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或ZY一起是NR4NR5R7，NR4OR5，ONR4R7，OPR4R5，PR4OR5，SNR4R7，NR4SR7，SPR4R5，PR4SR7，NR4PR5R6，PR4NR5R7或N+R5R6R7，
R6′是氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈烯基，其可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代；R4、R5和R6獨(dú)立地是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基，其中，R4、R5和R6可獨(dú)立地未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代；R7是R6或COOR8或COR8，該R7可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代；R8是氫或低級烷基，或芳基低級烷基，且芳基或烷基可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)供電子基團(tuán)取代；和n是1-4；和a是1-3。
優(yōu)選本發(fā)明化合物具有通式(IIb) 式(IIb)其中，Ar是芳基，尤其是苯基，其未被取代或被至少一個(gè)鹵素取代；R3是-CH2-Q，其中，Q是低級烷氧基；且R1是低級烷基，尤其是甲基。
本發(fā)明還涉及包含式(Ib)或/和式(IIb)化合物的藥物組合物，用于預(yù)防、緩解或/和治療頭痛，尤其用于預(yù)防、緩解或/和治療與CSD相關(guān)的或/和由CSD所引起的頭痛或/和病癥如偏頭痛。
式(Ia)化合物在美國專利第5,378,729號中描述，其內(nèi)容被引入作為參考。
當(dāng)單獨(dú)或與其它基團(tuán)聯(lián)合使用時(shí)，“低級烷基”基團(tuán)是包含1至6個(gè)碳原子，尤其是1至3個(gè)碳原子的低級烷基，可為直鏈或分支的。這些基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基等。
“低級烷氧基”基團(tuán)是包含1至6個(gè)碳原子，尤其是1至3個(gè)碳原子的低級烷氧基，可為直鏈或分支的。這些基團(tuán)包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
“芳基低級烷基”基團(tuán)包括例如芐基、苯乙基、苯丙基、苯異丙基、苯丁基、二苯甲基、1，1-二苯乙基和1，2-二苯乙基等。
當(dāng)單獨(dú)或聯(lián)合使用時(shí)，術(shù)語“芳基”指的是芳香基團(tuán)，它包含6直至18個(gè)環(huán)碳原子且直至總共25個(gè)碳原子，包括多核芳香烴。這些芳基可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，和稠環(huán)。本文所用的多核芳香烴指的是包含10-18個(gè)環(huán)碳原子并且直至總共25個(gè)碳原子的雙環(huán)和三環(huán)稠合芳環(huán)系。芳基包括苯基和多核芳香烴，例如萘基、蒽基、菲基、薁基等。芳基也包括例如ferrocyenyl的基團(tuán)。芳基可以是未經(jīng)取代的或用吸電子基團(tuán)或/和供電子基團(tuán)單或多取代的，如下所述。
“低級鏈烯基”是包含2至6個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的鏈烯基。這些基團(tuán)可為直鏈或分支的，可為Z或E型。這樣的基團(tuán)包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、戊二烯基例如1，3或2，4-戊二烯基等。
術(shù)語“低級炔基”是包含2至6個(gè)碳原子的炔基，可為直鏈和分支的。它包括這些基團(tuán)如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基和3-己炔基等。
當(dāng)單獨(dú)或聯(lián)合使用時(shí)，術(shù)語“低級環(huán)烷基”是包含3至18個(gè)環(huán)碳原子直至總共25個(gè)碳原子的環(huán)烷基。所述環(huán)烷基可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)且環(huán)是稠合的。所述環(huán)烷基可為完全飽和或部分飽和的。例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)庚烯基、萘烷基、氫化茚滿基、茚滿基、葑基、蒎烯基、金剛烷基等。環(huán)烷基包括順式或反式型。環(huán)烷基可未被取代或被下述吸電子基團(tuán)或/和供電子基團(tuán)單或多取代。此外，取代基可在橋接二環(huán)系的內(nèi)或外位置。
術(shù)語“吸電子和供電子”分別指的是取代基吸電子和供電子的能力，如果氫原子占據(jù)分子中的相同位置，是相對于氫原子而言的。這些術(shù)語被本領(lǐng)域技術(shù)人員充分理解并在Advanced Organic Chemistry，by J.March，John Wiley and Sons，New York，NY，第16-18頁(1985)中討論，其中的討論被引入本文以作參考。吸電子基團(tuán)包括鹵素，包括溴、氟、氯和碘等；硝基，羧基，低級鏈烯基，低級炔基，甲酰基，羧基酰氨基(carboxyamido)，芳基，季銨，鹵代烷基例如三氟甲基，芳基低級烷?；屯檠豸驶?。供電子基團(tuán)包括這些基團(tuán)如羥基，低級烷氧基，包括甲氧基和乙氧基等；低級烷基，例如甲基和乙基等；氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，芳氧基例如苯氧基，巰基，低級烷硫基，低級烷基巰基，二硫化物(低級烷基二硫)等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)理解，在不同化學(xué)條件下，一些上述取代基可看作是供電子或吸電子。而且，本發(fā)明關(guān)注選自上述基團(tuán)的取代基的任何組合。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘等。
術(shù)語“?；卑ò?至6個(gè)碳原子的低級烷?；?，可為直鏈或分支的。這些基團(tuán)包括例如甲?；?、乙?；⒈；?、丁?；?、異丁?；?、叔丁?；⑽祯；图乎；?。
當(dāng)用于本文中時(shí)，雜環(huán)取代基包含至少一個(gè)硫、氮或氧環(huán)原子，但在環(huán)中還可包括一個(gè)或數(shù)個(gè)所述原子。本發(fā)明關(guān)注的雜環(huán)取代基包括雜芳族化合物和飽和及部分飽和的雜環(huán)化合物。這些雜環(huán)可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，和稠環(huán)。它們可包含至多18個(gè)環(huán)原子，和至多總共17個(gè)環(huán)碳原子，和總共至多25個(gè)碳原子。所述雜環(huán)也意圖包括所謂的苯并雜環(huán)。典型的雜環(huán)包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并噁唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環(huán)氧、氮丙啶并(aziridino)、氧雜環(huán)丁烷基、吖丁啶基、含氮雜環(huán)的N-氧化物，例如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基等的N-氧化物。雜環(huán)基團(tuán)可未被取代或被吸電子或/和供電子基團(tuán)單或多取代。
優(yōu)選的雜環(huán)是噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、甲基吡咯基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或噠嗪基。優(yōu)選的雜環(huán)是5或6元雜環(huán)化合物。特別優(yōu)選的雜環(huán)是呋喃基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或噠嗪基。最優(yōu)選的雜環(huán)是呋喃基和吡啶基。
優(yōu)選的化合物是那些其中n是1的化合物，但二(n＝2)、三(n＝3)和四肽(n＝4)也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
R的優(yōu)選值是芳基低級烷基，尤其是芐基，尤其是那些其中苯環(huán)未被取代或被供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)例如鹵素(例如F)取代的。
優(yōu)選的R1是H或低級烷基。最優(yōu)選的R1基團(tuán)是甲基。
優(yōu)選的供電子取代基或/和吸電子取代基是鹵素、硝基、烷?；⒓柞；?、芳基烷?；?、芳?；?、羧基、烷氧羰基、酰氨基、氰基、磺?；嗧?、雜環(huán)基、胍、季銨、低級鏈烯基、低級炔基、锍鹽、羥基、低級烷氧基、低級烷基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、氨基低級烷基、巰基、巰基烷基、烷硫基和烷基二硫。術(shù)語“硫化物”包括巰基、巰基烷基和烷硫基，而術(shù)語二硫化物包括烷基二硫。特別優(yōu)選的供電子或/和吸電子基團(tuán)是鹵素或低級烷氧基，最優(yōu)選的是氟或甲氧基。這些優(yōu)選的取代基可在本文定義的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6′、R7、R8或/和R50中任一之上發(fā)生取代。
代表R2和R3的ZY基團(tuán)包括羥基，烷氧基，例如甲氧基、乙氧基，芳氧基，例如苯氧基；硫代烷氧基，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基；硫代芳氧基，例如硫代苯氧基；氨基；烷氨基，例如甲氨基、乙氨基；芳氨基，例如苯胺基；低級二烷氨基，例如二甲氨基；三烷基銨鹽，肼基；烷基肼基和芳基肼基，例如N-甲基肼基、N-苯基肼基、烷氧羰基肼基、芳烷氧羰基肼基、芳氧羰基肼基，羥氨基，例如N-羥氨基(-NH-OH)、低級烷氧基氨基[(NHOR18)，其中R18是低級烷基]、N-低級烷基羥氨基[(NR18)OH，其中R18是低級烷基]、N-低級烷基-O-低級烷基羥氨基，即[N(R18)OR19，其中R18和R19獨(dú)立地是低級烷基]，和O-羥氨基(-O-NH2)；烷酰氨基例如乙酰氨基；三氟乙酰氨基；低級烷氧氨基，例如NH(OCH3)；和雜環(huán)氨基，例如吡唑氨基。
代表R2和R3的優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)是下式的單環(huán)5-或6-元雜環(huán)部分 或其相應(yīng)的部分飽和或完全飽和形式，其中，n是0或1；和R50是H或吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)；A、E、L、J和G獨(dú)立地是CH，或選自N、O、S的雜原子；但當(dāng)n是0時(shí)，G是CH，或選自NH、O和S的雜原子，條件是最多兩個(gè)A、E、L、J和G是雜原子。
當(dāng)n是0時(shí)，以上雜芳基部分是5元環(huán)，而如果n是1，雜環(huán)部分是6元單環(huán)雜環(huán)部分。優(yōu)選的雜環(huán)部分是那些屬于單環(huán)的上述雜環(huán)。
如果上文描述的環(huán)包含氮環(huán)原子，那么N-氧化物形式也包括在本當(dāng)R2或R3是上式的雜環(huán)時(shí)，它可通過環(huán)碳原子與主鏈鍵合。當(dāng)n是0時(shí)，R2或R3還可通過氮環(huán)原子與主鏈鍵合。
其它優(yōu)選的R2和R3部分是氫，芳基，例如苯基，芳烷基，例如芐基，和烷基。
可以理解的是，優(yōu)選的R2和R3基團(tuán)可未被取代或被供電子或/和吸電子基團(tuán)取代。優(yōu)選R2和R3獨(dú)立地是氫、低級烷基，其未被取代或被吸電子基團(tuán)或/和供電子基團(tuán)，例如低級烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)、N-羥氨基、N-低級烷基羥氨基、N-低級烷基-O-低級烷基和烷基羥氨基取代。
優(yōu)選R2和R3之一是氫。
優(yōu)選n是1。
更優(yōu)選n＝1，R2和R3之一是氫。特別優(yōu)選的是，在該實(shí)施方案中，R2是氫，R3是低級烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氫或低級烷基；ZY是NR4NR5R7，NR4OR5，ONR4R7， 在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，n＝1，R2是氫，R3是可未被取代或被供電子或吸電子基團(tuán)取代的低級烷基、NR4OR5或ONR4R7。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，n＝1，R2是氫，R3是未被取代或被羥基或低級烷氧基取代的低級烷基、NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7獨(dú)立地是氫或低級烷基，R是芳基低級烷基，該芳基可未被取代或被吸電子基團(tuán)取代，R1是低級烷基。在該實(shí)施方案中，最優(yōu)選地，芳基是苯基，其未被取代或被鹵素取代。
優(yōu)選R2是氫，R3是氫、未被取代或被至少一個(gè)供電子或吸電子基團(tuán)取代的烷基、或ZY。在該優(yōu)選實(shí)施方案中，最優(yōu)選R3是氫、未被取代或被供電子基團(tuán)取代的烷基例如甲基、或NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7獨(dú)立地是氫或低級烷基。優(yōu)選供電子基團(tuán)是低級烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基。
優(yōu)選R2和R3獨(dú)立地是氫、低級烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氫或低級烷基或ZY是NR4R5R7，NR4OR5，ONR4R7，
還優(yōu)選R是芳基低級烷基。對于R而言，最優(yōu)選的芳基是苯基。最優(yōu)選的R基團(tuán)是芐基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，芳基可未被取代或被供電子或吸電子基團(tuán)取代。如果R中的芳基環(huán)被取代了，最優(yōu)選它被吸電子基團(tuán)取代，尤其是在芳基環(huán)上。對于R而言，最優(yōu)選的吸電子基團(tuán)是鹵素，尤其是氟。
優(yōu)選的R1是低級烷基，尤其是甲基。
最優(yōu)選地，R是芳基低級烷基，R1是低級烷基。
其它優(yōu)選化合物是式(Ib)化合物，其中n是1；R2是氫；R3是氫，低級烷基，尤其是甲基，其被供電子或吸電子基團(tuán)取代，或ZY；R是芳基，芳基低級烷基，例如芐基，其中芳基未被取代或被供電子或吸電子基團(tuán)取代，R1是低級烷基。在該實(shí)施方案中，更優(yōu)選R3是氫，可被供電子基團(tuán)如低級烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低級烷基，尤其是甲基，NR4OR5或ONR4R7，其中，這些基團(tuán)如上文定義。
所用的最優(yōu)選的化合物是式(IIb)化合物 式(IIb)其中Ar是芳基，尤其是苯基，其未被取代或被至少一個(gè)供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)，尤其是鹵素取代，R1是低級烷基，尤其包含1-3個(gè)碳原子；和R3如上文定義，但尤其是氫，低級烷基，其未被取代或被至少一個(gè)供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)取代，或ZY。更優(yōu)選的，在該實(shí)施方案中，R3是氫、未被取代或被供電子基團(tuán)取代的烷基、NR4OR5或ONR4R7。最優(yōu)選的，R3是CH2-Q，其中Q是低級烷氧基，尤其包含1-3個(gè)碳原子；NR4OR5或ONR4R7，其中R4是氫或包含1-3個(gè)碳原子的烷基，R5是氫或包含1-3個(gè)碳原子的烷基，R7是氫或包含1-3個(gè)碳原子的烷基。
最優(yōu)選的R1是CH3。最優(yōu)選的R3是CH2-Q，其中Q是甲氧基。
最優(yōu)選的芳基是苯基。最優(yōu)選的鹵素是氟。
最優(yōu)選的化合物包括(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-絲氨酸-間-氟苯甲酰胺；O-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-對-氟苯甲酰胺；N-乙?；?D-苯基甘氨酸苯甲酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羥氨基)-2-乙酰胺乙酸苯甲酰胺；D-1，2-(O-甲基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸苯甲酰胺。
可以理解的是，本文描述的R1、R2、R3、R和n的馬庫什基團(tuán)的各種組合和排列都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。而且，本發(fā)明還包括化合物和組合物，其包含R1、R2、R3、n和R中的馬庫什基團(tuán)之一的一個(gè)或多個(gè)元素及其各種組合。因此，例如，本發(fā)明關(guān)注的是R1可為上文所列的一個(gè)或多個(gè)取代基，聯(lián)合任何和所有R2、R3和R取代基，就n的各個(gè)值而論。
用于本發(fā)明的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子，可存在外消旋體和旋光活性形式。圍繞各個(gè)不對稱碳原子的構(gòu)型可以是D或L型?，F(xiàn)有技術(shù)已知，在Cahn-Prelog-Ingold命名體系中，圍繞手性碳原子的構(gòu)型也可以描述成R或S。本發(fā)明也關(guān)注圍繞各個(gè)不對稱碳原子的所有各種構(gòu)型，包括各種對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及外消旋混合物，和對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或兩者的混合物。
在主鏈中，在基團(tuán)R2和R3連接的碳原子處存在不對稱。當(dāng)n是1時(shí)，本發(fā)明化合物是下式
其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6′、R7、R8、R50、Z和Y如先前所定義的。
當(dāng)用于本文中時(shí)，盡管分子內(nèi)可存在其它手性中心，術(shù)語構(gòu)型將指代圍繞R2和R3連接的碳原子的構(gòu)型。因此，當(dāng)指代特定構(gòu)型例如D或L時(shí)，可以理解指的是R2和R3連接的碳原子的D或L立體異構(gòu)體。然而，也包括可能存在于化合物中的其它手性中心的所有可能的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物涉及所有旋光異構(gòu)體，即本發(fā)明化合物是L-立體異構(gòu)體或D-立體異構(gòu)體(在R2和R3連接的碳原子處)。這些立體異構(gòu)體可為L和D立體異構(gòu)體的混合物，例如外消旋混合物。優(yōu)選D立體異構(gòu)體。
更優(yōu)選的是R構(gòu)型的式(III)化合物，優(yōu)選基本純的對映異構(gòu)體，其中取代基R是未被取代或被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代的芐基，其中R3是CH2-Q，其中Q是包含1-3個(gè)碳原子的低級烷氧基，和其中R1是甲基。優(yōu)選R是未被取代的芐基，或被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)(氟基團(tuán))取代的芐基。
根據(jù)取代基，本發(fā)明化合物也可形成加成鹽。所有這些形式都在本發(fā)明范圍之內(nèi)，包括立體異構(gòu)體形式的混合物。
所用化合物的制備描述在美國專利第5,378,729號和第5,773,475號中，這兩者的內(nèi)容被引入作為參考。
用于本發(fā)明的化合物，正如式(Ib)或/和(IIb)所描述的，以其自身的形式被使用，因其由于游離氨基的存在而具有堿性，可以以鹽的形式使用。因此，式(Ib)或/和(IIb)化合物與大量不同無機(jī)酸和有機(jī)酸，包括藥學(xué)可接受的酸形成鹽。與治療可接受的酸形成的鹽當(dāng)然可用于制劑的制備，其中提高了的水溶解度是最有利的。
這些藥學(xué)可接受的鹽也具有治療效力。這些鹽包括無機(jī)酸例如鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機(jī)酸例如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、高氯酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳磺酸(例如對甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸和丙二酸等的鹽。
本發(fā)明還涉及預(yù)防、減輕或/和治療包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物上述疾病或病況的方法，包括施用至少一種式(Ib)或/和(IIb)化合物。
優(yōu)選本發(fā)明所用的化合物以治療有效量使用。
醫(yī)師會(huì)確定該治療劑最合適的劑量，它根據(jù)給藥類型和所選的特定化合物而變化，此外，它還根據(jù)所治療的患者、患者年齡、所治療的疾病類型而變化。醫(yī)師通常希望以基本低于化合物最佳劑量的小劑量開始治療，以小增量提高劑量，直至達(dá)到這種情況下的最佳效果。當(dāng)口服給藥組合物時(shí)，將需要較大量的活性劑來產(chǎn)生與較小量胃腸外給藥相同的效果。以與可同等治療劑相同的方式，該化合物是有用的，劑量水平與這些其它治療劑通常采用的是相同的數(shù)量級。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物以每天每公斤體重約1mg至約100mg的量給藥。醫(yī)生可對該給藥方案進(jìn)行調(diào)整以提供最佳的治療效應(yīng)。對此需要的患者可用至少100mg/天、優(yōu)選至少200mg/天、更優(yōu)選至少300mg/天和最優(yōu)選至少400mg/天的本發(fā)明化合物治療。在極限的情況下，對此需要的患者可以6g/天的最大劑量、優(yōu)選3g/天的最大劑量、更優(yōu)選1g/天的最大劑量和最優(yōu)選400mg/天的最大劑量治療。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提高日劑量直至達(dá)到預(yù)定日劑量，在進(jìn)一步的治療過程中保持該預(yù)定的日劑量。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，可每天給予若干分份劑量。例如，可給予每天三次劑量，優(yōu)選每天兩次劑量。更優(yōu)選給予每天單次劑量。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，可施用一定量的本發(fā)明化合物產(chǎn)生7-8μg/ml(谷)和9-12μg/ml(峰)的血漿濃度，以多個(gè)接受治療的對象的平均值計(jì)算。
對此需要的患者可用本發(fā)明的化合物治療至少1周，優(yōu)選至少2周，至少4周，最優(yōu)選至少8周。劑量可根據(jù)治療情形的緊急情況的指示相應(yīng)地減少。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可以便利的方式給藥，如通過口服、靜脈內(nèi)(在水溶性的情況下)、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)或表皮下的途徑給藥。優(yōu)選口服給藥或/和靜脈注射給藥。
可對本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行配制用于如上所述的治療給藥方案，尤其用于以如上所述的劑量的治療，以達(dá)到如上所述的血漿濃度，用于如上所述的本發(fā)明實(shí)施方案中說明的給藥周期或/和給藥途徑。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，如上所述的本發(fā)明用于治療對此需要的哺乳動(dòng)物包括人的方法包括本發(fā)明的化合物的給藥與另外的活性劑的給藥聯(lián)合用于預(yù)防、緩解或/和治療與CSD相關(guān)的病狀、或/和頭痛如偏頭痛。本發(fā)明化合物和用于預(yù)防、緩解或/和治療與CSD相關(guān)的病癥或/和頭痛的另外的活性劑，可一起給藥，即以單一劑量形式給藥，或者可分開給藥，即以分開的劑量形式給藥。因此，本發(fā)明的藥物組合物可包含如上定義的本發(fā)明化合物，并且還可包含用于預(yù)防、緩解或/和治療與CSD相關(guān)的病癥或/和頭痛的另外的治療劑。該藥物組合物可包括單一劑量形式或可包括分開的劑量形式，其中分開的劑量形式包括含如上定義的本發(fā)明化合物的第一組合物和另外的治療劑的第二組合物。
本發(fā)明的化合物可用于制備如上所述的藥物組合物。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可例如與惰性稀釋劑或與可吸收的食用載體一起口服給藥，或它可包入硬或軟殼明膠膠囊，或它可壓制成片，或它可直接摻入食物的奶油拌水果中。對于口服治療給藥來說，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物可與賦形劑合用，以可攝取片、頰含片、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿劑和華夫餅干等形式使用。該組合物和制劑應(yīng)當(dāng)包含至少1％的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。組合物和制劑的百分?jǐn)?shù)當(dāng)然可改變，可適宜地介于單位重量的約5至約80％之間。在該治療有用的組合物中，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物的量是將獲得適當(dāng)劑量的量。本發(fā)明的優(yōu)選組合物或制劑包含約10mg到6g的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。
片劑、錠劑、丸劑和膠囊等也可包含以下成分粘合劑，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和海藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；和甜味劑，可加入例如蔗糖、乳糖或糖精；或調(diào)味劑例如薄荷、冬青油或櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)單位劑型是膠囊時(shí)，除了以上類型材料外，它還可包含液體載體。
各種其它材料可作為包衣或以其它方式改變劑量單位的物理形式存在。例如，片劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或這兩者進(jìn)行包衣。糖漿劑或酏劑可包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯、染料和調(diào)味劑例如櫻桃或橙子香料。當(dāng)然，制備任何單位劑型所用的任何材料應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)純的，所用的量是基本無毒的。另外，活性化合物可摻入緩釋制劑和劑型。例如，被關(guān)注的緩釋劑型，其中活性成分與離子交換樹脂結(jié)合，該樹脂可以任選用擴(kuò)散膜(diffusion barrier)涂層進(jìn)行涂覆以調(diào)節(jié)樹脂的釋放特性。
活性化合物還可胃腸外或腹膜內(nèi)給藥。也可以在甘油、液體、聚乙二醇及其混合物中和在油中制備分散體。在普通儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑包含防腐劑以預(yù)防微生物的生長。
適合于可注射使用的藥物形式包括用于臨時(shí)制備無菌注射用溶液或分散體的無菌水溶液(水溶性的)或分散體和無菌粉末。在所有情況下，劑型必須是無菌的，必須是流動(dòng)性的，流動(dòng)性要達(dá)到易于注射的程度。在制造和儲(chǔ)存條件下，制劑必須是穩(wěn)定的，必須防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其適當(dāng)?shù)幕旌衔锖椭参镉??？梢岳缤ㄟ^使用包衣如卵磷脂，對于分散體來說通過維持所需的粒徑，和通過使用表面活性劑來維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性?？梢酝ㄟ^各種抗菌劑和抗真菌劑例如對羥基苯甲酸類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等來達(dá)到抑制微生物作用。在很多情況下，優(yōu)選包括等滲劑，例如蔗糖或氯化鈉。通過在組合物中使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可以實(shí)現(xiàn)可注射組合物的延遲吸收。
通過將所需量活性化合物摻入具有以上列舉的各種其它成分的適當(dāng)溶劑中，如需要，接著通過過濾除菌，制備無菌注射用溶液。一般來說，通過將各種無菌活性成分摻入包含堿性分散介質(zhì)和選自以上列舉的所需其它成分的無菌載體中，制備分散體。對于用于制備無菌注射用溶液的無菌粉末來說，優(yōu)選的制備方法是真空干燥凍干技術(shù)加上任何來自先前它的無菌過濾溶液中的其它所需成分。
當(dāng)用于本文中時(shí)，“藥學(xué)可接受的載體”包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和藥學(xué)活性物質(zhì)的吸收延遲劑，如現(xiàn)有技術(shù)所熟知的。除了任何與活性成分不相容的常規(guī)介質(zhì)或試劑以外，在治療組合物中它的使用是受關(guān)注的。增補(bǔ)的活性成分也可以摻入組合物。
配制單位劑型或易于給藥和劑量均勻的胃腸外組合物是特別有利的。文本所用的單位劑型指的是以單一劑量適合于受治療的哺乳動(dòng)物患者的物理分離單位；各個(gè)單位包含計(jì)算好了產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性原料，聯(lián)合所需的藥學(xué)載體。本發(fā)明新單位劑型的特性根據(jù)和直接取決于(a)活性原料的獨(dú)特特性和要達(dá)到的特定治療效果，和(b)配制例如活性原料的技術(shù)領(lǐng)域自身的局限性，這種活性原料用于治療患有疾病病況的活體患者疾病，所述患者的身體健康如本文所詳細(xì)公開的那樣受到損害。
將主要活性成分以有效量與適當(dāng)藥學(xué)可接受載體在上文描述的單位劑型中混和，以方便和有效給藥。單位劑型可以例如包含約10mg至約6g量的主要活性化合物。按比例表述，活性化合物通常存在于約l至約750mg/ml載體中。對于包含增補(bǔ)活性成分的組合物來說，參考常用量和所述成分的給藥方式來決定劑量。
當(dāng)用于本文中時(shí)，術(shù)語“患者”或“對象”指的是溫血?jiǎng)游?，?yōu)選哺乳動(dòng)物，例如貓、狗、馬、奶牛、豬、小鼠、大鼠和靈長類，包括人。優(yōu)選的患者是人。
術(shù)語“治療”指的是緩解與疾病或病況有關(guān)的疼痛或減輕患者的疾病或病況。
本發(fā)明化合物以鎮(zhèn)痛有效量給遭受前述疼痛類型的患者施用。這些量等于上文所述的治療有效量。
以下實(shí)施例說明SPM 927在有CSD的動(dòng)物中臨床試驗(yàn)減輕疼痛的性能。
所用物質(zhì)為SPM 927，其為Harkoseride的同義語。其標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名為(R)-2-乙酰胺-N-芐基-3-甲氧丙酰胺。
實(shí)施例該研究旨在用實(shí)驗(yàn)說明用SPM 927(3種劑量)預(yù)處理能影響偏頭痛(皮層傳播抑制，CSD)模型的大鼠中的電生理學(xué)和生物化學(xué)的事件。它表明SPM 927治療能降低CSD誘導(dǎo)的直流(DC)電位和血液中降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)水平。
材料和方法所有動(dòng)物試驗(yàn)按照國家衛(wèi)生研究所(National Institute ofHealth(NIH))關(guān)于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的護(hù)理和使用的指導(dǎo)原則進(jìn)行，并經(jīng)theEthical Committee of the National Laboratory Animal Center，Kuopio，F(xiàn)inland批準(zhǔn)?？偣?7只成年雄性Wistar大鼠，購自Harlan，Netherlands，重250-350g，用于試驗(yàn)。將動(dòng)物放置在標(biāo)準(zhǔn)溫度(22±1℃)下和光線可控的環(huán)境(7am至9pm的光)中，隨意地(adlibitum)獲得食物和水。動(dòng)物分組如下·15只大鼠在CSD發(fā)作之前用SPM 927(3mg/kg；ip)處理30分鐘·15只大鼠在CSD發(fā)作之前用SPM 927(10mg/kg；ip)處理30分鐘·15只大鼠在CSD發(fā)作之前用SPM 927(30mg/kg；ip)處理30分鐘·15只大鼠在CSD發(fā)作之前用丙戊酸(250mg/kg；ip)處理30分鐘·15只大鼠在CSD發(fā)作之前用賦形劑(2ml/kg；ip)處理30分鐘·2只對照(sham)大鼠沒有CSD發(fā)作(局部施用NaCl)且不進(jìn)行任何處理小組·10只大鼠進(jìn)行直流電位、CBF以及血液pH值、pO2、pCO2、葡萄糖和平均動(dòng)脈壓分析(在CSD后30分鐘時(shí)殺死大鼠，將腦新鮮冷凍)·5只大鼠進(jìn)行頸靜脈套管插入術(shù)(CGRP樣本)并進(jìn)行硬腦膜和皮質(zhì)CGRP免疫細(xì)胞化學(xué)分析(在CSD之后15分鐘時(shí)殺死大鼠)將大鼠用Equithesin(3ml/kg)麻醉并置入立體定向框架中。用恒溫毯系統(tǒng)使直腸溫度維持在37.0±1.0℃。將聚乙烯導(dǎo)管插入股動(dòng)脈中以監(jiān)測動(dòng)脈血壓并采血樣用于測定動(dòng)脈血pH、pO2、pCO2和葡萄糖。動(dòng)脈血?dú)怏w用i-STAT便攜式臨床分析儀(I-STAT)測量，動(dòng)脈血壓用Cardiocap II血壓分析儀(datex-Ohmeda，赫爾辛基，芬蘭)監(jiān)測，血糖用標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖測量計(jì)(Arkray，日本)測量。測量在CSD發(fā)作之前10分鐘以及在CSD發(fā)作之后5分鐘進(jìn)行。通過醫(yī)學(xué)切割將皮膚切開并側(cè)面地退刀。單側(cè)一列鉆三個(gè)顱毛口洞(skull burr holes)。一個(gè)置于額皮質(zhì)上，第二個(gè)置于額頂骨上，第三個(gè)置于顱頂骨上(

圖1)。將監(jiān)測CBF的激光-多普勒流量探針(Oxyflow，Oxford Optronics，UK)和測量直流電(DC)電位偏移的非侵入性鎢電極分別置于完好硬腦膜上的額和額頂?shù)拿诙粗?。使激光多普勒流量探針位于無大軟膜和硬腦膜血管的區(qū)域以使大血管對信號的貢獻(xiàn)最小化。對于直流-電位的測量，將參比電極固定于頸部。通過將KCI浸泡過的(3.0M)濾紙片放在顱頂開口上5分鐘誘發(fā)CSD。通過用鹽水沖洗開口并將干濾紙片放在開口上終止KCl的接觸。連續(xù)監(jiān)測CBF和直流電位，從CSD之前5分鐘開始一直持續(xù)到KCl接觸后30分鐘。
在60分鐘的CSD發(fā)作之后15分鐘(n＝15)，用戊巴比妥使大鼠深麻醉，首先用PBS然后用4％在PBS中的多聚甲醛經(jīng)頸動(dòng)脈灌注。在灌注之后解剖小腦幕上的硬膜(supratentorial dura)(整體)和冠狀腦塊(coronal brain blocks)，通過浸入同樣的固定劑中4小時(shí)使冠狀腦塊后固定(postfixed)。腦硬膜用作整裝制片并進(jìn)行CGRP免疫染色。對于冠腦樣品，用恒冷切片機(jī)從已經(jīng)用20％蔗糖低溫防護(hù)48小時(shí)并在液氮冷卻的異戊烷中冷凍過的塊上切取載玻片上12μm厚的低溫切片或40μm厚的浮標(biāo)切片。簡短地，在PBS沖洗和封閉血清溫育之后，將切片與第一抗體在4℃下反應(yīng)48小時(shí)(兔抗-CGRP，sigmaRBI)。將沖冼過的切片用生物素化的第二抗體溫育2小時(shí)(羊抗兔，Vector Labs，CA)然后用抗生物素蛋白-生物素復(fù)合物溫育2小時(shí)(ABCElite Kit，Vector Labs)，并將含抗生物素蛋白-生物素復(fù)合物的過氧化物酶用0.05％Ni-二氨基聯(lián)苯胺(Ni-DAB)和0.02％H2O2顯像。最后，將切片沖冼、通氣干燥、蓋上玻片并用Leica 3000RB顯微鏡檢查。由每個(gè)動(dòng)物3-4個(gè)切片(從硬膜的3-4個(gè)不同的顯微鏡視野)測定免疫反應(yīng)強(qiáng)度。
在麻醉(在CSD之前)之后，將導(dǎo)管放入右頸靜脈內(nèi)。通過導(dǎo)管取0.250ml的血液用于基線測量。至于時(shí)間過程試驗(yàn)，在CSD開始之后10-15和20-25分鐘時(shí)再取樣品。將樣品貯存在預(yù)備的含蛋白酶抑制劑抑肽酶(1000 KU，Bayer，Germany)和PefablocTM(1mg/mlBoehringer Mannheim，Germany)的Eppendorf管中，立即冷離心并在-80℃下貯藏。將樣品用三氟乙酸酸化并在6000g下離心20分鐘。上清液用Sep-Pak C-18柱(Millipore，Waters，UK)提取。將洗脫液濃縮(干燥)并溶解于EIA緩沖液中。采用市售的CGRP EIA試劑盒(S-3006，Bachem Distribution GmbH)按照廠家的說明檢測CGRP濃度。
所有的值均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)計(jì)算，差異當(dāng)為p＜0.05的水平時(shí)認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)上有顯著意義。統(tǒng)計(jì)分析采用StatsDirect統(tǒng)計(jì)軟件完成。平均值之間的差異采用單向方差分析(ANOVA)進(jìn)行分析。應(yīng)用Dunnet′s post-hoc檢驗(yàn)與對照組進(jìn)行多重比較。
結(jié)果它表明SPM 927-抑制皮層傳播抑制(表1)-降低CSD誘導(dǎo)的血液中CGRP隨時(shí)間的釋放(表2)
表I SPM 927抑制皮層傳播抑制，即降低直流(DC)電位數(shù)
表II SPM 927降低皮層傳播抑制(CSD)誘導(dǎo)的CGRP釋放，以CSD誘發(fā)之后最初的25分鐘期間基線水平的百分?jǐn)?shù)表示。
結(jié)論這些結(jié)果表明SPM 927可用于治療急性偏頭痛、用于預(yù)防性治療偏頭痛和用于治療其它形式的慢性頭痛或/和CSD相關(guān)性病癥。
權(quán)利要求
1.式(Ib)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的用途， 式(Ib)其中R是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基低級烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級烷基、低級烷基雜環(huán)基、低級環(huán)烷基或低級環(huán)烷基低級烷基，且R未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R1是氫或低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、雜環(huán)基低級烷基、低級烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基，各自未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代；R2和R3獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級烷基、低級烷基雜環(huán)基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；其中，R2和R3中的雜環(huán)基是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并噁唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環(huán)氧、氮丙啶并、氧雜環(huán)丁烷基、吖丁啶基，或當(dāng)雜環(huán)中存在N時(shí)，其N-氧化物；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR6′、PR4或化學(xué)鍵；Y是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基低級烷基、低級烷基雜環(huán)基且Y可未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，其中，雜環(huán)基具有與R2或R3中相同的含義，且條件是當(dāng)Y是鹵素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或ZY一起是NR4NR5R7，NR4OR5，ONR4R7，OPR4R5，PR4OR5，SNR4R7，NR4SR7，SPR4R5，PR4SR7，NR4PR5R6，PR4NR5R7，或N+R5R6R7， R6′是氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基，其可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R4、R5和R6獨(dú)立地是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基，其中，R4、R5和R6可獨(dú)立地未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；和R7是R6或COOR8或COR8，該R7可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R8是氫或低級烷基，或芳基低級烷基，且芳基或烷基可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；和n是1-4；和a是1-3，用于制備用于預(yù)防、緩解或/和治療頭痛或/和與皮層傳播抑制(CSD)相關(guān)的或/和由皮層傳播抑制所引起的疼痛病狀的藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中頭痛為慢性頭痛。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中頭痛為偏頭痛。
4.權(quán)利要求3的用途，用于制備治療急性偏頭痛的藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的用途，其中R2和R3中一個(gè)為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的用途，其中n為1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的用途，其中R2和R3中至少一個(gè)為氫且n為1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的用途，其中R為芳基低級烷基且R1為低級烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的用途，其中R2和R3獨(dú)立地為氫、低級烷基或ZY；Z為O、NR4或PR4；Y為氫或低級烷基，或者ZY為NR4NR5R7，NR4OR5，ONR4R7，
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中R2為氫，R3為低級烷基或ZY；Z為O、NR4或PR4；Y為氫或低級烷基；ZY為NR4NR5R7，NR4OR5，ONR4R7，
11.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中R2為氫且R3為低級烷基，其可以不被取代或被至少一個(gè)供電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，NR4OR5或/和ONR4R7。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中R3為未取代或被羥基或低級烷氧基取代的低級烷基、NR4OR5或/和ONR4R7，其中R4、R5和R7獨(dú)立地為氫或低級烷基，R為芳基低級烷基，其中芳基可以不被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，且R1為低級烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中芳基為苯基且未被取代或被鹵素取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的用途，其中化合物為(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-間-氟苯甲酰胺；O-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-對-氟苯甲酰胺；N-乙?；?D-苯基甘氨酸苯甲酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羥氨基)-2-乙酰胺乙酸苯甲酰胺；D-1，2-(O-甲基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸苯甲酰胺。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的用途，其中化合物具有式(IIb)的結(jié)構(gòu)， 式(IIb)其中Ar為苯基，其未被取代或被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代；R3為CH2-Q，其中Q為含1-3個(gè)碳原子的低級烷氧基且R1為含1-3個(gè)碳原子的低級烷基，或其藥學(xué)可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中Ar為未取代的苯基。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的用途，其中鹵素為氟。
18.根據(jù)權(quán)利要求15-17任一項(xiàng)的用途，其中R3為CH2-Q，其中Q為含1-3個(gè)碳原子的烷氧基，且Ar為未取代的苯基。
19.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的用途，其中化合物為R構(gòu)型的下式化合物 其中R為芐基，其未被取代或被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代；R3為CH2-Q，其中Q為含1-3個(gè)碳原子的低級烷氧基且R1為甲基，或其藥學(xué)可接受的鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其基本上是對映體純的。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的用途，其中R為未取代的芐基。
22.根據(jù)權(quán)利要求19-21的用途，其中鹵素為氟。
23.根據(jù)權(quán)利要求19-22的用途，其中R3為CH2-Q，其中Q為含1-3個(gè)碳原子的烷氧基且R為未取代的芐基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的用途，其中式(Ib)化合物為(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基-丙酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中化合物基本上是對映體純的。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備藥物組合物用于所述化合物以至少100mg/天、優(yōu)選至少200mg/天、更優(yōu)選至少300mg/天和最優(yōu)選至少400mg/天進(jìn)行治療。
27.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備藥物組合物用于所述化合物以最高6g/天、優(yōu)選最高3g/天、更優(yōu)選最高1g/天和最優(yōu)選最高400mg/天進(jìn)行治療。
28.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備藥物組合物用于以增加的日劑量進(jìn)行治療直到達(dá)到預(yù)定的日劑量，在進(jìn)一步的治療期間維持該預(yù)定的日劑量。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備藥物組合物用于以每天三次劑量、優(yōu)選每天兩次劑量、更優(yōu)選以每天單劑量進(jìn)行治療。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備藥物組合物用于給藥以產(chǎn)生7-8μg/ml(谷)和9-12μg/ml(峰)的血漿濃度，以多個(gè)治療對象的平均值計(jì)算。
31.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備藥物組合物用于治療至少一周、優(yōu)選至少兩周、更優(yōu)選至少四周、最優(yōu)選至少八周。
32.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備藥物組合物用于口服給藥。
33.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中藥物組合物包含用于預(yù)防、緩解或/和治療頭痛或/和與CSD相關(guān)病癥的另外的活性劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的用途，其中藥物組合物包括單一劑量形式或包括分開的劑量形式，其中分開的劑量形式包括含權(quán)利要求1和5-25任一項(xiàng)中定義的化合物的第一組合物和用于預(yù)防、緩解或/和治療頭痛或/和與CSD相關(guān)病癥的第二組合物。
35.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備藥物組合物用于在哺乳動(dòng)物中給藥。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中制備藥物組合物用于人的給藥。
37.藥物組合物，包含(a)權(quán)利要求1和5-25任一項(xiàng)中定義的化合物，和(b)用于預(yù)防、緩解或/和治療頭痛或/和與CSD相關(guān)病癥的另外的活性劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物組合物，其為單一劑量形式或包括分開的劑量形式，其中分開的劑量形式包括含權(quán)利要求1和5-25任一項(xiàng)中定義的化合物的第一組合物和用于預(yù)防、緩解或/和治療頭痛或/和與CSD相關(guān)病癥的第二組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類肽化合物用于預(yù)防和治療慢性頭痛、尤其是偏頭痛的用途。
文檔編號A61P25/06GK1950101SQ200580014652
公開日2007年4月18日 申請日期2005年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月16日
發(fā)明者D·舍勒, T·施特爾 申請人:舒沃茨藥物股份公司