專利名稱：用于醫(yī)用設(shè)備的防腐劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用設(shè)備表面、特別是體外血液循環(huán)用的醫(yī)用設(shè)備的表面的消毒和防腐領(lǐng)域。
各種醫(yī)用設(shè)備在使用時(shí)均與生物液體接觸。體外血液循環(huán)中用的醫(yī)用設(shè)備特別是如此情況。其中透析器、血液過(guò)濾器和吸附器屬此列設(shè)備。在液體與醫(yī)用設(shè)備接觸后要再輸入給人或動(dòng)物的所有情況下，重要的是與液體接觸的表面是無(wú)病原體的。在大多情況下，這可通過(guò)對(duì)醫(yī)用設(shè)備加熱滅菌來(lái)達(dá)到。在另一些情況下，加熱滅菌不能有效進(jìn)行，因?yàn)檫@種滅菌方法會(huì)損害醫(yī)用設(shè)備的功能。特別對(duì)結(jié)合蛋白作為配體的吸附器是這種情況。
這類吸附器是現(xiàn)有技術(shù)已知的。如在EP 0222146中描述了用于去除抗原-抗體復(fù)合物的吸附器。其中以蛋白C1q作為配體。
血液透析器在第一次處理后部分重復(fù)使用。在這些情況下也需在下一次使用前通過(guò)有效凈化而再生該透析器。這可如在US 5192459中所述是通過(guò)用消毒劑洗滌而進(jìn)行的。而在WO 00/27439中，在尿素存在下使用氧化劑作為消毒劑。
但上述的方法中無(wú)一可用于有效凈化含蛋白的吸附器并保持其功能。因此，至今為此目的是使用含重金屬或疊氮化鈉并從而具有小的生物相容性的介質(zhì)。按現(xiàn)有技術(shù)，在醫(yī)用設(shè)備使用前對(duì)這種消毒劑的耗費(fèi)性地完全去除是絕對(duì)必需的。
本發(fā)明的目的在于提供一種消毒劑和防腐劑，其可有效凈化醫(yī)用設(shè)備，特別是用于體外循環(huán)的醫(yī)用設(shè)備，并同時(shí)無(wú)需擔(dān)心其毒性。
按本發(fā)明，上述目的是通過(guò)按權(quán)利要求1應(yīng)用含雙胍的溶液實(shí)現(xiàn)的。其它有利實(shí)施方案列于從屬權(quán)利要求。
本發(fā)明基于令人意外的發(fā)現(xiàn)，即含雙胍化合物的溶液優(yōu)異地適用于體外血液循環(huán)用的醫(yī)用設(shè)備的消毒。這些溶液先前用作眼部的創(chuàng)傷消毒劑和防腐劑，其特征為優(yōu)異的生物相容性和對(duì)人類的低毒性。與現(xiàn)有技術(shù)先前使用的較高毒性物質(zhì)相比，該溶液在所述醫(yī)用設(shè)備的消毒和防腐中有相當(dāng)?shù)幕蛏踔粮玫慕Y(jié)果。
含雙胍的溶液在現(xiàn)有技術(shù)中作為創(chuàng)傷消毒劑是已知的(EP0450117)。在EP 0456093中描述了雙胍在涂覆用于體外處理的醫(yī)用設(shè)備中的應(yīng)用。在EP 0700249中提及分子量為2900-15000的聚(六亞甲基)雙胍是特別有效的消毒劑。該用于創(chuàng)傷處理的抗感染藥也由Fresenius Kabi公司以牌號(hào)LAVASEPT銷售。該溶液的另一應(yīng)用是隱形眼鏡片的消毒和保存。
在本發(fā)明中優(yōu)選使用分子量為2900-15000的聚(六亞甲基)雙胍(PHMB)作為雙胍化合物。特別優(yōu)選的消毒溶液中所含的PHMB的濃度為0.01-0.5重量％，其中濃度為0.02-0.06重量％是特別有利的。中性含磷酸鹽的緩沖液作為介質(zhì)，其可優(yōu)選含下列物質(zhì)二水合檸檬酸鈉、三水合醋酸鈉、氯化鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鉀。這種溶液可極有效地消毒和防腐上述醫(yī)用設(shè)備，并足以滿足在USP 27(美國(guó)藥典)中所述的“抗微生物有效性試驗(yàn)”的要求。
本發(fā)明溶液的另一重要優(yōu)點(diǎn)是保持蛋白質(zhì)的功能。此外還表明，在用上述溶液作為防腐劑充滿含蛋白質(zhì)的吸附器后，在暗處并在37℃下貯存4周之內(nèi)未發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的功能損失。在4℃下可貯存顯著更長(zhǎng)的時(shí)間而無(wú)功能損失。因此本發(fā)明還包括應(yīng)用權(quán)利要求1的溶液消毒和防腐醫(yī)用設(shè)備表面的方法，其包括用含雙胍化合物的溶液充滿該醫(yī)用設(shè)備和在充滿狀態(tài)下貯存該醫(yī)用設(shè)備的步驟。
此外，該溶液按本發(fā)明的應(yīng)用的優(yōu)點(diǎn)是，在醫(yī)用設(shè)備使用前可使該防腐劑以體外循環(huán)方式完全沖洗掉。為檢驗(yàn)權(quán)利要求1的本發(fā)明溶液的沖洗過(guò)程的完全性，本發(fā)明的另一方面是在該溶液中加入可光譜檢出的非毒性添加劑。因此本發(fā)明還包括一種用于消毒或防腐醫(yī)用設(shè)備的溶液，其特征在于，該溶液含有雙胍化合物和光譜活性的非毒性添加劑。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，應(yīng)用濃度至少為0.005重量％的色氨酸作為添加劑。色氨酸的濃度特別優(yōu)選為0.01-0.1重量％。色氨酸吸收波長(zhǎng)為280nm的UV光，在溶液中的濃度可借助朗伯-比耳定律用光譜法測(cè)定。色氨酸本身并不具有消毒作用。因此其僅用于測(cè)定沖洗過(guò)程和參與處理的防腐步驟的進(jìn)展。在實(shí)驗(yàn)中可表明，色氨酸與PHMB一樣在沖洗過(guò)程中從柱中去除。
下面給出實(shí)施例，這些實(shí)施例應(yīng)有助于闡明本發(fā)明，而絕不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例實(shí)施例1溶液的組成制備具有下列成分的溶液作為吸附器的消毒劑和防腐劑400mg聚(六亞甲基)雙胍300mg色氨酸3.3g二水合檸檬酸鈉5.44g三水合醋酸鈉4.92g氯化鈉2.9g磷酸氫二鈉*12H2O260mg磷酸二氫鉀各成分經(jīng)溶解，將溶液調(diào)至pH為7.0并補(bǔ)滿到1升。
實(shí)施例2消毒作用采用IMMUNOSORBA型(Fresenius Adsorber TechnologyGmbH)吸附柱從血漿中去除抗體，并經(jīng)金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的蛋白質(zhì)A結(jié)合該抗體。吸附柱用實(shí)施例1的溶液充滿。該溶液的消毒/防腐作用相應(yīng)于USP 27的數(shù)據(jù)。
實(shí)施例3貯存后的功能試驗(yàn)按實(shí)施例2充滿的吸附柱在無(wú)光條件下貯存較長(zhǎng)時(shí)間。在40℃下貯存時(shí)，經(jīng)測(cè)定4周之前均無(wú)功能損失。在37℃下貯存35周后，該柱對(duì)抗體的Ig結(jié)合容量降低20％。在4℃下貯存46周時(shí)，該按實(shí)施例2充滿的柱子未表現(xiàn)出功能損失。
實(shí)施例4防腐溶液的可沖掉性將按實(shí)施例2充滿的吸附柱與CITEM-10型(Fresenius AdsorberTechnology)裝置相連。通過(guò)該裝置的給定沖洗程序沖洗該柱。
在此，該柱首先用具有下列組成的300ml緩沖液1沖洗3.3g二水合檸檬酸鈉5.44g三水合醋酸鈉4.92g氯化鈉2.9g磷酸氫二鈉*12H2O260mg磷酸二氫鉀pH7.0接著用具有下列組成的100ml的洗脫液沖洗
3.3g二水合檸檬酸鈉5.44g三水合醋酸鈉4.92g氯化鈉2.9g磷酸氫二鈉*12H2O260mg磷酸二氫鉀pH2.0然后再用350ml的緩沖液1沖洗。
沖洗后用3升血漿進(jìn)行處理模擬。
在柱準(zhǔn)備步驟中的防腐溶液的沖掉過(guò)程借助于氨基酸色氨酸的UV探測(cè)在CITEM 10監(jiān)視器上監(jiān)控。
觀察到如下結(jié)果a)在上述沖洗過(guò)程的終點(diǎn)，在后續(xù)經(jīng)處理的血漿中未檢出高于檢出限的痕量PHMB(LOD PHMB＝0.90mg/升)b)在經(jīng)處理的血漿中可檢出色氨酸濃度，該濃度在檢出下限(2.2ppm)和色氨酸定量測(cè)定限(7.0ppm)之間c)按假定的體積計(jì)算的量計(jì)，在沖洗液中發(fā)現(xiàn)有約多20％的PHMB和約多8％的色氨酸。在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中可表明，在防腐期間有多20％的PHMB和多8％的色氨酸保留在柱上。此外在該實(shí)驗(yàn)中還可表明，在柱準(zhǔn)備步驟期間可完全沖洗掉這部分保留物d)在20次處理模擬中，CPI(柱性能指數(shù))均保持穩(wěn)定在高水平(＞35)e)對(duì)抗體類IgG、IgM、IgA和亞類IgG3的結(jié)合容量保持穩(wěn)定色氨酸表明與PHMB有非常相似的洗脫特性，因此適合作為PHMB的進(jìn)展和洗掉的指示劑，也可作為在處理后該柱防腐的指示劑。
此外還證實(shí)，在新柱和經(jīng)血漿裝載過(guò)的柱之間的沖洗特性無(wú)差別。
權(quán)利要求
1.含雙胍的溶液在醫(yī)用設(shè)備表面的消毒或防腐中的應(yīng)用，其中在所述醫(yī)用設(shè)備運(yùn)行時(shí)使所述表面與要輸入給人或動(dòng)物的液體相接觸。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述雙胍化合物是聚(六亞甲基)雙胍。
3.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其特征在于，所述雙胍化合物的分子量Mw為900-15000。
4.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述溶液中的雙胍化合物的濃度為0.01-0.5重量％。
5.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述溶液含色氨酸。
6.權(quán)利要求5的應(yīng)用，其特征在于，所述溶液中色氨酸的濃度為至少0.005重量％。
7.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述醫(yī)用設(shè)備含蛋白質(zhì)。
8.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述醫(yī)用設(shè)備適合在體外血液循環(huán)中應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述醫(yī)用設(shè)備是血液透析器。
10.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述醫(yī)用設(shè)備是吸附器。
11.一種用于醫(yī)用設(shè)備表面消毒和防腐的方法，其中使所述表面在醫(yī)用設(shè)備運(yùn)行中與要輸入給人或動(dòng)物的液體相接觸，其特征在于，1.所述醫(yī)用設(shè)備用與表面接觸的含雙胍化合物的溶液充滿，2.所述醫(yī)用設(shè)備在充滿狀態(tài)下貯存。
12.權(quán)利要求11的方法，其特征在于，在使用前將所述溶液從醫(yī)用設(shè)備中沖洗掉。
13.權(quán)利要求12的方法，其特征在于，所述溶液還含有光譜活性的非毒性添加劑，并通過(guò)光譜測(cè)定在洗出溶液中的該光譜活性的非毒性添加劑以檢驗(yàn)該沖洗過(guò)程的進(jìn)展。
14.權(quán)利要求13的方法，其特征在于，所述添加劑是色氨酸。
15.一種用于醫(yī)用設(shè)備消毒或防腐的溶液，其特征在于，該溶液含雙胍化合物和光譜活性的非毒性添加劑。
16.權(quán)利要求15的溶液，其特征在于，所述添加劑是色氨酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)用設(shè)備表面的消毒和防腐領(lǐng)域。本發(fā)明的目的在于提供一種消毒劑，其可有效凈化醫(yī)用設(shè)備，并同時(shí)無(wú)需擔(dān)心其毒性。該目的是通過(guò)應(yīng)用含雙胍的溶液實(shí)現(xiàn)的。應(yīng)用這種溶液的其它優(yōu)點(diǎn)是，用于防腐的活性物質(zhì)在使用前要完全沖洗掉，并且不損害含蛋白質(zhì)的醫(yī)用設(shè)備的功能。通過(guò)光譜活性添加劑可證實(shí)沖洗過(guò)程的完全性。
文檔編號(hào)A61M1/16GK1953773SQ200580015475
公開(kāi)日2007年4月25日 申請(qǐng)日期2005年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月14日
發(fā)明者H·-P·萊南貝克, S·庫(kù)恩, U·加布斯迪爾 申請(qǐng)人:弗雷森紐斯醫(yī)療護(hù)理德國(guó)有限責(zé)任公司