專利名稱：格隆溴銨和β2腎上腺素受體激動劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化合物和它們作為藥物、特別是用于治療炎癥性或阻塞性氣道病的用途。
在一個方面，本發(fā)明提供了一種藥物，其單獨或共同地包含用于在炎癥性或阻塞性氣道病的治療中同時、連續(xù)或單獨施用的(A)格隆溴銨；和(B)游離形式或鹽形式或溶劑合物形式的式I化合物， 其中W是下式的基團 Rx和Ry兩個都是-CH2-或-(CH2)2-；R1為氫、羥基或C1-C10-烷氧基；R2和R3各自獨立地為氫或C1-C10-烷基；R4、R5、R6和R7各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基、C1-C10-烷基、被一個或多個鹵原子或一個或多個羥基或C1-C10烷氧基所取代的C1-C10-烷基、被一個或多個雜原子中斷的C1-C10烷基、C2-C10-鏈烯基、三烷基甲硅烷基、羧基、C1-C10-烷氧基羰基或-CONR11R12，其中R11和R12各自獨立地為氫或C1-C10-烷基，或R4和R5、R5和R6、或R6和R7連同它們連接的碳原子一起代表5、6或7元碳環(huán)或4至10元雜環(huán)；且R8、R9和R10各自獨立地為氫或C1-C4-烷基；或游離形式或鹽形式或溶劑合物形式的式II化合物， 其中X是-R13-Ar-R14或-R15-Y；Ar代表亞苯基，該亞苯基任選被下列基團取代鹵素、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、被C1-C10烷基取代的苯基或被C1-C10烷氧基取代的苯基；R13和R14與Ar中相鄰的碳原子相連，且R13為C1-C10-亞烷基而R14為氫、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或鹵素，或R13和R14連同它們連接的Ar中的碳原子一起代表5、6或7元脂環(huán)族環(huán)；R15是單鍵或任選被羥基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基所取代的C1-C10-亞烷基；且Y為任選被鹵素、氰基、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或鹵代-C1-C10-烷基所取代的C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基；
任選地與一個或多個苯環(huán)稠合并任選被下列基團取代的C3-C10-環(huán)烷基C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C3-C10-環(huán)烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基，其中所述的C3-C10-環(huán)烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基任選被鹵素、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或鹵代-C1-C10-烷基所取代；任選被下列基團取代的C6-C10-芳基鹵素、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-鹵代烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、至少具有一個環(huán)氮、氧或硫原子的4至10元雜環(huán)或NR16R17，其中R16和R17各自獨立地為任選被羥基、C1-C10-烷氧基或苯基所取代的C1-C10-烷基，或者R16還可以是氫；任選被下列基團取代的苯氧基C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或任選被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基所取代的苯基；至少具有一個環(huán)氮、氧或硫原子的4至10元雜環(huán)，所述的雜環(huán)任選被下列基團所取代鹵素、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、鹵代-C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基、C1-C10-烷氧羰基或4至10元雜環(huán)基-C1-C10-烷基；-NR18R19，其中R18是氫或C1-C10-烷基且R19是任選被羥基所取代的C1-C10-烷基，或R19是任選被鹵素所取代的C6-C10-芳基，或R19為至少具有一個環(huán)氮、氧或硫原子的4至10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被苯基或鹵素取代的苯基所取代，或R19為任選被C1-C10-烷基氨基或二(C1-C10-烷基)氨基所取代的C6-C10-芳基磺?；?SR20，其中R20為任選被鹵素、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C1-C10-鹵代烷基所取代的C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基；或-CONHR21，其中R21為C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基或C6-C10-芳基。
在另一方面，本發(fā)明提供了包含有效量的上文所定義的(A)和上文所定義的(B)的混合物以及任選的至少一種可藥用載體的藥物組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了治療炎癥性或阻塞性氣道病的方法，該方法包括給予需要這樣的治療的個體施用有效量的如上文所定義的(A)和如上文所定義的(B)。
本發(fā)明還提供了如上文所定義的(A)和上文所定義的(B)在制備藥物中的用途，該藥物通過(A)和(B)的同時、連續(xù)或單獨施用的組合療法用于治療炎癥性或阻塞性氣道病。
(A)與(B)的摩爾比率優(yōu)選地從100∶1至1∶300，例如從50∶1至1∶100，特別優(yōu)選從10∶1至1∶20，更特別地優(yōu)選從3∶1至1∶7。
本說明書中使用的術(shù)語具有下列的含義本文所用的“任選被取代的”，表示所指的基團可在一個或多個位置被其后所列的任何一個基團或基團的任何組合所取代。
本文所用的“鹵代”或“鹵素”表示屬于元素周期表的第17族(以前的第VII族)的元素，其可為例如氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素是氟或氯。
本文所用的“C1-C10-烷基”表示含有一個至十個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選地，C1-C10-烷基是C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C10-亞烷基”表示含有一個至十個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。優(yōu)選地，C1-C10-亞烷基為C1-C4亞烷基，特別優(yōu)選亞乙基或甲基亞乙基。
本文所用的“C2-C10-鏈烯基”表示含有兩個至十個碳原子和一個或多個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴。優(yōu)選地，“C2-C10-鏈烯基”為“C2-C4-鏈烯基”。
本文所用的“C2-C10-炔基”表示含有兩個至十個碳原子和一個或多個碳碳三鍵的直鏈或支鏈的烴。優(yōu)選地，“C2-C10-炔基”為“C2-C4-炔基”。
本文所用的“5、6或7元碳環(huán)”表示具有5至7個環(huán)碳原子的碳環(huán)基團，其可以是脂環(huán)族的基團，例如C5-C7-環(huán)烷基，也可以是芳香族的基團，例如苯基，其可被一個或多個，通常為一個或兩個，C1-C4-烷基基團所取代。
本文所用的“C3-C10-環(huán)烷基”表示具有3至10個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，例如單環(huán)基團如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基，它們中的任何一個可被一個或多個，通常是一個或兩個，C1-C4-烷基基團所取代，或者是二環(huán)基團例如二環(huán)庚基或二環(huán)辛基。優(yōu)選地，C3-C10-環(huán)烷基為C3-C6-環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
本文所用的“C1-C10-鹵代烷基”表示被一個或多個鹵原子，優(yōu)選一個、兩個或三個鹵原子所取代的如上所定義的C1-C10-烷基。
本文所用的“C1-C10-烷基氨基”和“二(C1-C10-烷基)氨基”表示分別被一個或兩個上文所定義的C1-C10-烷基基團(其可以相同或不同)所取代的氨基。優(yōu)選地，C1-C10-烷基氨基和二(C1-C10-烷基)氨基分別為C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
本文所用的“C1-C10-烷硫基”表示具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基。優(yōu)選地，C1-C10-烷硫基是C1-C4-烷硫基。
本文所用的“C1-C10-烷氧基”表示含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。優(yōu)選地，C1-C10-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
本文所用的“C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基”表示被C1-C10-烷氧基所取代的如上文所定義的C1-C10-烷基。優(yōu)選地，C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基是C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C10-烷氧基羰基”表示通過其氧原子與羰基相連的上文所定義的C1-C10-烷氧基。
本文所用的“C6-C10-芳基”表示含有6至10個碳原子的單價碳環(huán)芳基，其可為單環(huán)基團如苯基或二環(huán)基團如萘基。優(yōu)選地，C6-C10-芳基為C6-C8-芳基，特別是苯基。
本文所用的“C6-C10-芳基磺?；北硎就ㄟ^其碳原子與磺酰基相連的上文所定義的C6-C10-芳基。優(yōu)選地，C6-C10-芳基磺?；鶠镃6-C8-芳基磺?；?br> 本文所用的“C7-C14-芳烷基”表示被芳基，如上文所定義的C6-C10-芳基所取代的烷基，如上文所定義的C1-C4-烷基。優(yōu)選地，C7-C14-芳烷基是C7-C10-芳烷基如苯基-C1-C4-烷基，特別是芐基或2-苯基乙基。
本文所用的“C7-C14-芳烷氧基”表示被芳基如C6-C10-芳基所取代的烷氧基，如上文所定義的C1-C4-烷氧基。優(yōu)選地，C7-C14-芳烷氧基是C7-C10-芳烷氧基如苯基-C1-C4-烷氧基，特別是芐氧基或2-苯基乙氧基。
本文所用的Ar可以是例如亞苯基，其可未被取代，或被一個或多個選自下列的基團所取代鹵素、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基或被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、被C1-C10-烷基取代的苯基和被C1-C10-烷氧基取代的苯基。優(yōu)選地，Ar是亞苯基，其未被取代或被一個或兩個選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基的取代基所取代。優(yōu)選地，在Ar中的一個取代基在R1的對位，在Ar中的任選的第二和第三個取代基在R1的間位。
本文所用的“至少具有一個環(huán)氮、氧或硫原子的4至10元雜環(huán)”可以是例如吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、唑、異唑、噻吩、噻唑、異噻唑、二唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、三嗪、嗪、嗎啉代、喹啉、異喹啉、萘啶、茚滿或茚。優(yōu)選的雜環(huán)包括噻唑、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷和異唑。
“4至10元雜環(huán)基-C1-C10-烷基”表示被上文所定義的4至10元雜環(huán)所取代的烷基，例如上文所定義的C1-C10-烷基。優(yōu)選地，4至10元雜環(huán)基-C1-C10-烷基是被至少具有一個環(huán)氮、氧或硫原子的4至8元雜環(huán)所取代的C1-C4-烷基。
“C1-C4-烷基磺?；北硎颈簧衔乃x的C1-C4-烷基所取代的磺酰基?！傲u基-C1-C4-烷基”表示被一個或多個，優(yōu)選一個、兩個或三個羥基基團所取代的上文所定義的C1-C4-烷基。
R13和R14連同它們所連接的碳原子一起構(gòu)成脂環(huán)族環(huán)，該環(huán)可以是例如環(huán)戊烷環(huán)，其任選被一個或兩個C1-C4-烷基所取代，環(huán)己烷環(huán)，其任選被一個或兩個C1-C4-烷基所取代，或者是環(huán)庚烷環(huán)，優(yōu)選環(huán)戊烷環(huán)。
在一個方面，本發(fā)明提供了單獨或共同地包含用于在炎癥性或阻塞性氣道病的治療中同時、連續(xù)或單獨施用的(A)格隆溴銨；和(B)如上所定義的式I化合物或如上所定義的式II化合物的藥物。
(A)格隆溴銨是已知的抗毒蕈堿劑。更具體地講，它可抑制乙酰膽堿與M3毒蕈堿受體的結(jié)合，從而抑制支氣管收縮。
格隆溴銨是季銨鹽。適宜的抗衡離子是可藥用抗衡離子，包括例如氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、醋酸根、三氟醋酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、檸檬酸根、酒石酸根、蘋果酸根、馬來酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、對-氯苯甲酸根、二苯基醋酸根或三苯基醋酸根、鄰-羥基苯甲酸根、對-羥基苯甲酸根、1-羥基萘-2-甲酸根、3-羥基萘-2-甲酸根、甲磺酸根和苯磺酸根。它的溴化物鹽，即3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；?氧基]-1，1-二甲基吡咯烷溴化物，具有下列的結(jié)構(gòu)式 并可使用描述于美國專利US 2956062的方法進行制備。
格隆溴銨具有兩個手性中心，因此存在四種異構(gòu)體形式，即(3R，2′R)-、(3S，2′R)-、(3R，2′S)-和(3S，2′S)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；?氧基[-1，1-二甲基吡咯烷溴化物，這一點正如在美國專利說明書US 6307060和US 6,613,795中所描述的那樣。此處引用這些專利說明書的內(nèi)容作為參考。本發(fā)明包括使用這些異構(gòu)體形式中的一種或多種，特別是3S，2’R異構(gòu)體、3R，2’R異構(gòu)體或2S，3R’異構(gòu)體，所以包含單一的對映異構(gòu)體，或外消旋體，特別是(3S，2 ′R/2S，3′R)外消旋體。
(B)是如上所定義的式I化合物或如上所定義的式II化合物。這些結(jié)構(gòu)式的化合物具有β-2腎上腺素受體激動劑的活性。它們通常迅速起效，并對β-2腎上腺素受體具有長的刺激作用，例如長達24小時或更長。
優(yōu)選的式I化合物包括如下化合物，其中R8、R9和R10各自為H，R1為OH，R2和R3各自為H，且(i)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為CH3O-，R5和R6各自為H；(ii)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為H，R5和R6各自為CH3CH2-；(iii)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為H，R5和R6各自為CH3-；(iv)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為CH3CH2-，R5和R6各自為H；(v)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為H，R5和R6合在一起表示-(CH2)4-；(vi)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為H，R5和R6合在一起表示-O(CH2)2O-；(vii)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為H，R5和R6各自為CH3(CH2)3-；(viii)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為H，R5和R6各自為CH3(CH2)2-；(ix)Rx和Ry兩個都為-(CH2)2-，R4、R5、R6和R7各自為氫；或(x)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為H，R5和R6各自為CH3OCH2-。
特別優(yōu)選的式I化合物包括8-羥基-5-[1-羥基-2-(茚滿-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二甲氧基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-3-甲基-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-甲氧基-甲氧基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮、8-羥基-5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、5-[(R)-2-(5，6-二乙基-2-甲基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、(S)-5-[2-(4，7-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽、5-[(R)-1-羥基-2-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-7-基氨基)-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮馬來酸鹽、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽、(R)-8-羥基-5-[(S)-1-羥基-2-(4，5，6，7-四甲基-茚滿-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、8-羥基-5-[(R)-1-羥基-2-(2-甲基-茚滿-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、8-羥基-5-[(R)-1-羥基-2-(2-甲基-2，3，5，6，7，8-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]萘-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮和5-[(S)-2-(2，3，5，6，7，8-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]萘-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮。
游離或鹽或溶劑合物形式的式I化合物可以使用描述于國際專利申請WO 2000/075114、WO 2003/076387、WO 2004/076422或WO 2004/087668中的方法進行制備，此處引用其內(nèi)容作為參考。
采用常規(guī)的方法，游離形式的式I化合物可以轉(zhuǎn)化成鹽的形式，反之亦然。游離或鹽形式的化合物可以水合物的形式獲得，或以包含結(jié)晶用溶劑的溶劑合物形式獲得。式I化合物可從反應(yīng)混合物中回收并用常規(guī)的方法進行純化。異構(gòu)體，例如對映異構(gòu)體，可通過常規(guī)的方法獲得，例如通過分級結(jié)晶或從相應(yīng)的不對稱取代的，例如旋光活性的起始材料通過不對稱合成法獲得。
優(yōu)選的式II化合物包括如下化合物，其中X是-R13-Ar-R14或-R15-Y；Ar表示任選被鹵素、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或被苯基取代的C1-C10-烷氧基所取代的亞苯基；R13和R14與Ar中相鄰的碳原子相連，且R13為C1-C10-亞烷基而R14是氫，或R13和R14連同它們所連接的Ar中的碳原子一起表示5、6或7元脂環(huán)族環(huán)；
R15是單鍵或任選被羥基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基所取代的C1-C10-亞烷基；且Y為C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C2-C10-炔基；任選與一個或多個苯環(huán)稠合并任選被下列基團取代的C3-C10-環(huán)烷基C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、C7-C14-芳烷基、任選被鹵素取代的C7-C14-芳烷氧基、或任選被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代的C6-C10-芳基；任選被下列基團取代的C6-C10-芳基鹵素、羥基、C1-C10-烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、至少具有一個環(huán)氮原子的4至10元雜環(huán)，或NR16R17，其中R16和R17各自獨立地為任選被羥基或苯基所取代的C1-C10-烷基，或者R16還可以是氫；任選地被C1-C10-烷氧基所取代的苯氧基；至少具有一個環(huán)氮或環(huán)氧原子的4至10元雜環(huán)，所述的雜環(huán)任選被C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C1-C10-烷氧羰基或4至10元雜環(huán)基-C1-C10-烷基取代；-NR18R19，其中R18是氫或C1-C10-烷基且R19是C1-C10-烷基，或R19為至少具有一個環(huán)氮或環(huán)氧原子的4至10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被鹵素取代的苯基所取代，或R19為任選被二(C1-C10-烷基)氨基所取代的C6-C10-芳基磺?；?；-SR20，其中R20為任選被鹵素或C1-C10-鹵代烷基所取代的C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基；或-CONHR21，其中R21為C3-C10-環(huán)烷基或C6-C10-芳基。
特別優(yōu)選的式II化合物包括如下化合物，其中X是-R13-Ar-R14或-R15-Y；Ar表示任選被鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基所取代的亞苯基；R13和R14與Ar中相鄰的碳原子相連，且R13為C1-C4-亞烷基而R14是氫，或R13和R14連同它們所連接的Ar中的碳原子一起表示5、6或7元脂環(huán)族環(huán)；特別是5元脂環(huán)族環(huán)；R15是單鍵或任選被羥基、C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基所取代的C1-C4-亞烷基；且
Y為C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C2-C4-炔基；任選與一個或多個苯環(huán)稠合并任選被下列基團取代的C3-C6-環(huán)烷基C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C7-C10-芳烷基、任選被鹵素取代的C7-C10-芳烷氧基或任選被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C6-C8-芳基；任選被下列基團取代的C6-C8-芳基鹵素、羥基、C1-C4-烷基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C6-C8-芳基、至少具有一個環(huán)氮原子的4至8元雜環(huán)或NR16R17，其中R16和R17各自獨立地為任選被羥基或苯基所取代的C1-C4-烷基，或者R16還可以是氫；任選地被C1-C4-烷氧基所取代的苯氧基；至少具有一個環(huán)氮或環(huán)氧原子的4至8元雜環(huán)，所述的雜環(huán)任選被C1-C4-烷基、C6-C8-芳基、C7-C10-芳烷基、C1-C4-烷氧羰基或4至8元雜環(huán)基-C1-C4-烷基所取代；-NR18R19，其中R18是氫或C1-C4-烷基且R19是C1-C4-烷基，或R19為至少具有一個環(huán)氮或環(huán)硫原子的4至8元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被鹵素取代的苯基所取代，或R19為任選被二(C1-C4-烷基)氨基所取代的C6-C8-芳基磺?；?；-SR20，其中R20為任選被鹵素或C1-C4-鹵代烷基所取代的C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基；或-CONHR21，其中R21為C3-C6-環(huán)烷基或C6-C8-芳基。
更特別優(yōu)選的式II化合物包括4-羥基-7-(1-羥基-2-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮；7-[(R)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮；4-羥基-7-{(R)-1-羥基-2-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮甲酸鹽；7-[(R)-2-((1S，2S)-2-芐氧基-環(huán)戊基氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮；和7-[(R)-2-((1S，2R)-2-芐氧基-環(huán)戊基氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮。
在式II中，酚環(huán)α位的碳原子帶有一個羥基，所以是不對稱的，所以化合物存在單獨的旋光活性的異構(gòu)體形式或其混合物，例如外消旋或非對映異構(gòu)體混合物。式II的化合物包括旋光活性的R和S兩種單獨的異構(gòu)體及混合物，例如其外消旋體或非對映異構(gòu)體混合物。
游離或鹽或溶劑合物形式的式II化合物可以使用描述于國際專利申請WO 2004/016601中的方法進行制備，此處引用其內(nèi)容作為參考。
式I和II化合物的可藥用酸加成鹽包括與無機酸，例如氫鹵酸如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；以及有機酸例如脂族單羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、脂肪族羥基酸例如乳酸、檸檬酸、酒石酸或者蘋果酸、二羧酸例如馬來酸或琥珀酸，芳香族羧酸如苯甲酸、對-氯苯甲酸、二苯乙酸或三苯乙酸，芳香族羥基酸如鄰-羥基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸形成的鹽。這些鹽可用已知的鹽形成方法進行制備?？伤幱萌軇┖衔锿ǔ樗衔?。異構(gòu)體，例如對映異構(gòu)體，可用常規(guī)的方法獲得，例如通過分級結(jié)晶或從相應(yīng)的不對稱取代的，例如旋光活性的起始材料通過不對稱合成法獲得。
本發(fā)明的藥物額外地可包含一種或多種共治療劑例如抗炎、支氣管擴張、抗組胺、減充血或鎮(zhèn)咳的藥物物質(zhì)，特別是用于治療阻塞性或炎性氣道病的如上所提及的物質(zhì)，例如作為這些藥物的治療活性的增效劑，或作為降低這些藥物的所需劑量或潛在副作用的手段。
共治療劑包括甾體、A2A激動劑、A2B拮抗劑、抗組胺劑、胱天蛋白酶抑制劑、LTB4拮抗劑、LTD4拮抗劑、PDE4抑制劑、粘液溶解劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPi′s)、白三烯、抗生素、抗腫瘤藥、肽、疫苗、尼古丁、彈性蛋白酶抑制劑和色甘酸鈉。
這樣的抗炎藥包括甾體，例如糖皮質(zhì)激素如布德松、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或莫米松糠酸酯，或描述于WO 02/88167、WO02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特別是實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中的甾體，以及非甾體糖皮質(zhì)激素受體激動劑，例如描述于DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935、WO 04/26248、WO 05/05452中的那些。適宜的A2A激動劑包括描述于EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO04/046083中的那些。適宜的A2B拮抗劑包括描述于WO 03/042214和WO02/42298中的那些。適宜的抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利嗪、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯丁、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明和鹽酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定以及描述于WO 03/099807、WO04/026841、JP 2004107299中的那些。適宜的胱天蛋白酶抑制劑包括白介素-IP轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑，包括那些公開在在加拿大專利說明書2109646、EP 519748、EP 547 699、EP 590 650、EP 628550、EP 644197、EP 644198、WO 93/05071、WO 93/14777、WO 93/16710、WO 94/00154、WO 94/03480、WO 94/21673、WO 95/05152、WO 95/35308、WO 97/22618、WO 97/22619、WO 98/41232、WO 99/06367、WO 99/65451、WO 01/119373、US 5411985、US 5416013、US 5430128、US 5434248、US 5565430、US 5585357、US5656627、US 5677283、US 6054487、US 6531474、US 20030096737、GB2,278,276以及公開于國際專利申請WO 98/10778、WO 98/11109、WO98/11129和WO 03/32918中的那些。適宜的LTB4拮抗劑包括LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247以及公開于US 5451700和WO 04/108720中的那些。適宜的LTD4拮抗劑包括孟魯斯特(Montelukast)和扎魯司特(Zafirlukast)。適宜的PDE4抑制劑如西洛司特(cilomilast)(Ariflo GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast)(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD1896S9/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、GRC 3886(Glenmark)，以及描述于WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839和WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998和WO 04/111044中的那些。
盡管(A)格隆溴銨是M3拮抗劑，但本發(fā)明的藥物仍任選包含一種或多種其他的M3拮抗劑如異丙托溴銨、氧托溴銨、tiotropium鹽、CHF 4226(Chiesi)、或者描述于WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US5171744、US 3714357、WO 03/33495、WO 04/018422或WO 05/003090中的那些。
盡管(B)為β-2腎上腺素受體激動劑，但本發(fā)明的藥物仍任選包含一種或多種其他的β-2腎上腺素受體激動劑如舒喘靈(沙丁胺醇)、異丙喘寧、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，尤其是福莫特羅、carmoterol及其可藥用鹽、WO 04/087142中的式I化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)，或描述于JP 05025045、US 2002/0055651、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/066422、WO 02/070490、WO02/076933、WO 03/24439、WO 03/72539、WO 03/42160、WO 03/91204、WO 03/42164、WO 03/99764、WO 04/11416、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/108675或WO 04/108676中的那些。
如上所述的藥物或藥物組合物的施用，即(A)和(B)的混合物或單獨形式的施用，優(yōu)選采用吸入的方式，即(A)和(B)為可吸入的形式。藥物的可吸入形式可為例如可霧化(atomizable)的組合物，如包含活性成分、即單獨或混合物形式的(A)和(B)在拋射劑中的溶液或分散體的氣霧劑；或包含活性成分在水性、有機或水性/有機溶媒中的溶液或分散體的可霧化(nebuliazble)組合物。例如，藥物的可吸入形式可以是包含在拋射劑中的溶液或分散體形式的(A)和(B)的混合物的氣霧劑，或是包含在拋射劑中的溶液或分散體形式的(A)的氣霧劑與包含在拋射劑中的溶液或分散體形式的(B)的氣霧劑的組合。在另一個實施例中，可吸入形式為包含在水性、有機或水性/有機溶媒中的(A)和(B)分散體的可霧化組合物，或在所述介質(zhì)中的分散體(A)和在所述介質(zhì)中的分散體(B)的組合。
適宜作為可吸入藥物形式使用的氣霧劑組合物可包含活性成分在拋射劑中的溶液或分散體，拋射劑可從本領(lǐng)域已知的任何拋射劑中選擇。適宜的這樣的拋射劑包括烴如正丙烷、正丁烷或異丁烷或兩種或多種這樣的烴的混合物，以及鹵素取代的烴，例如氯和/或氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷，如二氯二氟甲烷(CFC12)、三氯氟甲烷(CFC11)、1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷(CFC114)或，特別是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，或兩種或多種這樣的鹵代烴的混合物。當活性成分以混懸液的形式存在于拋射劑中，即以微粒的形式分散于拋射劑中時，氣霧劑組合物還可包含潤滑劑和表面活性劑，其可選自本領(lǐng)域已知的潤滑劑和表面活性劑。
其他適宜的氣霧劑組合物包括不合表面活性劑或基本上不合表面活性劑的氣霧劑組合物。該氣霧劑組合物可包含最多約5％重量百分比，例如0.0001至5％、0.001至5％、0.001至3％、0.001至2％、0.001至1％、0.001至0.1％、或0.001至0.01％重量百分比的活性成分，以拋射劑的重量計。當存在時，潤滑劑和表面活性劑的量可分別高至氣霧劑組合物重量的5％和0.5％。氣霧劑組合物也可包含助溶劑如乙醇，其量可高至組合物重量的30％，該組合物尤其用于從加壓的定量劑量吸入裝置進行施用。氣霧劑組合物還可含有填充劑，例如糖如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇，其量可例如高至組合物重量的20％，通常為0.001至1％。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，可吸入的形式是干燥的粉末，即(A)和(B)以干燥的粉末存在，所述粉末包含被粉碎得很細的(A)和(B)，并任選地含有至少一種微粒形式的可藥用載體，所述載體可為一種或多種已知的可作為藥用載體的物質(zhì)，優(yōu)選選自已知的在干燥粉末吸入組合物中作為載體的物質(zhì)，例如糖，包括單糖、二糖、多糖和糖醇如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、淀粉、右旋糖酐、甘露醇或山梨醇。特別優(yōu)選的載體是乳糖。干燥粉末可以單位劑量的形式被包含在膠囊例如明膠或塑料膠囊中或泡狀物(例如鋁或塑料泡狀包裝)中，用于干粉吸入裝置，該裝置可以是單劑量或多劑量裝置，優(yōu)選在劑量單位中，(A)和(B)以及載體的量可以使每個膠囊中的粉末總重量為5mg至50mg。或者，干燥粉末可置于多劑量干燥粉末吸入裝置的儲庫中，所述裝置每開動一次可釋放例如3-25mg的干燥粉末。
在藥物的粉碎得很細的微粒形式以及其中的活性成分以微粒形式存在的氣霧劑組合物中，活性成分可具有最高約10μm的平均粒徑，例如0.1至5μm，優(yōu)選1至5μm。當存在時，微粒狀載體通常具有高至300μm的最大粒徑，優(yōu)選高至212μm，并通常具有40-100μm，例如50-75μm的平均粒徑。活性成分的粒度大小，以及在干燥粉末組合物中存在的微粒狀載體的粒度大小，可通過常規(guī)的方法降低至所需的水平，例如通過在噴射磨、球磨機或振動磨中研磨、過篩、微沉淀、噴霧干燥、冷凍干燥或從常規(guī)溶劑或超臨界介質(zhì)中受控結(jié)晶。
該藥物可以是控釋的制劑，其包含在例如包含硬脂酸鎂的疏水骨架材料中的粉碎得很細的(A)和(B)顆粒，參見例如在國際專利申請WO 01/76575中的描述，此處引用其內(nèi)容作為參考。
可使用適宜于可吸入劑型的吸入裝置施用可吸入的藥物，這樣的裝置在本領(lǐng)域是眾所周知的。因此，本發(fā)明也提供了包含如上所述的可吸入形式的如上所述的藥物或藥物組合物以及一個或多個吸入裝置的藥物產(chǎn)品。在另一方面，本發(fā)明提供了吸入裝置，或一套的兩個或多個吸入裝置，所述裝置包含如上所述的可吸入形式的如上所述的藥物或藥物組合物。
當活性成分的可吸入形式是氣霧劑組合物時，吸入裝置可以是帶有適合于釋放定量劑量，如10至100μl例如25至50μl組合物的閥的氣霧劑小瓶，即被稱為定量劑量吸入器的裝置。適宜的這樣的氣霧劑小瓶以及在壓力下向其中加入氣霧劑組合物的方法對于吸入療法領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是熟知的。例如，可從一個被包裹的罐中施用氣霧劑組合物，例如在EP 0642992 A中描述的那樣。
當活性成分的可吸入形式是可霧化的水、有機或水/有機分散體時，吸入裝置可以是一種已知的霧化器，例如常規(guī)的氣動霧化器如空氣噴射霧化器，或者是超聲霧化器，其可包含例如1至50ml，通常為1至10ml的分散體；或者是手持霧化器，有時指軟霧(soft mist)或軟噴霧(soft spary)吸入器，例如電控的裝置如AERx(Aradigm，美國)或Aerodose(Aerogen)，或者是機械裝置如RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)霧化器，其允許比常規(guī)霧化器更小的霧化體積，例如10至100μl。
當活性成分的可吸入形式為粉碎得很細的微粒形式時，吸入裝置可以是適合于從膠囊或泡狀物釋放干燥粉末的吸入裝置，所述膠囊或泡狀物含有包含(A)和(B)的劑量單位的干燥粉末，或者所述吸入裝置是多劑量干燥粉末吸入(MDPI)裝置，該裝置適合于每動作一次釋放例如3-25mg的包含(A)和(B)的劑量單位的干燥粉末。干燥粉末制劑優(yōu)選含有活性成分，并任選含有所需粒度分布的稀釋劑或載體，例如乳糖，以及防止產(chǎn)品性能由于潮濕而退化的化合物，如硬脂酸鎂。適宜的這樣的干燥粉末吸入裝置是眾所周知的。例如，用于遞送膠囊化形式的干燥粉末的適宜裝置描述于US3991761，而適宜的MDPI裝置描述于WO 97/20589中。
本發(fā)明的藥物優(yōu)選為包含如上所定義的(A)和如上所定義的(B)的混合物的藥物組合物，優(yōu)選同時含有至少一種如上所述的可藥用載體。
(A)與(B)的摩爾比率，通?？蓮?00∶1至1∶300，例如從50∶1至1∶100，或從20∶1至1∶50，優(yōu)選從10∶1至1∶20，更優(yōu)選從5∶1至1∶10，從3∶1至1∶7或從2∶1至1∶2?；衔?A)和化合物(B)可以相同的比率分別給藥。
用于吸入給藥的化合物(A)、特別是溴鹽的適宜的日劑量可從10μg至2000μg，優(yōu)選從60至1000μg，特別優(yōu)選從80至800μg，例如從20至500μg。
用于吸入給藥的化合物(B)的適宜的日劑量可從10μg至2000μg，例如從10至1500μg，從10至1000μg，優(yōu)選從20至800/μg，例如從20至600/μg或從20至500μg。
化合物(A)、特別是溴鹽的適宜的單位劑量可從10μg至2000μg，優(yōu)選從60至1000μg，特別優(yōu)選從80至800μg，例如從20至500μg。
化合物(B)的適宜的單位劑量可從10μg至2000μg，例如從10至1500μg，從10至1000μg，優(yōu)選從20至800μg，例如從20至600μg或從20至500μg。
根據(jù)上述的日劑量，這些單位劑量可以一日施用一次或兩次。優(yōu)選單劑量。使用的精確的單位劑量和日劑量當然取決于被治療患者的病癥和吸入裝置的效率。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物是在膠囊中的包含單位劑量(A)和(B)的干燥粉末形式的藥物組合物，例如對于從單一的膠囊吸入器吸入而言，膠囊適宜地含有如上所述的單位劑量的(A)和如上所述的單位劑量的(B)，以及如上所述的可藥用載體，每個膠囊的干燥粉末的總重在5mg和50mg之間，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物是用于從多劑量干燥粉末吸入器的儲庫給藥的干燥粉末形式的藥物組合物，所述吸入器適合于每動作一次釋放例如3mg至25mg包含單位劑量的(A)和(B)的粉末，例如，其中(A)以馬來酸鹽形式存在，粉末包含以重量計20至2000份例如60至1000份、100至500份、或100至300份的(A)；25至800份例如25至500份、50至400份、或100至400份的(B)；0.2至1份的硬脂酸鎂，以及2000至25000份例如4000至15000份或4000至10000份的如上所述的可藥用載體。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物是氣霧劑形式的藥物組合物，其在如上所述的拋射劑中包含如上所述比率的(A)和(B)，并任選地同時含有如上所述的表面活性劑和/或填充劑和/或助溶劑如乙醇，用于從每動作一次適合于釋放一定量包含單位劑量的(A)和單位劑量的(B)、或單位劑量(A)的已知部分和單位劑量(B)的已知部分的氣霧劑的定量劑量吸入器中施用。所以，如果每動作一次吸入器釋放(A)和(B)的單位劑量的一半，那么通過對吸入器動作兩次可施用單位劑量。
根據(jù)上述，本發(fā)明也提供了包含在單獨的單位劑型中的如上所定義的(A)和(B)的藥盒，所述的劑型適合于施用有效量的(A)和(B)。所述的藥盒還適宜地包含一個或多個用于施用(A)和(B)的吸入裝置。例如，該藥盒可包含一個或多個適合于從膠囊釋放干燥粉末的干燥粉末吸入裝置，以及包含含有(A)的劑量單位的干燥粉末的膠囊和包含含有(B)的劑量單位的干燥粉末的膠囊。在另一個實例中，藥盒可包含在其儲庫中包含含有(A)的干燥粉末的多劑量干燥粉末吸入裝置和在其儲庫中包含含有(B)的干燥粉末的多劑量干燥粉末吸入裝置。在另一個實例中，藥盒可包含含有包含在拋射劑中的(A)的氣霧劑的定量劑量吸入器，以及含有包含在拋射劑中的(B)的氣霧劑的定量劑量吸入器。
本發(fā)明的藥物在炎癥性或阻塞性氣道病的治療中是有益的，呈現(xiàn)出高效的支氣管擴張和抗炎性質(zhì)。例如，對于給定的治療作用，使用本發(fā)明的組合療法可以降低所需的與單獨使用(A)或(B)相比的劑量，從而將可能的不良反應(yīng)降至最低。此外，使用本發(fā)明的組合，特別是使用含有(A)和(B)的組合物，可制得快速起效且作用時間長的藥物。而且，使用這樣的組合療法，可制得導致肺功能顯著改善的藥物。在另一方面，使用本發(fā)明的組合療法，可制得有效控制阻塞性或炎癥性氣道病，或降低這樣的疾病的惡化的藥物。在進一方面，使用包含(A)和(B)的本發(fā)明組合物，可制得可減少或消除使用短效急救藥物如沙丁胺醇或特布他林的藥物；所以，包含(A)和(B)的本發(fā)明組合物可促進使用單一藥物治療阻塞性或炎癥性氣道病。
根據(jù)本發(fā)明，炎癥性或阻塞性氣道病的治療可以是癥狀性或預防性治療。本發(fā)明適用的炎癥性或阻塞性氣道病包括無論何種類型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、鍛煉誘導的哮喘、職業(yè)性哮喘和在細菌感染后誘導的哮喘。哮喘的治療也應(yīng)理解為包含對例如年齡小于4或5歲的個體的治療，所述個體呈現(xiàn)哮鳴癥狀并被診斷為或可診斷為“氣喘幼兒”，這是一種已確定的在醫(yī)學上十分關(guān)注的患者類別并且目前通常被著作是初期或早期的哮喘(為了方便，這一特定哮喘病癥被稱為“氣喘幼兒綜合征”)。
在哮喘的治療中，預防的有效性以癥狀發(fā)作例如急性哮喘或支氣管收縮的發(fā)作頻率或嚴重性的降低、肺功能的改善或氣道高反應(yīng)性的改善來證實。它還可通過對其他癥狀性治療、即當癥狀發(fā)作出現(xiàn)時用來或旨在限制或制止癥狀發(fā)作的療法例如抗炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴張劑的需求的降低來證實。在哮喘中的預防益處在易于出現(xiàn)“晨降”的個體中特別明顯?！俺拷怠笔且环N公認的哮喘綜合征，在一定比例的哮喘患者中是常見，其特征在于在例如約早上4至6點，即通常在遠離任何先前施用的癥狀性哮喘治療藥的時間的哮喘發(fā)作。
本發(fā)明適用的其他炎癥性或阻塞性氣道病和病癥包括急性/成人肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、囊性纖維化、慢性阻塞性肺、氣道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎和肺氣腫、由其他藥物治療特別是其他吸入藥物療法導致的支氣管擴張和氣道高反應(yīng)性的惡化。本發(fā)明適用的其他炎癥或阻塞性氣道病還包括不論何種起因的塵肺(一種炎癥性、通常是職業(yè)性的肺疾病，經(jīng)常伴有氣道阻塞，不論慢性或急性，由灰塵的反復吸入引起)，包括例如礬土肺、炭肺、石棉肺、石末沉著病、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、矽肺、煙塵肺和棉塵肺。
用下列實施例說明本發(fā)明。
實施例化合物A13-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；?氧基]-1，1-二甲基吡咯烷溴化物(格隆溴銨)該化合物可以外消旋體的形式從市場上購得，或使用描述于美國專利US 2956062的方法進行制備。
化合物B1(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮馬來酸鹽該化合物使用描述于國際專利申請WO 2000/075114中的方法進行制備。
化合物B2至B64-羥基-7-(1-羥基-2-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮、7-[(R)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮、4-羥基-7-{(R)-1-羥基-2-[2-(5，6，7，8-四氫萘-2-基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮甲酸鹽、7-[(R)-2-((1S，2S)-2-芐氧基-環(huán)戊基氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮和7-[(R)-2-((1S，2R)-2-芐氧基-環(huán)戊基氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮這些化合物使用描述于國際專利申請WO 2004/016601中的方法進行制備。
實施例1-60制備適用于膠囊吸入器例如US 3991761和EP 1270034中所描述的膠囊吸入器的明膠膠囊，每個膠囊包含干燥粉末，該粉末通過將粉碎至平均粒徑為1至5μm的化合物A1和化合物B1與粒徑低于212μm的乳糖一水合物進行混合而得到，用量如下面的表1所示表1
實施例61-105通過將粉碎至平均粒徑為1至5μm的化合物A1和化合物B2與粒徑低于212μm的乳糖一水合物進行混合，制得適于從如WO 97/20589所述的多劑量吸入器的儲庫中釋放的干燥粉末，用量如下面的表2所示
表2
實施例106-150通過將粉碎至平均粒徑為1至5μm的化合物A1和化合物B3與粒徑低于212μm的乳糖一水合物進行混合，制得適于從WO 97/20589所述的多劑量吸入器的儲庫中釋放的干燥粉末，用量如表2所示，但還含有0.5％重量百分比的硬脂酸鎂。
實施例151-195通過將粉碎至平均粒徑為1至5μm的化合物A1和化合物B3與粒徑低于212μm的乳糖一水合物進行混合，制得適于從WO 97/20589所述的多劑量吸入器的儲庫中釋放的干燥粉末，用量如表2所示，但還含有1％重量百分比的硬脂酸鎂。
實施例196-213通過將微粉化的活性成分化合物A1和化合物B4，和有需要時作為填充劑的乳糖分裝入小瓶中，用計量閥封閉小瓶，通過閥將預先混合的乙醇/拋射劑和任選的表面活性劑注入小瓶，并將小瓶用超聲波分散固體顆粒而制得氣霧劑。使用的成分和用量如下面的表3所示表3
實施例214-223通過將微粉化的活性成分化合物A1和化合物B5，和有需要時作為填充劑的乳糖分裝入小瓶中，用計量閥封閉小瓶，通過閥將預先混合的乙醇/拋射劑和任選的表面活性劑注入小瓶，并將小瓶用超聲波分散固體顆粒而制得氣霧劑。使用的成分和用量如下面的表4所示表4
實施例224-233重復實施例214-223的方法，但用化合物B6代替化合物B5，使用的量如上表4所示。
權(quán)利要求
1.一種藥物，其單獨或共同地包含用于在炎癥性或阻塞性氣道病的治療中同時、連續(xù)或單獨施用的(A)格隆溴銨；和(B)游離形式或鹽形式或溶劑合物形式的式I化合物. 其中W是下式的基團 Rx和Ry兩個都是-CH2-或-(CH2)2-；R1為氫、羥基或C1-C10-烷氧基；R2和R3各自獨立地為氫或C1-C10-烷基；R4、R5、R6和R7各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基、C1-C10-烷基、被一個或多個鹵原子或一個或多個羥基或C1-C10烷氧基所取代的C1-C10-烷基、被一個或多個雜原子中斷的C1-C10烷基、C2-C10-鏈烯基、三烷基甲硅烷基、羧基、C1-C10-烷氧基羰基或-CONR11R12，其中R11和R12各自獨立地為氫或C1-C10-烷基，或R4和R5、R5和R6、或R6和R7連同它們連接的碳原子一起代表5、6或7元碳環(huán)或4至10元雜環(huán)；且R8、R9和R10各自獨立地為氫或C1-C4-烷基；或游離形式或鹽形式或溶劑合物形式的式II化合物， 其中X是-R13-Ar-R14或-R15-Y；Ar代表亞苯基，該亞苯基任選被下列基團取代鹵素、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、被C1-C10烷基取代的苯基或被C1-C10烷氧基取代的苯基；R13和R14與Ar中相鄰的碳原子相連，且R13為C1-C10-亞烷基而R14為氫、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或鹵素，或R13和R14連同它們連接的Ar中的碳原子一起代表5、6或7元脂環(huán)族環(huán)；R15是單鍵或任選被羥基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基所取代的C1-C10-亞烷基；且Y為任選被鹵素、氰基、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或鹵代-C1-C10-烷基所取代的C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基；任選地與一個或多個苯環(huán)稠合并任選被下列基團取代的C3-C10-環(huán)烷基C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C3-C10-環(huán)烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基，其中所述的C3-C10-環(huán)烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基任選被鹵素、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或鹵代-C1-C10-烷基所取代；任選被下列基團取代的C6-C10-芳基鹵素、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-鹵代烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、至少具有一個環(huán)氮、氧或硫原子的4至10元雜環(huán)或NR16R17，其中R16和R17各自獨立地為任選被羥基、C1-C10-烷氧基或苯基所取代的C1-C10-烷基，或者R16還可以是氫；任選被下列基團取代的苯氧基C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或任選被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基所取代的苯基；至少具有一個環(huán)氮、氧或硫原子的4至10元雜環(huán)，所述的雜環(huán)任選被下列基團所取代鹵素、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、鹵代-C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基、C1-C10-烷氧羰基或4至10元雜環(huán)基-C1-C10-烷基；-NR18R19，其中R18是氫或C1-C10-烷基且R19是任選被羥基所取代的C1-C10-烷基，或R19是任選被鹵素所取代的C6-C10-芳基，或R19為至少具有一個環(huán)氮、氧或硫原子的4至10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被苯基或鹵素取代的苯基所取代，或R19為任選被C1-C10-烷基氨基或二(C1-C10-烷基)氨基所取代的C6-C10-芳基磺酰基；-SR20，其中R20為任選被鹵素、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C1-C10-鹵代烷基所取代的C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基；或-CONHR21，其中R21為C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基或C6-C10-芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其是包含有效量的(A)和(B)的混合物和任選的至少一種可藥用的載體的藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物，其中(B)是如上所定義的式I化合物，其中R8、R9和R10各自為H，R1為OH，R2和R3各自為H，且(i)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為CH3O-，R5和R6各自為H；(ii)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為H，R5和R6各自為CH3CH2-；(iii)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為H，R5和R6各自為CH3-；(iv)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為CH3CH2-，R5和R6各自為H；(v)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為H，R5和R6合在一起表示-(CH2)4-；(vi)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為H，R5和R6合在一起表示-O(CH2)2O-；(vii)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為H，R5和R6各自為CH3(CH2)3-；(viii)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為H，R5和R6各自為CH3(CH2)2-；(ix)Rx和Ry兩個都為-(CH2)2-，R4、R5、R6和R7各自為氫；或(x)Rx和Ry兩個都為-CH2-，且R4和R7各自為H，R5和R6各自為CH3OCH2-；或(B)是如上所定義的式II化合物，其中X是-R13-Ar-R14或-R15-Y；Ar表示任選被鹵素、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或被苯基取代的C1-C10-烷氧基所取代的亞苯基；R13和R14與Ar中相鄰的碳原子相連，且R13為C1-C10-亞烷基而R14是氫，或R13和R14連同它們所連接的Ar中的碳原子一起表示5、6或7元脂環(huán)族環(huán)；R15是單鍵或任選被羥基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基所取代的C1-C10-亞烷基；且Y為C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C2-C10-炔基；任選與一個或多個苯環(huán)稠合并任選被下列基團取代的C3-C10-環(huán)烷基C1-C10-烷基、C3-C10-環(huán)烷基、C7-C14-芳烷基、任選被鹵素取代的C7-C14-芳烷氧基、或任選被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代的C6-C10-芳基；任選被下列基團取代的C6-C10-芳基鹵素、羥基、C1-C10-烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、至少具有一個環(huán)氮原子的4至10元雜環(huán)，或NR16R17，其中R16和R17各自獨立地為任選被羥基或苯基所取代的C1-C10-烷基，或者R16還可以是氫；任選地被C1-C10-烷氧基所取代的苯氧基；至少具有一個環(huán)氮或環(huán)氧原子的4至10元雜環(huán)，所述的雜環(huán)任選被C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C1-C10-烷氧羰基或4至10元雜環(huán)基-C1-C10-烷基取代；-NR18R19，其中R18是氫或C1-C10-烷基且R19是C1-C10-烷基，或R19為至少具有一個環(huán)氮或環(huán)氧原子的4至10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被鹵素取代的苯基所取代，或R19為任選被二(C1-C10-烷基)氨基所取代的C6-C10-芳基磺酰基；-SR20，其中R20為任選被鹵素或C1-C10-鹵代烷基所取代的C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基；或-CONHR21，其中R21為C3-C10-環(huán)烷基或C6-C10-芳基。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的藥物，其中(B)是選自于下列的式I化合物8-羥基-5-[1-羥基-2-(茚滿-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二甲氧基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-3-甲基-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-甲氧基甲氧基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮、8-羥基-5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮、5-[(R)-2-(5，6-二乙基-2-甲基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、(S)-5-[2-(4，7-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽、5-[(R)-1-羥基-2-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-7-基氨基)-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮馬來酸鹽、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽、(R)-8-羥基-5-[(S)-1-羥基-2-(4，5，6，7-四甲基-茚滿-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、8-羥基-5-[(R)-1-羥基-2-(2-甲基-茚滿-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、8-羥基-5-[(R)-1-羥基-2-(2-甲基-2，3，5，6，7，8-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]萘-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮和5-[(S)-2-(2，3，5，6，7，8-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]萘-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮；或(B)是選自下列的式II化合物4-羥基-7-(1-羥基-2-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮、7-[(R)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮、4-羥基-7-{(R)-1-羥基-2-[2-(5，6，7，8-四氫萘-2-基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮甲酸鹽、7-[(R)-2-((1S，2S)-2-芐氧基-環(huán)戊基氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮和7-[(R)-2-((1S，2R)-2-芐氧基-環(huán)戊基氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中格隆溴銨是外消旋體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中格隆溴銨是單一的對映異構(gòu)體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物，其中格隆溴銨為(3S，2’R)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；?氧基]-1，1-二甲基吡咯烷溴化物或(3R，2’R)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；?氧基]-1，1-二甲基吡咯烷溴化物。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的藥物，還包含至少一種抗炎、支氣管擴張、抗組胺、減充血或鎮(zhèn)咳藥物物質(zhì)。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的藥物，其為可吸入的形式并且是(i)包含在拋射劑中的溶液或分散體形式的(A)和(B)的混合物的氣霧劑；或(ii)包含在拋射劑中的溶液或分散體形式的(A)的氣霧劑與包含在拋射劑中的溶液或分散體形式的(B)的氣霧劑的組合；或(iii)包含在水性、有機或水性/有機溶媒中的(A)和(B)的分散體的可霧化組合物；或(iv)(A)在水性、有機或水性/有機溶媒中的分散體與(B)在水性、有機或水性/有機溶媒中的分散體的組合。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的藥物，其中(A)和/或(B)以可吸入形式的包含粉碎得很細的(A)和/或(B)以及任選的至少一種微粒狀可藥用載體的干燥粉末形式存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的藥物，其中(A)和/或(B)具有最高10μm的平均粒徑。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項的藥物，其中(A)與(B)的摩爾比率從100∶1至1∶300，優(yōu)選從50∶1至1∶100，更優(yōu)選從10∶1至1∶20。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物，其是在膠囊中的干燥粉末，所述膠囊含有單位劑量的(A)、單位劑量的(B)和可藥用載體，每一膠囊中干燥粉末的總重在5mg和50mg之間；或包含從20至2000重量份馬來酸鹽形式的(A)、從25至800重量份的(B)和2000至25000重量份的可藥用載體的干燥粉末；或在拋射劑中包含如權(quán)利要求1或15所述比率的(A)和(B)，并任選地同時含有表面活性劑和/或填充劑和/或助溶劑的氣霧劑，其用于從每動作一次適合于釋放一定量包含單位劑量的(A)和單位劑量的(B)、或單位劑量(A)的已知部分和單位劑量(B)的已知部分的氣霧劑的定量劑量吸入器中施用。
14.上述權(quán)利要求中任意一項所述的(A)和上述權(quán)利要求任意一項所述的(B)在制備用于通過同時、連續(xù)或單獨施用(A)和(B)來聯(lián)合治療炎癥性或阻塞性氣道病的藥物中的用途。
15.如權(quán)利要求1至13中任意一項所定義的(A)和如權(quán)利要求1至13中任意一項所定義的(B)在制備用于通過同時、連續(xù)或單獨施用(A)和(B)來聯(lián)合治療哮喘或慢性阻塞性肺疾病的藥物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或權(quán)利要求15的用途，其中(A)是外消旋體。
17.根據(jù)權(quán)利要求14或權(quán)利要求15的用途，其中(A)和(B)中至少有一個是單一的對映異構(gòu)體。
18.包含如權(quán)利要求1、3、4、5、6和7中任意一項所定義的以單獨的單位劑型存在的(A)和(B)以及一種或多種用于施用(A)和(B)的吸入裝置的藥盒，其中所述的劑型適宜于施用有效量的(A)和(B)。
19.一種單獨或共同地包含用于在炎癥性或阻塞性氣道病的治療中同時、連續(xù)或單獨施用的(A)權(quán)利要求1所定義的式I化合物和(B)如權(quán)利要求1所定義的式II化合物的藥物，其基本如本文中參照任何一個實施例所述的。
全文摘要
單獨或共同地包含用于在炎癥性或阻塞性氣道病的治療中同時、連續(xù)或單獨施用的(A)格隆溴銨；和(B)游離或鹽或溶劑合物形式的式(I)化合物，其中W、R
文檔編號A61K31/428GK1953745SQ200580015932
公開日2007年4月25日 申請日期2005年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月18日
發(fā)明者S·P·科林伍德 申請人:諾瓦提斯公司