專利名稱：包含活性成分膽酰肌氨酸的藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含活性成分膽酰(cholyl)肌氨酸的藥物劑型和涉及它的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
對(duì)于具有短腸綜合征的患者，由于膽汁鹽的重吸收被破壞可能導(dǎo)致減少膽汁酸的儲(chǔ)備。結(jié)果是脂肪和脂溶性食物組分的腸吸收障礙。膽酰肌氨酸，一種半合成膽汁鹽，適于口服替代治療，但可能引起胃腸道刺激。
Meyer J.H.，Elashoff J.，Porter-Fink V.，Dressmann J.和Amidon G.L.在Gastroenterology 1988，94，1315-1325中以標(biāo)題為“Human Postprandial Gastric Emptying of 1-3-MillimeterSpheres(人類飯后1-3毫米球的胃排空)”描述了含胰酶的微球，提出將該微球用于治療胰酶不足。尺寸范圍為1.4±0.3mm的微球在此方面特別合適，以便與食糜同時(shí)從胃轉(zhuǎn)移入腸道。
US 4,976,949(Meyer等人)描述了多重粒狀形式的用于口服攝入的含活性成分的體系，它與食糜一起輸送，其中以類似公式的關(guān)系描述密度和直徑的比例。
Fürst，Th.，Bott C.，Herbert E.，Zygoura，D.，Stein J.和Dressman JB在題目為“用于治療短腸綜合征的包覆膽酰肌氨酸粒劑”的海報(bào)中描述了包含活性成分膽酰肌氨酸的藥物劑型，該海報(bào)展示于Digestive Disease Week，2003年5月19日，AmericanGasteroenterology Association(美國胃腸病學(xué)協(xié)會(huì))，Orlando。為此目的，含膽酰肌氨酸的丸粒由濕法成粒生產(chǎn)和由一種聚合物包覆，該聚合物耐胃液但未被詳細(xì)定義。被包覆丸粒的粒子尺寸小于1mm。在海報(bào)上展示的體外釋放曲線顯示在pH 4.5下在20min之后的膽酰肌氨酸釋放稍微小于20％?；钚猿煞值暮线m劑量可以是每天4g。

發(fā)明內(nèi)容
問題和解決方案希望采用一定的方式改進(jìn)由Fürst等人(2003)展示的尺寸小于1mm的膽酰肌氨酸丸粒的配制劑，使得藥物劑型可以與膳食一起攝取和顯示更快速的效果，所述配制劑耐胃液。特別希望膽酰肌氨酸丸粒與食糜一起從胃轉(zhuǎn)移入腸道和在那里快速釋放活性成分。
所述問題由以含活性成分的丸粒形式包含活性成分膽酰肌氨酸的藥物劑型解決，該丸粒具有耐胃液的聚合物包衣，其特征在于采用的含活性成分的丸粒包含50-80wt％活性成分膽酰肌氨酸和50-20wt％作為粘結(jié)劑的一種或多種藥物常用助劑，其中至少90wt％所含助劑可溶于水，和至少80％含活性成分的丸粒的尺寸為800-2500μm，和其中含活性成分的丸粒用陰離子、成膜聚合物型包衣組合物包覆，該組合物溶于pH 5.5的0.07M磷酸鈉緩沖劑且溶解速率為至少10mg/min*g，和它在pH 6.0的0.07M磷酸鈉緩沖劑中的溶解速率是至少200mg/min*g，其中聚合物包衣為5-15wt％，其于丸粒重量，和該藥物劑型在pH 1.2下60min之后釋放不大于10％所包含的活性成分和在pH 4.5下20min之后釋放至少30％所包含的活性成分。
本發(fā)明是基于如下認(rèn)識(shí)以一定的方式改進(jìn)由Fürst等人(2003)展示的耐胃液的膽酰肌氨酸配制劑，使得它在pH 4.5下20min之后就已釋放至少30％所包含的活性成分。令人驚奇地，這按要求保護(hù)的那樣成功解決而沒有如下不利效果在pH 1.2下60min之后釋放大于10％所包含的活性成分。盡管活性成分在從胃轉(zhuǎn)移入腸道時(shí)快速釋放，但完全保持耐胃液的效果，使得不發(fā)生不希望的副作用。
發(fā)明詳述以含活性成分的丸粒形式包含活性成分膽酰肌氨酸的藥物劑型，該丸粒具有耐胃液的聚合物包衣。
使用的含活性成分的丸粒包含50-80wt％，優(yōu)選70-78wt％活性成分膽酰肌氨酸，和50-20wt％，優(yōu)選30-22wt％作為粘結(jié)劑的一種或多種藥物常用助劑。低于下限時(shí)僅還可以困難地以一定的方式提供2-4g膽酰肌氨酸的比較高的日劑量，使得它可以由患者以仍合適的方式攝取。例如，每天兩次，每個(gè)0.5g活性成分的4個(gè)膠囊的劑量大概剛好仍被患者接受。更多數(shù)量的每個(gè)具有更低活性成分?jǐn)?shù)量的單位的攝入可能得到較小接受度(“患者順從度”)和由于算錯(cuò)的可能性也是充滿危險(xiǎn)的。
采用的藥物常用助劑或粘結(jié)劑應(yīng)粘結(jié)活性成分和有助于可以通過混合各組分和加入液體而生產(chǎn)耐磨和以所需大小的盡可能圓形的丸粒。造粒或成粒工藝是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和描述于文獻(xiàn)(如Lieberman HE；Lachman L；Schwartz JB藥物劑型片劑(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)第1和3卷第2版；MarcelDekker Inc.1990)。
至少90，優(yōu)選至少95，特別優(yōu)選100wt％采用的藥物常用助劑或粘結(jié)劑應(yīng)當(dāng)可溶于水。這有利于在溶解耐胃液的包衣膜之后丸粒的快速溶解。
所謂“可溶于水”是指使用的助劑的水中溶解度為至少300g/l。
優(yōu)選采用的粘結(jié)劑是蔗糖和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物(如Kollidon 25)。7-9份蔗糖對(duì)1-3份聚乙烯基吡咯烷酮的數(shù)量比是有利的。為了生產(chǎn)，例如蔗糖可以與活性成分干燥混合，和聚乙烯基吡咯烷酮可以在高速混合機(jī)中作為在水或乙醇/水中的溶液形式滴加或噴射入。
至少80％含活性成分的丸粒的尺寸應(yīng)當(dāng)為800-2500，優(yōu)選1000-2000μm。此尺寸保證與食糜一起從胃轉(zhuǎn)移入腸道仍然足夠快速。
本領(lǐng)域技術(shù)人員例如能夠調(diào)節(jié)工藝參數(shù)，使得獲得平均尺寸大約為1500μm的丸粒。由隨后的借助于具有不同排除極限的篩網(wǎng)的分級(jí)(篩分)獲得需要的粒度級(jí)分。
含活性成分的丸粒用陰離子、成膜聚合物型包衣組合物包覆，該組合物溶于pH 5.5的0.07M磷酸鈉緩沖劑且溶解速率為至少10mg/min*g([mg/min×g])，并且它在pH 6.0的0.07M磷酸鈉緩沖劑中的溶解速率是至少200mg/min*g。溶解速率在此方面借助于用聚合物包覆的玻璃珠測(cè)定。將玻璃珠放入待研究的磷酸鹽緩沖劑中，和溶解速率由pH-stat方法確定。在確定時(shí)間內(nèi)由0.5M氫氧化鈉溶液的滴定保持研究溶液的pH值恒定，和溶解速率可以從氫氧化鈉溶液的消耗和獲得的滴定曲線的線性區(qū)域計(jì)算(也參見小冊(cè)子Diss.Rate/E2003/10；degussa/Rhm Pharma Polymere)。包衣組合物在小于5.0的pH范圍內(nèi)幾乎不溶解和因此用作耐胃液的包衣。在約pH 4.0-5.0的過渡范圍內(nèi)，聚合物膜溶脹和變成可滲透的。因此活性成分在此pH范圍內(nèi)就已可以釋放。
合適成膜包衣的例子是從40-60wt％丙烯酸乙酯和60-40wt％甲基丙烯酸甲酯聚合得到的甲基丙烯酸酯共聚物(型號(hào)為EUDRAGITL100-55)。
也合適作為成膜包衣的是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)。
聚合物包衣相對(duì)薄和僅為5-15，優(yōu)選8-12wt％，其于丸粒重量。這也是重要的，以便在活性成分的高日劑量下不服用太高劑量的包衣組合物，所述太高劑量可能會(huì)引起可能的副作用。
為能夠均勻地施加這樣的相對(duì)薄包衣，含活性成分的丸粒應(yīng)當(dāng)是盡可能好地成圓的。良好成圓尤其可通過參數(shù)脆碎度，堆密度，壓實(shí)密度和傾斜角理解。
采用的含活性成分的丸粒因此應(yīng)當(dāng)優(yōu)選具有不大于0.5％，特別地不大于0.4％的脆碎度(磨損)。
脆碎度是丸?；蛄┑哪湍p性的量度。本領(lǐng)域技術(shù)人員例如能夠借助于商業(yè)脆碎度計(jì)(如ERWEKA，Heusenstamm)測(cè)定脆碎度。將確定數(shù)量的丸粒裝入儀器和經(jīng)受引起磨損的旋轉(zhuǎn)達(dá)特定的時(shí)間。合適的條件是，例如2g產(chǎn)物(初始稱重量)，在20轉(zhuǎn)/分鐘下旋轉(zhuǎn)達(dá)測(cè)試時(shí)間5分鐘。脆碎度從取出的丸粒的質(zhì)量差除以原始的初始稱重量計(jì)算(Ph.Eur.)。
采用的含活性成分的丸粒應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步優(yōu)選具有0.5-0.7g/ml的堆密度。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠由如下方式確定堆密度測(cè)量丸粒的體積和重量以及計(jì)算質(zhì)量與體積的商(g/ml)(Ph.Eur.)。
采用的含活性成分的丸粒應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步優(yōu)選具有0.6-0.8g/ml的壓實(shí)密度。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠由如下方式確定壓實(shí)密度壓縮丸粒到恒定體積，如借助于壓實(shí)體積計(jì)(volumimeter)，和計(jì)算初始稱重量與最終體積的商(g/ml)(Ph.Eur.)。
采用的含活性成分的丸粒的含活性成分的顆粒的傾斜角應(yīng)當(dāng)優(yōu)選小于60度，特別地小于55度。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠由如下方式確定傾斜角讓要研究的粉末從漏斗排出到平的底板上和測(cè)量由粉末組成的圓錐曲面相對(duì)底板的角度。此角度的結(jié)果越小，松散材料的流動(dòng)行為越好。
藥物劑型在pH 1.2下60min之后釋放不大于10％，優(yōu)選不大于5％所包含的活性成分，和在pH 4.5下20min之后釋放至少30％，優(yōu)選至少35％或至少40％所包含的活性成分。
活性成分釋放在USP XXIII設(shè)備2(槳葉；100rpm)溶解測(cè)試儀中進(jìn)行。在pH 1.2下從500ml模擬的胃液sine胃蛋白酶(SGFsp；USPXXIII)測(cè)定釋放曲線，而500ml磷酸鹽緩沖劑(Ph.Eur.2000NT)用于研究在pH 4.5下的釋放曲線。根據(jù)USP XXIII將釋放介質(zhì)脫氣和在測(cè)試期間熱處理至37℃。內(nèi)容物和釋放研究的分析評(píng)價(jià)由HPLC方法進(jìn)行。
藥物劑型優(yōu)選是多重粒狀藥物劑型。
所述藥物劑型的例子是從丸粒壓制的片劑、微片劑、包含丸粒的膠囊、囊劑或干漿(Trockensfte)。由于高單一劑量的攝入比較簡(jiǎn)單，特別優(yōu)選是囊劑。
生產(chǎn)方法藥物劑型可以通過由如下方式生產(chǎn)混合50-80wt％，優(yōu)選70-78wt％活性成分膽酰肌氨酸與50-20wt％，優(yōu)選30-22wt％作為粘結(jié)劑的一種或多種藥物常用助劑，其中至少90，優(yōu)選至少95或100wt％助劑可溶于水，和采用自身已知的方式成圓以得到丸粒，它的至少80％的尺寸為800-2500μm。成圓可以例如在高速混合機(jī)(快速運(yùn)行的強(qiáng)制混合機(jī))中借助于液體進(jìn)行。
助劑或粘結(jié)劑可以例如一部分與活性成分干燥預(yù)混合，而另一部分粘結(jié)劑滴加入或噴射入水或有機(jī)溶劑或例如乙醇/水的適當(dāng)混合物中。優(yōu)選可以在混合或成圓過程開始時(shí)選擇緩慢旋轉(zhuǎn)速度，該旋轉(zhuǎn)速度可以臨近過程結(jié)束時(shí)增加。也有利的是，在混合機(jī)中安裝刀片，該刀片抵抗團(tuán)聚。將含活性成分的丸粒方便地成圓過程結(jié)束時(shí)干燥，使得再次基本或完全脫除輸入的液體。
作為粘結(jié)劑例如可以采用蔗糖和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物(如Kollidon)。7-9份蔗糖對(duì)1-3份聚乙烯基吡咯烷酮的定量比是有利的。在生產(chǎn)中例如可以將蔗糖與活性成分干燥混合和在高速混合機(jī)中將聚乙烯基吡咯烷酮在水或乙醇/水(如比例為50∶50)中作為溶液形式滴加入或噴射入。
然后將基本成圓形、干燥、含活性成分的丸粒采用自身已知的方式用陰離子、成膜聚合物型包衣組合物包覆，在此希望施加的聚合物型包衣數(shù)量為5-15，優(yōu)選8-12wt％，基于丸粒的重量。得到在pH 1.2下60min之后釋放不大于10％，優(yōu)選不大于5％所包含的活性成分，和在pH 4.5下20min之后釋放至少30％，優(yōu)選至少40％所包含的活性成分的藥物劑型。
可以將具有耐胃液的包衣的丸粒采用自身已知的方式進(jìn)一步加工以得到多重粒狀藥物劑型。藥物劑型適于治療短腸綜合征。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例丸粒的生產(chǎn)-對(duì)比例通過將粘結(jié)劑Kollidon VA 64(15.5g)在123.5g水中溶解而制備成粒液體?；钚猿煞?630g)和成粒助劑Saccharose pulvris(70g)稱重和在攪拌翼混合機(jī)中摻混。然后將成粒液體分份引入粉末混合物中直到它達(dá)到快速球稠度。然后將潮濕組合物使用杵和尺寸4和3的配制篩破碎成所需粒度的顆粒和在架式干燥器中在40℃下干燥12h。
丸粒的生產(chǎn)-根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例通過將8g Kollidon VA 64在60g乙醇(50％)中溶解而制備成粒液體。活性成分(300g)和成粒助劑Saccharose pulvris(100g)放入高速混合機(jī)(Rotolab；Zanchetta)的產(chǎn)物容器和在200rpm的轉(zhuǎn)子速度下混合5min。然后將成粒液體滴加入粉末混合物(滴加時(shí)間7min)，在此期間將轉(zhuǎn)子速度提高到300rpm。為了成圓和為了丸粒的進(jìn)一步構(gòu)建，將轉(zhuǎn)子速度經(jīng)2min提高到400rpm和將切碎機(jī)(5000rpm)開啟。隨后，將獲得的材料在120rpm轉(zhuǎn)子速度下干燥(100sec開/600sec關(guān)的間隔)。在干燥過程期間，將設(shè)備的加熱夾套加熱到80℃和同時(shí)施加真空(25毫巴)。干燥時(shí)間是30min。
聚合物型包衣為制備要求的噴淋懸浮液，將聚合物的含水分散體稱重(17g)，和將增塑劑檸檬酸三乙酯(1g)加入和采用磁力攪拌器攪拌過夜。在第二混合物中，將水加熱到75℃，和將甘油單硬脂酸酯GMS(0.5g)和Tween 80(0.1g)采用持續(xù)攪拌(Ultra Turrax)引入直到完全熔融的GMS形成乳狀均勻乳液。在開始噴淋過程之前，將GMS乳液采用持續(xù)攪拌緩慢加入聚合物分散體。
將得自對(duì)比例和根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的未包衣丸粒(50g)各自以單獨(dú)的批料放入Miniglatt流化床設(shè)備的產(chǎn)物容器，和將聚合物在底部噴淋工藝中采用Wurster插入件施加。使用直徑為0.5mm的噴淋噴嘴，和噴淋壓力是0.7巴及噴淋速率是0.95g/ml。40℃的送入空氣溫度保證28℃的產(chǎn)物溫度。包括10min的后續(xù)干燥時(shí)間在內(nèi)的總工藝時(shí)間是33min。對(duì)比例的丸粒獲得20wt％的包衣數(shù)量，基于丸粒的重量。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的丸粒獲得10wt％的包衣數(shù)量，基于丸粒的重量。
表1

*)＝對(duì)比試驗(yàn)使用未公開的數(shù)據(jù)進(jìn)行，但技術(shù)上對(duì)應(yīng)于最初由Fürst等人的“用于治療短腸綜合征的包覆膽酰肌氨酸粒劑”，Digestive Disease Week 2003，American GasteroenterologyAssociation，Orlando討論的海報(bào)公開。
**)[wt％]在每種情況下基于丸粒的重量。
***)從50wt％丙烯酸乙酯和50wt％甲基丙烯酸聚合得到的共聚物。
權(quán)利要求
1.一種藥物劑型，其以含活性成分的丸粒形式包含活性成分膽酰肌氨酸，該丸粒具有耐胃液的聚合物包衣，其特征在于使用含活性成分的丸粒，其包含50-80wt％活性成分膽酰肌氨酸和50-20wt％作為粘結(jié)劑的一種或多種藥物常用助劑，其中至少90wt％所用助劑可溶于水，和至少80％含活性成分的丸粒的尺寸為800-2500μm，和其中含活性成分的丸粒用陰離子、成膜聚合物型包衣組合物包覆，該組合物溶解于pH 5.5的0.07M磷酸鈉緩沖劑且溶解速率為至少10mg/min*g，和它在pH 6.0的0.07M磷酸鈉緩沖劑中的溶解速率是至少200mg/min*g，其中聚合物型包衣為5-15wt％，其于丸粒重量。
2.權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于從40-60wt％丙烯酸乙酯和60-40wt％甲基丙烯酸甲酯聚合得到的甲基丙烯酸酯共聚物用作成膜包衣。
3.權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)用作成膜包衣。
4.權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于蔗糖和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物用作粘結(jié)劑。
5.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于采用的含活性成分的顆粒的脆碎度不大于0.5％。
6.權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于含活性成分的顆粒的堆密度為0.5-0.7g/ml。
7.權(quán)利要求1-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于含活性成分的顆粒的壓實(shí)密度為0.6-0.8g/ml。
8.權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于含活性成分的顆粒的傾斜角為小于60度。
9.權(quán)利要求1-8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于它是多重粒狀藥物劑型。
10.權(quán)利要求9的藥物劑型，其特征在于它是從丸粒壓制的片劑、微片劑、包含丸粒的膠囊、囊劑或干漿。
11.生產(chǎn)權(quán)利要求1-10的藥物劑型的方法，其特征在于將50-80wt％活性成分膽酰肌氨酸與50-20wt％作為粘結(jié)劑的一種或多種藥物常用助劑混合，其中至少90wt％所包含的助劑可溶于水，和成圓成丸粒，它們中至少80％具有尺寸為800-2500μm，將含活性成分的丸粒用陰離子、成膜聚合物型包衣組合物包覆，該組合物溶解于pH 5.5的0.07M磷酸鈉緩沖劑且溶解速率為至少10mg/min*g，和它在pH 6.0的0.07M磷酸鈉緩沖劑中的溶解速率是至少200mg/min*g，其中將聚合物型包衣5-15wt％的數(shù)量施加，基于丸粒的重量，和獲得在pH 1.2下60min之后釋放不大于10％所包含的活性成分和在pH 4.5下20min之后釋放至少30％所包含的活性成分的藥物劑型。
12.權(quán)利要求11的方法，其特征在于將具有耐胃液包衣的丸粒(顆粒)采用自身已知的方式進(jìn)一步加工以得到多重粒狀藥物劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物劑型，其以含活性成分的丸粒形式包含活性成分膽酰肌氨酸，該丸粒具有耐胃液的聚合物包衣，其特征在于，使用含活性成分的丸粒，其包含50－80wt％活性成分膽酰肌氨酸和50－20wt％作為粘結(jié)劑的一種或多種藥物常用助劑，其中至少90wt％所包含助劑可溶于水，和至少80％含活性成分的丸粒的尺寸為800－2500μm，和其中含活性成分的粒劑用陰離子、成膜聚合物型包衣組合物包覆，該組合物溶解于pH 5.5的0.07M磷酸鈉緩沖劑且溶解速率為至少10mg/min*g，和它在pH 6.0的0.07M磷酸鈉緩沖劑中的溶解速率是至少200mg/min*g，其中聚合物型包衣為5－15wt％，其于丸粒重量。本發(fā)明還涉及一種生產(chǎn)該藥物劑型的方法。
文檔編號(hào)A61K38/00GK1956709SQ200580016162
公開日2007年5月2日 申請(qǐng)日期2005年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月9日
發(fā)明者J·德雷斯曼, H－J·斯丁, T·福爾斯特, C·布特 申請(qǐng)人:羅姆有限公司