專利名稱：治療化合物吡啶n氧化物支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療化合物，含有這些化合物的藥物組合物，其制備方法及其應(yīng)用。特別地，本發(fā)明涉及可有效治療疼痛、癌癥、多發(fā)性硬化、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、焦慮癥、胃腸機(jī)能紊亂和/或心血管病癥的化合物。
背景技術(shù)：
疼痛的處置在多年以來一直是一個重要的研究領(lǐng)域。公知大麻素受體(例如CB1受體、CB2受體)配體，包括激動劑、拮抗劑和反向激動劑，在各種通過與CB1和/或CB2受體相互作用的動物模型中緩解疼痛。通常，CB1受體主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，而CB2受體主要位于外周，并且主要局限于免疫系統(tǒng)由來的細(xì)胞和組織。
盡管CB1受體激動劑如Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)和大麻酰胺(anadamide)，可用在抗傷害感受動物模型中，但是它們傾向于產(chǎn)生不希望的CNS副作用，如影響神經(jīng)的副作用、濫用可能性、藥物依賴性和耐受性等。這些不希望的副作用已知通過位于CNS中的CB1受體介導(dǎo)。然而有各種證據(jù)表明CB1激動劑在末梢位置起作用，或者有限的CNS暴露可以處置人或動物的疼痛，具有改善得多的總體體內(nèi)曲線。
因此，需要新型的CB1受體配體如激動劑，其可用于處置疼痛或治療其它有關(guān)的癥狀或具有減少的或最小的不希望的CNS副作用的疾病。
實施方案的描述本發(fā)明提供可用于治療疼痛和/或其它有關(guān)癥狀或疾病的CB1受體配體。
除非在本說明書中另外說明，否則本說明書中使用的命名法通常遵循在Nomenclature of Organic Chmeistry，Sections A，B，C，D，E，F(xiàn)，and H，Pergamon Press，Oxford，1979中所述的實例和規(guī)則，該文獻(xiàn)由于其示例性的化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱和有關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)的命名規(guī)則而作為參考被并入本文。
單獨使用或作為前綴使用的術(shù)語“Cm-n”或“Cm-n基團(tuán)”是指任何具有m到n個碳原子的基團(tuán)。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烴”是指任何只包括碳和氫原子并具有最多14個碳原子的結(jié)構(gòu)。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烴基”是指任何從烴除去一個或多個氫后得到的結(jié)構(gòu)。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烷基”是指包括1到約12個碳原子的飽和的單價直鏈或支鏈烴基。烷基的示例性例子包括但不限于C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基，和鏈較長的烷基如庚基和辛基。烷基可以是未取代的或被一個或兩個適當(dāng)?shù)娜〈〈?br> 單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“亞烷基”是指包括1到約12個碳原子并用于將兩個結(jié)構(gòu)連接在一起的二價的直鏈或支鏈烴基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵并包括至少2個到最多約12個碳原子的單價的直鏈或支鏈烴基。烯基的雙鍵可以是非共軛的或與其它不飽和基團(tuán)共軛。適當(dāng)?shù)南┗ǖ幌抻贑2-6烯基，如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或被一個或兩個適當(dāng)?shù)娜〈〈?br> 單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵并包括至少2個到最多約12個碳原子的單價的直鏈或支鏈烴基。炔基的三鍵可以是非共軛的或與其它不飽和基團(tuán)共軛。適當(dāng)?shù)娜不ǖ幌抻贑2-6炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基可以是未取代的或被一個或兩個適當(dāng)?shù)娜〈〈?br> 單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指包括至少3個到最多約12個碳原子的飽和單價的含環(huán)烴基。環(huán)烷基的例子包括但不限于C3-7環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，以及飽和的環(huán)狀萜烯和雙環(huán)萜烯。環(huán)烷基可以是未取代的或被一個或兩個適當(dāng)?shù)娜〈〈?。?yōu)選地，環(huán)烷基是單環(huán)或雙環(huán)。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵并包括約3個到最多約12個碳原子的單價的含環(huán)烴基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“環(huán)炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵并包括約7個到最多約12個碳原子的單價的含環(huán)烴基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“芳基”是指具有一個或多個具有芳香特性的多不飽和碳環(huán)(如4n+2個離域電子)并包括5個到最多約14個碳原子的單價烴基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜環(huán)”是指含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子，其具有一個或多個獨立地選自N、O、P和S作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的多價雜原子并且在一個或多個環(huán)中包括至少3個和最多約20個原子。雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的，可以含有一個或多個雙鍵，并且所述雜環(huán)可以含有超過一個的環(huán)。當(dāng)雜環(huán)含有超過一個的環(huán)時，環(huán)可是稠和的或非稠和的。稠環(huán)一般是指在其之間共享兩個原子的至少兩個環(huán)。雜環(huán)可具有芳香特性或不具有芳香特性。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜芳香”是指含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子，其具有一個或多個獨立地選自N、O、P和S作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的多價雜原子并且在一個或多個環(huán)中包括至少3個和最多約20個原子，其中含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子具有芳香特性(例如4n+2個離域電子)。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜環(huán)基”、“雜環(huán)部分”、“雜環(huán)的”或“雜環(huán)”是指通過從雜環(huán)除去一個或多個氫后得到的基團(tuán)。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜環(huán)基”是指通過從雜環(huán)除去一個或多個氫后得到的單價基團(tuán)。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“亞雜環(huán)基”是指通過從雜環(huán)除去兩個氫后得到的二價基團(tuán)。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜芳基”是指具有芳香特性的雜環(huán)基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指包括碳和氫原子和至少一個雜原子，優(yōu)選1到3個選自氮、氧和硫的雜原子并且不具有不飽和度的單環(huán)或多環(huán)。雜環(huán)烷基的例子包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪子基(piperazino)、嗎啉基、嗎啉代、硫代嗎啉基、硫代嗎啉代(thiomorpholino)和吡喃基。雜環(huán)烷基可以是未取代的或被一個或兩個適當(dāng)?shù)娜〈〈?。?yōu)選地，雜環(huán)烷基是單環(huán)或雙環(huán)，更優(yōu)選是單環(huán)，其中所述環(huán)包括3到6個碳原子和1到3個雜原子，本文是指C3-6雜環(huán)烷基。
作為前綴使用的術(shù)語“六元”是指具有含六個成環(huán)原子的環(huán)的基團(tuán)。
作為前綴使用的術(shù)語“五元”是指具有含五個成環(huán)原子的環(huán)的基團(tuán)。
五元環(huán)雜芳基是具有含五個成環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，五個成環(huán)原子中的1、2或3個成環(huán)原子獨立地選自N、O和S。
示例性的五元環(huán)雜芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
六元環(huán)雜芳基是具有含六個成環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，六個成環(huán)原子中的1、2或3個成環(huán)原子獨立地選自N、O和S。
示例性的六元環(huán)雜芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。
雜環(huán)包括例如單環(huán)雜環(huán)如氮丙啶、環(huán)氧乙烷、硫雜丙環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧雜環(huán)戊烷、環(huán)丁砜、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氫吡啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烷、高哌啶、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜、高哌嗪、1，3-二氧雜環(huán)庚烷、4，7-二氫-1，3-二氧雜(dioxepin)和環(huán)氧己烷(hexamethylene oxide)。
另外，雜環(huán)包括芳香雜環(huán)，例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、唑、吡唑、異噻唑、異唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-二唑。
另外，雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán)，例如，吲哚、二氫吲哚、二氫異吲哚、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯并二烷、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、氧雜蒽、氧硫雜蒽、噻蒽、中氮茚、異吲哚、吲唑、嘌呤、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、啶、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1，2-苯并異唑、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黃嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士定(pyrolizidine)和喹嗪啶(quinolizidine)。
除了上述的多環(huán)雜環(huán)之外，雜環(huán)還包括其中在兩個或多個環(huán)之間的環(huán)稠和部分包括超過一個的被兩個環(huán)共有的鍵和多于兩個的被兩個環(huán)共有的原子的雜環(huán)。橋接雜環(huán)的例子包括奎寧環(huán)、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。
雜環(huán)基包括例如單環(huán)雜環(huán)基如氮丙啶基、環(huán)氧乙烷基、硫雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧雜環(huán)戊基、環(huán)丁砜基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二氧雜環(huán)己基、1，3-二氧雜環(huán)己基、二氧雜環(huán)己基、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜?；?、高哌嗪基、1，3-二氧雜環(huán)庚基、4，7-二氫-1，3-二氧雜基和環(huán)氧己烷基。
另外，雜環(huán)基包括芳香雜環(huán)基或雜芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4二唑基。
另外，雜環(huán)基包括多環(huán)雜環(huán)基(包括芳香或非芳香的)，例如，吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、氧雜蒽基、氧硫雜蒽基、噻蒽基、中氮茚基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、1，2-苯并異唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基和喹嗪啶基。
除了上述的多環(huán)雜環(huán)基之外，雜環(huán)基還包括在兩個或多個環(huán)之間的環(huán)稠和部分包括超過一個的與兩個環(huán)共有的鍵和多于兩個的被兩個環(huán)共有的原子的多環(huán)雜環(huán)基。這種橋接雜環(huán)的例子包括奎寧環(huán)基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基；和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烷氧基”是指通式-O-R的基團(tuán)，其中R選自烴基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙基氧基和炔丙基氧基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“胺”或“氨基”是指-NH2。
鹵素包括氟、氯、溴和碘。
作為基團(tuán)的前綴使用的“鹵代”是指基團(tuán)上的一個或多個氫被一個或多個鹵素取代。
“RT”、“r.t.”或“rt”是指室溫。
“mCPBA”是指間氯過苯甲酸。
本發(fā)明的一個方面是式I的化合物，其可藥用的鹽、非對映體、對映體或其混合物
其中m選自0、1和2；n選自0、1、2、3、4和5；R1獨立地選自鹵素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、乙酰基氨基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烯基和鹵代C1-6烷基；R2選自C6-10芳基和C2-10雜環(huán)基；其中在定義R2時使用的所述C6-10芳基和C2-10雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、羥基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；和R3選自氫和C1-6烷基；R4選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烯基、C6-10芳基、C2-6雜環(huán)基-氨基、C2-6雜環(huán)基氧基氨基和C2-6雜環(huán)基；其中在定義R4時使用的所述C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烯基、C6-10芳基、C2-6雜環(huán)基-氨基、C2-6雜環(huán)基氧基氨基和C2-6雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、羥基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；或 為C2-10雜環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、羥基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基。
在另-個方案中，本發(fā)明的化合物是下式I的那些其中m選自0、1和2；n選自0、1、2、3和4；R1獨立地選自鹵素、氰基、氨基、硝基、乙?；被?、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷基；R2選自C6-10芳基和C2-10雜環(huán)基，其中在定義R2時使用的所述C6-10芳基和C2-10雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-3烷基、C1-3烷基、硝基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基、羥基、羥基-C1-3烷基、氨基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C2-5雜環(huán)基-C1-3烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基-氨基、氨基-C1-3烷基；和R3選自氫和C1-6烷基；R4選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基-氨基、C2-6雜環(huán)基氧基氨基和C2-6雜環(huán)基；其中在定義R4時使用的所述C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基-氨基、C2-6雜環(huán)基氧基氨基和C2-6雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-3烷基、C1-3烷基、硝基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基、羥基、羥基-C1-3烷基、氨基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基-氨基和氨基-C1-3烷基；或者 選自氮雜環(huán)庚基(azepanyl)、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、異唑烷基、三唑基、嗎啉基、哌啶基、硫代嗎啉基、噠嗪基、哌嗪基、三嗪基或1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基；其中所述氮雜環(huán)庚基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、異唑烷基、三唑基、嗎啉基、哌啶基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三嗪基和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-3烷基、C1-3烷基、硝基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基、羥基、羥基-C1-3烷基、氨基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基-氨基和氨基-C1-3烷基。
在另一個方案中，本發(fā)明的化合物是下式I的那些其中m選自0和1；n選自0、1、2、3和4；R1獨立地選自鹵素、氨基、硝基、乙酰基氨基、羥基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷基；R2選自苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4二唑基、吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己基、香豆素基、二氫香豆素基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，2-苯并異唑基、1，3-苯并二氧雜環(huán)己基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜芑基(benzodioxinyl)、3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜基、4H-1，3-苯并二氧雜芑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基和喹嗪啶基，其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、甲基、甲氧基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基和1H-吡唑基甲基；R3選自氫和C1-6烷基；和R4選自 吡咯烷-1-氨基、哌啶-1-氨基、O-環(huán)己基羥基氨基、O-環(huán)戊基羥基氨基、O-環(huán)丁基羥基氨基、O-環(huán)丙基羥基氨基和C1-3烷基，其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、羥基、羥基甲基、甲基和乙基。
特別地，R2選自
其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、甲基、甲氧基、羥基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基和1H-1，2-二唑基甲基。
在另一個方案中，本發(fā)明的化合物是式I的那些及其可藥用的鹽，其中m為1；n選自0、1、2和3；R1獨立地選自鹵素、氨基、硝基、乙?；被?、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷基；R2選自苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4二唑基、吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己基、香豆素基、二氫香豆素基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，2-苯并異唑基、1，3-苯并二氧雜環(huán)己基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜芑基、3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜基、4H-1，3-苯并二氧雜芑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基和喹嗪啶基，其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、甲基、甲氧基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基、1H-吡唑基甲基；和 選自氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)庚基、異唑烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基，其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、羥基、羥基-甲基、羥基-乙基、氨基-甲基、氨基-乙基、甲氧基-甲基、甲氧基-苯基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、二苯基-甲基、嗎啉基-乙-2-基、哌啶基-甲基和吡啶基。
特別地， 選自
更特別地，R2選自 其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、甲基、甲氧基、羥基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基和1H-吡唑基甲基。
在更特別的方案中，R2選自 其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、甲基、甲氧基、羥基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基和1H-吡唑基甲基。
可以理解，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有一個或多個手性中心時，本發(fā)明的化合物可以分離的對映體或非對映體形式存在，或作為外消旋混合物的形式存在。本發(fā)明包括式I化合物的任何可能的對映異構(gòu)體、非對映體、外消旋物或其混合物。例如，可通過外消旋物的手性色譜分離、通過從旋光活性的起始原料合成、或通過基于后面所述過程的不對稱合成制備本發(fā)明的化合物的旋光活性形式。
還可以理解本發(fā)明的某些化合物可以幾何異構(gòu)體例如烯的E和Z型異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明包括式I化合物的任何幾何異構(gòu)體?？蛇M(jìn)一步理解本發(fā)明包括式I化合物的互變異構(gòu)體。
還可以理解本發(fā)明的某些化合物可以溶劑合物如水合物形式或非溶劑合物的形式存在?？蛇M(jìn)一步理解本發(fā)明包括式I化合物的所有這些溶劑合物的形式。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，還包括式I化合物的鹽。通常，本發(fā)明化合物的可藥用的鹽可使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，例如通過使具有足夠堿性的化合物如烷基胺與適當(dāng)?shù)乃崛鏗Cl或乙酸(以提供藥理學(xué)可接受的陰離子)反應(yīng)獲得。還可制備相應(yīng)的堿金屬(如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(如鈣)的鹽，通過使用一當(dāng)量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇鹽(如乙醇鹽或甲醇鹽)或具有適當(dāng)堿性的有機(jī)胺(如膽堿或葡甲胺)在水介質(zhì)中處理具有適當(dāng)酸性質(zhì)子的本發(fā)明的化合物如羧酸或酚，然后進(jìn)行常規(guī)的純化技術(shù)制備。
在一個方案中，以上的式I化合物可轉(zhuǎn)化成其可藥用的鹽或溶劑合物，特別地，轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、或?qū)妆交撬猁}。
我們目前發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物作為藥物，特別是作為CB1受體的調(diào)節(jié)劑或配體如激動劑、部分激動劑、反向激動劑或拮抗劑具有活性。更特別地，本發(fā)明的化合物作為CB1受體的激動劑具有活性并可用于治療中，特別是用于緩解各種疼痛狀況，如慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、癌癥疼痛、由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟疼痛等等。上述列舉不是詳盡的。另外，本發(fā)明的化合物可用在其它疾病狀態(tài)中，在這些疾病狀態(tài)中存在或牽涉CB1受體機(jī)能障礙。而且，本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥、多發(fā)性硬化、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病、焦慮癥、胃腸機(jī)能紊亂和心血管病癥。
本發(fā)明的化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，特別地用于自身免疫性疾病如關(guān)節(jié)炎，用于皮膚移植、器官移植和類似的手術(shù)需要，用于膠原病、各種變態(tài)反應(yīng)，用作抗腫瘤劑和抗病毒劑。
另外，本發(fā)明的化合物可用在其中存在或牽涉大麻素受體退化或機(jī)能障礙的疾病狀態(tài)中。這可包括使用本發(fā)明化合物的同位素標(biāo)記物在診斷技術(shù)和成像應(yīng)用如正電子發(fā)射層析成像(PET)中的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物可用于治療腹瀉，抑郁癥，焦慮癥和應(yīng)激相關(guān)病癥如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，驚恐障礙，廣泛性焦慮癥，社交恐怖癥，強(qiáng)迫癥，尿失禁，早泄，各種精神疾病，咳嗽，肺水腫，各種胃腸病癥如便秘，胃腸機(jī)能紊亂如腸易激綜合征和機(jī)能性消化不良，帕金森氏病和其它運動神經(jīng)元疾病，外傷性腦損傷，中風(fēng)，心肌梗塞后的心臟保護(hù)，脊椎損傷和藥物成癮，包括治療酒精、尼古丁、鴉片樣物質(zhì)和其它藥物的濫用和用于交感神經(jīng)系統(tǒng)疾病如高血壓。
本發(fā)明的化合物可用作止痛藥，用于全身麻醉和監(jiān)控麻醉護(hù)理過程中。通常使用與具有不同性質(zhì)藥物的組合用于實現(xiàn)保持麻醉狀態(tài)所需的效果的平衡(如遺忘、痛覺喪失、肌肉放松、和鎮(zhèn)靜)。該組合中包括吸入型麻醉劑、安眠藥、抗焦慮藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑和鴉片樣物質(zhì)。
在本發(fā)明的另一個方面，式I的化合物可用于抑制短暫性下食道松弛(TLESRs)并因此可用于治療或預(yù)防胃食管反流病(GERD)。返流的主要機(jī)制已被認(rèn)為是取決于張力減退的下食道括約肌。然而，例如，Holloway & Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，pp.517-535，中表明，大多數(shù)的返流急性發(fā)作在暫時性下食道括約肌松弛(TLESR)過程中發(fā)生，即不是由吞咽引起的松弛。在另一個方案，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防反流、治療或預(yù)防反胃、治療或預(yù)防哮喘、治療或預(yù)防喉炎、治療或預(yù)防肺病和用于調(diào)節(jié)發(fā)育停滯。
本發(fā)明的另一個方法是式I的化合物在制藥中的應(yīng)用，所述藥物用于抑制暫時性下食道括約肌松弛、用于治療或預(yù)防GERD、用于預(yù)防反流、用于治療或預(yù)防反胃、治療或預(yù)防哮喘、治療或預(yù)防喉炎、治療或預(yù)防肺病和用于調(diào)節(jié)發(fā)育停滯。
本發(fā)明的另一個方面是式I的化合物在制藥中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防胃腸機(jī)能紊亂如機(jī)能性消化不良(FD)。本發(fā)明的另一個方面是式I的化合物在制藥中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防腸易激綜合征(IBS)，如便秘型IBS、腹瀉型IBS或交替性腸移動型IBS。示例性的腸易激綜合征(IBS)和胃腸機(jī)能紊亂如機(jī)能性消化不良在Thompson WG，Longstreth GF，Drossman DA，Heaton KW，Irvine EJ，Mueller-Lissner SA.C.Functional Bowel Disorders and FunctionalAbdominal Pain.InDrossman DA，Talley NJ，Thompson WG，Whitehead WE，Coraziarri E，eds.Rome IIFunctional GastrointestinalDisordersDiagnosis，Pathophysiology and Treatment.2 ed.McLean，VADegnon Associates，Inc.；2000351-432和Drossman DA，Corazziari E，Talley NJ，Thompson WG和Whitehead WE.Rome IIAmultinational consensus document on Functional GastrointestinalDisorders.Gut 45(Suppl.2)，II1-II81.9-1-1999中說明。
本發(fā)明的范圍還包括式I的任何化合物在制備用于治療上述任何病癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個方面是治療患有上述任何病癥的主體的方法，包括對需要這種治療的患者給用有效量的上述式I的化合物。
因此，本發(fā)明提供了用于治療應(yīng)用的以上定義的式I的化合物或其可藥用的鹽，或其溶劑合物。
在另一個方面，本發(fā)明提供了以上定義的式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑合物在制備治療用藥物中的應(yīng)用。
在本說明書的上下文中，除非有相反說明，否則術(shù)語“治療”還包括“預(yù)防”。因此，術(shù)語“治療”或“治療性”具有相同含義。在本說明書的上下文中使用的術(shù)語“治療”進(jìn)一步包括給用有效量的本發(fā)明的化合物以緩解現(xiàn)有的疾病狀態(tài)、急性或慢性或復(fù)發(fā)病癥。該定義還包括用于復(fù)發(fā)病癥的預(yù)防和慢性疾病的持續(xù)治療的預(yù)防性治療。
本發(fā)明的化合物可用在治療中，特別地用于治療各種疼痛病癥，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟疼痛。
在溫血動物如人的治療中，本發(fā)明的化合物可以常規(guī)的藥物組合物形式通過以下的任何給藥途徑給用口服、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)和通過注射到關(guān)節(jié)內(nèi)。
在本發(fā)明的一個方案中，給藥途徑可以是口服、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)途徑。
當(dāng)確定對于特定患者是最適合的個體方案和劑量水平時，劑量將根據(jù)給藥途徑、疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和體重及其它通常由主治醫(yī)師所考慮的因素而定。
對于從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性的可藥用載體可以是固體和液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒、膠囊、小袋和栓劑。
固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其還可作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；其還可以是包封材料。
在粉劑中，載體是細(xì)碎的固體，其是具有細(xì)碎的本發(fā)明化合物或活性成分的混合物。在片劑中，活性成分與具有必需的粘合性質(zhì)的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌?，并壓實成為所需的形狀和大小?br> 對于制備栓劑組合物，首先將低熔點蠟如甘油脂肪酸酯和可可脂的混合物熔融，通過例如攪拌使活性成分分散在其中，然后將熔融的均勻混合物傾入到具有指定大小的方便的模具中并使其冷卻和固化。
適當(dāng)?shù)妮d體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。
術(shù)語組合物還意在包括具有包封材料的活性成分的制劑，包封材料作為載體提供了其中活性成分(有或者沒有其它載體)被載體包圍并由此與其結(jié)合的膠囊。同樣地，包括扁囊劑。
片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可作為適于口服給藥的固體劑型。
液體形式的組合物包括溶液、懸浮液和乳液。例如，活性化合物的無菌的水或水丙二醇溶液可為適于腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物還可配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
口服用水溶液可以通過將活性成分溶解在水中并根據(jù)需要添加適當(dāng)?shù)闹珓?、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑而制備?？诜盟畱腋∫嚎赏ㄟ^將細(xì)碎的活性成分與制劑領(lǐng)域公知的粘性物質(zhì)如天然或合成的膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它助懸劑分散在水中而制備。
根據(jù)給藥方式，藥物組合物將優(yōu)選包括基于組合物總重量的0.05％到99重量％(重量百分比)，更優(yōu)選0.10到50重量％的本發(fā)明的化合物。
用于實踐本發(fā)明的治療有效量可通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員使用已知標(biāo)準(zhǔn)確定，包括個體患者的年齡、體重和響應(yīng)，并且根據(jù)正在治療或預(yù)防的疾病的發(fā)展進(jìn)行解析。
本發(fā)明的范圍包括如上定義的式I的任何化合物在制藥中的應(yīng)用。
本發(fā)明的范圍還包括式I的任何化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。
另外，提供了式I的任何化合物在制備用于治療各種疼痛病癥的藥物中的應(yīng)用，所述疼痛病癥包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟疼痛。
本發(fā)明的另一個方面是治療患有上述任何病癥的主體的方法，包括對需要這種治療的患者給用有效量的上述式I的化合物。
另外，提供了包括式I的化合物或其可藥用的鹽與可藥用的載體的結(jié)合的藥物組合物。
特別地，提供了包括式I的化合物或其可藥用的鹽與可藥用的載體相結(jié)合、用于治療目的特別是用于治療疼痛的藥物組合物。
另外，提供了包括式I的化合物或其可藥用的鹽與可藥用的載體相結(jié)合、用在上述任何病癥中的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個方面是制備本發(fā)明的化合物的方法。
在一個方案中，本發(fā)明的方法是制備下式I的化合物的方法 包括使式II的化合物
與mCPBA在溶劑如CH2Cl2的存在下反應(yīng)的步驟，其中m選自0、1和2；n選自0、1、2、3、4和5；R1獨立地選自鹵素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、乙?；被⒘u基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烯基和鹵代C1-6烷基；R2選自C6-10芳基和C2-10雜環(huán)基；其中在定義R2時使用的所述C6-10芳基和C2-10雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、羥基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C2-5雜環(huán)基-C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；和R3選自氫和C1-6烷基；R4選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烯基、C6-10芳基、C2-6雜環(huán)基-氨基、C2-6雜環(huán)基氧基氨基和C2-6雜環(huán)基；其中在定義R4時使用的所述C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烯基、C6-10芳基、C2-6雜環(huán)基-氨基、C2-6雜環(huán)基氧基氨基和C2-6雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、羥基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；或 選自C2-10雜環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、羥基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基。
可根據(jù)但不限于以下的圖解1和2中所述的合成路線制備本發(fā)明的化合物。
圖解1.用于合成包括實施例1-7的化合物的合成路線
圖解2.用于合成包括實施例8-10的化合物的合成路線 生物評價hCB1和hCB2受體結(jié)合將得自Receptor Biology的人CB1受體(hCB1)或得自BioSignal的人CB2受體(hCB2)膜在37℃解凍，通過25標(biāo)準(zhǔn)度量的鈍尖針三次，在大麻素結(jié)合緩沖液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2和0.5mg/mL BSA(無脂肪酸)，pH 7.4)中稀釋，將含有適當(dāng)量的蛋白質(zhì)的等份稀釋液分配在96孔板中。在最終體積為300μl的每個孔(0.17-0.21nM)中在20000到25000dpm下用3H-CP55,940繪制的10點劑量反應(yīng)曲線評價本發(fā)明的化合物在hCB1和hCB2的IC50。在存在和不存在0.2μM的HU210下分別測定總結(jié)合和非特異性結(jié)合。將板在室溫下渦流并培養(yǎng)60分鐘，通過具有Tomtec或Packard采集裝置的UnifiltersGF/B(預(yù)先浸泡在0.1％的聚亞乙胺中)過濾，使用3mL的洗滌緩沖液(50mM Tris，5mM MgCl2，0.5mg BSA，pH 7.0)。過濾物在55℃干燥1小時，在添加65μl/孔的MS-20閃爍液之后在TopCount(Packard)中計數(shù)放射性(cpm)。
hCB1和hCB2的GTPγS結(jié)合將得自Receptor Biology的人CB1受體(hCB1)或得自BioSignal的人CB2受體(hCB2)膜在37℃解凍，通過25標(biāo)準(zhǔn)度量的鈍尖針三次，在GTPγS結(jié)合緩沖液(50mM Hepes，20mM NaOH，100mM NaCl，1mMEDTA，5mM MgCl2，pH 7.4，0.1％BSA)中稀釋，在每孔(0.11-0.14nM)含有適當(dāng)量的膜蛋白和100000-130000dpm的GTPg35S的300μl中繪制的10點劑量反應(yīng)曲線評價本發(fā)明化合物的EC50和Emax。在有和沒有1μM(hCB2)或10μM(hCB1)的Win 55,212-2下分別測定基礎(chǔ)刺激結(jié)合和最大刺激結(jié)合。在分配在板(15μM(hCB2)或30μM(hCB1)GDP最終)之前將膜與56.25μM(hCB2)或112.5μM(hCB1)GDP預(yù)培養(yǎng)5分鐘。將板在室溫下渦流并培養(yǎng)60分鐘，通過具有Tomtec或Packard采集裝置的Unifilters GF/B(預(yù)先浸泡在水中)過濾，使用3mL的洗滌緩沖液(50mM Tris，5mM MgCl2，50mM NaCl，pH 7.0)。過濾物在55℃干燥1小時，在添加65μl/孔的MS-20閃爍液之后在TopCount(Packard)中計數(shù)放射性(cpm)。以同樣的方法進(jìn)行了拮抗劑反轉(zhuǎn)研究，不同之處在于(a)在存在固定含量拮抗劑的條件下繪制激動劑劑量反應(yīng)曲線，或(b)在存在固定含量激動劑的條件下繪制拮抗劑劑量反應(yīng)曲線。
基于以上所述試驗，使用以下方程式計算本發(fā)明的特定化合物對特定受體的解離常數(shù)(Ki)Ki＝IC50/(l+[rad]/Kd)，其中IC50是在觀察到有50％置換時本發(fā)明化合物的濃度；[rad]是在此時的放射性配體濃度的標(biāo)準(zhǔn)值或文獻(xiàn)值；和Kd是放射性配體對特定受體的解離常數(shù)。
使用以上試驗，測量的本發(fā)明的大多數(shù)化合物對人CB1受體的Ki值為14800nM的范圍。使用以上試驗，測量的本發(fā)明的大多數(shù)化合物對人CB2受體的Ki值在約37-1843nM的范圍內(nèi)。使用以上試驗，測量的本發(fā)明的大多數(shù)化合物對人CB1受體的EC50值在約149-2800nM的范圍內(nèi)。使用以上試驗，測量的本發(fā)明的大多數(shù)化合物對人CB1受體的Emax值在約105-128％的范圍內(nèi)。
下表顯示某些示例性的化合物的某些生物活性。
實施例本發(fā)明將通過以下實施例進(jìn)一步詳細(xì)描述，所述實施例描述了制備、純化、分析本發(fā)明化合物和對其進(jìn)行生物試驗的方法，它們不對本發(fā)明構(gòu)成限制。
實施例1N-(環(huán)丁基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺 步驟A.N-(環(huán)丁基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
在室溫下，將N-(環(huán)丁基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基-2-吡啶羧酰胺(156mg，0.422mmol，參見用于其制備的步驟B和C)在CH2Cl2(10mL)中用3-氯代過氧苯甲酸(500mg，1.65mmol)處理48小時?；旌衔镉肅H2Cl2(100mL)稀釋，用1N NaOH(2x10mL)洗滌并用Na2SO4干燥，過濾和濃縮后，粗產(chǎn)物通過硅膠MPLC純化，使用Hex/EtOAc(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(114mg，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75(m，2H)，1.89(m，2H)，2.10(m，2H)，2.61(m，1H)，3.45(dd，J＝7.23，5.47Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.79，6.44Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.90(m，2H)，8.00(d，J＝8.40Hz，1H)，8.09(dd，J＝6.44，1.17Hz，1H)，8.52(dd，J＝8.20，0.98Hz，1H)，9.23(dd，J＝8.89，1.27Hz，1H)，12.15(s，1H)，13.74(s，1H).MS(ESI)(M+H)+376.3.
元素分析C22H21N3O3+0.1H2O的計算值C，70.05；H，5.66；N，11.14.
實測值C，70.00；H，5.75；N 11.17。
步驟B.2-(1-萘基)-H-吡啶并[3，2-d][l，3]嗪-4-酮 在0℃，將1-萘羰基氯(400mg，2.1mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入3-氨基-2-吡啶羧酸(277mg，2.0mmol)和二異丙基乙基胺(284mg，2.2mmol)的DMF(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用二異丙基乙基胺(284mg，2.2mmol)和HATU(837g，2.2mmol)處理，在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物在50℃加熱，得到標(biāo)題化合物，其用于步驟A。MS(ESI)(M+H)+274.79。
步驟C.N-(環(huán)丁基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基-2-吡啶羧酰胺 在0℃，2-(1-萘基)-H-吡啶并[3，2-d][l，3]嗪-4-酮(100mg，0.365mmol，參見用于其制備的步驟B)的DMF(2mL)溶液用環(huán)丁烷甲基胺(0.1mL，5.3M的MeOH溶液，0.53mmol)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時，在蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過硅膠MPLC純化，使用Hex/EtOAc(9∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(156mg，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.69-1.78(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，1.99-2.07(m，2H)，2.51-2.62(m，1H)，3.34(d，J＝7.03Hz，2H)，7.52-7.59(m，4H)，7.87-7.89(m，1H)，7.92-7.96(m，1H)，8.03-8.05(m，1H)，8.30-8.35(m，1H)，8.42-8.45(m，1H)，9.27(dd，J＝8.59，1.17Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+360.0.
元素分析(C，H，N)，C22H21N3O2+0.3CH3OH的計算值C 72.58，H 6.06，N 11.39；實測值C 72.58，H 5.86，N 11.30。
實施例2N-(環(huán)丁基甲基)-3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
步驟A.N-(環(huán)丁基甲基)-3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺 根據(jù)實施例1步驟A的過程，將含N-(環(huán)丁基甲基)-3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-2-吡啶羧酰胺(105mg，0.279mmol，參見用于其制備的步驟B和C)的CH2Cl2(10mL)溶液用3-氯代過氧苯甲酸(422mg，1.4mmol)處理，粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化，使用60-85％MeCN/H2O，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(45mg，41％)H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.77(m，2H)，1.88(m，2H)，2.05(m，2H)，2.59(m，1H)，2.75(s，3H)，3.41(d，J＝7.03Hz，2H)，7.44(d，J＝7.62Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.77(d，J＝7.23Hz，1H)，8.13(m，1H)，8.19(dd，J＝6.44，0.78Hz，1H)，8.45(m，1H)，9.04(dd，J＝8.79，0.98Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+390.0.
步驟B.2-(4-甲基-1-萘基)-4H-吡啶并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮
根據(jù)實施例1步驟B的過程，將含3-氨基-2-吡啶羧酸(414mg，3.0mmol)的CH2Cl2(10mL)和二異丙基乙基胺(1.25mL，7.2mmol)用4-甲基-1-萘羰基氯(從4-甲基-1-萘羧酸(590mg，3.17mmol)與氯化亞砜(4.11g，35mmol)制得)處理，然后用含HATU(1.25g，3.3mmol)的DMF(10mL)處理，得到標(biāo)題化合物，直接用于步驟C。
步驟C.N-(環(huán)丁基甲基)-3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-2-吡啶羧酰胺 根據(jù)實施例1步驟C的過程，使用2-(4-甲基-1-萘基)-4H-吡啶并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮(130mg，0.45mmol，參見用于其制備的步驟B)和環(huán)丁基甲基胺(0.5mL，5.3M在MeOH中，2.5mmol)得到標(biāo)題化合物(105mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.77(m，2H)，1.87(m，2H)，2.05(m，2H)，2.60(m，1H)，2.76(s，3H)，3.37(d，J＝7.03Hz，2H)，7.46(d，J＝7.23Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.80(d，J＝7.23Hz，1H)，8.14(m，1H)，8.36(dd，J＝4.49，1.37Hz，1H)，8.46(m，1H)，9.29(dd，J＝8.59，1.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+374.0.
實施例3
N-(環(huán)丁基甲基)-3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺 步驟A.N-(環(huán)丁基甲基)-3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺 根據(jù)實施例1步驟A的過程，含N-(環(huán)丁基甲基)-3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-2-吡啶羧酰胺(87mg，0.224mmol，參見用于其制備的步驟B和C)的CH2Cl2(10mL)用3-氯代過氧苯甲酸(400mg，1.32mmol)處理，粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化，使用55-80％MeCN/H2O，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(11mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.79(m，2H)，1.88(m，2H)，2.06(m，2H)，2.61(m，1H)，3.43(d，J＝7.03Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.01(d，J＝8.01Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.91(d，J＝8.20Hz，1H)，8.18(dd，J＝6.35，1.07Hz，1H)，8.31(m，1H，)8.51(d，J＝8.20Hz，1H)，9.04(dd，J＝8.79，1.17Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+406.0.
步驟B.2-(4-甲氧基-1-萘基)-4H-吡啶并[3，2-d][l，3]嗪-4-酮 根據(jù)實施例1步驟B的過程，使用3-氨基-2-吡啶羧酸(690mg，5.0mmol)、二異丙基乙基胺(780mg，6.0mmol)、4-甲氧基-1-萘羰基氯(從4-甲氧基-1-萘羧酸(1.0g，5.0mmol)和草酰氯(5mL，2.0M的CH2Cl2溶液，10mmol)制備)，然后使用HATU(2.28g，6.0mmol)，得到標(biāo)題化合物，其直接用于步驟C。
步驟C.N-(環(huán)丁基甲基)-3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-2-吡啶羧酰胺 根據(jù)實施例1步驟C的過程，使用2-(4-甲氧基-1-萘基)-4H-吡啶并[3，2-d][l，3]嗪-4-酮(120mg，0.40mmol，參見用于其制備的步驟B)和環(huán)丁基甲基胺(0.5mL，5.3M在MeOH中，2.5mmol)，得到標(biāo)題化合物(87mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.77(m，2H)，1.88(m，2H)，2.06(1m，2H)，2.61(m，1H)，3.38(d，J＝7.23Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.02(d，J＝8.20Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.93(d，J＝8.01Hz，1H)，8.32(m，2H)，8.52(m，1H)，9.27(dd，J＝8.59，1.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+390.0.
實施例43-[(1-萘基羰基)氨基]-N-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺 步驟A.3-[(1-萘基羰基)氨基]-N-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺 根據(jù)實施例1步驟A的過程，將含3-[(1-萘基羰基)氨基]-N-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-吡啶羧酰胺(139mg，0.356mmol，參見用于其制備的步驟B)的CH2Cl2(10mL)用3-氯代過氧苯甲酸(323mg，1.07mmol)處理，粗產(chǎn)物通過硅膠MPLC純化，使用Hex/EtOAc(1∶1)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(100mg，63％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.14(m，2H)，1.52dd，J＝12.79，1.86Hz，2H)，1.71(m，1H)，3.16(m，4H)，3.74(dd，J＝11.13，3.71Hz，2H)，7.60(m，4H)，7.84(d，J＝7.23Hz，1H)，8.02(m，1H)，8.12(d，J＝8.20Hz，1H)，8.26(m，1H)，8.32(m，1H)，8.72(m，1H)，11.54(s，1H)，12.81(s，1H)，12.87(s，1H).MS(ESI)(M+H)+406.0.
元素分析(C，H，N)，C23H23N3O4+0.1HCl的計算值C 67.53，H 5.69，N10.27；實測值C 67.43，H 5.63，N 10.04。
步驟B.3-[(1-萘基羰基)氨基]-N-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-吡啶羧酰胺 根據(jù)實施例1步驟C的過程，使用2-(1-萘基)-4H-吡啶并[3，2-d][l，3]嗪-4-酮(122mg，0.446mmol)和四氫-2H-吡喃-4-甲胺(62mg，0.535mmol)，得到標(biāo)題化合物(139mg，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(m，2H)，1.23(m，3H)，1.56(m，1H)，1.76(m，5H)，3.25(t，J＝6.4Hz，2H)，7.54(m，4H)，7.90(m，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，8.53(m，2H)，9.41(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，12.87(s，1H).，MS(ESI)(M+H)+390.2；元素分析，C23H23N3O3的計算值C，70.93；H，5.95；N，10.79.實測值C，70.82；H，5.92；N，10.64。
實施例53-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
步驟A.3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺 根據(jù)實施例1步驟A的過程，將含3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-吡啶羧酰胺(38.8mg，0.096mmol，參見用于其制備的步驟B)的CH2Cl2(10mL)用3-氯代過氧苯甲酸(220mg，0.73mmol)處理，粗產(chǎn)物通過硅膠MPLC純化，使用EtOAc，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(30mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.30(m，2H)，1.65(d，J＝13.08Hz，2H)，1.83(m，1H)，2.76(s，3H)，3.34(m，4H)，3.88(dd，J＝11.13，3.51Hz，2H)，7.44(d，J＝7.23Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.77(d，J＝7.23Hz，1H)，8.14(m，1H)，8.21(dd，J＝6.44，0.98Hz，1H)，8.44(m，1H)，8.99(dd，J＝8.79，0.98Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+420.0.
元素分析(C，H，N)，C24H25N3O4+0.3H2O的計算值C 67.85，H 6.07，N9.89；實測值C 67.87，H 5.88，N 9.80。
步驟B.3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-吡啶羧酰胺 根據(jù)實施例1步驟C的過程，使用2-(4-甲基-1-萘基)-4H-吡啶并[3，2-d][l，3]嗪-4-酮(108mg，0.375mmol)和四氫-2H-吡喃-4-甲胺(122mg，1.06mmol)，得到標(biāo)題化合物(75mg，49％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.26(dd，J＝11.91，4.49Hz，1H)，1.33(dd，J＝11.9，4.5Hz，1H)，1.63(m，2H)，1.85(m，1H)，2.76(s，3H)，3.24(d，J＝7.03Hz，2H)，3.36(m，2H)，3.90(dd，J＝11.03，3.22Hz，2H)，7.45(m，1H)，7.60(m，3H)，7.79(d，J＝7.23Hz，1H)，8.13(m，1H)，8.36(dd，J＝4.49，1.37Hz，1H)，8.46(m，1H)，9.28(dd，J＝8.59，1.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+404.0.
元素分析(C，H，N)，C24H25N3O3+0.1H2O的計算值C 71.13，H 6.27，N10.37；實測值C 71.03，H 6.04，N 10.26。
實施例63-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
步驟A.3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺 根據(jù)實施例1步驟A的過程，將含3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-吡啶羧酰胺(78.8mg，0.188mmol，參見用于其制備的步驟B)的CH2Cl2(10mL)用3-氯代過氧苯甲酸(252mg，1.13mmol)處理，粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化，使用30-80％MeCN/H2O，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(21mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.32(m，2H)，1.66(m，J＝12.69Hz，2H)，1.85(m，1H)，3.33(m，4H)，3.88(dd，J＝11.13，3.71Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.01(d，J＝8.20Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.91(d，J＝8.20Hz，1H)，8.19(d，J＝6.44Hz，1H)，8.31(d，J＝8.20Hz，1H)，8.50(d，.J＝8.40Hz，1H)，8.99(d，J＝8.79Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+436.0.
步驟B.3-[(4-甲氧基-1-萘甲?；?氨基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-羧酰胺
根據(jù)實施例1步驟C的過程，使用2-(4-甲氧基-1-萘基)-4H-吡啶并[3，2-d][l，3]嗪-4-酮(120mg，0.4mmol)和四氫-2H-吡喃-4-甲胺(210mg，1.8mmol)，得到標(biāo)題化合物(81mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.31(m，2H)，1.64(dd，J＝13.08，1.17Hz，2H)，1.87(m，J＝7.62，3.51Hz，1H)，3.26(m，J＝6.83Hz，2H)，3.36(m，2H)，3.91(dd，J＝11.72，3.51Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.01(d，J＝8.20Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.93(d，J＝8.01Hz，1H)，8.33(m，2H)，8.51(d，J＝8.59Hz，1H)，9.26(m，1H).MS(ESI)(M+H)+420.0實施例7N-(環(huán)己基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺 步驟A.N-(環(huán)己基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺 根據(jù)實施例1步驟A的過程，將含N-(環(huán)己基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基]-2-吡啶羧酰胺(172mg，0.45mmol，參見用于其制備的步驟B)的CH2Cl2(10mL)用3-氯代過氧苯甲酸(295mg，1.3mmol)處理，粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化，使用30-80％MeCN/H2O，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(161mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.00(m，2H)，1.19(m，3H)，1.56(m，1H)，1.70(m，5H)，3.23(d，J＝6.64Hz，2H)，7.58(m，4H)，7.88(dd，J＝7.13，1.07Hz，1H)，7.96(m，1H)，8.07(d，J＝8.20Hz，1H)，8.21(d，J＝6.44Hz，1H)，8.42(m，1H)，9.03(d，J＝8.79Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+404.0.
步驟B.N-(環(huán)己基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基]-2-吡啶羧酰胺 根據(jù)實施例1步驟C的過程，使用2-(1-萘基)-4H-吡啶并[3，2-d][l，3]嗪-4-酮(129mg，0.47mmol)和環(huán)己烷甲基胺(261mg，2.3mmol)，得到標(biāo)題化合物(172mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.90-1.00(m，2H)，1.13-1.28(m，3H)，1.52-1.75(m，6H)，3.16(d，J＝6.83Hz，2H)，7.55-7.61(m，4H)，7.88-7.90(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.05-8.07(m，1H)，8.36(dd，J＝4.49，1.56Hz，1H)，8.41-8.43(m，1H)，9.29(dd，J＝8.59，1.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+388.0.
實施例8N-(環(huán)己基甲基)-3-[(4-甲基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
步驟A.N-(環(huán)己基甲基)-3-[(4-甲基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺 根據(jù)步驟A實施例1的過程，將含N-(環(huán)己基甲基)-3-[(4-甲基-1-萘基羰基)氨基]-2-吡啶羧酰胺(66mg，0.165mmol，參見用于其制備的步驟B和C)的CH2Cl2(10mL)用3-氯代過氧苯甲酸(111.0mg，0.495mmol)處理，粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化，使用30-80％MeCN/H2O，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(56mg，81％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.91-1.06(m，2H)，1.12-1.32(m，3H)，1.48-1.62(m，1H)，1.60-1.82(m，5H)，2.75(s，3H)，3.23(d，J＝6.83Hz，2H)，7.44(d，J＝7.22Hz，1H)，7.53-7.64(m，3H)，7.77(d，J＝7.23Hz，1H)，8.08-8.15(m，1H)，8.19(dd，J＝6.44，1.17Hz，1H)，8.41-8.47(m，1H)，9.02(dd，J＝8.79，1.17Hz，1H)，.MS(ESI)(M+H)+418.0步驟B.3-氨基-N-(環(huán)己基甲基)吡啶-2-羧酰胺
將3-氨基吡啶-2-羧酸(138mg，1.0mmol)添加到環(huán)己烷甲基胺(226mg，2.0mmol)和DIPEA(259mg，0.35mmol)的DMF(5mL)溶液中，在攪拌30分鐘后，在0℃添加HATU(456mg，1.2mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌過夜，用水(5ml)淬滅，濃縮至小體積，用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×5mL)和鹽水(5mL)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮后，粗產(chǎn)物通過硅膠MPLC純化，使用Hex/EtOAc(1∶1)，得到標(biāo)題化合物，(124mg，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93-1.07(m，2H)，1.13-1.32(m，3H)，1.51-1.70(m，2H)，1.70-1.86(m，4H)，3.26(t，J＝6.64Hz，2H)，6.00(s，2H)，7.00(dd，J＝8.40，1.37Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.40，4.30Hz，1H)，7.85(dd，J＝4.30，1.37Hz，1H)，8.22(s，1H).(MS(ESI)(M+H)+233.89.
步驟C.N-(環(huán)己基甲基)-3-[(4-甲基-1-萘基羰基)氨基]-2-吡啶羧酰胺 在0℃，將4-甲基-1-萘羰基氯(80mg，0.39mmol)添加到3-氨基-N-(環(huán)己基甲基)吡啶-2-羧酰胺(61mg，0.26mmol)和DMAP(64mg，0.52mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。混合物在室溫下攪拌過夜，用飽和NaHCO3(5mL)淬滅，用EtOAc(3×50mL)提取，合并的有機(jī)相用鹽水(2×10mL)洗滌并用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮后，粗產(chǎn)物通過硅膠MPLC純化，使用己烷/EtOAc(4∶1)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(96mg，92％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.88-1.05(m，2H)，1.09-1.34(m，3H)，1.52-1.68(m，2H)，1.68-1.81(m，4H)，2.76(s，3H)，3.18(d，J＝6.83Hz，2H)，7.39-7.50(m，1H)，7.54-7.65(m，3H)，7.80(d，J＝7.23Hz，1H)，8.06-8.18(m，1H)，8.36(dd，J＝4.49，1.56Hz，1H)，8.43-8.50(m，1H)，9.29(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+402.0實施例9N-(環(huán)己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺 步驟A.N-(環(huán)己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺 根據(jù)實施例1步驟A的過程，將含N-(環(huán)己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-2-吡啶羧酰胺(76mg，0.18mmol，參見用于其制備的步驟B)的CH2Cl2(10mL)用3-氯代過氧苯甲酸(122mg，0.543mmol)處理，粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化，使用30-80％MeCN/H2O，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(15mg，19％)。
1H NMR(400MHz；CD3OD)δ0.93-1.07(m，2H)，1.13-1.30(m，3H)，1.51-1.60(m，，1H)，1.62-1.82(m，5H)，3.25(d，J＝6.64Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.01(d，J＝8.20Hz，1H)，7.47-7.65.(m，3H)，7.91(d，J＝8.20Hz，1H)，8.18(dd，J＝6.44，0.98Hz，1H)，8.27-8.35(m，1H)，8.48-8.56(m，1H)，9.02(dd，J＝8.89，1.07Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+434.0.
步驟B.N-(環(huán)己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-2-吡啶羧酰胺 根據(jù)實施例8步驟C的過程，將3-氨基-N-(環(huán)己基甲基)吡啶-2-羧酰胺(60mg，0.26mmol)在CH2Cl2(10mL)中在DMAP(64mg，0.52mmol)存在下用4-甲氧基-1-萘羰基氯(71mg，0.32mmol)處理，粗產(chǎn)物通過硅膠MPLC純化，使用己烷/EtOAc(4∶1)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(76mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.90-1.04(m，2H)，1.14-1.34(m，3H)，1.60(d，J＝3.51Hz，2H)，1.69-1.81(m，4H)，3.20(d，J＝7.03Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.02(d，J＝8.20Hz，1H)，7.44-7.64(m，3H，7.93(d，J＝8.01Hz，1H)，8.28-8.40(m，2H)，8.51(d，J＝8.40Hz，1H)，9.27(dd，J＝8.59，1.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+418.0.
實施例10N-(環(huán)己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
步驟A.N-(環(huán)己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺 根據(jù)實施例1步驟A的過程，將含N-(環(huán)己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-2-吡啶羧酰胺(76mg，0.18mmol，參見用于其制備的步驟B)的CH2Cl2(10mL)用3-氯代過氧苯甲酸(122mg，0.543mmol)處理，粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化，使用30-80％MeCN/H2O，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(15mg，19％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.93-1.07(m，2H)，1.13-1.30(m，3H)，1.51-1.60(m，1H)，1.62-1.82(m，5H)，3.25(d，J＝6.64Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.01(d，J＝8.20Hz，1H)，7.47-7.65(m，3H)，7.91(d，J＝8.20Hz，1H)，8.18(dd，J＝6.44，0.98Hz，1H)，8.27-8.35(m，1H)，8.48-8.56(m，1H)，9.02(dd，J＝8.89，1.07Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+434.0.
元素分析，C25H27N3O4+0.1MeOH(436.71)的計算值C，69.03；H，6.32；N，9.62.實測值C，69.04；H 6.25；N，9.45。
步驟B.N-(環(huán)己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-2-吡啶羧酰胺 根據(jù)實施例9步驟C的過程，將3-氨基-N-(環(huán)己基甲基)吡啶-2-羧酰胺(60mg，0.26mmol)在CH2Cl2(10mL)中在DMAP(64mg，0.52mmol)存在下用4-甲氧基-1-萘羰基氯(71mg，0.32mmol)處理，粗產(chǎn)物通過硅膠上的MPLC純化，使用己烷/EtOAc(4∶1)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(76mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.90-1.04(m，2H)，1.14-1.34(m，3H)，1.60(d，J＝3.51Hz，2H)，1.69-1.81(m，4H)，3.20(d，J＝7.03Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.02(d，J＝8.20Hz，1H)，7.44-7.64(m，3H，7.93(d，J＝8.01Hz，1H)，8.28-8.40(m，2H)，8.51(d，J＝8.40Hz，1H)，9.27(dd，J＝8.59，1.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+418.0.
權(quán)利要求
1.式I的化合物，或其可藥用的鹽、非對映體、對映體或其混合物 其中m選自0、1和2；n選自0、1、2、3、4和5；R1獨立地選自鹵素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、乙?；被?、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烯基和鹵代C1-6烷基；R2選自C6-10芳基和C2-10雜環(huán)基；其中在定義R2時使用的所述C6-10芳基和C2-10雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、羥基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；和R3選自氫和C1-6烷基；R4選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烯基、C6-10芳基、C2-6雜環(huán)基-氨基、C2-6雜環(huán)基氧基氨基和C2-6雜環(huán)基；其中在定義R4時使用的所述C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烯基、C6-10芳基、C2-6雜環(huán)基-氨基、C2-6雜環(huán)基氧基氨基和C2-6雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、羥基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；或 為C2-10雜環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、羥基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中m選自0、1和2；n選自0、1、2、3和4；R1獨立地選自鹵素、氰基、氨基、硝基、乙?；被?、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷基；R2選自C6-10芳基和C2-10雜環(huán)基，其中在定義R2時使用的所述C6-10芳基和C2-10雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-3烷基、C1-3烷基、硝基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基、羥基、羥基-C1-3烷基、氨基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C2-5雜環(huán)基-C1-3烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基-氨基、氨基-C1-3烷基；和R3選自氫和C1-6烷基；R4選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基-氨基、C2-6雜環(huán)基氧基氨基和C2-6雜環(huán)基；其中在定義R4時使用的所述C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6雜環(huán)基-氨基、C2-6雜環(huán)基氧基氨基和C2-6雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-3烷基、C1-3烷基、硝基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基、羥基、羥基-C1-3烷基、氨基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基-氨基和氨基-C1-3烷基；或者 選自氮雜環(huán)庚基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、異唑烷基、三唑基、嗎啉基、哌啶基、硫代嗎啉基、噠嗪基、哌嗪基、三嗪基或1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基；其中所述氮雜環(huán)庚基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、異唑烷基、三唑基、嗎啉基、哌啶基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三嗪基和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-3烷基、C1-3烷基、硝基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷氧基、羥基、羥基-C1-3烷基、氨基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基-氨基和氨基-C1-3烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中m選自0和1；n選自0、1、2、3和4；R1獨立地選自鹵素、氨基、硝基、乙酰基氨基、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷基；R2選自苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4二唑基、吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己基、香豆素基、二氫香豆素基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，2-苯并異唑基、1，3-苯并二氧雜環(huán)己基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜芑基、3，4-二氫-2H-l，5-苯并二氧雜基、4H-1，3-苯并二氧雜芑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基和喹嗪啶基，其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、甲基、甲氧基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基和1H-吡唑基甲基；R3選自氫和C1-6烷基；和R4選自 吡咯烷-1-氨基、哌啶-1-氨基、O-環(huán)己基羥基氨基、O-環(huán)戊基羥基氨基、O-環(huán)丁基羥基氨基、O-環(huán)丙基羥基氨基和C1-3烷基，其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、羥基、羥基甲基、甲基和乙基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2選自 其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、甲基、甲氧基、羥基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基和1H-1，2-二唑基甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中n選自0、1、2和3；R1獨立地選自鹵素、氨基、硝基、乙?；被?、羥基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和鹵代C1-3烷基；R2選自苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4二唑基、吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己基、香豆素基、二氫香豆素基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，2-苯并異唑基、1，3-苯并二氧雜環(huán)己基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜芑基、3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜基、4H-1，3-苯并二氧雜芑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基和喹嗪啶基，其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、甲基、甲氧基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基、1H-吡唑基甲基；和 選自氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)庚基、異唑烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基，其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、羥基、羥基-甲基、羥基-乙基、氨基-甲基、氨基-乙基、甲氧基-甲基、甲氧基-苯基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、二苯基-甲基、嗎啉基-乙-2-基、哌啶基-甲基和吡啶基。
6.權(quán)利要求5的化合物5， 選自
7.權(quán)利要求5或6的化合物，R2選自 其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、甲基、甲氧基、羥基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基和1H-吡唑基甲基。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，其中R2選自 其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、甲基、甲氧基、羥基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基和1H-吡唑基甲基。
9.選自以下的化合物N-(環(huán)丁基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；N-(環(huán)丁基甲基)-3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；N-(環(huán)丁基甲基)-3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；3-[(1-萘基羰基)氨基]-N-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；N-(環(huán)己基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；N-(環(huán)己基甲基)-3-[(4-甲基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；N-(環(huán)己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；N-(環(huán)己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；及其可藥用的鹽。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其用作藥物。
11.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物在制備用于治療胃腸機(jī)能紊亂的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物在制備用于治療腸易激綜合征的藥物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物在制備用于治療焦慮癥、癌癥、多發(fā)性硬化、帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病和心血管病癥的藥物中的應(yīng)用。
15.包括權(quán)利要求1-9中任一項的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
16.治療溫血動物的胃腸機(jī)能紊亂的方法，包括對需要這種治療的所述動物給用治療有效量的權(quán)利要求1-9中任一項的化合物。
17.治療溫血動物的腸易激綜合征的方法，包括對需要這種治療的所述動物給用治療有效量權(quán)利要求1-9中任一項的化合物。
18.制備式I的化合物的方法 包括使式II的化合物 與mCPBA在溶劑如CH2Cl2的存在下反應(yīng)的步驟，其中m選自0、1和2；n選自0、1、2、3、4和5；R1獨立地選自鹵素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、乙?；被?、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烯基和鹵代C1-6烷基；R2選自C6-10芳基和C2-10雜環(huán)基；其中在定義R2時使用的所述C6-10芳基和C2-10雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、羥基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；和R3選自氫和C1-6烷基；R4選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烯基、C6-10芳基、C2-6雜環(huán)基-氨基、C2-6雜環(huán)基氧基氨基和C2-6雜環(huán)基；其中在定義R4時使用的所述C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烯基、C6-10芳基、C2-6雜環(huán)基-氨基、C2-6雜環(huán)基氧基氨基和C2-6雜環(huán)基任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、羥基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；或 為C2-10雜環(huán)基，其任選被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、羥基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6雜芳基、雜芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基。
全文摘要
本發(fā)明公開了式I的化合物或其可藥用的鹽，其中R
文檔編號A61P25/00GK1956959SQ200580016809
公開日2007年5月2日 申請日期2005年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月25日
發(fā)明者Z·劉, C·瓦爾波勒, Z·－Y·韋, H·楊 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司