專利名稱：肽類化合物治療肌萎縮性側(cè)索硬化的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類肽類化合物治療肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)和其它形式的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病和周圍神經(jīng)病的用途。
背景技術(shù)：
已知某些肽具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性，并在癲癇和其它CNS障礙的治療中有用。在美國專利第5,378,729號(hào)中描述的這些肽具有式(Ia)結(jié)構(gòu) 式(Ia)其中R是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基低級烷基、雜環(huán)、雜環(huán)低級烷基、低級烷基雜環(huán)、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基，并且R未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；R1是氫或低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、雜環(huán)低級烷基、雜環(huán)、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基、各自未被取代或被給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)取代；并且R2和R3獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、雜環(huán)、雜環(huán)低級烷基、低級烷基雜環(huán)、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化學(xué)鍵；Y是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、鹵素、雜環(huán)、雜環(huán)低級烷基，并且Y可未被取代或被給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)取代，條件是當(dāng)Y是鹵素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、 R4、R5和R6獨(dú)立地是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基，其中，R4、R5和R6可未被取代或被吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；和R7是R6或COOR8或COR8；R8是氫或低級烷基或芳基低級烷基，并且芳基或烷基可未被取代或被吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
美國專利第5,773,475號(hào)還公開了用于治療CNS障礙的另外的化合物。這些化合物是具有式(IIa)結(jié)構(gòu)的N-芐基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺 式(IIa)
其中Ar是未被取代或被鹵素取代的芳基；R3是低級烷氧基；和R1是甲基。
專利US 5.378.729和US 5.773.475由此引入作為參考。然而，這些專利中沒有一篇描述了這些化合物作為特異神經(jīng)保護(hù)劑用于治療ALS和其它運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病以及周圍神經(jīng)病的用途。
WO 02/074297涉及式(IIa)化合物在制備治療與周圍神經(jīng)病性疼痛有關(guān)的異常性疼痛的藥物組合物中的用途，其中，Ar是可被至少一個(gè)鹵素取代的苯基，R3是含1-3個(gè)碳原子的低級烷氧基并且R1是甲基。
WO 02/074784涉及顯示抗傷害感受性質(zhì)的式(Ia)或/和式(IIa)化合物用于治療不同類型和癥狀的急性痛和慢性痛，尤其是非神經(jīng)病性炎性痛，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痛或/和繼發(fā)性炎性骨關(guān)節(jié)痛的用途。
肌萎縮性側(cè)索硬化的特征是脊髓和腦干前角內(nèi)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性和喪失，并且在可變程度上是皮層脊髓束內(nèi)下行運(yùn)動(dòng)路徑的變性(Deng等人，1993；Rothstein等人，1995)。該障礙導(dǎo)致進(jìn)行性肌萎縮、虛弱、麻痹和由于呼吸衰竭而導(dǎo)致最終死亡(Andersen等人，1995)。ALS既以家族性的(FALS)形式發(fā)生，也以散發(fā)的(SALS)形式發(fā)生。FALS總計(jì)占病例的5-10％，伴隨著遺傳的常染色體顯性模式(Gurney等人，1994；Rosen等人，1993)。大約20％的FALS病例與SOD1突變有關(guān)，SOD1是編碼細(xì)胞溶質(zhì)Cu，Zn超氧化物歧化酶(SOD)的基因(Beckman等人，1993；Rosen等人，1993)。最近對影響SOD基因的突變的發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了對氧化應(yīng)激在FALS發(fā)病機(jī)理中的作用的研究。
為了建立家族性ALS動(dòng)物模型，已經(jīng)生產(chǎn)出了數(shù)個(gè)攜帶人SOD1基因的轉(zhuǎn)基因小鼠品系。過度產(chǎn)生野生型人Cu，Zn SOD的小鼠在臨床上是正常的，并且事實(shí)上表現(xiàn)出了對氧化應(yīng)激抵抗力的增強(qiáng)(Yang等人，1994)。產(chǎn)生突變Cu，Zn SOD的小鼠很快發(fā)生非常類似于ALS的進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(Gurney等人，1994；Mohajeri等人，1998)。該表型發(fā)生在表達(dá)G93A突變以及甘氨酸→精氨酸突變的小鼠中(Gurney等人，1994)。
對運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元障礙的機(jī)理了解很少。目前的治療使用多種藥理學(xué)、外科手術(shù)、物理和心理學(xué)方法。然而，很多治療的證據(jù)仍然有限。
還沒有報(bào)道過式(Ib)或/和式(IIb)的化合物用于治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元障礙的用途。因此，本發(fā)明涉及所述式(Ib)或/和(IIb)化合物在制備用于預(yù)防、減輕或/和治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元障礙如ALS、進(jìn)行性脊柱肌萎縮或進(jìn)行性延髓性麻痹，或/和周圍神經(jīng)病如急性熱病性多神經(jīng)炎或進(jìn)行性神經(jīng)病性肌萎縮的藥物組合物中的用途。

發(fā)明內(nèi)容
令人意外的是，化合物(Ib)或/和(IIb)、尤其是(R)-2-乙酰胺-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(SPM 927)的應(yīng)用在延長患有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病的小鼠的存活和改善運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性方面顯示了顯著的功效。因此，該化合物作為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元障礙或周圍神經(jīng)病的藥物是有用的。
本發(fā)明化合物具有通式(Ib)結(jié)構(gòu) 式(Ib)其中R是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基低級烷基、雜環(huán)、雜環(huán)低級烷基、低級烷基雜環(huán)、低級環(huán)烷基或低級環(huán)烷基低級烷基，并且R未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R1是氫或低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、雜環(huán)低級烷基、低級烷基雜環(huán)、雜環(huán)、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基，各自未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代；并且R2和R3獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、鹵素、雜環(huán)、雜環(huán)低級烷基、低級烷基雜環(huán)、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化學(xué)鍵；Y是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、鹵素、雜環(huán)、雜環(huán)低級烷基、低級烷基雜環(huán)，并且Y可未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，條件是當(dāng)Y是鹵素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R′6是氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級鏈烯基，它們可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R4、R5和R6獨(dú)立地是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基，其中，R4、R5和R6可獨(dú)立地未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R7是R6或COOR8或COR8，其中，R7可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R8是氫或低級烷基或芳基低級烷基，并且芳基或烷基可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物具有通式(IIb)結(jié)構(gòu)
式(IIb)其中Ar是芳基，尤其是苯基，它未被取代或被至少一個(gè)鹵素取代；R3是-CH2-Q，其中，Q是低級烷氧基；和R1是低級烷基，尤其是甲基。
本發(fā)明還涉及適用于預(yù)防、減輕或/和治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元障礙或/和周圍神經(jīng)病的包含式(Ib)或/和式(IIb)化合物的藥物組合物。
“低級烷基”當(dāng)單獨(dú)使用或與其它基團(tuán)聯(lián)用時(shí)指的是含1到6個(gè)碳原子，尤其是含1到3個(gè)碳原子的低級烷基，并且可為直鏈或支鏈。這些基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“低級烷氧基”是含1到6個(gè)碳原子，尤其是含1到3個(gè)碳原子的低級烷氧基，并且可為直鏈或支鏈。這些基團(tuán)包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“芳基低級烷基”包括例如芐基、苯乙基、苯丙基、苯基異丙基、苯丁基、二苯甲基、1，1-二苯乙基、1，2-二苯乙基等。
術(shù)語“芳基”，當(dāng)單獨(dú)使用或聯(lián)合使用時(shí)，指的是含6到18個(gè)環(huán)碳原子且至多總共25個(gè)環(huán)碳原子的芳香基團(tuán)，并且包括多核芳族化合物。這些芳基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，并且為稠環(huán)。當(dāng)用于本文中時(shí)，多核芳族化合物指的是包括含10-18個(gè)環(huán)碳原子且至多總共25個(gè)碳原子的雙環(huán)和三環(huán)稠合芳環(huán)系。芳基包括苯基和多核芳族化合物，例如萘基、蒽基、菲基、薁基等。芳基還包括如二茂鐵基等基團(tuán)。芳基可未被取代或被下述吸電子或/和給電子基團(tuán)單取代或多取代。
“低級鏈烯基”是含2到6個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的鏈烯基。這些基團(tuán)可為直鏈或支鏈，并且可為Z型或E型。這些基團(tuán)包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、戊二烯基，例如1，3-或2，4-戊二烯基等。
術(shù)語“低級炔基”是含2到6個(gè)碳原子的炔基，并且可為直鏈或支鏈。它包括這些基團(tuán)，如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
術(shù)語“低級環(huán)烷基”，當(dāng)單獨(dú)使用或聯(lián)合使用時(shí)，是含3到18個(gè)環(huán)碳原子且至多總共25個(gè)碳原子的環(huán)烷基。環(huán)烷基可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，并且環(huán)是稠合的。環(huán)烷基可為完全飽和的或部分飽和的。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)庚烯基、萘烷基、氫化茚滿基、茚滿基、葑基、蒎烯基、金剛烷基等。環(huán)烷基包括順式和反式。環(huán)烷基可未被取代或被下述吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)單取代或多取代。此外，取代基可為橋接二環(huán)系內(nèi)的內(nèi)位或外位。
術(shù)語“吸電子和給電子”指的是取代基分別相對于氫吸電子或給電子的能力，如果氫原子占據(jù)了分子內(nèi)的相同位置的話。這些術(shù)語是本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的，并由J.March，John Wiley和Sons討論在Advanced Organic Chemistry，New York，NY，第16-18頁(1985)中，其中的討論引入本文作為參考。吸電子基團(tuán)包括鹵素，包括溴、氟、氯、碘等；硝基，羧基，低級鏈烯基，低級炔基，甲?；?，羧酰氨基，芳基，季銨，鹵代烷基，如三氟甲基、芳基低級烷?；?、烷氧羰基等。給電子基團(tuán)包括這些基團(tuán)如羥基，低級烷氧基，包括甲氧基、乙氧基等；低級烷基，如甲基、乙基等；氨基，低級烷氨基，二(低級烷基)氨基，芳氧基，如苯氧基、巰基、低級烷硫基、低級烷基巰基、二硫化物(低級烷基二硫基)等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解的是，上述取代基中的一些在不同的化學(xué)條件下可被看作是給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)。而且，本發(fā)明還關(guān)注于選自上述基團(tuán)的取代基的任意組合。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴、碘等。
術(shù)語“酰基”包括含1到6個(gè)碳原于的烷?；?，并且可為直鏈或支鏈。這些基團(tuán)包括例如甲?；?、乙酰基、丙?；⒍□；?、異丁?；?、叔丁?；⑽祯；图乎；?。
當(dāng)用在本文中時(shí)，雜環(huán)基團(tuán)包含至少一個(gè)硫、氮或氧環(huán)原子，但在環(huán)內(nèi)還可包括數(shù)個(gè)所述原子。本發(fā)明關(guān)注的雜環(huán)基團(tuán)包括雜芳族化合物和飽和和部分飽和的雜環(huán)化合物。這些雜環(huán)族化合物可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)且為稠環(huán)。它們可優(yōu)選包含至多18個(gè)環(huán)原子，并且至多總共17個(gè)環(huán)碳原子和至多總共25個(gè)碳原子。雜環(huán)族化合物也意欲包括所謂的苯并雜環(huán)族化合物。典型的雜環(huán)包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環(huán)氧、氮雜環(huán)丙烷基(aziridino)、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、含氮雜環(huán)的N-氧化物，如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的N-氧化物等。雜環(huán)基團(tuán)可未被取代或被吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)單取代或多取代。
優(yōu)選的雜環(huán)是噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、甲基吡咯基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或噠嗪基。優(yōu)選的雜環(huán)是5或6-元雜環(huán)族化合物。特別優(yōu)選的雜環(huán)是呋喃基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或噠嗪基。最優(yōu)選的雜環(huán)是呋喃基和吡啶基。
優(yōu)選的化合物是那些其中n是1的化合物，但二(n＝2)、三(n＝3)和四肽(n＝4)也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
R的優(yōu)選值是芳基低級烷基，尤其是芐基，尤其是其中其苯環(huán)未被取代或被給電子基團(tuán)或/和吸電子基團(tuán)如鹵素(例如F)取代的那些基團(tuán)。
優(yōu)選的R1是H或低級烷基。最優(yōu)選的R1基團(tuán)是甲基。
優(yōu)選的給電子取代基或/和吸電子取代基是鹵素、硝基、烷?；?、甲?；?、芳基烷酰基、芳?；?、羧基、烷氧羰基、甲酰氨基、氰基、磺?；?、亞砜、雜環(huán)基、胍、季銨、低級鏈烯基、低級炔基、锍鹽、羥基、低級烷氧基、低級烷基、氨基、低級烷氨基、二(低級烷基)氨基、氨基低級烷基、巰基、巰基烷基、烷硫基和烷基二硫基。術(shù)語“硫化物”包括巰基、巰基烷基和烷硫基，而術(shù)語二硫化物包括烷基二硫基。特別優(yōu)選的給電子或/和吸電子基團(tuán)是鹵素或低級烷氧基，最優(yōu)選的是氟或甲氧基。這些優(yōu)選的取代基可存在于式(Ib)或/和(IIb)中的任何一個(gè)基團(tuán)上，例如本文定義的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8或/和R50。
代表R2和R3的ZY基團(tuán)包括羥基，烷氧基，例如甲氧基、乙氧基，芳氧基，例如苯氧基；硫代烷氧基，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基；硫代芳氧基，例如硫代苯氧基；氨基；烷氨基，例如甲氨基、乙氨基；芳氨基，例如苯胺基；低級二烷氨基，例如二甲氨基；三烷基銨鹽，肼基；烷基肼基和芳基肼基，例如N-甲基肼基、N-苯基肼基、烷氧羰基肼基、芳烷氧羰基肼基、芳氧羰基肼基，羥氨基，例如N-羥氨基(-NH-OH)、低級烷氧基氨基[(NHOR18)，其中R18是低級烷基]、N-低級烷基羥氨基[(NR18)OH，其中R18是低級烷基]、N-低級烷基-O-低級烷基羥氨基，即[N(R18)OR19，其中R18和R19獨(dú)立地是低級烷基]，和O-羥氨基(-O-NH2)；烷酰氨基例如乙酰氨基；三氟乙酰氨基；低級烷氧氨基，例如NH(OCH3)；和雜環(huán)氨基，例如吡唑氨基。
代表R2和R3的優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)是下式的單環(huán)5-或6-元雜環(huán)部分
或其相應(yīng)的部分飽和或完全飽和形式，其中，n是0或1；和R50是H或吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)；A、E、L、J和G獨(dú)立地是CH，或選自N、O、S的雜原子；但當(dāng)n是0時(shí)，G是CH，或選自NH、O和S的雜原子，條件是A、E、L、J和G中最多兩個(gè)是雜原子。
當(dāng)n是0時(shí)，以上雜芳基部分是5元環(huán)，而如果n是1，雜環(huán)部分是6元單環(huán)雜環(huán)部分。優(yōu)選的雜環(huán)部分是那些屬于單環(huán)的上述雜環(huán)。
如果上文描述的環(huán)包含氮環(huán)原子，那么N-氧化物形式也包括在本當(dāng)R2或R3是上式的雜環(huán)時(shí)，它可通過環(huán)碳原子與主鏈鍵合。當(dāng)n是0時(shí)，R2或R3還可另外通過氮環(huán)原子與主鏈鍵合。
其它優(yōu)選的R2和R3部分是氫，芳基，例如苯基，芳烷基，例如芐基和烷基。
可以理解的是，優(yōu)選的R2和R3基團(tuán)可未被取代或被給電子或/和吸電子基團(tuán)單取代或多取代。優(yōu)選R2和R3獨(dú)立地是氫、未被取代或被吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)，例如低級烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低級烷基、N-羥氨基、N-低級烷基羥氨基、N-低級烷基-O-低級烷基和烷基羥氨基。
優(yōu)選R2和R3之一是氫。
優(yōu)選n是1。
更優(yōu)選n＝1，R2和R3之一是氫。特別優(yōu)選的是，在該實(shí)施方案中，R2是氫，R3是低級烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氫或低級烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，n＝1，R2是氫，R3是可未被取代或被給電子或吸電子基團(tuán)取代的低級烷基、NR4OR5或ONR4R7。
在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，n＝1，R2是氫，R3是未被取代或被羥基或低級烷氧基取代的低級烷基、NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7獨(dú)立地是氫或低級烷基，R是芳基低級烷基，該芳基可未被取代或被吸電子基團(tuán)取代，R1是低級烷基。在該實(shí)施方案中，最優(yōu)選芳基是未被取代或被鹵素取代的苯基。
優(yōu)選R2是氫，R3是氫、未被取代或被至少一個(gè)給電子或吸電子基團(tuán)取代的烷基、或ZY。在該優(yōu)選實(shí)施方案中，最優(yōu)選R3是氫、未被取代或被給電子基團(tuán)取代的烷基例如甲基、或NR4OR5或ONR4R7，其中，R4、R5和R7獨(dú)立地是氫或低級烷基。優(yōu)選給電子基團(tuán)是低級烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基。
優(yōu)選R2和R3獨(dú)立地是氫、低級烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氫或低級烷基或ZY是NR4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、 還優(yōu)選R是芳基低級烷基。對于R而言，最優(yōu)選的芳基是苯基。最優(yōu)選的R基團(tuán)是芐基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，芳基可未被取代或被給電子或吸電子基團(tuán)取代。如果R中的芳基環(huán)被取代了，最優(yōu)選它被吸電子基團(tuán)取代，尤其是在芳基環(huán)上。對于R而言，最優(yōu)選的吸電子基團(tuán)是鹵素，尤其是氟。
優(yōu)選的R1是低級烷基，尤其是甲基。
最優(yōu)選R是芳基低級烷基，R1是低級烷基。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是式(Ib)化合物，其中，n是1；R2是氫；R3是氫，低級烷基，尤其是甲基，其被給電子或吸電子基團(tuán)取代，或ZY；R是芳基，芳基低級烷基，例如芐基，其中芳基未被取代或被給電子或吸電子基團(tuán)取代，R1是低級烷基。在該實(shí)施方案中，更優(yōu)選R3是氫，可被給電子基團(tuán)如低級烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低級烷基，尤其是甲基，NR4OR5或ONR4R7，其中，這些基團(tuán)如上文定義。
所用的最優(yōu)選的化合物是式(IIb)化合物 式(IIb)其中Ar是芳基，尤其是苯基，其未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)，尤其是鹵素取代，R1是低級烷基，尤其是含1-3個(gè)碳原子的低級烷基；和R3如本文定義，但尤其是氫，低級烷基，其未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)取代，或ZY。更優(yōu)選的是，在該實(shí)施方案中，R3是氫、未被取代或被給電子基團(tuán)取代的烷基、NR4OR5或ONR4R7。最優(yōu)選R3是CH2-Q，其中，Q是低級烷氧基，尤其是含1-3個(gè)碳原子的低級烷氧基；NR4OR5或ONR4R7，其中，R4是氫或含1-3個(gè)碳原子的烷基，R5是氫或含1-3個(gè)碳原子的烷基，R7是氫或含1-3個(gè)碳原子的烷基。
最優(yōu)選的R1是CH3。最優(yōu)選的R3是CH2-Q，其中，Q是甲氧基。
最優(yōu)選的芳基是苯基。最優(yōu)選的鹵素是氟。
最優(yōu)選的化合物包括(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基-丙酰胺；
O-甲基-N-乙酰基-D-絲氨酸-間-氟芐基-酰胺；O-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-對-氟芐基-酰胺；N-乙?；?D-苯基甘氨酸芐酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羥氨基)-2-乙酰胺乙酸芐酰胺；D-1，2-(O-甲基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸芐酰胺。
可以理解的是，本文描述的R1、R2、R3、R和n的馬庫什基團(tuán)的各種組合和排列都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。而且，本發(fā)明還包括化合物和組合物，其包含R1、R2、R3、n和R中的每個(gè)馬庫什基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)要素及其各種組合。因此，例如，本發(fā)明關(guān)注的是R1可為上文所列取代基的一個(gè)或多個(gè)，聯(lián)合任意和所有R2、R3和R取代基，就n的各個(gè)值而論。
用于本發(fā)明的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子，并且可存在外消旋體和旋光活性形式。圍繞各個(gè)不對稱碳原子的構(gòu)型可以是D或L型?，F(xiàn)有技術(shù)已知，在Cahn-Prelog-Ingold命名體系中，圍繞手性碳原子的構(gòu)型也可以描述成R或S。本發(fā)明也關(guān)注圍繞各個(gè)不對稱碳原子的所有各種構(gòu)型，包括各種對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及外消旋混合物，和對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的混合物或兩者的混合物。
在主鏈中，在基團(tuán)R2和R3連接的碳原子存在不對稱性。當(dāng)n是1時(shí)，本發(fā)明化合物是下式 其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8、R50、Z和Y如先前所定義。
當(dāng)用于本文中時(shí)，盡管分子內(nèi)可存在其它手性中心，術(shù)語構(gòu)型將指代圍繞R2和R3連接的碳原子的構(gòu)型。因此，當(dāng)指代特定構(gòu)型例如D或L時(shí)，可以理解指的是R2和R3連接的碳原子的D或L立體異構(gòu)體。然而，也包括存在于化合物中的其它手性中心(如果有的話)的所有可能的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物涉及所有旋光異構(gòu)體，即本發(fā)明化合物是L-立體異構(gòu)體或D-立體異構(gòu)體(在R2和R3連接的碳原子處)。這些立體異構(gòu)體可以L和D立體異構(gòu)體的混合物，例如外消旋混合物被發(fā)現(xiàn)。優(yōu)選D立體異構(gòu)體。
更優(yōu)選的是R構(gòu)型的式(III)化合物，優(yōu)選實(shí)質(zhì)上對映異構(gòu)體純的，其中取代基R是未被取代或被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代的芐基，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3個(gè)碳原子的低級烷氧基并且其中R1是甲基。優(yōu)選R是未被取代的芐基，或被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)(為氟基團(tuán))取代的芐基。
根據(jù)取代基，本發(fā)明化合物也可形成加成鹽。所有這些形式都考慮在本發(fā)明范圍之內(nèi)，包括立體異構(gòu)體形式的混合物。
所用化合物的制備描述在美國專利第5,378,729號(hào)和第5,773,475號(hào)中，這兩者的內(nèi)容被引入作為參考。
用于本發(fā)明的化合物，正如式(Ib)或/和(IIb)所描述的，以其自身的形式是有用的，或因其由于游離氨基的存在而具有堿性，可以以鹽的形式使用。因此，式(Ib)或/和(IIb)化合物與許多種酸(無機(jī)酸和有機(jī)酸，包括藥學(xué)上可接受的酸)形成鹽。與治療可接受的酸形成的鹽當(dāng)然可用于制劑的制備，其中增加的水溶解度是最有利的。
這些藥學(xué)上可接受的鹽也具有治療功效。這些鹽包括無機(jī)酸例如鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機(jī)酸例如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、高氯酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳磺酸(例如對甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸和丙二酸等的鹽。
本發(fā)明還涉及預(yù)防、減輕或/和治療包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物上述疾病或病況的方法，包括施用至少一種式(Ib)或/和(IIb)化合物。
優(yōu)選本發(fā)明所用的化合物以治療有效量使用。
醫(yī)師將確定本發(fā)明治療劑最合適的劑量，并且該劑量將隨給藥形式和所選的特定化合物而變化，此外，它將隨所治療的患者、患者年齡、所治療的疾病類型而變化。醫(yī)師通常希望以實(shí)質(zhì)上低于化合物最佳劑量的小劑量開始治療，以小增量提高劑量，直至達(dá)到這種情況下的最佳效果。當(dāng)組合物口服給藥時(shí)，將需要較大量的活性劑來產(chǎn)生與較小量胃腸外給藥相同的效果。以與可比較的治療劑相同的方式，該化合物是有用的，并且劑量水平與這些其它治療劑通常采用的具有相同的數(shù)量級。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物以約1mg到約100mg每千克體重每天的量給藥，更優(yōu)選以約1mg到約10mg每千克體重每天的量。該給藥方案可由醫(yī)師調(diào)整，以提供最佳治療應(yīng)答。有這種需求的患者可用至少50mg/天、優(yōu)選至少200mg/天、更優(yōu)選至少300mg/天、最優(yōu)選至少400mg/天的本發(fā)明化合物劑量進(jìn)行治療。一般地，有這種需求的患者可用最大劑量6g/天、更優(yōu)選最大劑量1g/天、最優(yōu)選最大劑量600mg/天的劑量進(jìn)行治療。然而在某些情況下，可能需要較高或較低的劑量。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提高日劑量直至達(dá)到預(yù)定日劑量，在進(jìn)一步的治療過程中保持該預(yù)定的日劑量。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，可每日施用數(shù)個(gè)分開的劑量。例如，可每日施用三次劑量，優(yōu)選每日兩次劑量。更優(yōu)選每日施用單次劑量。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，可施用本發(fā)明化合物的量，其導(dǎo)致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)的血漿濃度，以多數(shù)被治療患者的平均數(shù)計(jì)算。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可以適宜的方式給藥，例如通過口服、靜脈內(nèi)(水溶性的)、肌內(nèi)、鞘內(nèi)或皮下途徑給藥。優(yōu)選口服或/和靜脈內(nèi)給藥。
可制備本發(fā)明藥物組合物用于上述治療方案，尤其以上述劑量用于治療，以實(shí)現(xiàn)上述血漿濃度，用于以上述本發(fā)明實(shí)施方案中詳細(xì)說明的給藥周期或/和給藥途徑。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，上述本發(fā)明治療有此需求的哺乳動(dòng)物包括人類的方法包括施用本發(fā)明化合物聯(lián)合給予用于預(yù)防、減輕或/和治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元障礙或/和周圍神經(jīng)病的其它活性劑。本發(fā)明化合物和其它活性劑可一起給藥，即以單一劑量形式，或可分別給藥，即以分離的劑量形式。因此，本發(fā)明藥物組合物可包含上述本發(fā)明化合物，并且還可包含用于預(yù)防、減輕或/和治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元障礙或/和周圍神經(jīng)病的其它活性劑。藥物組合物可包含單一劑量形式，或可包含分離的劑量形式，該分離的劑量形式包括第一組合物和第二組合物，該第一組合物包含上述本發(fā)明化合物并且該第二組合物包含其它活性劑。
預(yù)防、減輕或/和治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元障礙或/和周圍神經(jīng)病的其它活性劑可為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適當(dāng)?shù)乃巹?br> 本發(fā)明化合物可用于制備上述藥物組合物。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可例如與惰性稀釋劑或與可吸收的食用載體一起口服給藥，或它可被包入硬或軟殼明膠膠囊，或它可壓制成片，或它可直接摻入食物的奶油拌水果中。對于口服治療給藥來說，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物可與賦形劑摻合，以可攝取片、頰含片、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿劑和糯米紙囊劑等形式使用。該組合物和制劑應(yīng)當(dāng)包含至少1％的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。組合物和制劑的百分?jǐn)?shù)當(dāng)然可改變，可適宜地介于所述單元的重量的約5至約80％之間。在該治療有用的組合物中，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物的量是將獲得適當(dāng)劑量的量。本發(fā)明的優(yōu)選組合物或制劑包含約10mg到6g的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。
片劑、錠劑、丸劑和膠囊等也可包含以下成分粘合劑，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和海藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；和甜味劑，可加入例如蔗糖、乳糖或糖精；或調(diào)味劑例如薄荷、冬青油或櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí)，它除了以上類型材料外可包含液體載體。
各種其它材料可作為包衣存在或以其它方式改變劑量單位的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或這兩者進(jìn)行包衣。糖漿劑或酏劑可包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、染料和調(diào)味劑例如櫻桃或橙子香料。當(dāng)然，制備任何劑量單位形式所用的任何材料應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)純的，并且所用的量是實(shí)質(zhì)上無毒的。另外，活性化合物可被摻入緩釋制劑和劑型。例如，關(guān)注緩釋劑型，其中活性成分與離子交換樹脂結(jié)合，該樹脂可以任選用擴(kuò)散障礙涂層進(jìn)行涂覆以改變樹脂的釋放特性。
活性化合物還可胃腸外或腹膜內(nèi)給藥。也可以在甘油、液體、聚乙二醇及其混合物中和在油中制備分散體。在普通儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑包含防腐劑以預(yù)防微生物的生長。
適合于可注射使用的藥物形式包括無菌水溶液(水溶性的)或分散體以及用于臨時(shí)制備無菌注射用溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，劑型必須是無菌的，并且必須是流動(dòng)性的，流動(dòng)性要達(dá)到易于注射的程度。在制造和儲(chǔ)存條件下，制劑必須是穩(wěn)定的，并且必須防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其適當(dāng)?shù)幕旌衔锖椭参镉偷娜軇┗蚍稚⒔橘|(zhì)?？梢岳缤ㄟ^使用包衣如卵磷脂，對于分散體來說通過維持所需的粒徑，和通過使用表面活性劑來維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性?？梢酝ㄟ^各種抗菌劑和抗真菌劑例如對羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等來達(dá)到防止微生物作用。在很多情況下，優(yōu)選包括等滲劑，例如蔗糖或氯化鈉。通過在組合物中使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可以實(shí)現(xiàn)可注射組合物的延遲吸收。
通過將所需量活性化合物摻入具有以上列舉的各種其它成分(根據(jù)需要)的適當(dāng)溶劑中，接著通過過濾除菌，來制備無菌注射用溶液。一般來說，通過將各種無菌活性成分摻入包含基本分散介質(zhì)和選自以上列舉的所需其它成分的無菌載體中，來制備分散體。對于用于制備無菌注射用溶液的無菌粉末來說，優(yōu)選的制備方法是真空干燥凍干技術(shù)加上任何來自先前它的無菌過濾溶液中的其它所需成分。
當(dāng)用于本文中時(shí)，“藥學(xué)上可接受的載體”包括現(xiàn)有技術(shù)公知的用于藥物活性物質(zhì)的任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑。任何常規(guī)介質(zhì)或試劑除了與活性成分不相容的以外，其在治療組合物中的使用都被考慮到。增補(bǔ)的活性成分也可以摻入組合物。
配制劑量單位形式或易于給藥和劑量均勻的胃腸外組合物是特別有利的。本文所用的劑量單位形式指的是以單一劑量適合于受治療的哺乳動(dòng)物受試者的物理分離單位；各個(gè)單位包含經(jīng)計(jì)算以產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)，聯(lián)合所需的藥學(xué)載體。本發(fā)明新劑量單位形式的特性受以下因素支配和直接取決于以下因素(a)活性物質(zhì)的獨(dú)特特性和要達(dá)到的特定治療效果，和(b)配制例如活性物質(zhì)的技術(shù)領(lǐng)域中固有的局限性，該活性物質(zhì)用于治療患有疾病病況的活體患者疾病，在該疾病病況中身體健康如本文所詳細(xì)公開的那樣受到損害。
將主要活性成分以有效量與適當(dāng)藥學(xué)可接受載體混合成上文描述的單位劑型，用于方便且有效給藥。單位劑型可以例如包含約10mg至約6g量的主要活性化合物。按比例表述，活性化合物通常存在于約1至約750mg/ml載體中。對于包含增補(bǔ)活性成分的組合物來說，參考常用量和所述成分的給藥方式來決定劑量。
當(dāng)用于本文中時(shí)，術(shù)語“患者”或“受試者”指的是溫血?jiǎng)游铮瑑?yōu)選哺乳動(dòng)物，例如貓、狗、馬、奶牛、豬、小鼠、大鼠和靈長類，包括人。優(yōu)選的患者是人。
術(shù)語“治療”指的是緩解與疾病或病況有關(guān)的疼痛，或治愈或減輕患者的疾病或病況，或延長存活。
本發(fā)明化合物以有效量給患有前述類型障礙的患者施用。這些量等于上文所述的治療有效量。
下列實(shí)施例和附圖顯示了SPM 927在改善SOD突變小鼠運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和延長其存活中的性質(zhì)。
所用的物質(zhì)是SPM 927，它是Harkoseride的同義詞。標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名是(R)-2-乙酰胺-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺。SPM 927的國際非專有名稱是lacosamide。


圖1顯示了SPM 927劑量依賴性地延長了SOD突變小鼠的生命期。
圖2顯示了SPM 927(30mg/kg)減輕了SOD突變小鼠的運(yùn)動(dòng)損害(網(wǎng)格行為表現(xiàn))。
圖3顯示了SPM 927(10mg/kg)減輕了SOD突變小鼠的運(yùn)動(dòng)損害(復(fù)合肌肉動(dòng)作電位的潛伏期)。
實(shí)施例SPM 927在肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)的SOD突變小鼠模型中的作用該研究證實(shí)了用SPM 927長期處理減輕了ALS小鼠模型(SOD突變小鼠)的運(yùn)動(dòng)癥狀并延長了它的生存時(shí)間。顯示了SPM 927處理減輕了包括電生理記錄(EMG)異常在內(nèi)的運(yùn)動(dòng)癥狀，并延長了小鼠模型癥狀發(fā)作后的存活時(shí)間。
該研究調(diào)查了SPM 927保護(hù)或減少該ALS模型中觀察到的損害的作用。出于該目的，在過表達(dá)突變?nèi)薈u，Zn SOD的SOD-G93A小鼠中進(jìn)行行為測量和EMG。
材料和方法用于該研究的轉(zhuǎn)基因小鼠品系是G1H(Gurney等人，1994)。在約3月齡時(shí)，動(dòng)物開始顯示出后肢虛弱的跡象，并在第4個(gè)月死亡。
該研究包括40只小鼠，將它們分成4組，每組10只小鼠。
-SOD媒介物組-SOD處理組(SPM 927 3mg/kg)-SOD處理組(SPM 927 10mg/kg)-SOD處理組(SPM 927 30mg/kg)
每天稱量動(dòng)物。每天檢查小鼠的全身狀態(tài)，尤其是出現(xiàn)了震顫時(shí)，檢查皮膚外觀和肌肉萎縮。每周一次進(jìn)行EMG測試，從D70齡時(shí)開始，直至動(dòng)物死亡。記錄從癥狀發(fā)作直至死亡的存活率和間隔。
運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)測量-旋轉(zhuǎn)桿試驗(yàn)該試驗(yàn)評價(jià)了動(dòng)物停留在用于評估運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和本體感受敏感性的旋轉(zhuǎn)桿上的能力。裝置是3cm直徑的自動(dòng)桿，它每分鐘轉(zhuǎn)12圈(Bioseb，Paris，F(xiàn)rance)。旋轉(zhuǎn)桿試驗(yàn)測定的是小鼠可以多長時(shí)間自身保持在軸上而不掉下。在120秒任意限制以后停止試驗(yàn)。如果在120秒以前動(dòng)物掉下，記錄行為表現(xiàn)并進(jìn)行兩次另外的試驗(yàn)。計(jì)算3次試驗(yàn)的平均時(shí)間。行走時(shí)間的減少表明運(yùn)動(dòng)缺陷。
-網(wǎng)格試驗(yàn)在試驗(yàn)期間，將小鼠放在位于平面支撐體之上的網(wǎng)格(長37cm，寬10.5cm，篩目大小1*1cm)上。計(jì)算小鼠將其腳爪穿過網(wǎng)格的次數(shù)，并將其作為運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)的量度。
-懸掛試驗(yàn)該試驗(yàn)評價(jià)了動(dòng)物懸掛在金屬線上的能力。裝置是在桌子上方40cm水平拉伸的金屬線。將動(dòng)物用其前爪抓在金屬線上。在3次連續(xù)試驗(yàn)過程中，記錄動(dòng)物用其后爪抓住繩子所需的時(shí)間(最多60秒)。
電生理測量使用Neuromatic 2000M肌電圖描記裝置進(jìn)行肌電圖描記記錄。在EMG過程中，麻醉(60mg kg-1，Imalgène)小鼠。所測量的參數(shù)是復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(CMAP)的幅度和潛伏期。刺激坐骨神經(jīng)以后，測量腓腸肌內(nèi)的CMAP。在接近跟腱處插入?yún)⒈入姌O，在尾底部放入活性針。在小鼠下背上插入接地針。以特大強(qiáng)度(12.9mA)用單個(gè)0.2ms脈沖刺激坐骨神經(jīng)。測量響應(yīng)的幅度(mV)和潛伏期(ms)。幅度表示有效運(yùn)動(dòng)單位的數(shù)量，而遠(yuǎn)端潛伏期反映了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。
給藥從第60天(在臨床跡象開始以前)處理動(dòng)物直至動(dòng)物死亡。每天腹膜內(nèi)給藥兩次。
數(shù)據(jù)分析使用單因素或重復(fù)測量方差分析(ANOVA)進(jìn)行數(shù)據(jù)整體分析。使用費(fèi)歇爾檢驗(yàn)或Student-Newman-Keuls t檢驗(yàn)來進(jìn)行單個(gè)試驗(yàn)組與對照組或配對組之間的多重比較。進(jìn)行組內(nèi)分析來評價(jià)各個(gè)組內(nèi)的行為表現(xiàn)差異。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)SPM 927-延長了癥狀發(fā)作后的存活時(shí)間(圖1)-減輕了旋轉(zhuǎn)桿試驗(yàn)、網(wǎng)格試驗(yàn)(圖2)和懸掛試驗(yàn)中的運(yùn)動(dòng)癥狀-減弱了EMG異常(圖3)。
結(jié)論這些結(jié)果證明了SPM 927和相關(guān)化合物適用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化和用于治療其它運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，包括但不限于進(jìn)行性脊柱肌萎縮和進(jìn)行性延髓性麻痹。另外，結(jié)果顯示，SPM 927和相關(guān)化合物對于治療周圍神經(jīng)病，包括但不限于急性熱病性多神經(jīng)炎或進(jìn)行性神經(jīng)病性肌萎縮是有效的。
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權(quán)利要求
1.具有式(Ib)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備適用于預(yù)防、減輕或/和治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元障礙或/和周圍神經(jīng)病的藥物組合物的用途 式(Ib)其中R是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基、芳基低級烷基、雜環(huán)、雜環(huán)低級烷基、低級烷基雜環(huán)、低級環(huán)烷基或低級環(huán)烷基低級烷基，并且R未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R1是氫或低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、雜環(huán)低級烷基、低級烷基雜環(huán)、雜環(huán)、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基，各自未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代；R2和R3獨(dú)立地是氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳基低級烷基、芳基、鹵素、雜環(huán)、雜環(huán)低級烷基、低級烷基雜環(huán)、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基低級烷基或Z-Y，其中R2和R3可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)和/或至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；且其中，R2和R3中的雜環(huán)是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環(huán)氧、氮雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基，或當(dāng)N存在于雜環(huán)內(nèi)時(shí)，其N-氧化物；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR6′或PR4或化學(xué)鍵；Y是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、鹵素、雜環(huán)、雜環(huán)低級烷基、低級烷基雜環(huán)，并且Y可未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，其中，雜環(huán)具有與R2或R3中的相同的含義，并且條件是當(dāng)Y是鹵素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R′6是氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基，它們可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R4、R5和R6獨(dú)立地是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基，其中，R4、R5和R6可獨(dú)立地未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；和R7是R6或COOR8或COR8，其中，R7可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R8是氫或低級烷基或芳基低級烷基，并且芳基或烷基可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述障礙是肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的用途，其中R2和R3之一是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的用途，其中n是1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的用途，其中R2和R3之一是氫，并且n是1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的用途，其中R是芳基低級烷基，并且R1是低級烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的用途，其中R2和R3獨(dú)立地是氫、低級烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氫或低級烷基或ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中R2是氫，并且R3是低級烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氫或低級烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的用途，其中R2是氫，并且R3是可未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的低級烷基，NR4OR5或ONR4R7。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的用途，其中R3是未被取代或被羥基或低級烷氧基取代的低級烷基，NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7獨(dú)立地是氫或低級烷基，R是芳基低級烷基，其中的芳基可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，并且R1是低級烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的用途，其中芳基是苯基且未被取代或被鹵素取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-間-氟芐酰胺；O-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-對-氟芐酰胺；N-乙?；?D-苯基甘氨酸芐酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羥氨基)-2-乙酰胺乙酸芐酰胺；或D-1，2-(O-甲基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸芐酰胺。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物具有式(IIb)結(jié)構(gòu) 式(IIb)其中Ar是未被取代或被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代的苯基；R3是CH2-Q，其中Q是含1-3個(gè)碳原子的低級烷氧基，并且R1是含1-3個(gè)碳原子的低級烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中Ar是未被取代的苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的用途，其中鹵素是氟。
16.根據(jù)權(quán)利要求13到15的用途，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3個(gè)碳原子的烷氧基，并且Ar是未被取代的苯基。
17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物是R構(gòu)型，并且具有下式結(jié)構(gòu) 其中R是未被取代或被至少一個(gè)鹵素基團(tuán)取代的芐基；R3是CH2-Q，其中Q是含1-3個(gè)碳原子的低級烷氧基，并且R1是甲基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，它是實(shí)質(zhì)上對映異構(gòu)體純的。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的用途，其中R是未被取代的芐基。
20.根據(jù)權(quán)利要求17到19的用途，其中鹵素是氟。
21.根據(jù)權(quán)利要求17到20的用途，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3個(gè)碳原子的烷氧基，并且R是未被取代的芐基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中式(Ib)化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中所述化合物是實(shí)質(zhì)上對映異構(gòu)體純的。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物，用于以至少100mg/天，優(yōu)選至少200mg/天，更優(yōu)選至少300mg/天，最優(yōu)選至少400mg/天的化合物劑量進(jìn)行治療。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物，用于以最大劑量6g/天，更優(yōu)選最大劑量1g/天，最優(yōu)選最大劑量600mg/天的化合物劑量進(jìn)行治療。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物，用于提高日劑量直至達(dá)到預(yù)定日劑量進(jìn)行治療，在進(jìn)一步的治療過程中保持該預(yù)定的日劑量。
27.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物，用于以每日三次劑量、優(yōu)選每日兩次劑量、更優(yōu)選每日單次劑量進(jìn)行治療。
28.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物用于給藥，該給藥導(dǎo)致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)的血漿濃度，以多數(shù)被治療患者的平均數(shù)計(jì)算。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物用于口服或靜脈內(nèi)給藥。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含預(yù)防、減輕或/和治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元障礙或/和周圍神經(jīng)病的活性劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中所述藥物組合物包含單一劑量形式，或包含分離的劑量形式，該分離的劑量形式包括第一組合物和第二組合物，該第一組合物包含權(quán)利要求1和3到23任一項(xiàng)中定義的化合物并且該第二組合物包含其它活性劑。
32.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物用于在哺乳動(dòng)物中給藥。
33.根據(jù)權(quán)利要求33的用途，其中制備所述藥物組合物用于在人類中給藥。
34.藥物組合物，它包含(a)權(quán)利要求1和3到23中任一項(xiàng)定義的化合物，以及(b)預(yù)防、減輕或/和治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元障礙或/和周圍神經(jīng)病的其它活性劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的藥物組合物，它是單一劑量形式，它包括分離的劑量形式，該分離的劑量形式包括第一組合物和第二組合物，該第一組合物包含權(quán)利要求1和3到23中任一項(xiàng)定義的化合物并且該第二組合物包含其它活性劑(b)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類肽類化合物治療肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)和其它形式的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病和周圍神經(jīng)病的用途。
文檔編號(hào)A61K38/04GK1960720SQ200580017463
公開日2007年5月9日 申請日期2005年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月9日
發(fā)明者T·施特爾 申請人:舒沃茨藥物股份公司