專利名稱：：美金剛口服劑型即釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及1-氨基環(huán)己烷化合物組合物的藥物固體口服劑型，其顯示出即釋性能，具有優(yōu)越的穩(wěn)定性能且在水溶液中迅速崩解。本發(fā)明特別適于1-氨基環(huán)己烷化合物的固體藥物劑型，其中在施用后不久在使用環(huán)境中可獲得治療有效量的活性成分。這些組合物可以作為分散片提供，用作含水口服溶液給藥。在一個實施方案中，活性成分優(yōu)選是l-氨基環(huán)己烷、美金剛。在另一個優(yōu)選實施方案中，l-氨基環(huán)己坑是ncramcm
背景技術(shù)：
：l-氨基環(huán)己烷，例如美金剛(l-氨基-3，5-二甲基金剛烷)和neramexane(l-氨基-l，3，3，5，5-五曱基環(huán)己烷)是具有強電壓依賴型和快速阻斷/解阻斷動力學(xué)的中等親合力、非竟?fàn)幮訬MDA受體拮抗劑。因此，在本領(lǐng)域中對于1-氨基環(huán)己烷化合物的固體口服制劑存在著持續(xù)的需求，且更優(yōu)選鹽酸美金剛(l-氨基-3,5-二甲基金剛烷鹽酸鹽)和甲磺酸neramexane(l-氨基-l,3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷甲磺酸鹽)。固體口服藥物組合物或制劑具有多種釋放性能，例如FDA指南("DissolutionTestingofImmediateReleaseSolidOralDosageForms",1997年8月出版發(fā)行，部分IV-A)給出的即釋性能或FDA指南("ExtendedReleaseOralDosageForms:Development,Evaluation,andApplicationofInVitro/InVivoCorrelations"，6FoodandDrugAdministration,CDER，1997年9月，第17頁)給出的緩釋性能。在即釋性能的溶解試驗指南中，在前30到60分鐘內(nèi)至少溶解80°/。到溶液中的物質(zhì)被認為具有即釋性能。因此，即釋固體劑型允許在短時間內(nèi)、例如60分鐘或更少釋放出大部分或全部活性成分，使得藥物可能被迅速吸收。相反，緩釋固體口服劑型允許在延長時間內(nèi)釋放出活性成分，以在同樣延長的時間間隔內(nèi)維持治療有效的血漿水平、改進給藥依從性和/或修飾活性成分的其它藥代動力學(xué)。美國專利第5，382,601號提供了包含美金剛的固體藥物劑型，其顯示出延長的兩相釋放性能，其中一部分藥物立即釋放，接著持續(xù)釋放剩余的藥物。該制劑的基質(zhì)既包含酪蛋白的水溶性鹽，又包含酪蛋白的水不溶性鹽，優(yōu)選酪蛋白鈉和酪蛋白釣。然而，酪蛋白具有令人不快的味道；如美國專利第6,413,556號所公開的，它伴隨著某些加劇的副作用的不希望效果；且在改變pH方面具有不穩(wěn)定性。有關(guān)酪蛋白的另一個擔(dān)憂是牛海綿狀腦炎(BSE)污染的可能或另一種傳染源的傳播，因為酪蛋白是來源于動物的產(chǎn)品。在美國專利第6,194,000號中描述了制備緩釋(modifiedrelease)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑的通用方法。該方法包括制備即時釋放組分和緩釋組分，以獲得最終制劑。該專利公開了由包嚢珠粒組成的制劑，所述的包嚢珠粒被以有機溶劑為基礎(chǔ)的系統(tǒng)事先包衣。然而，該專利沒有明確公開包含美金剛或neramexane的組合物。該專利也沒有教導(dǎo)釋放速度如何影響Tmax(到達最大血漿濃度的時間)，或者該方法將導(dǎo)致與劑量成比例的制劑。目前，使用與劑量不成比例的即釋片獲得了每天兩次的美金剛給藥方案。在男性中口服給藥以后，美金剛被完全吸收(絕對生物利用度大約100%)。在10-40mg美金剛口服給藥以后，到達最大血漿濃度(Tmax)的時間為3-7小時，在單次20mg口服給藥以后，血漿峰濃度(C,)為22-46ng/mL。美金剛的AUC和C,值與5-40mg劑量范圍內(nèi)的劑量成比例地上升。美金剛的消除半衰期(T)大約是60-80小時。對于易于用即釋制劑獲得的與劑量成比例的美金剛制劑存在著需求。即釋的、與劑量成比例的制劑的優(yōu)點包括通過增大劑量而不增加需要施用的片劑的數(shù)量而改進給藥方便性，并通過使要給藥的目標(biāo)藥物成為較低濃度的多劑量或成為一個較高濃度的單劑量而提高適應(yīng)性。溶出度高和滲透性高的藥物(尤其是美金剛和neramexane)的與劑量成比例的制劑的另一個優(yōu)點在于認為多劑量濃度(例如10mg對80mg)的生物利用度是完全一致的，并與美國衛(wèi)生和人類服務(wù)部，食品與藥品監(jiān)督管理局(U.S.DepartmentofHealthandH腿nServices,FoodandDrugAdministration)的指南相一致"WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate-ReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystem"。經(jīng)常需要增大藥物劑量的給藥作為上調(diào)(up-titration)給藥方案達到期望的治療劑量的一部分，因為這樣的給藥方案會導(dǎo)致改進的耐受性。事實上，對于使用美金剛治療阿爾茨海默氏病的目前的指南建議，美金剛給藥的起始劑量為5mg/天，并通過每周增加5mg劑量而增加到20mg/天的劑量。與劑量成比例的制劑對于治療需要上調(diào)至較高劑量的疾病如神經(jīng)性疼痛的治療是非常重要的。因此，與劑量成比例的2.5mg-80mg范圍內(nèi)不同濃度的美金剛即釋制劑的存在將允許在上調(diào)階段和在以較高治療劑量水平維持的過程中能容易和方便地給藥。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1-氨基環(huán)己烷，如美金剛(l-氨基-3，5-二甲基金剛烷)和neramexane(l-氨基-1，3，3，5，5-五曱基環(huán)己烷)及其鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽以及其它藥學(xué)可接受的鹽可以被制成具有與劑量成比例的生物利用度和優(yōu)越的穩(wěn)定性能的即釋劑型，所述劑型優(yōu)選可快速崩解。本發(fā)明的制劑包括1-氨基環(huán)己烷，如美金剛(1-氨基-3，5-二甲基金剛烷)和neramexane(l-氨基-l，3，3,5，5-五曱基環(huán)己烷)，任選9，和一種或多種可以單個口服劑型優(yōu)選每天一次給藥的賦形劑。擇一地，該劑型可每天給藥兩次，每次給藥之間間隔約4-約8小時。優(yōu)選地，劑型是片劑，或是分散片的水溶液。本發(fā)明特別提供了在前60分鐘內(nèi)以約80%或更大的比例立即釋放活性劑如美金剛或neramexane的劑型，隨后該劑型進入使用環(huán)境。優(yōu)選地，該劑型在前30分鐘內(nèi)、更優(yōu)選在前15分鐘內(nèi)釋放到這個程度。在本發(fā)明中，在劑型進入使用環(huán)境后約3小時-約7小時時間間隔范圍內(nèi)達到了包含美金剛的劑型的T,。優(yōu)選地，時間間隔平均為約4小時-約6小時。在劑型進入使用環(huán)境后約2小時-約8小時時間間隔范圍內(nèi)達到了包含neramexane的劑型的Traax。優(yōu)選地，時間間隔平均為約3-約8小時。在其中活性成分是鹽酸美金剛的具體實施方案中，本發(fā)明的活性成分通常以約2%w/w-約20%w/w的量存在。優(yōu)選地，基于整個劑型的重量，該量為約3.2%w/w-約1D%w/w，更優(yōu)選約3.9%w/w-約8.4%w/w。在其中活性成分是甲磺酸neramexane的具體實施方案中，本發(fā)明的活性成分通常以約2%w/w-約50%w/w的量存在。優(yōu)選地，該量為約2%w/w-約40%w/w，更優(yōu)選約3%w/w-約25%w/w。在本發(fā)明中，優(yōu)選的任選藥學(xué)可接受的包衣材料包括羥丙甲基纖維素，例如Opadry(Colorcon，WestPoint,PA)或Sepifilra(Seppic，NJ),以約2%w/w-約7%w/w的量存在，優(yōu)選約2%w/w-約5%w/w。在適當(dāng)?shù)膶嵤┓桨钢校苿┌畛鋭?，例如淀粉和淀粉衍生物、水合糖醇、磷酸鈣和以纖維素為基礎(chǔ)的賦形劑及其衍生物。本發(fā)明的口服劑型可進一步包含一種或多種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑、抗粘附劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、著色劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，劑型包含具有改進的穩(wěn)定性的賦形劑，該劑型在室溫下儲存36個月，形成低于3.0%w/w、優(yōu)選低于2.5、w/w的乳糖加合物。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了乳糖加合物的形成，它不是可預(yù)見的加合物形成反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，加合物如乳糖加合物是通過1-氨基環(huán)己烷類似物活性成分和乳糖賦形劑之間的Maillard反應(yīng)形成的。在一個實施方案中，劑型包含填充劑微晶纖維素，它的存在量是約10%w/w-約35%w/w,其中，組合物另外包含乳糖一水合物，優(yōu)選約18%w/w-約22%w/w。這樣的劑型在36個月內(nèi)具有少于3%的加合物形成。在可替代的實施方案中，當(dāng)不存在乳糖(或任何其它還原劑)時，微晶纖維素填充劑的存在量為約20%w/w-約95%w/w,優(yōu)選約60%w/w-約90%w/w。這樣的劑型在36個月內(nèi)具有少于0.5%的加合物形成。在本發(fā)明的另一個實施方案中，劑型包含潤滑劑硬脂酸鎂，它的存在量為約0%-約2%w/w，優(yōu)選約0.2%-約0.5%w/w。在另一個實施方案中，劑型包含支持制劑崩解的賦形劑。該賦形劑可為以淀粉為基礎(chǔ)的賦形劑或其衍生物，以纖維素為基礎(chǔ)的賦形劑或其衍生物，或以吡咯烷酮為基礎(chǔ)的賦形劑或其衍生物，存在量為約0.2-10%w/w。在優(yōu)選實施方案中，組合物是片劑形式。片劑形式具有約3-約40Kp的硬度。優(yōu)選地，硬度為約4-約30Kp。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，片劑的硬度與片劑的形狀和大小有關(guān)。附圖的簡要說明圖l是在健康年輕男性和女性受試者中以4小時為間隔施用2片本發(fā)明的10mg鹽酸美金剛即釋片(實心圓形(closedcircle))以后，相對于給藥時間(小時)，美金剛的平均血漿濃度(ng/mL)的標(biāo)繪圖。在繪圖中還顯示出了兩種緩釋(modifiedrelease)片(空心圓形(opencircle)和倒三角形)的結(jié)果。圖2是在健康年輕男性和女性受試者中以4小時為間隔施用2片本發(fā)明的10mg鹽酸美金剛即釋片(處理A，30min釋放)(實心圓形)、或緩釋片(處理B和C,6小時和12小時釋放)(空心圓形和倒三角形)以后，相對于給藥時間(小時)，美金剛的平均血漿濃度(ng/mL)的繪圖。圖3是在健康年輕男性和女性受試者中以4小時為間隔施用2片本發(fā)明的IOmg鹽酸美金剛即釋片(處理A)(實心圓形)、或由含HPMC的基質(zhì)處方制備的緩釋片(處理B和C)(空心圓形和倒三角形)以后，相對于給藥后最初24小時，美金剛的平均血漿濃度(ng/mL)的繪圖。圖4描繪了5mg鹽酸美金剛片的溶出度。溶出度用隨時間(小時)溶出的百分數(shù)表示。圖5描繪了10mg鹽酸美金剛片的溶出度。溶出度用隨時間(小時)溶出的百分數(shù)表示。圖6描繪了15mg鹽酸美金剛片的溶出度。溶出度用隨時間(小時)溶出的百分數(shù)表示。圖7a描繪了A批次的2Gmg鹽酸美金剛片的溶出度。溶出度用隨時間(小時)溶出的百分數(shù)表示。圖7b描繪了B批次的20mg鹽酸美金剛片溶出度。溶出度用隨時間(小時)溶出的百分數(shù)表示。圖8描繪了80mg鹽酸美金剛片的溶出度。溶出度用隨時間(小時)溶出的百分數(shù)表示。圖9標(biāo)繪了在使用Prosolv(微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅的混合物)時5mg濃度下，和在使用Avicel(微晶纖維素)時20mg濃度下，含微晶纖維素(即不含乳糖)的美金剛相對于給藥時間(小時)的溶出度。發(fā)明的詳細描述根據(jù)本發(fā)明，提供了即釋藥物組合物用于1-氨基環(huán)己烷、優(yōu)選美金剛或neramexane,及其藥學(xué)可接受的鹽對人類患者或動物患者給藥，其中的組合物包括口服固體劑型，優(yōu)選片劑形式。在本發(fā)明中，藥物組合物包含治療有效量的l-氨基環(huán)己烷，優(yōu)選美金剛(游離堿)或neramexane(游離堿)，或其藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選鹽酸鹽，和任選藥學(xué)可接受的包衣，以及任選的一種或多種載體、填充劑、抗粘附劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、著色劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑(都是藥學(xué)可接受的)。美金剛(1-氨基-3，5-二甲基金剛烷)和neramexane(l-氨基-l，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷)可以看作是1-氨基-環(huán)己烷的類似物(例如公開在美國專利第4,122,193、4,273,774、5,061,703號中)，并且是具有全身活性的非竟?fàn)幮訬MDA受體拮抗劑，它對受體具有低親和力至中等親合力，并且具有強電壓依賴型和快速阻斷/解阻斷動力學(xué)。這些藥理學(xué)特性使得美金剛和neramexane能夠在病理學(xué)條件下阻斷受體的持續(xù)激活，并且在通道的正常生理學(xué)激活過程中快速離開NMDA通道。美金剛及其鹽(例如鹽酸鹽，MW215.77)適用于治療CNS疾病例如阿爾茨海默氏病。美金剛已經(jīng)在美國被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默氏病，并且目前在美國以外被批準(zhǔn)作為口服劑型用于治療阿爾茨海默氏病和帕金森氏病，并且自1982年以來已市售可得。目前在研究用于治療神經(jīng)性疼痛。具有NMDA-拮抗活性的本發(fā)明的1-氨基環(huán)己烷化合物可以用通式(I)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>,n和m是整數(shù)，且幽=0、1或2,A選自直鏈或支鏈低級烷基(C廣C6)、直鏈或支鏈低級鏈烯基(C2-C6)和直鏈或支鏈低級炔基(C2-C6);f和R2獨立地選自氫、直鏈或支鏈低級烷基(C「C6)、直鏈或支鏈低級鏈烯基(C2-C6)、直鏈或支鏈低級炔基(Cr"C6)、芳基、取代的芳基和芳烷基；、3和114獨立地選自氫、直鏈或支鏈低級烷基(d-C6)、直鏈或支鏈低級鏈烯基(C廣C6)和直鏈或支鏈低級炔基(C廣C6)，或一起形成亞烷基(C廠d。)或亞烯基(alkenylene)(C廣d。)，或與N一起形成3-7-元氮雜環(huán)烷烴或氮雜環(huán)烯烴，包括取代的(烷基(C廣C》、鏈烯基(C廣C6))3-7-元氮雜環(huán)烷烴或氮雜環(huán)烯烴；或W或R'可獨立地與RP、Rq、r或r相連形成亞烷基鏈-CH(R6)-(CH2)「，其中，t=0或1，并且亞烷基鏈的左側(cè)與U或Y相連，且亞烷基鏈的右側(cè)與N相連，并且f選自氫、直鏈或支鏈低級烷基(d-C6)、直鏈或支鏈低級鏈烯基(C廠C6)、直鏈或支鏈低級炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳烷基；或113或114可獨立地與R5相連形成式-CH2-CH2-CH2-(CH2)t-表示的亞烷基鏈，或式-CH-CH-CH廣(CH2)t-、-CH=C=CH-(CH2)t-或-CH廣CH=CH-(CH2)「表示的亞烯基鏈，其中，t=O或l,和亞烷基或亞烯基鏈的左側(cè)與W相連，且亞烷基環(huán)的右側(cè)與N相連；115獨立地選自氫、直鏈或支鏈低級烷基(C廣C6)、直鏈或支鏈低級鏈烯基(C廣C6)、和直鏈或支鏈低級炔基(C廣C6)，或115與它連接的碳和下一個相鄰的環(huán)碳結(jié)合形成雙鍵；RP、Rq、Rr和IT獨立地選自氫、直鏈或支鏈低級烷基(d-C6)、直鏈或支鏈低級鏈烯基(C廠CJ、直鏈或支鏈低級炔基(C廠C6)、環(huán)烷基(C廣C6)和芳基、取代的芳基和芳烷基，或RP、Rq、Rr和ir可獨立地與U或與Y或與其連接的原子形成雙鍵，或RP、Rq、礦和Rs可組合在一起表示低級亞烷基-(CH丄-或低級亞烯基橋，其中，x是2-5，包括端點值，該亞烷基橋可進而與R5結(jié)合形成另一個低級亞烷基-(CH2)y-或低級亞烯基橋，其中，y是l-3,包括端點值；和用U-V-W-X-Y-Z定義的環(huán)表示任選不飽和的環(huán)己烷環(huán)，其中，U、W和Y表示碳原子，并且V、X和Z各自獨立地表示碳原子、CH或CH2，(或U、W、Y的定義與V、X和Z的定義可以互換，包括相應(yīng)的R基團R*、R5、Rp、Rq、ir和r的排列位置)，可以理解的是，環(huán)原子的原子價需求是需要關(guān)注的，且包括式(I)化合物的旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、多晶型物、對映異構(gòu)體、水合物、藥學(xué)可接受的鹽和混合物。用U-V-W-X-Y-Z定義的環(huán)優(yōu)選自環(huán)己烷、環(huán)己-2-烯、環(huán)己-3-烯、環(huán)己-1，4-二烯、環(huán)己-1，5-二烯、環(huán)己-2，4-二烯和環(huán)己-2，5-二烯。式I化合物可為金剛烷基物質(zhì)。本發(fā)明所用的1-氨基環(huán)己烷化合物的非限制性實例包括選自下組的l-氨基烷基環(huán)己烷衍生物l-氨基-1，3，5-三曱基環(huán)己烷，l-氨基-l(反式)，3(反式)，5-三曱基環(huán)己烷，l-氨基-l(順式)，3(順式)，5-三甲基環(huán)己烷，l-氨基-l，3，3，5-四曱基環(huán)己烷，l-氨基-l，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷(neramexane)，l-氨基-l,3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己烷，l-氨基-l,5，5-三曱基-3，3-二乙基環(huán)己烷，l-氨基-l，5，5-三甲基-順式-3-乙基環(huán)己烷，l-氨基-(lS，5S)順式-3-乙基-l，5，5-三曱基環(huán)己烷，l-氨基-l，5，5-三曱基-反式-3-乙基環(huán)己烷，l-氨基-(lR，5S)反式-3-乙基-l，5，5-三曱基環(huán)己烷，l-氨基-l-乙基-3，3，5，5-四曱基環(huán)己烷，1-氨基-1-丙基-3,3，5，5-四甲基環(huán)己烷，N-甲基-l-氨基-l，3，3，5,5-五甲基環(huán)己烷，N-乙基-l-氨基-1，3，3，5，5-五甲基-環(huán)己烷，N-(1，3，3，5，5-五曱基環(huán)己基)吡咯烷，3，3，5，5-四曱基環(huán)己基甲胺，l-氨基-l-丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，l-氨基-l，3，3，5(反式)-四甲基環(huán)己烷(軸向的氨基)，3-丙基-1，3，5，5-四曱基環(huán)己胺半水合物，l-氨基-1，3,5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己烷，l-氨基-1，3，5-三曱基環(huán)己烷，l-氨基-1，3-二甲基-3-丙基環(huán)己烷，l-氨基-l，3(反式)，5(反式)-三曱基-3(順式)-丙基環(huán)己烷，l-氨基-1，3-二甲基-3-乙基環(huán)己烷，l-氨基-l，3，3-三甲基環(huán)己烷，順式-3-乙基-l(反式)-3(反式)-5-三甲基環(huán)六胺，1-氨基-l，3(反式)-二曱基環(huán)己烷，1，3，3-三曱基-5，5-二丙基環(huán)己胺，l-氨基-l-曱基-3(反式)-丙基環(huán)己烷，1-曱基-3(順式)-丙基環(huán)己胺，l-氨基-1-曱基-3(反式)-乙基環(huán)己烷，l-氨基-l，3，3-三曱基-5(順式)-乙基環(huán)己烷，l-氨基-l，3，3-三曱基-5(反式)-乙基環(huán)己烷，順式-3-丙基-l，5，5-三曱基環(huán)己胺，反式-3-丙基-1，5，5-三曱基環(huán)己胺，N-乙基-l，3，3，5，5-五甲基環(huán)己胺，N-曱基-1-氨基-l，3，3，5，5-五曱基環(huán)己烷，1-氨基-l-甲基環(huán)己烷，N，N-二甲基-l-氨基-l，3，3，5，5-五曱基環(huán)己烷，2-(3，3，5，5-四曱基環(huán)己基)乙胺，2-曱基-1-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)丙基-2-胺，2-(1，3，3,5，5-五曱基環(huán)己基-1)-乙胺半水合物，N-(l,3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)-吡咯烷，l-氨基-l，3(反式)，5(反式)-三甲基環(huán)己烷，l-氨基-l，3(順式)，5(順式)-三甲基環(huán)己烷，I-氨基-(IR，SS)反式-5-乙基-l，3，3-三甲基環(huán)己烷,I-氨基-(IS，SS)順式-5-乙基-l，3,3-三甲基環(huán)己烷,l-氨基-l，5，5-三甲基-3(順式)-異丙基-環(huán)己烷，l-氨基-1，5，5-三甲基-3(反式)-異丙基-環(huán)己烷，l-氨基-l-曱基-3(順式)-乙基-環(huán)己烷，1-氨基-1-曱基-3(順式)-曱基-環(huán)己烷，l-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三曱基-環(huán)己烷，l-氨基-l，3，3,5，5-五甲基環(huán)己烷,1-氨基-1，5，5-三曱基-3，3-二乙基環(huán)己烷，l-氨基-l-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，N-乙基-l-氨基-l，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，N-(l，3，5-三甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌咬，N-[1，3(反式)，5(反式)-三曱基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-[1，3(順式)，5(順式)-三曱基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(l，3，3，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3，5，5-五曱基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3,5，5-四曱基-3-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，5，5-三曱基-3,3-二乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3-三甲基-順式-5-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-[(IS，SS)順式-5-乙基-l，3，3-三曱基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(l，3，3-三曱基-反式-5-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-[(1R，SS)反式-5-乙基，3，3-三曱基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(1-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(l-丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(l，3，3，5，5-五曱基環(huán)己基)吡咯烷，它們的旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、水合物、其藥學(xué)可接受的鹽及其混合物。Neramexane(l-氨基-1,3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷)公開在例如美國專利第6，034，134號中，其全部內(nèi)容引入本文以作參考。某些通式(I)的1-氨基環(huán)己烷衍生物包括三個軸向烷基取代的情況，例如RP,r和f一起形成橋頭，生成下式IIb和IId表示的化合物(所謂的l-氨基金剛烷類)某些式(I)的1-氨基環(huán)己烷衍生物，其中，n+m=0,U、V、W、X、Y和Z形成環(huán)己烷環(huán)，并且W和W中的一個或兩個經(jīng)由通過RP、Rq、r、r或Rs形成的亞烷基橋獨立地連接到所述環(huán)己烷環(huán)上，由下式IIIa-IIIc表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中，ITRq、IT、r和R5如以上式(I)定義，W是氫、直鏈或支鏈低級烷基(d-C6)、直鏈或支鏈低級鏈烯基(C廣CJ、直鏈或支鏈低級炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基或芳烷基，Y是飽和的或可與W結(jié)合與其連接的環(huán)碳一起形成碳-氫鍵，1=0或1，和k=0、1或2，并且代表單鍵或雙鍵。本發(fā)明所用的1-氨基環(huán)己烷化合物的非限制性實例包括選自下組的1-氨基金剛烷及其衍生物l-氨基-3-苯基金剛烷，1_氨基-曱基金剛烷5l-氨基-3，5-二甲基金剛烷(美金剛)，l-氨基-3-乙基金剛烷，l-氨基-3-異丙基基金剛烷，l-氨基-3-正丁基基金剛烷，l-氨基-3，5-二乙基金剛烷，l-氨基-3，5-二異丙基基金剛烷，l-氨基-3，5-二正丁基基金剛烷，l-氨基-3-曱基-5-乙基金剛烷，l-N-甲氨基-3，5-二甲基金剛烷，1-N-乙氨基-3，5-二曱基金剛烷，1-N-異丙基-氨基-3，5-二甲基金剛烷，1-N，N-二甲基-氨基-3，5-二甲基金剛烷，1-N-甲基-N-異丙基-氨基-3-曱基-5-乙基金剛烷，l-氨基-3-丁基-5-苯基金剛烷，l-氨基-3-戊基金剛烷，l-氨基-3，5-二戊基金剛烷，l-氨基-3-戊基-5-己基金剛烷，1-氨基-3-戊基-5-環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3-戊基-5-苯基金剛烷，l-氨基-3-己基金剛烷，l-氨基-3，5-二己基金剛烷，1-氨基-3-己基-5-環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3-己基-5-苯基金剛烷，l-氨基-3-環(huán)己基金剛烷，l-氨基-3，5-二環(huán)己基金剛烷，1_氨基-3-環(huán)己基-5-苯基金剛烷，l-氨基-3，5-二苯基金剛烷，l-氨基-3，5，7-三曱基金剛烷，l-氨基-3，5-二曱基-7-乙基金剛烷，1-氨基-3，5-二乙基-7-甲基金剛烷，l-N-吡咯烷和l-N-哌咬f汴生物，l-氨基-3-曱基-5-丙基金剛烷，1-氨基-3-甲基-5-丁基金剛烷，l-氨基-3-曱基-5-戊基金剛烷，l-氨基-3-曱基-5-己基金剛烷，1-氨基-3-甲基-5-環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3-甲基-5-苯基金剛烷，1-氨基-3-乙基-5-丙基金剛烷，1-氨基-3-乙基-5-丁基金剛烷，1-氨基-3-乙基-5-戊基金剛烷，l-氨基-3-乙基-5-己基金剛烷，1-氨基-3-乙基-5-環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3-乙基-5-苯基金剛烷，l-氨基-3-丙基-5-丁基金剛烷，l-氨基-3-丙基-5-戊基金剛烷，1-氨基-3-丙基-5-己基金剛烷，1-氨基-3-丙基-5-環(huán)己基金剛烷，l-氨基-3-丙基-5-苯基金剛烷，l-氨基-3-丁基-5-戊基金剛烷，l-氨基-3-丁基-5-己基金剛烷，1-氨基-3-丁基-5-環(huán)己基金剛烷，它們的旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、水合物、N-甲基、N，N-二甲基、N-乙基、N-丙基衍生物、其藥學(xué)可接受的鹽及其混合物。美金剛(l-氨基-3，5-二曱基金剛烷)例如是美國專利笫4，122，193號和第4,273,774號的主題，這兩篇專利的全部內(nèi)容都引入本文以作參考。例如，Neramexane是美國專利第6，034，134號的主題，其全部內(nèi)容引入本文以作參考。式lib和IId的1-氨基金剛烷化合物、包括美金剛通常是通過囟代金剛烷基的烷化而制備的，優(yōu)選溴代金剛烷或氯代金剛烷。二-或三-取代的金剛烷通過另外的卣化和烷基化過程獲得。氨基是通過用三氧化鉻氧化和用HBr溴化或用溴進行溴化，并與曱酰胺反應(yīng)，接著水解而引入的?？梢愿鶕?jù)公認的方法使氨基官能團烷基化。甲基化可以被例如與曱酸氯代曱酯的反應(yīng)和隨后的還原所影響。通過還原各個乙酰胺可以引入乙基。對于合成方面的更多細節(jié)，請參見例如美國專利第5，061，703和6，034,134號。上述化合物的其它合成技術(shù)可以在已公開的美國申請第2003/0166634和2004/0034055號中找到，它們都被全文f1入本文以作參考。根據(jù)本發(fā)明，式(I)的1-氨基環(huán)己烷衍生物可如此應(yīng)用或以其藥學(xué)可接受的鹽的形式使用。該化合物的適當(dāng)?shù)柠}包括但不限于酸加成鹽，例如與鹽酸、甲磺酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸和2-乙酰氧基苯曱酸形成的鹽；與糖精形成的鹽。在一個優(yōu)選實施方案中，鹽是鹽酸美金剛(C12H21N.HC1，MW215.77)。在另一個優(yōu)選實施方案中，鹽是曱磺酸nera隨ane(CUH23NCH403S，MW265.42)。術(shù)語"鹽，，還可以包括游離酸的加成鹽。所有這些鹽(或其它類似鹽)可通過常規(guī)方式制備。所有這些鹽均是可接受的，只要它們是無毒的且基本上不干擾所需的藥理學(xué)活性。本發(fā)明進一步包括所有單個的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體和其中可能存在結(jié)構(gòu)變形的那些化合物的其它異構(gòu)體。本發(fā)明還包括這些化合物的所有多晶型物和溶劑化物，例如水合物，以及與有機溶劑形成的那些溶劑化物。這些異構(gòu)體、多晶型物和溶劑化物可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，根據(jù)本文提供的公開內(nèi)容，例如從不同溶劑中結(jié)晶，或者通過區(qū)域特異性和/或?qū)τ尺x擇性合成和拆分。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的衍生物?？蓱?yīng)用到本發(fā)明的衍生物的實例包括但不限于，帶有氨基的由三環(huán)10-碳環(huán)組成的結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，例如硝?；?nitroxy)-美金剛衍生物(例如硝普鹽、硝酸甘油、或美國專利第5,234，956和5，455，279號中的產(chǎn)生N0的硝普鹽或硝酸甘油的衍生物)。在一個撫選實施方案中，活性成分是鹽酸美金剛?；钚猿煞值拇嬖诹糠秶軐?為約2.5mg-約80mg、優(yōu)選約5mg-約60mg。在優(yōu)選實施方案中，組合物包含約2%-約20°/。w/w美金剛；優(yōu)選約3.2%-約10%w/w美金剛；最優(yōu)選約3.9%-約8.4%w/w美金剛。在另一個優(yōu)選實施方案中，活性成分是甲磺酸neramexane?；钚猿煞值拇嬖诹糠秶軐?，為約6.25mg-約150mg，優(yōu)選約12.5mg-約125mg?；钚猿煞掷绫景l(fā)明的口服劑型中的甲磺酸neramexane通常的存在量為約2y。w/w-約50%w/w。優(yōu)選地，存在量為約2%w/w-約40%w/w,更優(yōu)選約3%w/w-約25%w/w。即釋劑型任選在整個釋放片芯的整個表面上涂布有或沉積有包衣。通過本領(lǐng)域已知的各種方法包括使用非常薄的層或包衣來實現(xiàn)藥物的迅即釋放，所述的薄層或包衣借助其薄度(即小于約100微米)而能被胃液迅速滲透，導(dǎo)致藥物快速浸出。在本發(fā)明中，快速崩解和分散的包衣材料的實例包括乳糖和微晶纖維素，膠態(tài)二氧化硅，親水聚合物，如羥丙基甲基纖維素、PVA、曱基丙蹄酸酉旨(夯寸i口Eudragit,RohmPharmaPolymer,Piscataway，NJ)，天然聚合物，如黃原膠，及其組合(例如Prosolv8，它包含微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅)。在不含乳糖環(huán)境的制劑中，除了使用微晶纖維素例如Avice^以外，膠態(tài)二氧化硅可能是必需的。除了普通的輔劑和添加劑或填充劑，包括壓片助劑、著色劑、粘合劑、填充劑、助流劑和潤滑劑(都是藥學(xué)可接受的)以外，這些物質(zhì)還可作為賦形劑存在。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，羥丙基甲基纖維素被用作包衣材料。該任選的包衣材料的存在量為約1mg-約70mg，優(yōu)選約3mg-約60mg，更優(yōu)選約3mg-約40mg。在優(yōu)選實施方案中，組合物包含約2%w/w-約5%w/w的含羥丙基甲基纖維素的包衣材料；更優(yōu)選包含約2%-約4%w/w的含羥丙基甲基纖維素的包衣材料。填充劑或崩解劑用于調(diào)節(jié)溶出度模式。這樣的填充劑的實例包括乳糖一水合物、微晶纖維素、Prosolv、羥丙基甲基纖維素及其組合。當(dāng)使用乳糖一水合物時，它能平衡組合物中溶解性較小的成分，從而用作崩解劑,而當(dāng)在不含乳糖的環(huán)境中應(yīng)用微晶纖維素和相似類型的填充劑時，可能需要另外的崩解劑，如交聯(lián)羧曱基纖維素鈉。劑型中的崩解劑可進一步包含賦形劑來支持制劑的崩解。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認識到，這些賦形劑可基于淀粉、基于纖維素或基于吡咯烷酮，或基于它們的衍生物，其量約為0.2-10%。當(dāng)羥丙基曱基纖維素或乙基纖維素用于基質(zhì)片中時，溶出率比作為目標(biāo)的即釋率低得多。這是因為形成了疏水基質(zhì)片，這些聚合物通過聚合物浸蝕機理而釋放藥物。由于從疏水基質(zhì)中浸蝕非常慢，易于溶出的活性成分的溶出率也很慢。在包含美金剛制劑的本發(fā)明的一個實施方案中，乳糖一水合物被用作填充劑。乳糖一水合物的存在量為約40mg-約1,400mg，優(yōu)選約80mg-約1,050mg。在另一個實施方案中，組合物包含約50%-約80%w/w、優(yōu)選約60%w/w-約75%w/w的乳糖一水合物。乳糖加合物的形成低于3%w/w，更優(yōu)選低于2.5°/w/w。在包含美金剛的本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，微晶纖維素(MCC)被用作填充劑。在包含乳糖一水合物的制劑中，MCC被用作另外的填充劑，存在量為約13mg-約420mg、優(yōu)選約25-約315mg每單位劑量。在一個實施方案中，MCC的存在量為約10%w/w-約35%w/w，優(yōu)選約18%w/w-約22%w/w。如果在不含乳糖一水合物的情況下MCC被用作填充劑，那么MCC的存在量為約50mg-約1,600mg，優(yōu)選約100mg-約1，200mg每單位劑量。在優(yōu)選實施方案中，組合物包含約20%w/w-約95%w/w微晶纖維素；更優(yōu)選約60%w/w-約90%w/w。微晶纖維素在可接受的或改進的制劑和加工性質(zhì)方面提供了期望的溶出度曲線。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，這些基于微晶纖維素的制劑包含崩解劑。崩解劑是基于淀粉的、基于纖維素的或基于吡咯烷酮的賦形劑，或基于任何前述賦形劑的衍生物，其存在量為約0.2-10%w/w。另外的賦形劑例如滑石粉(抗粘附劑)、淀粉、磷酸二鉤、甘露醇、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、羥乙酸淀粉鈉也可以組合使用。崩解劑或可溶性填充劑的使用可實現(xiàn)片劑的迅速崩解，從而暴露出大的表面積并導(dǎo)致藥物更快地溶出。另外，在不含乳糖的制劑中，劑型包含形成少于3.0%加合物、優(yōu)選少于2.5%、甚至0%的賦形劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，諸如美金剛和neramexane加合物的物質(zhì)是從Mai1lad反應(yīng)生成的。加合物例如乳糖或其它還原糖加合物可與金剛烷衍生物中的胺形成。本發(fā)明的片劑可以通過常規(guī)的混合、粉碎和壓片技術(shù)制備，這些技術(shù)都是藥物制劑工業(yè)中公知的。即釋片例如可通過適合于旋轉(zhuǎn)式壓片機的沖頭和沖模直接壓片，噴射或加壓塑型，成粒接著通過壓片，或者形成糊料并將糊料擠到模具內(nèi)或?qū)D出物切割成較短尺寸接著壓片來制備。如上所述，即釋組分可通過噴霧、浸入或鍋包衣涂布在片芯上而應(yīng)用，或者通過壓片或壓制作為另外的層而應(yīng)用。優(yōu)選地，用于制備片劑的方法是混合直接壓片法。通常，直接混合是一種較困難的操作，可能出現(xiàn)例如混合分離、可壓縮性差和含量均一性差等問題。然而，本發(fā)明中所述的制劑或者制備該制劑的操作都不存在這些問題，或者這些問題基本上很不明顯。近IR光譜法顯示，片劑中的藥物具有良好的分布。當(dāng)通過直接壓片制備片劑時，加入潤滑劑是有益的，有時候?qū)τ诟纳品勰┝鲃有院彤?dāng)壓力減小時防止片劑"帽化"(片劑的一部分破裂)是很重要的。有用的潤滑劑是硬脂酸鎂和氫化植物油(優(yōu)選氫化和精制硬脂酸和棕櫚酸甘油三酯)。在優(yōu)選實施方案中，硬脂酸鎂用作潤滑劑，其量為約0mg-約6mg，優(yōu)選約0.3mg-約4.0mg。在優(yōu)選實施方案中，組合物包含約0%w/w-約2%w/w硬脂酸鎂；更優(yōu)選約0.2%w/w-約0.5%w/w硬脂酸鎂?？杉尤肓硗獾馁x形劑，以增強片劑硬度，改善粉末流動性和減小片劑脆性以及對沖模壁的粘附性。片劑硬度呈線性地受不同的壓力、片劑的形狀和大小影響。當(dāng)壓縮力增大時(kN)，片劑硬度線性增加(Kp)。優(yōu)選地，硬度值為約3-約40Kp，更優(yōu)選約4-約30Kp。另外，在較低壓縮力下和因而在較低硬度值例如低于3Kp下，標(biāo)志(logo)和產(chǎn)品去隆起(de-bossing)被"粘連(picked)"，使得它難以辨認和在審美方面令人不愉快。在較高壓力和硬度值下，粘連現(xiàn)象消除，而不影響30分鐘時的溶出度(參見實施例l)。在人類患者中,與劑量成比例的美金剛即釋制劑的血漿濃度的最大血漿濃度時間(乙x)范圍是約3-約7小時，更經(jīng)常是平均約4-約6小時，在約60分鐘、更優(yōu)選在約30分鐘內(nèi)，體外釋放率大于約80%。與劑量成比例的neramexane即釋制劑的血漿濃度的最大血漿濃度時間(TJ范圍是約2-約8小時，更經(jīng)常是平均約2-約7小時，在約60分鐘、更優(yōu)選在約30分鐘內(nèi)，體外釋放率大于約80%。本發(fā)明的藥物制劑考慮了與劑量成比例的組合物，通過改變制劑的濃度來修飾Cmax，而基本上不影響藥物的Tmax。本發(fā)明所述的30-分鐘即釋制劑提供了期望的Traax,而不在最初峰濃度(CJ方面妥協(xié)，這是美金岡'J或neramexane鹽的特征。另外，長T^允許每天2次，或優(yōu)選每天1次施用該即釋劑型，并獲得相對高的Craax，認為這對于產(chǎn)品的藥理學(xué)功效是必不可少的。例如，20mg美金剛(每4小時間隔施用2個10mg片劑)的C^將落在約15-約40ng/ml的范圍內(nèi)，平均值為約25ng/ml。如果美金剛或neramexane劑型每天給藥2次，給藥間隔大約是4小時，那么平均L就是約8小時±2小時。另外，劑量比例允許上調(diào)，從對患者使用基本相同的制劑組成的較低劑量開始，并且基本上只改變美金剛或neramexane的重量含量，來實現(xiàn)不同的給藥濃度。根據(jù)本發(fā)明，提供即釋藥物組合物用于每天1次或如果優(yōu)選的話每天2次給人類或動物患者施用美金剛或其藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選其HC1鹽。根據(jù)本發(fā)明，提供即釋藥物組合物用于每天1次或如果優(yōu)選的話每天2次給人類或動物患者施用neramexane或其藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選其甲磺酸鹽。在本發(fā)明供替代的實施方案中，片劑的快速溶出性能為不能吞咽片劑的患者提供了可飲用的溶液。本發(fā)明的美金剛和neramexane制劑適用于治療CNS疾病，包括但不限于治療阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、AIDS癡呆(美國專利第5，506，231號，還參見Parsons等人，Neuropharmacology1999Jun;38(6):735-67)、神經(jīng)性疼痛(美國專利第5，334，618號)、腦缺血、癲癇、青光眼、肝性腦病、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、抑郁(美國專利第6，479，553號)、遲發(fā)性運動障礙、瘧疾、Borna病毒、丙型肝炎(美國專利第6，034,134和6，071，966號)。美金剛適合治療的其它病理學(xué)公開在美國專利第5，614，560和6，444，702號中。相應(yīng)地，本發(fā)明進一步提供了在人類或動物患者中治療或預(yù)防性治療CNS病癥的方法，該方法包括給患者施用本發(fā)明的組合物。當(dāng)用于本文中時，"加合形成物，，指的是通過固相反應(yīng)，化合物與特定配方的組合物的形成物。一般性術(shù)語化合物的"加合物"也指代由兩種或多種不同化合物直接結(jié)合形成的加成化合物。例如，在本發(fā)明中，乳糖加合形成物可出現(xiàn)在含乳糖的制劑中。這樣的加合形成物會削弱產(chǎn)品的功效，并增大其它副作用的危險。當(dāng)用于本文中時，"治療有效量，，指的是當(dāng)給哺乳動物施用治療病況、障礙或病癥時足以引起該治療的化合物的量。"治療有效量的"可根據(jù)化合物、疾病及其嚴重性和要治療的哺乳動物的年齡、體重、身體健康狀況和反應(yīng)性而改變。根據(jù)本發(fā)明，在一個實施方案中，美金剛的治療有效量是足以治療CNS病癥、包括阿爾茨海默氏病或帕金森氏病的量。其它用途包括但不限于治療癡呆和抑郁。達到藥理作用的藥物的有效量和片劑濃度取決于疾病本身，例如在阿爾茨海默氏病中，最初給予患者5mg劑量，且劑量漸進地增大到10mg每天2次，到20mg每天1次。類似的上調(diào)但從較高的基礎(chǔ)劑量開始(例如基礎(chǔ)值從約12-約15mg開始，上調(diào)至約80mg)對于疼痛緩解例如神經(jīng)性疼痛的緩解是有用的。這樣的調(diào)整可通過提供代表標(biāo)準(zhǔn)劑量或正常劑量的片劑的選擇而很容易達到，例如5mg、10mg、15mg、20mg、40mg和80mg活性物質(zhì)的劑量。因此，獲得與劑量成比例的制劑是很重要的。當(dāng)用于本文中時，術(shù)語"藥學(xué)可接受的"指的是對于體內(nèi)使用來說是生物學(xué)或藥理學(xué)相容的，優(yōu)選表示由聯(lián)邦或國家政府的管理機構(gòu)批準(zhǔn)的，或在美國藥典或用于動物尤其是用于人類的其它公認的藥典中所列的。當(dāng)用于本文中時，術(shù)語"治療"及其派生詞被用于本文中指的是在高度敏感的哺乳動物或患有CNS疾病例如癡呆或帕金森氏病的哺乳動物中，減輕或緩解疼痛。術(shù)語"治療"可指代減輕或緩解響應(yīng)給定刺激(例如壓力、組織損傷、低溫等)的患者所經(jīng)歷的疾病表現(xiàn)的強度和/或持續(xù)時間。例如，與癡呆有關(guān)的術(shù)語"治療"可指代減輕或緩解認知缺損(例如記憶力和/或定向力受損)或總體功能缺損(日常生活活動，ADL)和/或減緩或逆轉(zhuǎn)ADL或認知缺損的進行性惡化。在本發(fā)明含義范圍內(nèi)，術(shù)語"治療"還表示阻止、延遲疾病的發(fā)作(即，在疾病的臨床表現(xiàn)之前的那個階段)和/或降低疾病發(fā)展或惡化的危險。術(shù)語"保護"在本文中用于表示防止延遲或治療、或全部，如果適當(dāng)?shù)脑挘颊呒膊〉陌l(fā)展或持續(xù)或惡化。在本發(fā)明含義范圍內(nèi)，癡呆與CNS疾病有關(guān)，包括但不限于神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病(AD)。術(shù)語"粘連(Picking)"指的是通過與其它物體接觸，從片劑表面分離出物質(zhì)(例如薄膜碎片)，并且將它粘附到其它物體表面(例如其它片劑或工具)(參見PharmaceuticalDosageForms:TabletsVolume3，editedbyH.A.LiebermanandL.Lachman，pp.101and272(MarcelDekker,Inc.1982))。當(dāng)片劑被壓制或翻滾時可發(fā)生粘連。所除去的物質(zhì)可使欲在片劑表面上出現(xiàn)的標(biāo)志、花押字、印字和數(shù)字模糊或消失。術(shù)語"與劑量成比例的"當(dāng)用于本文中時指的是藥物劑量與其生物利用度之間的關(guān)系。例如，在本發(fā)明中，2倍于相同組合物以制備遞送2倍藥物的劑型將提供與單劑劑型相同的生物利用度(即，AUC和Cmax)。本發(fā)明劑量的比例性適用于寬范圍的劑量，如下文所詳細討論。術(shù)語"約"或"大約，，指的是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所測量的特定值在可接受的誤差范圍內(nèi)，它部分取決于該值是如何測量或測定的，即，測量體系的限度。例如，"約"可以表示在本領(lǐng)域每次操作的1個或大于l個標(biāo)準(zhǔn)差內(nèi)。擇一地，與組合物有關(guān)的"約"可以表示加或減至多20%、優(yōu)選至多10%、更優(yōu)選至多5%的范圍。擇一地，尤其是關(guān)于生物系統(tǒng)或操作，該術(shù)語可以表示在數(shù)值的數(shù)量級之內(nèi)、優(yōu)選5倍以內(nèi)、更優(yōu)選2倍以內(nèi)。當(dāng)特定值在本申請和權(quán)利要求書中描述的時候，除非特別說明，術(shù)語"約"指的是在特定值的可接受的誤差范圍之內(nèi)。例如，當(dāng)指代時間期間例如小時時，所提供的值(土20%)是更適用的。因此，6小時可以為例如4.8小時、5.5小時、6.5小時、7.2小時以及通常的6小時。術(shù)語"使用環(huán)境"當(dāng)用于制劑時指的是給予制劑的患者的胃液，或者模擬的溶出介質(zhì)。實施例參照下列實施例將更好地理解本發(fā)明，它是用于舉例說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。實施例l:鹽酸美金剛即釋片的制備本實施例描述了制備鹽酸美金剛2.5、5、10、15、20、40、60和80mg劑量的即釋片的方法。材料和方法下表提供了即釋片的組成，包括活性成分、包衣劑和用于具有特定目標(biāo)釋放時間段的特定劑型的其它賦形劑。表1和2提供了含乳糖的片劑的組成，并且表格中包含了分別用絕對(mg)或相對(°/。w/w)術(shù)語表示的相同的數(shù)據(jù)。表1.2.5mg到80mg的與劑量成比例的制劑(含乳糖/MCC)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>對于表1的與劑量成比例的制劑，每一種活性成分和賦形劑的w/w百分比在表2中顯示。表2.以片劑(乳糖/MCC)的w/w。/。表示的重量<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表3a-3c和表4還提供了不含乳糖的片劑的組成，并且包含分別用絕對(mg)或相對Ww/w)術(shù)語表示的相同的數(shù)據(jù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>*可根據(jù)填充劑密度用填充劑將片芯重量調(diào)整至+/-10%。表3c.10mg到80mg的與劑量成比例的美金剛片劑制劑，具有更小片劑大小的10mg到80mg(不含乳糖)高載藥量每片的mg組成<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>*可根據(jù)填充劑密度用填充劑將片芯重量調(diào)整至+/-10%。**可不使用膠態(tài)二氧化硅。對于表3c的與劑量成比例的制劑，每一種活性成分和賦形劑的w/w百分比在表4中顯示。表4.以片劑(不含乳糖)總濃度的w/w。/。表示的重量，包括高載藥量<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>每種片劑的試驗批次都根據(jù)下列方法制備。辦備^于在,^;遂合樹r^潛/脫。。將大約一半量的微晶纖維素和活性藥物放入20fV的錐形攪拌機中。將膠態(tài)二氧化硅與剩余的微晶纖維素通過約0.71mm的篩子過篩，然后加到該20f"的錐形攪拌機中。關(guān)閉增強棒(intensifierbar)，混合各組分6分鐘。將乳糖一水合鉤(在配方中的稱呼)和滑石粉過約0.71mm篩，并加到錐形攪拌機中。關(guān)閉增強棒，混合攪拌機內(nèi)容物20分鐘。將硬脂酸鎂通過約0.8mm的過濾器過篩并加到錐形攪拌機中。關(guān)閉增強棒，再混合混合物5分鐘。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到，對于MCC和其它填充劑來說，可改變上述方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，可替換的加入和混合方法也是可接受的。在制備片劑的過程中，在壓成片形以前，將最初批次的混合過的產(chǎn)品混合2小時，在整個這個時間段獲得樣品。測試樣品用于分離。在^。使用旋轉(zhuǎn)壓片機壓制混合物。在5到25Kp范圍內(nèi)的不同壓力下壓制片劑，并測試物理性質(zhì)硬度、溶出度、厚度、脆度和內(nèi)容物均勻度。對于溶出度試驗來說，使用900mlpHl.2的緩沖液，使用USP裝置II測試不同硬度的片劑。壓制后將片劑通過片劑除塵器和金屬檢驗裝置。然后在穿孔的包衣平底鍋中對片劑進行包衣。還進行試驗來研究包衣對溶出度和穩(wěn)定性的影響。用歐巴代(包含羥丙基曱基纖維素)材料對片劑進行包衣。使用100rpm的溶出度測試裝置來產(chǎn)生結(jié)果?？商鎿Q的溶出度方法，例如，50rpm使用適當(dāng)?shù)腢SP裝置也是可接受的。在不同程度增重(基于包衣的量)后收集樣品，并在15、30和45分鐘時測定溶出度。為了測定穩(wěn)定性，在40°C/75%RH加速條件下的室內(nèi)將包衣片放在敞開的碟子內(nèi)3個月。溶出度試驗在15、30和45分鐘時進行。近/W^承。用紅外化學(xué)成像系統(tǒng)(SpectralDimension,Olney，MD)對美金剛即釋制劑進行近紅外(近IR)分析。測定片劑的交叉部分，將1692nm單通道圖象用作美金剛的標(biāo)記。測定美金剛的富集區(qū)域，以顯示活性成分的分布。分析不同批次的美金剛即釋片三次。數(shù)據(jù)分析顯示，不同批次之間的美金剛分布是相似的。結(jié)果和討論在兩小時的混合試驗過程中獲得的樣品沒有出現(xiàn)顯著的分離。結(jié)果顯示處方成分具有良好的活性成分的分布，并且，一旦混合，剩余的活性成分就均勻地分布在整個片劑基質(zhì)中。選擇20分鐘的混合(400轉(zhuǎn))時間作為優(yōu)選的混合時間。不管混合時間如何，都沒有觀察到粒徑分布有明顯的改變，表示在混合過程中沒有發(fā)生可測量到的粒子磨損。該結(jié)果很好地落在片劑USP內(nèi)容物均勻性試驗的限度范圍內(nèi)。壓力對片劑硬度的影響結(jié)果顯示，當(dāng)壓力(kN)增大時，片劑硬度(Kp)也線性增大。類似地，當(dāng)壓力增大時，片劑厚度(英寸)線性減小。壓片過程中一種令人不期望的情況是出現(xiàn)了藥片粘連。下沖凸印有片劑濃度(5、10或20),并且上沖凸印有"FP"。在較小的壓力下觀察到了粘著在沖頭上、尤其是"P"。生產(chǎn)較硬的片劑消除了粘結(jié)現(xiàn)象。進一步評價片劑硬度對溶出度的影響。數(shù)據(jù)顯示，硬度對溶出度有影響。該影響只觀察到15分鐘時間點處，其是由于片劑的崩解。在30分鐘時間點處獲得了完全釋放。產(chǎn)品的預(yù)期溶出度技術(shù)指標(biāo)是在30分鐘內(nèi)溶解不少于80%。根據(jù)數(shù)據(jù)，避免粘結(jié)所必需的較大的片劑硬度對于溶出度技術(shù)指標(biāo)沒有影響。在表5a和5b和下表6a和6b中顯示了硬度和溶出度值數(shù)據(jù)。表5.不同硬度的鹽酸美金剛未包衣片芯的溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表5b.不同硬度曱磺酸neramexane片芯的溶出度(不含乳糖填充劑)<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表6.不同硬度鹽酸美金剛包衣片的溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表6b.曱磺酸neramexane包衣片的溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>測試片劑的脆性，因為產(chǎn)品被薄膜包衣來掩蓋藥物的異味。一般地，脆性值非常低，表示片劑具有良好的機械完整性。評價片劑內(nèi)容物的均勻度，在所有情況下，片劑內(nèi)容物的差異性都很低。還進行了最初溶出度測試。鹽酸美金剛是高度可溶和高度可滲透的藥物。希望獲得的目標(biāo)溶出度是在30分鐘內(nèi)不低于80%，以支持用于藥物生物制藥學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)的1級分類。該片劑還顯示出了快速的溶出度(在30分鐘內(nèi)大于80%)，即使在硬度非常高的情況下(20mg片劑是20Kp)。研究結(jié)果還顯示，包衣過程和包衣程度對最終產(chǎn)品的溶出度和穩(wěn)定性沒有影響。在極端條件下經(jīng)過3個月以后，沒有觀察到顯著改變，這證明了制劑的穩(wěn)定性。所設(shè)計的干燥混合方法能很好的阻止混合分離，并且它對活性成分或混合物的粒徑分布不敏感。片劑顯示出了良好的機械完整性(5mg片劑的壓力是10kN)和良好的內(nèi)容物均一性。使用兩種方法來減小美金剛顆粒的聚集1)增大稀釋劑對藥物的比例，從而減小相互作用的可用途徑；2)通過混合活性成分和稀釋劑適當(dāng)?shù)臅r間。實施例2:美金剛的藥代動力學(xué)研究本實施例研究的是美金剛即釋片相對于美金剛緩釋片的生物利用度。材料和方法本實施例的實驗設(shè)計是在24名18到35歲的年輕健康受試者中進行57-天單中心、開放標(biāo)記的研究。受試者要進行篩選評價，包括完整的醫(yī)療史，對生命征象的全面體格檢查，12-導(dǎo)聯(lián)ECG，臨床實驗室評估，包括CBC(包括微分的(differential)),臨床化學(xué)，尿分析，RPR/VDRL,抗HIV1和2試驗，濫用藥品篩查(包括酒精和尼古丁)，抗-HCV和HbsAg。女性受試者在篩選時進行(3-hCG血清妊娠試驗和在第1天進行尿妊娠試驗。入選標(biāo)準(zhǔn)包括知情同意書，正常體格檢查，年齡在18到35歲之間的健康成年人，不吸煙者，相對于身高的理想體重的15%范圍內(nèi)，以及靜坐脈搏率不低于每分鐘50次心跳，和ECG記錄的心率不低于每分鐘50次心跳。淘汰標(biāo)準(zhǔn)包括對美金剛或其它NMDA拮抗劑過敏，存在任何臨床顯著性疾病，篩選時靜坐收縮壓大于180mmHg或小于100mmHg或者靜坐舒張壓大于100mmHg或小于60mmHg,顯著的ECG異常，有酒精或藥物濫用史，對藥物濫用有陽性測試結(jié)果，在測試前48小時內(nèi)消耗了咖啡因或在72小時內(nèi)消耗了酒精，在研究的30天之內(nèi)參與了其它臨床研究，有與美金剛有關(guān)的臨床癥狀，伴隨有藥物治療，或處于哺乳期的婦女。有3種治療方案，包括鹽酸美金剛10mg即釋(IR)片(30分鐘溶出，即處理A)，鹽酸美金剛20mg緩釋(MR)片(制劑I,6小時溶出，即處理B)，和第二種鹽酸美金剛20mg緩釋片(制劑11，12小時溶出，即處理C)。緩釋制劑包含不同組成，以在約6小時和約12小時內(nèi)藥物釋放達到〉70%的釋放率。根據(jù)隨機的給藥順序，受試者在研究的第1、22和43天以交換的方式接受3種處理，由21-天清除期分隔。在第l天的08:OO點和12:00點進行即釋給藥治療。在第1天的08:00點進行緩釋給藥。在清除期以后，將受試者交換到其它處理組(MR或IR)。在與本申請同時提交的共同懸而未決的申請(代理人案巻號03269/1200817-US1)中詳細討論了制劑B和C。在第-1、21和42天的大約19:00點允許受試者進入非吸煙環(huán)境。每名受試者總共有6個通宵留宿(第-1、1、21、22、42和43天)。對受試者進行飲食和流質(zhì)控制，且不接受伴隨的藥物治療。在研究過程中記錄生命征象和副作用。在研究過程中的第l、22和43天，在08:00點給藥以后的下列時間點處，從每名受試者身上獲取美金剛給藥的血樣0.O小時(給藥前)，給藥后最初12小時的每個小時、第14、24、36、48、72、96、144、192、240、288和336小時。在該研究過程中，從每名受試者身上抽取大約390mL血樣(包括研究前、研究后和隨訪臨床分析)。在研究過程中總共收集72份血樣用于藥代動力學(xué)分析。由合格的抽血者收集用于測定美金剛濃度的血樣，使用預(yù)冷凍過的5mL綠色蓋子Vacutainer⑧管(包含肝素鈉作為抗凝血劑)。收集大約5mL血液直接裝入預(yù)冷凍過的5-mL綠色蓋子Vacutaine^管(包含肝素鈉)，隨后在第1、22和43天給藥。在4°C下，在抽取后30分鐘時間內(nèi)以2,500g的轉(zhuǎn)速離心分離血樣IO分鐘得到血漿，并將其轉(zhuǎn)移至預(yù)冷凍過的Forest編碼的聚丙烯管內(nèi)。然后在異丙醇/干水浴中快速冷凍樣品，并保存在-7ox:的冷凍器內(nèi)。^參為^^才法。驗證用于測定血漿美金剛濃度的生物分析方法，證明該分析方法的精確度、線性、重現(xiàn)性和精密度。開發(fā)LC/MS/MS(液相色譜/質(zhì)譜/串聯(lián)質(zhì)譜)法用于測定人血漿中的美金剛。在向血漿標(biāo)準(zhǔn)品和樣品中加入IOngDU美金剛內(nèi)標(biāo)和0.5M碳酸鈉緩沖液以后，用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，并在室溫下在試樣濃縮器(Savant)中真空干燥。在流動相中重構(gòu)以后，分析干燥剩余物。在ZorbaxSB-C8柱(150x4.6mm,3.5mm)上分離重構(gòu)才羊品的組成，并用帶有所選的反應(yīng)監(jiān)測(SRM)陽離子模式的大氣壓化學(xué)電離(APCI)來檢測。SRM使用前體今邁A180的陽性產(chǎn)物離子"^163和邁/zl86+169來分別監(jiān)測美金剛及其內(nèi)標(biāo)。美金剛和[2116]美金剛的質(zhì)子化分子離子是SRM模式的前體離子。美金剛產(chǎn)物離子相對于其內(nèi)標(biāo)的產(chǎn)物離子的峰高比是用于定量的應(yīng)答。方法確認的血漿標(biāo)準(zhǔn)顯示精確度在土8.2。/。偏差范圍內(nèi)，且精密度不超過7.6%CV。測定美金剛在血漿質(zhì)量對照中的精確度在土8.8。/。偏差范圍內(nèi)，偏差不超過9.8%CV。定量方法的下限是0.5ng/mL。秀/七動力夢為、氛使用WinNonlin(version3.3,PharsightCorporation,MountainView,CA)評4古藥4戈動力學(xué)參數(shù)。在單劑量給藥以后從美金剛血漿濃度測定下列參數(shù)血漿濃度時間曲線下面積(AUC。-t、AUCw和AUC。-J、最大血漿濃度U、達到最大血漿濃度的時間(D、消除半衰期(Tm)和平均保留時間(MRT)。通過觀察測定美金剛的最大血漿濃度(Cmax)和達到最大血漿濃度的時間(乙x)。一級速率常數(shù)，h，描述的是血漿中的末期衰退，使用美金剛平均血漿濃度-時間曲線的末期線性相的線性減退對數(shù)，通過WinNonlin(version3.3)來評估。用方程式1計算用小時表示的末期消除半衰期0/2)的評估<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>方程式1通過數(shù)字整合，使用線性梯形規(guī)則(方程式2)評價在時間t(AUC。-t)時或在24小時(AUC。-24)時，直至最后可測量濃度的血漿濃度對時間曲線下面積。J"C?！?力0.5-(C,+cM)'o,-,,—,)方程式2其中Ci是相應(yīng)的取樣時間點ti的血漿濃度。使用下式(方程式3)計算時間趨向無窮大的美金剛的血漿濃度-時間曲線下的面積(AUC。，)^"c?！?^"c?！?+方程式J其中Cu"是濃度-時間曲線中最后可測量的濃度。使用下式(方程式4)計算MRT:M/r=層c方程式4其中，AUMC是第一個瞬間曲線下面積。提供完成了研究的受試者的美金剛藥代動力學(xué)參數(shù)Craax、Tmax、AUC。—1、AUC?！?4、AUC。1、t^和MRT的描述統(tǒng)計學(xué)。結(jié)果^#/^。沒有報道嚴重的不利事件。在施用處理A、B和C以后，23名患者中的19名(82.6%)總共報道了42次處理出現(xiàn)的不利事件。在處理所觀察到的多次不利事件之間沒有差別。在處理A、B和C以后分別觀察到了總共14、12和16次不利事件。最通常出現(xiàn)的不利事件(即在3名或更多患者中出現(xiàn))是頭痛、頭暈、腸胃氣脹和感染。^Yi:動力夢潛果。美金剛的平均血漿濃度在圖1中描述(線性標(biāo)度(scale))和在圖2中描述(半對數(shù)標(biāo)度)。圖1和2中的標(biāo)繪顯示了三次處理的結(jié)果。區(qū)別進一步描述在圖3中。圖3描述了在給藥后最初24小時過程中，美金剛的平均血漿濃度。在IR制劑(處理A)給藥后，美金剛峰濃度是最高的，在MR制劑II(處理C)給藥后，其濃度是最低的。在處理A、B和C之后美金剛的平均(±SD)藥代動力學(xué)參數(shù)列于下表7中。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>與即釋片相比，緩釋片中的美金剛的吸收被延遲。與即釋制劑相比，緩釋制劑給藥以后降低了美金剛的吸收速度和吸收程度。重要的是，IR片劑的吸收速度(U被延遲8.2小時(即，分別對于緩釋片I和II來說，BID施用第一個藥片后約4小時到12.1小時和到19.3小時)。比較對數(shù)-轉(zhuǎn)換的Cmax、AUC。—24、AUCh和AUCVw的90%置信區(qū)間，處理A(IR片劑)相對于處理B(MR制劑I)顯示出了顯著較高的平均Cx值，但不在AUC參數(shù)值內(nèi)。比較對數(shù)-轉(zhuǎn)換的Cm、AUC?！?4、AUC。-t和AUC。—^的90%置信區(qū)間，處理A(IR片劑)相對于處理C(MR制劑II)在平均C^和AUC值方面顯著較高。這些結(jié)果證明了IR片劑與緩釋制劑相比提高了生物利用度。在IR制劑給藥以后，性別對消除半衰期和加權(quán)-調(diào)整的Craax、AUC。-t和AUC。^值沒有統(tǒng)計學(xué)顯著的影響。討論在該研究中，發(fā)現(xiàn)20mg美金剛的單個日劑量(作為2個10mg劑量的即釋片給藥，以4小時間隔)是安全和耐受良好的。在該研究中沒有觀察到嚴重的不利事件。在即釋片給藥以后，美金剛的吸收速度和吸收程度是最高的。對于即釋片(處理A,30分鐘釋放)、緩釋片制劑I(處理B，6小時釋放)和緩釋片制劑II(處理C，12小時釋放)來說，C隨值分別平均是24.92、20.37和17.48ng/mL。對于即釋片(處理A)、緩釋片制劑I(處理B)和緩釋片制劑II(處理C)來說，AUC?！猑分別平均是1969、1827和1730ngh/mL。對于處理A、B和C來說，平均T隨分別是8.2小時、12.1小時和19.3小時。兩種緩釋制劑的延遲的T^表示相對于即釋片有較慢的吸收速度。這些結(jié)果證明，緩釋制劑和即釋制劑都獲得了要想的釋放特性。實施例3:鹽酸美金剛30-分鐘即釋片的制備本實施例舉例說明了含和不含乳糖一水合物的美金剛30-分鐘即釋片的組成。制備片劑的方法與實施例1中公開的相同。特別是，片劑由下列活性成分、包衣劑和下表9和10中所列的其它賦形劑制備。表9和10概括了包含乳糖一水合物的片劑，其包含分別用絕對(mg)或相對(%w/w)術(shù)語表示的相同的數(shù)據(jù)。表9.含乳糖一水合物/MCC的30分鐘釋放片劑(重量用mg/片表示)<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>對于表10的與劑量成比例的制劑來說，每一種成分的百分比范圍在表9中確定。表10.以含乳糖一水合物的片劑的w/w°/M<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>表11和12概括了不含乳糖的片劑，這兩個表包含分別用絕對(mg)或相對(％w/w)術(shù)語表示的相同的數(shù)據(jù)。表ll.不含乳糖30分鐘釋放片劑(重量用mg/片表示)<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>對于表11與劑量成比例的制劑來說，每一種成分的百分比范圍在表12中顯示。表12.以片劑的w/w。/q表示的重量<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>圖4、5、6、7和8分別顯示的是5mg、10mg、15mg、兩批20mg和80mg含有乳糖一水合物和MCC的制劑的30分鐘IR片劑的溶出度。圖9顯示的是5mg和20mg不含乳糖的制劑的溶出度。在圖7中，另一批20mg的制劑顯示在最初時間點15分鐘大約是65%，但是穩(wěn)定性高于80%。該變化根據(jù)批次不同而不同。結(jié)果顯示超過80%的藥物在30分鐘內(nèi)釋放，且在許多情況下，超過80%的藥物在l5分鐘內(nèi)釋放。加合物形成。加合物是美金剛與乳糖一水合物和類似的賦形劑(已知為還原糖)之間反應(yīng)的結(jié)果形成的。在不含乳糖/只含MCC的制劑中不形成加合物。用蒸發(fā)光散射探測器，使用HPLC法檢測加合物形成。在周圍環(huán)境下貯存超過40個月的產(chǎn)物包含加合物的水平至多約2.5%。加合物數(shù)據(jù)列于表13中。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>根據(jù)ICH指南Q3B(R)，F(xiàn)DA指南,Rockville，MD確定加合物水平低于約3%，優(yōu)選低于約2.5%是合格的。***本發(fā)明并不打算通過本文所述的具體實施方案限制本發(fā)明的范圍。事實上，除了本文中描述的那些以外，從上述說明和附圖來看，對本發(fā)明進行的各種修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說都將是顯而易見的。這樣的修改也意在落入所附權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。應(yīng)當(dāng)進一步理解為所有數(shù)值都是近似的，提供用于描述。出于各種目的，本申請通篇引用的專利、專利申請、出版物、產(chǎn)品說明書和方案的公開的全部內(nèi)容都引入本文以作參考。權(quán)利要求1.一種即釋固體口服劑型，包含(i)選自1-氨基環(huán)己烷化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的活性成分，和(ii)任選的藥學(xué)可接受的包衣，所述劑型顯示出與劑量成比例，并且所述劑型在進入使用環(huán)境后，在約前60分鐘內(nèi)釋放出超過約80％的所述活性成分，其中所述劑型顯示出平均Tmax為約2-約8小時，活性成分負載量為約2.5-約150mg，并且其中，所述劑型是通過直接壓片獲得的。2.權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型，其中，所述口服劑型在進入使用環(huán)境后，在前30分鐘內(nèi)釋放出超過約80%的所述活性成分。3.權(quán)利要求2的即釋固體口服劑型，其中，所述口服劑型在進入使用環(huán)境后，在前15分鐘內(nèi)釋放出超過約80%的所述活性成分。4.權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型，其中，所述活性成分是鹽酸美金剛。5.權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型，其中，所述活性成分是曱磺酸H6ram6xan6。6.權(quán)利要求4的即釋固體口服劑型，其中，活性成分以約2%w/w-約20%w/w的量存在。7.權(quán)利要求6的即釋固體口服劑型，其中，活性成分以約3.2%w/w-約10%w/w的量存在。8.權(quán)利要求6的即釋固體口服劑型，其中，活性成分以約3.9%w/w-約8.4%w/w的量存在。9.權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型，其中，藥學(xué)可接受的包衣包含羥丙曱基纖維素。10.權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型，其中，藥學(xué)可接受的包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。11.權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型，其中，藥學(xué)可接受的包衣以約2%w/w-約7%w/w的量存在。12.權(quán)利要求11的即釋固體口服劑型，其中，藥學(xué)可接受的包衣以約2%w/w-約5%w/w的量存在。13.權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型，進一步包含一種或多種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑、抗粘附劑、填充劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、著色劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑。14.權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型，進一步包含藥學(xué)可接受的填充劑。15.根據(jù)權(quán)利要求1的即釋固體口服制劑，顯示出加合物形成少于3%w/w。16.根椐權(quán)利要求1的即釋固體口服制劑，顯示出加合物形成少于2.5%w/w。17.根據(jù)權(quán)利要求1的即釋固體口服制劑，顯示出加合物形成少于0.5%w/w。18.權(quán)利要求14的即釋固體口服劑型，其中，藥學(xué)可接受的填充劑是微晶纖維素。19.權(quán)利要求18的即釋固體口服劑型，其中，微晶纖維素以約10%w/w-約35%w/w的量存在，并且其中固體口服劑型還包含乳糖一水合物。20.根據(jù)權(quán)利要求19的即釋固體口服制劑，其中，微晶纖維素以約18%w/w-約22%w/w的量存在。21.權(quán)利要求18的即釋固體口服劑型，其中，其中微晶纖維素以約20%w/w-約95%w/w的量存在，其中，固體口服劑型不含乳糖。22.權(quán)利要求21的即釋固體口服劑型，其中，微晶纖維素以約60%w/w-約90%w/w的量存在。23.權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型，其中，固體口服劑型的硬度在約3-約40Kp的范圍內(nèi)。24.權(quán)利要求23的即釋固體口服劑型，其中，固體口服劑型的硬度在約4-約30Kp的范圍內(nèi)。25.權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型，進一步包含潤滑劑。26.權(quán)利要求25的即釋固體口服劑型，其中，.潤滑劑是硬脂酸鎂。27.根據(jù)權(quán)利要求26的即釋固體口服劑型，其中，硬脂酸鎂以約0%-約2%w/w的量存在。28.根據(jù)權(quán)利要求27的即釋固體口服劑型，其中，硬脂酸鎂以約0.2%-約0.5%w/w的量存在。29.權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型，其中，所述固體口服劑型是片劑。30.權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型，其中，固體口服劑型包含a)約2%w/w-約10°/。w/w的鹽酸美金剛；b)約2%w/w-約5%w/w的羥丙曱基纖維素；c)約10%w/w-約35%w/w的微晶纖維素；d)約50%w/w-約70%w/w的乳糖一水合物；e)約0%w/w-約3%w/w的膠態(tài)二氧化硅；f)約3%w/w-約5%w/w的滑石粉；和g)約0%w/w-約2%w/w的硬脂酸鎂。31.權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型，其中固體口服劑型包含a)約3.2%w/w-約10%w/w的鹽酸美金剛；b)約2%w/w-約4%w/w的羥丙曱基纖維素；c)約18%w/w-約22%w/w的微晶纖維素；d)約65°/。w/w-約70%w/w的乳糖一水合物；e)約0%w/w-約0.5%w/w的膠態(tài)二氧化硅；f)約4%w/w-約5%w/w的滑石粉；和g)約0.2%w/w-約0.5%w/w的硬脂酸鎂。32.權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型，其中，固體口服劑型包含:a)約2%w/w-約10%w/w的鹽酸美金剛；b)約2%w/w-約5%w/w的羥丙甲基纖維素；c)約20%w/w-約95%w/w的微晶纖維素；d)約G%w/w-約3%w/w的膠態(tài)二氧化硅；e)約0%w/w-約5%w/w的滑石粉；和f)約0%w/w-約2%w/w的硬脂酸鎂；g)約0°/。w/w-約3°/。w/w的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。33.權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型，其中，固體口服劑型包含a)約3.2%w/w-約10%w/w的鹽酸美金剛；b)約2%w/w-約4°/。w/w的羥丙甲基纖維素；c)約60%w/w-約90%w/w的微晶纖維素;d)約Q%w/w和約0.5%w/w的膠態(tài)二氧化硅；e)約4%w/w-約5%w/w的滑石粉；和f)約0.2%w/w-約0.5%w/w的硬脂酸鎂；g)約1.8%w/w-約2.2%w/w的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。34.權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型，其中，固體口服劑型不含乳糖。35.選自美金剛和美金剛藥學(xué)可接受的鹽的活性成分和任選的藥學(xué)可接受的包衣在制備用于治療輕度、中度或重度阿爾茨海默氏病的權(quán)利要求1-33的即釋固體口服劑型中的應(yīng)用。36.選自neraraexane和neramexane藥學(xué)可接受的鹽的活性成分和任選的藥學(xué)可接受的包衣在制備用于治療輕度、中度或重度阿爾茨海默氏病的權(quán)利要求1-3的即釋固體口服劑型中的應(yīng)用。37.選自美金剛和美金剛藥學(xué)可接受的鹽的活性成分和任選的藥學(xué)可接受的包衣在制備用于治療神經(jīng)性疼痛的權(quán)利要求1-33的即釋固體口服劑型中的應(yīng)用。38.選自neramexane和neramexane藥學(xué)可接受的鹽的活性成分和任選的藥學(xué)可接受的包衣在制備用于治療神經(jīng)性疼痛的權(quán)利要求1-3的即釋固體口服劑型中的應(yīng)用。39.治療選自輕度、中度和重度阿爾茨海默氏癡呆和神經(jīng)性疼痛的障礙的方法，其中，該方法包括施用權(quán)利要求1的即釋固體口服劑型。40.權(quán)利要求39的方法，其中每天給藥一次。41.權(quán)利要求40的方法，其中每天給藥兩次。42.權(quán)利要求41的方法，其中劑型以約4小時間隔給藥。全文摘要本發(fā)明涉及包含1-氨基環(huán)己烷、優(yōu)選美金剛或neramexane和任選藥學(xué)可接受的包衣的即釋固體口服劑型，其中，活性成分顯示出與劑量成比例，且所述劑型在進入使用環(huán)境后，在約最初60分鐘內(nèi)以超過約80％的溶出度釋放活性成分。劑型是直接壓制的，且具有約3-約40Kp的硬度，并顯示出平均T_max為約2-約8小時，活性成分負載量為約2.5-約150mg。該劑型允許與劑量成比例的組合物每天一次或b.i.d.給藥，同時維持穩(wěn)定的T_max平均值。文檔編號A61K9/20GK101389315SQ200580019878公開日2009年3月18日申請日期2005年6月16日優(yōu)先權(quán)日2004年6月17日發(fā)明者A·佩里科利,B·豪普特邁爾,E·塞勒,M·G·德迪哈亞,N·拉奧,R·亞尼凱爾,W·阿布拉莫維茨,楊嚴申請人:莫茨藥物股份兩合公司