專利名稱：用于治療和控制肺高血壓的包含沙利度胺的組合物以及其使用方法
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療、預(yù)防和控制肺高血壓的方法，該方法包括單獨給予或者與已知治療聯(lián)合給予沙利度胺。本發(fā)明還涉及藥物組合物以及劑量方案。具體而言，本發(fā)明包括將沙利度胺與手術(shù)、移植療法和/或治療肺高血壓的其它標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合使用。
2.發(fā)明背景2.1.PH的病理學(xué)肺高血壓(″PH″)是指以肺動脈壓持續(xù)上升為特征的疾病。L.J.Rubin，The New England Journal of Medicine，336(2)111，1997。PH起源于各種病因，因此對該疾病進(jìn)行分類是有用的。S.Rich，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)3，2002。世界衛(wèi)生組織(WHO)根據(jù)已知的病因?qū)⒎胃哐獕悍殖蓭捉M，并將原發(fā)性肺高血壓定義成未知病因的單獨實體(出處同上)。此外，在紐約心臟協(xié)會(NYHA)對該疾病作功能性分類后，WHO研究了心臟病的功能性分類，從而可以根據(jù)該疾病的臨床嚴(yán)重程度對患者進(jìn)行比較(出處同上)。功能性分類列于下表1中。
表1.肺高血壓(PH)的WHO功能性分類
肺高血壓(PH)分成原發(fā)性和繼發(fā)性形式。S.Rich，Advances inPulmonary Hypertension，1(1)3，2002。原發(fā)性肺高血壓(PPH)是未知病因的疾病，而繼發(fā)性肺高血壓(SPH)是由肺的內(nèi)因性實體病或肺的外因性疾病引起的(出處同上)。PPH在組織病理學(xué)上分成三種，即致叢性動脈病、再發(fā)性血栓栓塞和靜脈阻塞疾病(出處同上)?；加蠵PH的患者進(jìn)一步分成偶發(fā)性的和家族性的(出處同上，第4頁)。據(jù)報道約12％的PPH患者患有家族性PPH(出處同上)。然而，這可能低估了家族性PPH的真實流行程度，因為它可能越過了幾代人(出處同上)。近來報道稱，PPH-1基因出現(xiàn)在約一半家族性PPH患者中。Z.Deng，Am J Respir Crit Care Med.，1611055-1059，2000。據(jù)報道25％的偶發(fā)性PPH患者其PPH-1基因測試為陽性(出處同上)。
在SPH中，取決于不同的基礎(chǔ)病因，其機(jī)制經(jīng)常是多因素的。S.Rich，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)4，2002。心臟病、肺部紊亂和其組合是最常見的SPH病因(出處同上)?；加信c膠原血管病有關(guān)的肺動脈高血壓的患者具有上述兩種實體的臨床特征(出處同上)。最常見的是，膠原血管病在PH發(fā)作之前已存在多年，但有時相反(出處同上)。
先天的全身性肺內(nèi)分流可能引起PH，這可能與輸送到肺循環(huán)的血流和血壓升高有關(guān)(出處同上)。肝病和PH間的相關(guān)性可能與門靜脈高血壓有關(guān)(出處同上)。為何門靜脈高血壓會產(chǎn)生PH還不完全清楚(出處同上)。
HIV病毒的存在可能引起PH，可能是通過活化細(xì)胞因子或生長因子通道而引起的(出處同上)。幾種藥物和毒素也與PH的發(fā)展有關(guān)，盡管其因果關(guān)系還不確定(出處同上)。已經(jīng)用氟苯丙胺研究了藥物攝取與PH發(fā)展間的最強(qiáng)關(guān)系(出處同上)。盡管還不能將所述綜合癥與PPH相區(qū)分，但是研究表明，與相似的PPH患者相比，該患者更易患病，并且預(yù)后較差(出處同上)。這可能是氟苯丙胺觸發(fā)獨特分子通道而引起肺部血管病的原因(出處同上)。
新生兒的持續(xù)性肺高血壓與心臟和肺部血管系統(tǒng)的先天性異常不同，但與PPH相似，并且通常對急性和慢性血管舒張治療更有響應(yīng)性。S.Rich，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)5，2002。
在其它患者中，PH由病理生理學(xué)和臨床過程明顯不同于肺動脈高血壓的肺靜脈高血壓引起(出處同上)。端坐呼吸和夜間陣發(fā)性呼吸困難是其特征性特征，其可能會引起呼吸困難(出處同上)。這些患者經(jīng)常具有慢性充血性心臟衰竭和/或再發(fā)性肺水腫的病史，當(dāng)右心室衰竭發(fā)生時該病史變得難以辨認(rèn)(出處同上)。
PH也與呼吸系統(tǒng)紊亂和/或血氧不足有關(guān)，包括慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、睡眠紊亂性呼吸、肺泡換氣不足、慢性高原病、新生兒肺病和肺泡-毛細(xì)血管發(fā)育不良(出處同上)。盡管血氧不足可能存在于所有形式的PH中，但它是這些病癥的特點(出處同上)。這些患者經(jīng)常在休息和極少活動時呼吸困難，并僅具有微弱的PH臨床特征(出處同上)。
PH可能源于慢性血栓形成或血塞病，如鐮狀細(xì)胞病、其它凝聚病、慢性血栓性栓塞、結(jié)締組織疾病、狼瘡、和血吸蟲病。S.Rich，Advancesin Pulmonary Hypertension，1(1)5-6，2002。這些患者經(jīng)常表現(xiàn)出不能與肺動脈高血壓相區(qū)分的臨床跡象和癥狀(出處同上)。
炎性疾病如血吸蟲病、肉狀瘤病和肺毛細(xì)血管瘤直接影響肺部脈管系統(tǒng)，還可導(dǎo)致PH。S.Rich，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)6，2002。血吸蟲病可能是世界范圍內(nèi)最常見的PH病因，盡管事實上從未在歐美國家看到過(出處同上)。肉狀瘤病會大大地破壞肺實質(zhì)和肺血管床，并僅通過肺破壞和因此發(fā)生的血氧不足而引起PH(出處同上)。患者還可能是由于與肉狀過程的肺部循環(huán)有關(guān)而發(fā)生PH(出處同上)。肺毛細(xì)血管瘤是涉及到在不同階段出現(xiàn)的肺部毛細(xì)血管床的極罕見疾病(出處同上)，經(jīng)常與頻繁的咳血、嚴(yán)重PH和短期內(nèi)的進(jìn)行性致命過程有關(guān)(出處同上)。
在國家遠(yuǎn)景調(diào)查中報道的常見PH癥狀包括呼吸困難、疲勞、虛弱、胸痛、再發(fā)性昏暈、顛癇發(fā)作、輕度頭痛、神經(jīng)性缺損、腿浮腫和心悸。Rich，Annals of Internal Medicine，107；217，1987；The Merck Manual，595(第17版，1999)。在肺部細(xì)動脈內(nèi)，PH患者會發(fā)生血管內(nèi)層增生和隨之發(fā)生的血管變窄(出處同上)。在更進(jìn)一步的病例中，發(fā)生中層(平滑肌)肥大和增生區(qū)域，不可逆網(wǎng)狀損傷和壞死動脈(出處同上)。
PH的病理生理學(xué)還不太了解。對內(nèi)皮的刺激，如激素或機(jī)械影響認(rèn)為會導(dǎo)致血管疤痕、內(nèi)皮失常、內(nèi)層和中層增生。The Merck Manual 1703(第17版，1999)。
肺血管舒張神經(jīng)的損失和血管收縮神經(jīng)的過量在PH中可能都起作用(出處同上)。在PH患者的肌肉肺部動脈和網(wǎng)狀損傷中發(fā)現(xiàn)有效的血管收縮神經(jīng)內(nèi)皮素-1(ET-1)的表達(dá)升高。R.N.Channick，Advances inPulmonary Hypertension，1(1)14，2002。此外，據(jù)報道PH患者肺中的肺動脈中的環(huán)前列腺素(PGI2)合酶和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達(dá)下降。L.J.Rubin，Clinics in Chest Medicine，22(3)2001。該降低的表達(dá)認(rèn)為在嚴(yán)重PH中引發(fā)了肺部內(nèi)皮的關(guān)鍵變化(出處同上)。PGI2和一氧化氮(NO)水平降低也與肺部血管收縮增強(qiáng)，以及肺部動脈的進(jìn)行性結(jié)構(gòu)改變、血管平滑肌細(xì)胞的生長、和因內(nèi)皮細(xì)胞的NO-保護(hù)作用損失而造成的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增強(qiáng)有因果關(guān)系(出處同上)。這些作用在PH的發(fā)病機(jī)理和進(jìn)展中很重要(出處同上)。
近來的PH研究表明，異常內(nèi)皮細(xì)胞在PH的起始和發(fā)展中起主要作用。L.J.Rubin，Clinics in Chest Medicine，22(3)，2001。據(jù)證實，在嚴(yán)重PH中過度生長的內(nèi)皮細(xì)胞會湮沒血管，并破壞肺流通，這表明血管新生或凋亡相關(guān)基因如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)受體2的體細(xì)胞突變可能是PPH患者內(nèi)皮細(xì)胞增生的基礎(chǔ)(出處同上)。這些重要細(xì)胞生長機(jī)制的喪失使得內(nèi)皮細(xì)胞從具有選擇性生長益處的單一細(xì)胞發(fā)生克隆性擴(kuò)張(出處同上)。另一方面，在SPH患者中增生的內(nèi)皮細(xì)胞認(rèn)為是多邊形的(出處同上)。從該發(fā)現(xiàn)可知，非突變的局部血管因素如增大的剪切應(yīng)力，在引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞增生方面起重要作用(出處同上)。在PPH和SPH中，據(jù)推定肺血管床含有具有異常調(diào)節(jié)生長能力的類祖細(xì)胞(出處同上)。原發(fā)性和繼發(fā)性肺內(nèi)皮細(xì)胞增生在發(fā)病機(jī)理上的主要差異可能是與內(nèi)皮類祖細(xì)胞招募有關(guān)的原始機(jī)制(出處同上)。在PPH中，內(nèi)皮細(xì)胞從突變的單一細(xì)胞增生，而在SPH中，幾種類祖細(xì)胞被活化(出處同上)。
2.2.PH治療現(xiàn)有PH治療取決于該疾病的階段和機(jī)制。常用的PH治療包括抗凝血、補(bǔ)氧、常規(guī)血管舒張藥治療、移植和手術(shù)。
幾種研究表明當(dāng)用抗凝血劑治療患者時，存活率增加，而不論是何種組織病理學(xué)亞型。Rubin等人，The New England Journal of Medicine，336(2)；115，1997。殺鼠靈被用于將國際標(biāo)準(zhǔn)化比值保持在對照值的1.5至2倍，只要對抗凝血作用沒有禁忌癥。V.F.Tapson，Advances inPulmonary Hypertension，1(1)16，2002。
地高辛被用于預(yù)防和治療與SPH有關(guān)的上心室心律不齊和伴有左心室衰竭的患者。然而，沒有進(jìn)行隨機(jī)對照臨床試驗來證實這種策略對PPH患者的有效性。V.F.Tapson，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)16，2002。據(jù)報道利尿劑可用于降低右心室衰竭患者的過度預(yù)載。Rubin等人，The New England Journal of Medicine，336(2)；115，1997。補(bǔ)氧可用于靜止或鍛煉引發(fā)的血氧不足的患者中(出處同上)和V.F.Tapson，Advances in Pulmonary Hypertension，1(1)16，2002。
對于對藥物治療沒有反應(yīng)的患者進(jìn)行動脈房隔造口術(shù)或肺移植。TheMerck Manual 1704(第17版，1999)，L.J.Rubin，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)16和19，2002。動脈房隔造口術(shù)傾向于用作移植橋(出處同上)。然而，對動脈房隔造口術(shù)的廣泛研究極少(出處同上)。肺器官移植的可用性也受到限制(出處同上，第19頁)。此外，移植后的長期并發(fā)癥，如慢性排斥和機(jī)會感染，也防礙了其在許多患者上的長期有效性(出處同上)。
目前用于治療PH的藥物包括鈣通道阻斷劑和肺血管舒張劑。TheMerck Manual 1704(第17版，1999)，V.F.Tapson，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)16，2002。鈣通道阻斷劑是最廣泛使用的治療PH的藥物。研究表明這種藥物改善了20-30％的PPH患者。The New EnglandJournal of Medicine，336(2)；114，1997。
目前可用的血管舒張劑是依前列醇(EPO，F(xiàn)loran)，曲前列尼爾(Remodulin)和波生坦(Tracleer)。V.F.Tapson，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)16，2002；R.N.Channick，Advances in PulmonaryHypertension，1(1)14-15，2002。近來，波生坦被批準(zhǔn)用于NYHA類III和IV癥狀患者的初始PH治療。據(jù)報道這種內(nèi)層細(xì)胞活性試劑可以提高運(yùn)動能力，并在中斷或逆轉(zhuǎn)肺血管刺激方面具有應(yīng)用前景。然而，在肺動脈壓力未下降而心輸出量增大而導(dǎo)致血管阻力急劇降低的患者中，使用血管舒張劑是有爭議的。Rubin等人，The New England Journal ofMedicine，336(2)；114，1997。因此，仍然需要一種治療和控制PH的安全有效方法。
2.3.沙利度胺沙利度胺是以商標(biāo)名Thalomid銷售的外消旋化合物，其化學(xué)名為α-(N-苯二酰亞氨)戊二酰亞胺或2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。該化合物具有結(jié)構(gòu)I 沙利度胺最初在20世紀(jì)50年代開發(fā)用于治療孕吐，但由于其致畸作用而不再使用。在美國沙利度胺已被批準(zhǔn)用于麻風(fēng)病麻風(fēng)性結(jié)節(jié)性紅斑的皮膚癥狀的急性治療，Physicians’Desk Reference，1153-1157(第57版，2003)。由于將其給予懷孕婦女會導(dǎo)致出生缺陷，因此沙利度胺的銷售受到嚴(yán)格控制(出處同上)。已經(jīng)研究了沙利度胺在其它疾病的治療中的作用，例如慢性移植物抗宿主病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肉狀瘤病、一些皮膚炎癥疾病和腸炎疾病。一般地參見Koch，H.P.，Prog.Med.Chem.22165-242(1985)。還可參見Moller，D.R.等，J.Immunol.1595157-5161(1997)；Vasiliauskas，E.A.等，Gastroenterology 1171278-1287(1999)；Ehrenpreis，E.D.等，Gastroenterology1171271-1277(1999)。進(jìn)一步地，認(rèn)為沙利度胺可以與其它藥物組合以治療與冠狀阻塞和腦阻塞有關(guān)的缺血/反射(repercussion)。參見美國專利號5,643,915，該專利在此引為參考。
據(jù)報道，沙利度胺已用于特定癌癥類型的治療的臨床研究，如難治性多發(fā)性骨髓瘤、腦瘤、黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、間皮瘤和腎細(xì)胞癌。例如，參見Singhal，S.等人，New England J.Med.341(21)，1565-1571(1999)；和Marx，G.M.等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncology 18454a(1999)。進(jìn)一步的報道稱沙利度胺可以用于在大鼠種預(yù)防由多柔比星引起的慢性心肌病發(fā)生。Costa，P.T.等人，Blood 92(10suppl.1)235b(1998)。其它有關(guān)沙利度胺治療特定癌癥的用途的報道包括與卡鉑聯(lián)合治療多形性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。McCann，J.，Drug Topics 41-42(1999年6月21日)。還有報道稱沙利度胺已用作星形細(xì)胞瘤治療期間的止吐藥。Zwart，D.，Arzneim.-Forsch.16(12)1688-1689(1966)。
即使具有沙利度胺有助于治療一些癌癥的通用機(jī)制，但是其性質(zhì)還不清楚。參見，例如，Moreira，A.L.等人，J.Expr.Med.1771675-1680(1993)；McHugh，S.M.等人，Clin.Exper.Immunol.99160-167(1995)；和Moller，D.R.等人，J.Immunol.1595157-5161(1997)。然而，據(jù)報道，沙利度胺是一種可以抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)和白介素12(IL-12)生成的抗血管生成劑。參見，例如，Moller，D.R.等人，J.Immunol.1595157-5161(1997)；Moreira，A.L.等人，J.Exp.Med.1771675-1680(1993)；D’Amato的美國專利5,593,990，5,629,327，和5,712,291和Kaplan的美國專利5,385,901。體外研究表明，沙利度胺可以影響各種其它蛋白的生成。參見，例如，McHugh，S.M.等人，Clin.Exp.Immunol.99160-167(1995)。沙利度胺也可以影響與上皮或內(nèi)皮的功能或生長有關(guān)的機(jī)制。D’Amato M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.914082-4085(1994)。
3.發(fā)明概述本發(fā)明包括治療或預(yù)防肺高血壓(″PH″)的方法，該方法包括給予有此需要的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明還包括控制PH的方法(例如，延長它們出于癥狀緩解狀態(tài)的時間)，該方法包括給予有這種控制需要的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明的一個實施方案包括單獨使用或與常規(guī)用于治療、預(yù)防或控制PH的治療聯(lián)合施用沙利度胺，例如但不限于抗凝血劑、利尿劑、強(qiáng)心苷、鈣通道阻斷劑、血管擴(kuò)張劑、環(huán)前列腺素類似物、內(nèi)皮素拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、降脂劑、血栓素抑制劑、手術(shù)和肺移植。
本發(fā)明還包括適用于治療、預(yù)防和/或控制PH的包含沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥和任選的第二試劑的藥物組合物、單一單位劑型及試劑盒。
4.發(fā)明詳述本發(fā)明的第一個方案包括治療、控制或預(yù)防PH的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預(yù)防或控制的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥。
除非另有指明，本文所使用的術(shù)語″肺高血壓″、″PH″和″PH和相關(guān)疾病″包括但不限于原發(fā)性肺高血壓(PPH)，繼發(fā)性肺高血壓(SPH)，家族性PPH，偶發(fā)性PPH，前毛細(xì)管肺高血壓，肺動脈性高血壓(PAH)，肺動脈高血壓，自發(fā)性肺高血壓，血栓性肺動脈病(TPA)，致叢性肺動脈病，功能性I～I(xiàn)V類肺高血壓，和涉及到、與其有關(guān)或從屬于以下疾病的肺高血壓左心室異常，二尖瓣疾病，縮窄性心包炎，主動脈瓣狹窄，心肌癥，縱隔纖維化，肺靜脈畸形引流，肺靜脈閉塞病，膠原血管疾病，先天性心臟病，HIV病毒感染，藥物和毒素如氟苯丙胺，先天性心臟病，肺靜脈高血壓，慢性阻塞性肺病，間質(zhì)性肺病，睡眠紊亂性呼吸，肺泡換氣不足，慢性高原病，新生兒肺病，肺泡-毛細(xì)血管發(fā)育不良，鐮狀細(xì)胞病，其它凝聚病，慢性血栓性栓塞，結(jié)締組織疾病，狼瘡，血吸蟲病，肉狀瘤病或肺毛細(xì)血管瘤。
本發(fā)明的另一個實施方案包括治療、預(yù)防和/或控制PH的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預(yù)防和/或控制的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和治療或預(yù)防有效量的第二活性試劑。
第二活性試劑的實例包括但不限于抗凝血劑，利尿劑，強(qiáng)心苷，鈣通道阻斷劑，血管擴(kuò)張劑，環(huán)前列腺素類似物，內(nèi)皮素拮抗劑，磷酸二酯酶抑制劑，肽鏈內(nèi)切酶抑制劑，降脂劑，血栓素抑制劑，和在例如Physician’s Desk Reference 2003中記載的其它試劑。第二活性試劑可為大分子(例如，蛋白質(zhì))或小分子(例如，合成的無機(jī)、有機(jī)金屬或有機(jī)分子)。第二活性試劑的具體實例包括但不限于氨氯地平、地爾硫卓、硝苯地平、腺苷、依前列醇(Floran)、曲前列尼爾(Remodulin)、波生坦(Tracleer)、殺鼠靈、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、和西地那非(Viagra)。
本發(fā)明另一個實施方案包括一種逆轉(zhuǎn)、減少或避免與給予用于治療PH的治療有關(guān)的不良反應(yīng)的方法，該方法包括給予有此需要的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和任選的第二活性試劑。
諸如肺移植等過程對于治療對藥物治療沒有反應(yīng)的PH患者可能是必需的。相信在PH患者中聯(lián)合使用沙利度胺和肺移植特別有益。相信沙利度胺可以與移植療法組合作用，減少并發(fā)癥，如與移植有關(guān)的慢性排斥和機(jī)會感染。因此，本發(fā)明包括治療或控制PH的方法，所述方法包括在移植療法之前、期間或之后給患者(例如人)施用沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明的另一個實施方案包括可以用于本發(fā)明方法中的藥物組合物。具體的組合物包括沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和可選擇的第二活性試劑。
本發(fā)明還包括含有沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥的單一單位劑型。
本發(fā)明還包括含有沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和第二活性試劑的試劑盒。例如，試劑盒可以含有本發(fā)明的化合物和鈣通道阻斷劑、血管擴(kuò)張劑、環(huán)前列腺素類似物、內(nèi)皮素拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、降脂劑、血栓素抑制劑或用于治療PH患者的其它試劑。
4.1.本發(fā)明的化合物本發(fā)明所用的化合物包括外消旋的沙利度胺，立體異構(gòu)體富集的或立體異構(gòu)體純的沙利度胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物(例如，水合物)，立體異構(gòu)體，包合物，和前藥。
除非另外指明，本文所使用的術(shù)語“立體異構(gòu)體純的”指含有化合物的一種立體異構(gòu)體并且基本上不含有該化合物的其它立體異構(gòu)體的組合物。典型的立體異構(gòu)體純的化合物包括大于約80％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約20％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體；更優(yōu)選包括大于約90％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約10％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體；更優(yōu)選包括大于約95％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約5％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體；最優(yōu)選包括大于約97％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約3％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體。
除非另外指明，本文所使用的術(shù)語“立體異構(gòu)體富集的”指含有大于約60％重量的化合物的一種立體異構(gòu)體的組合物，優(yōu)選包括大于約70％重量，更優(yōu)選大于約80％重量的化合物的一種立體異構(gòu)體。
除非另外指明，本文所使用的術(shù)語“對映異構(gòu)體純的”指具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純的組合物。類似地，術(shù)語″對映異構(gòu)體富集的″表示具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)體富集的組合物。
沙利度胺可以商購獲得(從Celgene Corp.，New Jersey得到)，或可以根據(jù)已知方法制備得到。參見，例如，I.D.Fratta等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.7，268(1965)，在此引入作為參考?？墒褂靡阎牟鸱謩┗蚴中灾约捌渌鼧?biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)拆分對映異構(gòu)體純的沙利度胺。參見，例如，Blaschke，Arzneimittelforschung 291640-1642(1979)；Shealy等人，Chem.Indus.1030(1965)；和Casini等人，F(xiàn)armaco Ed.Sci.19563(1964)。
除非另外具體說明，本文所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括但不限于該術(shù)語所涉及的化合物的酸性或堿性部分的鹽。堿性部分能夠與各種無機(jī)和有機(jī)酸形成各種鹽。可用于制備這些堿性化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽的那些酸，即形成含有藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽的酸。合適的有機(jī)酸包含但不限于馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、油酸、丹寧酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、甘醇酸、谷氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、糖質(zhì)酸、異煙酸、甲基磺酸、乙基磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸或雙羥萘酸(即1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸))。合適的無機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸或硝酸。除了上述酸，包含氨基部分的化合物可以與各種氨基酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。
天然呈酸性的化合物能夠和各種藥學(xué)上可接受的堿形成鹽?？捎糜谥苽渌帉W(xué)上可接受的這種酸性化合物的堿加成鹽的堿是形成無毒堿加成鹽的那些堿，也就是形成含有藥學(xué)上可接受的陽離子的鹽的堿，這些鹽例如但不限于堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈣、鎂、鈉、鉀鹽。適宜的有機(jī)堿包括但不限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
在本文中，用于描述化合物或化學(xué)部分的術(shù)語“衍生物”指其中的至少一個鍵的飽和度被改變(例如，單鍵被改成雙鍵或叁鍵)或其中的至少一個氫原子被不同原子或化學(xué)部分取代的化合物或化學(xué)部分。不同原子和不同化學(xué)部分的例子包括但不限于鹵素、氧、氮、硫、羥基、甲氧基、烷基、胺、酰胺、酮、和醛。
除非另有說明，在文中所使用的術(shù)語“前藥”指的是化合物的衍生物，其可以在生物學(xué)條件(體外或體內(nèi))下水解、氧化或發(fā)生其它反應(yīng)而提供該化合物。前藥的實例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物的沙利度胺衍生物。前藥的其它實例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的沙利度胺衍生物。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分別表示具有以下性質(zhì)的化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干擾該化合物的生物活性，但是在體內(nèi)可賦予該化合物有利屬性，例如吸收、作用持續(xù)時間或作用起始；或2)沒有生物活性，但是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性化合物?？缮锼獾陌被姿狨サ膶嵗ǖ幌抻诘图壨榛?、取代的乙二胺、氨基酸、羥烷基胺、雜環(huán)和雜芳族胺以及聚醚胺。
除非另外指明，本文所使用的術(shù)語“可生物水解的酯”是指具有以下性質(zhì)的化合物的酯1)不干擾該化合物的生物活性，但是在體內(nèi)可賦予該化合物有利屬性，例如吸收、作用持續(xù)時間或作用起始；或2)沒有生物活性，但是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性化合物?？缮锼獾孽サ膶嵗ǖ幌抻诘图壨榛?、烷氧基酰氧基酯、烷基?；被榛ズ湍憠A酯。
除非另外指明，本文所使用的術(shù)語“可生物水解的酰胺”是指具有以下性質(zhì)的化合物的酰胺1)不干擾該化合物的生物活性，但是在體內(nèi)可賦予該化合物有利屬性，例如吸收、作用持續(xù)時間或作用起始；或2)沒有生物活性，但是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性化合物?？缮锼獾孽０返膶嵗ǖ幌抻诘图壨榛０?、α-氨基酸酰胺、烷氧基?；０泛屯榘被榛驶０?。
4.2.第二活性試劑可以將沙利度胺和其它藥學(xué)活性化合物(“第二活性試劑”)聯(lián)合用于本發(fā)明的方法和組合物中。在優(yōu)選的實施方案中，該第二活性試劑能夠降低肺動脈壓力或血管阻力、抑制血栓癥或血栓栓塞、或確?；颊叩囊缽男?。該第二活性試劑的實例包括但不限于抗凝血劑、利尿劑、強(qiáng)心苷、鈣通道阻斷劑、血管擴(kuò)張劑、環(huán)前列腺素類似物、內(nèi)皮素拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑(例如PDE V抑制劑)、肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、降脂劑、血栓素抑制劑、和其它已知的降低肺動脈壓力的治療劑。
具體的第二活性試劑是抗凝血劑，其可用于治療血栓癥和血栓栓塞患病風(fēng)險增加的PH患者。特定的抗凝血劑是殺鼠靈(Coumadin)。
其它第二活性試劑包括利尿劑、強(qiáng)心苷、和氧。地高辛治療被用于增強(qiáng)右心室衰竭患者的右心室功能。利尿劑用于控制外圍腫。氧補(bǔ)充可用于靜止或運(yùn)動誘導(dǎo)的血氧不足患者中。
鈣通道阻斷劑如地爾硫卓和硝苯地平也可用作第二活性試劑，尤其是用于右心室插入導(dǎo)管的血管反應(yīng)性患者。這些藥物認(rèn)為作用于血管平滑肌，從而增大肺血管阻力并降低肺動脈壓力。V.F.Tapson，Advances inPulmonary Hyperension，1(1)16-17，2002。
其它第二活性試劑包括血管擴(kuò)張劑，尤其是用于對鈣通道阻斷劑不反應(yīng)或?qū)ζ洳荒褪艿挠倚氖宜ソ叩腘YHA型III和IV患者。血管擴(kuò)張劑的例子包括但不限于環(huán)前列腺素(例如，前列腺素I2(PGI2)、依前列醇(EPO，F(xiàn)loran)、曲前列尼爾(Remodulin)、和一氧化氮(NO)。
其它第二活性試劑是內(nèi)皮素拮抗劑。一個例子是波生坦(Tracleer)，其競爭性地與內(nèi)皮素-1(ET-1)受體結(jié)合，使肺動脈壓力降低。
本發(fā)明中所用的具體第二活性試劑包括但不限于氨氯地平、硝苯地平、地爾硫卓、依前列醇(Floran)、曲前列尼爾(Remodulin)、波生坦(Tracleer)、環(huán)前列腺素、殺鼠靈(Coumadin)、他達(dá)那非(Cialis)、辛伐他汀(Zocor)、奧馬曲拉(Vanlev)、依貝沙坦(Avapro)、普伐他汀(Pravachol)、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、和西地那非(Viagra)。
4.3.治療和控制方法本發(fā)明方法包括預(yù)防、治療和/或控制各類PH的方法。除非另外說明，否則本文所使用的術(shù)語“預(yù)防”包括但不限于抑制或避免與PH有關(guān)的一種或多種癥狀。與PH有關(guān)的癥狀包括但不限于呼吸困難、疲勞、虛弱、胸痛、再發(fā)性昏暈、顛癇發(fā)作、輕度頭痛、神經(jīng)性缺損、腿浮腫和心悸。除非另外說明，否則本文所用術(shù)語“治療”指PH癥狀發(fā)作后給予組合物，然而“預(yù)防”指癥狀發(fā)作前給藥，特別是向有PH患病危險的患者給藥。除非另外說明，本文所用術(shù)語“控制”包括防止曾經(jīng)患過PH的患者的PH復(fù)發(fā)、和/或延長曾經(jīng)患有PH的患者處于癥狀緩解狀態(tài)的時間。
本發(fā)明包括治療或控制以前接受過PH治療的患者以及以前未接受過PH治療的患者的方法。由于PH患者具有不同的臨床表現(xiàn)和各種臨床結(jié)果，因此優(yōu)選的是根據(jù)該疾病的嚴(yán)重程度和階段治療患者。本發(fā)明的方法和組合物可用于各階段或各種類型的PH，包括但不限于原發(fā)性PH、繼發(fā)性PH和NYHA或WHO功能性I～I(xiàn)V類患者。
本發(fā)明包括的方法包括給予患有或可能患有PH的患者(例如人)沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。具體患者群包括年輕婦女，因為PH影響大部分年輕的生殖年齡婦女，但是，通常出現(xiàn)在50～60歲的婦女中。家族性PH病史的患者也是預(yù)防方案的優(yōu)選候選人。
在本發(fā)明的一個實施方案中，單次或分次給予沙利度胺，其日劑量為約50～約2,000mg/天，約100～約1,500mg/天，約120～約1,200mg/天，約150～約1,000mg/天，或約200～約800mg/天。
4.3.1.與第二活性試劑聯(lián)合治療本發(fā)明的具體方法包括給予1)沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和2)第二活性試劑。在本文公開了第二活性試劑的實例(參見例如4.2部分)。
向患者給予沙利度胺和第二活性試劑可以以相同或不同的給藥途徑同時或相繼進(jìn)行。特定活性試劑的具體給藥途徑的適用性將取決于活性試劑本身(例如，是否可口服給藥而在進(jìn)入血流之前不會分解)和被治療的疾病。沙利度胺的優(yōu)選給藥途徑是口服。沙利度胺的另一優(yōu)選給藥途徑是腸胃外，特別是對于移植前期的患者或PH晚期的患者。本發(fā)明的第二活性試劑的優(yōu)選給藥途徑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。參見例如Physicians’Desk Reference，594-597(第57版，2003)。
第二活性試劑的具體量取決于所使用的具體活性試劑，所治療或控制的PH類型、PH的嚴(yán)重程度和階段，以及沙利度胺和任選的同時給予患者的另外活性試劑的量。在本發(fā)明具體方案中，該第二活性試劑是氨氯地平、地爾硫卓、硝苯地平、環(huán)前列腺素、依前列醇(Floran)、曲前列尼爾(Remodulin)、波生坦(Tracleer)、殺鼠靈(Coumadin)、他達(dá)那非(Cialis)、辛伐他汀(Zocor)、奧馬曲拉(Vanlev)、依貝沙坦(Avapro)、普伐他汀(Pravachol)、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、或西地那非(Viagra)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，沙利度胺與常用于治療PH的第二活性試劑一起給予以降低治療時間。在具體的實施方案中，在第1周開始，給予約200～約800mg/天的沙利度胺以及本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員根據(jù)專業(yè)判斷可以確定的量的第二活性試劑。在第5、9、13和17周開始，以該第二活性試劑起始劑量的25％的遞增量減少該第二活性試劑的給予。在第17周開始，如果患者癥狀沒有惡化，那么該第二活性試劑的劑量是0mg/天。如果患者癥狀惡化，那么可以增加該第二活性試劑的量以穩(wěn)定患者。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述第二活性試劑通過胃腸外、口服或吸入給予。例如，通過永久留置的中心靜脈導(dǎo)管連續(xù)IV灌輸給予依前列醇(Floran)。該起始劑量約2-4ng/kg/min，這取決于用右心室漂浮導(dǎo)管在適當(dāng)位置的ICU密切觀察下的初始反應(yīng)。隨后，根據(jù)門診病人分析確定劑量，一些患者在治療一年后可以超過40ng/kg/min。伊洛前列素優(yōu)選通過吸入給予。Betaprost優(yōu)選地口服給予。
在本發(fā)明另一個實施方案中，通過連續(xù)皮下灌輸給予曲前列尼爾(Remodulin)，起始劑量約1.25ng/kg/min。后續(xù)劑量可以每周約1.25ng/kg/min增加四周，然后每周增加2.5ng/kg/min。優(yōu)選地，劑量不超過約40ng/kg/min。
在本發(fā)明另一個實施方案中，口服給予波生坦(Tracleer)，起始劑量約62.5mg，一天兩次，共四周，然后約125mg，一天兩次。
4.3.2和手術(shù)或移植一起使用本發(fā)明包括治療或控制PH的方法，包括給予沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥以及手術(shù)或移植療法。如其它部分所述，治療PH根據(jù)疾病的階段和機(jī)制變化。動脈房隔造口術(shù)或肺移植對于對藥物治療不響應(yīng)的PH患者可能是必需的。聯(lián)合使用沙利度胺和動脈房隔造口術(shù)或肺移植認(rèn)為具有意料不到的益處。此外，當(dāng)在PH患者進(jìn)行手術(shù)或移植療法之前、期間或之后給予時，沙利度胺顯示出可以提供加成或協(xié)同作用的免疫調(diào)節(jié)活性。例如，沙利度胺可以減少與常規(guī)療法有關(guān)的并發(fā)癥。
4.4.藥物組合物和單一單位劑型藥物組合物可以以獨立的單一單位劑型制劑使用。本發(fā)明的藥物組合物和劑型包含沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明的藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種賦形劑。
本發(fā)明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種另外的活性試劑。因此，本發(fā)明藥物組合物和劑型包含本文所公開的活性試劑(例如沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和第二活性試劑)。本文公開了任選的另外的活性試劑的例子(參見例如4.2節(jié))。
本發(fā)明的單一單位劑型適合通過口服、粘膜(例如鼻、舌下、陰道、口腔或直腸)、腸胃外(例如皮下、靜脈內(nèi)、彈丸注射、肌肉內(nèi)或動脈內(nèi))、透皮或經(jīng)皮給予患者。劑型的例子包括但不限于片劑，如速溶片劑；囊片；膠囊，例如軟的彈性明膠膠囊；扁囊劑；含片；錠劑；帶劑，例如口服液中的速溶帶；分散劑；栓劑；粉劑；氣霧劑(例如鼻噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適于對患者口服或經(jīng)粘膜給藥的液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液和酏劑；適于對患者胃腸外給藥的液體劑型；和可以重新配制以提供適于對患者胃腸外給藥的液體劑型的無菌固體(例如結(jié)晶形或無定形固體)。
本發(fā)明的劑型的組分、形狀和類型將典型地根據(jù)其用途而改變。例如，用于疾病急性治療的劑型所含一種或多種活性試劑的量可大于用于相同疾病慢性治療的劑型所含的量。類似地，腸胃外劑型所含的一種或多種活性試劑的量將小于用于治療相同疾病的口服劑型所含的量。這些本發(fā)明所含特定劑型的方式以及其它方式互不相同，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，合適的賦形劑的非限制性例子在本說明書中有提供。具體賦形劑是否適于摻入藥物組合物或劑型，這取決于本領(lǐng)域眾所周知的多種因素，包括但不限于將該劑型給予患者的途徑。例如，口服劑型(如片劑)可含有不適合用于腸胃外劑型的賦形劑。具體賦形劑的適用性可取決于劑型中的特定活性試劑。例如，一些賦形劑(如乳糖)，或當(dāng)暴露于水時可加速一些活性試劑的分解。含有伯胺或仲胺的活性試劑對這種加速分解特別敏感。因此，本發(fā)明包括含有極少(若有的話)乳糖其它單糖或二糖的藥物組合物和劑型。在本發(fā)明中，所使用的術(shù)語″無乳糖″表示乳糖的含量(若有的話)不足以在實質(zhì)上加快活性試劑的降解速度。
本發(fā)明的無乳糖組合物可含有本領(lǐng)域熟知的賦形劑，這些賦形劑列在，例如，U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中。通常，無乳糖組合物含有藥學(xué)上可相容的且藥學(xué)上可接受量的活性試劑、粘合劑/填料和潤滑劑。優(yōu)選無乳糖劑型含有活性試劑、微晶纖維素、預(yù)膠凝淀粉和硬脂酸鎂。
本發(fā)明還包括含有活性試劑的無水藥物組合物和劑型，因為水會促進(jìn)某些化合物的降解。例如，為了測定制劑隨時間變化的性質(zhì)，如保存期或穩(wěn)定性，加入水(例如5％)作為一種模擬長期儲存的方式在制藥領(lǐng)域是被廣泛接受的。參見例如，Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples & Practice，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80頁。實際上，水和熱將加速一些化合物的分解。因此，水對于制劑的作用非常顯著，因為水分和/或濕氣在制劑的制造、處理、包裝、儲存、裝運(yùn)和使用過程中經(jīng)常遇到。
本發(fā)明的無水的藥物組合物和劑型可用無水或水分含量低的成分并在低濕度條件下制造。如果預(yù)計在生產(chǎn)、包裝和/或儲存期間會與水分和/或濕氣發(fā)生實質(zhì)性接觸，那么包含乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性試劑的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無水的。
無水藥物組合物應(yīng)以保持其無水特性的方式制備和儲存。因此，無水組合物優(yōu)選用已知可防止暴露于水的材料來包裝，因此可將它們裝在合適的試劑盒中。合適的包裝的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、單位劑量容器(如藥瓶)、水泡包裝和窄條包裝。
本發(fā)明還包括含有一種或多種可降低活性試劑分解速度的化合物的藥物組合物和劑型。這種化合物在本文稱為“穩(wěn)定劑”，其包括但不限于抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩沖劑或鹽緩沖劑。
如同賦形劑的量和類型一樣，劑型中特定活性試劑的類型和量可根據(jù)各種因素而改變，這些因素包括但不限于向患者的給藥途徑。然而，本發(fā)明的典型劑型包含約50～2,000mg的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。典型的劑型包含約50mg、100mg、200mg、300mg或400mg的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。某些劑型還包含例如約1mg-約1000mg、約5mg-約500mg、約10mg-約350mg、約50mg-約200mg的第二活性試劑。當(dāng)然，第二活性試劑的具體量將取決于所用的具體活性試劑、所治療或控制的PH類型以及沙利度胺和同時給予患者的任何任選的另外的活性試劑的量。
4.4.1口服劑型適合口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物可制成分散劑型，例如但不限于片劑(例如咀嚼片和速溶片劑)、囊片、膠囊(例如軟的彈性明膠膠囊)、液體(例如風(fēng)味糖漿)和帶劑(例如速溶帶)。這些劑型含有預(yù)定量的活性試劑，并可用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的制藥方法來制備。參見Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服劑型是按照常規(guī)藥物化合技術(shù)通過將活性試劑與至少一種賦形劑充分混合而制得的。根據(jù)給藥所需的制劑形式，賦形劑可呈多種不同的形式。例如，適用于口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限于水、二醇、油、醇、風(fēng)味劑、防腐劑和著色劑。適用于固體口服劑型(例如粉劑、片劑、膠囊和囊片)的賦形劑的實例包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
由于其易于給藥，片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型。藥物組合物和劑型一般這樣制得將活性試劑與液體載體、良好分散的固體載體或二者均勻充分混合，然后如果需要的話可以通過標(biāo)準(zhǔn)的水或非水化技術(shù)將劑型包衣。
例如，片劑可通過壓縮或壓模來制得。壓縮片可通過在合適的機(jī)器中壓縮自由流動形式，例如粉末或顆粒形式的活性試劑來制得，任選地與賦形劑混合。壓模片可通過在合適的機(jī)器中壓模粉末狀化合物的混合物來制備，該粉末狀化合物用惰性液體稀釋劑潤濕。
可用于本發(fā)明的口服劑型的賦形劑的實例包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉，明膠，天然與合成樹膠例如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽，黃蓍膠粉末、瓜爾膠，纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)凝膠化淀粉、羥基丙基甲基纖維素(例如2208、2906、2910號)、微晶纖維素及其混合物。
微晶纖維素的適當(dāng)形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105銷售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一種具體的粘合劑是以AVICELRC-581銷售的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
適用于本發(fā)明藥物組合物和劑型的填充劑的實例包括但不限于滑石粉、碳酸鈣(例如顆?；蚍勰?、微晶纖維素、纖維素粉末、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)凝膠化淀粉及其混合物。本發(fā)明藥物組合物中粘合劑或填充劑以占藥物組合物或劑型重量的約50％到約99％的量存在。
在本發(fā)明組合物中使用崩解劑以提供在暴露于水環(huán)境時發(fā)生崩解的片劑。含有太多崩解劑的片劑在儲存時可能會崩解，而含有太少崩解劑的片劑可能不會以所需速度崩解或者在所需條件下不崩解。因此，應(yīng)當(dāng)使用既不太多也不太少的決定性地改變活性試劑的釋放的足量崩解劑以形成本發(fā)明的固體口服劑型。所用崩解劑的量隨著制劑的類型而改變，并且易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員來決定。典型的藥物組合物包含約0.5％到約15％重量的崩解劑，優(yōu)選約1％到約5％重量的崩解劑。
可用于本發(fā)明藥的物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚克立林鉀、羥乙酸淀粉鈉、馬鈴著或甘著淀粉、其它淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻酸鹽、其它纖維素、樹膠及其混合物。
可用于本發(fā)明的藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其它的潤滑劑包括例如syloid硅膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生產(chǎn))、合成二氧化硅的凝固氣霧膠(由Degussa Co.of Plano，TX銷售)、CAB-O-SIL(CabotCo.of Boston，MA銷售的燒結(jié)二氧化硅產(chǎn)品)及其混合物。如果完全使用，潤滑劑通常以小于其所摻入的藥物組合物或劑型重量的約1％的量使用。
本發(fā)明的優(yōu)選固體口服劑型包含沙利度胺、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠態(tài)無水二氧化硅和明膠。參見，例如，2003年6月30日提交的美國專利申請10/608,077，其全文內(nèi)容在此引入作為參考。
4.4.2快釋劑型本發(fā)明的單一單位劑型可以是快釋劑型，例如但不限于速溶片劑、帶劑、透皮劑、懸浮液和液體劑型。該劑型可以即釋或快釋一種或多種活性試劑。例如，速溶片劑或帶劑可以簡單地插進(jìn)患者口中，并易于在口腔液體中溶解，從而達(dá)到所需療效。本發(fā)明的快釋劑型可以在口中快速崩解，形成粒子懸浮液，并釋放其內(nèi)含物，從而不會干擾活性試劑的正常生物活性。
快釋劑型可以通過本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的制藥方法制備。例子包括但不限于在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing，Easton PA(1990)；U.S.Pharmacopoeia No.23，第1216章(1995)；和美國專利3,962,417、4,613,497、4,940,588、5,055,306、5,178,878、5,225,197、5,464,632和6,024,981中所述的那些，在此引入這些文獻(xiàn)作為參考。例如，能夠快速溶解的包衣可用于使活性試劑更快地釋放。包衣劑的量和包衣厚度可以根據(jù)制劑的類型而變化，但本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以容易地確定。如果需要更快地釋放活性試劑，本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員根據(jù)諸如所需的活性試劑血液水平、釋放速率、活性試劑溶解度、所需的劑型性能等特性可以容易地確定包衣的類型和厚度。
4.4.3緩釋劑型本發(fā)明活性試劑可以通過控釋裝置或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的遞送裝置給藥。實例包括但不限于在以下專利中描述的那些美國專利號3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其各自引入本文作為參考。通過使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、可滲透性膜、等滲系統(tǒng)、多層包衣、微顆粒、脂質(zhì)體、微球或其組合來產(chǎn)生不同比例的理想釋放效果，這種劑型可用來緩釋或控釋一種或多種活性試劑。合適的控釋制劑包括本文所述的那些，其是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，且易于選擇以與本發(fā)明的活性試劑一起使用。因此，本發(fā)明包括適于控釋并適于口服給藥的單一單位劑型，包括但不限于片劑、膠囊、凝膠膠囊和囊片。
所有控釋藥物產(chǎn)品都具有以下共同目標(biāo)提高藥物療果以超過其非受釋產(chǎn)品所達(dá)到的療效。理想地，在醫(yī)療中使用最優(yōu)設(shè)計的控釋制劑的特征在于采用最少藥物，在最短的時間內(nèi)治愈或控制病癥。控釋制劑的優(yōu)點包括延長藥物活性、降低給藥頻率和提高患者依從性。此外，控釋制劑可用于影響作用開始的時間或其它特征，例如藥物的血液水平，以及由此影響副作用(例如不利副作用)的發(fā)生率。
大部分控釋制劑被設(shè)計成在開始時釋放出能夠立即產(chǎn)生所需治療效果的藥物(活性試劑)量，并且逐漸和連續(xù)釋放其它藥物量以在延長的時間內(nèi)維持該水平的治療或預(yù)防效果。為了在體內(nèi)保持恒定的藥物水平，該藥物必須以一定的速率從劑型中釋放，該速率將彌補(bǔ)代謝掉的和從體內(nèi)排泄出的藥物量?；钚栽噭┑目蒯尶赏ㄟ^各種條件來刺激，包括但不限于pH、溫度、酶、水或其它生理條件或化合物。
4.4.4胃腸外劑型腸胃外劑型可通過各種途徑，包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括彈丸注射)、肌內(nèi)內(nèi)和動脈內(nèi)途徑來對患者給藥。由于其給藥一般繞過了患者對污染物的天然防御，所以腸胃外劑型優(yōu)選是無菌的，或者能夠在對患者給藥之前滅菌。腸胃外劑型的實例包括但不限于注射溶液、可溶解或懸浮在藥學(xué)上可接受的載體中以用于注射的干燥產(chǎn)品、注射懸浮液和乳劑。
可用于提供本發(fā)明的腸胃外劑型的合適的載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。實例包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
還可以將能夠提高本文所公開的一種或多種活性試劑的溶解度的化合物摻入到本發(fā)明的腸胃外劑型中。例如，可使用環(huán)狀糊精及其衍生物來提高沙利度胺的溶解度。參見例如美國專利號5,134,127，其引入本文作為參考。
4.4.5局部和經(jīng)粘膜給藥劑型本發(fā)明的局部和經(jīng)粘膜給藥劑型包括但不限于噴霧劑、氣霧劑、溶液、乳劑、懸浮液或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它劑型。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to Pharmaceutical DosageForms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。適于治療口腔內(nèi)粘膜組織的劑型可以配制成漱口劑或口腔用凝膠劑。
可用于制備本發(fā)明的局部和經(jīng)粘膜給藥劑型的合適的賦形劑(例如載體和稀釋劑)以及其它材料是制藥領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，且取決于給定藥物組合物或劑型所施用到的具體組織。事實上，典型的賦形劑包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕桐酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無毒且藥學(xué)上可接受的溶液、乳劑或凝膠劑。如果需要的話，還可以將增濕劑或濕潤劑加到藥物組合物和劑型中。這種其它成分的實例是本領(lǐng)域公知的。參見例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980& 1990)。
還可以調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的pH來提高一種或多種活性試劑的遞送。類似地，可以調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度或張力來提高遞送。還可以將化合物例如硬脂酸酯加到藥物組合物或劑型中以有利地改變一種或多種活性試劑的親水性或親脂性來提高遞送。在這方面，硬脂酸酯可以用作制劑的脂質(zhì)載體、乳化劑或表面活性劑以及遞送促進(jìn)劑或滲透促進(jìn)劑。還可以使用活性試劑的不同鹽、水合物或溶劑化物來調(diào)節(jié)所得組合物的性質(zhì)。
4.4.6試劑盒本發(fā)明的活性試劑一般優(yōu)選不在同一時間或通過相同的給藥途徑給藥。因此，本發(fā)明包括試劑盒，在由醫(yī)務(wù)人員使用時，該試劑盒可簡化向患者給予適量的活性試劑的給藥過程。
本發(fā)明的典型試劑盒包含沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(例如，水合物)、立體異構(gòu)體、包合物或前藥的劑型。本發(fā)明的試劑盒還可以包含另外的活性試劑如氨氯地平、地爾硫卓、硝苯地平、腺苷、依前列醇(Floran)、曲前列尼爾(Remodulin)、波生坦(Tracleer)、殺鼠靈(Coumadin)、他達(dá)那非(Cialis)、辛伐他汀(Zocor)、奧馬曲拉(Vanlev)、依貝沙坦(Avapro)、普伐他汀(Pravachol)、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、和西地那非(Viagra)、或其組合。另外的活性試劑的例子包括但不限于所述的那些(參見例如4.2節(jié))。
本發(fā)明的試劑盒還可以包含用于施用所述活性試劑的裝置。這種裝置的實例包括但不限于注射器、滴液袋、貼片和吸入劑。
本發(fā)明的試劑盒還可以包含能夠用于施用一種或多種活性試劑的藥學(xué)上可接受的載體。例如，如果活性試劑是固體形式，且必須配制成以進(jìn)行腸胃外給藥，那么該試劑盒可以包含含有適當(dāng)載體的密封容器，該活性試劑可溶解在該載體中而形成適于腸胃外給藥的不含顆粒的無菌溶液。藥學(xué)上可接受的載體的實例包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
5.實施例以下研究是為了舉例說明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明的范圍。
5.1.藥理學(xué)試驗沙利度胺的一種生物學(xué)作用是減少TNF-α的合成。沙利度胺促進(jìn)TNF-αmRNA的降解。在體外測定了沙利度胺對LPS-刺激后的人PBMC產(chǎn)生TNF-α的抑制作用。沙利度胺對LPS-刺激后的PBMC產(chǎn)生TNF-α的抑制IC50為～194μM(50.1μg/ml)。
5.2.PH患者的臨床試驗臨床試驗1將沙利度胺以約200～約800mg/天的量給予PH患者三個月。試驗是隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照的?？偣采婕?0位患者，10位接受本發(fā)明的化合物，10位接受安慰劑。患者對連續(xù)的環(huán)前列腺素給予表現(xiàn)穩(wěn)定，且肺動脈收縮壓大于70mm Hg。試驗開始時給予患者200mg，然后在第2和3周增加到400mg，從第4周到三個月的期限內(nèi)最大劑量為800mg。在基線和3個月時進(jìn)行右心室插管。每月對患者進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測。在基線、1、2和3個月時進(jìn)行神經(jīng)檢查。在基線、1、2和3個月時監(jiān)測患者的鎮(zhèn)靜狀態(tài)和外圍神經(jīng)病變。在1、2和3個月時監(jiān)測ANC。
臨床試驗2在本發(fā)明的一個實施方案中，單次或分次給予沙利度胺，日劑量約200～約800mg/天。將化合物給予PH患者12周，然后分析行走距離下降、呼吸困難等級、功能性分類、肺部血液動力學(xué)反應(yīng)。第一次試驗涉及32位PH患者。在試驗開始時，患者都屬于新修訂的紐約心臟協(xié)會功能性分類III。用常規(guī)療法最大程度地治療患者，并處于穩(wěn)定態(tài)，包括鈣通道拮抗劑和利尿劑。三分之二的患者接受400mg沙利度胺達(dá)4周，然后接受800mg該化合物達(dá)8周。三分之一的患者接受安慰劑。主要的效果終點事件是6分鐘行走距離。接受本發(fā)明化合物的患者在12周后平均行走70米，而安慰劑患者行走距離下降。此外，與安慰劑患者相比，治療過的患者在呼吸困難等級和功能性分類方面得到改善。與安慰劑患者的肺部血液動力學(xué)的惡化相比，肺部血液動力學(xué)測量證實治療12周后的肺動脈壓和肺部血管阻力減小、心輸出量上升。受治療的患者的所有這些變化與安慰劑相比都有高度顯著性。
擴(kuò)展試驗基于上述試驗2的結(jié)果，用213位PH患者進(jìn)行擴(kuò)展臨床試驗至少16周。對WHO功能性分類III或IV的PH患者進(jìn)行試驗。213位患者隨機(jī)接受200mg或400mg沙利度胺或安慰劑，患者比例為1∶1∶1。在第16周分析主要的效果終點事件，即6分鐘行走距離。相對于治療效果44.2米，治療過的患者在第16周多行走了36.4米，而安慰劑組的行走距離減少了7.8米。將死亡、試驗時過早停止給藥、PH惡化住院治療或使用依前列醇定義為臨床惡化，安慰劑治療的患者有37％發(fā)生臨床惡化，而用本發(fā)明化合物治療的患者只有11％。治療過的患者的功能性分類比安慰劑患者有顯著的改善。
本文所述的本發(fā)明實施方案僅是舉例說明本發(fā)明的范圍。結(jié)合所附的權(quán)利要求可以更好地理解本發(fā)明的全部范圍。
權(quán)利要求
1.治療、預(yù)防或控制肺高血壓的方法，所述方法包括給予有這種治療、預(yù)防或控制需要的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，該方法還包括給予所述患者治療或預(yù)防有效量的第二活性試劑。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第二活性試劑能降低肺動脈壓或減小肺高血壓癥狀。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第二活性試劑是抗凝血劑、利尿劑、強(qiáng)心苷、鈣通道阻斷劑、血管擴(kuò)張劑、環(huán)前列腺素類似物、內(nèi)皮素拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、降脂劑、或血栓素抑制劑。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第二活性試劑是氨氯地平、地爾硫卓、硝苯地平、依前列醇、曲前列尼爾、波生坦、殺鼠靈、他達(dá)那非、辛伐他汀、奧馬曲拉、依貝沙坦、普伐他汀、地高辛、一氧化氮、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost、或西地那非。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述肺高血壓是原發(fā)性肺高血壓或繼發(fā)性肺高血壓。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述肺高血壓是功能性分類I、II、III或IV肺高血壓。
8.治療或控制肺高血壓的方法，所述方法包括在手術(shù)之前、期間或之后給予有這種治療或控制需要的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
全文摘要
公開了治療、預(yù)防和控制肺高血壓的方法。具體方法包括單獨給予或與第二活性試劑，手術(shù)和/或肺移植聯(lián)合給予沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物(例如，水合物)，立體異構(gòu)體，包合物，或前藥。具體的第二活性試劑能夠降低肺動脈壓。還公開了適用于本發(fā)明方法的藥物組合物、單一單位劑型及試劑盒。
文檔編號A61K31/704GK1968696SQ200580020362
公開日2007年5月23日 申請日期2005年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月23日
發(fā)明者杰羅米·B·杰奧迪斯 申請人:細(xì)胞基因公司