專利名稱：新的mao－b抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的芐氧基衍生物以及它們的可藥用鹽 其中R1、R2彼此獨(dú)立地是氫或C1-C6-烷基；R3、R4彼此獨(dú)立地是氫或C1-C6-烷基；R5是鹵素、CN、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；n、m或o是0、1或2。
本發(fā)明包括式I化合物的單獨(dú)的異構(gòu)體及其外消旋和非外消旋混合物。
式I化合物的單獨(dú)異構(gòu)體及其外消旋和非外消旋混合物形式的式I化合物及其可藥用鹽(下文藥物化合物)具有藥理學(xué)活性并且可用作藥物。具體地講，所述的藥物化合物可抑制單胺氧化酶B的活性。
單胺氧化酶(MAO)是一種負(fù)責(zé)內(nèi)源性單胺神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素或去甲腎上腺素，和痕量胺，例如苯基乙基胺，以及許多胺異生素的氧化脫氨基作用的含黃素酶。該酶存在兩種形式，MAO-A和MAO-B，它們由不同的基因編碼(A.W.Bach等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1988，85，4934-4938)并且在組織分布、結(jié)構(gòu)和底物特異性上有所差異。MAO-A對(duì)5-羥色胺、章魚胺、腎上腺素和去甲腎上腺素具有較高的親和性；而MAO-B的天然底物為苯基乙基胺和酪胺。多巴胺被認(rèn)為通過這兩種同工型氧化。MAO-B廣泛分布于多種組織內(nèi)，包括腦(A.M.Cesura和A.Pletscher，Prog.Drug Research 1992，38，171-297)。腦MAO-B活性似乎隨年齡的增長(zhǎng)而增高。這種增高歸因于與衰老有關(guān)的神經(jīng)膠質(zhì)增生(C.J.Fowler等，J.Neural.Transm.1980，49，1-20)。另外，患有阿耳茨海默氏病的患者腦內(nèi)MAO-B活性明顯增高(P.Dostert等，Biochem.Pharmacol.1989，38，555-561)并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其在老年斑四周的星形膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)(Saura等，Neuroscience 1994，70，755-774)。就此而論，由于MAO對(duì)一級(jí)單胺的氧化脫氨基作用產(chǎn)生NH3、醛和H2O2，它們是具有確定或潛在毒性的試劑，因此人們提出了使用選擇性MAO-B抑制劑來治療癡呆和帕金森氏病的理論。對(duì)MAO-B的抑制導(dǎo)致多巴胺的酶促滅活的減弱并由此延長(zhǎng)多巴胺能神經(jīng)元中神經(jīng)遞質(zhì)的有效性。與衰老和阿耳茨海默氏病及帕金森氏病有關(guān)的變性過程還可以歸因于由于MAO活性增加和進(jìn)而在MAO-B作用下H2O2的形成增多造成的氧化應(yīng)激。因此，MAO-B抑制劑可能通過同時(shí)減少氧自由基的生成和提高腦內(nèi)單胺的水平而起作用。
由于以上提到的MAO-B在神經(jīng)性疾病中的可能的作用，人們非常感興趣的是獲得有效和選擇性的抑制劑，其能夠控制這種酶促活性。在例如D.Bentué-Ferrer等人，CNS Drugs 1996，6，217-236中討論了一些已知MAO-B抑制劑的藥理學(xué)。不可逆和非選擇性MAO抑制劑活性的一個(gè)主要局限是必須注意飲食，這是因?yàn)楫?dāng)在飲食中攝入酪胺時(shí)有誘發(fā)高血壓危象的危險(xiǎn)，以及與其它藥物相互作用的可能性(D.M.Gardner等，J.Clin.Psychiatry 1996，57，99-104)，這些副作用對(duì)于可逆和選擇性MAO抑制劑、特別是MAO-B抑制劑來說并不常見。因此，需要具有高度選擇性且沒有對(duì)該酶選擇性低的不可逆MAO抑制劑的典型副作用的MAO-B抑制劑。
因此所述藥物化合物可用作單胺氧化酶B的選擇性抑制劑，例如用于治療或預(yù)防其中單胺氧化酶B的活性起著重要作用或者被涉及的疾病和狀況。所述的狀況尤其包括急性和/或慢性神經(jīng)疾病。
所述的急性和/或慢性神經(jīng)疾病包括精神病、精神分裂癥、阿耳茨海默氏病、認(rèn)知障礙和記憶缺失如中度認(rèn)知損害、與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退、血管性癡呆、帕金森氏病、與抑郁或焦慮有關(guān)的記憶減弱、唐氏綜合征、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷和注意力缺陷癥。其它可治療的適應(yīng)癥是由旁路手術(shù)或移植、腦供血不足、脊髓損傷、頭部損傷、懷孕引起的缺氧、心臟停跳和低血糖引起的腦功能不足。另外一些可治療的適應(yīng)癥是急性和慢性疼痛、杭延頓舞蹈癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、AIDS引起的癡呆、眼損傷、視網(wǎng)膜病、特發(fā)性帕金森病或由藥物引起的帕金森病以及導(dǎo)致谷氨酸鹽功能不足的狀況，例如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、精神病、麻醉藥成癮、焦慮、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙和抑郁。
在一種實(shí)施方案中，急性和/或慢性神經(jīng)疾病是阿耳茨海默氏病。在另一種實(shí)施方案中，急性和/或慢性神經(jīng)疾病是中度認(rèn)知損害或老年性癡呆。
因此，本發(fā)明的目的是提供必須具有上述優(yōu)點(diǎn)的化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的式I化合物和其可藥用鹽是潛在的高度選擇性MAO-B抑制劑。本發(fā)明的主題還涉及基于本發(fā)明的式I化合物的藥物，式I化合物和其可藥用鹽的制備方法，以及式I化合物在控制或預(yù)防可通過單胺氧化酶B抑制劑進(jìn)行調(diào)節(jié)的疾病中的用途及其用于生產(chǎn)相應(yīng)藥物的用途。
本專利申請(qǐng)中使用的通用術(shù)語的下列定義無論該術(shù)語單獨(dú)或結(jié)合出現(xiàn)時(shí)均適用。必須注意，說明書和權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”均包括復(fù)數(shù)形式，除非文中另外清楚地指出。
本申請(qǐng)中使用的術(shù)語“C1-C6-烷基”(“低級(jí)烷基”)表示具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
“烷氧基”或“(C1-C6)-烷氧基”是指基團(tuán)-O-R，其中R為在此定義的低級(jí)烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
化合物的“可藥用鹽”是指藥學(xué)上可接受的鹽，它們通常是安全、無毒的并且沒有生物學(xué)或其它方面的不良作用，并且具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性。這些鹽衍生自無機(jī)或有機(jī)酸或堿。
所述的鹽包括
(1)與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成鹽；或與有機(jī)酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸(muconic acid)、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、二苯甲?；?L-酒石酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、三甲基乙酸、2，2，2-三氟乙酸等的酸加成鹽；或(2)當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替代時(shí)生成的鹽；或所述酸性質(zhì)子與有機(jī)或無機(jī)堿配位所形成的鹽。可接受的有機(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
應(yīng)當(dāng)理解，所有可藥用鹽均包括同一酸加成鹽的溶劑加合形式(溶劑化物)或結(jié)晶形式(多晶型)。
“可藥用的”例如可藥用的載體、賦形劑等是指對(duì)于施用具體化合物的個(gè)體來說是可藥用的并且基本上是無毒的。
“治療有效量”是指能有效預(yù)防、減輕或改善疾病的癥狀或有效延長(zhǎng)所治療個(gè)體的存活的量。
此外，正如本文所用的那樣，需要治療急性和/或慢性神經(jīng)病癥的個(gè)體是指哺乳動(dòng)物，例如患有或者有患急性和/或慢性神經(jīng)病癥的風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物。
本文中，用于急性和/或慢性神經(jīng)病癥的術(shù)語“治療”指的是在目前患有所述病癥的個(gè)體中減緩、改善、減輕或逆轉(zhuǎn)所述病癥或與所述病癥有關(guān)的任何癥狀的方法，以及防止所述病癥或其任何癥狀出現(xiàn)的方法。
在本發(fā)明化合物中，某些式I化合物或其可藥用鹽是優(yōu)選的。
優(yōu)選的式I化合物是其中的o是1且m是0的化合物，例如下列化合物2-(4-芐氧基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺、2-[4-(4-氰基-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、
2-[4-(4-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、2-[4-(2-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、2-[4-(4-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、(RS)-2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺、(RS)-2-[4-(3-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺、(S或R)-2-[4-(3-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺、(RS)-2-[4-(4-氰基-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺、(RS)-2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺、(RS)-2-[4-(3-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺或(RS)-2-[4-(4-氰基-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中的o是2且m是0的式I化合物，例如3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-丙酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物是其中的o是0且m是2的化合物，例如氨基甲酸2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙酯。
還優(yōu)選的是其中的o是0且m是1的式I化合物，例如甲基-氨基甲酸4-(3-氟-芐氧基)-芐酯。
進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物是其中的o是1且m是1的化合物，例如2-[4-(3-氟-芐氧基)-芐氧基]-乙酰胺。
本發(fā)明的通式I化合物及其可藥用鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法、例如通過以下所述的方法生產(chǎn)，該方法包括a)將下式II化合物 與下式III化合物反應(yīng) 其中Y是離去基團(tuán)，以得到式I化合物
其中的取代基如上所述，或者b)將下式IV化合物 其中R6是C1-C6-烷基，與下式V的胺反應(yīng) 以得到式I化合物 其中的取代基如上所述，或者c)將下式VI化合物 與KOCN或者與R3-N＝C＝OVII反應(yīng)以得到式Ia化合物 其中的取代基如上所述，或者d)將下式VIII化合物
與式V的化合物反應(yīng)HNR3R4V生成式Ib化合物 其中的取代基如上所述，并且如果需要的話，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
根據(jù)本發(fā)明，制備通式I化合物的可能的方法如方案1至3所示。
方案1 或者 取代基、n、m和o的含義如上所述，Y是離去基團(tuán)。
通式I化合物可通過Williamson的醚合成法、用式II的相應(yīng)的對(duì)位取代的苯酚作為原料通過與式III的芐基鹵化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯反應(yīng)來形成。所用的堿可以是例如醇化物或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)。優(yōu)選的溶劑是在20℃至回流溫度的溫度下的低級(jí)醇、乙腈或低級(jí)酮。另一種方法是式III的芐醇與式II的相應(yīng)苯酚的Mitsunobu-偶聯(lián)。反應(yīng)通常在惰性溶劑如二乙醚或四氫呋喃中利用偶氮二甲酸二烷基酯在膦(例如三丁基-或三苯基-膦)的存在下完成。當(dāng)R7具有NR3R4的含義時(shí)，上述烷基化反應(yīng)直接生成所需的式I化合物。
式IV的酯可利用標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化成所需的通式I的終產(chǎn)物通過用HNR3R4在溶劑如甲醇、四氫呋喃等中氨解或通過皂化成相應(yīng)的酸(例如通過LiOH或KOH在甲醇中皂化)、通過酰氯(亞硫酰氯或草酰氯)進(jìn)行酸的活化或通過N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基-丙基)-N′-乙基-碳二亞胺(EDC)等活化并與胺HNR3R4偶聯(lián)。
通式II和IX的化合物可用帶有任選取代的芐基殘基(其可用作能夠通過氫解裂解掉的臨時(shí)基團(tuán))的式IV或I的化合物制得。然后將所形成的式II和IX的苯酚用不同的芐基在上述條件下重新烷基化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，該方法只可能在其它取代基和官能團(tuán)在用于氫解和烷基化反應(yīng)的上述反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的情況下進(jìn)行。
制備式I化合物的中間體的方法如方案2所示。按照與以上所述非常類似的方法，通過Williamson的醚合成法通過與式III的芐基鹵化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯反應(yīng)來單烷基化苯酚X得到式XI的羥基衍生物。另一種方法是式III的芐醇與式X的相應(yīng)苯酚的Mitsunobu-偶聯(lián)。反應(yīng)通常在惰性溶劑如二乙醚或四氫呋喃中利用偶氮二甲酸二烷基酯在膦(例如三丁基-或三苯基-膦)的存在下進(jìn)行。式XI化合物還可用式XII的酯衍生物進(jìn)一步烷基化得到式IV化合物。對(duì)于該烷基化反應(yīng)，也可以應(yīng)用以上所述的條件并且對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說基本上是已知的。
式XIV化合物可通過式XI的羥基衍生物、其各自的鹽與式XIII的丙烯酸酯在惰性溶劑中在這些反應(yīng)條件下、優(yōu)選在丙烯酸酯本身中在室溫至回流溫度下進(jìn)行Michael加成來制得。用于形成的醇化物的堿可以是例如鈉或氫化鈉。為了得到式I化合物，將式IV和XIV的上述中間體用式V的胺按照以上已經(jīng)描述的方法進(jìn)行處理。
方案2 取代基、n和m具有以上所述的含義。
式Ia和Ib化合物(其中n＝0)的制備如方案3所示。將式VI的羥基衍生物與氰酸鉀或異氰酸烷基酯在密封容器中利用溶劑如二氯甲烷或甲苯在室溫至100℃下反應(yīng)得到式Ia的氨基甲酸酯。
式VI的羥基衍生物與氯甲酸苯酯、優(yōu)選取代的氯甲酸苯酯、例如氯甲酸4-硝基苯酯的反應(yīng)得到式VIII的碳酸酯。將這些碳酸酯用通式V的胺處理、優(yōu)選在密封試管中、在于反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑例如四氫呋喃或二烷中在0-60℃下進(jìn)行處理得到式Ib化合物。
方案3 取代基、n和m具有以上所述的含義。
通式I化合物還可以以光學(xué)純的形式存在。分離成對(duì)映體可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，可以在合成的早期階段用式XII化合物作為原料通過與光學(xué)活性的胺諸如(+)-或(-)-1-苯基乙基胺或(+)-或(-)-1-萘基乙基胺成鹽，然后通過分級(jí)結(jié)晶分離非對(duì)映體鹽或通過用手性輔助物質(zhì)諸如(+)-或(-)-2-丁醇、(+)-或(-)-1-苯基乙醇或(+)-或(-)-甲醇進(jìn)行衍生化，并且通過色譜和/或結(jié)晶分離非對(duì)映體產(chǎn)物，隨后裂解與手性輔助物質(zhì)間的鍵；或者在最后階段通過手性相色譜分離式I的對(duì)映體。此外，式I化合物還可從通過生物轉(zhuǎn)化例如通過酶諸如水解酶或脂肪酶水解式IV、IX、XII或XIV的酯所得到的對(duì)映體純的中間體得到。為了確定所得到的衍生物的絕對(duì)構(gòu)型，可將純的非對(duì)映體鹽或衍生物通過常規(guī)光譜法進(jìn)行分析，對(duì)單晶進(jìn)行的X-射線光譜法是特別適宜的方法。
式I化合物的可藥用鹽可以很容易地按照本身已知的方法并考慮準(zhǔn)備轉(zhuǎn)化為鹽的化合物的性質(zhì)來制備。無機(jī)或有機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等適合于堿性式I化合物的可藥用鹽的形成。含有堿金屬或堿土金屬例如鈉、鉀、鈣、鎂等的化合物，堿性胺或堿性氨基酸適合于酸性化合物的可藥用鹽的形成。
如上所述，式I的化合物和其可藥用鹽是單胺氧化酶B抑制劑并可以用于治療或預(yù)防其中MAO-B抑制劑可能有益的疾病。這些疾病包括急性和慢性神經(jīng)疾病、認(rèn)知障礙和記憶缺失?？芍委煹纳窠?jīng)疾病是例如神經(jīng)系統(tǒng)的創(chuàng)傷性或慢性變性過程，例如阿耳茨海默氏病，其它類型的癡呆、輕度認(rèn)知損害或帕金森氏病。其它適應(yīng)癥包括精神病，例如抑郁、焦慮、恐慌發(fā)作、社交恐怖癥、精神分裂癥、飲食和代謝障礙例如肥胖以及由于酒精、尼古丁和其它成癮藥物濫用誘發(fā)的戒斷綜合癥的預(yù)防和治療。其它可治療的適應(yīng)癥可以是獎(jiǎng)賞缺乏綜合癥(G.M.Sullivan，國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O01/34172A2)、癌癥化療引起的外周神經(jīng)病(G.Bobotas，國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O97/33572A1)，或多發(fā)性硬化(R.Y.Harris，國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O96/40095A1)和其它神經(jīng)炎性疾病的治療。
所述化合物的藥理學(xué)活性通過下列方法測(cè)試藥物化合物的藥理學(xué)活性可以例如按照以下方法驗(yàn)證利用Schlaeger和Christensen(Cytotechnology，151-13，1998)所述的方法將編碼人MAO-A和MAO-B的cDNA瞬時(shí)轉(zhuǎn)染到EBNA細(xì)胞內(nèi)。轉(zhuǎn)染后，利用Polytron勻漿器在20mM Tris HCl緩沖液，pH8.0中將細(xì)胞勻化，該緩沖液含有0.5mM EGTA和0.5mM苯甲磺酰氟。通過在45,000xg下離心得到細(xì)胞膜，并且在用含有0.5mM EGTA的20mM TrisHCl緩沖液，pH8.0漂洗2次后，最后將膜重新懸浮在上述緩沖液內(nèi)且將等分試樣儲(chǔ)存在-80℃下備用。
MAO-A和MAO-B酶活性是在96孔平板中用分光光度試驗(yàn)按照Zhou和Panchuk-Voloshina(Analytical Biochemistry，253169-174，1997)所述方法的改進(jìn)形式測(cè)定的。簡(jiǎn)單而言，在不存在或存在不同濃度的所述化合物的條件下，將膜等分試樣在0.1M磷酸鉀緩沖液，pH7.4中于37℃下培養(yǎng)30分鐘。此階段之后，通過加入MAO底物酪胺與1U/ml辣根過氧化物酶(Roche Biochemicals)和80μM N-乙?；?3，7-二羥基吩嗪(Amplex Red，Molecular Probes)引發(fā)該酶促反應(yīng)。樣品進(jìn)一步在37℃下以200μl的終體積溫育30分鐘且隨后在570nm的波長(zhǎng)下利用SpectraMax平板讀數(shù)器(Molecular Devices)測(cè)定吸光度。背景(非特異性)吸光度是在10μM氯吉蘭(對(duì)于MAO-A)或10μM L-丙炔苯丙胺(對(duì)于MAO-B)的存在下測(cè)定的。
采用計(jì)算機(jī)程序?qū)?shù)據(jù)擬合為四參數(shù)邏輯方程式，由抑制曲線利用一式兩份的9種抑制劑濃度測(cè)定IC50值。
本發(fā)明的化合物是特異性MAO-B抑制劑。上述試驗(yàn)中測(cè)定的式I化合物的IC50值在等于或小于1μM的范圍內(nèi)，理想地是等于或小于0.1μM。在下表中示例性地列出了對(duì)映體形式的式I化合物的IC50值
所述藥物化合物可以以藥學(xué)制劑的形式用作藥物。所述的藥學(xué)制劑可以經(jīng)口服給藥，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式給藥。然而，還可以經(jīng)直腸進(jìn)行給藥，例如以栓劑的形式給藥，或經(jīng)胃腸外給藥，例如以注射溶液的形式給藥。
所述藥物化合物可以與藥學(xué)惰性的無機(jī)或有機(jī)載體一起加工來制備藥學(xué)制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可以用作例如片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。適合軟明膠膠囊的載體是，例如，植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；依據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情形中一般不需要載體。適合制備溶液和糖漿劑的載體是，例如，水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。輔料例如醇、多元醇、甘油、植物油等可以用于式I化合物的水溶性鹽的注射水溶液，但通常并不需要。適宜的栓劑的載體是，例如，天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，所述的藥學(xué)制劑還可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
劑量可以在寬范圍內(nèi)變化并且顯然應(yīng)適合各個(gè)具體病例的個(gè)體需要。通常，對(duì)于所有所述的適應(yīng)癥，口服或胃腸外給藥的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，并且優(yōu)選0.1-10mg/kg/天。體重為70kg的成年人的日劑量相應(yīng)地為0.7-1400mg/天，優(yōu)選7-700mg/天。
提供下列實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明。它們不能被理解為限定本發(fā)明的范圍，而僅僅是本發(fā)明的代表。
實(shí)施例12-[4-(4-氟-芐氧基)-苯氧基]-乙酰胺a)4-(4-氟-芐氧基)-苯酚將10g氫醌的90ml乙腈溶液用8.58g 4-氟芐基溴和15.7g碳酸鉀處理。將混合物加熱至90℃并攪拌18小時(shí)。為了后處理，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用冷水處理。將形成的固體物質(zhì)過濾，用冷水洗滌兩次并干燥。為了純化并與二醚分離，將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜，用庚烷和乙酸乙酯的4∶1混合物作為洗脫劑。得到白色固體狀的4.05g(理論值的27％)4-(4-氟-芐氧基)-苯酚；MSm/e＝218(M)+。
b)[4-(4-氟-芐氧基)-苯氧基]-乙酸乙酯將3g 4-(4-氟-芐氧基)-苯酚的40ml 2-丁酮溶液用2.5g碳酸鉀和1.6ml溴乙酸乙酯處理。將混合物在80℃下攪拌3小時(shí)，然后，為了反應(yīng)完全，在24小時(shí)內(nèi)分四批依次加入1.7g碳酸鉀和1.9ml溴乙酸乙酯。為了后處理，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用水處理并用乙酸乙酯萃取。分離出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。得到褐色結(jié)晶狀的2.95g(理論值的71％)[4-(4-氟-芐氧基)-苯氧基]-乙酸乙酯，它的純度足以不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于下一步驟；MSm/e＝304(M)+c)2-[4-(4-氟-芐氧基)-苯氧基]-乙酰胺將500mg[4-(4-氟-芐氧基)-苯氧基]-乙酸乙酯的10ml四氫呋喃溶液用3.3ml氫氧化鈉溶液(1N)處理。將混合物在50℃下加熱2小時(shí)，然后將其冷卻至室溫并加入3.3ml鹽酸(1N)。在減壓蒸發(fā)四氫呋喃的同時(shí)，酸沉淀析出，然后將其收集在過濾器漏斗上。用水洗滌并減壓干燥后，得到376mg[4-(4-氟-芐氧基)-苯氧基]-乙酸，其可直接用于進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化。
將粗品酸溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺，加入293mg 1，1′-羰基-二咪唑，然后將形成的溶液在50℃下加熱1小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，加入0.16ml氫氧化銨溶液(25％)并在室溫下繼續(xù)攪拌18小時(shí)。為了后處理，將反應(yīng)混合物用水處理以沉淀析出產(chǎn)物，將該產(chǎn)物收集在過濾器漏斗上并用水洗滌。用水結(jié)晶后得到白色固體狀的337mg(理論值的74％)2-[4-(4-氟-芐氧基)-苯氧基]-乙酰胺；MSm/e＝276(M+H)+。
實(shí)施例22-(4-芐氧基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺a)4-芐氧基-苯酚按照類似于實(shí)施例1a)所述的方法，用芐基溴烷基化氫醌得到無色固體狀的4-芐氧基-苯酚。
b)(4-芐氧基-苯氧基)-乙酸甲酯按照類似于實(shí)施例1b)所述的方法，利用碳酸銫作為堿用溴乙酸甲酯烷基化4-芐氧基-苯酚得到白色結(jié)晶狀的(4-芐氧基-苯氧基)-乙酸甲酯；MSm/e＝272(M)+。
c)2-(4-芐氧基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺按照類似于實(shí)施例1c)所述的方法，將(4-芐氧基-苯氧基)-乙酸與甲基胺反應(yīng)，利用1，1′-羰基-二咪唑作為縮合劑。得到白色結(jié)晶狀的2-(4-芐氧基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺；MSm/e＝272(M+H)+。
實(shí)施例32-[4-(4-氰基-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺a)2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺將4.7g 2-(4-芐氧基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺[實(shí)施例2c]]的150ml四氫呋喃溶液在常壓和室溫下用470mg鈀碳(10％)作為催化劑進(jìn)行氫化。為了后處理，將反應(yīng)混合物用Dicalite層過濾并將得到的溶液減壓蒸發(fā)。將殘余物用乙醚研制并將固體收集在過濾器漏斗上。干燥后得到白色結(jié)晶狀的2.95g(理論值的93％)2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺；MSm/e＝181(M)+。
b)2-[4-(4-氰基-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺將500mg 2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺的25ml 2-丁酮溶液用762mg碳酸鉀和595mg 4-溴甲基-芐腈處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。為了后處理，將反應(yīng)混合物用水處理，然后用乙酸乙酯萃取。將水層用乙酸乙酯再次萃取，將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物用乙醚研制，將得到的結(jié)晶收集在過濾器漏斗上。干燥后得到白色結(jié)晶狀的744mg(理論值的95％)2-[4-(4-氰基-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺；MSm/e＝297(M+H)+。
實(shí)施例42-[4-(4-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺按照類似于實(shí)施例3b)所述的方法，利用碳酸鉀作為堿用1-溴甲基-4-氯-苯的2-丁酮溶液烷基化2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺[實(shí)施例3a)]得到白色結(jié)晶狀的2-[4-(4-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺；MSm/e＝306(M+H)+。
實(shí)施例52-[4-(2-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺按照類似于實(shí)施例3b)所述的方法，利用碳酸鉀作為堿用1-溴甲基-2-氟-苯的2-丁酮溶液烷基化2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺[實(shí)施例3a)]得到白色結(jié)晶狀的2-[4-(2-氟-芐氧基)苯氧基]-N-甲基-乙酰胺；MSm/e＝290(M+H)+。
實(shí)施例62-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺按照類似于實(shí)施例3b)所述的方法，利用碳酸鉀作為堿用1-溴甲基-3-氟-苯的2-丁酮溶液烷基化2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺[實(shí)施例3a)]得到白色結(jié)晶狀的2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺；MSm/e＝290(M+H)+。
實(shí)施例72-[4-(4-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺將500mg[4-(4-氟-芐氧基)-苯氧基]-乙酸乙酯[實(shí)施例1b)]和2ml甲基胺(約8M的乙醇溶液)的混合物在80℃下攪拌18小時(shí)。為了后處理，將該溶液冷卻至室溫并用水處理。沉淀析出純產(chǎn)物，然后收集在過濾器漏斗上。干燥后得到白色結(jié)晶狀的398mg(理論值的86％)2-[4-(4-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺；MSm/e＝290(M+H)+。
實(shí)施例82-[4-(4-氟-芐氧基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺按照類似于實(shí)施例7所述的方法，用二甲基胺氨解[4-(4-氟-芐氧基)-苯氧基]-乙酸乙酯得到白色結(jié)晶狀的2-[4-(4-氟-芐氧基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；MSm/e＝304(M+H)+。
實(shí)施例9(RS)-2-(4-芐氧基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺a)(RS)-2-(4-芐氧基-苯氧基)-丙酸甲酯按照類似于實(shí)施例1b)所述的方法，用碳酸銫作為堿用(RS)-2-溴丙酸甲酯的丙酮溶液烷基化4-芐氧基-苯酚[實(shí)施例2a)]得到淺黃色油狀的(RS)-2-(4-芐氧基-苯氧基)-丙酸甲酯；MSm/e＝304(M+NH4)+。
b)(RS)-2-(4-芐氧基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺按照類似于實(shí)施例7所述的方法，用甲基胺氨解(RS)-2-(4-芐氧基-苯氧基)-丙酸甲酯得到白色固體狀的(RS)-2-(4-芐氧基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺；MSm/e＝286(M+H)+。
實(shí)施例10(RS)-2-[4-(2-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺
a)(RS)-2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺按照類似于實(shí)施例3a)所述的方法，將(RS)-2-(4-芐氧基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺氫解得到白色結(jié)晶狀的(RS)-2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺；MSm/e＝194(M-H)-。
b)(RS)-2-[4-(2-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺按照類似于實(shí)施例3b)所述的方法，利用碳酸鉀作為堿用2-氟-芐基溴的2-丁酮溶液烷基化(RS)-2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺得到白色結(jié)晶狀的(RS)-2-[4-(2-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺；MSm/e＝304(M+H)+。
實(shí)施例11(RS)-2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺按照類似于實(shí)施例3b)所述的方法，用碳酸鉀作為堿用3-氟-芐基溴的2-丁酮溶液烷基化(RS)-2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺得到白色固體狀的(RS)-2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺；MSm/e＝304(M+H)+。
實(shí)施例12(RS)-2-[4-(3-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺按照類似于實(shí)施例3b)所述的方法，用碳酸鉀作為堿用3-氯-芐基溴的2-丁酮溶液烷基化(RS)-2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺得到白色固體狀的(RS)-2-[4-(3-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺；MSm/e＝320(M+H)+。
實(shí)施例13(R或S)-2-[4-(3-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺和(S或R)-2-[4-(3-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺將300mg兩種異構(gòu)體(RS)-2-[4-(3-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺(實(shí)施例12)在制備型手性HPLC柱(CHIRALPAKAD，壓力20巴，流速35ml/min)上進(jìn)行分離，利用正庚烷和乙醇的85∶15混合物作為洗脫劑。得到122mg(理論值的41％)首先洗脫的異構(gòu)體(R或S)-2-[4-(3-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺和860mg(理論值的39％)隨后洗脫的異構(gòu)體(S或R)-2-[4-(3-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺，兩者均為白色固體。
實(shí)施例14(RS)-2-[4-(4-氰基-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺按照類似于實(shí)施例3b)所述的方法，用碳酸鉀作為堿用4-溴甲基-芐腈的2-丁酮溶液烷基化(RS)-2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺得到白色固體狀的(RS)-2-[4-(4-氰基-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺；MSm/e＝311(M+H)+。
實(shí)施例15(RS)-2-(4-芐氧基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺a)(RS)-2-(4-芐氧基-苯氧基)-丁酸乙酯按照類似于實(shí)施例1b)所述的方法，用碳酸銫作為堿用(RS)-2-溴丁酸乙酯的丙酮溶液烷基化4-芐氧基-苯酚[實(shí)施例2a)]得到褐色油狀的(RS)-2-(4-芐氧基-苯氧基)-丁酸乙酯；MSm/e＝314(M)+。
b)(RS)-2-(4-芐氧基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺按照類似于實(shí)施例7所述的方法，用甲基胺氨解(RS)-2-(4-芐氧基-苯氧基)-丁酸乙酯得到白色固體狀的(RS)-2-(4-芐氧基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺；MSm/e＝300(M+H)+。
實(shí)施例16(RS)-2-[4-(2-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺
a)(RS)-2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺按照類似于實(shí)施例3a)所述的方法，氫解(RS)-2-(4-芐氧基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺得到白色結(jié)晶狀的(RS)-2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺；MSm/e＝210(M+H)+。
b)(RS)-2-[4-(2-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺按照類似于實(shí)施例3b)所述的方法，用碳酸鉀作為堿用2-氟-芐基溴的2-丁酮溶液烷基化(RS)-2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺得到白色固體狀的(RS)-2-[4-(2-氟-芐氧基)苯氧基]-N-甲基-丁酰胺；MSm/e＝318(M+H)+。
實(shí)施例17(RS)-2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺按照類似于實(shí)施例3b)所述的方法，用碳酸鉀作為堿用3-氟-芐基溴的2-丁酮溶液烷基化(RS)-2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺得到白色固體狀的(RS)-2-[4-(3-氟-芐氧基)苯氧基]-N-甲基-丁酰胺；MSm/e＝318(M+H)+。
實(shí)施例18(RS)-2-[4-(3-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺按照類似于實(shí)施例3b)所述的方法，用碳酸鉀作為堿用3-氯-芐基溴的2-丁酮溶液烷基化(RS)-2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺得到白色固體狀的(RS)-2-[4-(3-氯-芐氧基)苯氧基]-N-甲基-丁酰胺；MSm/e＝334(M+H)+。
實(shí)施例19(RS)-2-[4-(4-氰基-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺按照類似于實(shí)施例3b)所述的方法，用碳酸鉀作為堿用4-溴甲基-芐腈的2-丁酮溶液烷基化(RS)-2-(4-羥基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺得到白色固體狀的(RS)-2-[4-(4-氰基-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺；MSm/e＝325(M+H)+。
實(shí)施例202-(4-芐氧基-苯氧基)-2，N-二甲基-丙酰胺按照類似于實(shí)施例7所述的方法，用甲基胺氨解2-(4-芐氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯得到白色固體狀的2-(4-芐氧基-苯氧基)-2，N-二甲基-丙酰胺；MSm/e＝300(M+H)+。
實(shí)施例212-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-2，N-二甲基-丙酰胺a)2-(4-羥基-苯氧基)-2，N-二甲基-丙酰胺按照類似于實(shí)施例3a)所述的方法，氫解2-(4-芐氧基-苯氧基)-2，N-二甲基-丙酰胺[實(shí)施例20]得到白色固體狀的2-(4-羥基-苯氧基)-2，N-二甲基-丙酰胺；MSm/e＝209(M)+。
b)2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-2，N-二甲基-丙酰胺按照類似于實(shí)施例3b)所述的方法，用碳酸鉀作為堿用3-氟-芐基溴的2-丁酮溶液烷基化2-(4-羥基-苯氧基)-2，N-二甲基-丙酰胺得到褐色油狀的2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-2，N-二甲基-丙酰胺；MSm/e＝318(M+H)+。
實(shí)施例222-[4-(3-氯-芐氧基)-苯氧基]-2，N-二甲基-丙酰胺按照類似于實(shí)施例3b)所述的方法，用碳酸鉀作為堿用3-氯-芐基溴的2-丁酮溶液烷基化2-(4-羥基-苯氧基)-2，N-二甲基-丙酰胺得到褐色油狀的2-[4-(3-氯-芐氧基)-苯氧基]-2，N-二甲基-丙酰胺；MSm/e＝334(M+H)+。
實(shí)施例233-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-丙酰胺a)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-丙酸甲酯將1.5g 4-(3-氟-芐氧基)-苯酚[按照非常類似于實(shí)施例1a]關(guān)于4-(3-氟-芐氧基)-苯酚所述的方法制得]和1.4mg氫醌的5ml丙烯酸甲酯溶液用鈉處理，然后加熱回流7.5小時(shí)。為了后處理，將混合物冷卻至室溫并用乙酸中和。減壓蒸發(fā)后，將殘余物溶于乙醚和乙酸乙酯，然后將形成的溶液用水萃取三次。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在少量甲醇中重結(jié)晶。得到白色結(jié)晶狀的1.1g(理論值的54％)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-丙酸甲酯；MSm/e＝304(M+H)+。
b)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-丙酸將500mg 3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-丙酸甲酯在5ml四氫呋喃和25ml鹽酸(19％)的混合物中的溶液在70℃下加熱7小時(shí)。為了后處理，減壓蒸發(fā)四氫呋喃，然后將水溶液用40ml乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用乙醚研制，將固體產(chǎn)物收集在過濾器漏斗上。干燥后得到白色結(jié)晶狀的114mg(理論值的30％)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-丙酸。
c)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-丙酰胺將70mg 3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-丙酸的4ml二氯甲烷(加1滴N，N-二甲基-甲酰胺)溶液冷卻至0℃并用0.03ml草酰氯處理。繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，然后蒸出大部分二氯甲烷。制備0.5ml氫氧化銨水溶液(25％)在1ml四氫呋喃中的溶液，然后冷卻至0℃。將酰氯的溶液加入到上述溶液中，然后將混合物加熱至室溫并繼續(xù)攪拌一周末。為了后處理，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，將殘余物用乙醚研制得到白色固體狀的42mg(理論值的60％)3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-丙酰胺；MSm/e＝307(M+NH4)+。
實(shí)施例24氨基甲酸2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙酯a)2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙醇將5.0g 2-(4-羥基苯基)-乙醇和5.0g碳酸鉀在100ml乙腈中的混合物在氬氣氛及0℃下用4.5ml 3-氟芐基溴處理。加入完成后，在0℃下繼續(xù)攪拌15分鐘，然后將反應(yīng)混合物加熱至室溫并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。為了后處理，減壓蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物溶于乙酸乙酯并將溶液用水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。為了純化，將得到粗產(chǎn)物(10.2g黃色油)進(jìn)行硅膠色譜，用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物作為洗脫劑。用乙醚和環(huán)己烷的混合物重結(jié)晶后得到白色固體狀的4.1g(理論值的46％)2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙醇；MSm/e＝247(M+H)+。
b)氨基甲酸2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙酯在氬氣氛及室溫下，將1.0g 2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙醇和0.66g異氰酸鉀的2ml苯溶液在攪拌下用0.62ml三氟乙酸處理。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，然后用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)層用碳酸鉀干燥并蒸發(fā)。得到白色固體狀的0.52g(理論值的44％)氨基甲酸2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙酯；MSm/e＝290(M+H)+。
實(shí)施例25氨基甲酸4-(3-氟-芐氧基)-芐酯a)4-(3-氟-芐氧基)-苯甲醛將6.0g 4-羥基-苯甲醛和13.58g碳酸鉀在60ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在室溫下用11.14g 3-氟-芐基溴的30ml N，N-二甲基甲酰胺溶液處理。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙醚萃取。將有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到油(9.85g)，該油在靜置時(shí)結(jié)晶；MSm/e＝230(M)+。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
b)[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-甲醇將3.79g 4-(3-氟-芐氧基)-苯甲醛的10ml四氫呋喃溶液在室溫下滴加到1.25g氫化鋁鋰的40ml四氫呋喃懸浮液中。在室溫下2小時(shí)后，在冷卻下依次滴加1.25ml水和3.75ml氫氧化鈉溶液(1N)，最后加入1.25ml水。將混合物用Dicalit層過濾，在減壓下從溶液中蒸出四氫呋喃。將殘余相用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物用乙醚和正己烷的混合物結(jié)晶得到白色固體狀的2.26g(理論值的59％)[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-甲醇；MSm/e＝232(M)+。
c)氨基甲酸4-(3-氟-芐氧基)-芐酯按照類似于實(shí)施例24b)所述的方法，將[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-甲醇與異氰酸鉀和三氟乙酸在苯中反應(yīng)得到白色固體狀的氨基甲酸4-(3-氟-芐氧基)-芐酯；MSm/e＝293(M+NH4)+。
實(shí)施例26甲基-氨基甲酸4-(3-氟-芐氧基)-芐酯在密封的玻璃試管中，將1.0g[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-甲醇[實(shí)施例25b]]、0.03ml三乙基胺和0.245g異氰酸甲酯的40ml二氯甲烷溶液在40℃下加熱3天。通過NMR確定，此時(shí)達(dá)到了50％的轉(zhuǎn)化率。為了后處理，將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)。將殘余物溶于2ml吡啶和1ml乙酸酐并將該溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。然后將混合物減壓蒸發(fā)。為了純化，將得到的粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜，用庚烷和乙酸乙酯的2∶1混合物作為洗脫劑。得到白色固體狀的580mg(理論值的47％)甲基-氨基甲酸4-(3-氟-芐氧基)-芐酯；MSm/e＝289(M)+。
實(shí)施例272-[4-(3-氟-芐氧基)-芐氧基]-乙酰胺將500mg[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-甲醇[實(shí)施例25b]]的10ml四氫呋喃溶液在室溫下用57mg氫化鈉(55％的油懸浮液)處理并攪拌1小時(shí)。然后加入183mg氯乙酰胺并將混合物加熱回流48小時(shí)。為了后處理，將冷卻的混合物用水處理并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。為了純化，將得到的粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜，用二氯甲烷至二氯甲烷和甲醇的4∶1混合物的梯度作為洗脫劑。用乙醚結(jié)晶后得到白色固體狀的29mg(理論值的5％)2-[4-(3-氟-芐氧基)-芐氧基]-乙酰胺；MSm/e＝307(M+NH4)+。
實(shí)施例A以常規(guī)方式制備下列組成的片劑mg/片活性成分100粉狀乳糖95白色玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉10硬脂酸鎂2片重250實(shí)施例B以常規(guī)方式制備下列組成的片劑mg/片活性成分200粉狀乳糖100白色玉米淀粉64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉20硬脂酸鎂4片重400
實(shí)施例C制備下列組成的膠囊mg/膠囊活性成分50結(jié)晶乳糖60微晶纖維素 34滑石粉 5硬脂酸鎂1膠囊填充重量150將具有適當(dāng)粒度的活性成分、結(jié)晶乳糖和微晶纖維素彼此均勻混和，過篩，然后與滑石粉和硬脂酸鎂混合。將最后的混合物填充到適當(dāng)大小的硬明膠膠囊中。
實(shí)施例D注射溶液可以具有下列組成并以常規(guī)方式制備活性物質(zhì)1.0mg1N HCl 20.0μl乙酸0.5mgNaCl8.0mg苯酚10.0mg1N NaOH 適量加至pH5H2O 適量加至1ml
權(quán)利要求
1.通式I的化合物以及它們的可藥用鹽 其中R1、R2彼此獨(dú)立地是氫或C1-C6-烷基；R3、R4彼此獨(dú)立地是氫或C1-C6-烷基；R5是鹵素、CN、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基；n、m或o是0、1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中o是1且m是0。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，該化合物是2-(4-芐氧基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺、2-[4-(4-氰基-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、2-[4-(4-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、2-[4-(2-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、2-[4-(4-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、(RS)-2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺(RS)-2-[4-(3-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺(S或R)-2-[4-(3-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺、(RS)-2-[4-(4-氰基-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺、(RS)-2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺、(RS)-2-[4-(3-氯-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺或(RS)-2-[4-(4-氰基-芐氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中o是2且m是0。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式I化合物，該化合物是3-[4-(3-氟-芐氧基)-苯氧基]-丙酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中o是0且m是2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式I化合物，該化合物是氨基甲酸2-[4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-乙酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中o是0且m是1。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的式I化合物，該化合物是甲基-氨基甲酸4-(3-氟-芐氧基)-芐酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中o是1且m是1。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的式I化合物，該化合物是2-[4-(3-氟-芐氧基)-芐氧基]-乙酰胺。
12.制備權(quán)利要求1所述的式I化合物的方法，該方法包括a)將下式II化合物 與下式III化合物反應(yīng) 其中Y是離去基團(tuán)，以得到式I化合物 其中的取代基如權(quán)利要求1所述，或者b)將下式IV化合物 其中R6是C1-C6-烷基，與下式V的胺反應(yīng) 以得到式I化合物 其中的取代基如權(quán)利要求1所述，或者c)將下式VI化合物 與KOCN或者與R3-N＝C＝OVII反應(yīng)以得到式Ia化合物 其中的取代基如權(quán)利要求1所述，或者d)將下式VIII化合物 與式V的化合物反應(yīng)HNR3R4V生成式Ib化合物 其中的取代基如權(quán)利要求1所述，并且如果需要的話，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
13.通過權(quán)利要求12的方法制備的權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的式I化合物。
14.含有一種或多種權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的化合物和可藥用賦形劑的用于治療和預(yù)防可通過單胺氧化酶B抑制劑進(jìn)行調(diào)節(jié)的疾病的藥物。
15.含有一種或多種權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的化合物和可藥用賦形劑的用于治療和預(yù)防阿耳茨海默氏病和老年性癡呆的藥物。
16.用于疾病的治療或預(yù)防的權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的式I化合物及其可藥用鹽。
17.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的式I化合物及其可藥用鹽在制備用于治療和預(yù)防可通過單胺氧化酶B抑制劑進(jìn)行調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求17的用途，其中所述的疾病為阿耳茨海默氏病或老年性癡呆。
19.上述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物以及它們的可藥用鹽，其中R
文檔編號(hào)A61P25/00GK1972903SQ200580021032
公開日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月23日
發(fā)明者S·喬里頓, R·M·羅德里格斯-薩緬托, A·W·托馬斯, W·沃斯特爾, R·韋勒 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司