專利名稱：醫(yī)用溶液，其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用溶液、其生產(chǎn)方法及其應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及透析用醫(yī)用溶液。
背景技術(shù)：
透析是腎功能衰竭患者的指定治療手段。通過轉(zhuǎn)移至體外流體或用體外流體取代血漿液體而從血液中除去廢物。使用相關(guān)透析流體的各種透析技術(shù)可能有差別，根據(jù)患者類型的不同使用它們。在患有長期腎機(jī)能不全的患者的情況下，所用的透析技術(shù)通常為每周幾次(2-3次)持續(xù)幾小時(3-5小時)的間歇療法。使用稱作血液透析的這項(xiàng)技術(shù)通過經(jīng)半透膜擴(kuò)散而從血液中除去廢物，特別是尿素、鹽和其它小分子。另一種透析形式為腹膜透析。與血液通過體外透析裝置(人工腎)中的透析流體的血液透析相反，在腹膜透析的情況下，將透析流體導(dǎo)入患者腹腔(腹膜)，其中腹膜起半透膜的作用。
在患有急性腎功能不全的患者的情況下，持續(xù)幾周的全天內(nèi)連續(xù)治療，即持續(xù)腎補(bǔ)償療法(CRRT)為指定的治療手段。非血液透析的技術(shù)，特別是血液過濾用于該治療方法。在血液過濾的情況下，通過經(jīng)高度可透性膜的對流從血液中除去廢物。按照這種方式，除去了大量上述廢物并且也除去了大量分子。此外，在血液過濾的情況下，從血流中除去每小時1-5升的可變量的液體量。與血液透析相反，在血液過濾的情況中，要求替換流體必須大量返回到患者體內(nèi)。可選地，可以使用透析與過濾的組合。這稱作血液透析過濾。具體類型的血液透析過濾為連續(xù)的靜脈-靜脈的血液透析過濾，縮寫為CVVHDF。
在某些情況中，在接受每周定期三次血液透析治療和更頻繁地在進(jìn)行CRRT的患者中可以出現(xiàn)低磷血癥的情況。在第一種情況中，主要是因磷酸鹽結(jié)合劑攝入過量、非腸道營養(yǎng)物中磷酸鹽給予不充分和通過透析持續(xù)除去磷所致。在第二種情況中，主要是開始就從具有正常腎功能和由此的正常血清磷水平的患者中有效除去磷的結(jié)果。
主要通過口服和靜脈內(nèi)途經(jīng)，例如通過攝入富含磷的食物、口服磷制劑或通過靜脈內(nèi)給予鈉(或鉀)的磷酸鹽來預(yù)防和治療低磷血癥。然而，通過口服和靜脈內(nèi)途經(jīng)給予磷必須以極大的謹(jǐn)慎方式進(jìn)行，因?yàn)椴荒艽_定總磷缺乏的精確等級，難以決定需要對患者給予的磷的確切量。如果給予的磷過多，那么就可能發(fā)生高磷血癥，對患者而言具有嚴(yán)重的后果，例如低鈣血癥、轉(zhuǎn)移性鈣化和低血壓，而如果給予的磷過少，那么就無法校正低磷血癥。
使用含有鈣離子和磷酸鹽的溶液用于總非腸道營養(yǎng)物(TPN)的溶液。將TPN溶液包裝在多室袋中，在第一室內(nèi)為脂類，而氨基酸和磷酸鹽，以及除鈣外的大部分電解質(zhì)在第二室內(nèi)，并且第三室中含有鈣和葡萄糖。與本發(fā)明醫(yī)用溶液相比的主要差別在于最終備用溶液的pH遠(yuǎn)低于本發(fā)明所示的溶液中的pH。TPN溶液通常具有5.2-6的pH。
在US 6,743,191中，披露了替代輸注流體，該輸注流體中包括0.2-1.0mM磷酸二氫鹽離子，優(yōu)選0.5-0.9mM，和1.6-2.6mM，優(yōu)選1.9-2.4鈣離子?？梢酝ㄟ^將鹽溶于水便利地制備該公開說明書中的替代輸注流體，其溶解量能夠達(dá)到所需濃度，該濃度屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的專業(yè)范圍。在制備過程中，需要維持無菌環(huán)境。
在US 6,017,942中，披露了用于治療患有慢性腎衰竭的患者的靜脈內(nèi)溶液，該溶液包括約0-20mM磷酸鹽和約0-10mM鈣等。將該溶液每天給予1-3次。
當(dāng)將磷導(dǎo)入醫(yī)用溶液時出現(xiàn)的問題在于形成沉淀的各種磷酸鈣，并且如果流體接觸最終的加熱滅菌，那么沉淀的風(fēng)險會進(jìn)一步增加。磷酸鈣的溶解度分別取決于鈣和磷酸鹽的濃度并且進(jìn)一步取決于存在的其它電解質(zhì)、溫度和pH。如果在TPN溶液中，那么只要pH約為5.2-6，就不會有沉淀的風(fēng)險，但在具有等于約7-7.6的生理pH的pH值的生理溶液中，沉淀的風(fēng)險會提高。因此，不僅在滅菌和貯存過程中需要控制pH，而且在混合和備用的溶液中也需要控制pH。問題還在于這些流體中的許多應(yīng)在長期貯存，高達(dá)2年內(nèi)保持穩(wěn)定。
在上述提到的參考文獻(xiàn)之一中，通過使用于溶液的組合物作為粉末，直到應(yīng)用時為止，在給藥前將其溶于流體而解決了這一問題。然而，盡管試圖維持根據(jù)歐洲藥典的無菌性以避免患者感染的風(fēng)險，但是這并非是維持無菌性的最佳方式。如果包裝破裂，例如通過將含有溶液成分的溶液注入袋而接觸空氣，那么這種溶液就不再是無菌溶液。而即使它是無菌溶液，也不能照此將無菌溶液給患者輸注。
最佳的方式是將溶液在包裝中進(jìn)行最終滅菌，以便確保該溶液盡可能無菌并且在混合成備用溶液過程中也保持在這種無菌環(huán)境中，而無需打開袋使其中的內(nèi)含物被污染。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的在于提供在貯存和使用過程中確保良好穩(wěn)定性的不含沉淀并且是無菌的醫(yī)用溶液。
本發(fā)明涉及醫(yī)用溶液。本發(fā)明的備用溶液包括濃度為1.0-2.8mM的磷酸鹽，該溶液是無菌的并且具有6.5-7.6的pH。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述醫(yī)用溶液在其為備用溶液狀態(tài)時，包含濃度為1.2-2.6mM的磷酸鹽并且具有6.5-7.6的pH。
在另一個實(shí)施方案中，所述醫(yī)用溶液在其為備用溶液狀態(tài)時，包含濃度約達(dá)2.8mM的磷酸鹽并且具有6.5-7.4的pH.
在另一個實(shí)施方案中，所述醫(yī)用溶液在其為備用溶液狀態(tài)時，包括濃度約達(dá)1.3mM的磷酸鹽并且具有6.5-7.6的pH。
在另一個實(shí)施方案中，將所述的醫(yī)用溶液在使用前至少分成兩種單一溶液，其中第一種單一溶液包括至少一種選自乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽的緩沖劑，并且第二種單一溶液包括酸，其中將所述的第一種和第二種單一溶液在最終滅菌后并且直至使用時混合成備用溶液，并且其中所述的備用溶液具有6.5-7.6的pH。
在另一個實(shí)施方案中，所述的第二種單一溶液具有低于2.5的pH。
在另一個實(shí)施方案中，所述的第一種單一溶液包括碳酸氫鹽和碳酸鹽，其使用比例使得第一種單一溶液中的二氧化碳CO2分壓與大氣中的二氧化碳CO2分壓具有相同的數(shù)量級，并且所述的第二種單一溶液具有1.0-1.5的pH，所述的備用溶液具有7.0-7.6的pH。
在一個額外的實(shí)施方案中，所述的第一種單一溶液具有10.1-10.5，優(yōu)選10.3的pH。
在另一個實(shí)施方案中，所述的第二種單一溶液具有1.3的pH。在另一個實(shí)施方案中，所述的第二種單一溶液包括HCl。
在另一個實(shí)施方案中，所述的第一種單一溶液包括磷酸鹽離子。
在另一個實(shí)施方案中，所述的第二種單一溶液包括磷酸鹽離子。在另一個實(shí)施方案中，所述的備用溶液進(jìn)一步包括一種或多種電解質(zhì)，其中所述的一種或多種電解質(zhì)包括鈉、鈣、鉀、鎂和/或氯化物離子中的一種或多種。在混合成備用溶液前將一種或多種電解質(zhì)調(diào)配入所述的第二種單一溶液中。在一個實(shí)施方案中，在混合成備用溶液前將鈉離子和/或氯化物離子調(diào)配入所述的第一種和所述的第二種單一溶液中。
在另一個實(shí)施方案中，所述的第一種單一溶液包括碳酸氫鹽和碳酸鹽，并且所述的第二種單一溶液包括鈣和/或鎂。
在一個額外的實(shí)施方案中，所述的第一種單一溶液包括乳酸鹽和磷酸鹽，并且所述的第二種單一溶液包括鈣和/或鎂。
在另一個實(shí)施方案中，所述的第二種單一溶液進(jìn)一步包括葡萄糖。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于生產(chǎn)醫(yī)用溶液的方法。本發(fā)明的該方法包括在單獨(dú)的室內(nèi)提供所述的單一溶液，且此后對所述的單一溶液進(jìn)行最終滅菌。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包括本發(fā)明醫(yī)用溶液的多室袋。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明醫(yī)用溶液的應(yīng)用。
本發(fā)明的額外目的、特征、優(yōu)點(diǎn)和優(yōu)選實(shí)施方案可以結(jié)合所附專利權(quán)利要求從下列詳細(xì)描述中顯而易見。
定義術(shù)語″醫(yī)用溶液″指用于血液透析、血液透析過濾、血液過濾和腹膜透析的透析溶液、用于腎重癥監(jiān)護(hù)中透析的溶液、用于替代或輸注的通常含有緩沖物質(zhì)的溶液以及用于營養(yǎng)目的溶液。
術(shù)語″單一溶液″用以指使用前保持與其它溶液分離的一種溶液。
術(shù)語″碳酸氫鹽和碳酸鹽″用以指堿性碳酸氫鹽和堿性碳酸鹽，尤其是碳酸氫鈉和碳酸鈉。
術(shù)語″備用溶液″用以指包括所需不同單一溶液并且為備用的溶液。
術(shù)語″多室袋″用以指分成一個以上室并且不同室內(nèi)的內(nèi)含物可以在使用前使其彼此接觸并且混合的袋。
術(shù)語″最終滅菌″用以指在最終包裝中對產(chǎn)品滅菌。最終滅菌可以包括加熱滅菌和/或輻射滅菌，但優(yōu)選在至少100℃，優(yōu)選至少121℃的溫度下的高壓滅菌器中進(jìn)行加熱滅菌。
術(shù)語″達(dá)使用時″用以指盡可能地接近與醫(yī)用溶液用于其具體目的之前的時間。
術(shù)語″葡萄糖或葡萄糖類化合物″用以指葡萄糖；葡萄糖聚合物，諸如纖維素和淀粉；以及其它含有至少一個葡萄糖單位的分子，即二糖類、三糖類和多糖類(葡聚糖)。
附圖簡述附

圖1A-C為表示最終備用溶液中的pH值與混合含有1.3mM磷酸鹽溶液的溶液后24小時產(chǎn)生的顆粒量之間的相關(guān)性的示意圖。
附圖2A-C為表示最終備用溶液中的pH值與混合含有2.6mM磷酸鹽溶液的溶液后24小時產(chǎn)生的顆粒量之間的相關(guān)性的示意圖。
附圖3A-C為表示磷酸鹽濃度與混合具有7.6pH的溶液后24小時產(chǎn)生的顆粒量之間的相關(guān)性的示意圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明的發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在特定環(huán)境、濃度、pH范圍和包裝過程中，可以提供穩(wěn)定的含有磷酸鹽的滅菌醫(yī)用溶液，并且它構(gòu)成了本發(fā)明的基礎(chǔ)。
尋找最有利的環(huán)境、濃度、pH范圍和包裝的更重要情況之一在于在生產(chǎn)、貯存和制備備用溶液過程中形成顆粒。顆粒的量必須保持在所涉及顆粒大小與顆粒的量的指定范圍之間。這在歐洲藥典中有規(guī)定，并且就10μm大小的顆粒而言，極限為25個計(jì)數(shù)/ml。極為重要的是將顆粒形成保持最低，否則就可能觸發(fā)免疫系統(tǒng)，從而可能導(dǎo)致啟動炎癥級聯(lián)。存在顆粒的另一個問題在于阻塞透析治療過程中使用的濾器的風(fēng)險。
產(chǎn)生顆粒形成問題的主要成分為鈣離子與碳酸鹽和/或磷酸鹽的組合。
認(rèn)為首要緊迫解決的問題在于保持生產(chǎn)和貯存過程中鈣離子與碳酸鹽和磷酸鹽分離，而該問題在制備備用溶液時仍然存在，由此固體碳酸鈣和磷酸鈣的形成仍然可能在混合過程中發(fā)生。
本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在備用溶液中的磷酸鹽濃度約達(dá)2.8mM時，如果將備用溶液的pH值保持在至多7.4，優(yōu)選至多7.2，則所形成的顆粒量在允許的極限內(nèi)。
在備用溶液中磷酸鹽的濃度約達(dá)1.3mM時，如果將備用溶液的pH值保持在至多7.6，優(yōu)選至多7.4，那么形成的顆粒在允許量內(nèi)。
本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)，可以將鈣和磷酸鹽在制備和貯存過程中共同保持在一起，條件是將這兩種成分保持在低于2.5，優(yōu)選低于1.5，且最優(yōu)選低于或等于1.3的pH的室內(nèi)。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，在使用前將醫(yī)用溶液分成至少兩種單一溶液，即第一種單一溶液和第二種單一溶液，其中將所述的第一種和第二種溶液在最終滅菌后和達(dá)使用時混合成具有6.5-7.6的pH最終溶液。
所述的第一種溶液包括至少一種選自乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽的緩沖劑，并且所述的第二種單一溶液包括酸。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，所述的第一種單一溶液包括碳酸氫鹽和碳酸鹽，其使用比例得第一種單一溶液中的二氧化碳CO2分壓與大氣中的二氧化碳CO2分壓具有相同的數(shù)量級。優(yōu)選將碳酸氫鹽和碳酸鹽作為碳酸氫鈉和碳酸鈉混合，并且在一個實(shí)施方案中，所述的第一種單一溶液具有10.1-10.5范圍，優(yōu)選10.3的pH。
通過調(diào)整第一種單一溶液中的二氧化碳CO2分壓與大氣中的二氧化碳CO2分壓具有相同的數(shù)量級，第一種單一溶液的室內(nèi)的二氧化碳保留在袋室內(nèi)并且不會從袋材料中逸出到空氣中，因?yàn)橐后w內(nèi)的CO2分壓與空氣中的CO2分壓保持平衡。
在該實(shí)施方案中，將所述的第一種和第二種單一溶液混合成備用溶液后，所述的備用溶液具有7.0-7.6的pH。此外，所述的備用溶液優(yōu)選具有的碳酸氫鹽濃度至少為25mM，優(yōu)選至少30mM，且至多45mM，優(yōu)選至多40mM。
然而，如上所述，在另一個實(shí)施方案中，可以用選自包括乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽和丙酮酸鹽的緩沖劑中的一種或多種交換或補(bǔ)充所述第一種單一溶液中的碳酸氫鹽/碳酸鹽的組合。在一個實(shí)施方案中，所述的緩沖劑為濃度是25-35mM的碳酸氫鹽，可選地加入0-15mM乳酸鹽，其中指定濃度為在備用溶液中的濃度。
在一個實(shí)施方案中，所述的第二種單一溶液優(yōu)選具有1.0-1.5范圍的pH，最優(yōu)選1.3的pH。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述的第二種單一溶液包括HCl。
在一個實(shí)施方案中，所述的備用溶液進(jìn)一步包括一種或多種電解質(zhì)。所述的電解質(zhì)為鈉、鈣、鉀、鎂和/或氯化物離子中的一種或多種。電解質(zhì)在不同室內(nèi)的安排依賴于不同電解質(zhì)與存在于所述單一溶液中的其它物質(zhì)的共同特性，即一些類型的反應(yīng)在一種或多種電解質(zhì)與存在于具體單一溶液中的其它物質(zhì)之間是否能夠發(fā)生。電解質(zhì)通常包含在所述的第二種單一溶液中。例如，優(yōu)選在任意其它單一溶液中配有鈣離子和鎂離子，但在所述的第一種單一溶液包括碳酸氫鹽/碳酸鹽的組合時，所述的第一種單一溶液僅包括碳酸氫鹽和/或磷酸鹽。這一原因在于鈣和鎂與碳酸氫鹽/碳酸鹽、碳酸氫鹽和/和磷酸鹽彼此可以產(chǎn)生碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣和磷酸鎂沉淀。然而，鈣離子和鎂離子在某些情況中可以與碳酸氫鹽共存，諸如特定的pH范圍等，這一情況例如披露在EP 0 437274中，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。此外，在某些情況中鈣和鎂與磷酸鹽也可以共存，參見上述文獻(xiàn)。
另一方面，通?？梢詫⑩c離子和/或氯化物離子調(diào)配入所述的第一種和所述的第二種單一溶液。
所述的醫(yī)用溶液可以進(jìn)一步包括葡萄糖或葡萄糖類化合物，并且在一個實(shí)施方案中，將葡萄糖或葡萄糖類化合物調(diào)配入所述的第二種單一溶液。在滅菌和貯存過程中，應(yīng)將葡萄糖或葡萄糖類化合物保持在低pH值下，以便確保將葡萄糖降解產(chǎn)物(GDPs)的形成保持在最低水平。在一個實(shí)施方案中，第二種單一溶液中的pH低于2.5。
在按照上述生產(chǎn)醫(yī)用溶液的方法中，在單獨(dú)的室內(nèi)提供所述的單一溶液。此后將所述的單一溶液進(jìn)行最終滅菌。優(yōu)選最終滅菌為加熱滅菌和/或輻射滅菌(另外參見歐洲藥典1977中有關(guān)不同滅菌技術(shù)的綜述)。在本發(fā)明方法的一個實(shí)施方案中，最終滅菌為在至少100℃，優(yōu)選至少121℃的溫度下的加熱滅菌。
滅菌時間可以根據(jù)滅菌溫度、容器類型和其中需要進(jìn)行滅菌的內(nèi)含物的不同而改變。
輻射滅菌可以為離子化或非離子化滅菌。離子化滅菌的實(shí)例為γ輻射和β-輻射。非離子化滅菌的實(shí)例為UV輻射。
本發(fā)明的醫(yī)用溶液具有確保良好穩(wěn)定性和聯(lián)合生物利用度的優(yōu)點(diǎn)。
可以在多室袋中的不同室內(nèi)提供所述的單一溶液，并且可以通過用脆性針使不同室聯(lián)合而提供混合，所述的針可以破裂以便混合多室袋內(nèi)不同室中的內(nèi)含物?？梢酝ㄟ^不同室之間具有可撕裂密封層提供進(jìn)一步混合，可以撕裂所述可撕裂密封層以便混合不同室內(nèi)的內(nèi)含物。
實(shí)施例在下文中可以找到本發(fā)明溶液的不同實(shí)施例。
實(shí)施例1按照下表1-5制備下列配對的單一溶液。第一種單一溶液與第二種單一溶液之間的體積關(guān)系為1∶20。
表1(溶液1)

*氯化物離子作為NaCl、CaCl2、MgCl2和HCl添加。
表2(溶液2)

*氯化物離子作為NaCl、CaCl2、MgCl2和HCl添加。
表3(溶液3)

*氯化物離子作為NaCl、CaCl2、MgCl2和HCl添加。
表4(溶液4)

*氯化物離子作為NaCl、CaCl2、MgCl2和HCl添加。
表5(溶液5)

*氯化物離子作為NaCl、CaCl2、MgCl2和HCl添加。
在121℃下的高壓滅菌器中將這些溶液滅菌40分鐘。在滅菌后，混合每對中的第一種和第二種溶液并且分別測定2、5和10μm大小的顆粒的量。結(jié)果如下表6中所示。

借助于帶有Pharm，Spec.1，4版軟件的HIAC 9703型液體顆粒計(jì)數(shù)系統(tǒng)(系列號F08504)進(jìn)行顆粒計(jì)數(shù)。
正如從上述表6中的結(jié)果顯而易見的，本發(fā)明所得的備用溶液很好地在歐洲藥典中指定的極限下。
實(shí)施例2為了找到備用溶液的最佳pH范圍以便保持顆粒形成為最低水平，制備并且混合下列表7中的單一溶液對。第一種單一溶液與第二種單一溶液之間的體積關(guān)系為1∶20。
表7

*氯化物離子作為NaCl、CaCl2、MgCl2和HCl添加。
將混合的溶液分成2部分，并且向1部分中加入1.3mM NaH2PO4并且向另一部分中加入2.6mM NaH2PO4。將2種不同溶液倒入50ml玻璃瓶中并且在每組含有2種不同濃度NaH2PO4的瓶中將pH調(diào)節(jié)至6.8、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8.0和8.2。24小時后測定顆粒的量。
在附圖1A-1C中，對含有1.3mM磷酸鹽的溶液觀察到了來自該測定的結(jié)果。在附圖2A-2B中，對含有2.6mM磷酸鹽的溶液觀察到了來自該測定的結(jié)果。
正如從附圖中顯而易見的，具有1.3mM磷酸鹽濃度的備用溶液的pH應(yīng)低于或等于7.6，優(yōu)選低于或等于7.4。在具有2.6mM磷酸鹽濃度的備用溶液的pH應(yīng)低于或等于7.4，優(yōu)選低于或等于7.2。通常首先觀察到了極小尺寸的顆粒形成，且然后它們聚集并且形成較大顆粒。選擇的分別為7.4和7.6的pH上限基于顆粒特性改變而非絕對值。在具有某些例外的評價中包括的所有測定的顆粒大小集中在較大顆粒形成前的小顆粒上。
實(shí)施例3為了找到備用溶液的磷酸鹽濃度的最佳上限以便保持顆粒形成最小化，制備下列表8中的單一溶液對。第一種單一溶液與第二種單一溶液之間的體積關(guān)系為1∶20。
表8

*氯化物離子作為NaCl、CaCl2、MgCl2和HCl添加。
混合第一種和第二種單一溶液并且分成5個不同部分，并且按照下列濃度加入磷酸鹽2.6、2.8、3.0、3.5和4.0。將pH調(diào)節(jié)至7.6并且在混合后0小時和24小時測定顆粒的量。
結(jié)果如附圖3A-C中所示，從附圖中可以得出結(jié)論溶液在磷酸鹽濃度低于或等于2.8mM磷酸鹽和pH 7.6的24小時過程中保持穩(wěn)定。
因此，通過使具有6.5-7.6pH的最終備用溶液的磷酸鹽濃度為1.0-2.8，可以提供含有穩(wěn)定磷酸鹽的醫(yī)用溶液。
實(shí)施例4按照表9-11制備下列單一溶液對并且它們構(gòu)成本發(fā)明的不同實(shí)施方案。在這些溶液對中第一種單一溶液與第二種單一溶液之間的體積關(guān)系為20∶1。因此，此時，第二種單一溶液具有小體積且第一種單一溶液具有較大體積。
表9

1)將鈉作為NaCl、NaHCO3和Na2HPO4加入。
2)將氯化物作為NaCl、KCl、CaCl2、MgCl2和HCl加入。
3)將磷酸鹽作為Na2HPO4加入，但在混合兩種單一溶液后，它主要作為HPO42-存在。然而，H2PO4-和PO33-也因這些離子之間平衡而存在。每種離子的濃度依賴于pH。
4)碳酸氫鹽的量過量，因?yàn)槟承┨妓釟潲}在混合過程中轉(zhuǎn)化成CO2且由此脫離該溶液。
表10

1)將鈉作為NaCl、NaHCO3、Na2HPO4和乳酸鈉加入。
2)將氯化物作為NaCl、CaCl2、MgCl2和HCl加入。
3)將磷酸鹽作為Na2HPO4加入，但在混合兩種單一溶液后，它主要作為HPO42-存在。然而，H2PO4-和PO33-也因這些離子之間平衡而存在。每種離子的濃度依賴于pH。
4)碳酸氫鹽的量超劑量，因?yàn)槟承┨妓釟潲}在混合過程中轉(zhuǎn)化成CO2且由此脫離該溶液。
表11

1)將鈉作為NaCl、Na2HPO4和乳酸鈉加入。
2)將氯化物作為NaCl、CaCl2、MgCl2和HCl加入。
3)將磷酸鹽作為Na2HPO4加入，但在混合兩種單一溶液后，它主要作為HPO42-存在。然而，H2PO4-和PO33-也因這些離子之間平衡而存在。每種離子的濃度依賴于pH。
實(shí)施例5按照表12制備下列單一溶液對并且它構(gòu)成本發(fā)明的實(shí)施方案。在該對中第一種單一溶液與第二種單一溶液之間的體積關(guān)系為1∶20。
表12

1)將鈉作為NaCl、NaHCO3、Na2CO3和Na2HPO4加入。
2)將氯化物作為NaCl、KCl、CaCl2、MgCl2和HCl加入。
3)將磷酸鹽作為Na2HPO4加入，但在混合兩種單一溶液后，它主要作為HPO42-存在。然而，H2PO4-和PO33-也因這些離子之間平衡而存在。每種離子的濃度依賴于pH。
應(yīng)理解對本文所述的目前優(yōu)選的實(shí)施方案的各種改變和變型對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。可以在不脫離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下進(jìn)行這類改變和變型并且不會減少其附帶的優(yōu)點(diǎn)。因此，認(rèn)為這類改變和變型包括在待批權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.醫(yī)用溶液，其特征在于它在其備用溶液形式中包括濃度為1.0-2.8mM的磷酸鹽，該溶液為無菌的并且具有6.5-7.6的pH。
2.權(quán)利要求1的醫(yī)用溶液，其中它在所述備用溶液形式中包括濃度為1.2-2.6mM的磷酸鹽并且具有6.5-7.6的pH。
3.權(quán)利要求1的醫(yī)用溶液，其中它在其備用溶液形式中包括濃度約達(dá)2.8mM的磷酸鹽并且具有6.5-7.4的pH。
4.權(quán)利要求1的醫(yī)用溶液，其中它在其備用溶液中包括濃度約達(dá)1.3mM的磷酸鹽并且具有6.5-7.6的pH。
5.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的醫(yī)用溶液，其中在使用前將該醫(yī)用溶液分成至少兩種單一溶液，其中第一種單一溶液包括至少一種選自乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽的緩沖劑，并且第二種單一溶液包括酸，其中將所述的第一種和第二種單一溶液在最終滅菌后并且到使用時混合成備用溶液，并且其中所述的備用溶液具有6.5-7.6的pH。
6.權(quán)利要求5的醫(yī)用溶液，其中所述的第二種單一溶液具有低于2.5的pH。
7.權(quán)利要求5或6的醫(yī)用溶液，其中所述的第一種單一溶液包括碳酸氫鹽和碳酸鹽，其使用比例使得第一種單一溶液中的二氧化碳CO2分壓與大氣中的二氧化碳CO2分壓具有相同的數(shù)量級，并且所述的第二種單一溶液具有1.0-1.5的pH，其中所述的備用溶液具有7.0-7.6.的pH。
8.權(quán)利要求5-7中任意一項(xiàng)的醫(yī)用溶液，其中所述的第一種單一溶液具有10.1-10.5的pH。
9.權(quán)利要求5-8中任意一項(xiàng)的醫(yī)用溶液，其中所述的第一種單一溶液具有10.3的pH。
10.權(quán)利要求5-9中任意一項(xiàng)的醫(yī)用溶液，其中所述的第二種單一溶液具有1.3的pH。
11.權(quán)利要求5-10中任意一項(xiàng)的醫(yī)用溶液，其中所述的第二種單一溶液包括HCl。
12.權(quán)利要求5-11中任意一項(xiàng)的醫(yī)用溶液，其中所述的第一種單一溶液包括磷酸鹽離子。
13.權(quán)利要求5-11中任意一項(xiàng)的醫(yī)用溶液，其中所述的第二種單一溶液包括磷酸鹽離子。
14.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的醫(yī)用溶液，其中所述的備用溶液進(jìn)一步包括一種或多種電解質(zhì)。
15.權(quán)利要求14的醫(yī)用溶液，其中所述的一種或多種電解質(zhì)包括鈉、鈣、鉀、鎂和/或氯化物離子中的一種或多種。
16.權(quán)利要求14或權(quán)利要求15的醫(yī)用溶液，其中在混合成備用溶液前將一種或多種電解質(zhì)調(diào)配入所述的第二種單一溶液。
17.權(quán)利要求15或權(quán)利要求16的醫(yī)用溶液，其中在混合成備用溶液前將鈉和/或氯化物調(diào)配入所述的第一種和所述的第二種單一溶液。
18.權(quán)利要求5或6的醫(yī)用溶液，其中所述的第一種單一溶液包括碳酸氫鹽和磷酸鹽，并且所述的第二種單一溶液包括鈣和/或鎂。
19.權(quán)利要求18的醫(yī)用溶液，其中所述的第一種單一溶液包括乳酸鹽和磷酸鹽，并且所述的第二種單一溶液包括鈣和/或鎂。
20.權(quán)利要求5-19中任意一項(xiàng)的醫(yī)用溶液，其中所述的第二種單一溶液進(jìn)一步包括葡萄糖或葡萄糖類化合物。
21.生產(chǎn)權(quán)利要求5-20中任意一項(xiàng)的醫(yī)用溶液的方法，該方法包括在單獨(dú)的室內(nèi)提供所述的單一溶液，且此后對所述的單一溶液進(jìn)行最終的滅菌。
22.多室袋，包括權(quán)利要求5-20中任意一項(xiàng)所述的醫(yī)用溶液。
23.權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的醫(yī)用溶液的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)用溶液。本發(fā)明的備用溶液包括濃度為1.0－2.8mM的磷酸鹽，該溶液為無菌的并且具有6.5－7.6的pH。本發(fā)明進(jìn)一步涉及所述醫(yī)用溶液的生產(chǎn)方法及其應(yīng)用。
文檔編號A61K33/10GK1976712SQ200580021378
公開日2007年6月6日 申請日期2005年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月14日
發(fā)明者O·卡爾森, M·厄尼布蘭特, G·福斯巴克, A·維斯蘭德, T·斯文森 申請人:甘布羅倫迪亞股份公司