專利名稱：水不溶性藥快速釋放藥物組合物的制造方法及通過(guò)本方法得到的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物配制，特別涉及提高水不溶性藥的溶解性和溶出性的方法。本發(fā)明特別關(guān)注包括屬于通常定義為NSAID(非甾體抗炎藥)藥用物質(zhì)類的藥用物質(zhì)的組合物。特別關(guān)注的是具有在水中和胃液中的溶解性低，并有穩(wěn)定性問(wèn)題的特定的NSAID。這樣的NSAID的一個(gè)例子是氯諾昔康(lornoxicam)。但是，具有在酸性媒介中的低溶解性和/或pKa低于約5.5的其他藥用物質(zhì)也可適于配制成本發(fā)明的組合物。本發(fā)明提供了具有顯著提高的穩(wěn)定性的口服制劑。
背景技術(shù)：
要緩解病痛通常需要藥物快速吸收進(jìn)入血液循環(huán)。因此，對(duì)于口服制劑來(lái)說(shuō)最重要的是，使藥物在胃液中完全或部分溶解。進(jìn)而，如果藥物沒(méi)有被胃黏膜吸收，那么它可以在進(jìn)入高位腸道，如十二指腸時(shí)被吸收。十二指腸本身的液體數(shù)量有限，從而導(dǎo)致藥物在十二指腸中的低溶解性，但是在腸液中弱酸可能是更易吸收的。
已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了一些方法，關(guān)于水中難溶性和弱酸性藥物的口服制劑的制造和配方，其目的是獲得在胃液中的快速的體內(nèi)溶出。
一些文獻(xiàn)采用了通過(guò)形成環(huán)糊精包合物來(lái)提高NSAID溶解性的方法。WO 9641646涉及配制為環(huán)糊精包合物的氯諾昔康的非胃腸道配方。該藥物制劑可以作為用于配制的粉末或溶液存在。其全部例子都包括溶解步驟，并且該文獻(xiàn)沒(méi)有提及不使用水的配方的制備。
另外，WO 9532737涉及一種NSAID包合物，如氯諾昔康和環(huán)糊精。該制造工藝包括潤(rùn)濕步驟，因此該文獻(xiàn)在配制過(guò)程中必然包括水的使用。
另一些文獻(xiàn)采用了其他方法來(lái)提高NSAID的溶解性。例如，系列報(bào)導(dǎo)了這樣的水不溶性藥需要與堿性物質(zhì)一起配方。進(jìn)一步報(bào)導(dǎo)了，該制造工藝應(yīng)該包括將包含藥物和包含堿性物質(zhì)的粉末與含水媒介接觸，形成微粒組合物。
EP 1109534 B1公開(kāi)了一種含有治療和/或預(yù)防活性物質(zhì)的配方，其具有室溫下0.1N鹽酸中最高為約0.1％(w/v)的溶解度，該組合物以包括活性物質(zhì)和堿性物質(zhì)的粉末為基礎(chǔ)，其與含水媒介接觸形成的特定組合物。這樣的組合物在0.1N鹽酸中具有一個(gè)溶出速率，因此在溶出實(shí)驗(yàn)的前20分鐘內(nèi)，藥物的至少50％是以不溶的形式存在的。重要的是，這說(shuō)明在該專利中，如果在不發(fā)生活性物質(zhì)和堿性物質(zhì)間的含水接觸的條件(即，無(wú)水條件)下對(duì)該兩種組分進(jìn)行處理，則不能獲得快速的溶出速率。
WO 9912524涉及一種改進(jìn)的多單元釋藥配方，其活性物質(zhì)是一種NSAID。該配方的特點(diǎn)是，具有兩部分的多單元，一個(gè)部分是速釋，另一部分是緩釋。速釋部分相當(dāng)于上述引用的文獻(xiàn)EP 1109534(WO 15195)的速釋配方。
JP 3240729和EP 792147也涉及配方，其中使用含水溶液將活性化合物與堿性物質(zhì)一起制粒。
但是，目前，對(duì)于在水和堿性物質(zhì)的存在下不穩(wěn)定的藥物，在制造工藝中使用含水溶液暴露出它們的各自問(wèn)題。另一方面，以前的技術(shù)明確指出，要提供快速的體內(nèi)溶出則需要濕法制粒。因此，需要提供一種在鹽酸中有快速溶出性，同時(shí)表現(xiàn)良好穩(wěn)定性的配方。
發(fā)明概要本發(fā)明提供了一種藥物組合物，用于口服給藥，并且是通過(guò)利用最少量的液體，優(yōu)選完全不使用液體和利用強(qiáng)力研磨以共研磨或等同的形式混合的工藝制造，以提供該活性藥用物質(zhì)(active drug substance)和溶出助劑(堿性物質(zhì))間緊密的物理接觸。
雖然該口服制劑沒(méi)有利用任何液體來(lái)制造，但其得到的產(chǎn)品具有與濕法制粒方式得到的產(chǎn)品相同水平的水含量。
令人驚訝的是，根據(jù)本發(fā)明制造的產(chǎn)品具有與水含量無(wú)關(guān)的明顯改善的穩(wěn)定性。
顯然，共研磨工藝得到的產(chǎn)品仍然產(chǎn)生快速的體內(nèi)溶出活性藥物材料在模擬胃液條件下具有快速的體內(nèi)溶出速率，以便該活性藥用物質(zhì)的至少50％在體內(nèi)溶出實(shí)驗(yàn)的前20分鐘內(nèi)被溶解。
因此，首先本發(fā)明涉及制造藥物組合物的工藝和由此獲得的藥物組合物該工藝包括以下步驟a)提供一種活性藥用物質(zhì)，其具有室溫下0.1N鹽酸中小于0.1％(w/v)的溶解度，或具有小于5.5的pKa；并且b)提供一種以上的堿性物質(zhì)；并且c)不加入液體而通過(guò)共研磨將所述活性藥用物質(zhì)和所述堿性物質(zhì)混合，并任意地d)混合一種以上的藥學(xué)上可接受的賦形劑并任意地e)將c)或d)所述的混合物壓制成片劑。
進(jìn)而，本發(fā)明不僅涉及制造藥物組合物的方法，還涉及穩(wěn)定的藥物組合物。
發(fā)明的詳細(xì)描述已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，能夠以某種方式制造和配制包括水不溶性藥的藥物組合物，保證該活性藥用物質(zhì)在胃液中的快速溶出，同時(shí)提供了改善該活性藥用物質(zhì)穩(wěn)定性的環(huán)境。本發(fā)明中，該藥用物質(zhì)在制造過(guò)程中沒(méi)有，或至少是最小程度地被暴露給任何液體或任何含水溶液。目前認(rèn)為，由無(wú)水工藝得到的組合物導(dǎo)致了水含量小于濕法制粒后水含量的組合物。期待低水含量來(lái)提供潛在具有比常規(guī)配制和加工的藥物更長(zhǎng)的保質(zhì)期的組合物。但是，根據(jù)本發(fā)明制造的組合物已經(jīng)被證明具有與濕法制粒方式產(chǎn)生并隨后被干燥的組合物相同水平的水含量。特別令人驚訝的是，本發(fā)明的共研磨工藝提供了一種顯著改善的穩(wěn)定性，而與水含量無(wú)關(guān)。同時(shí)，所提供的組合物表現(xiàn)出快速的體內(nèi)溶出性，盡管以前的教導(dǎo)中強(qiáng)調(diào)活性物質(zhì)和堿性物質(zhì)應(yīng)該通過(guò)水接觸來(lái)提供快速的體內(nèi)溶出性。因此，對(duì)于對(duì)水敏感的活性物質(zhì)，該工藝是很有利的。
有利的是，所述共研磨工藝在商業(yè)上是很經(jīng)濟(jì)的，因?yàn)樵摴に噹缀醪恍枰a(chǎn)步驟。特別是，避免了以往制造方法中耗費(fèi)人力的潤(rùn)濕步驟和隨后昂貴的干燥步驟。進(jìn)一步，避免了與生產(chǎn)設(shè)備空氣除濕有關(guān)的特定需要。
首先，本發(fā)明提供了用于制造具有活性藥用物質(zhì)在胃液中的快速溶出性的口服制劑的工藝；該工藝包括以下步驟
a)提供一種活性藥用物質(zhì)，其具有室溫下0.1N鹽酸中小于0.1％(w/v)的溶解度，或具有小于5.5的pKa；并且b)提供一種以上的堿性物質(zhì)；并且c)不加入液體而通過(guò)共研磨將所述活性藥用物質(zhì)和所述堿性物質(zhì)混合，并任意地d)混合一種以上的藥學(xué)上可接受的賦形劑并任意地e)將c)或d)所述的混合物壓制成片劑。
第二方面，本發(fā)明提供了用于制造具有活性藥用物質(zhì)在胃液中的快速溶出性的口服制劑的工藝；該工藝包括以下步驟a)提供一種活性藥用物質(zhì)，其具有室溫下0.1N鹽酸中小于0.1％(w/v)的溶解度，或具有小于5.5的pKa；并且b)提供一種以上的堿性物質(zhì)；并且c)研磨所述堿性物質(zhì)，但不加入液體，d)將c)中得到的堿性物質(zhì)與所述活性藥用物質(zhì)混合，并任意地e)混合一種以上的藥學(xué)上可接受的賦形劑并任意地f)將d)或e)所述的混合物壓制成片劑。
第三方面，本發(fā)明提供了用于制造具有活性藥用物質(zhì)在胃液中的快速溶出性的口服制劑的工藝；該工藝包括以下步驟a)提供一種活性藥用物質(zhì)，其具有室溫下0.1N鹽酸中小于0.1％(w/v)的溶解度，或具有小于5.5的pKa；并且b)提供一種以上的堿性物質(zhì)；并且c)不加入液體而通過(guò)共研磨將所述活性藥用物質(zhì)和所述堿性物質(zhì)和任意一種以上的賦形劑混合，并任意地d)混合一種以上的藥學(xué)上可接受的賦形劑并任意地e)將c)或d)所述的混合物壓制成片劑。
第四方面，本發(fā)明提供了用于制造具有活性藥用物質(zhì)在胃液中的快速溶出性的口服制劑的工藝；該工藝包括以下步驟a)提供一種活性藥用物質(zhì)，其具有室溫下0.1N鹽酸中小于0.1％(w/v)的溶解度，或具有小于5.5的pKa；并且
b)提供一種以上的堿性物質(zhì)，其在水中具有至少40mg/ml的溶解度，并且平均粒徑為1到400μm的范圍，例如1到300μm，例如5到200μm；并且c)將b)中得到的堿性物質(zhì)與所述活性藥用物質(zhì)混合，并任意地d)混合一種以上的藥學(xué)上可接受的賦形劑，并且e)將c)或d)所述的混合物壓制成片劑。
也就是說(shuō)，該構(gòu)成是在不使用水的干燥條件下進(jìn)行的。這樣的口服制劑優(yōu)選是固體或半固體的狀態(tài)。
另一方面，本發(fā)明提供了快速釋放活性成分的通常意義上的口服制劑，該口服制劑含有這里定義的活性藥用物質(zhì)，其與一種以上的堿性物質(zhì)有緊密的物理接觸。在其一個(gè)特殊方面，這里所述的制造工藝獲得口服制劑。
進(jìn)一步，該口服制劑可以進(jìn)一步根據(jù)其穩(wěn)定性來(lái)定義。雖然在該口服制劑的制造中避免了含水溶液，但所提供的組合物仍然可能具有與濕法制粒產(chǎn)生的組合物相同水平的水含量。
尤其令人驚訝的是，如實(shí)施例10的例示，當(dāng)共研磨方式產(chǎn)生的產(chǎn)品與濕法制粒產(chǎn)生的產(chǎn)品比較時(shí)，與制造工藝無(wú)關(guān)，所有產(chǎn)品具有相同水平的水含量，但通過(guò)共研磨制造的產(chǎn)品具有顯著改善的穩(wěn)定性。對(duì)穩(wěn)定性改善的機(jī)理還沒(méi)有具體了解，但不限于特定理論，認(rèn)為是在濕法制粒情況下制粒液體的撞擊改變了活性藥用物質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)。通過(guò)共研磨產(chǎn)生的組合物中則沒(méi)有發(fā)生晶體結(jié)構(gòu)的這一改變。因此本發(fā)明人等暗示，但不限于這一理論，以氯諾昔康為例，當(dāng)藥用物質(zhì)與制粒液體接觸時(shí)，該藥用物質(zhì)，在該例子中為氯諾昔康，部分溶解，隨后凝固成更不穩(wěn)定的形式。該更不穩(wěn)定的形式可能就是該藥用物質(zhì)，例如活性藥用物質(zhì)的阿莫夫(amorf)形式。從氯諾昔康的有前景的穩(wěn)定性結(jié)果推斷，該工藝對(duì)于其他藥用物質(zhì)，例如包括噻嗪甲酰胺(thiazinecarboxamides)的其他NSAID是有利的。
被改善的穩(wěn)定性在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中得以證明，如實(shí)施例10所述，共研磨組合物與濕法制粒方式產(chǎn)生的產(chǎn)品進(jìn)行了比較。在該實(shí)驗(yàn)中，氯諾昔康的降解產(chǎn)物，HN-10004被選作穩(wěn)定性指示參數(shù)。在該例子中，共研磨是通過(guò)具有水平運(yùn)動(dòng)球體的球磨完成的。但是，可以確信共研磨的方式不影響穩(wěn)定性，因?yàn)榉€(wěn)定性的決定性因素是活性藥用物質(zhì)是否與制粒液體接觸。因此，這里記載的其他共研磨步驟也是適宜的。
在實(shí)驗(yàn)的開(kāi)始點(diǎn)確定了片劑的水含量。所有組合物的水含量為相同水平，且具有濕法制粒產(chǎn)品的水含量低于其他兩種組合物的趨勢(shì)。目前，眾所周知，與堿性物質(zhì)結(jié)合的氯諾昔康的穩(wěn)定性與片劑的低水含量有密切的關(guān)系。
在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，如實(shí)施例10所示，在超過(guò)6個(gè)月時(shí)間的幾個(gè)檢測(cè)點(diǎn)檢測(cè)穩(wěn)定性。實(shí)施例10中穩(wěn)定性指示參數(shù)選為分解產(chǎn)物HN-10004。在所有檢測(cè)點(diǎn)，批號(hào)17110431和17110432(co-milled)的HN-10004的數(shù)量低于批號(hào)10225671(濕法制粒)。
在所有檢測(cè)點(diǎn)，盡管濕法制粒產(chǎn)品確實(shí)具有更低的水含量，但兩種共研磨組合物的穩(wěn)定性都在很大程度上優(yōu)于濕法制粒產(chǎn)品。
在開(kāi)始點(diǎn)，共研磨產(chǎn)品中的HN-10004數(shù)量也是更低的，這表示甚至在濕法制粒產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)也發(fā)生分解。
尤其令人驚訝的是，共研磨工藝因此導(dǎo)致了一種盡管水含量高但具有顯著改善的穩(wěn)定性的產(chǎn)品。
以氯諾昔康為模型物質(zhì)論證共研磨工藝，并且其很可能適用于其他活性藥用物質(zhì)。這樣的藥用物質(zhì)為典型的弱酸，堿性物質(zhì)可以作為助溶劑發(fā)揮作用，并且共研磨工藝特別適用于有穩(wěn)定性問(wèn)題的活性藥用物質(zhì)。
本發(fā)明的適當(dāng)?shù)膶?shí)施方式中，口服制劑進(jìn)一步包括一種黏合劑，其不同于許多常規(guī)的制造工藝，在制造工藝中沒(méi)有處于含水溶液或在使用前沒(méi)有使用含水溶液進(jìn)行預(yù)處理。因此，正如在顯微鏡，例如具有足夠放大效果的掃描電子顯微鏡(SEM)下可以確定的那樣，該黏合劑沒(méi)有以碰狀的狀態(tài)存在。
可知，本發(fā)明的制造工藝和口服制劑可以按照以下方面描述其特征·治療活性物質(zhì)的類型·堿性物質(zhì)的類型·活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)的混合工藝和得到的混合物·活性藥用物質(zhì)在酸性溶液中的快速溶出性·治療活性成分的穩(wěn)定性這些內(nèi)容將在下面進(jìn)行說(shuō)明。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的制造工藝和口服制劑可以進(jìn)一步按照壓片工藝描述其特征。例如，對(duì)于10mm圓形標(biāo)準(zhǔn)凹片，使用最小約4kN的力。
實(shí)施例的結(jié)果該工藝中可以包括不同的共研磨設(shè)備。以下給出的是這里公開(kāi)的共研磨設(shè)備、參數(shù)和實(shí)施例的概括。

實(shí)施例2，3，4和10涉及具有水平運(yùn)動(dòng)球體的球磨提供的共研磨。實(shí)施例2中使用的堿性物質(zhì)是磷酸鈉。使用了兩種黏合劑HPC和VA 64兩者結(jié)合提供了快速溶出的最終片劑。在該例子中共研磨是通過(guò)中等力度和中等撞擊時(shí)間提供的。在實(shí)施例3中，堿性物質(zhì)是碳酸鈉，研磨工藝也是具有水平運(yùn)動(dòng)球體的球磨。與實(shí)施例2相似，使用兩種黏合劑，HPC和VA 64兩者結(jié)合提供了快速溶出的最終片劑。最后，實(shí)施例4中使用精氨酸作為堿性物質(zhì)提供速釋片劑，其為與以磷酸鈉獲得的片劑相同的水平。通過(guò)實(shí)施例2和3所述的步驟獲得的片劑，通過(guò)實(shí)施例10的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)。與已知制造方法得到的片劑相比，這些片劑表現(xiàn)出優(yōu)良的穩(wěn)定性。
對(duì)另一種原理的、也提供中等力度和中等撞擊時(shí)間的共研磨，機(jī)械融合研磨進(jìn)行了研究。實(shí)施例5中，使用來(lái)自Hosokawa Alpine的AMS-LAB機(jī)械融合裝置進(jìn)行共研磨后提供了片劑。該片劑可以包括磷酸鈉，碳酸鈉，精氨酸或賴氨酸作為堿性物質(zhì)。所有組合物均快速溶出，有賴氨酸的產(chǎn)品表現(xiàn)出突出的快速溶出效果。兩種組合物是以具有不同平均粒徑的磷酸鈉堿性物質(zhì)為基礎(chǔ)的，各自為203μm，40μm。雖然具有大粒徑的產(chǎn)品和具有小粒徑的產(chǎn)品都提供了可接受的結(jié)果，但具有小粒徑產(chǎn)品的溶出明顯是更快的。
為了論證低力度結(jié)合長(zhǎng)撞擊時(shí)間能夠提供共研磨效果，在實(shí)施例5中使用賴氨酸和磷酸鈉作為堿性物質(zhì)制備片劑。另外，將以氯諾昔康∶堿性物質(zhì)為1∶20的摩爾比制備的產(chǎn)品與以1∶40的摩爾比制備的產(chǎn)品進(jìn)行比較。所有產(chǎn)品表現(xiàn)出快速的溶出性，摩爾比對(duì)溶出速率沒(méi)有影響。
最后，通過(guò)輥壓提供結(jié)合短撞擊時(shí)間的高力度。在實(shí)施例6中，通過(guò)來(lái)自Gerteis Maschinen+Processengineering AG的Minipactor方式，使用堿性物質(zhì)磷酸鈉或賴氨酸提供片劑。以小平均粒徑和大平均粒徑的堿性物質(zhì)為基礎(chǔ)制備產(chǎn)品。所有產(chǎn)品都表現(xiàn)出快速的溶出性，粒徑幾乎沒(méi)有受到該共研磨方式的影響。
或者，可以通過(guò)在用來(lái)共研磨的設(shè)備或其他合適設(shè)備中研磨堿性物質(zhì)來(lái)確定，接著是簡(jiǎn)單的混合或混雜，隨后壓片，壓片機(jī)在短撞擊時(shí)間內(nèi)提供了高力度。
實(shí)施例7中，以精氨酸作為堿性物質(zhì)，在Hosokawa Alpine螺旋氣流噴射型粉碎機(jī)(spiral jet mill)中研磨為平均粒徑5μm，接著將各成分的混合物壓制成片。產(chǎn)生的兩種產(chǎn)品都表現(xiàn)出快速溶出性。
從這些實(shí)施例中可以推斷出，如以往的技術(shù)所述，要提供具有快速溶出性的片劑，則需要將活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)一起共研磨，或者先研磨堿性物質(zhì)后壓片或濕法制粒。為了論證這一陳述，按照以前的教導(dǎo)(例如，JP3240729或EP 1109534)，即沒(méi)有潤(rùn)濕步驟的濕法制粒制備了片劑。這一實(shí)驗(yàn)的詳細(xì)描述在實(shí)施例9中，并且如該實(shí)施例中看到的，得到的片劑具有令人無(wú)法接受的慢溶出性。
結(jié)果，實(shí)施例證明，通過(guò)將在室溫下0.1N鹽酸中具有小于0.1％(w/v)溶解度或小于5.5的pKa的治療活性藥用物質(zhì)與堿性物質(zhì)一起共研磨，隨意地接著混合其他賦形劑和隨意地接著將這些成分的混合物壓片，可以提供快速的溶出性。
或者，還可以按照這里所述的方法將堿性物質(zhì)粉碎，隨后與活性藥用物質(zhì)混合，隨意地接著混合其他賦形劑并隨后壓片。
最后，可以通過(guò)活性藥用物質(zhì)與堿性物質(zhì)和任意其他賦形劑一起共研磨，甚至接著進(jìn)一步任意混合其他賦形劑并隨后壓片，來(lái)提供快速的溶出性。
治療活性成分原則上，對(duì)于任何具有在酸溶液中的不良溶解性的活性成分，為了提高最終組合物口服給藥時(shí)在酸性溶液中的溶出性并因此保證藥物在高位胃腸道中的快速吸收，都可以通過(guò)上述制造工藝進(jìn)行加工。
根據(jù)本發(fā)明，活性成分為具有在0.1N鹽酸中不良溶解性的治療活性化合物，例如在0.1N鹽酸中的溶解度小于0.1％(w/v)?；蛘呔唧w講，該治療活性化合物具有小于5.5的pKa值，已知這樣的化合物很難溶解在胃液中。另外，該活性成分可以定義為屬于NSAID類，其特征是具有弱酸性。NSAID的例子為氯諾昔康和奈普生。
提到的大多數(shù)活性藥用物質(zhì)為弱酸，即具有低于約5.5的pKa值，例如約3.0到約5.5的范圍，或約4.0到約5.0的范圍。在此背景下提到，氯諾昔康的pKa值為約4.7，奈普生為約4.2，吲哚美辛為約4.5，布洛芬為約5.2，乙酰水楊酸為約3.5。而且，像上述提到的這些活性藥用物質(zhì)通常具有在pH低于pKa值的媒介中的不良溶解度。例如，室溫下，氯諾昔康在pH為0.1N的鹽酸中的溶解度為小于約1mg/100ml?；钚运幱梦镔|(zhì)，如乙酰水楊酸，吲哚美辛和奈普生，被視為在室溫下幾乎不溶于水和0.1N鹽酸的物質(zhì)。
本發(fā)明說(shuō)明書中的術(shù)語(yǔ)“活性藥用物質(zhì)”與權(quán)利要求中的“治療活性物質(zhì)”，“治療活性成分”和“治療活性化合物”同義。
另外，本發(fā)明說(shuō)明書中的術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”與權(quán)利要求中的“藥物配方”，“配方”和“制劑”同義。
適用于本發(fā)明的組合物的活性藥用物質(zhì)的相應(yīng)例子為通常的弱酸性物質(zhì)，例如撲熱息痛和/或NSAID物質(zhì)如-氨基芳基羧酸衍生物，例如苯乙氨茴酸，氟芬那酸，羥煙甲苯胺，甲氯芬酸，甲芬那酸，氟煙嗎酯，尼氟酸，和托滅酸，-芳基乙酸衍生物，例如醋氯芬酸，醋炎痛(acemetacin)，氨芬酸(amfenac)，溴芬酸，桂美辛(cimmetacin)，雙氯芬酸，依托度酸，芬替酸(fentiazac)，葡卡美辛(glucametacin)，吲哚美辛，氯苯唑酸，甲噻吩嗪乙酸(metiavinicacid)，吲肟酸，氯氟吡唑酸，丙谷炎痛，舒林酸，噻拉米特，托耳米丁和苯酰吡酸鈉，-芳基羧酸，例如酮咯酸和氨芐噻吡酯，-芳基丙酸衍生物，例如阿明洛芬(alminoprofen)，貝爾洛芬，卡布洛芬，右布洛芬，芬布芬，非諾洛芬，氟諾洛芬，氟比洛芬，布洛芬，布洛新，酮洛芬，洛索洛芬，萘普生，奧沙普秦(oxaprozin)，普拉洛芬(pranoprofen)，吩噻嗪丙酸(protizinic acid)，和噻洛芬酸(tiaprofenic acid)，-吡唑類，例如嘧吡唑(epirizole)，-吡唑啉酮類，例如芐哌吡酮(benzpiperylon)，單苯保泰松(mofebutazone)，羥基保泰松(oxyphenbutazone)，保泰松(phenylbutazone)，和雷米那酮(ramifenazone)，-水楊酸衍生物，例如水楊酸對(duì)乙酰氨苯酯(acetaminosalol)，乙酰水楊酸，貝諾酯(benorylate)，艾特斯雷特(eterisalate)，苯吲柳酸(fendosal)，水楊酸咪唑(imidazole salicylate)，賴氨酸，乙酰水楊酸酯，水楊酸嗎啉(morpholine salicylate)，丙炔柳胺(parsalmide)，水楊酰胺乙酸(salamidacetic acid)和雙水楊酸酯(salsalate)，-噻嗪甲酰胺，例如安吡昔康，曲惡昔康，氯諾昔康，美洛昔康，吡羅昔康，和替諾昔康，-其他例如布西拉明(bucillamine)，丁環(huán)己巴比妥(bucolome)，丁丙二苯肼(bumadizon)，蒂弗浦胺蒂(diferenpiramide)，雙苯唑醇(ditazol)，依莫法宗(emorfazone)，萘丁美酮(nabumetone)，尼美舒利(nimesulide)，普羅喹宗(proquazone)，阿伐斯丁(acrivastine)和吡羅昔康(例如β-環(huán)糊精包合物)，其中NSAID可以是藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
從市場(chǎng)的角度考慮，以下NSAID類特別引人注意氯諾昔康，雙氯芬酸，尼美舒利，布洛芬，吡羅昔康(piroxicam)，吡羅昔康(β環(huán)糊精)，奈普生，酮洛芬(ketoprofen)，替諾昔康(tenoxicam)，美洛昔康(meloxicam)，托滅酸(tolfenamic acid)，溴西泮(bromazepam)，醋氯芬酸(aceclofenac)，吲哚美辛，奈普酮(nabumetone)，阿西美辛(acemetacin)，氟煙嗎酯，美洛昔康，氟布洛芬(flurbiprofen)，噻洛芬酸(tiaprofenic acid)，丙谷美辛(proglumetacin)，甲滅酸(mefenamic acid)，芬布芬(fenbufen)，依托度酸(etodolac)，托滅酸，舒林酸(sulindac)，保泰松(phenylbutazone)，非諾洛芬(fenoprofen)，托美汀(tolmetin)，乙酰水楊酸，右布洛芬(dexibuprofen)，及藥學(xué)上可接受的鹽，復(fù)合物和/或前藥及其混合物。
以下的NSAID尤其引人注意吡羅昔康，美洛昔康，布洛芬，托滅酸和溴西泮。
其他有關(guān)的活性藥用物質(zhì)為COX-2(COX是環(huán)氧化酶的縮寫)抑制劑，例如塞來(lái)考昔(celecosib)和氟舒胺(flosulide)。
目前，最優(yōu)選的藥用物質(zhì)是氯諾昔康及其藥學(xué)上可接受的鹽，復(fù)合物和/或前藥，如其酯。氯諾昔康可以作為唯一的藥用物質(zhì)或與其他藥用物質(zhì)，如阿片類或曲坦類聯(lián)合存在于本發(fā)明的組合物中。
阿片類物質(zhì)的相關(guān)例子有嗎啡，氫嗎啡酮，可待因，羥考酮，氫可酮，美沙酮，左啡諾，芬太尼，丁丙諾啡，酒石酸布托啡諾，地佐辛，鹽酸納布啡和哌替啶。
曲坦類物質(zhì)的相關(guān)例子有甲氧氯普胺，舒馬曲坦，利扎曲坦，納拉曲坦，克米曲坦(colmitriptan)，依立曲坦，阿莫曲坦，佐米曲坦和夫羅曲普坦。
在這些例子中，本發(fā)明的快速釋放組合物包括NSAID物質(zhì)作為治療活性成分，該活性藥用物質(zhì)的數(shù)量符合重量的1到約1600mg?；蛘撸撝苿┛梢院械饶枖?shù)量的其藥學(xué)上可接受的鹽。該制劑含有適當(dāng)數(shù)量以提供充分等效的治療效果。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，活性成分為氯諾昔康。該藥物是一種弱酸(pKa小于5.5)，在0.1N鹽酸中的溶解度小于0.1％(w/v)，在水存在下容易降解。水存在下的降解傾向依賴于賦形劑的存在，例如堿性物質(zhì)，并且特別依賴于如本說(shuō)明書描述的制造工藝。
進(jìn)一步，活性藥用物質(zhì)的溶出速率可以受到藥用物質(zhì)粒徑的影響。因此，本發(fā)明的有利的實(shí)施方式中，該活性藥用物質(zhì)可以進(jìn)而根據(jù)它的粒徑來(lái)定義?？梢岳眉す庋苌浯_定(例如，使用Malvern Mastersizer 2000)粒徑分布。分別根據(jù)弗朗霍夫(Frauenhofer)和米氏(Mie)理論，計(jì)算粒徑分布。作為預(yù)處理方法，首先將樣品分散在表面活性劑溶液中。然后將預(yù)分散的一部分轉(zhuǎn)移到分散池，伴隨攪動(dòng)何超聲處理進(jìn)行進(jìn)一步的粒子分散。使懸浮液通過(guò)檢測(cè)室。在檢測(cè)過(guò)程中，保持?jǐn)噭?dòng)但關(guān)閉超聲。
典型地，上述激光衍射確定的活性藥用物質(zhì)的粒徑分布為，至少90體積％低于100μm，優(yōu)選低于75μm，更優(yōu)選低于50μm，例如約40μm。在一些實(shí)施方式中，粒徑分布為，至少95體積％低于32μm，例如低于20μm，更優(yōu)選低于10μm。在其他實(shí)施方式中，粒徑分布為，至少80體積％低于10μm。
但是，可以理解的是，使用低范圍的粒徑在實(shí)際中可能是不合適的。因此，本發(fā)明更有利的實(shí)施方式中，活性藥用物質(zhì)的粒徑分布為，如激光衍射所確定的，至少90體積％的活性藥用物質(zhì)具有0.1μm以上的粒徑。
在一些實(shí)施例中使用了平均粒徑，D(v；0.5)(μm)。典型地，該平均粒徑涉及賦形劑，例如堿性物質(zhì)的平均粒徑。通過(guò)平均粒徑來(lái)理解激光衍射的確定的粒徑分布，其中，粒徑分布為，50％的粒子為平均粒徑以上，50％為平均粒徑以下，并且此分布是根據(jù)體積確定的。
堿性物質(zhì)如上所述，本發(fā)明的口服制劑應(yīng)該進(jìn)一步含有堿性物質(zhì)。該堿性物質(zhì)與活性藥用物質(zhì)，例如氯諾昔康的物理接觸是很重要的。認(rèn)為，該堿性物質(zhì)為活性藥用物質(zhì)提供了微環(huán)境，以便當(dāng)組合物處于酸性溶液或水中時(shí)，幫助活性藥用物質(zhì)在酸性溶液中溶出。
典型地，活性藥用物質(zhì)與堿性物質(zhì)的摩爾比的范圍為1∶100到1∶1，優(yōu)選所述摩爾比為1∶80，1∶60，1∶40或1∶30，更優(yōu)選1∶20。在其他實(shí)施方式中，活性藥用物質(zhì)與堿性物質(zhì)的摩爾比為1∶10。在堿性物質(zhì)為氨基酸或其衍生物，例如賴氨酸，組氨酸或精氨酸或其衍生物的實(shí)施方式中，1∶10的摩爾比是特別有利的。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“堿性物質(zhì)”包括，當(dāng)室溫下以約10mg/ml的數(shù)量被溶于水時(shí)，提供8～14，優(yōu)選8～13的堿性pH的物質(zhì)。
所以，術(shù)語(yǔ)“堿性物質(zhì)”包括有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的相應(yīng)堿，例如以藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的鹽及其混合物，有機(jī)胺和一些氨基酸或其衍生物的形式提供的。
典型地，衍生相應(yīng)堿的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸具有4～14范圍的pKa。
相關(guān)的堿性物質(zhì)如表1所列。
表1堿性物質(zhì)列表

*此表中的pKa值為大概數(shù)值，且為酸的pKa。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，堿性物質(zhì)為有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的鹽或其混合物，該有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的pKa為4～14的范圍，優(yōu)選6～13.5的范圍，更優(yōu)選7～13的范圍，最優(yōu)選8～13的范圍，例如8.5～13，例如9～13，例如9～12.5。
本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，堿性物質(zhì)為無(wú)機(jī)酸鹽，該無(wú)機(jī)酸選自碳酸或磷酸，例如碳酸(hydrogencarbonic acid)，磷酸(dihydrogenic phosphoric acid)和磷酸(hydrogenic phosphoric acid)。
也就是說(shuō)，該鹽具有選自碳酸根，磷酸根和磷酸氫根的陰離子和選自鈉，鉀，鈣，鎂等土金屬的陽(yáng)離子，例如含有選自CO32-，HPO42-，PO43-的陰離子和選自Na+，K+，Ca2+，Mg2+的陽(yáng)離子。
典型地，無(wú)機(jī)酸鹽選自碳酸鈉，磷酸氫二鈉和磷酸鈉。典型地，除有意的目的外，因?yàn)樘妓釟溻c有產(chǎn)生氣泡的效果，因此是不實(shí)用的。
本發(fā)明一些實(shí)施方式中，堿性物質(zhì)為有機(jī)酸鹽，該有機(jī)酸選自檸檬酸，馬來(lái)酸或醋酸。也就是說(shuō)，該鹽具有選自醋酸鹽(acetate)，酸式檸檬酸鹽(hydrogencitrate)，檸檬酸鹽(citrate)，酸式馬來(lái)酸鹽(hydrogenmaleate)或馬來(lái)酸鹽的陰離子。典型地，該有機(jī)酸鹽為醋酸鈉，檸檬酸鈉，檸檬酸氫二鈉或馬來(lái)酸鈉，優(yōu)選檸檬酸鈉。
本發(fā)明的其他實(shí)施方式中，堿性物質(zhì)為選自羥胺，二乙胺，三乙胺或肼的有機(jī)胺。
本發(fā)明的其他的實(shí)施方式中，堿性物質(zhì)為氨基酸，例如組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
進(jìn)一步期望，該堿性物質(zhì)應(yīng)該可溶于水，例如至少遵從溶于水的保守標(biāo)準(zhǔn)1份堿性物質(zhì)能夠溶于最多100份水中。優(yōu)選，1份堿性物質(zhì)溶于最多30份水中。
而且，可以理解的是，堿性物質(zhì)應(yīng)該以固體形式提供，例如以粉末、微粒等的形式。
工藝如上所述，本發(fā)明的工藝包括第一步驟為，利用機(jī)械方法將活性藥用物質(zhì)與堿性物質(zhì)混合。重要的是，該混合步驟有一個(gè)目的，即保證活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)間的緊密物理接觸，以便獲得期望的微環(huán)境。為了保證緊密的物理接觸，不進(jìn)一步加入賦形劑，并且在1∶100至1∶1的摩爾比范圍內(nèi)使用活性藥用物質(zhì)與堿性物質(zhì)可能是適宜的。
典型地，所述混合步驟的目的不是影響活性藥用物質(zhì)的粒徑。在一些例子中，當(dāng)用于粒徑100μm以上時(shí)，可以期望強(qiáng)力混合可以降低堿性物質(zhì)的粒徑。
重要的是，混合應(yīng)該在無(wú)液體，例如含水液體，水，有機(jī)溶劑和水的混合物的環(huán)境下進(jìn)行，以便提供潛在減少活性藥用物質(zhì)降解的環(huán)境。因此，該工藝中不包括常規(guī)濕法制粒的任何步驟。
該混合是通過(guò)機(jī)械加工進(jìn)行的，其將能量轉(zhuǎn)移到活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)的混合物中，以便使活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)處于緊密的物理接觸，其比微粒狀態(tài)下常規(guī)混合所預(yù)期的接觸要緊密得多。得到的微粒體包括彼此充分均勻混合的活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)，但不是以分子分散在彼此中。因此，應(yīng)該理解的是，得到的微粒體包括的每個(gè)要素(堿性物質(zhì)和活性藥用物質(zhì))是獨(dú)立的微粒。
原則上，可以使用任何能夠得到這里所定義的微粒體的機(jī)械加工方法。通常，機(jī)械加工需要強(qiáng)力混合，如共研磨所提供的。術(shù)語(yǔ)“共研磨”的意思是，兩種以上的物質(zhì)的高強(qiáng)度機(jī)械混合，其使兩種物質(zhì)處于彼此緊密的物理接觸，比使用常規(guī)的混合步驟，如翻轉(zhuǎn)混合步驟所得到的更為緊密。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“共研磨”包括能夠獲得與共研磨所獲得的微粒體相同的微粒體的任何方法，例如干法制粒下的混合，例如這里討論的輥壓。
共研磨工藝優(yōu)選僅應(yīng)用于活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)，但如果能夠獲得快速溶出則也可以加入少量的其他成分。在堿性物質(zhì)有一定粘度，發(fā)現(xiàn)與使用某些氨基酸作為堿性物質(zhì)有關(guān)的實(shí)施方式中，加入少量的其他成分是有利的，例如加入無(wú)水磷酸氫鈣(CaHPO3)，磷酸鈉(Na3PO4)，硅酸鋁鎂，氧化鎂，碳酸鈣(CaCO3)，二水合硫酸鈣(CaSO4，2H2O)，山梨醇或滑石。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，共研磨是對(duì)由必要的活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)組成的混合物進(jìn)行的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，研磨為僅對(duì)堿性物質(zhì)進(jìn)行的，并且該研磨是由與共研磨或其他的合適設(shè)備相同的方法所提供的。典型地，共研磨得到堿性物質(zhì)的平均粒徑為1到400μm的范圍，例如1到300μm，例如5到200μm。堿性物質(zhì)研磨后，將該物質(zhì)與活性藥用物質(zhì)混合，該活性藥用物質(zhì)至少95體積％具有32μm以下的平均粒徑，例如20μm以下，或最優(yōu)選10μm以下。在其他的實(shí)施方式中，粒徑分布為，至少80體積％具有10μm以下的粒徑。該混合中，混合步驟并沒(méi)有暗示對(duì)混合物施加很強(qiáng)的力度，而知識(shí)將組分混合?；旌虾螅瑝褐瞥善?，碾壓具有使活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)成為與不同于共研磨所提供的緊密接觸的效果。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，機(jī)械加工為共研磨。共研磨可以通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)研磨設(shè)備而得到，這樣的設(shè)備如錘式粉碎機(jī)(例如，F(xiàn)itz Patrick提供的FitzMill)。共研磨工藝也可以使用球磨進(jìn)行(例如，F(xiàn)ritz研磨機(jī))，其為具有水平運(yùn)動(dòng)球體的球磨。另一個(gè)原理是具有垂直運(yùn)動(dòng)的球體的球磨，如可以自Hosokawa得到的Struers球磨機(jī)。機(jī)械融合設(shè)備(Hosokawa提供)或MicrosRing Mill。最后，輥式碾壓機(jī)可以提供共研磨，例如來(lái)自Gerteis Maschinen+Processengineering AG的Minipactor。
因此，術(shù)語(yǔ)“共研磨”被理解為一個(gè)工藝，其導(dǎo)致氯諾昔康和一種堿性物質(zhì)間的緊密接觸。該接觸可以通過(guò)當(dāng)使用滾筒碾壓時(shí)，利用相對(duì)高的力和相對(duì)短時(shí)間的碰撞實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)使用輥壓時(shí)，碾壓力度特征性地為6～14kN/cm，具有小于1分鐘的碰撞時(shí)間。壓片也可以提供結(jié)合相對(duì)短的碰撞時(shí)間的相對(duì)高的力。典型地，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的10mm凹型圓片，壓片提供4kN以上的力和小于1分鐘的碰撞時(shí)間?；蛘撸褂媒Y(jié)合相對(duì)長(zhǎng)的碰撞時(shí)間的相對(duì)低的力來(lái)提供相同程度的共研磨。例如一個(gè)實(shí)施例中，具有垂直運(yùn)動(dòng)的球體的球磨提供了低力度，后者則需要相當(dāng)長(zhǎng)的碰撞時(shí)間。當(dāng)由機(jī)械融合或具有水平運(yùn)動(dòng)球體的球磨提供中等力度時(shí)，也可以使用中等長(zhǎng)度的碰撞時(shí)間。如果該堿性物質(zhì)具有小粒徑，則這樣的物理接觸能夠由簡(jiǎn)單的研磨和隨后的壓片來(lái)實(shí)現(xiàn)。所述的小粒徑可以通過(guò)研磨獲得。
球磨利用球磨進(jìn)行的共研磨可以分為，具有水平運(yùn)動(dòng)球體的球磨或具有垂直運(yùn)動(dòng)球體的球磨。利用由水平運(yùn)動(dòng)球體實(shí)現(xiàn)的球磨可以提供中等強(qiáng)度的力，并因而需要中等的碰撞時(shí)間，例如5到30分鐘。適用于實(shí)現(xiàn)具有水平運(yùn)動(dòng)球體的球磨的一個(gè)例子是Fritz研磨機(jī)。具有垂直運(yùn)動(dòng)球體的球磨提供了低力度，并因此需要長(zhǎng)的碰撞時(shí)間。適用于實(shí)現(xiàn)具有垂直運(yùn)動(dòng)球體的球磨的一個(gè)例子是Struers球磨機(jī)。
機(jī)械融合基本的工作原理是，利用一個(gè)轉(zhuǎn)軸使粉末循環(huán)流動(dòng)，同時(shí)當(dāng)遇到壓力頭時(shí)接受強(qiáng)壓力。該過(guò)程以高速重復(fù)，從而使粉末形成微粒體。其設(shè)備的一個(gè)例子是來(lái)自Hosokawa Alpine的AMS-LAB機(jī)械融合裝置。
輥壓輥壓的工作原理是，在2個(gè)旋轉(zhuǎn)滾筒間擠壓粉末，制成固體片，隨后在濾網(wǎng)中碾壓形成微粒體。在該微粒體中，粉末間得到緊密的機(jī)械接觸。設(shè)備的一個(gè)例子是來(lái)自Gerteis Maschinen+Processengineering AG的Minipactor。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“微粒化”是指，由研磨工藝得到具有平均粒徑約5μm以下的微粒。
術(shù)語(yǔ)“rpm”的意思是“每分鐘的旋轉(zhuǎn)”。該術(shù)語(yǔ)用于特征性地描述設(shè)備可動(dòng)部分，例如混合設(shè)備的刀片或溶出設(shè)備的槳桿的轉(zhuǎn)數(shù)。
術(shù)語(yǔ)“濾網(wǎng)尺寸”的意思是濾網(wǎng)網(wǎng)眼的直徑。
術(shù)語(yǔ)“RH”的意思是“相對(duì)濕度”，特征性地描述特定環(huán)境空氣中存在的水蒸氣的數(shù)量。
原則上，本發(fā)明得到的活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)的混合物(共研磨混合物)可以用來(lái)制造口服給藥的制劑。也就是說(shuō)，不進(jìn)一步加入藥學(xué)上可接受的賦形劑。
但是，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，該工藝包括另一個(gè)步驟，其包括利用常規(guī)混合，例如翻轉(zhuǎn)混合，向所述微粒體中混合一種以上的藥學(xué)上可接受的賦形劑。因此，本發(fā)明的一個(gè)口服制劑可以進(jìn)一步包括一種以上的藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如填充劑(稀釋劑)、黏合劑、崩解劑、助流劑、著色劑等。制劑經(jīng)常含有填充劑、黏合劑、崩解劑、助流劑、著色劑或一種以上賦形劑的組合。
例如，為了提供片劑、丸劑、膠囊劑、藥粉(sachet)等形式的制劑，可以選擇更多藥學(xué)上可接受的賦形劑。
所以，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，為了得到片劑，該工藝進(jìn)一步包括在壓片條件下碾壓微粒體的步驟。利用壓片機(jī)將粉末壓制成微粒體改善流動(dòng)性，其可以進(jìn)一步改善活性物質(zhì)的溶出性。
在一個(gè)實(shí)施方式中，更多的藥學(xué)上可接受的賦形劑為黏合劑，優(yōu)選選自纖維素衍生物、糖精或聚維酮的親水黏合劑。典型地，只要得到的片劑在37℃水中的崩解時(shí)間小于30分鐘，則可以使用任何黏合劑，優(yōu)選崩解時(shí)間小于15分鐘，更優(yōu)選小于5分鐘。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及用于口服給藥的藥物組合物，其包括-活性藥用物質(zhì)，其于室溫下0.1M鹽酸中的溶解度小于0.1％(w/v)或具有小于5.5的pKa值；-一種以上的堿性物質(zhì)；和-親水聚合物形式的黏合劑，例如纖維素衍生物、糖精或聚維酮。
溶出性質(zhì)與以往所知的相比，顯然，利用不向包括活性藥用物質(zhì)和堿性物質(zhì)的微粒體中加入液體，例如含水液體的工藝，可以得到活性藥用物質(zhì)的快速溶出。
因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，任意混合了更多賦形劑的微粒體或活性藥用物質(zhì)與堿性物質(zhì)成分的混合物，具有體內(nèi)溶出特征，當(dāng)使用1300ml在37℃下平衡的0.1N鹽酸或0.07N鹽酸作為溶出媒介，使用50rpm攪拌速率的USP槳式溶出儀II進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)時(shí)，其特征是，在溶出實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后20分鐘的時(shí)間點(diǎn)，至少50％(w/w)的活性物質(zhì)是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，使用的溶出實(shí)驗(yàn)方法的攪拌速率為150rpm，但其他保持與上述相同的參數(shù)。藥物組合物的體內(nèi)溶出特征的特征是，在溶出實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后20分鐘的時(shí)間點(diǎn)，至少50％(w/w)的活性物質(zhì)是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。
適宜的是，得到的微粒體或各成分混合物具有體內(nèi)溶出特征，其特征是，在溶出實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后20分鐘的時(shí)間點(diǎn)，至少55％(w/w)，例如至少60％(w/w)，至少65％(w/w)，至少70％(w/w)，至少75％(w/w)，或至少80％(w/w)的活性物質(zhì)是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。
如上所述，可以向微粒體中加入進(jìn)一步的藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如為了進(jìn)一步改善溶出速率。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，微粒體被壓制成片。本發(fā)明提供了證據(jù)，關(guān)于進(jìn)一步的壓制微粒體的步驟提供了氯諾昔康在0.1N鹽酸中的更快的溶出。
因此，在另一個(gè)實(shí)施方式中，得到的片劑具有體內(nèi)溶出特征，當(dāng)使用37℃下平衡的0.1N鹽酸作為溶出媒介，使用50rpm攪拌速率的USP槳式溶出儀II進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)時(shí)，其特征是，在溶出實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后20分鐘的時(shí)間點(diǎn)，至少75％(w/w)的活性物質(zhì)是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。
優(yōu)選得到的片劑具有體內(nèi)溶出特征，其特征是，在溶出實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后20分鐘的時(shí)間點(diǎn)，至少80％(w/w)，例如至少85％(w/w)，至少90％(w/w)，至少95％(w/w)的活性物質(zhì)是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。
穩(wěn)定性本發(fā)明的口服制劑的保存期至少與加入含水液體加工的制劑相同。在開(kāi)發(fā)階段，令人驚訝地表現(xiàn)出，盡管水含量相同，但共研磨組合物的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于常規(guī)制備的組合物。因此，本發(fā)明特定的實(shí)施方式涉及含有與堿性物質(zhì)物理接觸的氯諾昔康的口服制劑，其中該口服制劑關(guān)于氯諾昔康是化學(xué)上穩(wěn)定的，如于25℃、60％RH的暗處儲(chǔ)存至少3個(gè)月后，口服制劑中存在至少85重量％的氯諾昔康。儲(chǔ)存可以是在密封容器，泡型包裝材料或開(kāi)放容器中。優(yōu)選在上述條件下儲(chǔ)存至少6個(gè)月，優(yōu)選多于12個(gè)月，更優(yōu)選多于24個(gè)月，最優(yōu)選多于36個(gè)月的后，所述組合物或制劑中存在至少85％(w/w)，優(yōu)選90％(w/w)，更優(yōu)選至少95％(w/w)，更優(yōu)選至少98％(w/w)的氯諾昔康。
本發(fā)明的另一個(gè)定義穩(wěn)定性的方式涉及，所述氯諾昔康口服制劑中降解產(chǎn)物或雜質(zhì)的含量。于25℃、60％RH的暗處儲(chǔ)存至少3個(gè)月，例如3個(gè)月后，確定存在于口服制劑中的降解產(chǎn)物的含量。儲(chǔ)存可以是在密封容器，泡型包裝材料或開(kāi)放容器中。優(yōu)選的是，口服制劑中降解產(chǎn)物的總量為小于氯諾昔康初始數(shù)量的15％，更優(yōu)選小于10％，進(jìn)一步優(yōu)選小于5％，最優(yōu)選小于2％(w/w)。
這使得保存期大于6個(gè)月，優(yōu)選大于12個(gè)月，更優(yōu)選大于24個(gè)月，最優(yōu)選大于36個(gè)月。
有理由相信，當(dāng)按照本發(fā)明，使用如NSAID類的其他活性藥用物質(zhì)，例如噻嗪碳酰胺類，配制組合物時(shí)，這些其他活性藥用物質(zhì)也將遇到上述穩(wěn)定性的要求。
進(jìn)一步的賦形劑如上所述，本發(fā)明的口服制劑，除堿性物質(zhì)外，還包括很多附加的藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如溶劑，表面活性劑，黏合劑，填充劑，崩解劑，包衣劑，稀釋劑，助流劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)滑劑，人工甜味劑，矯味劑，緩沖劑或著色劑。
也可以加入崩解劑，例如褐藻酸-褐藻酸鹽，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，纖維素衍生物，如低取代羥丙基纖維素(例如可以從Shin-Etsu Chemical Co.得到的LH11，LH 20，LH 21，LH 22，LH 30，LH 31，LH 32)和微晶纖維素，波拉克林鉀或鈉(polacrilin potassium or sodium)，聚丙烯酸，波拉克波弗(polycarbofil)，聚乙二醇，聚乙烯醋酸酯，聚乙烯吡咯烷酮(例如PolyvidonCL，PolyvidonCL-M，KollidonCL，PolyplasdoneXL，PolyplasdoneXL-10)；羧甲基淀粉鈉(例如Primogel和Explotab)，交聯(lián)羧甲纖維素鈉(即交聯(lián)羧甲纖維素鈉鹽；例如Ac-Di-Sol)，羧基乙酸淀粉鈉，淀粉(例如馬鈴薯淀粉，玉米淀粉，稻淀粉)，預(yù)膠淀粉。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)值得慶幸的是，可以期望可壓制的片劑在30分鐘內(nèi)降解，更期望在15分鐘內(nèi)降解，最期望在5分鐘內(nèi)降解；因此，所用的崩解劑優(yōu)選引起片劑在30分鐘內(nèi)降解，更優(yōu)選15分鐘內(nèi)，最優(yōu)選5分鐘內(nèi)。
可以引入填充劑/稀釋劑/黏合劑。例如糊精，麥芽糖糊精(例如Lodex5和Lodex10)，右旋糖，果糖，葡萄糖，纖維醇，赤藻糖醇，益壽糖(isomalt)，乳糖醇，(例如噴霧干燥乳糖，α-乳糖，β-乳糖，Tabletose，各種等級(jí)的Pharmatose，Microtose或Fast-Floc)，麥芽糖醇，麥芽糖，甘露糖，山梨糖醇，蔗糖，塔格糖，海藻糖，木糖醇，低取代羥丙基纖維素(例如可以從Shin-EtsuChemical Co.得到的LH 11，LH 20，LH 21，LH 22，LH 30，LH 31，LH 32)，微晶纖維素(例如各種等級(jí)的Avicel，如AvicelPH101，AvicelPH102或AvicelPH105，ElcemaP100，Emcocel，Vivacel，Ming TaiandSolka-Floc)，淀粉或改良淀粉(例如馬鈴薯淀粉，玉米淀粉，稻淀粉，預(yù)膠淀粉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物，瓊脂(例如藻酸鈉)，磷酸氫鈣，磷酸鈣(例如堿式磷酸鈣，磷酸氫鈣)，硫酸鈣，羧基烷基纖維素，dextrates，磷酸氫鈣(dibasic calcium phosphate)，明膠，阿拉伯膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，碳酸鎂，氯化鎂，甲基纖維素，聚乙二醇，聚氧化乙烯，多聚糖例如右旋糖苷，氯化鈉，磷酸鈉。
可以引入助流劑和潤(rùn)滑劑，例如具有高熔點(diǎn)的硬脂酸，堿式硬脂酸，滑石，蠟和甘油，氫化植物油，硅膠，硬脂基延胡索酸鈉，聚乙二醇和烷基硫酸鹽。
適宜的潤(rùn)滑劑包括滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸，氫化植物油等。優(yōu)選使用硬脂酸鎂。
可以引入表面活性劑，例如非離子型(例如，聚山梨酯20，聚山梨酯21，聚山梨酯40，聚山梨酯60，聚山梨酯61，聚山梨酯65，聚山梨酯80，聚山梨酯81，聚山梨酯85，聚山梨酯120，失水山梨醇單異硬脂酸酯，失水山梨醇單月桂酸酯，失水山梨醇單棕櫚酸酯，失水山梨醇單硬脂酸酯，失水山梨醇單油酸酯，單油酸甘油酯和聚乙烯醇)，陰離子型(例如，e.g.，多庫(kù)酯鈉和十二烷基硫酸鈉)和陽(yáng)離子型(例如，苯扎氯胺，芐索氯銨和溴棕三甲胺)或它們的混合物。
其他適宜的藥學(xué)上可接受的賦形劑可以包括著色劑，矯味劑和緩沖劑。
只要包衣只是為了提高可吞咽性、外觀、穩(wěn)定性或?yàn)榱藴p少粉末問(wèn)題而不會(huì)充分延遲活性藥用物質(zhì)從組合物中的釋放，則可以對(duì)本發(fā)明的組合物進(jìn)行薄膜包衣。
可以使用的薄膜包衣有例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如HPMC E5，HPMC E15)，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，葡聚糖(polydextrose)和麥芽糖糊精，從Seppic S.A.獲得的SepifilmTM和SepifilmTMLP，從Shin-EtsuChemical Co獲得的Pharmacoat。
可以引入附加的薄膜，例如乙?；瘑胃术ィ阴Ｈ』?acetyltributyl)，乙酰枸櫞酸三丁酯，乙酰枸櫞酸三乙酯，苯甲酸芐酯，硬脂酸鈣，蓖麻油，鯨蠟醇，三氯叔丁醇，膠體二氧化硅，鄰苯二甲酸二丁酯，癸二酸二丁酯，草酸二乙酯，蘋果酸二乙酯，馬來(lái)酸二乙酯，丙二酸二乙酯，富馬酸二乙酯，鄰苯二甲酸二乙酯，癸二酸二乙酯，琥珀酸二乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯，鄰苯二甲酸二辛酯，甘油，三丁酸甘油酯，三乙酸甘油酯，glyceryl behanate，單硬脂酸甘油酯，氫化植物油，卵磷脂，亮氨酸，硅酸鎂，硬脂酸鎂，聚乙二醇，丙二醇，聚山梨酯，硅，硬脂酸，滑石，氧化鈦，三醋汀，枸櫞酸三丁酯，枸櫞酸三乙酯，硬脂酸鋅，蠟。
所用術(shù)語(yǔ)的說(shuō)明術(shù)語(yǔ)“保存期”是指時(shí)間段，在該時(shí)間段內(nèi)組合物中的治療活性物質(zhì)在周圍環(huán)境，例如25℃和60％RH(相對(duì)濕度)下是穩(wěn)定的，如，所述物質(zhì)初始數(shù)量的至少90％，優(yōu)選95％，更優(yōu)選98％在特定保存期內(nèi)仍存在于該組合物中。
術(shù)語(yǔ)“快速釋放”、“速釋”或“強(qiáng)力釋放”是指改良的釋放，其組合物中的活性藥用物質(zhì)的釋放和吸收都很快。更具體地，術(shù)語(yǔ)“快速釋放”、“速釋”或“強(qiáng)力釋放”的意思是對(duì)于組合物，當(dāng)經(jīng)歷上述的溶出方式時(shí)，該活性物質(zhì)的至少約50％(w/w)在實(shí)驗(yàn)的頭20分鐘內(nèi)溶解。
術(shù)語(yǔ)“配制”是指，使用所述組合物制造藥物制劑時(shí)，進(jìn)行賦形劑，載體，媒質(zhì)，溶劑，助溶劑，防腐劑，著色劑，矯味劑等的選擇。術(shù)語(yǔ)“配制”進(jìn)一步涉及用于組合物傳遞的設(shè)備的選擇或用于組合物給藥或儲(chǔ)存的容納設(shè)備。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指在某種意義上為惰性的材料，其本身沒(méi)有任何治療和/或預(yù)防作用。藥學(xué)上可接受的賦形劑可以被加入該活性藥用物質(zhì)，為的是能夠獲得具有適宜技術(shù)特征的藥物配方。
術(shù)語(yǔ)“NSAID類”或“NSAID物質(zhì)”是指一組藥物，其屬于非甾體抗炎藥及其藥學(xué)上可接受的鹽，前藥和/或其復(fù)合物和其混合物。
術(shù)語(yǔ)“阿片類”或“阿片物質(zhì)”是指一組物質(zhì)，其藥學(xué)上可接受的鹽，前藥和/或其復(fù)合物和混合物，由于其有效、易于劑量滴定和良好的風(fēng)險(xiǎn)利益比，而在適度管理下用于治療重度疼痛。阿片類通過(guò)在CNS內(nèi)外與特定受體結(jié)合而引起痛覺(jué)喪失。
術(shù)語(yǔ)“曲坦類”或“曲坦物質(zhì)”是指一組藥物，及其藥學(xué)上可接受的鹽，前藥和/或其復(fù)合物和混合物，其為5-羥色胺(5-HT)受體激動(dòng)劑。曲坦類對(duì)于緩解偏頭痛是很有效的，但不預(yù)防未來(lái)的侵襲或減少發(fā)病頻率。
進(jìn)一步的實(shí)施方式一個(gè)內(nèi)容是通過(guò)說(shuō)明書定義的工藝獲得的藥物組合物，一個(gè)實(shí)施方式中，該藥物組合物包括-NSAID和；-氨基酸及其衍生物另一個(gè)實(shí)施方式中-活性藥用物質(zhì)是安吡昔康(ampiroxicam)，曲惡昔康(droxicam)，氯諾昔康，美洛昔康(meloxicam)，吡羅昔康(piroxicam)，替諾昔康(tenoxicam)，溴西泮，布洛芬，托滅酸或右布洛芬或它們藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；-堿性物質(zhì)是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
另一個(gè)實(shí)施方式中-活性藥用物質(zhì)是氯諾昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；-堿性物質(zhì)是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
另一個(gè)實(shí)施方式中-活性藥用物質(zhì)是氯諾昔康；-堿性物質(zhì)是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
另外，用于口服給藥的藥物組合物包括-NSAID或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；-一種以上的堿性物質(zhì)，其為一種含有選自CO32-，HPO42-，PO43-的陰離子和選自Na+和K+的陽(yáng)離子的鹽；-和親水聚合物形式的黏合劑進(jìn)一步，用于口服給藥的藥物組合物包括-NSAID或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；-一種以上的氨基酸或其衍生物這方面內(nèi)容的一個(gè)實(shí)施方式中，氨基酸是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
后兩個(gè)方面的實(shí)施方式中，NSAID是安吡昔康，曲惡昔康，氯諾昔康，美洛昔康，吡羅昔康，替諾昔康，布洛芬或右布洛芬或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
后兩個(gè)方面的實(shí)施方式中，NSAID是氯諾昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
后兩個(gè)方面的實(shí)施方式中，NSAID是氯諾昔康。
后兩個(gè)方面的實(shí)施方式中，該組合物具有體內(nèi)溶出特征，當(dāng)使用37℃下平衡的0.1N鹽酸作為溶出媒介，使用50rpm攪拌速率的USP槳式溶出儀II進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)時(shí)，其特征是，在溶出實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后20分鐘的時(shí)間點(diǎn)，至少50％(w/w)的活性物質(zhì)是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。
實(shí)施例以下的非限制性實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1得到的微粒體和口服制劑的溶出度用于檢測(cè)氯諾昔康從片劑中釋放的溶出方法溶出方法以下的溶出方法用于模擬胃內(nèi)環(huán)境設(shè)備 安裝有槳桿的USP溶出儀2(如USP 27<711>中所述)過(guò)濾器Whatman的GF/F玻璃纖維溶出介質(zhì) 1300ml的加入了2g/l氯化鈉的0.1N HCl(實(shí)施例2和3)或1300ml的加入了2g/l氯化鈉的0.07N HCl(實(shí)施例4至11)攪拌速率 50rpm(實(shí)施例2和3)或150rpm(實(shí)施例4至11).
溫度 37℃±0.5℃樣品 每5分鐘采樣，持續(xù)至少60分鐘定量 使用裝備有10mm試管且檢測(cè)波長(zhǎng)378nm的紫外/可見(jiàn)分光光度計(jì)確定每個(gè)樣品中氯諾昔康的濃度。E1cm1％587.0。
以n＝3.檢測(cè)每個(gè)樣品實(shí)施例2氯諾昔康和磷酸鈉共研磨對(duì)于氯諾昔康在酸溶液中溶出的影響本實(shí)施例中，共研磨是利用具有水平運(yùn)動(dòng)球體的球磨完成的。成分1.氯諾昔康 8mg/片
2.磷酸鈉(Na3PO4)78mg/片3.微晶纖維素96mg/片4.無(wú)水磷酸氫鈣 110.4mg/片5.低取代羥丙基纖維素48mg/片6.黏合劑(a或b) 16mg片a)羥丙基纖維素(HPC-L-fine)b)乙烯吡咯烷酮烷酮-醋酸乙烯酯7.硬脂酸鈣 1.6mg/片總核心質(zhì)量358mg每批尺寸約750g氯諾昔康和磷酸鈉數(shù)量的摩爾關(guān)系為1∶20。
使用Fritsch研磨機(jī)(型號(hào)06.002.00；具有水平運(yùn)動(dòng)球體的球磨)，氯諾昔康(1)和磷酸鈉(2)共研磨5分鐘。使用5分鐘25rpm的Erweka翻轉(zhuǎn)混合機(jī)，向1和2的共研磨混合物中進(jìn)一步混入成分(3)，(4)，(5)，(6)和(7)。
使用Korsch 106壓片機(jī)和10.0mm圓形凹型沖模孔，將得到的混合物(“成分1至7的混合物”)壓制成片。
對(duì)“成分1至7的混合物”和得到的片劑進(jìn)行實(shí)施例1方法的溶出實(shí)驗(yàn)。
表2“成分1至7的混合物”和相應(yīng)片劑的溶出結(jié)果

*研究過(guò)程的后期階段，該溶出方法由于給出過(guò)高的值而證明是有誤的。在最后的體積中列出了校正值。
由表2可以得知，通過(guò)使用氯諾昔康和磷酸鈉的共研磨，得到氯諾昔康在酸性溶液中的快速溶出，其中，在體內(nèi)溶出實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后20分鐘的時(shí)間點(diǎn)，大于50％的氯諾昔康從“成分1至7的混合物”中溶出。而且，可以推斷，將“成分1至7的混合物”壓制成片的過(guò)程導(dǎo)致氯諾昔康在溶出實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后20分鐘的更高的溶出。我們認(rèn)為其原因是，壓片過(guò)程可能加強(qiáng)了氯諾昔康和磷酸鈉之間的接觸。
實(shí)施例3氯諾昔康和碳酸鈉共研磨對(duì)于氯諾昔康在酸溶液中溶出的影響本實(shí)施例中，共研磨是利用具有水平運(yùn)動(dòng)球體的球磨完成的。
成分1.氯諾昔康8mg/片2.十水碳酸鈉(Na2CO3，10H2O))136.2mg/片3.微晶纖維素 96mg/片4.無(wú)水磷酸氫鈣110.4mg/片5.低取代羥丙基纖維素 48mg/片6.黏合劑(a或b)16mg片a.羥丙基纖維素(HPC-L-fine)b.乙烯吡咯烷酮烷酮-醋酸乙烯酯7.硬脂酸鈣1.6mg/片總核心質(zhì)量 416.2mg每批尺寸約750g氯諾昔康和碳酸鈉數(shù)量的摩爾關(guān)系為1∶20。
如實(shí)施例2所述制造“成分1至7的混合物”和相應(yīng)片劑，并按照實(shí)施例1進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)。
獲得以下的溶出結(jié)果表3
“成分1至7的混合物”和相應(yīng)片劑的溶出結(jié)果

*研究過(guò)程的后期階段，該溶出方法由于給出過(guò)高的值而證明是有誤的。在最后的體積中列出了校正值。
該結(jié)果與實(shí)施例2得到的結(jié)果一致，因此表示氯諾昔康和碳酸鈉共研磨也可以得到在酸性溶液中的快速溶出。
實(shí)施例4氯諾昔康和精氨酸共研磨對(duì)于氯諾昔康在酸溶液中溶出的影響本實(shí)施例中，共研磨是利用具有水平運(yùn)動(dòng)球體的球磨完成的。
成分

氯諾昔康和精氨酸數(shù)量的摩爾關(guān)系為1∶20。
如實(shí)施例2所述制片，并按照實(shí)施例1進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)。
表4.所得到的片劑的溶出度

由表4可知，與實(shí)施例9(以前的無(wú)濕法制粒步驟的工藝)相比，當(dāng)使用具有水平運(yùn)動(dòng)球體的球磨對(duì)氯諾昔康和精氨酸進(jìn)行共研磨時(shí)，能夠顯著提高20分鐘時(shí)溶出的數(shù)量。
實(shí)施例5機(jī)械融合的研磨方法對(duì)氯諾昔康在酸性溶液中的溶出度的影響成分

氯諾昔康和堿性物質(zhì)數(shù)量的摩爾關(guān)系為1∶20。
如實(shí)施例2所述制片，并按照實(shí)施例1進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)。
機(jī)械融合前，利用Hosokawa Alpine的AlpineAS螺旋氣流噴射型粉碎機(jī)(spiral jet mill)對(duì)堿性物質(zhì)(2)進(jìn)行研磨。確定得到的平均粒徑，并在上表中列出。
使用Hosokawa Alpine的AMS-LAB機(jī)械融合裝置對(duì)堿性物質(zhì)(2)和氯諾昔康(1)進(jìn)行共研磨。
·時(shí)間3-30分鐘·轉(zhuǎn)速1300-1500·溫度20-45℃混入(3)至(6)列出的剩余成分，并壓制成直徑10mm的片。按照實(shí)施例1進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)。
表5.得到的片劑的溶出結(jié)果

由表5可知，與實(shí)施例9(之前的無(wú)濕法制粒步驟的工藝)相比，當(dāng)通過(guò)機(jī)械融合對(duì)氯諾昔康和精氨酸進(jìn)行共研磨時(shí)，能夠顯著提高20分鐘時(shí)溶出的數(shù)量。當(dāng)使用精氨酸、磷酸鈉貨碳酸鈉時(shí)，可以看到對(duì)溶出度的正性影響。而且，該結(jié)果說(shuō)明，當(dāng)使用機(jī)械融合時(shí)，堿性物質(zhì)的小平均粒徑對(duì)溶出度有正性影響。該結(jié)果也證明，共研磨得到的含有磷酸鈉的混合物中，具有小平均粒徑堿性物質(zhì)的產(chǎn)品與具有相對(duì)大的平均粒徑相比，溶出更快。
實(shí)施例6輥壓的共研磨方法對(duì)氯諾昔康在酸性溶液中的溶出度的影響成分

氯諾昔康和精氨酸數(shù)量的摩爾關(guān)系為1∶20。
輥壓前，使用Fritz研磨機(jī)(型號(hào)14.702)對(duì)批13050534和13060531中所用的堿性物質(zhì)(2)進(jìn)行研磨。得到的平均粒徑如上表所列。
使用Gerteis Maschinen+Processengineering AG的Minipactor對(duì)堿性物質(zhì)(2)和氯諾昔康(1)進(jìn)行輥壓。參數(shù)如下壓力8-12kN/cmRpm2濾網(wǎng)尺寸1.0-1.5mm凹徑(Gab size)2,5mm混入(3)至(6)列出的剩余成分，并壓制成直徑10mm的片。按照實(shí)施例1進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)。
表6.得到的片劑的溶出結(jié)果

由表6可知，與實(shí)施例9(以前的無(wú)濕法制粒步驟的工藝)相比，當(dāng)使用賴氨酸作為堿性物質(zhì)，通過(guò)輥壓方式進(jìn)行的共研磨時(shí)，能夠顯著提高20分鐘時(shí)溶出的數(shù)量。當(dāng)使用磷酸鈉座位堿性物質(zhì)時(shí)，可以看到對(duì)溶出度的正性影響。當(dāng)使用輥壓作為共研磨的方法時(shí)，平均粒徑的差異對(duì)溶出度沒(méi)有主要影響。
實(shí)施例7堿性物質(zhì)在簡(jiǎn)單地混入并隨后壓制成片前微粉化的片劑中，氯諾昔康的溶出效果成分

批02060531的氯諾昔康和堿性物質(zhì)數(shù)量的摩爾關(guān)系為約1∶20，批02060532為約1∶40。
使用Hosokawa Alpine的螺旋氣流噴射型粉碎機(jī)(spiral jet mill)對(duì)堿性物質(zhì)(2)進(jìn)行微粉化。
使用攪拌機(jī)(底部具有螺旋槳式刀片)將堿性物質(zhì)(2)和氯諾昔康(1)混合。
之后，使用翻轉(zhuǎn)混合機(jī)混入(3)至(6)列出的剩余成分，并壓制成直徑10mm的片。按照實(shí)施例1進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)。
表7.得到的片劑的溶出結(jié)果

由表7可知，與實(shí)施例9(以前的無(wú)濕法制粒步驟的工藝)相比，微粉化的賴氨酸和氯諾昔康的混合導(dǎo)致20分鐘時(shí)溶出數(shù)量的顯著提高。摩爾關(guān)系中賴氨酸的增加，即氯諾昔康和賴氨酸的摩爾比由1∶20變?yōu)?∶40，對(duì)于溶出度沒(méi)有主要影響。
實(shí)施例8堿性物質(zhì)在各成分的混合物壓制成片前研磨的片劑中，氯諾昔康的溶出效果該溶出是在酸性溶液中進(jìn)行的。
成分

*)Na3PO4，12H2O被干燥至水含量小于約2％(w/w).
氯諾昔康和精氨酸數(shù)量的摩爾關(guān)系為1∶20。
使用Fritsch研磨機(jī)(型號(hào)06.002.00；具有水平運(yùn)動(dòng)球體的球磨)對(duì)干燥的磷酸鈉(2)進(jìn)行研磨，并手動(dòng)與氯諾昔康(1)混合。之后，將剩余的賦形劑(3)至(6)在翻轉(zhuǎn)混合機(jī)中混合。將成分(1)至(6)的混合物壓制成直徑10mm的片。按照實(shí)施例1進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)。
表8.得到的片劑的溶出結(jié)果

*)Na3PO4，12H2O被干燥至水含量小于約2％(w/w).
由表8可知，與實(shí)施例9相比，在將各成分的混合物壓制成片前，對(duì)堿性物質(zhì)、磷酸鈉進(jìn)行預(yù)先研磨，能夠顯著提高20分鐘時(shí)溶出的數(shù)量。
實(shí)施例9按照EP 1109534在制造過(guò)程中放棄濕法制粒而以其他方式加工的影響成分

氯諾昔康和堿性物質(zhì)數(shù)量的摩爾關(guān)系為1∶20。
使用Diosna高剪切混合機(jī)將成份(2)至(5)混合。之后，使用行星式混合機(jī)混入氯諾昔康(1)lege artis。最后，使用高剪切混合機(jī)混合硬脂酸鈣。壓制成10mm圓形標(biāo)準(zhǔn)凹型片。按照實(shí)施例1進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)。
表9.得到的片劑的溶出結(jié)果

由表9可知，無(wú)濕法制粒步驟而得到的片劑的溶出結(jié)果為50％以下。得到的溶出度顯然是不令人滿意的。
實(shí)施例10氯諾昔康和堿性物質(zhì)共研磨對(duì)氯諾昔康化學(xué)穩(wěn)定性的影響共研磨是利用具有水平運(yùn)動(dòng)球體的球磨完成的。
為了將根據(jù)本發(fā)明得到的組合物的化學(xué)穩(wěn)定性與濕法制粒得到的組合物相比較，提供了以下產(chǎn)品本發(fā)明的片劑，批號(hào)17110431和17110432包括堿性物質(zhì)和氯諾昔康的共研磨的本發(fā)明制造的片劑，是根據(jù)實(shí)施例2和3并具有以下變化制造的成分

*)Na2CO3，10H2O被干燥至水含量小于約2％(w/w).
**)Na3PO4，12H2O被干燥至水含量小于約2％(w/w)氯諾昔康和堿性物質(zhì)數(shù)量的摩爾關(guān)系為1∶20。
使用Fritsch研磨機(jī)(型號(hào)06.002.00；具有水平運(yùn)動(dòng)球體的球磨)對(duì)氯諾昔康(1)和堿性物質(zhì)(2)進(jìn)行10分鐘的共研磨。將剩余的上述所列的賦形劑(3)至(6)混合，并使用標(biāo)準(zhǔn)凹型沖模壓制成直徑10mm的片。
濕法制粒的片劑，批號(hào)10225671該片劑是按照EP 1109534制造的基于濕法制粒的該片劑是使用圓形標(biāo)準(zhǔn)凹型沖模壓制的。而且，還按照EP 1109534對(duì)基于濕法制粒的片劑進(jìn)行了包衣。
穩(wěn)定性項(xiàng)目穩(wěn)定性項(xiàng)目的進(jìn)行包括以下批批號(hào)10225671，Xefo Rapid，濕法制粒批號(hào)17110431，共研磨批號(hào)17110432，共研磨共研磨批與濕法制粒批進(jìn)行比較。氯諾昔康降解產(chǎn)物HN-10004被選作指示參數(shù)。
三批均被包裝并儲(chǔ)存在鋁鋁袋中。
儲(chǔ)存條件25℃/60％RH6個(gè)月30℃/65％RH6個(gè)月40℃/75％RH6個(gè)月結(jié)論在所有檢測(cè)點(diǎn)，批號(hào)17110431和17110432(共研磨)中HN-10004的數(shù)量低于批號(hào).10225671(濕法制粒)。
在實(shí)驗(yàn)的起始點(diǎn)，測(cè)定片劑的水含量并發(fā)現(xiàn)為相同水平。在所有的檢測(cè)點(diǎn)，兩個(gè)共研磨批的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于濕法制粒批，盡管濕法制粒批確實(shí)具有低的水含量。
由穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可以推斷，使用共研磨可以使組合物向鑒定的降解產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化便得更慢。
結(jié)果通過(guò)干燥失重(LOD)(30min，70℃)確定片劑起始點(diǎn)的水含量。結(jié)果如下表10所示表10.得到的片劑的水含量




分析方法(HPLC)固定相ODS，5μm，100×2.1mm.
柱溫35℃流動(dòng)相溶劑A50.0g醋酸銨溶于5000.0mL Milli-Q-water，并加入8.0mL四丁基氫氧化銨(在1.5M水中)和22.0mL甲醇。
溶劑B向1000.00mL乙腈中加入1.00mL辛基胺。
成分

自動(dòng)取樣器溫度20℃注射體積20μL檢測(cè)280nm運(yùn)行時(shí)間50minutes對(duì)于主要峰計(jì)算，HN-10004的相對(duì)保留時(shí)間為約0.77，相對(duì)響應(yīng)因子為0.8.。
實(shí)施例11共研磨對(duì)氯諾昔康溶出的效果本實(shí)施例中，共研磨是利用具有垂直運(yùn)動(dòng)的球體的球磨完成的。
成分

*)Na3PO4，12H2O被干燥至水含量小于約2％(w/w)批07020533和07020534中氯諾昔康和堿性物質(zhì)數(shù)量的摩爾關(guān)系為約1∶20，批19040531和03050532中為約1∶40。
使用Struers球磨機(jī)對(duì)氯諾昔康(1)和賴氨酸(2)進(jìn)行250-400rpm，4-10小時(shí)的共研磨，接著通過(guò)700μm孔的篩分。之后，將剩余的賦形劑(3)至(6)混合，并使用10mm圓形標(biāo)準(zhǔn)凹型沖模壓制成直徑的片。按照實(shí)施例1進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)。
表11.得到片劑的溶出結(jié)果

由表11可知，與實(shí)施例9(以前的無(wú)濕法制粒步驟的工藝)相比，使用具有垂直運(yùn)動(dòng)的球體的球磨，使20分鐘時(shí)溶出的氯諾昔康的數(shù)量大大增多。氯諾昔康和賴氨酸數(shù)量的摩爾關(guān)系由1∶20到1∶40的增加對(duì)于溶出度沒(méi)有主要影響。
實(shí)施例12
將氯諾昔康、堿性物質(zhì)和所選的其他賦形劑混合，隨后混入其他賦形劑，共研磨，并利用輥壓方式壓制成片而制造的組合物成分

將成分(1)和(2)預(yù)混合，過(guò)濾，并混合。(2)的平均粒徑范圍為D(v；0.5)5μm到160μm。之后，混合成分(5)，接著(3)和(4)混合。使用如輥壓，球磨(水平和垂直運(yùn)動(dòng)的球體)或在攪拌機(jī)中混合，對(duì)該混合物進(jìn)行共研磨。然后，通過(guò)混合使剩余成分(6)至(8)與成分(1)至(5)的混合物合并。該合并的成分(1)至(8)的混合五壓制成片。
調(diào)整各自的數(shù)量，以便每個(gè)組合物包括4-12mg氯諾昔康，氯諾昔康與堿性物質(zhì)的摩爾比在1∶10到1∶40的范圍內(nèi)，并使各成分總數(shù)不超過(guò)100％。直徑10mm的片是使用圓形標(biāo)準(zhǔn)凹型沖模壓制的。為了得到EP 1109534中所述的彩色或白色或保持濕度的片劑，后來(lái)可以對(duì)該片劑進(jìn)行包衣。
權(quán)利要求
1.制造藥物組合物的方法，其特征為包括以下步驟a)提供一種活性藥用物質(zhì)，其具有室溫下0.1N鹽酸中小于0.1％(w/v)的溶解度，或具有小于5.5的pKa；并且b)提供一種以上的堿性物質(zhì)；并且c)不加入液體而通過(guò)共研磨將所述活性藥用物質(zhì)和所述堿性物質(zhì)混合，并任意地d)混合一種以上的藥學(xué)上可接受的賦形劑，并任意地e)將c)或d)所述的混合物壓制成片劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述活性藥用物質(zhì)與所述堿性物質(zhì)的摩爾比在1∶100～1∶1之間。
3.根據(jù)上述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述堿性物質(zhì)是水溶性的，特征為1份堿性物質(zhì)能夠溶于最多100份水中。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述堿性物質(zhì)為有機(jī)酸鹽，無(wú)機(jī)酸鹽，有機(jī)胺或氨基酸或其衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述堿性物質(zhì)為氨基酸或其衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述氨基酸或其衍生物是賴氨酸，精氨酸或組氨酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的pKa在4-14的范圍內(nèi)。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，堿性物質(zhì)為選自碳酸或磷酸的無(wú)機(jī)酸的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述活性藥用物質(zhì)為NSAID或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的NSAID，其中，所述NSAID為噻嗪甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的NSAID，其中，所述NSAID是安吡昔康，曲惡昔康，氯諾昔康，美洛昔康，吡羅昔康，托滅酸或替諾昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的所述的NSAID，其中，所述NSAID是布洛芬或右布洛芬或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的所述的方法，其中，所述活性藥用物質(zhì)是溴西泮。
14.通過(guò)權(quán)利要求1至13的任一項(xiàng)所述的方法得到的藥物組合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其包括NSAID和氨基酸或其衍生物。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述活性藥用物質(zhì)是安吡昔康，曲惡昔康，氯諾昔康，美洛昔康，吡羅昔康，替諾昔康，溴西泮，布洛芬，托滅酸或右布洛芬或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；所述堿性物質(zhì)是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述活性藥用物質(zhì)是氯諾昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；所述堿性物質(zhì)是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述活性藥用物質(zhì)是氯諾昔康；所述堿性物質(zhì)是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
19.用于口服給藥的藥物組合物，其包括NSAID或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；一種以上的堿性物質(zhì)，其選自含有選自CO32-，HPO42-，PO43-的陰離子和選自Na+和K+的陽(yáng)離子的鹽；親水聚合物形式的黏合劑
20.用于口服給藥的藥物組合物，其包括NSAID或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；一種以上的氨基酸或其衍生物
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中，氨基酸或其衍生物是組氨酸，賴氨酸或精氨酸。
22.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的藥物組合物，其中，所述NSAID是安吡昔康，曲惡昔康，氯諾昔康，美洛昔康，吡羅昔康，替諾昔康，布洛芬或右布洛芬或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
23.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的藥物組合物，其中，所述NSAID是氯諾昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
24.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的藥物組合物，其中，所述NSAID是氯諾昔康。
25.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中，所述NSAID是氯諾昔康且氨基酸或其衍生物是賴氨酸。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中，所述NSAID是氯諾昔康且氨基酸或其衍生物是精氨酸。
27.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的藥物組合物，其中，該組合物具有體內(nèi)溶出特征，當(dāng)使用37℃下平衡的0.1N鹽酸作為溶出媒介，使用50rpm攪拌速率的USP槳式溶出儀II進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)時(shí)，其特征是，在溶出實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后20分鐘的時(shí)間點(diǎn)，至少50％(w/w)的活性物質(zhì)是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。
全文摘要
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)一能夠可以保證在胃液中的快速溶出種方式制造和配制含有水不溶性藥的藥物組合物。有利的是，該制造工藝提供了顯著提高的穩(wěn)定性，因此得到的組合物具有比常規(guī)配制和加工的藥物更長(zhǎng)的保存期。
文檔編號(hào)A61K31/542GK1976678SQ200580021580
公開(kāi)日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2005年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月29日
發(fā)明者波爾·貝特爾森 申請(qǐng)人:奈康明丹麥有限責(zé)任公司