專(zhuān)利名稱(chēng)：基于聚乙烯醇 －聚醚接枝共聚物且特征為物理穩(wěn)定性特別強(qiáng)且粗糙度低的快速分散的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于涂覆藥物劑型或食物添加物的快速分散的膜涂料，其由至少一種聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物(組分A)、聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(組分B)、平均粒度小于8μm的有機(jī)或無(wú)機(jī)顏料(組分C)、HLB大于10的表面活性劑(組分D)和其它常規(guī)涂料成分組成。本發(fā)明進(jìn)一步涉及生產(chǎn)干涂料預(yù)混物的特定方法，其中組分緊密地結(jié)合在一起且完全沒(méi)有顯示分離，以及生產(chǎn)水性涂料懸浮液的方法，以及涉及其在固體劑型中的應(yīng)用。
由于廣泛的各種原因，固體劑型提供有快速溶解的涂層。這樣例如可以改進(jìn)外觀、可區(qū)別性和溶脹能力，掩蓋苦味或保護(hù)劑型免受外部影響，例如水分或氧氣的影響。由于涂膜意欲快速溶解于各種含水介質(zhì)，尤其是溶解于模擬胃和腸的流體，涂覆制劑的最重要成分必須為水溶性的成膜聚合物。用于包衣片的成膜聚合物主要為羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素，但它們具有嚴(yán)重的缺點(diǎn)。因?yàn)檫@些聚合物在水中的粘度非常高并且僅允許濃度至多為約10％，由于在較高濃度下的高粘度意味著不再可能在噴嘴中細(xì)霧化，并且涂層粗糙、不均勻且不好看。此外，這些聚合物非常脆且在儲(chǔ)存過(guò)程中經(jīng)常形成裂紋，尤其是如果核通過(guò)吸收或釋放水分而發(fā)生體積變化時(shí)如此。
聚乙烯醇作為成膜劑同樣已知，但由于各種缺點(diǎn)不常使用。由聚乙烯醇、增塑劑和滑石組成的含聚乙烯醇的制劑的使用描述于WO 01/04195中。這些制劑的缺點(diǎn)在于在制備涂料水溶液時(shí)溶解慢，在噴霧溶液中粘度高、濃度低，使用增塑劑并且尤其是在儲(chǔ)存之后涂膜溶解速率慢，在儲(chǔ)存之后涂膜變脆并伴有裂紋的形成。此外，當(dāng)噴霧更高濃度的聚乙烯醇溶液(＞8％)時(shí)，在噴嘴處形成絲。
例如WO 00/18375公開(kāi)了將聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物作為涂覆劑或粘合劑用于藥物劑型，或作為包裝材料或作為添加劑用于化妝品、皮膚病或衛(wèi)生制劑。因此例如描述了由聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物和常用于著色和遮光的涂料成分即氧化鐵、滑石和二氧化鈦組成的用于涂膜組合物的配方。盡管這種涂料是柔韌的，但在其上面施加剪切力時(shí)，其較軟且顯示出磨損的跡象。這在涂料量非常大時(shí)尤其重要，因?yàn)榇藭r(shí)由片床的高度連同滾筒中的片劑的滾動(dòng)引起的高壓產(chǎn)生相應(yīng)的高剪切力。因?yàn)樵S多藥物物質(zhì)以及一些賦形劑非常親油，涂料與片劑表面的粘附經(jīng)常較差。此外，這類(lèi)涂覆制劑的光滑度和光澤不令人滿(mǎn)意。
WO 03/070224描述了由聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物，具有羥基、酰胺或酯官能的組分以及其它常用涂料成分組成的涂料。此時(shí)首先將原料預(yù)混物制為物理混合物，并將后者分散于水中。這些制劑易于分離并且它們的粗糙度并不好。
本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)一種粉末形式的膜涂料，其不會(huì)導(dǎo)致各成分，尤其是顏料和聚合物的任何分離，并且具有優(yōu)異的流動(dòng)特性且可非常容易且快速地溶于或懸浮于水中，導(dǎo)致生產(chǎn)噴霧制劑的時(shí)間非常短，可在高的聚合物和固體濃度下噴霧并具有高噴霧速率，而不會(huì)使噴嘴堵塞，其在表面上擴(kuò)散非常好，它具有柔韌性并且在儲(chǔ)存過(guò)程中不會(huì)形成裂紋，并不粘，在所有表面上均附著良好，表現(xiàn)出優(yōu)異的光滑度和光澤，對(duì)機(jī)械應(yīng)力非常穩(wěn)定并且溶解非?？焖?。
我們發(fā)現(xiàn)該目的通過(guò)由如下組分組成的粉末形式的涂膜組合物實(shí)現(xiàn)a)40-90重量％聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物(組分A)，b)1-20重量％聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(組分B)，c)10-60重量％的平均粒度小于8μm的有機(jī)或無(wú)機(jī)顏料(組分C)，d)0.5-15重量％的HLB大于10的表面活性劑(組分D)，和e)0-30重量％其它常規(guī)涂料成分(組分E)，其中組分C嵌在內(nèi)聯(lián)(coherent)的聚合物基質(zhì)中，其中組分A-E的總量為100重量％。
聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物是指可通過(guò)使如下a)在如下b)存在下聚合，隨后使聚乙烯酯基團(tuán)完全或部分水解而得到的聚合物a)至少一種脂族C1-C24羧酸的乙烯基酯，優(yōu)選乙酸乙烯酯，b)通式I的聚醚，R1-O-(R2-O)x-(R3-O)y-(R4-O)z-R5Ic)其中變量互相獨(dú)立地具有如下含義R1氫、C1-C24烷基、R6-C(＝O)-、聚醇?xì)埢?；?yōu)選R1＝H、CH3-R5氫、C1-C24烷基、R6-C(＝O)-；優(yōu)選R5＝HR2至R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR7-CH2-；優(yōu)選R2至R4-(CH2)2-、-CH2-CH(CH3)-非常特別優(yōu)選R2至R4-(CH2)2-R6C1-C24烷基；R7氫、C1-C24烷基、R6-C(＝O)-；x 1-5000；優(yōu)選x＝10-2000；非常特別優(yōu)選x＝20-500y 0-5000；優(yōu)選y＝0z 0-5000；優(yōu)選z＝0，條件是當(dāng)y和z＝0時(shí)，x≥10。
x、y、z由x、y和z計(jì)算的聚醚分子量得到平均值，因?yàn)橄鄳?yīng)產(chǎn)物通常具有寬分子量分布。
優(yōu)選聚醚的平均分子量為400-50000g/mol，特別優(yōu)選1500-20000g/mol。
這類(lèi)接枝共聚物的制備本身已知。
DE 1 077 430描述了一種制備乙烯基酯在聚亞烷基二醇上的接枝共聚物的方法。
DE 1 094 457和DE 1 081 229描述了通過(guò)使乙烯基酯水解而制備聚乙烯醇在聚亞烷基二醇上的接枝聚合物的方法及其作為保護(hù)膠體，水溶性包裝膜，作為織物施膠劑和整飾劑的用途以及在化妝品中的用途。
優(yōu)選聚合物具有如下水解度聚乙烯基酯基團(tuán)＞70mol％，特別優(yōu)選＞80mol％，和非常特別優(yōu)選＞85mol％。
特別優(yōu)選聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物為如下聚合物，其中a)將乙酸乙烯酯用作接枝單體，b)變量具有如下含義R1＝HR2至R4＝-(CH2)2-R5＝Hx＝20-500y＝0z＝0因而代表平均分子量為6000的聚乙二醇c)酯基的水解度為＞85mol％，且d)聚乙烯醇/聚乙二醇6000結(jié)構(gòu)部分的質(zhì)量比為75∶25。
此外，涂膜組合物包含聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物作為組分B。這些聚合物在水中測(cè)量的Fikentscher K值為10-100，優(yōu)選12-60，特別優(yōu)選20-50。
涂膜組合物進(jìn)一步包含平均粒度小于8μm，優(yōu)選＜6μm，特別優(yōu)選＜4μm的有機(jī)或無(wú)機(jī)顏料作為組分C。平均粒度的下限通常為0.5μm。
提及的顏料是指不溶于應(yīng)用介質(zhì)的彩色或白色物質(zhì)。
合適的無(wú)機(jī)顏料為硅酸鋁、硅酸鎂、硅酸鋁鎂、氧化鐵、二氧化鈦、氧化鋅、硅石或磷酸氫鈣。在硅酸鋁中，特別合適的是高嶺土。在硅酸鎂中特別重要的是滑石。優(yōu)選顏料為氧化鐵和選自二氧化鈦、滑石和高嶺土的白色顏料。
合適的有機(jī)顏料為有機(jī)色淀或其混合物。可使用的有機(jī)色淀的實(shí)例為喹啉黃色淀、酒石黃色淀、橙黃色淀、FD&C黃鋁色淀、胭脂蟲(chóng)紅色淀、赤蘚紅色淀、偶氮玉紅色淀、靛藍(lán)色淀、β-胡羅卜素色淀。
使用HLB(親水親油平衡；參見(jiàn)Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe，EditioCantor Verlag Aulendorf，第5版，(2002)，第115-121頁(yè))大于10的表面活性劑作為組分D。
特別合適的表面活性劑為C8-C30脂肪酸、C8-C30烷基磺酸酯、C8-C30烷基硫酸酯、C8-C30烷基芳基磺酸酯或磺基琥珀酸二辛酯的堿金屬鹽，C8-C30脂肪酸、C8-C30脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸脫水山梨醇酯、脫水山梨醇脂肪醇醚或酚類(lèi)的乙氧基化物，以及聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。所述物質(zhì)的實(shí)例為硬脂酸鈉、油酸鈉、月桂磺酸鈉、月桂硫酸鈉、聚氧乙烯(9)單硬脂酸酯、聚氧乙烯(10)硬脂基/鯨蠟基醚、失水山梨糖醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯、失水山梨糖醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯、乙氧基化蓖麻油(35EO)、乙氧基化氫化蓖麻油(40EO)、乙氧基化12-羥基硬脂酸(15EO)、poloxamer 188、poloxamer 408。
膜涂料可進(jìn)一步包含額外的常用作涂覆成分的賦形劑作為組分E。其它常規(guī)涂覆成分包括水溶性著色劑、不粘試劑(non-stick agent)、填料、光澤改進(jìn)劑、消泡劑、保護(hù)膠體、緩沖物質(zhì)、pH調(diào)節(jié)物質(zhì)、粘合劑或增塑劑。
本發(fā)明制劑通過(guò)將顏料強(qiáng)烈研磨并均化至高細(xì)度并干燥而生產(chǎn)。使用研磨機(jī)或高剪切分散裝置在水溶液中進(jìn)行研磨。尤其合適的是球磨機(jī)、剛玉盤(pán)磨機(jī)、轉(zhuǎn)子-定子裝置或高壓均化器。就此而言，重要的是將顏料研磨減小至平均粒度小于8μm，優(yōu)選小于6μm，特別優(yōu)選小于4μm。在水溶液中，尤其是在本發(fā)明制劑的其它成分存在下研磨防止再聚集，所述其它成分可作為保護(hù)膠體或潤(rùn)濕助劑，如聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或HLB大于10的表面活性劑。隨后噴霧干燥固定細(xì)度。
生產(chǎn)可通過(guò)在水中研磨組分C至所需粒度并與其它組分以及合適的話水結(jié)合并干燥成粉末或顆粒而進(jìn)行。
一種替換的生產(chǎn)程序?yàn)樵谒性诮M分A、組分B、組分D或組分E或其組合存在下研磨組分C至所需粒度并與剩余組分以及合適的話水結(jié)合并干燥成粉末或顆粒而進(jìn)行。
也可以在水中在組分B和D以及合適的話E存在下研磨組分C至所需粒度并且與組分A的水溶液以及合適的話組分E和水結(jié)合并干燥成粉末或顆粒。
特定的實(shí)施方案包括在水中在全部量或部分量的組分A、B、D或E或其組合存在下研磨組分C至所需粒度，干燥成粉末或顆粒，與粉末形式的剩余量的組分A、B、D和E混合，以及合適的話壓縮、擠出、壓丸或造粒。
選擇水在所述程序中的用量，以使所得的本發(fā)明涂膜組合物的水分散體的固含量為5-60重量％，優(yōu)選15-50重量％。
水分散體優(yōu)選在噴霧干燥器、槳式干燥機(jī)或流化床干燥器中干燥。待干燥的分散體通常加壓霧化并通過(guò)熱空氣干燥。
用于霧化懸浮液以用來(lái)干燥的壓力大于0.1MPa，優(yōu)選大于2.0MPa，特別優(yōu)選大于8.0MPa?？墒褂脝瘟黧w噴嘴、雙流體噴嘴或使用轉(zhuǎn)盤(pán)干燥。
用于干燥的入口空氣溫度為50-200℃，優(yōu)選80-180℃。
本發(fā)明涂膜組合物作為粉末得到，其平均粒度為＞50μm，優(yōu)選＞100μm，特別優(yōu)選＞150μm。平均粒度的上限為＜1000μm。
本發(fā)明涂膜組合物的顯著之處在于組分C的顆粒嵌入內(nèi)聯(lián)的聚合物基質(zhì)中。內(nèi)聯(lián)是指基質(zhì)形成連續(xù)相。各顏料顆粒完全由聚合物包圍或嵌入聚合物基質(zhì)中。聚合物基質(zhì)由聚合物組分A和B形成。其它組分D和E均勻分散在該基質(zhì)中。這對(duì)應(yīng)于所謂的“固體分散體”，其中聚合物基質(zhì)形成外相，顏料顆粒形成內(nèi)相。因此粉末顆粒由其中分散有顏料顆粒的聚合物基質(zhì)組成。
在水中再分散制劑以用于涂覆藥物劑型時(shí)，水溶性聚合物和其它水溶性成分溶解并且又達(dá)到原始細(xì)度。從而在所述涂膜組合物的水分散體中，水溶液形成外相，顏料顆粒形成內(nèi)相，其中顏料顆粒的粒度保持為＜8μm。
本發(fā)明制劑顯著不同于目前為止的常規(guī)制劑，常規(guī)制劑中的成分存在分離和并列(juxtaposed)并且可能分離或再聚集。
干燥形式的本發(fā)明制劑對(duì)例如在處理固體如傾注、定型、填充、運(yùn)輸中常產(chǎn)生的那些振動(dòng)和應(yīng)力極其穩(wěn)定。各成分根本不分離。各組分不可以通過(guò)篩分或篩選分離。因此，制劑總是均相的并且在稱(chēng)重時(shí)，稱(chēng)出的量總是具有相同比例。
本發(fā)明涂膜組合物首先可制成白色制劑，其中隨后可加入其它粉末形式的著色組分。甚至在該程序之后，仍保持了膜涂料的積極性。
合適的話可將這些配制劑壓縮、擠出、壓丸或造粒。
為了使用，將本發(fā)明制劑攪拌入水中，合適的話與其它添加劑，尤其是著色添加劑混合，并借助合適的噴霧裝置施用于基材，通過(guò)供入熱空氣連續(xù)干燥涂膜。所述再分散不需要高剪切攪拌工具，而僅需簡(jiǎn)單的低速攪拌器。再分散時(shí)間極短，并且由于低剪切而不會(huì)摻入空氣，從而不會(huì)產(chǎn)生泡沫。通常，再分散最遲在10分鐘之后完成，經(jīng)常僅在5分鐘之后完成。
由于顏料的細(xì)度和沒(méi)有再聚集的趨勢(shì)，這些分散體對(duì)沉淀非常穩(wěn)定。即使中斷攪拌，也不會(huì)發(fā)生成分分離。這是令人驚訝的，因?yàn)榉稚Ⅲw的粘度非常低。由于所述穩(wěn)定性，可避免噴嘴或供應(yīng)管堵塞，而用常規(guī)制劑時(shí)這在較短間隔下發(fā)生。由于對(duì)沉淀穩(wěn)定，沒(méi)有產(chǎn)物沉積在霧化裝置上或在裝置中沉積。此外，低粘度使得可以特別細(xì)地霧化。尤其不會(huì)出現(xiàn)對(duì)光滑度、光澤和表面結(jié)構(gòu)有不利影響的大滴。由于粘度低，分散體可高度濃縮，從而大大縮短了噴霧時(shí)間。因此，本發(fā)明制劑以特定的方式兼顧了顆粒細(xì)度、粘度、再分散速率、對(duì)沉淀的穩(wěn)定性和可噴霧性。
制劑在藥物劑型表面上形成具有額外質(zhì)量的膜。顆粒的細(xì)度和良好的可霧化性導(dǎo)致低粗糙和良好的光澤。盡管顏料含量高，而膜的彈性高，因此避免了在劑型上形成裂紋。斷裂伸長(zhǎng)率通常超過(guò)20％，優(yōu)選30％。由于特定的組成，膜比常規(guī)的那些溶解的更快速。這對(duì)于意欲快速起作用的藥劑尤其重要。在這些情況下，不應(yīng)該有任何耽誤。膜通常在小于2分鐘，大多數(shù)情況下小于1分鐘的時(shí)間內(nèi)溶解。
高溶解速率額外導(dǎo)致所用涂覆設(shè)備可更好的清潔。清潔工藝可用簡(jiǎn)單的清潔組合物進(jìn)行并且比用基于羥丙基甲基纖維素或聚乙烯醇的涂料明顯更快速。尤其是本發(fā)明制劑使得可以進(jìn)行所謂的原位清潔。
在干和濕的狀態(tài)下，膜的粘性非常低。在之后的噴霧過(guò)程中在進(jìn)一步處理或儲(chǔ)存過(guò)程中均不傾向于粘合。
本發(fā)明涂覆制劑對(duì)待涂覆的劑型附著較好。這使得尤其可以涂覆非常親油的表面如包含較大量親油的活性成分，蠟或脂肪的片劑。通常的涂覆制劑此時(shí)不能涂覆，因?yàn)橥苛先芤簲U(kuò)散差且附著差。良好的擴(kuò)散性能尤其通過(guò)使用HLB大于10的表面活性劑以及所述兩種聚合物而實(shí)現(xiàn)。
優(yōu)異的潤(rùn)濕性能也明顯在于涂層優(yōu)異的均相性。甚至涂層薄且固體濃度高時(shí)，也不存在歸因于局部著色劑濃度高的所謂的顏料袋(pigmentpocket)。
甚至在非常高的顏料和固體含量下，這些膜涂料光滑且有光澤。非常好地復(fù)制壓印。在壓印中不存在橋的形成或固體聚集。涂覆的劑型具有優(yōu)異的外觀。
本發(fā)明制劑的氧氣滲透性低，因此使得可以更好的保護(hù)核中對(duì)氧敏感的活性成分。此外，降低的氧化降解增加了所用著色劑的穩(wěn)定性。
此時(shí)可再次強(qiáng)調(diào)的是本發(fā)明制劑無(wú)需增塑劑。不含著色劑非常有利，因?yàn)樵鏊軇┙?jīng)常在儲(chǔ)存涂覆劑型的過(guò)程中產(chǎn)生問(wèn)題。
因此，核中的增塑劑可遷移且改變活性成分的物理和化學(xué)性能，因此膜變脆且易于形成裂紋。大多數(shù)增塑劑額外具有一定的揮發(fā)性，這同樣導(dǎo)致變脆。所有這些缺點(diǎn)均不存在于本發(fā)明涂料中。
膜涂料可在所有適合固體藥物劑型和食物添加物的涂覆設(shè)備中施用，如在水平轉(zhuǎn)鼓涂布機(jī)、流化床涂布機(jī)、浸涂機(jī)、涂料盤(pán)中施用。
優(yōu)選使用雙流體噴嘴霧化涂覆制劑。入口空氣溫度應(yīng)為30-90℃，優(yōu)選40-80℃。
原則上可以對(duì)具有彎曲、凸出或凹入表面的所有形狀的核涂覆，而不考慮形式是否為圓、多邊形、長(zhǎng)方形或足球形。
低粘度、優(yōu)異的潤(rùn)濕和擴(kuò)散性能導(dǎo)致獨(dú)特的壓印內(nèi)層。而壓印中沒(méi)有出現(xiàn)橋連或混濁效果。
核也可具有內(nèi)涂層(subcoating)，其常用于特別保護(hù)活性成分免受涂層中和胃和腸的內(nèi)容物中的諸如水、氧氣、質(zhì)子或化學(xué)物質(zhì)的影響。
可以在本發(fā)明涂膜上施用另一具有不同組成的膜涂料。因此例如可施用無(wú)色膜涂料或特別光澤的層。
關(guān)于活性成分，對(duì)本發(fā)明劑型而言沒(méi)有特別限制。可以使用所有指出領(lǐng)域的活性成分，人類(lèi)藥物物質(zhì)和獸類(lèi)藥物物質(zhì)，維生素、類(lèi)胡蘿卜素、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、食物添加物、礦物、微量元素等?；钚猿煞挚删哂胁煌奈锢砘瘜W(xué)性能如親油性、溶解性、粒度、顆粒結(jié)構(gòu)、表面等。
待涂覆的劑型可為片劑、膠囊或擠出物的形式。
實(shí)施例除非另有說(shuō)明，百分?jǐn)?shù)為重量百分?jǐn)?shù)。
關(guān)于粒度的敘述為平均粒度。通過(guò)激光衍射并使用D[4，3]值分析而測(cè)定粒度。
抗壓碎性在Kr_mer自動(dòng)片測(cè)試機(jī)中測(cè)試。
脆性在Erweka friabilator(脆碎度測(cè)定儀)中在25rpm下經(jīng)4分鐘測(cè)定。
崩解時(shí)間如歐洲藥典中所規(guī)定進(jìn)行測(cè)定。
同樣如歐洲藥典中所規(guī)定測(cè)定釋放。
實(shí)施例1膜涂料的組成聚乙烯醇-聚乙二醇6000(75∶25)接枝 60％共聚物(水解度94mol％)乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯6∶4共聚物10％(copolyvidone)滑石 20％二氧化鈦 9％十二烷基硫酸鈉 1％生產(chǎn)
使用漿式攪拌器將所有成分以上文所列順序直接依次攪拌入水中，得到25％的固體濃度。使用具有0.6-1.25mm研磨元件的Skandex球磨機(jī)研磨該分散體，使顏料顆粒的平均粒度為3.5μm，然后在130℃的入口空氣溫度下噴霧干燥，得到粒度為105μm的自由流動(dòng)的粉末。
使用借助漿式攪拌器將150.0g制劑攪拌入450.0g水中。在8分鐘之后完成溶解或分散。噴霧懸浮液具有低粘度且為均相的。再分散之后的顏料顆粒粒度為3.1μm。
將噴霧懸浮液在水平轉(zhuǎn)鼓涂布機(jī)(24”Accela-Cota)中噴霧至5kg具有如下組成的呋塞米片劑上呋塞米40mgLudipress_(BASF AG)1)97.5mgCopolyvidone 12.5mg微晶纖維素2)97.5mg硬脂酸鎂 2.5mg總重量250mg直徑9mm，雙面突起1)93重量％乳糖，3.5重量％聚乙烯吡咯烷酮K30和3.5重量％聚乙烯聚吡咯烷酮的配制產(chǎn)物2)平均粒度100μm噴霧條件入口空氣溫度 65℃出口空氣溫度 33℃噴霧速率 50g/min噴霧壓力 0.4MPa施用量600g噴霧分散體，等于150g固體噴霧時(shí)間 12分鐘涂膜的片劑性能抗壓碎性 105N
脆性0％崩解時(shí)間3:25(分鐘:秒)釋放20分鐘100％涂層光滑、均勻且均相。很好地復(fù)制了壓印，而沒(méi)有混濁效果或形成橋。與未涂覆的片劑核相比，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)崩解時(shí)間延長(zhǎng)或活性成分釋放延長(zhǎng)?？箟核樾员任赐扛驳暮烁?1N。在持續(xù)12個(gè)月的穩(wěn)定性測(cè)試中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)涂膜的片劑的性能發(fā)生變化。
實(shí)施例2膜涂料的組成聚乙烯醇-聚乙二醇6000(75∶25)61％接枝共聚物(水解度94mol％)乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯6∶4共聚物 7％(copolyvidone)高嶺土 16％二氧化鈦 14％十二烷基硫酸鈉 2％生產(chǎn)將0.7kg copolyvidone溶解在6.3kg水中，然后引入1.6kg高嶺土和1.4kg二氧化鈦。將該粗分散體在Coruma型轉(zhuǎn)子-定子分散裝置中研磨3h，得到2.0μm的平均粒度。將該顏料懸浮液引入在17.3kg水中的6.1kg聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和0.2kg十二烷基硫酸鈉的攪拌溶液中。噴霧干燥在140℃的入口空氣溫度下進(jìn)行，并且從噴霧干燥的粉末中取出細(xì)粉并在噴嘴前將其再次吹入，導(dǎo)致聚集和粗粒度(聚集噴霧干燥或FSD技術(shù))。所得涂膜組合物為粒度是210μm的自由流動(dòng)的粉末。
使用使用漿式攪拌器將所述制劑攪拌入水中，得到固含量為30％的噴霧制劑。在6分鐘之后完成溶解或分散。噴霧懸浮液具有低粘度且為均相。再分散之后的顏料顆粒的粒度為1.7μm。
將噴霧懸浮液在水平轉(zhuǎn)鼓涂布機(jī)(24”Accela-Cota)中噴霧至5kg鹽酸氨溴醇片劑上噴霧條件入口空氣溫度75℃出口空氣溫度37℃噴霧速率60g/min噴霧壓力0.4MPa施用量 600g噴霧分散體，等于180g固體噴霧時(shí)間10分鐘涂膜的片劑的性能抗壓碎性107N脆性0％崩解時(shí)間2:23(分鐘:秒)釋放20分鐘100％涂層光滑、均勻且均相。很好地復(fù)制了壓印，而沒(méi)有混濁效果或形成橋。與核相比，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)崩解時(shí)間延長(zhǎng)或活性成分釋放延長(zhǎng)?？箟核樾员群烁?5N。在持續(xù)12個(gè)月的穩(wěn)定性測(cè)試中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)涂膜的片劑的性能發(fā)生變化。
實(shí)施例3膜涂料的組成聚乙烯醇-聚乙二醇6000(75∶25)接枝40％共聚物(水解度94mol％)聚乙烯基吡咯烷酮，K值為3018％高嶺土 30％二氧化鈦 10.5％Cremophor_RH 401)1.5％具有40個(gè)EO單元的乙氧基化氫化蓖麻油生產(chǎn)將1.8kg K值為30的聚乙烯基吡咯烷酮溶于8.0kg水中，然后引入3.0kg高嶺土和1.05kg二氧化鈦。將該粗分散體在具有0.8-1.25mm研磨元件的球磨機(jī)中研磨2.5h，得到2.5μm的平均粒度。將該顏料懸浮液引入在22.0kg水中的4.0kg聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和0.15kg CremophorRH 40的攪拌溶液中。在入口空氣溫度為90℃的流化床干燥器中進(jìn)行干燥。得到粒度為315μm的自由流動(dòng)粉末。
使用通過(guò)借助漿式攪拌器將制劑攪拌入水中而生產(chǎn)噴霧懸浮液，得到固含量為30％的噴霧制劑。在7分鐘之后完成溶解或分散。噴霧懸浮液具有低粘度且為均相。再分散之后的顏料顆粒的粒度為2.3μm。
將噴霧懸浮液在水平轉(zhuǎn)鼓涂布機(jī)(24”Accela-Cota)中噴霧至5kg具有如下組成的咖啡因片劑上咖啡因50mgLudipress(BASF AG)229mg微晶纖維素1)40mg聚乙烯聚吡咯烷酮 10mg硬脂酸鎂 1mg總重量330mg直徑9mm，雙面突起1)平均粒度100μm噴霧條件入口空氣溫度 70℃出口空氣溫度 41℃噴霧速率 48g/分鐘噴霧壓力 0.45MPa施用量600g噴霧分散體，等于180g固體噴霧時(shí)間 12.5分鐘涂膜的片劑的性能抗壓碎性 131N脆性 0％崩解時(shí)間 2:48(分鐘:秒)
釋放20分鐘100％涂層光滑、均勻且均相。很好地復(fù)制了壓印，而沒(méi)有混濁效果或形成橋。與核相比，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)崩解時(shí)間延長(zhǎng)或活性成分釋放延長(zhǎng)。抗壓碎性比核高26N。在持續(xù)12個(gè)月的穩(wěn)定性測(cè)試中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)涂膜的片劑的性能發(fā)生變化。
實(shí)施例4膜涂料的組成聚乙烯醇-聚乙二醇6000(75∶25)接枝53.5％共聚物(水解度94mol％)乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯6∶4共聚物 7.5％(copolyvidone)磷酸二氫鈉 1％二氧化鈦 35％Poloxamer 188(Lutrol F 68) 1.25％聚二甲基硅氧烷(simethicone) 0.25％喹啉黃色淀 1.5％生產(chǎn)使用直臂攪拌器將所有成分以上文所確定的順序直接依次攪拌入水中，得到30％的固體濃度。使用Coruma型轉(zhuǎn)子-定子分散裝置研磨該分散體2h，得到1.5μm的平均粒度，然后在120℃入口空氣溫度下噴霧干燥，得到粒度為110μm的自由流動(dòng)的粉末。
使用借助漿式攪拌器將160.0g制劑攪拌入480.0g水中。在5分鐘之后完成溶解或分散。噴霧懸浮液具有低粘度且為均相。再分散之后的顏料顆粒粒度為1.3μm。
將噴霧懸浮液在水平轉(zhuǎn)鼓涂布機(jī)(24”Accela-Cota)中噴霧至5kg具有如下組成的鹽酸心得安片劑上鹽酸心得安50mgLudipress(BASF AG)1)97.5mg
Copolyvidone 12.5mg微晶纖維素2)97.5mg硬脂酸鎂 2.5mg總重量 260mg直徑9mm，雙面突起1)93重量％乳糖，3.5重量％聚乙烯吡咯烷酮和3.5重量％聚乙烯聚吡咯烷酮的配制產(chǎn)物2)平均粒度100μm噴霧條件入口空氣溫度 65℃出口空氣溫度 35℃噴霧速率 45g/min噴霧壓力 0.4MPa施用量 640g噴霧分散體，等于160g固體噴霧時(shí)間 14分鐘涂膜的片劑的性能抗壓碎性 110N脆性 0％崩解時(shí)間 3:15(分鐘:秒)釋放 20分鐘100％涂層光滑、均勻且均相。很好地復(fù)制了壓印，而沒(méi)有混濁效果或形成橋。與核相比，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)崩解時(shí)間延長(zhǎng)或活性成分釋放延長(zhǎng)?？箟核樾员群烁?6N。在持續(xù)12個(gè)月的穩(wěn)定性測(cè)試中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)涂膜的片劑的性能發(fā)生變化。
實(shí)施例5將10.0kg來(lái)自實(shí)施例1的白色制劑與0.5kg非常細(xì)碎的紅色氧化鐵在犁耙式混料器中混合15分鐘，并在Gerteis輥式壓縮器中在3kN的力和3mm的狹縫寬度下壓縮，將所得壓縮物通過(guò)篩縫寬度為1.0mm的篩。將如此生產(chǎn)的制劑在水中分散8分鐘，得到細(xì)的穩(wěn)定的分散體。將后者類(lèi)似于實(shí)施例1噴霧至片劑上。
涂層光滑、均勻且均相。很好地復(fù)制了壓印，而沒(méi)有混濁效果或形成橋。與核相比，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)崩解時(shí)間延長(zhǎng)或活性成分釋放延長(zhǎng)。
實(shí)施例6將150g來(lái)自實(shí)施例2的白色制劑在470g水中攪拌分散。然后立即將由6g靛藍(lán)色淀，1g poloxamer 188和10g水組成的液體著色預(yù)混物攪拌入該分散體中。在攪拌10分鐘之后，制劑可隨時(shí)噴霧并將其類(lèi)似于實(shí)施例2噴霧至片劑上。
涂層光滑、均勻且均相。很好地復(fù)制了壓印，而沒(méi)有混濁效果或形成橋。與核相比，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)崩解時(shí)間延長(zhǎng)或活性成分釋放延長(zhǎng)。在持續(xù)12個(gè)月的穩(wěn)定性測(cè)試中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)涂膜的片劑的性能發(fā)生變化。
權(quán)利要求
1.一種用于涂覆藥物劑型的快速分散的細(xì)顆粒涂膜組合物，其為粉末形式且不易于分離且由如下組分組成a)40-90重量％聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物(組分A)，b)1-20重量％聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其K值為10-100(組分B)，c)10-60重量％的平均粒度小于8μm的有機(jī)或無(wú)機(jī)顏料(組分C)，d)0.5-15重量％的HLB大于10的表面活性劑(組分D)，和e)0-30重量％其它常規(guī)涂料成分(組分E)，其中組分C的顆粒嵌入內(nèi)聯(lián)的聚合物基質(zhì)中，其中組分A-E的總量為100重量％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的涂膜組合物，其中組分B的K值為12-60。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的涂膜組合物，其中組分B的K值為20-50。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中組分B為K值為25-35的聚乙烯基吡咯烷酮或K值為20-40、比例為6∶4的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中組分C的平均粒度小于6μm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中組分C的平均粒度小于4μm。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中組分C選自硅酸鋁、硅酸鎂、硅酸鋁鎂、氧化鐵、二氧化鈦、氧化鋅、硅石、有機(jī)色淀及其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中組分C選自滑石、高嶺土、二氧化鈦、氧化鐵及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中組分D選自脂肪酸、烷基磺酸酯、烷基硫酸酯或烷基芳基磺酸酯的堿金屬鹽，脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸脫水山梨醇酯、脫水山梨醇脂肪醇醚、酚類(lèi)的乙氧基化物，以及聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中使用十二烷基硫酸鈉作為組分D。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中組分A以50-80重量％的濃度存在。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中組分B以2-15重量％的濃度存在。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中組分B以5-10重量％的濃度存在。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中組分C以15-50重量％的濃度存在。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中組分C以20-45重量％的濃度存在。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中使用濃度為5-30重量％的滑石或高嶺土以及濃度為10-40重量％的二氧化鈦?zhàn)鳛榻M分C。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中組分D以0.5-10重量％的濃度存在。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中組分D以1-5重量％的濃度存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其由如下組分組成a)60-65重量％聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物(組分A)，b)5-10重量％乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(組分B)，c)14-18重量％的平均粒度小于8μm的滑石或高嶺土以及12-16重量％的平均粒度小于8μm的二氧化鈦(組分C)，和f)1-3重量％十二烷基硫酸鈉(組分D)。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中使用水溶性著色劑、不粘試劑、填料、光澤改進(jìn)劑、消泡劑、保護(hù)膠體、緩沖物質(zhì)、pH調(diào)節(jié)物質(zhì)、粘合劑或增塑劑作為組分E。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中各組分互相緊密結(jié)合且不能夠通過(guò)篩分或篩選分離。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中通過(guò)簡(jiǎn)單攪拌再分散于水中之后，所述顏料顆粒的平均粒度小于8μm。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中通過(guò)簡(jiǎn)單攪拌再分散于水中之后，所述顏料顆粒的平均粒度小于6μm。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中通過(guò)簡(jiǎn)單攪拌再分散于水中之后，所述顏料顆粒的平均粒度小于4μm。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中所述粉末的平均粒度大于50μm。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中所述粉末的平均粒度大于100μm。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的涂膜組合物，其中所述粉末的平均粒度大于150μm。
28.一種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的涂膜組合物的方法，其包括在水中研磨組分C至所需粒度并與其它組分以及合適的話水合并并干燥所得水分散體。
29.一種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的涂膜組合物的方法，其包括在水中在組分A、組分B、組分D或組分E或其組合存在下研磨組分C至所需粒度并與剩余組分以及合適的話其它水合并并干燥所得水分散體。
30.一種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的涂膜組合物的方法，其包括在水中在組分B和D以及合適的話E存在下研磨組分C至所需粒度并且與組分A的水溶液以及合適的話其它水合并并干燥所得水分散體。
31.根據(jù)權(quán)利要求29或30的方法，其中在水中在全部量或部分量的組分A、B、D或E或其組合存在下研磨組分C至所需粒度，干燥成粉末或顆粒，與剩余量的粉末形式的組分A、B、D和E混合。
32.一種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的涂膜組合物的方法，其包括在水中在組分B、D或E或其組合存在下研磨組分C至所需粒度，干燥所得水分散體并與粉末形式的組分A混合。
33.根據(jù)權(quán)利要求28-32中任一項(xiàng)的方法，其中所述水分散體的干燥通過(guò)噴霧干燥、流化床干燥、滾筒干燥或噴霧造粒進(jìn)行。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述噴霧干燥在60-200℃的入口空氣溫度下進(jìn)行。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中在所述噴霧干燥中懸浮液的霧化在大于0.1MPa的壓力下進(jìn)行。
36.根據(jù)權(quán)利要求28-35中任一項(xiàng)的方法，其中將在干燥所述水分散體之后得到的粉末形式的產(chǎn)物與粉末形式的其它著色組分混合，以及合適的話壓縮、擠出、壓丸或造粒。
37.根據(jù)權(quán)利要求28-36中任一項(xiàng)的方法，其中將粉末形式的且僅包含白色顏料的涂膜組合物與粉末形式的著色組分混合，以及合適的話壓縮、擠出、壓丸或造粒。
38.一種生產(chǎn)涂覆的藥物劑型的方法，其包括將根據(jù)權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)的涂膜組合物攪拌入水中，合適的話與其它添加劑，尤其是著色添加劑混合，并借助合適的噴霧裝置施用于基材，通過(guò)供入熱空氣連續(xù)干燥涂膜。
39.一種涂覆有根據(jù)權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)的涂膜組合物的固體藥物劑型。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的固體藥物劑型，其包含藥物物質(zhì)、維生素、類(lèi)胡蘿卜素、礦物、食物添加物或微量元素作為活性成分。
41.根據(jù)權(quán)利要求39或40的固體藥物劑型，其中片劑、擠出物或膠囊提供有涂膜。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于涂覆藥物劑型的快速分散的、細(xì)顆粒的、耐分離的膜涂料，其由如下組分組成a)40－90重量％聚乙烯醇－聚醚接枝共聚物(組分A)，b)1－20重量％聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮－乙酸乙烯酯共聚物，其K值為10－100(組分B)，c)10－60重量％的平均粒度小于8μm的有機(jī)或無(wú)機(jī)顏料(組分C)，d)0.5－15重量％的HLB大于10的表面活性劑(組分D)，以及e)0－30重量％額外的常規(guī)涂料成分(組分E)。在所述制劑中，組分C的顆粒嵌入內(nèi)聯(lián)的聚合物基質(zhì)中且組分A－E的總量為100重量％。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1976686SQ200580021915
公開(kāi)日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2005年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者K·科爾特, M·安格爾, A·哈比希 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司