專利名稱：雌激素受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
背景技術(shù)：
天然存在和合成的雌激素具有廣泛的治療應(yīng)用，其包括緩解絕經(jīng)期癥狀、治療痤瘡、治療痛經(jīng)和功能障礙性子宮出血、治療骨質(zhì)疏松、治療多毛癥、治療前列腺癌、治療熱潮紅和預(yù)防心血管病。由于雌激素是非常有治療價(jià)值的，因此人們非常關(guān)注于發(fā)現(xiàn)在雌激素敏感組織中模擬雌激素樣行為的化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雌激素受體有兩種形式ERα和ERβ。配體與這兩種形式的結(jié)合有所不同，并且每個(gè)形式結(jié)合配體的組織特異性有所不同。因此，有可能獲得對ERα和ERβ具有選擇性并由此賦予一定程度的針對特定配體的組織特異性的化合物。
本領(lǐng)域需要的是能與雌激素替代療法產(chǎn)生相同的陽性反應(yīng)但沒有不良副作用的化合物。還需要對機(jī)體的不同組織發(fā)揮選擇性作用的雌激素樣化合物。
本發(fā)明的化合物是雌激素受體的配體，照此其可以用于治療或預(yù)防與雌激素機(jī)能有關(guān)的各種病況，包括骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、軟骨退化、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤病(uterine fibroid disease)、熱潮紅、LDL膽固醇水平增加、心血管病、認(rèn)知機(jī)能缺損、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、焦慮、由雌激素缺乏產(chǎn)生的抑郁、炎癥、炎性腸病、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性、和癌癥，尤其是乳腺、子宮和前列腺癌。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及可用于治療或預(yù)防與雌激素機(jī)能有關(guān)的各種病況的化合物和藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案示例為用下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體治療或預(yù)防與雌激素有關(guān)的疾病
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及可用于治療或預(yù)防與雌激素機(jī)能有關(guān)的各種病況的化合物和藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案示例為下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體 其中當(dāng)B和D是雙鍵時(shí)R3是氫、鹵素、CH2OH、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基，或者當(dāng)A和C是雙鍵時(shí)R3是CH2；R1是氫、C(1-5)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基；R2是氫、鹵素、羥基、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基；前提是，當(dāng)R1是氫或甲基且R2是氫或羥基時(shí)，R3不是氫、甲基、氯或溴。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案示例為下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體 在所述實(shí)施方案的一個(gè)類別中，R3是氫、氯、氟、CH2OH或甲基；R1是氫、甲基、乙烯基或乙炔基；R2是氫、氟或甲基；前提是，當(dāng)R1是氫或甲基且R2是氫時(shí)，R3不是氫、甲基、氯或溴。
在所述實(shí)施方案的一個(gè)類別中，R3是氫、氟、CH2OH或甲基；R1是氫或乙炔基；R2是氫或甲基；前提是，當(dāng)R1是氫且R2是氫時(shí)，R3不是氫、甲基、氯或溴。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案示例為下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體 在所述實(shí)施方案的一個(gè)類別中，R1是氫、C(1-5)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基。在所述實(shí)施方案的一個(gè)子類中，R1是氫、甲基、乙烯基或乙炔基。在所述實(shí)施方案的另一個(gè)子類中，R1是氫或乙炔基。
在所述實(shí)施方案的一個(gè)類別中，R2是氫、鹵素、羥基、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基。在所述實(shí)施方案的一個(gè)子類中，R2是氫、氟或甲基。在所述實(shí)施方案的另一個(gè)子類中，R2是氫或甲基。
本發(fā)明的非限制性實(shí)例包括但不限于3-亞甲基(methylidene)-17β-羥基-雄甾-4-烯；3-甲基-17β-羥基-雄甾-3，5-二烯；3-亞甲基-17β-羥基-19-甲基-雄甾-4-烯；3-甲基-17β-羥基-19-甲基-雄甾-3，5-二烯；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括含有上述化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。本發(fā)明還意在包括含有藥學(xué)上可接受的載體以及本申請具體公開的任意化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明藥物組合物的方法。本發(fā)明還涉及可用于制備本發(fā)明化合物和藥物組合物的方法和中間體。從本文所含的教導(dǎo)中能明顯地看出本發(fā)明的這些和其它方面。
應(yīng)用本發(fā)明的化合物是選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑并因此能用于在哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人類)中治療或預(yù)防與雌激素受體機(jī)能有關(guān)的各種疾病和病況。
與雌激素受體機(jī)能有關(guān)的各種疾病和病況包括但不限于骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、軟骨退化、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤病、熱潮紅、LDL膽固醇水平增加、心血管病、認(rèn)知機(jī)能缺損、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、焦慮、由雌激素缺乏產(chǎn)生的抑郁、圍絕經(jīng)期抑郁、產(chǎn)后抑郁、經(jīng)前期綜合征、燥狂憂郁、焦慮、癡呆、強(qiáng)迫性行為(obsessive compulsive behavior)、注意力缺陷障礙、睡眠障礙、易激惹、沖動(dòng)行為、憤怒管理(anger management)、多發(fā)性硬化和帕金森氏病、炎癥、炎性腸病、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性、和癌癥，尤其是乳腺、子宮和前列腺癌。在應(yīng)用本發(fā)明化合物治療所述病況時(shí)，所需的治療量將根據(jù)具體的疾病而變化，并能由本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易地確定。盡管本發(fā)明的范圍都考慮了治療和預(yù)防，但是對這些病況的治療是優(yōu)選的用途。
本發(fā)明還涉及在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予本發(fā)明的化合物和藥物組合物而引起雌激素受體調(diào)節(jié)作用的方法。
本發(fā)明還涉及在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予本發(fā)明的化合物和藥物組合物而引起雌激素受體拮抗作用的方法。雌激素受體拮抗作用能是對ERα的拮抗作用、對ERβ的拮抗作用或?qū)Rα和ERβ的混合拮抗作用。
本發(fā)明還涉及在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予本發(fā)明的化合物和藥物組合物而引起雌激素受體激動(dòng)作用的方法。雌激素受體激動(dòng)作用能是對ERα的激動(dòng)作用、對ERβ的激動(dòng)作用或?qū)Rα和ERβ的混合激動(dòng)作用。本發(fā)明的優(yōu)選方法是引起ERβ激動(dòng)作用。
本發(fā)明還涉及在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予本發(fā)明的化合物和藥物組合物治療或預(yù)防與雌激素機(jī)能有關(guān)的疾病，骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、軟骨退化、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤病、熱潮紅、LDL膽固醇水平增加、心血管病、認(rèn)知機(jī)能缺損、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、焦慮、由雌激素缺乏產(chǎn)生的抑郁、炎癥、炎性腸病、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性、和癌癥，尤其是乳腺、子宮和前列腺癌的方法。本發(fā)明的例子是治療或預(yù)防抑郁的方法。本發(fā)明的例子是治療或預(yù)防焦慮的方法。本發(fā)明的例子是治療或預(yù)防熱潮紅的方法。本發(fā)明的例子是治療或預(yù)防癌癥的方法。本發(fā)明的例子是治療或預(yù)防心血管病的方法。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予本發(fā)明的化合物和藥物組合物來治療或預(yù)防癌癥，尤其是乳腺、子宮或前列腺癌的方法。使用SERMs治療乳腺、子宮或前列腺癌在文獻(xiàn)中是已知的，參見T.J.Powles，″Breast Cancer prevention″，Oncologist 2002；7(1)60-4；Park，W.C.和Jordan，V.C.，″Selective estrogen receptormodulators(SERMS)and their roles in breast cancer prevention″，Trends Mol Med.2002 Feb；8(2)82-8；Wolff，A.C.等，″Use of SERMsfor the adjuvant therpy of early-stage breast cancer″，Ann N Y Acad Sci.2001 Dec；94980-8；Steiner，M.S.等，″Selective estrogen receptormodulators for the chemoprevention of prostate cancer″，Urology 2001April；57(4Suppl 1)68-72。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防轉(zhuǎn)移性骨病的方法。使用SERMS治療轉(zhuǎn)移性骨病在文獻(xiàn)中是已知的，參見Campisi，C等，″Complete resoultion of breast cancer bone metastasisthrough the use of beta-interferon and tamoxifen″，Eur J GynaecolOncol 1993；14(6)479-83。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防男子乳腺發(fā)育癥的方法。使用SERMS治療男子乳腺發(fā)育癥在文獻(xiàn)中是已知的，參見Ribeiro，G.和Swindell R.，″Adjuvant tamoxifen for male breastcancer″，Br J Cancer 1992；65252-254；Donegan，W.，″Cancer of theMale Breast″，JGSM Vol.3，Issue 4，2000。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松、惡性高鈣血癥、骨丟失和骨折的方法。使用SERMs治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松、惡性高鈣血癥、骨丟失或骨折在文獻(xiàn)中是已知的，參見Jordan，V.C.等，″Selective estrogen receptormodulation and reduction in risk of breast cancer，osteoporosis andcoronary heart disease″，Natl Cancer Inst 2001 Oct；93(19)1449-57；Bjarnason，NH等，″Six and twelve month changes in bone turnover arerealted to reduction in vertebral fracture risk during 3 years ofraloxifene treatment in postemenopausal osteoporosis，″Osteoporosis Int2001；12(11)922-3；Fentiman I.S.，″Tamoxifen protects againststeroid-induced bone loss，″Eur J Cancer 28684-685(1992)；Rodan，G.A.等，″Therapeutic Approaches to Bone Diseases，″Science Vol 289，1Sept.2000。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防牙周病或牙喪失的方法。使用SERMs在哺乳動(dòng)物中治療牙周病或牙喪失在文獻(xiàn)中是已知的，參見Rodan，G.A.等，″Therapeutic Approaches to BoneDiseases，″Science Vol 289，1 Sept.2000pp.1508-14。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防佩吉特氏病的方法。使用SERMs在哺乳動(dòng)物中治療佩吉特氏病在文獻(xiàn)中是已知的，參見Rodan，G.A.等，″Therapeutic Approaches to BoneDiseases，″Science Vol 289，1 Sept.2000pp.1508-14。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防子宮平滑肌瘤病的方法。使用SERMs治療子宮平滑肌瘤(uterine fibroid或者uterine leiomyomas)，在文獻(xiàn)中是已知的，參見Palomba，S.等，″Effects of raloxifene treatment on uterine leiomyomas inpostmenopausal women，″Fertil Steril.2001 Jul；76(1)38-43。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防肥胖的方法。使用SERMs治療肥胖在文獻(xiàn)中是已知的，參見Picard，F(xiàn).等，″Effects of the estrogen antagonist EM-652.HCl on energy balance andlipid metabolism in ovariectomized rats，″Int J Obes Relat Metab Disord.2000 Jul；24(7)830-40。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防軟骨退化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的方法。使用SERMs治療軟骨退化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎在文獻(xiàn)中是已知的，參見Badger，A.M.等，″Idoxifene，a novel selective estrogen receptor modulator，is effective ina rat model of adjuvant-induced arthritis.″J Pharmacol Exp Ther.1999Dec；291(3)1380-6。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位的方法。使用SERMs治療子宮內(nèi)膜異位在本領(lǐng)域中是已知的，參見Steven R.Goldstein，″The Effect of SERMs on the Endometrium，″Annals of the New York Academy of Sciences 949237-242(2001)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防尿失禁的方法。使用SERMs治療尿失禁在本領(lǐng)域中是已知的，參見Goldstein，S.R.，″Raloxifene effect on frequency of surgery for pelvic floorrelaxation，″Obstet Gynecol.2001 Jul；98(1)91-6。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防心血管病、再狹窄、降低LDL膽固醇水平和抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的方法。雌激素看來對膽固醇的生物合成和心血管健康有作用。從統(tǒng)計(jì)上說，心血管病的發(fā)生率在絕經(jīng)后的女性和男性中大致相等；然而，絕經(jīng)前女性的心血管病發(fā)病率比男性低很多。由于絕經(jīng)后女性缺乏雌激素，因此據(jù)信雌激素在預(yù)防心血管病中發(fā)揮了有益作用。這個(gè)機(jī)理還不是很清楚，但是有證據(jù)表明雌激素上調(diào)肝中的低密度脂質(zhì)(LDL)膽固醇受體以除去多余的膽固醇。使用SERMs治療或預(yù)防心血管病、再狹窄、降低LDL膽固醇水平和抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖在本領(lǐng)域中是已知的，參見Nuttall，ME等，″Idoxifenea novel selective estrogenreceptor modulator prevents bone loss and lowers cholesterol levels inovariectomized rats and decreases uterine weight in intact rats，″Endocrinology 1998 Dec；139(12)5224-34；Jordan，V.C.等，″Selectiveestrogen receptor modulation and reduction in risk of breast cancer，osteoporosis and coronary heart disease，″Natl Cancer Inst 2001 Oct；93(19)1449-57；Guzzo JA.，″Selective estrogen receptor modulators--a new age of estrogens in cardiovascular disease？，″Clin Cardiol 2000Jan；23(1)15-7；Simoncini T，Genazzani AR.，″Direct vascular effectsof estrogens and selective estrogen receptor modulators，″Curr OpinObstet Gynecol 2000 Jun；12(3)181-7。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防認(rèn)知機(jī)能缺損或大腦退化疾病的方法。在模型中，雌激素已經(jīng)顯示對認(rèn)知機(jī)能具有有益的作用，例如緩解焦慮和抑郁以及治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病。雌激素通過提高膽堿能機(jī)能、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子受體表達(dá)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。雌激素還能提高谷氨酸能(glutamergic)突觸傳遞，改變淀粉樣前體蛋白加工并提供神經(jīng)保護(hù)。由此，本發(fā)明的雌激素受體調(diào)節(jié)劑能夠有益地改善認(rèn)知機(jī)能或治療輕度認(rèn)知缺損、注意力缺陷障礙、睡眠障礙、易激惹、沖動(dòng)行為、憤怒管理、多發(fā)性硬化和帕金森氏病。參見Sawada，H和Shimohama，S，″Estrogens and Parkinson diseasenovel approach forneuroprotection，″Endocrine.2003 Jun；21(1)77-9；McCullough LD，和Hum，PD，″Estrogen and ischemic neuroprotectionan integratedview，″Trends Endocrinol Metab.2003 Jul；14(5)228-35，在此將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。使用SERMs預(yù)防認(rèn)知機(jī)能缺損在本領(lǐng)域中是已知的，參見Yaffe，K.，K.Krueger，S.Sarkar等，2001.Cognitivefunction in postmenopausal women treated with raloxifene.N.Eng.J.Med.3441207-1213。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防抑郁的方法。使用雌激素來預(yù)防抑郁在本領(lǐng)域中已有記載，參見Carranza-Liram S.，Valentino-Figueroa ML，″Estrogen therapy for depression inpostmenopausal women.″Int J Gynnaecol Obstet 1999 Apr；65(1)35-8。具體為，雌激素受體β(ERβ)選擇性激動(dòng)劑，作為單獨(dú)的藥劑或與其它藥劑聯(lián)合，將可用于治療焦慮或抑郁病癥，包括抑郁、圍絕經(jīng)期抑郁、產(chǎn)后抑郁、經(jīng)前期綜合征、躁狂憂郁、焦慮、癡呆和強(qiáng)迫性行為。臨床研究已經(jīng)證明了天然雌激素——17β-雌二醇——用于治療各種形式抑郁病癥的功效，參見Schmidt PJ，Nieman L，Danaceau MA，Tobin MB，Roca CA，Murphy JH，Rubinow DR.″Estrogen replacementin perimenopause-related depressiona preliminary report.″Am JObstet Gynecol 183414-20，2000；和Soares CN，Almeida OP，Joffe H，Cohen LS.″Efficacy of estradiol for the treatment of depressivedisorders in perimenopausal womena double-blind，randomized，placebo-controlled trial.″Arch Gen Psychiatry.58537-8，2001；將其并入本文作為參考。Bethea等(Lu NZ，Shlaes TA，Gundlah C，DziennisSE，Lyle RE，Bethea CL.″Ovarin steroid action on tryptophanhydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovariansteroid receptors in midbrain of guinea pigs.″Endocrine 11257-67，1999，在此將其并入作為參考)已經(jīng)建議，可能通過在背縫神經(jīng)核中濃集的含5-羥色胺細(xì)胞中的5-羥色胺合成的調(diào)控而調(diào)解雌激素的抗抑郁活性。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是在有需要的哺乳動(dòng)物中通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物來治療或預(yù)防焦慮的方法。雌激素受體在調(diào)節(jié)情緒過程例如焦慮中的作用在本領(lǐng)域中已有記載，參見Krezel，W.等，″Increased anxiety and synaptic plasticity inestrogen receptor beta-deficient mice.″Proc Natl Acad Sci USA 2001Oct 9；98(21)12278-82。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療或預(yù)防炎癥或炎性腸病的方法。炎性腸病，包括克隆氏病和潰瘍性結(jié)腸炎，是其中腸(腸)發(fā)炎的慢性疾病，通常會引起復(fù)發(fā)的腹部痙攣和腹瀉。使用雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療炎癥和炎性腸病在本領(lǐng)域中已有記載，參見Harris，H.A.等，″Evaluation of an Estrogen Receptor-β Agonist in Animal Models ofHuman Disease，″Endocrinology，Vol.144，No.10，4241-4249。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療或預(yù)防高血壓的方法。已經(jīng)報(bào)道雌激素受體β在調(diào)節(jié)血管功能和血壓方面發(fā)揮作用，參見Zhu等，″Abnormal Vacular Function and Hypertension in Mice Deficient inEstrogen Receptorβ，″Science，Vol 295，Issue 5554，505-508，18 January2002。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療或預(yù)防雄性或雌性的性功能障礙的方法。使用雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療性功能障礙在本領(lǐng)域中已有記載，參見Baulieu，E.等，″Dehydroepiandrosterone(DHEA)，DHEAsulfate，and agingContribution of the DHEAge Study to ascociobiomedical issue，″PNAS，April 11，2000，Vol.97，No.8，4279-4282；Spark，Richard F.，″Dehydroepiandrosteronea springboardhormone for female sexuality，″Fertility and Sterility，Vol.77，No.4，Suppl 4，April 2002，S19-25。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是治療或預(yù)防視網(wǎng)膜變性的方法。雌激素已經(jīng)顯示出對降低后期型年齡相關(guān)黃斑病的危險(xiǎn)性具有有益作用，參見Snow，K.K.等，″Association between reproductive and hormonalfactors and age-related maculopathy in postmenopausal women，″Americal Journal of Ophthalmology，Vol.134，Issue 6，December 2002，pp.842-48。
本發(fā)明的例子是任意上述化合物在制備用于在有需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、軟骨退化、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤病、熱潮紅、心血管病、認(rèn)知機(jī)能缺損、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、焦慮、圍絕經(jīng)期抑郁、產(chǎn)后抑郁、經(jīng)前期綜合征、燥狂憂郁、焦慮、癡呆、強(qiáng)迫性行為、注意力缺陷障礙、睡眠障礙、易激惹、沖動(dòng)行為、憤怒管理、多發(fā)性硬化和帕金森氏病、炎癥、炎性腸病、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性或雌激素依賴性癌癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的化合物，可以單獨(dú)，或優(yōu)選在藥物組合物中與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，任選與已知輔劑例如明礬結(jié)合，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐，給予哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。所述化合物能口服給予或經(jīng)胃腸外給予，包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸和局部途徑給予。
在用于口服的片劑情況中，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，通常加入潤滑劑例如硬脂酸鎂。對膠囊形式的口服給藥來說，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。對根據(jù)本發(fā)明的治療化合物的口服使用來說，被選化合物可以以例如片劑或膠囊的形式，或作為水溶液或懸浮液而被給予。對片劑或膠囊形式的口服給藥來說，活性藥物組分能與口服無毒藥學(xué)上可接受的惰性載體例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇等結(jié)合；對液體形式的口服給藥來說，口服藥物組分能與任何口服無毒藥學(xué)上可接受的惰性載體例如乙醇、甘油、水等結(jié)合。此外，當(dāng)期望或必要時(shí)，還能在混合物中并入適宜的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成的樹膠例如阿拉伯膠、西黃著膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。當(dāng)要求水懸浮液進(jìn)行口服使用時(shí)，將活性成分與乳化劑和懸浮劑結(jié)合。如果希望的話，可以加入某些甜味劑或矯味劑。對肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi)使用來說，通常制備活性成分的無菌溶液，該溶液的pH應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)和緩沖。對靜脈內(nèi)使用來說，應(yīng)該控制溶質(zhì)的總濃度以便使制劑等滲。
本發(fā)明的化合物還能以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式給予。脂質(zhì)體能由各種磷脂例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿形成。
本發(fā)明的化合物還可以通過使用偶聯(lián)了所述化合物分子的單克隆抗體作為單個(gè)載體進(jìn)行遞送。本發(fā)明的化合物還可以與作為可尋靶藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥基-乙基天冬酰胺-苯酚、或被棕櫚?；〈木垩趸蚁?聚賴氨酸。此外，本發(fā)明的化合物可以與一類可用于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的可生物降解的聚合物偶聯(lián)，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃類、聚氰基丙烯酸酯、和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
本發(fā)明的化合物還能用于與已知可用于治療或預(yù)防以下疾病的藥劑組合骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、軟骨退化、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤病、熱潮紅、LDL膽固醇水平增加、心血管病、認(rèn)知機(jī)能缺損、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、焦慮、由雌激素缺乏產(chǎn)生的抑郁、炎癥、炎性腸病、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性、和癌癥，尤其是乳腺、子宮和前列腺癌。本發(fā)明公開的化合物與其它可用于治療或預(yù)防在此公開疾病的藥劑的組合在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員基于藥物的具體特性和有關(guān)疾病將能夠洞悉，哪種藥劑組合將是有用的。這種藥劑包括以下物質(zhì)有機(jī)雙膦酸鹽(phosphonate)、組織蛋白酶K抑制劑、雌激素或雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、成骨細(xì)胞合成代謝劑例如PTH、降鈣素、維生素D或合成的維生素D類似物、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、芳香酶抑制劑，及其藥學(xué)上可接受的鹽和混合物。優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和有機(jī)雙膦酸鹽。另一個(gè)優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和組織蛋白酶K抑制劑。另一個(gè)優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和雌激素。另一個(gè)優(yōu)選的組合是本發(fā)明化合物和雄激素受體調(diào)節(jié)劑。另一個(gè)優(yōu)選的組合物是本發(fā)明化合物和成骨細(xì)胞合成代謝劑。
“有機(jī)雙膦酸鹽”包括但不限于具有以下化學(xué)式的化合物 其中n是0到7的整數(shù)，其中A和X獨(dú)立地選自H、OH、鹵素、NH2、SH、苯基、C1-30烷基、C3-30支鏈或環(huán)烷基、包含兩個(gè)或三個(gè)N的雙環(huán)結(jié)構(gòu)、C1-30取代烷基、C1-10烷基取代的NH2、C3-10支鏈或環(huán)烷基取代的NH2、C1-10二烷基取代的NH2、C1-10烷氧基、C1-10烷基取代的硫基、苯硫基(thiophenyl)、鹵代苯硫基、C1-10烷基取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑并吡啶基、和芐基，從而當(dāng)n是0時(shí)A和X都不選自H或OH；或者A和X與它們所連接的碳原子(們)一起形成C3-10環(huán)。
在上述化學(xué)式中，烷基能是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，條件是為該化學(xué)式選擇了足夠的原子。C1-30取代烷基可包括各種取代基，非限制性實(shí)例包括選自以下的那些取代基苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、imidazonyl、NH2、C1-10烷基或二烷基取代的NH2、OH、SH和C1-10烷氧基。
上述化學(xué)式還意在包括復(fù)雜碳環(huán)、芳香和雜原子結(jié)構(gòu)用作A或X的取代基，非限制性實(shí)例包括萘基、喹啉基、異喹啉基、金剛烷基和氯苯硫基。
雙膦酸鹽的藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物在此也是有用的。鹽的非限制性實(shí)例包括選自以下的物質(zhì)堿金屬、堿土金屬(alkaline metal)、銨和單-、二-、三-或四-C1-30烷基取代的銨。優(yōu)選的鹽是選自鈉、鉀、鈣、鎂和銨鹽的那些。更優(yōu)選的是鈉鹽。衍生物的非限制性實(shí)例包括選自以下的那些酯、水合物以及酰胺。
應(yīng)該指出，本文使用的涉及本發(fā)明治療劑的術(shù)語“雙膦酸鹽”意味著還包含二膦酸鹽(diphosphonates)、biphosphonic acids和二膦酸(diphosphonic acids)，以及這些物質(zhì)的鹽和衍生物。涉及雙膦酸鹽的具體命名的使用并不意味著限制本發(fā)明的范圍，除非另有指明。
雙膦酸鹽的非限制性實(shí)例包括阿侖膦酸鹽、cimadronate、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽、伊班膦酸鹽、伊卡膦酸鹽、米諾膦酸鹽、奈立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、帕米膦酸鹽、吡膦酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽和唑來膦酸鹽，及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。特別優(yōu)選的雙膦酸鹽是阿侖膦酸鹽，尤其是阿侖膦酸的鈉、鉀、鈣、鎂或銨鹽。優(yōu)選的雙膦酸鹽的例子是阿侖膦酸的鈉鹽，尤其是水合阿侖膦酸鈉鹽。該鹽能被整摩爾數(shù)的水或非整摩爾數(shù)的水水合。優(yōu)選的雙膦酸鹽的另一例子是水合阿侖膦酸鈉鹽，尤其是當(dāng)水合鹽為阿侖膦酸一鈉三水合物時(shí)。
有機(jī)雙膦酸鹽化合物的精確劑量將隨給藥方案，所選的特定雙膦酸鹽，哺乳動(dòng)物或人的年齡、尺寸、性別和健康狀況，受治疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及其它相關(guān)的醫(yī)學(xué)和物理因素而變化。對于人，雙膦酸鹽的有效口服劑量一般為約1.5到約6000μg/kg體重，優(yōu)選約10到約2000μg/kg體重。在另一個(gè)給藥方案中，雙膦酸鹽能以除每日給藥以外的時(shí)間間隔給予，例如每周給藥一次、每周給藥兩次、每兩周給藥一次和每月給藥兩次。在每周給藥一次的方案中，阿侖膦酸一鈉三水合物將以35mg/周或70mg/周的劑量給予。雙膦酸鹽還可以每月、每六個(gè)月、每年或甚至更低的頻率給予，參見WO01/97788(公開于2001年12月27日)和WO 01/89494(公開于2001年11月29日)。
“雌激素”包括但不限于天然存在的雌激素[7-雌二醇(E2)、雌酮(E1)和雌三醇(E3)]，合成結(jié)合型(conjugated)雌激素，口服避孕藥和硫酸化雌激素。參見Gruber CJ，Tschugguel W，Schneeberger C，Huber JC.，″Production and actions of estrogens″N Engl J Med 2002 Jan 31；346(5)340-52。
“雌激素受體調(diào)節(jié)劑”指的是干擾或抑制雌激素與受體結(jié)合的化合物，不管機(jī)理如何。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于雌激素、孕激素、雌二醇、屈洛昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、他莫昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羥基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
“組織蛋白酶K抑制劑”指的是能干擾半胱氨酸蛋白酶——組織蛋白酶K活性的化合物。組織蛋白酶K抑制劑的非限制性實(shí)例能在以下文獻(xiàn)中找到PCT公開WO00/55126(Axys Pharmaceuticals)和WO 01/49288(Merck Frosst Canada & Co.和AxysPharmaceuticals)。
“雄激素受體調(diào)節(jié)劑”指的是能干擾或抑制雄激素與受體結(jié)合的化合物，不論機(jī)理如何。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括非那雄胺和其它的5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和乙酸阿比特龍。
“破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑”指的是質(zhì)子ATP酶的抑制劑，質(zhì)子ATP酶能在破骨細(xì)胞的頂膜上找到，并且已經(jīng)報(bào)道其在骨吸收過程中發(fā)揮了顯著作用。這個(gè)質(zhì)子泵代表用于設(shè)計(jì)能潛在地用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松和相關(guān)代謝疾病的骨吸收抑制劑的引人注目的靶標(biāo)。參見C.Farina等，″Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar protonATPase as novel bone antiresorptive agents，″DDT，4163-172(1999)，在此將其全文并入本文作為參考。
“HMG-CoA還原酶抑制劑”指的是3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA還原酶的抑制劑。對HMG-CoA還原酶具有抑制活性的化合物能通過使用本領(lǐng)域熟知的測定法容易地鑒別。例如，參見美國專利4,231,938第6欄，和WO 84/02131第30-33頁記載或引述的測定法。術(shù)語“HMG-CoA還原酶抑制劑”和“HMG-CoA還原酶的抑制劑”在本文使用時(shí)具有相同的含義。
可以使用的HMG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR；參見美國專利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR；參見美國專利4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL；參見美國專利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL參見美國專利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)、阿托伐他汀(LIPITOR；參見美國專利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)和西立伐他汀(也稱為rivastatin和BAYCHOL，參見美國專利5,177,080)?？捎迷诒景l(fā)明方法中的這些和其它HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式記載于M.Yalpani，″Cholesterol Lowering Drugs″，Chemistry & Industry，第85-89頁(1996年2月5日)第87頁和美國專利4,782,084和4,885,314中。本文使用的術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑包括具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物所有藥學(xué)上可接受的內(nèi)酯和開環(huán)酸的形式(即其中的內(nèi)酯環(huán)是開放的以形成游離酸)以及鹽和酯的形式，因此這種鹽、酯、開環(huán)酸和內(nèi)酯形式的使用都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。以下的結(jié)構(gòu)I和II顯示了對內(nèi)酯部分和其相應(yīng)開環(huán)酸形式的說明。
在其中能夠存在開環(huán)酸形式的HMG-CoA還原酶抑制劑中，可以優(yōu)選由開環(huán)酸形成鹽和酯的形式，所有這些形式都包括在在此使用的術(shù)語“HMG-CoA還原酶抑制劑”的含義內(nèi)。優(yōu)選的是，HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀和辛伐他汀，最優(yōu)選辛伐他汀。在此，關(guān)于HMG-CoA還原酶抑制劑的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”應(yīng)指的是用在本發(fā)明中的化合物的無毒鹽，其通常通過將游離酸與適宜的有機(jī)或無機(jī)堿反應(yīng)來制備，尤其是由陽離子例如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅和四甲基銨形成的那些，以及由胺例如氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、烏氨酸、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對氯芐基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪和三(羥甲基)氨基甲烷形成的那些鹽。HMG-CoA還原酶抑制劑的鹽形式的其它實(shí)例可以包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣依地酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、卡拉維酸鉀、檸檬酸鹽、二氫氯化物、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對羥乙酰氨基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、hexylresorcinate、哈胺、氫溴酸鹽、氫氯化物、羥基萘甲酸鹽(hydroxynapthoate)、碘化物、羥乙磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、棕櫚酸鹽、panthothenate、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。
所記載的HMG-CoA還原酶抑制劑化合物的酯衍生物可以作為前藥，當(dāng)其被吸入溫血?jiǎng)游锏难髦袝r(shí)，可以以能釋放藥物形式并允許藥物提供改進(jìn)的治療效果的方式斷裂。
如以上所用，“整聯(lián)蛋白受體拮抗劑”指的是能選擇性拮抗、抑制或抵抗生理學(xué)配體與αvβ3整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，能選擇性拮抗、抑制或抵抗生理學(xué)配體與αvβ5整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，能選擇性拮抗、抑制或抵抗生理學(xué)配體與αvβ3整聯(lián)蛋白和αvβ5整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，能選擇性拮抗、抑制或抵抗毛細(xì)管上皮細(xì)胞表達(dá)的特定整聯(lián)蛋白的活性的化合物。該術(shù)語還指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白的拮抗劑。該術(shù)語還指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白的任意組合的拮抗劑。PNAS USA 961591-1596(1999)中H.N.Lode及同事已經(jīng)觀察到抗生血管αv整聯(lián)蛋白拮抗劑和腫瘤特異性抗體-細(xì)胞因子(白介素-2)融合蛋白在根除自發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移酶中有協(xié)同效果。他們的結(jié)果暗示，這種組合能潛在治療癌癥和轉(zhuǎn)移瘤的生長。αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑能通過新穎的不同于所有目前所用藥物的機(jī)制來抑制骨吸收。整聯(lián)蛋白是雜二聚跨膜粘著受體，其介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)間的相互作用。α和β整聯(lián)蛋白的亞單元間非共價(jià)地相互作用并以依賴二價(jià)陽離子的方式與細(xì)胞外基質(zhì)配體結(jié)合。破骨細(xì)胞上最多的整聯(lián)蛋白是αvβ3(＞107/破骨細(xì)胞)，其似乎在細(xì)胞骨架的組建中發(fā)揮了限速作用，這對細(xì)胞的遷移和極化很重要。拮抗αvβ3的作用選自抑制骨吸收、抑制再狹窄、抑制黃斑變性、抑制關(guān)節(jié)炎和抑制癌癥及轉(zhuǎn)移生長。
“成骨細(xì)胞合成代謝劑”指的是能構(gòu)建骨的藥劑，例如PTH。間歇給予甲狀旁腺素(PTH)或其氨基端片段和類似物已經(jīng)顯示能在動(dòng)物和人中預(yù)防、阻止、部分逆轉(zhuǎn)骨丟失并刺激骨形成。對此的討論參見D.W.Dempster等″Anabolic actions of parathyroid hormone onbone，″Endocr Rev 14690-709(1993)。研究已經(jīng)證明，甲狀旁腺素對刺激骨形成有臨床益處并能由此提高骨的質(zhì)量和強(qiáng)度。結(jié)果由RMNeer等在New Eng J Med 344 1434-1441(2001)中報(bào)道。
另外，與甲狀旁腺素有關(guān)的蛋白片段或類似物，例如PTHrP-(1-36)已經(jīng)被證明有強(qiáng)抗鈣尿作用[參見M.A.Syed等″Parathyroidhormone-related protein-(1-36)stimulates renal tubular calciumreabsorption in normal human volunteersimplications for thepathogenesis of humoral hypercalcemia of malignancy，″JCEM 861525-1531(2001)]并還可以作為合成代謝劑用于治療骨質(zhì)疏松。
降鈣素是主要通過甲狀腺產(chǎn)生的32個(gè)氨基酸的肽，已知其能參與鈣和磷的代謝。降鈣素能通過抑制破骨細(xì)胞的活性來抑制骨吸收。由此，降鈣素能使成骨細(xì)胞更有效地工作并構(gòu)建骨。
“維生素D”包括但不限于維生素D3(膽鈣化醇)和維生素D2(麥角鈣化醇)，它們是維生素D的羥基化生物學(xué)活性代謝物的天然存在的、生物學(xué)失活前體1α-羥基維生素D、25-羥基維生素D和1α，25-二羥基維生素D。維生素D2和D3在人中具有相同的生物功效。當(dāng)維生素D2或D3進(jìn)入循環(huán)時(shí)，其被細(xì)胞色素P450-維生素D-25-羥化酶羥基化，得到25-羥基維生素D。25-羥基維生素D代謝物是生物惰性的，它在腎中通過細(xì)胞色素P450-單氧合酶、25(OH)D-1α-羥化酶進(jìn)一步羥化得到1，25-二羥基維生素D。當(dāng)血清鈣減少時(shí)，甲狀旁腺素(PTH)的生成就增加，其能調(diào)節(jié)鈣的體內(nèi)平衡并通過增加25-羥基維生素D向1，25-二羥基維生素D的轉(zhuǎn)化而增加血漿鈣的水平。
1，25-二羥基維生素D被認(rèn)為是維生素D對鈣和骨代謝發(fā)揮作用的原因。1，25-二羥基代謝物是保持鈣吸收和骨胳完整性所需的活性激素。鈣的體內(nèi)平衡由1，25-二羥基維生素D通過降低單核干細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞并通過將鈣保持在正常范圍內(nèi)來維持，這通過鈣羥磷灰石在骨表面的沉積而致使骨礦化，參見Holick，MF，“Vitamin D photobiology，metabolism，and clinical applications”，于DeGroot L，Besser H，BurgerHG等編輯，Endocrinology，3rded.，990-1013(1995)中。然而，提高的1α，25-二羥基維生素D3水平能致使血中鈣濃度增加和骨代謝對鈣濃度的異?？刂疲灾聦?dǎo)致高鈣血癥。1α，25-二羥基維生素D3還能間接調(diào)節(jié)骨代謝中破骨細(xì)胞的活性，而且提高的水平可以預(yù)期能增加骨質(zhì)疏松中過度的骨吸收。
“合成的維生素D類似物”包括作用類似維生素D的非天然存在的化合物。
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑通過增加腦中5-羥色胺的數(shù)量而發(fā)揮作用。SSRIs已經(jīng)在美國成功使用了十年用以治療抑郁。SSRIs的非限制性實(shí)例包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭和氟伏沙明。SSRIs也能用于治療與雌激素機(jī)能有關(guān)的疾病，例如經(jīng)前期綜合征和經(jīng)前期變形(dysmorphic)疾病。參見Sundstrom-Poromaa I，Bixo M，BjornI，Nordh O.，″Compliance to antidepressant drug therapy for treatmentof premenstrual syndrome，″J Psychosom Obstet Gynaecol 2000 Dec；21(4)205-11。
本文使用的術(shù)語“芳香酶抑制劑”包括能抑制芳香酶的化合物，例如可商購的抑制劑如aminoglutemide(CYTANDREN)、阿那曲唑(ARIMIDEX)、來曲唑(FEMARA)、福美坦(LENATRON)、依西美坦(AROMASIN)、阿他美坦(1-甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮)、法倔唑(4-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-芐腈，單氫氯化物)、芬羅唑(4-(3-(4-氟苯基)-2-羥基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙基)-芐腈)、伏氯唑(6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑)、YM-511(4-[N-(4-溴芐基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑)等。
如果配制成固定劑量，則這種組合產(chǎn)品使用在以下記載的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其被認(rèn)可劑量范圍內(nèi)的其它藥學(xué)活性劑。當(dāng)組合制劑是不合適的時(shí)侯，本發(fā)明的化合物還可以與已知的藥學(xué)上可接受的藥劑相繼使用。
有關(guān)本發(fā)明化合物的術(shù)語“給藥”及其變體(例如“給予”化合物)的意思是將化合物或化合物的前藥引入需要治療的動(dòng)物系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其前藥以與一個(gè)或多個(gè)其它的活性劑(例如雙膦酸鹽化合物等)組合的形式提供時(shí)，“給藥”及其變體都可以被理解為包括同時(shí)和相繼引入化合物或其前藥以及其它藥劑。在本發(fā)明范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。通常，這種前藥將是本發(fā)明化合物的官能衍生物，其在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧幕衔?。這樣，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”將包括，用具體公開的化合物或可以是為具體公開但是其能在給予患者后于體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所述具體化合物的化合物治療所述的各種疾病。用于選擇和制備適宜的前藥衍生物的常規(guī)方法記載于例如″Design of Prodrugs，″H.Bundgaard編輯，Elsevier，1985中，在此將其全文并入作為參考。這些化合物的代謝物包括在將本發(fā)明的化合物引入生物環(huán)境后產(chǎn)生的活性物質(zhì)。
本發(fā)明還包括藥物組合物，其可用于治療在此所提及疾病，包括在有或沒有藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑情況下給予治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的適宜組合物包括含有本發(fā)明化合物和藥理學(xué)上可接受載體例如鹽水(pH在一定水平上，例如為7.4)的水溶液。溶液可以通過局部彈丸注射(bolus injection)而被引入到患者的血流中。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物被給予到人受試者中時(shí)，日劑量將通常由開處方醫(yī)師確定，劑量一般根據(jù)患者個(gè)體的年齡、體重和反應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度而變化。
在一個(gè)示例性應(yīng)用中，將適宜量的化合物給予到接受治療的哺乳動(dòng)物中。當(dāng)用于所指示的作用時(shí)，本發(fā)明的口服劑量將為約0.01mg每千克體重每天(mg/kg/天)到約100mg/kg/天，優(yōu)選0.01到10mg/kg/天，最優(yōu)選0.1到5.0mg/kg/天。對口服給藥來說，組合物優(yōu)選以片劑的形式被提供，其中片劑包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克的活性成分，用于依癥狀調(diào)節(jié)給予受治患者的劑量。藥物一般包含約0.01mg到約500mg的活性成分，優(yōu)選約1mg到約100mg活性成分。對于靜脈注射，在恒速輸注期間，最優(yōu)選的劑量將為約0.1到約10mg/kg/分鐘。有利地，本發(fā)明的化合物可以以每日一次的劑量給予，或者是可以將總的日劑量分為每日兩次、三次或四次的分劑量給予。此外，本發(fā)明的優(yōu)選化合物可以以鼻內(nèi)形式通過局部使用適宜的鼻內(nèi)介質(zhì)給予，或通過透皮途徑使用那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的透皮貼劑形式而給予。對于以透皮遞送系統(tǒng)的形式進(jìn)行的給藥來說，劑量給藥在整個(gè)給藥方案中當(dāng)然將是連續(xù)的而不是間歇的。
本發(fā)明的化合物能與其它可用于治療雌激素介導(dǎo)的病況的藥劑組合使用。這種組合的各個(gè)組分能在治療期間以不同的時(shí)間分別給予或以分開的形式或單一組合的形式同時(shí)給予。因此本發(fā)明能被理解為包含所有這種同時(shí)或交替治療的方案，而且術(shù)語“給予”也能相應(yīng)地進(jìn)行解釋。應(yīng)理解，本發(fā)明化合物與其它可用于治療由組織蛋白酶介導(dǎo)的病況的藥劑組合的范圍原則上包括與可用于治療與雌激素機(jī)能有關(guān)的疾病的任意藥物組合物的任意組合。
因此本發(fā)明的范圍包括使用與第二藥劑組合的本發(fā)明化合物，其中第二藥劑選自有機(jī)雙膦酸鹽、組織蛋白酶K抑制劑、雌激素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、成骨細(xì)胞合成代謝劑、降鈣素、維生素D、合成的維生素D類似物、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、芳香酶抑制劑及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和混合物。
本發(fā)明的這些和其它方面將能從在此包含的教導(dǎo)中明顯地看出。
定義本文使用的術(shù)語“組合物”意在包括包含指定量的指定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接由指定量的指定成分的組合產(chǎn)生的任意產(chǎn)品。
本文使用的術(shù)語“治療有效量”指的是能在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物或藥物反應(yīng)的活性化合物或藥劑的量，其將由研究員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床人員找出。
本文使用的術(shù)語“治療”疾病或?qū)膊〉摹爸委煛卑A(yù)防疾病，即，使得在可為患病的或易患病但還沒有經(jīng)歷或顯示出疾病癥狀的哺乳動(dòng)物中疾病臨床癥狀不發(fā)展；抑制疾病，即，阻止或降低疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或緩解疾病，即，使得疾病或其臨床癥狀消退。
本文使用的術(shù)語“骨吸收”指的是破骨細(xì)胞降解骨的過程。
術(shù)語“烷基”將指取代性的一價(jià)基團(tuán)，其來自直鏈或支鏈無環(huán)飽和烴的一個(gè)氫原子在概念上的離去(例如CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3等)。
術(shù)語“烯基”將指取代性的一價(jià)基團(tuán)，其來自直鏈或支鏈無環(huán)不飽和烴的一個(gè)氫原子在概念上的離去(例如-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-C＝C(CH3)2、-CH2CH＝CH2等)。
術(shù)語“炔基”將指取代性的一價(jià)基團(tuán)，其來自包含碳-碳三鍵的直鏈或支鏈無環(huán)不飽和烴的一個(gè)氫原子在概念上的離去(例如-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH(CH3)2、-CH2C≡CH等)。
術(shù)語“鹵素”將包括碘、溴、氯和氟。
術(shù)語“取代”將被認(rèn)為包括指定取代基的多重取代度。當(dāng)公開或主張多個(gè)取代基部分時(shí)，被取代的化合物能獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)公開或主張權(quán)利的取代基部分單獨(dú)或多次取代。就獨(dú)立取代來說，其指的是(兩個(gè)或多個(gè))取代基能是相同或不同的。
本發(fā)明還包括在此公開的化合物的被保護(hù)衍生物。例如，當(dāng)本發(fā)明化合物包含羥基或羰基等基團(tuán)時(shí)，這些基團(tuán)能被適宜的保護(hù)基保護(hù)。在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，Inc.1981中能找到適宜保護(hù)基團(tuán)的詳盡列表，在此將其公開的內(nèi)容全文并入作為參考。本發(fā)明化合物的被保護(hù)衍生物能通過本領(lǐng)域熟知的方法制備。
本發(fā)明的化合物可以具有不對稱中心、手性軸和手性平面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereo-chemistry of Carbon Compounds，JohnWiley & Sons，New York，1994，1119-1190頁所述)，并以外消旋物、外消旋混合物和作為單個(gè)非對映異構(gòu)體存在，在本發(fā)明內(nèi)包括所有可能的異構(gòu)體及其混合物，包括光學(xué)異構(gòu)體。此外，本文公開的化合物可以以互變異構(gòu)體的形式存在，且兩個(gè)互變異構(gòu)體的形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，即使僅描述了一個(gè)互變異構(gòu)體結(jié)構(gòu)。例如，對以下化合物A的任意主張都被理解為包括互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)B，反之亦然，還有其混合物。
當(dāng)任何變量(例如R1、R2、R3等)在任何構(gòu)件中出現(xiàn)不止一次時(shí)，在每次出現(xiàn)時(shí)其定義都獨(dú)立于其它次出現(xiàn)時(shí)的定義。還有，僅當(dāng)取代基和變量的組合能產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，才允許這樣的取代基和變量的組合。從取代基劃入環(huán)系統(tǒng)的線指的是所指出的鍵可以加在任意的可取代環(huán)碳原子上。如果環(huán)系統(tǒng)是多環(huán)的，那么其指的是鍵僅可以加在鄰近環(huán)的適宜碳原子上。
可以理解的是，本發(fā)明化合物的取代基和取代型式能由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員進(jìn)行選擇以提供具有化學(xué)穩(wěn)定性并能由易于得到的起始原料由本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及下述方法容易地合成的化合物。如果取代基自身被不止一個(gè)基團(tuán)取代時(shí)，可以理解的是，這些多重基團(tuán)可以在相同的碳原子上或不同的碳原子上，只要能得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)就行。短語“任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代”應(yīng)等價(jià)于短語“任選被至少一個(gè)取代基取代”，在這種情況下，優(yōu)選的實(shí)施方案將具有零到三個(gè)取代基。
在選擇本發(fā)明的化合物時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能認(rèn)識到，不同的取代基如R1、R2和R3要遵循化學(xué)結(jié)構(gòu)連接性的已知原理進(jìn)行選擇。
本發(fā)明有代表性的化合物典型地對α和/或β雌激素受體顯示亞微摩爾的親合力，優(yōu)選激動(dòng)β雌激素受體。因此本發(fā)明的化合物能用于治療患有與雌激素機(jī)能有關(guān)的疾病的哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明的化合物能以外消旋的形式或單個(gè)對映體形式獲得。為方便起見，一些結(jié)構(gòu)以單個(gè)對映體圖示，但是這些結(jié)構(gòu)意在包括外消旋形式和對映體純的形式，除非另有指明。當(dāng)本發(fā)明的化合物被指示順式和反式立體化學(xué)時(shí)，應(yīng)注意，該立體化學(xué)將被解釋為相對性的，除非另有指明。例如，(+)或(-)的指定將被解釋為表示具有所示絕對立體化學(xué)的所指化合物。
外消旋混合物能通過眾多常規(guī)方法中的任意一種被分離為單個(gè)對映體。這些包括但不限于手性色譜法、用手性輔助物衍生化，然后經(jīng)色譜或結(jié)晶分離，以及非對映異構(gòu)體鹽的分步結(jié)晶。也可以使用去外消旋的步驟例如前手性中間體陰離子的對映體質(zhì)子化等。
本發(fā)明的化合物能與其它可用于治療由雌激素介導(dǎo)的病況的藥劑組合使用。這種組合的每個(gè)阻分能在治療期間以不同的時(shí)間分別給予或以分開的形式或單一組合的形式同時(shí)給予。因此本發(fā)明應(yīng)被理解為包括所有這種同時(shí)或交替治療的方案，而且術(shù)語“給予”也相應(yīng)地進(jìn)行解釋。應(yīng)理解，本發(fā)明化合物與其它可用于治療由雌激素介導(dǎo)的病況的藥劑組合的范圍原則上包括與可用于治療與雌激素機(jī)能有關(guān)的疾病的任意藥物組合物的任意組合。
使用本發(fā)明化合物的給藥方案根據(jù)多種因素進(jìn)行選擇，這包括患者的類型、物種、年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)狀況；受治病況的嚴(yán)重程度；給藥途徑；患者的腎和肝功能；以及所用的特定化合物或其鹽。普通技術(shù)醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床人員能容易地確定和開具預(yù)防、抗擊或阻止病況發(fā)展所需的藥物有效量。
在本發(fā)明的方法中，在此詳細(xì)記載的化合物能形成活性成分，并與根據(jù)目標(biāo)給藥形式即口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿劑等適當(dāng)選擇的并符合常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐的適宜的藥學(xué)稀釋劑、賦形劑或載體(在此統(tǒng)稱為“載體”物質(zhì))混合后給藥。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括由無機(jī)或有機(jī)酸形成的本發(fā)明化合物的常規(guī)無毒鹽。例如常規(guī)的無毒鹽包括源自無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽，以及由有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗環(huán)血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸、三氟乙酸等制備的鹽。Berg等，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci.，1977661-19中更全面地記載了以上描述的藥學(xué)上可接受的鹽和其它典型的藥學(xué)上可接受鹽的制備，在此將其并入作為參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽能由包含酸性或堿性部分的本發(fā)明化合物經(jīng)常規(guī)的化學(xué)方法合成。通常，堿性化合物的鹽能通過離子交換色譜制備或通過將游離堿與化學(xué)計(jì)量或過量的所期望的成鹽無機(jī)或有機(jī)酸在適宜的溶劑或各種溶劑組合中反應(yīng)來制備。類似地，酸性化合物的鹽通過與適宜的無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)來形成。
本發(fā)明的化合物能根據(jù)以下的一般方案使用適宜的物質(zhì)來制備，并能通過隨后的具體實(shí)施例進(jìn)一步地舉例說明。然而，實(shí)施例中例舉的化合物并不被解釋為構(gòu)成了被認(rèn)作本發(fā)明的僅有物質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易地理解，以下制備步驟中的條件和方法的各種已知變型能用于制備這些化合物。所有的溫度均為攝氏度，除非另有指明。
盡管本發(fā)明的化合物能通過全合成來制備，但是一般更實(shí)際的是對可商購的類固醇類進(jìn)行修飾。脫氫表雄酮和雄甾烯二醇是特別合適的起始原料，盡管也可以使用其他可商購的類固醇。
C-19上的官能化能通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多方法來完成。一個(gè)合適的方法，其在以下流程圖中有說明，使用雄甾烯二醇的5，6-烯烴作為在C-19上進(jìn)行氧化的一種手段。雄甾烯二醇的C-3和C-17羥基首先使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)步驟被保護(hù)成乙酸酯、甲硅烷基醚、THP醚或其它適宜的保護(hù)基。在一些情況下，需要對這些羥基區(qū)別保護(hù)，以便一個(gè)或其它的羥基能被選擇性暴露用于進(jìn)一步的衍生化。這可以通過對雙保護(hù)中間體進(jìn)行選擇性脫保護(hù)或?qū)ξ幢槐Ｗo(hù)的二醇進(jìn)行選擇性單保護(hù)來實(shí)現(xiàn)。5，6-烯烴的官能化通過在存在含水的酸例如高氯酸等的情況下，用溴源例如N-溴代乙酰胺、N-溴代琥珀酰亞胺等處理被保護(hù)的二醇中間體來完成。這個(gè)反應(yīng)的產(chǎn)物具有位于甾核C-6上的軸式羥基，其作為對C-19甲基進(jìn)行氧化的一種手段?？梢酝瓿蛇@個(gè)過程的一個(gè)方法是在烴類溶劑例如環(huán)己烷中對醇、碘苯二乙酸酯(iodobenzene diacetate)和碘的混合物進(jìn)行光解。得到的環(huán)醚用活化的鋅粉還原則重新生成了5，6-雙鍵并提供了19-羥基甾族化合物。19-羥基甾族化合物能通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種氧化方法而被氧化成關(guān)鍵的醛中間體A。完成這個(gè)轉(zhuǎn)化的一個(gè)有用的方法涉及將醇與過釕酸四丙基銨(TPAP)和N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)在溶劑例如二氯甲烷或氯仿等中在存在分子篩的情況下進(jìn)行反應(yīng)。這個(gè)醛能作為底物用于在C-19上引入烷基取代基，其通過將中間體A與碳親核試劑如格氏試劑或烷基鋰試劑的反應(yīng)而引入，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，由此提供關(guān)鍵的中間體B。對B進(jìn)行脫氧以提供中間體C，如后面的流程圖所示，中間體C能被轉(zhuǎn)化成終產(chǎn)物。或者是，可通過對醛A進(jìn)行烯化繼之以所得烯烴的選擇性氫化而在C-19上引入烷基取代基。
C-3(R3)上的碳取代基可以按以下流程圖的說明而引入。對C進(jìn)行選擇性脫保護(hù)來提供中間體D。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的眾多可用氧化試劑之一對中間體D的3-羥基進(jìn)行氧化以提供酮中間體E。Oppenauer氧化對這個(gè)轉(zhuǎn)化來說是特別有用的。隨后中間體E與碳親核試劑(R3M)如格氏試劑、烷基鋰試劑或其它有機(jī)金屬試劑在適宜的溶劑如四氫呋喃(THF)或醚等中于-78℃到室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行的反應(yīng)，在C-3上引入了碳取代基。最初形成的加合物F可以在一些情況下自發(fā)地脫水形成3，5二烯中間體G。在其它情況下，需要用酸例如鹽酸、甲苯磺酸、三氟乙酸等在適宜的溶劑中如乙醇、四氫呋喃等在室溫到回流的溫度范圍內(nèi)對加合物F進(jìn)行處理以完成向中間體G的轉(zhuǎn)化。在一些實(shí)例中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，脫水能在甾環(huán)外進(jìn)行以提供3-亞烷基(alkylidene)-4-烯；在這些情況下，酸處理使外部雙鍵異構(gòu)化形成更為穩(wěn)定的3，5二烯體系。注意，如果希望的話，可以通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的眾多烯化反應(yīng)之一例如Wittig、Peterson或Tebbe反應(yīng)對酮中間體E進(jìn)行烯化來制備3-亞烷基-4-烯類似物。這種3-亞烷基-4-烯類似物可以通過小心地進(jìn)行脫保護(hù)而轉(zhuǎn)化為終產(chǎn)物。在更劇烈的條件下，3-亞烷基-4-烯類似物能被異構(gòu)化為更為穩(wěn)定的3-烷基-3，5-二烯。如以下流程圖2所示，使用針對保護(hù)基團(tuán)P的適宜條件對中間體G進(jìn)行脫保護(hù)，得到終產(chǎn)物。
如以下流程圖3所示，可以通過對先前流程圖2產(chǎn)物(H)的進(jìn)一步反應(yīng)在C-17上引入碳取代基(R17)。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的眾多氧化試劑之一對C-17羥基進(jìn)行氧化以提供酮中間體I。C-17酮與適宜的碳親核試劑(R17M)例如格氏試劑或烷基鋰試劑進(jìn)行的反應(yīng)提供了C-17取代的類似物J。
實(shí)施例實(shí)施例13β，17β-雄甾-5-烯二醇二乙酸酯 步驟1. 3β，17β-雄甾-5-烯二醇將硼氫化鈉(3.28g，0.0867mol)分四等份(約隔2分鐘)加入到脫氫表雄酮(25.0g，0.0867mol)的甲醇(870mL)冷(0℃)溶液中。除去冰水浴并在室溫下攪拌該混濁的白色混合物90分鐘。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，同時(shí)逐滴加入2N HCl(173mL，0.346mol)。在真空下將得到的混合物濃縮為潮濕的白色固體。加入水(500mL)并對混合物進(jìn)行超聲和過濾。用水(100mL)洗滌收集到的固體并在真空干燥器中干燥過夜得到呈白色固體的標(biāo)題化合物。
步驟2. 3β，17β-雄甾-5-烯二醇二乙酸酯將乙酸酐(19.5mL，0.2mol)加入到3β，17β-雄甾-5-烯二醇(15.0g，0.05165mol)的吡啶(200mL)溶液中(注意該加入是輕度放熱的)，然后加入4-二甲氨基-吡啶(0.63g，0.00516mol)。在室溫下攪拌得到的黃色溶液5.5小時(shí)，然后在真空下除去大部分溶劑。在乙酸乙酯(450mL)和1N HCl(450mL)中分配殘留的黃-白色淤渣。有機(jī)層用5％的碳酸氫鈉水溶液(200mL)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾，并在真空下濃縮得到灰白色的固體。在己烷(500mL)中對這個(gè)粗產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶得到白色結(jié)晶固體狀的標(biāo)題化合物。對來自重結(jié)晶的母液進(jìn)行濃縮得到灰白色的固體，其能被重結(jié)晶而得到另一批產(chǎn)物。
實(shí)施例219-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇二乙酸酯 步驟1. 5α-溴-6β-羥基-3β，17β-雄甾烷二醇二乙酸酯在5℃下將位于水(6.8mL)中的70％高氯酸(0.79mL)溶液加入到位于二烷(56mL)和水(3.4mL)中的3β，17β-雄甾-5-烯二醇二乙酸酯(4.17g，0.011mol)內(nèi)。經(jīng)20分鐘一小部分一小部分地加入N-溴代乙酰胺(2.25g，0.016mol)。得到的混合物在5℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘，然后倒入包含0.5mL 1％硫代硫酸鈉溶液的水中。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液將懸浮液調(diào)至pH為8，然后用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并在真空下濃縮得到白色泡沫。剩余物與0.296g來自較早批次的粗產(chǎn)物合并并在丙酮/己烷中重結(jié)晶純化得到呈白色固體的包含約20％異構(gòu)體5β，6α副產(chǎn)物的標(biāo)題化合物。
步驟2. 5α-溴-6β，19-環(huán)氧-3β，17β-雄甾烷二醇二乙酸酯將碘苯二乙酸酯(1.23g，0.0057mol)加入到位于環(huán)己烷(250mL)中的步驟1產(chǎn)物(1.8g，0.0038mol)的懸浮液中，然后加入碘(0.97g，0.0038mol)。得到的混合物用200W的日光燈照射45分鐘(說明混合物的溫度在此期間升高到約80℃)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并倒入冰/水中。得到的混合物用乙醚提取。有機(jī)層用2％的硫代硫酸鈉水溶液和水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并在真空下濃縮。剩余物在己烷中重結(jié)晶得到灰白色固體。
步驟3. 3β，17β，19-雄甾-5-烯二醇二乙酸酯將位于四氫呋喃(75mL)和水(7.5mL)中的活化鋅粉(11.1g，0.17mol；使用前經(jīng)如下方式活化用HCl水溶液進(jìn)行簡單處理，然后用水和丙酮連續(xù)洗滌并在真空下干燥)和步驟2產(chǎn)物(1.50g，0.0032mol)的混合物于65℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并過濾。收集到的固體用乙醚洗滌，然后用水洗滌合并的濾液，經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并在真空下濃縮得到淺黃色泡沫。剩余物在丙酮/己烷中重結(jié)晶得到呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物。對母液進(jìn)行濃縮和重結(jié)晶得到呈淺黃色固體的另一批較低純度的產(chǎn)物。
步驟4. 19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇二乙酸酯將活化的4A分子篩(4.2g)加入到位于二氯甲烷(10mL)中的步驟3產(chǎn)物(0.500g，0.00128mol)和N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO，2.43g，0.0207mol)的冷卻(0℃)溶液中。得到的混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后加入過釕酸四丙基銨(0.030g，0.0000854mol)。得到的混合物在0℃下攪拌90分鐘，然后用乙醚稀釋并過濾。用乙醚洗滌收集到的固體。合并的濾液連續(xù)用亞硫酸鈉水溶液和硫酸銅水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并在真空下濃縮得到白色固體。剩余物經(jīng)快速色譜在硅膠上用95∶5的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脫純化得到呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例33，17-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇 步驟1 19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇在室溫下將位于200mL 10％(w/v)氫氧化鉀甲醇溶液中的9-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇二乙酸酯(5.0g，0.0129mol)溶液攪拌3小時(shí)。然后在真空下除去大部分溶劑，剩余物在乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液間分配。水層用乙酸乙酯提取(3X)，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并在真空下濃縮得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物。
步驟2 3，17-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯二醇在室溫下，將位于無水DMF(135mL)中的步驟1產(chǎn)物(4.19g，0.0138mol)、咪唑(5.58g，0.082mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10.23g，0.068mol)的溶液攪拌過夜，然后在冰水和乙酸乙酯間分配。有機(jī)提取物用水(3X)、碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并在真空下濃縮得到白色固體，將其在己烷中重結(jié)晶得到呈白色固體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例43-氧代-17β-羥基-19-甲基-雄甾-4-烯 步驟1. 19-去甲-10β-乙烯基-3β，17β-二-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雄甾-5-烯將Tebbe試劑(7.0mL的0.5M甲苯溶液，0.0035mol)加入到位于四氫呋喃(5mL)中的3，17-二-O-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-19-氧代-3β，17β-雄甾-5-烯(0.405g，0.00076mol)溶液中。在室溫下攪拌得到的混合物過夜，然后用1N氫氧化鈉水溶液猝滅反應(yīng)，用乙醚稀釋。將得到的混合物經(jīng)硅藻土過濾并在真空下濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜法在硅膠上用己烷∶乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫(范圍是99∶1的己烷∶乙酸乙酯到95∶1的己烷∶乙酸乙酯)得到呈白色固體的標(biāo)題化合物。
步驟2. 3β-羥基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-19-甲基-雄甾-5-烯在室溫下，于帕爾(Parr)振蕩器內(nèi)在氫氣氛(45psi)中，將位于乙酸乙酯(28mL)中的步驟1產(chǎn)物(0.180g，0.00034mol)和5％的碳載銠(0.0027g)的混合物反應(yīng)兩小時(shí)。對一小份進(jìn)行分析表明沒有反應(yīng)，由此隨乙醇(71mL)一起加入額外的銠催化劑(0.0038g)并在帕爾振蕩器在氫氣氛中(40psi)于室溫下使所得的混合物反應(yīng)過夜。對一小份進(jìn)行NMR分析表明沒有反應(yīng)。另外加入5％Rh/C(0.1g)并將反應(yīng)混合物放回到帕爾振蕩器中置于45psi氫下。對一小份再次進(jìn)行NMR分析表明沒有反應(yīng)。另外加入來自不同瓶子的5％Rh/C(0.109g)并將反應(yīng)混合物放回到帕爾振蕩器中置于45psi氫下。2小時(shí)后對一小份再次進(jìn)行NMR分析表明反應(yīng)正在進(jìn)行。另外加入5％Rh/C(0.103g)并將反應(yīng)混合物放回到帕爾振蕩器中置于45psi氫下過夜。對一小份進(jìn)行NMR分析表明反應(yīng)已完成。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并在真空下濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜法在硅膠上用己烷∶乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫(范圍是99∶1的己烷∶乙酸乙酯到95∶1的己烷∶乙酸乙酯)得到呈白色固體的標(biāo)題化合物。NMR分析證實(shí)了意外發(fā)現(xiàn)的3-O-TBDMS醚喪失。
步驟3 3-氧代-17β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-19-甲基-雄甾-4-烯將位于甲苯(35mL)中的步驟2產(chǎn)物(0.095g，0.00023mol)、異丙醇鋁(0.096g，0.00047mol)和1-甲基-4-哌啶酮(0.45mL，0.0037mol)的混合物在Dean-Stark分水器下回流7小時(shí)，然后冷卻到室溫并用乙酸乙酯稀釋。所得溶液用0.4N HCl(100mL)洗滌。水層用乙酸乙酯反提取，合并的有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并在真空下濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜法在硅膠上用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫純化得到呈白色泡沫的標(biāo)題化合物。
步驟4 3-氧代-17β-羥基-19-甲基-雄甾-4-烯將位于四氫呋喃(1mL)中的1M氟化四丁基銨溶液加入到位于四氫呋喃(2mL)中的步驟3產(chǎn)物(0.070g，0.00017mol)的溶液中并在室溫下攪拌所得溶液過夜。在室溫下19小時(shí)后，加入1mL位于THF中的IM氟化四丁基銨溶液并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后在真空下濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜法在硅膠上用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫純化得到呈白色泡沫的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例53-亞甲基-17β-羥基-雄甾-4-烯 3-亞甲基-17β-羥基-雄甾-4-烯將叔丁基鋰(3.0mL，1.7M位于戊烷中的溶液，0.0051mol)溶液加入到位于無水乙醚(25mL)中的甲基三苯基磷溴化物(1.87g，0.0052mol)懸浮液中。加入固體狀的睪酮(0.30g，0.001mol)并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。然后在真空下濃縮反應(yīng)混合物并將剩余物懸浮在THF(75mL)中并回流5小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在乙醚和水間分配。有機(jī)相用水和飽和的氯化鈉水溶液相繼洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并在真空下濃縮成橙色油狀物。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法在硅膠上用4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫純化得到呈白色固體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例63-甲基-17β-羥基-雄甾-3，5-二烯 3-甲基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雄甾-3，5-二烯將位于乙醇(13mL)和濃鹽酸(0.37mL)中的實(shí)施例1產(chǎn)物(0.042g，0.00015mol)的溶液在回流下加熱2.5小時(shí)，然后冷卻至室溫并在真空下濃縮。剩余物用水洗滌并用乙醚提取兩次。合并的提取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并在真空下濃縮得到呈固體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例73-亞甲基-17β-羥基-19-甲基-雄甾-4-烯 3-亞甲基-17β-羥基-19-甲基-雄甾-4-烯將叔丁基鋰溶液(3.0mL，1.7M位于戊烷中的溶液，0.0051mol)加入到位于無水乙醚(25mL)中的甲基三苯基磷溴化物(1.87g，0.0052mol)懸浮液中。然后加入固體3-氧代-17β-羥基-19-甲基-雄甾-4-烯(0.30g，0.001mol)并在室溫下攪拌所得混合物過夜。在真空下濃縮反應(yīng)混合物并將剩余物懸浮在THF(75mL)中并回流5小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在乙醚和水間分配。有機(jī)層用水和飽和的氯化鈉水溶液相繼洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并在真空下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法在硅膠上用4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫純化得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例83-甲基-17β-羥基-19-甲基-雄甾-3，5-二烯 3-甲基-17β-羥基-19-甲基-雄甾-3，5-二烯將位于乙醇(13mL)和濃鹽酸(0.37mL)中的3-亞甲基-17β-羥基-19-甲基-雄甾-4-烯(0.04g)溶液在回流下加熱2.5小時(shí)，然后冷卻至室溫并在真空下濃縮。剩余物用水稀釋并用乙醚提取兩次。合并的提取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并在真空下濃縮得到標(biāo)題化合物。
雌激素受體結(jié)合測定雌激素受體結(jié)合測定設(shè)計(jì)為閃爍親近分析法，使用了氚化雌二醇和重組表達(dá)的雌激素受體。全長重組人ER-α和ER-β蛋白在桿狀病毒(bacculoviral)表達(dá)系統(tǒng)中生成。在包含6mMα-單硫羥甘油的磷酸鹽緩沖鹽水中將ER-α和ER-β提取物以1∶400稀釋。將200μL被稀釋的受體制劑的等分試樣加入到96孔閃爍板中的每個(gè)孔內(nèi)。用SaranWrap覆蓋該板并在4℃下孵育過夜。
第二天早晨，將20ul包含10％牛血清白蛋白的磷酸鹽緩沖鹽水的等分試樣加入到96孔板中的每個(gè)孔內(nèi)并在4℃下孵育2小時(shí)。然后用200ul緩沖液洗滌該板，所述緩沖液包含20mM Tris(pH 7.2)、1mMEDTA、10％甘油、50mM KCl和6mMα-單硫羥甘油。為了在這些包覆了受體的板中進(jìn)行測定，在96孔板的每個(gè)孔中都加入178ul同樣的緩沖液。然后在板的每個(gè)孔中加入20ul 10nM的3H-雌二醇溶液。
受試化合物在0.01nM到1000nM的濃度范圍內(nèi)進(jìn)行評價(jià)。受試化合物的母液應(yīng)在100％DMSO中以100X測定中測試所需的終濃度制成。96孔板的測試孔中的DMSO量不應(yīng)超過1％。最后向測定板中加入2ul已在100％DMSO中制成的受試化合物等分試樣。對板進(jìn)行密封并讓它們在室溫下平衡3小時(shí)。在裝配用于對96孔板進(jìn)行計(jì)數(shù)的閃爍計(jì)數(shù)器中對板進(jìn)行計(jì)數(shù)。
實(shí)施例1-8的化合物表現(xiàn)出對雌激素受體α-亞型的結(jié)合親合力IC50＝75到＞10000nm，對雌激素受體-β亞型的結(jié)合親合力IC50范圍＝5到250nm。
藥物組合物作為本發(fā)明的具體實(shí)施方案，將25mg的實(shí)施例5化合物與被充分細(xì)碎的乳糖進(jìn)行配制以提供580到590mg的總量來填充到0號硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體 其中當(dāng)B和D是雙鍵時(shí)R3是氫、鹵素、CH2OH、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基，或者當(dāng)A和C是雙鍵時(shí)R3是CH2；R1是氫、C(1-5)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基；R2是氫、鹵素、羥基、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基；前提是，當(dāng)R1是氫或甲基且R2是氫或羥基時(shí)，R3不是氫、甲基、氯或溴。
2.權(quán)利要求1的化合物，具有下式結(jié)構(gòu) 其中R3是氫、氯、氟、CH2OH或甲基；R1是氫、甲基、乙烯基或乙炔基；R2是氫、氟或甲基；前提是，當(dāng)R1是氫或甲基且R2是氫時(shí)，R3不是氫、甲基、氯或溴。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是氫、氟、CH2OH或甲基；R1是氫或乙炔基；R2是氫或甲基；前提是，當(dāng)R1是氫且R2是氫時(shí)，R3不是氫、甲基、氯或溴。
4.權(quán)利要求1的化合物，具有下式結(jié)構(gòu) 其中R1是氫、C(1-5)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基；R2是氫、鹵素、羥基、C(1-3)烷基、C(2-5)烯基或C(2-5)炔基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是氫、甲基、乙烯基或乙炔基；R2是氫、氟或甲基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1是氫或乙炔基；R2是氫或甲基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其為3-亞甲基-17β-羥基-雄甾-4-烯；3-亞甲基-17β-羥基-19-甲基-雄甾-4-烯；或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
8.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物和另一藥劑，所述藥劑選自有機(jī)雙膦酸鹽、組織蛋白酶K抑制劑、雌激素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、破骨細(xì)胞質(zhì)子ATP酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、成骨細(xì)胞合成代謝劑、降鈣素、維生素D、合成的維生素D類似物、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、芳香酶抑制劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或混合物。
9.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、軟骨退化、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤病、熱潮紅、心血管病、認(rèn)知機(jī)能缺損、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、焦慮、抑郁、圍絕經(jīng)期抑郁、產(chǎn)后抑郁、經(jīng)前期綜合征、燥狂憂郁、焦慮、癡呆、強(qiáng)迫性行為、注意力缺陷障礙、睡眠障礙、易激惹、沖動(dòng)行為、憤怒管理、多發(fā)性硬化和帕金森氏病、炎癥、炎性腸病、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性或雌激素依賴性癌癥的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求8的組合物在制備用于治療骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、軟骨退化、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤病、熱潮紅、心血管病、認(rèn)知機(jī)能缺損、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、焦慮、抑郁、圍絕經(jīng)期抑郁、產(chǎn)后抑郁、經(jīng)前期綜合征、燥狂憂郁、焦慮、癡呆、強(qiáng)迫性行為、注意力缺陷障礙、睡眠障礙、易激惹、沖動(dòng)行為、憤怒管理、多發(fā)性硬化和帕金森氏病、炎癥、炎性腸病、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性或雌激素依賴性癌癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物及其衍生物、它們的合成和作為雌激素受體調(diào)節(jié)劑的用途。本發(fā)明的化合物是雌激素受體的配體，這樣便可以用于治療或預(yù)防各種與雌激素機(jī)能有關(guān)的疾病，其包括骨丟失、骨折、骨質(zhì)疏松、轉(zhuǎn)移性骨病、佩吉特氏病、牙周病、軟骨退化、子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤病、熱潮紅、LDL膽固醇水平升高、心血管病、認(rèn)知機(jī)能缺損、大腦退化疾病、再狹窄、男子乳腺發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖、失禁、炎癥、炎性腸病、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性、和癌癥，特別是乳腺、子宮和前列腺癌。
文檔編號A61K31/56GK1976944SQ200580021958
公開日2007年6月6日 申請日期2005年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者T·A·布利扎德, C·古德 申請人:默克公司