專(zhuān)利名稱：包含beta－內(nèi)酰胺抗生素的產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種產(chǎn)品，其中包含β-內(nèi)酰胺抗生素。本發(fā)明還涉及干燥β-內(nèi)酰胺抗生素的方法。
包含β-內(nèi)酰胺抗生素的產(chǎn)品的制備典型地涉及干燥步驟。工業(yè)中，流床干燥器已知用于該目的。在所述干燥之前可對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素加以洗滌。例如，下述方法是已知的，其中，在用流床干燥器進(jìn)行干燥之前用丙酮對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素(例如頭孢菌素cephalosporin)進(jìn)行洗滌。用丙酮洗滌是有利的，因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了具有提高的品質(zhì)(例如，以吸光度、顏色等表示)的干燥產(chǎn)品。但是，以這種方式獲得的干燥產(chǎn)品含有殘余量的丙酮，例如，每kgβ-內(nèi)酰胺抗生素500mg丙酮。這是不利的，因?yàn)楸遣幌嗳莸?alien)物質(zhì)。
本發(fā)明提供了一種干燥方法，其中，可獲得具有顯著更少的量的丙酮(或一般而言，有機(jī)溶劑)或者甚至沒(méi)有丙酮或者甚至沒(méi)有有機(jī)溶劑、并仍然具有良好品質(zhì)的干燥產(chǎn)品。因此，本發(fā)明提供了一種包含β-內(nèi)酰胺抗生素的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品含有相對(duì)每kgβ-內(nèi)酰胺抗生素而言小于200mg的丙酮。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品含有相對(duì)每kgβ-內(nèi)酰胺抗生素而言小于100mg的丙酮，優(yōu)選小于80mg，優(yōu)選小于50mg，優(yōu)選小于20mg，優(yōu)選小于10mg。一些殘余丙酮可能保留。在一種實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品含有相對(duì)每kgβ-內(nèi)酰胺抗生素而言大于1mg的丙酮。在另一種實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品不含丙酮。
根據(jù)本發(fā)明的方法允許獲得具有良好品質(zhì)的固體形式存在的干燥β-內(nèi)酰胺抗生素。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種包含β-內(nèi)酰胺抗生素的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品含有相對(duì)每kgβ-內(nèi)酰胺抗生素而言小于200mg的有機(jī)溶劑，優(yōu)選小于100mg，優(yōu)選小于80mg，更優(yōu)選小于50mg，更優(yōu)選小于20mg，更優(yōu)選小于10mg，所述有機(jī)溶劑選自酮或醇。選自酮或醇構(gòu)成的組的一些殘余有機(jī)溶劑可能保留。在一種實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品含有相對(duì)每kgβ-內(nèi)酰胺抗生素而言，大于1mg選自酮或醇構(gòu)成的組的有機(jī)溶劑。在另一種實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品不含選自酮或醇構(gòu)成的組的有機(jī)溶劑，這是相對(duì)每kgβ-內(nèi)酰胺抗生素而言的。
在另一方面，本發(fā)明還提供了一種包含β-內(nèi)酰胺抗生素的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品含有相對(duì)每kgβ-內(nèi)酰胺抗生素而言小于200mg的有機(jī)溶劑，優(yōu)選小于100mg，優(yōu)選小于80mg，更優(yōu)選小于50mg，更優(yōu)選小于20mg，更優(yōu)選小于10mg。一些殘余有機(jī)溶劑可能保留。在一種實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品含有相對(duì)每kgβ-內(nèi)酰胺抗生素而言，大于1mg的有機(jī)溶劑。在另一種實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品不含有機(jī)溶劑。
可以用任何合適的方法，例如，氣相色譜來(lái)測(cè)定有機(jī)溶劑的濃度或丙酮含量。
根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品可以是根據(jù)本發(fā)明的、具有降低濃度的丙酮和/或降低濃度的有機(jī)溶劑的固體形式的任何β-內(nèi)酰胺。
根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品可以是所述β-內(nèi)酰胺抗生素的任何結(jié)晶粉末，其在下文中也被稱為根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶粉末。
根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品可以以包含β-內(nèi)酰胺抗生素的微粒形式存在，下文中也被稱為根據(jù)本發(fā)明的微粒。根據(jù)本發(fā)明的微粒可以包含助劑或者可以不含助劑。根據(jù)本發(fā)明的微粒可以包含壓縮的β-內(nèi)酰胺抗生素，例如，通過(guò)輥軸壓實(shí)(compacting)來(lái)壓縮的β-內(nèi)酰胺抗生素。壓縮的β-內(nèi)酰胺抗生素可以是壓縮的β-內(nèi)酰胺抗生素結(jié)晶粉末，例如根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶粉末，或者壓縮的混合物，所述混合物包含β-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)晶粉末(例如，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶粉末)和助劑。根據(jù)本發(fā)明的微粒例如可以具有0.4至1.0g/ml之間的體積密度，例如，0.45至0.8g/ml之間。
根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品還可以是包含β-內(nèi)酰胺抗生素的(藥物)組合物。根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品可以是包含(1)根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶粉末和/或根據(jù)本發(fā)明的微粒和(ii)助劑的混合物。上述組合物可以是含有β-內(nèi)酰胺抗生素(例如，根據(jù)本發(fā)明的微粒)以及可選助劑的膠囊或小袋(sachet)。所述組合物還可以是包含藥片化混合物的藥片，所述混合物包含根據(jù)本發(fā)明的微粒以及可選的助劑。
本發(fā)明還提供了一種方法，所述方法包括將根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶粉末與助劑混合。本發(fā)明還提供了一種混合物，其中包含根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶粉末和助劑。
作為助劑例如可以使用填料、干性粘合劑、分解質(zhì)(disintegrant)、潤(rùn)濕劑、濕性粘合劑、潤(rùn)滑劑、流動(dòng)試劑等。助劑的例子是乳糖、淀粉、膨潤(rùn)土、碳酸鈣、甘露糖醇、微晶纖維素、聚山梨醇酯、十二烷基磺酸鈉、羧甲基纖維素鈉、藻酸鈉鹽、硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石。
本發(fā)明還提供了壓縮產(chǎn)品，例如，微?；蛩幤渲邪鶕?jù)本發(fā)明的壓縮結(jié)晶粉末或者包含下述壓縮混合物，所述混合物包含根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶粉末和助劑。本發(fā)明還提供了含有所述微粒的膠囊或小袋。
本發(fā)明還包括將根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶粉末或包含根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶粉末和助劑的混合物進(jìn)料到滾軸壓實(shí)機(jī)上形成壓實(shí)物；以及將所述壓實(shí)物碾碎，產(chǎn)生微粒。本發(fā)明還提供了可通過(guò)所述方法獲得的微粒?？捎欣貙?duì)微粒過(guò)篩，獲得理想的顆粒大小分布。微?？梢岳缇哂?.4至1.0g/ml之間的體積密度，例如，0.45至0.8g/ml之間。
本發(fā)明提供的方法允許獲得具有良好品質(zhì)的干燥產(chǎn)品。
在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品具有≤0.20的C400，其中C400是在波長(zhǎng)400nm處測(cè)得的色度(color)(Ph.Eur.)。優(yōu)選地，所述產(chǎn)品具有≤0.15的C400，優(yōu)選≤0.10的C400。
在另一種實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品具有≤0.05的A330，優(yōu)選≤0.04的A330，優(yōu)選≤0.03的A330，優(yōu)選≤0.02的A330，優(yōu)選≤0.01的A330，其中A330是在波長(zhǎng)330nm處測(cè)得的吸光度(Ph.Eur.)。
在另一種實(shí)施方式中，其中例如β-內(nèi)酰胺抗生素是頭孢氨芐(cephalexin)的根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品具有220至245之間的A262，其中A262是在波長(zhǎng)262nm處測(cè)得的吸光度(Ph.Eur.)。
在另一種實(shí)施方式中，其中例如β-內(nèi)酰胺抗生素是頭孢拉定(cephradin)的根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品具有220至245之間的A262，其中A262是在波長(zhǎng)262nm處測(cè)得的吸光度(Ph.Eur.)。
在另一種實(shí)施方式中，其中例如β-內(nèi)酰胺抗生素是頭孢拉定的根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品具有≤0.03的A450，優(yōu)選≤0.02的A450，優(yōu)選≤0.01的A450，其中A450是在波長(zhǎng)450nm處測(cè)得的吸光度(Ph.Eur.)。
在另一種實(shí)施方式中，其中例如β-內(nèi)酰胺抗生素是頭孢羥氨芐(cefadroxil)的根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品具有225至250之間的A264，其中A264是在波長(zhǎng)264nm處測(cè)得的吸光度(Ph.Eur.)。
在一種實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品具有小于15％的水含量(karlFisher)，例如小于8％，例如高于4.0％。
在一種實(shí)施方式中，β-內(nèi)酰胺抗生素是頭孢氨芐，根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品具有4.0至8.0％之間的水含量(Karl Fisher)。
在一種實(shí)施方式中，β-內(nèi)酰胺抗生素是頭孢羥氨芐，根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品具有4.2至6.0％之間的水含量(Karl Fisher)。
本發(fā)明還提供了一種方法，用于制備根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品。
本發(fā)明提供了一種方法，用于干燥β-內(nèi)酰胺抗生素，所述方法包括在減壓條件下干燥β-內(nèi)酰胺抗生素。本發(fā)明還提供了一種用于干燥β-內(nèi)酰胺抗生素的方法，所述方法包括在所述干燥期間，攪拌所述β-內(nèi)酰胺抗生素，優(yōu)選地，使用機(jī)械手段進(jìn)行攪拌。
最優(yōu)選地，本發(fā)明提供了一種用于干燥β-內(nèi)酰胺抗生素的方法，所述方法包括在減壓條件下干燥所述β-內(nèi)酰胺抗生素，以及在所述干燥期間攪拌所述β-內(nèi)酰胺抗生素。我們發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的該組合能導(dǎo)致經(jīng)過(guò)干燥的產(chǎn)品中丙酮和/或有機(jī)溶劑濃度大幅降低。
在減壓條件下干燥β-內(nèi)酰胺抗生素可以在低于1bar的任何壓力下進(jìn)行，例如，1至500mbar之間，優(yōu)選地，5至200mbar之間，更優(yōu)選地，10至100mbar之間。干燥可以在任何合適的溫度下進(jìn)行，例如，20至100℃之間，例如，40至80℃之間。
所述干燥期間對(duì)所述β-內(nèi)酰胺抗生素的攪拌可以用任何合適的手段來(lái)進(jìn)行，優(yōu)選使用機(jī)械手段。可以使用干燥腔中存在的攪動(dòng)器(agitator)作為機(jī)械手段。所述攪動(dòng)器可以在干燥腔中繞軸旋轉(zhuǎn)。所述攪動(dòng)器可以包含葉片(blade)，例如，與軸連接的葉片。
干燥可以在接觸式(contact)干燥器中進(jìn)行。干燥可以在任何合適容量的干燥器中進(jìn)行，例如，0.1m3至100m3之間的容量，例如，0.5m3至50m3之間的容量。
令人吃驚地，我們發(fā)現(xiàn)以下述方法對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素進(jìn)行干燥能產(chǎn)生具有增大的體積密度的β-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)晶粉末，所述方法包括在所述干燥期間對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素進(jìn)行機(jī)械沖擊(impact)，例如，在所述干燥期間攪拌β-內(nèi)酰胺抗生素。這特別發(fā)現(xiàn)于β-內(nèi)酰胺抗生素包含具有大于2的縱橫比(晶體最長(zhǎng)的一條邊除以晶體最短的一條邊)的晶體時(shí)，例如大于3的縱橫比，例如，頭孢氨芐晶體。不希望被任何理論限制的情況下，我們相信，對(duì)晶體進(jìn)行機(jī)械沖擊導(dǎo)致晶體破碎，這使得體積密度的值增加。
因此，本發(fā)明還提供了一種干燥下述β-內(nèi)酰胺抗生素的方法，所述β-內(nèi)酰胺抗生素包含具有大于2或大于3的縱橫比的晶體，例如，單水合頭孢氨芐，所述方法包括在所述干燥期間對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素進(jìn)行機(jī)械沖擊。優(yōu)選實(shí)施方式在本文上文部分有所描述。
因此，本發(fā)明還提供了具有大于0.25g/ml的的體積密度的結(jié)晶單水合頭孢氨芐粉末，例如大于0.28g/ml，優(yōu)選大于0.30g/ml，更優(yōu)選大于0.35g/ml。具有大于這些優(yōu)選值的體積密度的結(jié)晶單水合頭孢氨芐粉末被相信是新的，并且是本發(fā)明的一個(gè)方面。對(duì)于體積密度而言沒(méi)有特定上限。實(shí)踐中，體積密度可以例如小于0.5g/ml。本文中使用的體積密度優(yōu)選用USP 24，方法I(1913頁(yè))來(lái)測(cè)定。優(yōu)選地，使用Eur.Ph.5.0，section2.9.15來(lái)測(cè)定體積密度。
根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶單水合頭孢氨芐粉末可以具有任何合適的d50值，例如1至100μm之間，例如2至50μm之間。用于測(cè)定d50的優(yōu)選方法是激光衍射，例如通過(guò)使用Malvern設(shè)備來(lái)進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的、具有增加的體積密度的結(jié)晶粉末可以有利地用于制備微粒，例如通過(guò)輥軸壓實(shí)，例如使用本文前述方法之一來(lái)進(jìn)行。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述方法包括對(duì)含有有機(jī)溶劑(例如丙酮、醇或二氯甲烷)的β-內(nèi)酰胺抗生素進(jìn)行干燥。有機(jī)溶劑可以作為用有機(jī)溶劑或用含有水性溶劑的溶液在所述干燥之前對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素進(jìn)行洗滌的后果而存在。在一種實(shí)施方式中，所述方法包括用有機(jī)溶劑或含有水性溶劑的溶液在所述干燥之前對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素進(jìn)行洗滌。所述有機(jī)溶劑可以是酮，例如丙酮，或醇。當(dāng)β-內(nèi)酰胺抗生素是頭孢菌素時(shí)，有機(jī)溶劑優(yōu)選是丙酮。通過(guò)應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明的干燥方法，還發(fā)現(xiàn)當(dāng)在所述干燥之前用水去洗滌β-內(nèi)酰胺抗生素時(shí)，可能獲得好的產(chǎn)品品質(zhì)。這允許待獲得的產(chǎn)品不含丙酮，或者獲得不含選自酮和醇構(gòu)成的組的有機(jī)溶劑的產(chǎn)品，或者不含有機(jī)溶劑的產(chǎn)品。因此，在一種實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的方法還包括在所述干燥之前用水洗滌β-內(nèi)酰胺抗生素。
二氯甲烷可以作為用于制備β-內(nèi)酰胺抗生素的化學(xué)過(guò)程的結(jié)果而存在。
β-內(nèi)酰胺抗生素不限于特定類(lèi)型的β-內(nèi)酰胺抗生素。其可以例如是青霉素，例如氨芐青霉素(ampicillin)或阿莫西林，或頭孢菌素，例如，頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定或頭孢克洛(cefaclor)。
頭孢氨芐可以是任何合適的形式，例如水合物形式，例如單水合頭孢氨芐。
頭孢羥氨芐可以是任何合適的形式，例如水合物形式，例如單水合頭孢羥氨芐。
頭孢拉定可以是任何合適的形式，例如水合物形式，例如單水合頭孢拉定。
頭孢克洛可以是任何合適的形式，例如水合物形式，例如單水合頭孢克洛。
阿莫西林可以是任何合適的形式，例如水合物形式，例如三水合阿莫西林。
氨芐青霉素可以是任何合適的形式，例如水合物形式，例如三水合氨芐青霉素。
β-內(nèi)酰胺抗生素可以用本領(lǐng)域已知的任何合適的方法來(lái)制備，例如使用化學(xué)方法或者酶促方法。
將通過(guò)下述實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但這些實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明加以限制。
實(shí)施例在所有實(shí)施例和比較實(shí)驗(yàn)中，使用WO-A-9623796所述的方法來(lái)制備和回收頭孢氨芐。用水洗滌獲得的(單水合)頭孢氨芐晶體，隨后用含有80vol.％丙酮的水-丙酮混合物洗滌。得到的濕餅含有8wt.％的游離水和8wt.％的丙酮。
比較實(shí)驗(yàn)A向流床干燥器中裝入130kg按照上文所述制造的、含有8wt.％游離水和8wt％丙酮的頭孢氨芐濕餅。在環(huán)境溫度下用空氣流化濕餅，持續(xù)15至30分鐘，之后用暖空氣(30-40℃)流化，持續(xù)45至70分鐘(氣流1800m3/小時(shí))，直到水含量為5.2wt.％(Karl Fisher)。
使用Hewlett-Packard氣相色譜儀(型號(hào)5890)來(lái)分析經(jīng)干燥產(chǎn)品。通過(guò)將0.500g產(chǎn)品溶于10.0ml水(在數(shù)滴NaOH 1N的輔助下)獲得作為樣品溶液使用的溶液。通過(guò)將0.5g丙酮標(biāo)準(zhǔn)物溶于50.0ml水中，從中取1.0ml用50.0ml水稀釋來(lái)獲得作為標(biāo)準(zhǔn)(參照)溶液使用的溶液。
以這種方式測(cè)量的丙酮含量為每kg頭孢氨芐500mg丙酮。
使用方法Eur.Ph.5.0，section 2.9.15來(lái)測(cè)定產(chǎn)品的體積密度(差別在于使用100ml氣缸(cylinder))。
結(jié)果示于表1。
實(shí)施例1重復(fù)實(shí)施例1，區(qū)別在于，使用Bachiller S.A，Spain提供的VacuumPaddle干燥器(型號(hào)SHV-3000)來(lái)進(jìn)行干燥。將600kg按照上文所述制造的、含有8wt.％游離水和8wt％丙酮的頭孢氨芐濕餅裝入干燥器。在70℃的溫度下加熱壁(產(chǎn)品溫度40℃)。最終壓力為20mbar。干燥期間，以7rpm的速度攪拌濕餅。干燥2小時(shí)40分鐘之后，取出產(chǎn)品。水含量為5.2wt.％(Karl Fisher)。使用方法Eur.Ph.5.0，section 2.9.15來(lái)測(cè)定產(chǎn)品的體積密度(差別在于使用100ml氣缸)。結(jié)果示于表1。
表權(quán)利要求
1.包含β-內(nèi)酰胺抗生素例如頭孢菌素的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品含有相對(duì)每kgβ-內(nèi)酰胺抗生素而言小于200mg的丙酮。
2.如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品含有相對(duì)每kgβ-內(nèi)酰胺抗生素而言小于100mg的丙酮，優(yōu)選小于80mg，更優(yōu)選小于50mg，更優(yōu)選小于20mg，更優(yōu)選小于10mg。
3.例如權(quán)利要求1或2所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品含有相對(duì)每kgβ-內(nèi)酰胺抗生素而言小于200mg的有機(jī)溶劑，優(yōu)選小于100mg，優(yōu)選小于80mg，更優(yōu)選小于50mg，更優(yōu)選小于20mg，更優(yōu)選小于10mg，所述有機(jī)溶劑選自酮或醇組成的組。
4.例如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品含有相對(duì)每kgβ-內(nèi)酰胺抗生素而言小于200mg的有機(jī)溶劑，優(yōu)選小于100mg，優(yōu)選小于80mg，更優(yōu)選小于50mg，更優(yōu)選小于20mg，更優(yōu)選小于10mg。
5.如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中，所述產(chǎn)品是所述β-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)晶粉末。
6.如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品以包含所述β-內(nèi)酰胺抗生素的微粒形式存在。
7.如權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品不含助劑。
8.如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述β-內(nèi)酰胺抗生素是頭孢菌素，優(yōu)選地，選自頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定和頭孢克洛構(gòu)成的組。
9.如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述β-內(nèi)酰胺抗生素是青霉素，優(yōu)選地，選自阿莫西林和氨芐青霉素構(gòu)成的組。
10.如權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中C400≤0.20，其中C400是在波長(zhǎng)400nm處測(cè)得的色度(Ph.Eur.)。
11.如權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中水含量(KarlFisher)小于15％，例如小于8％。
12.如權(quán)利要求11所述的產(chǎn)品，其中所述β-內(nèi)酰胺抗生素是頭孢氨芐，并且其中，水含量(Karl Fisher)在4.0至8.0％之間。
13.如權(quán)利要求11所述的產(chǎn)品，其中所述β-內(nèi)酰胺抗生素是頭孢羥氨芐，并且其中，水含量(Karl Fisher)在4.2至6.0％之間。
14.具有大于0.25g/ml的體積密度的結(jié)晶單水合頭孢氨芐粉末，優(yōu)選大于0.30g/ml，更優(yōu)選大于0.35g/ml。
15.用于干燥β-內(nèi)酰胺抗生素例如頭孢菌素的方法，所述方法包括在減壓條件下干燥所述β-內(nèi)酰胺抗生素。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述干燥在1至500mbar之間的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選地，5至200mbar之間，更優(yōu)選10至100mbar之間。
17.如權(quán)利要求15或16所述的方法，其中所述干燥在40至80℃之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選地，50至70℃之間。
18.例如權(quán)利要求15至17中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法包括在所述干燥期間攪拌所述β-內(nèi)酰胺抗生素，優(yōu)選使用機(jī)械手段進(jìn)行攪拌。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述干燥在干燥腔中進(jìn)行，并且其中使用存在于干燥腔中的攪動(dòng)器來(lái)進(jìn)行所述攪拌。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述攪動(dòng)器包含軸，所述攪動(dòng)器可以在干燥腔中繞所述軸旋轉(zhuǎn)。
21.如權(quán)利要求18至20中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述攪動(dòng)器包含與所述軸相連的葉片。
22.如權(quán)利要求15至21中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述干燥在接觸式干燥器中進(jìn)行。
23.如權(quán)利要求15至22中任意一項(xiàng)所述的方法，其中方法包括對(duì)所述β-內(nèi)酰胺抗生素的晶體進(jìn)行干燥，所述晶體具有高于3的縱橫比，例如頭孢氨芐晶體。
24.如權(quán)利要求15至23中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述β-內(nèi)酰胺抗生素是頭孢菌素，優(yōu)選地，選自頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定和頭孢克洛構(gòu)成的組。
25.如權(quán)利要求15至23中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述β-內(nèi)酰胺抗生素是青霉素，優(yōu)選地，選自阿莫西林和氨芐青霉素構(gòu)成的組。
26.如權(quán)利要求15至25中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述β-內(nèi)酰胺抗生素含有有機(jī)溶劑。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是酮，例如丙酮，或醇，或二氯甲烷。
28.如權(quán)利要求15至27中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法包括在所述干燥之前洗滌所述β-內(nèi)酰胺抗生素。
29.如權(quán)利要求15至28中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法包括用丙酮或醇或用含有丙酮或醇的溶液去洗滌β-內(nèi)酰胺抗生素。
30.如權(quán)利要求15至29中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法包括用水洗滌β-內(nèi)酰胺抗生素。
31.可由權(quán)利要求15至30中任意一項(xiàng)所述的方法獲得的β-內(nèi)酰胺抗生素。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種產(chǎn)品，其中包含β－內(nèi)酰胺抗生素，例如，頭孢菌素，所述產(chǎn)品含有相對(duì)每kg β－內(nèi)酰胺抗生素而言小于200mg的丙酮。本發(fā)明還涉及一種方法，用于干燥β－內(nèi)酰胺抗生素，例如，頭孢菌素，所述方法包括在減壓條件下干燥所述β－內(nèi)酰胺抗生素。
文檔編號(hào)A61K31/545GK1976747SQ200580022157
公開(kāi)日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2005年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者馬里修斯·彼得呂斯·韋爾赫爾姆斯·瑪麗亞·里克爾斯, 卓迪·薩瓦勒薩亞格, 米格勒·散斯佩德羅薩 申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司