專利名稱：用于醫(yī)學(xué)用途的crth2受體配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的化合物通過參考通式(I)來定義，作為對(duì)說明CRTH2的配體結(jié)合點(diǎn)的研究結(jié)果。這種研究得到一個(gè)全面的結(jié)論，即包含大致成三角取向的一個(gè)負(fù)電荷部分(表示為AA1CHO-)和兩個(gè)芳族和/或疏水部分(表示為Ar2L2，和H(Ar3)tL3-Ar1或只是Ar1)的一般藥效團(tuán)，形成與受體結(jié)合點(diǎn)相互作用的排列。結(jié)論是取代基AA1CHO-和Ar2L2-應(yīng)該位于Ar1的相鄰環(huán)原子上。連接基(linker)L2和L3使分子具有一定的靈活性，以便于最佳的結(jié)合。對(duì)連接基L2和L3及其中的取代基的長(zhǎng)度的限制是為了限制符合本發(fā)明使用的總分子尺寸和結(jié)構(gòu)復(fù)雜性。為了避免疑問，且為了說明書和權(quán)利要求書的目的，L2和L3的總長(zhǎng)度是n2+n3之和，其中n2是連接基L2的兩端原子之間最短原子鏈中的連接原子的數(shù)目，n3是連接基L2的兩端原子之間最短原子鏈中的連接原子的數(shù)目。優(yōu)選本發(fā)明涉及的化合物的分子量不大于600。化合物(I)的任何部分中的任選取代基如化合物(I)中的定義。這些取代基可以調(diào)節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)和溶解性質(zhì)，以及獲得與受體的其它結(jié)合作用。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療患有對(duì)調(diào)節(jié)CRTH2受體活性有響應(yīng)的疾病的對(duì)象的方法，該方法包括向所述對(duì)象給予能有效改善病癥的量的如上定義和描述的化合物(I)。
具體地，本發(fā)明涉及的化合物可用于治療與前列腺素D2(PGD2)或一種或多種它的活性代謝物的水平升高有關(guān)的疾病。
這類疾病的例子包括哮喘、鼻炎、過敏性氣道綜合征、過敏性鼻支氣管炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、鼻息肉病、結(jié)節(jié)病、農(nóng)民肺、纖維化肺、囊性纖維化病、久咳、結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、阿爾茨海默病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、艾滋病癡呆綜合征、亨廷頓舞蹈病、額顳葉性癡呆癥(frontotemporal dementia)、路易體癡呆癥、血管性癡呆、格-巴綜合征、慢性脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)瘤、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、叢病、多發(fā)性硬化、腦脊髓炎、全腦炎、小腦變性和腦脊髓炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、偏頭痛、中風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、貝切特病、粘液囊炎、腕管綜合征、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、皮肌炎、埃-當(dāng)綜合征(EDS)、纖維肌痛、肌盤膜痛、骨關(guān)節(jié)炎(OA)、骨壞死、銀屑病關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征(反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、結(jié)節(jié)病、硬皮病、斯耶格倫綜合征、軟組織疾病、斯蒂爾病、腱炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(polyarteritis Nodossa)、韋格納肉芽腫病、肌炎(多肌炎皮肌炎)、痛風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、I型糖尿病、腎炎綜合征、腎小球腎炎、急性和慢性腎功能衰竭、嗜曙紅性筋膜炎(eosinophiliafascitis)、高免疫球蛋白E綜合征、膿毒癥、膿毒性休克、心內(nèi)局部缺血再灌注損傷(ischemic reperfusion injury in the heart)、移植術(shù)后同種異體移植物排斥和移植物抗宿主病。
但是，本發(fā)明涉及的化合物的價(jià)值主要體現(xiàn)在治療哮喘、鼻炎、過敏性氣道綜合征和過敏性鼻支氣管炎。
上述的許多通式(I)的化合物就它們本身的權(quán)利而言是新穎的，本發(fā)明包括這些新穎的化合物本身。
文中所用的術(shù)語“(Ca-Cb)烷基”指具有a至b個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中a和b是整數(shù)。因此，例如，當(dāng)a是1而b是6時(shí)，該術(shù)語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
文中所用的術(shù)語“二價(jià)(Ca-Cb)亞烷基”是指具有a至b個(gè)碳原子和兩個(gè)不飽和價(jià)(unsatisfied valence)的飽和烴鏈，其中a和b是整數(shù)。
文中所用的術(shù)語“(Ca-Cb)烯基”是指具有a至b個(gè)碳原子和至少一個(gè)E或Z立體化學(xué)(如果適用的話)的雙鍵的直鏈或支鏈烯基部分，其中a和b為整數(shù)。該術(shù)語包括，例如，乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
文中所用的術(shù)語“二價(jià)(Ca-Cb)亞烯基”是指具有a至b個(gè)碳原子、至少一個(gè)雙鍵和兩個(gè)不飽和價(jià)的烴鏈。
文中所用的術(shù)語“Ca-Cb炔基”是指具有兩到六個(gè)碳原子且還具有一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴基，其中a和b是整數(shù)。該術(shù)語包括，例如，乙炔基，1-和2-丙炔基，1-、2-和3-丁炔基，1-、2-、3-和4-戊炔基，1-、2-、3-、4-和5-己炔基，3-甲基-1-丁炔基，1-甲基-2-戊炔基。
文中所用的術(shù)語“二價(jià)(Ca-Cb)亞炔基”是指具有2至6個(gè)碳原子、至少一個(gè)三鍵和兩個(gè)不飽和價(jià)的二價(jià)烴鏈，其中a和b是整數(shù)。
文中所用的術(shù)語“碳環(huán)”是指最多具有16個(gè)全部為碳的環(huán)原子的單環(huán)基、二環(huán)基或三環(huán)基，包括芳基和環(huán)烷基。
文中所用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有3-8個(gè)碳原子的單環(huán)飽和碳環(huán)基，包括，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
文中所用的非限制性的術(shù)語“芳基”是指單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)芳基，包括具有兩個(gè)通過共價(jià)鍵直接連接的單環(huán)碳環(huán)芳環(huán)的基。這類基的示例是苯基、聯(lián)苯基和萘基。
文中所用的非限制性術(shù)語“雜芳基”是指含有一個(gè)或多個(gè)選自S、N和O的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，包括具有通過共價(jià)鍵直接相連的兩個(gè)這類單環(huán)或通過共價(jià)鍵直接相連的一個(gè)這類單環(huán)和一個(gè)單環(huán)芳環(huán)的基。這類基的示例是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、_唑基、苯并_唑基、異_唑基、苯并異_唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、_二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
文中所用的非限制性術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”包括如上所定義的“雜芳基”，還指含有一個(gè)或多個(gè)選自S、N和O的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)非芳族基，以及由含有一個(gè)或多個(gè)這種雜原子的單環(huán)非芳族基與另一個(gè)這種基或與單環(huán)碳環(huán)基共價(jià)連接所組成的基團(tuán)。這類基的示例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、_唑基、異_唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、嗎啉基、哌嗪基、吲哚基、嗎啉基、苯并呋喃基、吡喃基、異_唑基、苯并咪唑基、亞甲基二氧苯基、亞乙基二氧苯基、馬來酰亞胺基和琥珀酰亞胺基。
術(shù)語“羧基生物電子等排物”是藥物化學(xué)家所熟悉的術(shù)語(參見，例如“藥物設(shè)計(jì)和藥物作用有機(jī)化學(xué)(The Organic Chemistry ofDrugDesign and Drug Action)”，Richard B.Silverman，pub.Academic Press，1992)，是指具有與羧基類似的酸-堿特征的基團(tuán)。眾所周知的羧基生物電子等排物包括-SO2NHR或-P(＝O)(OH)(OR)(其中R是，例如，氫甲基或乙基)、-SO2OH、-P(＝O)(OH)(NH2)、-C(＝O)NHCN和符合以下通式的基團(tuán)
除非在文中出現(xiàn)的地方另有說明，應(yīng)用于文中任何部分的術(shù)語“取代”是指最多被四個(gè)相容的取代基取代，各取代基獨(dú)立地為，例如，(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、巰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、鹵素(包括氟、溴和氯)、全氟化或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基如三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲硫基、硝基、腈基(-CN)、氧代、苯基、苯氧基、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-OCONRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORA或-NRACONRARB，其中RA和RB獨(dú)立地是氫或(C1-C6)烷基，或者在RA和RB與同一個(gè)N原子相連時(shí)，RA和RB一起與該氮原子形成環(huán)氨基環(huán)。當(dāng)取代基是苯基或苯氧基時(shí)，其苯環(huán)本身可以被上述除苯基或苯氧基以外的任何取代基取代?！叭芜x的取代基”可以是上述取代基中的一種。
文中所用的術(shù)語“鹽”包括堿加成鹽、酸加成鹽和季銨鹽。本發(fā)明的酸性化合物可與以下所列的堿形成鹽(包括藥學(xué)上可接受的鹽)例如堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鎂；有機(jī)堿，諸如N-甲基-D-葡糖胺、膽堿三(羥基甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-賴氨酸、N-乙基哌啶、二芐胺等。那些為堿性的化合物(I)可與以下所列的酸形成鹽(包括藥學(xué)上可接受的鹽)無機(jī)酸，例如，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；有機(jī)酸，例如乙酸、酒石酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。
因?yàn)榇嬖诓粚?duì)稱原子或旋轉(zhuǎn)限制，本發(fā)明所涉及的化合物可以一種或多種立體異構(gòu)體的形式存在，可作為在各手性中心具有R或S立體化學(xué)的多個(gè)立體異構(gòu)體存在，或作為在各手性軸具有R或S立體化學(xué)的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括所有這類對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體和它們的混合物。
本發(fā)明涉及的化合物(I)的藥物前體如酯的應(yīng)用也是本發(fā)明的一部分。
對(duì)于依據(jù)本發(fā)明上述方面的應(yīng)用，化合物(I)中可以存在以任何相容組合形式的以下結(jié)構(gòu)特征 L2可以是上述L2組A的成員(當(dāng)然，L2組A包括L2組B)； L2可以是-N＝CR-、-OCR2C(＝O)NR-N＝CR-、-C(＝O)NR-、 -N＝CR-、-C(＝O)-、-CH＝CHC(＝O)--(CH2)0-3NRC(＝O)-、 -NRC(＝O)(CH2)0-3-、-O-N＝CH-、-CH2NRCH2-、-NR(CH2)1-3-、 -(CH2)1-3NR-、-S-、-CH2OCH2-、-O(CH2)1-3-、-(CH2)1-3O-、 -CH2SCH2-、-S(CH2)0-3-、-(CH2)0-3S-、二價(jià)(C2-C6)亞烷基、二價(jià)(C2-C6)亞烯基、或二價(jià)(C2-C6)亞炔基，其中R是氫或C1-C3烷基； L2可以是-NRN＝CH-、-ON＝CH-、-N＝CH-、-C(＝O)-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-； Ar2可以是任選取代的苯基或5-或6-元含氮雜芳環(huán)，例如吡啶基、嘧啶基、二唑基、噻唑基、_唑基、三嗪基、喹啉基、吡咯基、呋喃基、噻唑基； Ar2中的任選取代基可選自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-和硝基； Ar1可以是任選取代的5-或6-元含氮雜芳環(huán)，例如吡啶基、嘧啶基、二唑基、噻唑基、_唑基、三嗪基、喹啉基、吡咯基、呋喃基、噻唑基，其中L3可與環(huán)上相對(duì)于ACHA1O-基的4位上的環(huán)碳原子相連(對(duì)于6-元環(huán))，或者與ACHA1O-基作為在1位、Ar2L2-基作為在2位計(jì)數(shù)的4位的環(huán)碳原子相連(對(duì)于5-元環(huán))； Ar1可以是任選取代的苯環(huán)，其中L3與苯環(huán)上相對(duì)于ACHA1O-基的4位相連； 當(dāng)t是1時(shí)，Ar3可以是任選取代的苯環(huán)，或任選取代的5-或6-元雜芳環(huán)，例如吡啶基、嘧啶基、二唑基、噻唑基、_唑基、三嗪基、喹啉基、吡咯基、呋喃基或噻唑基； 環(huán)Ar1或Ar3中的任選取代基可選自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基(C1-C6)-或芳基(C1-C6烷氧基)-； 當(dāng)t是0時(shí)，L3可以是一個(gè)鍵； A可以是-COOH或羧基生物電子等排物，所述羧基生物電子等排物選自-SO2NHR和-P(＝O)(OH)(OR)(其中R是氫甲基或乙基)、-SO2OH、-P(＝O)(OH)(NH2)、-C(＝O)NHCN和符合以下通式的基團(tuán)
目前優(yōu)選A是羧基； A1可以是氫或甲基。
依據(jù)本發(fā)明使用的化合物(I)包括通式(IV)的化合物及其鹽、水合物或溶劑合物，據(jù)信它們本身是新穎的，形成本發(fā)明另一個(gè)方面
式中，A、A1、L3、Ar3、Ar2和t如同在關(guān)于通式(I)中所定義和討論的，R13表示氫或一種或多種任選的取代基，L2是如上定義的L2組A的成員。包括A1是氫，L2是如上定義的L2組B的成員的情況。
化合物(IV)中可存在以下結(jié)構(gòu)特征，這些結(jié)構(gòu)特征可以任何相容的形式組合 A可以是-COOH、或羧基生物電子等排物，所述羧基生物電子等排物選自-SO2NHR和-P(＝O)(OH)(OR)(其中R是氫甲基或乙基)、-SO2OH、-P(＝O)(OH)(NH2)、-C(＝O)NHCN和符合以下通式的基團(tuán)
目前優(yōu)選A是羧基。
R13可表示一種或多種選自以下的取代基氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基(C1-C6)-或芳基(C1-C6烷氧基)-。
A1可以是甲基，或者A1可以是氫。
通式(IV)的一個(gè)優(yōu)選子集具有通式(IVA)
式中，A、A1、L3、t、Ar3、R13如同在以上關(guān)于通式(I)和(IV)的化合物中所定義和討論的，R14是任選取代的苯基或5-或6-元雜芳基。
化合物(IV)的另一個(gè)優(yōu)選子集具有通式(IVB)
式中，A1、L3、t和Ar3如同以上關(guān)于通式(I)、(IV)和(IVA)中所定義和討論的，R14是任選取代的苯基或5-或6-元雜芳基。
通式(IV)的另一個(gè)優(yōu)選子集具有通式(IVC)
式中，R13表示選自以下的取代基氟、氯、溴、碘、(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基巰基(alkylmercapto)、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-和硝基，R14是任選取代的苯基或5-或6-元雜芳基。在該子集中，R14可以是2-取代、2，4-二取代、2，6-二取代或2，4，6-三取代的苯環(huán)，其中取代基選自氟、氯、溴、碘、(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基巰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-和氰基。該子集具體包括其中A1是氫的化合物。
在任何如上所定義和討論的其中A1是甲基的化合物(I)、(IV)(IVA)、(IVB)或IVC)中，A1所連接的碳原子優(yōu)選具有S立體化學(xué)構(gòu)型。
具體的本發(fā)明的新型化合物如下 4-氯-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸， 4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸， [4-溴-2-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸， {4-溴-2-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {2-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-4-硝基苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {2-[1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-4-乙基苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2，4-二溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(4-溴-2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， 2-[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]丙酸， (S)-2-[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]丙酸， 2-{4-溴-2-[1-(2-氯苯基)-1-H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， (S)-2-{4-溴-2-[1-(2-氯苯基)-1-H-吡唑-4-羰基]苯氧基}_丙酸， 2-{4-溴-2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， (S)-2-{4-溴-2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， {4-溴-2-[1-(2-乙氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(4-溴-2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-甲硫基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-溴-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， 2-{4-溴-2-[1-(4-溴-2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， 2-{4-溴-2-[1-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， (S)-2-{4-溴-2-[1-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， 2-{4-溴-2-[1-(2-甲硫基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， (S)-2-{4-溴-2-[1-(2-甲硫基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， {4-溴-2-[1-(2，4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， 2-{4-溴-2-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， 2-{4-溴-2-[1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸， {4-溴-2-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2，6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-乙基-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(2-氯-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸， [4-溴-2-(1-萘-1-基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸， {4-溴-2-[2-(4-氯芐基)噻唑-4-基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[3-(4-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸， {4-溴-2-[3-(2，6-二氯-芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸， {4-溴-2-[3-(2-三氟甲基芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}-乙酸， 4-溴-2-[3-(2，6-二氯-苯基)異_唑-5-羰基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[3-(1-苯基環(huán)丙基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸， {4-溴-2-[3-(2，4-二氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸， 以及它們的鹽、水合物和溶劑合物。
本發(fā)明還包括包含屬于上述通式(IV)、(IVA)、(IVB)或(IVC)的化合物的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
組合物 如上所述，本發(fā)明涉及的化合物能夠調(diào)節(jié)CRTH2活性，可用于治療能夠得益于這種調(diào)節(jié)的疾病。這類疾病的例子如上所述，包括哮喘、變態(tài)反應(yīng)和鼻炎。
應(yīng)理解，對(duì)任何具體病患的具體劑量水平取決于許多因素，包括所用的具體化合物的活性、年齡、體重、大致健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速率、聯(lián)合用藥和進(jìn)行治療的具體疾病的嚴(yán)重性。如藥學(xué)領(lǐng)域中所需要的，根據(jù)臨床試驗(yàn)來確定最佳的劑量水平和定量給藥的頻率。
可制備本發(fā)明涉及的化合物，用于通過與它們的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)相容的任何途徑給藥?？煽诜o藥的組合物的形式可以是片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、液體制劑和凝膠制劑，諸如口服、局部或無菌的胃腸外溶液或懸浮液。用于口服給藥的片劑和膠囊劑可以是單位劑型，可含有常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑，諸如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填料，諸如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑，諸如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，諸如馬鈴薯淀粉，或可接受的潤(rùn)濕劑如十二烷基硫酸鈉?？筛鶕?jù)通常制藥行業(yè)中熟知的方法對(duì)藥片進(jìn)行包衣?？诜后w制劑的形式可以是例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或者可以表現(xiàn)為干燥產(chǎn)品，該產(chǎn)品在使用前與水或其它合適的載體重新構(gòu)建。這類液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，例如懸浮劑，諸如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠氫化的食用脂肪；乳化劑，諸如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(可包括食用油)，諸如杏仁油、分餾的椰子油、油酯如丙三醇、丙二醇或乙醇；防腐劑，諸如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯，或山梨酸，以及如果需要的話，常規(guī)的增香劑或著色劑。
對(duì)于局部施用于皮膚，將藥物制成乳膏、洗劑或軟膏?？捎糜谒鏊幬锏娜楦嗷蜍浉嘀苿┦潜绢I(lǐng)域眾所周知的常規(guī)制劑，例如標(biāo)準(zhǔn)藥物手冊(cè)如英國(guó)藥典(British Pharmacopoeia)中所描述的。
對(duì)于局部施用于眼睛，將藥物制成在合適的無菌水性或非水性載體中的溶液或懸浮液。該溶液或懸浮液中還可以含有添加劑，例如緩沖劑，諸如偏亞硫酸氫鈉或乙二胺四乙酸二鈉(disodium edeate)；防腐劑，包括殺細(xì)菌劑和殺真菌劑，諸如乙酸苯汞或硝酸苯汞、二氯芐氯銨或氯己定；和增稠劑，諸如羥丙甲纖維素。
也可以將該藥物配制成用于吸入，例如作為鼻噴入劑、或干粉或氣溶膠吸入劑。
活性成分也可以在無菌介質(zhì)中通過胃腸外給藥。根據(jù)使用的載體和濃度，藥物可以懸浮或溶解在載體中。有利的是，將如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑之類的佐劑溶解在載體中。
本發(fā)明涉及的化合物可以單獨(dú)給藥，或者作為與其它用于治療具有主要炎性成分的疾病的藥物的組合治療的一部分。在治療哮喘、鼻炎和過敏性氣道綜合癥的情況中，這類藥物包括皮質(zhì)類固醇、長(zhǎng)效吸入性β激動(dòng)劑、色甘酸、奈多羅米、茶堿、白細(xì)胞三烯受體拮抗劑、抗組胺劑和抗膽堿能藥(例如，異丙托銨)且這些藥物通常作為鼻噴入劑、干粉或氣溶膠吸入劑給藥。
在治療關(guān)節(jié)炎和相關(guān)炎性疾病中，其它已知的藥物包括糖皮質(zhì)激素類、NSAID(非類固醇抗炎藥物-常規(guī)的前列腺素合成抑制劑、COX-2抑制劑、水楊酸鹽)和DMARD(緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物，諸如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、金、環(huán)孢霉素)。
合成路徑 本發(fā)明所涉及的化合物(I)的合成有多種合成方案，但是所有的方案都依賴于合成有機(jī)化學(xué)家已知的化學(xué)。因此，可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中描述的且本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的步驟來合成通式I的化合物。通常的文獻(xiàn)來源是；“高等有機(jī)化學(xué)(Advanced organic chemistry)”，第4版(Wiley)，J March；“綜合的有機(jī)轉(zhuǎn)化(Comprehensive Organic Transformation)”，第2版(Wiley)，R.C.Larock；“雜環(huán)化學(xué)手冊(cè)(Handbook of HeterocyclicChemistry)”，第2版(Pergamon)，A.R.Katritzky)；例如在“Synthesis”、“Acc.Chem.Res.”、“Chem.Rev”中找到的綜述文章；或者可以通過在線標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)搜索識(shí)別的主要文獻(xiàn)資源，或如“Chemical Abstracts”或“Beilstein”之類的次要資源。
在以下的討論中，A表示羧酸、羧基生物電子等排物、或被保護(hù)的羧酸或生物電子等排物、或它們的前體。在后一種情況中，意味著要進(jìn)行脫保護(hù)步驟。A1表示氫或甲基。
本發(fā)明中所要保護(hù)的許多化合物可通過苯酚前體與LG-CH(A1)-A反應(yīng)來合成，其中LG是離去基團(tuán)，A是羧酸或被保護(hù)的類似物(analog)或前體、或生物電子等排物或其被保護(hù)的類似物。

如以下的方程式所示，可通過連接兩個(gè)合適地官能化且(如果需要的話)適當(dāng)保護(hù)的含有活性部分La2和Lb2的鏈段來形成連接基L2。La2和Lb2定義為可通過例如親核取代、多重鍵加成或環(huán)化反應(yīng)形成給定的如下所示的L2連接基的任何部分。

例如，可以通過Ar2-Alk1-“離去基團(tuán)”與親核衍生物H-Z-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H反應(yīng)來形成表現(xiàn)為-Alk1-Z-(Alk2)p-的連接基-L2-，其中Z可以是O、S或NR，Alk1可以是烷基。該反應(yīng)還可以通過調(diào)換La2和Lb2的官能團(tuán)(functionalisation)，使Z和Alk2連接。其中Z是SO或SO2的連接基可以通過相應(yīng)的-(Alk1)m-S-(Alk2)p-衍生物在合適的條件下發(fā)生氧化反應(yīng)而得到。
其它代表性的例子-L2-是-Alk1-Z-(Alk2)p-(其中，Z是NH(CO)或NHSO2)，可通過Ar2-(Alk1)-NH2分別與?；苌铩半x去基團(tuán)”-CO-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H或“離去基團(tuán)”-SO2-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H反應(yīng)來形成?；蛘撸撧D(zhuǎn)化反應(yīng)可以通過使用合適的偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和促進(jìn)劑如1-羥基苯并三唑，直接分別與酸HO-CO-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H和HO-SO2-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H反應(yīng)來進(jìn)行。類似地，-L2-是-Alk1-Z-(Alk2)p-(其中，Z是NH(CO)NH)，可通過使用合適的酸或堿催化作用使Ar2-(Alk1)-NH2與異氰酸酯衍生物OCN-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H反應(yīng)而形成。在NH(CO)或NHSO2的情況中，該反應(yīng)還可以通過調(diào)換La2和Lb2的官能團(tuán)來進(jìn)行，提供“逆-鍵(retro-bond)”。類似地，可以使Z和Alk2之間連接。
金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)如Stille偶聯(lián)反應(yīng)、Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)、Heck反應(yīng)和Sonogashira反應(yīng)可用于合成L2是二價(jià)亞烷基、二價(jià)亞烯基或二價(jià)亞炔基的例子。
通常通過相應(yīng)的肼和醛在乙醇中或在無溶劑的條件下發(fā)生縮合反應(yīng)來形成L2是腙的化合物。
同樣，可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)化反應(yīng)步驟，使用合適的溶劑、催化劑和溫度來制備L2是-(Alk1)m-Z-(Alk2)p-的化合物，其中Z是5-元雜環(huán)體系，例如，
例如，通過La2是酰基酰肼、Lb2是酰胺或硫代酰胺，或者通過La2和Lb2的逆取向(reverse orientation)，來形成1，2，4-三唑。通過La2是偕胺肟(amidoxime)、Lb2是羧酸酯，或者通過La2和Lb2的逆取向，來形成1，2，4-_二唑。通過La2是?；ｋ?、Lb2是羧酸酯，或者通過La2和Lb2的逆取向，來形成1，3，4-_二唑。通過La2是硫代酰胺、Lb2是鹵代酮，或者通過La2和Lb2的逆取向，來形成噻唑。通過La2是炔、Lb2是腈氧化物(nitriloxide)，或者通過逆取向在環(huán)加成反應(yīng)中形成異_唑。
按照類似的方式，如下文所述，可根據(jù)對(duì)于L2中描述的步驟通過形成連接基L3來制備通式I的化合物。因此，La和Lb定義為可通過例如親核取代、多重鍵加成或環(huán)化反應(yīng)形成如下所示的給定連接基的任何部分。

Ar1部分也可以是用于以逐步方式連接L2和L3部分的中心支架。這可以通過Ar1核的芳基取代基與L2和/或L3連接，接著再進(jìn)一步官能化，形成最終的通式I化合物來實(shí)現(xiàn)。
而且，Ar1部分也可以通過含有L2和L3單元的反應(yīng)物的環(huán)化反應(yīng)來組裝，其中反應(yīng)物可以如下所示含有全部其它部分
或者以能夠進(jìn)一步官能化為上述最終的通式I的結(jié)構(gòu)的形式。一個(gè)這樣的例子如下所示
例如，可由酰基酰肼和酰胺或硫代酰胺制備1，2，4-三唑；可由偕胺肟和羧酸酯制備1，2，4-_二唑；可由?；ｋ潞汪人狨ブ苽?，3，4-_二唑；可由硫代酰胺和α-鹵代酮制備噻唑；通過各種環(huán)加成反應(yīng)制備吡啶。
反應(yīng)中使用的結(jié)構(gòu)單元可以是商購(gòu)的，或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方案制備的，這些制備方案在“高等有機(jī)化學(xué)(Advancedorganic chemistry)”，第4版Edition(Wiley)，J March，“綜合的有機(jī)轉(zhuǎn)化(Comprehensive Organic Transformation)”，第2版(Wiley)，R.C.Larock，“雜環(huán)化學(xué)手冊(cè)(Handbook of Heterocyclic Chemistry)”，第2版(Pergamon)，A.R.Katritzky或其它合適的文獻(xiàn)資源中進(jìn)行了描述。文中的例子描述了合成Ar1是苯基的化合物的具體方案。通過改變實(shí)施例中使用的中間體可以得到類似的化合物。
以下實(shí)施例說明了本發(fā)明所涉及的化合物的制備。一些化合物通過合成得到，而一些則是通過商購(gòu)?fù)緩降玫?。在?shí)施例中 一般注釋 在Personal Chemistry Emrys Optimizer中進(jìn)行微波化學(xué)。在BrukerAvance AMX 300 MHz儀器上得到NMR光譜。在Agilent 1100系列的儀器上進(jìn)行LC/MS。LC/MS方法如下An10p8柱XTerra MS C18；流量1.0毫升/分鐘；梯度0-5分鐘15-100％MeCN(在水中)，5-7_分鐘100％MeCN；改性劑5mM甲酸銨；MS-離子化模式API-ES(正)。An10n8柱XTerra MS C18；流量1.0毫升/分鐘；梯度0-5分鐘15-100％MeCN(在水中)，5-7_分鐘100％MeCN；改性劑5mM甲酸銨；MS-離子化模式API-ES(負(fù))。
一般合成途徑I
一般合成途徑II
一般步驟1(GP1) 3-甲?；c芳基肼的縮合反應(yīng) 向在反應(yīng)管中的在乙醇中的3-甲?；?1.0毫摩爾)和芳基肼(1.0毫摩爾)中加入4.0M的KOH(1.0毫升，4.0毫摩爾)水溶液。將該管密封，通過微波加熱到120℃，并維持7分鐘(420秒)。向該反應(yīng)混合物中加入3％的HCl，直到pH＜1，靜置以便沉淀。過濾出沉淀物，用少量乙醇洗滌。產(chǎn)物直接使用，或者通過用乙醇重結(jié)晶或快速色譜進(jìn)行純化。
一般步驟2(GP2) 苯酚的烷基化反應(yīng) 向在丙酮(1毫升)中的苯酚(0.5毫摩爾)中加入溴乙酸乙酯(85毫克，0.5毫摩爾)或2-溴丙酸乙酯(91毫克，0.5毫摩爾)和K2CO3(75毫克，0.54毫摩爾)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮。產(chǎn)物直接使用，或者通過用MeOH重結(jié)晶或快速色譜進(jìn)行純化。
一般步驟3(GP3) 酯的水解 向在THF(0.5毫升)中的酯(0.10毫摩爾)中加入在水(0.5毫升)中的LiOH·H2O(6.3毫克，0.15毫摩爾)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)以上，加入3％的HCl，至少pH＜1，用CH2Cl2萃取該混合物。有機(jī)相進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮，得到產(chǎn)物。
一般步驟4(GP4) Suzuki偶聯(lián)/酯水解 向芳基溴(0.20毫摩爾)、芳基硼酸(0.21毫摩爾)和Pd(PPh3)2Cl2(9毫克，0.01毫摩爾)中加入MeCN(0.4毫升，脫氣的)和1.0M Na2CO3(0.4毫升，脫氣的)。通過通入氬氣_分鐘并用微波加熱(150℃，300秒)而使反應(yīng)混合物脫氣，然后加入3％的HCl，直到pH＜1，并用CH2Cl2萃取。萃取液通過硅藻土過濾，并濃縮，通過固相提取(預(yù)填充的1克SAX柱)或快速色譜來純化殘余物。
中間體-1
4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸乙酯。根據(jù)GP2由(5-溴-2-羥基-苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)酮和溴乙酸乙酯制備，得到215毫克(100％)白色晶體。該產(chǎn)物無需純化，直接使用LC/MS(an10p8)Rt6.15分鐘，m/z429[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.46(m，2H)，7.53(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.59(d，J＝2.5Hz，1H)，7.73-7.78(m，2H)，8.17(s，1H)，8.58(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.3，61.9，65.5，114.0，114.5，119.8，125.3，127.7，129.8，131.8，132.3，132.7，134.6，139.6，142.7，154.1，168.5，186.9。

4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸。根據(jù)GP3由4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸乙酯(31毫克，0.072毫摩爾)制備，得到28.4毫克(99％)白色固體LC/MS(an10p8)Rt 3.14分鐘，m/z401；1H NMR(CDCl3)δ3.51(s，1H)，4.80(s，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.64-7.69(m，1H)，7.72-7.77(m，3H)，8.19(s，1H)，8.52(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ67.2，115.1，116.6，120.1，124.5，128.4，130.0，131.9，133.3，136.2，139.2，143.3，155.2，169.9，187.6。
中間體-2
2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸乙酯。根據(jù)GP2由(2-羥基苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)酮(264毫克，1.0毫摩爾)和溴乙酸乙酯制備，得到235毫克(67％)的白色固體狀的標(biāo)題化合物δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.67(s，2H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.10(ts，J＝7.4，0.8Hz，1Hz)，7.29-7.36(m，1H)，7.41-7.53(m，4H)，7.72-7.78(m，2H)，8.18(s，1H)，8.58(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.3，61.7，65.4，112.2，118.8，119.3，119.7，120.0，122.1，125.8，127.6，129.7，129.9，130.1，130.6，131.8，132.1，136.3，139.7，142.8，155.0，168.9，188.7。

2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸。根據(jù)GP3由2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸乙酯制備，并用柱色譜純化(SiO2，EtOAc庚烷，1∶1)，得到15毫克(56％)白色固體狀的標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt2.90分鐘，m/z321.0[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.83(s，2H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.54-7.61(m，1H)，7.66(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.70-7.75(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ67.7，115.5，120.1，122.8，124.7，128.3，128.6，129.9，131.0，131.9，134.0，139.3，143.5，156.6，170.4，189.3。
中間體-3
4-氟-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸乙酯。根據(jù)GP2由4-氟-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯酚(282毫克)和溴乙酸乙酯制備，得到335毫克(91％)黃色固體LC/MS(an10n8)Rt 3.16，m/z339.0[M-H]-；1HNMR(CDCl3)δ1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，4.23(t，J＝7.1Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.81(dd，J＝9.0，4.0Hz，1H)，7.13(ddd，J＝8.9，4.5，3.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.1，3.2Hz，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.24-7.50(m，2H)，7.72-7.78(m，2H)，8.18(s，1H)，8.58(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.3，61.8，66.1，114.0(d，JCF＝7.6Hz)，116.8(d，JCF＝24.5Hz)，118.3(d，JCF＝23.5Hz)，119.7，125.2，127.7，129.7，131.8，139.6，142.8，151.1(d，JCF＝2.2Hz)，157.6(d，JCF＝241.1Hz)，168.7，187.1。

4-氟-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸.根據(jù)GP3由4-氟-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸乙酯(31毫克)制備，得到30毫克(100％)淺黃色固體LC/MS(an10n8)Rt 3.16，m/z339.0[M-H]-；1HNMR(CDCl3)δ4.60(s，2H)，6.90(dd，J＝9.2Hz，1H)，7.08-7.17(m，1H)，7.21(dd，J＝7.9，3.0Hz，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.65(d，J＝7.5Hz，2H)，8.06(s，1H)，8.44(s，1H)。
中間體-4
4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙腈。向(5-溴-2-羥基-苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)酮(342毫克)中加入溴乙腈(122毫克)、丙酮(2毫升)和K2CO3(140毫克)，將反應(yīng)物攪拌24小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在水和EtOAc之間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮，得到383毫克(100％)黃色固體，該固體直接使用在后續(xù)步驟中LC/MS(an10p8)Rt 4.39分鐘，m/z381.5[M+1]+；1H NMR(CDCl3)δ4.80(s，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.45-7.54(m，2H)，7.60-7.69(m，2H)，7.69-7.75(m，2H)，8.03(s，1H)，8.31(s，1H)；13CNMR(CDCl3)δ55.2，114.7，116.6，116.7，120.1，125.1，128.2，129.9，131.0，132.6，133.2，135.0，139.3，142.7，153.0，186.0。

[5-溴-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)苯基](1-苯基-1H-吡唑-4-基)酮.向[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]-乙腈(38毫克)中加入NaN3(66毫克)、ZnBr2(59毫克)、異丙醇(1.3毫升)和水(1.6毫升)，將該反應(yīng)混合物加熱到回流，并維持1小時(shí)。向該混合物中加入3％的HCl(1毫升)和EtOAc(4毫升)，并攪拌，直到清楚地出現(xiàn)兩相。向水相中加入3％的HCl，直到pH＜1，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，進(jìn)行干燥(MgSO4)和濃縮，得到47毫克白色泡沫LC/MS(an10n8)Rt 2.93，m/z 243.0[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ5.69(s，2H)，7.13(d，J＝8.6 Hz，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.62-7.71(m，2H)，7.71-7.79(m，1H)，8.13(s，1H)，8.45(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ63.3，115.6，117.7，120.3，124.5，128.6，130.0，131.2，132.0，132.9，136.3，139.1，143.5，154.7，188.4。

3-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)聯(lián)苯-4-氧基乙酸。根據(jù)GP4由[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸乙酯和苯基硼酸制備LC/MS(an10p8)Rt 1.05分鐘，m/z 398.6[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.86(s，2H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35-7.57(m，8H)，7.70-7.75(m，2H)，7.78(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.84(d，J＝2.3Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.54(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ67.7，115.8，120.1，124.8，127.1，128.0，128.3，129.1，129.3，129.4，129.9，132.3，136.2，139.3，139.3，143.5，155.8，170.4，189.3。
中間體-5
(5-溴-2-羥基苯基)-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)酮。向6-溴-3-甲?；?253毫克)在異丙醇(3毫升)和CH2Cl2(2毫升)中的懸浮液中加入2-肼基吡啶(109毫克)，將該混合物攪拌15分鐘，形成黃色漿料。向該漿料中加入KOH(0.25克)的水(0.25毫升)溶液，將該反應(yīng)混合物加熱到回流，并維持1小時(shí)。用水稀釋該反應(yīng)混合物，加入3％的HCl，直到pH＜1，并用CH2Cl2(2x)萃取。萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到342毫克橙色泡沫，用快速色譜純化該產(chǎn)物(SiO2，EA∶庚烷，1∶1)，得到53毫克(15％)的黃色固體LC/MS(an10p8)Rt 5.0分鐘，m/z343.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ6.98(d，J＝8.9Hz，1H)，7.31(ddd，J＝7.3，4.9，0.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.87-7.93(m，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04-8.09(m，1H)，8.02(s，1H)，8.47-8.51(m，1H)，9.13(s，1H)，11.94(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ110.9，113.3，120.8，121.6，122.8，123.1，130.5，133.5，138.9，139.3，143.3，148.7，161.9，191.4。
中間體-6
4-溴-2-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸乙酯。根據(jù)GP2由(5-溴-2-羥基苯基)-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)酮(43毫克)制備，并通過快速色譜純化(SiO2，EtOAc∶庚烷，1∶2)，得到34毫克(63％)淺黃色固體LC/MS(an10p8)Rt 4.9分鐘，m/z429.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.62(s，2H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.53(ddd，J＝8.9，2.6，1.0Hz，1H)，7.58(d，J＝2.5Hz，1H)，7.82-7.99(m，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.40-8.44(m，1H)，8.99(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.3，61.8，66.1，114.5，114.7，131.6，132.3，132.4，134.6，139.1，148.5，154.4，168.3，187.1。

4-溴-2-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸。根據(jù)GP3由[4-溴-2-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]-乙酸乙酯(21毫克)制備，得到20毫克白色泡沫LC/MS(an10n8)Rt 2.8分鐘，m/z401.9[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.79(s，2H)，6.98(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.67(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.75(d，J＝2.5Hz，1H)，7.86-7.94(m，1H)，8.02-8.08(m，1H)，8.22(s，1H)，8.43-8.48(m，1H)，9.04(s，1H)。
中間體-7
(5-溴-2-羥基-苯基)-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]酮。向6-溴-3-甲?；?cromone)(253毫克，1.0毫摩爾)在乙醇(5毫升)中的懸浮液中加入4-甲氧基苯肼(175毫克，1.0毫摩爾)，并將該混合物在氬氣下攪拌12小時(shí)，得到橙色漿料。向該漿料中加入KOH(260毫克)的水(0.25毫升)溶液，將該反應(yīng)混合物加熱到回流，并維持1_小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入3％的HCl，直到pH＜1，并放置在冰上，以便沉淀。過濾出沉淀物，用少量冷乙醇洗滌，得到256毫克(69％)米色固體，該固體無需進(jìn)一步純化直接使用LC/MS(an10p8)Rt 5.0分鐘，m/z372.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.88(s，3H)，6.98(d，J＝8.9Hz，1H)，7.03(d，J＝9.1Hz，2H)，7.59(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.66(d，J＝9.1Hz，2H)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，8.15s，1H)，8.39(s，1H)，11.92(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ55.9，110.9，115.0，120.8，121.6，121.8，122.9，130.7，133.5，138.8，142.3，159.7，161.8。
中間體-8
4-溴-2-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸乙酯。根據(jù)GP2由(5-溴-2-羥基苯基)-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]酮和溴乙酸乙酯制備LC/MS(anl0p8)Rt 4.59分鐘，m/z458.4/460.4[M+H]+；1HNMR(CDCl3)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，3.84(s，3H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，4.62(s，2H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.58(d，J＝2.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.46(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.3，55.8，61.9，65.6，114.1，114.4，114.8，121.4，125.0，131.6，132.4，132.6，133.2，134.5，142.5，154.1，159.2，168.5，186.9。

4-溴-2-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP3由4-溴-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸乙酯(23毫克)制備，得到21毫克(97％)白色泡沫LC/MS(an10n8)Rt 5.76分鐘，m/z428.9[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ3.86(s，3H)，4.77(s，2H)，6.94(d，J＝8.9 Hz，1H)，6.99(d，J＝9.2Hz，2H)，7.59-7.66(m，3H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，8.14(d，J＝0.6 Hz，1H)，8.40(d，J＝0.6Hz，1H)13C NMR(CDCl3)δ55.9，67.2，115.0，115.1，116.6，121.8，124.2，130.7，131.8，132.7，133.2，136.1，143.2，155.2，159.7，169.9，187.6。

[3′，5′-二氟-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)聯(lián)苯-4-氧基]乙酸。根據(jù)GP4由[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸乙酯和3，5-二氟苯基硼酸制備LC/MS(an10n8)Rt 3.03分鐘，m/z434.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.85(s，2H)，6.81(td，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)，7.14(d，J＝8.9Hz，1H)，7.41(d，J＝6.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66-7.78(m，4H)，8.23(s，1H)，8.57(s，1H)
[4′-氯-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)聯(lián)苯-4-氧基]乙酸。根據(jù)GP4由[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸乙酯和4-氯苯基硼酸制備LC/MS(an10n8)Rt 3.08分鐘，m/z432.5[M-H]-。

[4-氯-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸。根據(jù)GP2和GP3由(2-羥基-5-氯苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-甲酮和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 3.08分鐘，m/z356.6[M+1]+；1H NMR(CDCl3)δ4.75(s，2H)，6.95(d，J＝8.9Hz，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.44-7.52(m，3H)，7.55(d，J＝2.6 Hz，1H)，7.69-7.75(m，2H)，8.18(s，1H)，8.52(s，1H)。

[4-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸。根據(jù)GP2和GP3由(2-羥基-5-甲基苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-甲酮和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 3.08分鐘，m/z356.6[M+1]+；1H NMR(CDCl3)δ2.37(s，3H)，4.78(s，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33-7.51(m，5H)，7.73(d，J＝6Hz，2H)，8.16(s，1H)，8.51(s，1H)，11.21(br s，1H)。

[4-氯-3-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸。根據(jù)GP2和GP3由(3-氯-6-羥基-2-甲基-苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲酮和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 3.34分鐘，m/z370.6[M+1]+；1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，3H)，4.77(s，2H)，6.92(s，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.59(s，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，8.19(s，1H)，8.52(s，1H)，10.39(br s，1H)。

[2，4-二氯-6-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸。根據(jù)GP2和GP3由(3，5-二氯-2-羥基苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲酮和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 3.27分鐘，m/z390.5[M+1]+；1H NMR(CDCl3)δ4.72(s，2H)，7.38-7.51(m，4H)，7.57-7.58(m，1H)，7.70(d，J＝8.1 Hz，2H)，8.06(s，1H)，8.36(s，1H)，9.23(br s，1H)。

4-溴-2-[1-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2-氯苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 3.02分鐘，m/z436.4[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.76(s，2H)，6.94(d，J＝8.9Hz，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.53-7.67(m，3H)，7.74(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.40(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ67.2，115.0，116.7，123.9，127.9，128.2，128.7，130.55，130.59，131.1，133.3，136.2，136.6，137.1，143.1，155.2，170.0，187.5。

4-溴-2-[1-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)由6-溴-3-甲酰基色酮和3-氯苯肼制備LC/MS(an10p8)Rt 3.57分鐘，m/z436.4[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.76(s，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.34(dm，J＝6.8Hz，1H)，7.41(t，J＝8.3Hz，1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(m，1H)，8.17(s，1H)，8.51(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ66.8，115.1，116.2，117.9，120.4，124.9，128.3，130.7，131.0，132.0，133.2，135.8，136.1，140.2，143.4，155.0，170.1，187.4。

4-溴-2-[1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?-溴苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 3.75分鐘，m/z480.3[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.75(s，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59-7.65(m，5H)，7.66-7.69(m，1H)，8.16(s，1H)，8.50(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ66.5，115.0，115.9，121.5，121.8，124.9，130.8，131.8，133.0，133.1，135.9，138.2，143.4，154.8，170.6，187.4。

4-溴-2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、4-氯苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 3.53分鐘，m/z436.4[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.74(s，2H)，6.88(d，J＝8.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.63-7.70(m，3H)，8.17(s，1H)，8.49(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ66.4，114.9，115.7，121.2，124.9，130.0，130.9，131.9，133.1，133.9，135.9，137.7，143.3，154.7，170.8，187.4。

4-溴-2-[1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-乙基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.58分鐘，427.0m/z[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，2.58(q，J＝7.5，2H)，4.76(s，2H)，6.93(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.37-7.48(m，2H)，7.62(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.72(d，J＝2.5Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.18(s，1H)。

4-硝基-2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-硝基-3-甲酰基色酮、4-氯苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.44分鐘，m/z401.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.84(d，2H)，7.1(d，J＝9.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，8.22(s，1H)，8.36(d，J＝9.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.53(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ65.6，112.9，121.3，124.9，126.2，128.2，130.0，130.1，131.9，134.1，137.6，142.4，143.3，159.7，169.9，186.2。

4-硝基-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-硝基-3-甲?；?、2-乙基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.05分鐘，m/z367.8[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.83(s，2H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34-7.42(m，1H)，7.44-7.53(m，1H)，7.65-7.72(m，1H)，8.26(s，1H)，8.34(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，8.41(d，J＝2.6Hz，1H)，8.53(s，1H)。

4-溴-2-[1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2-溴苯肼和溴乙酸乙酯制備Rt 3.38分鐘，m/z480.6[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.75(s，2H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34-7.64(m，6H)，7.73-7.74(m，2H)，8.22(s，1H)，8.36(s，1H)。

4-溴-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-氟苯肼和溴乙酸乙酯制備Rt 3.36分鐘，m/z418.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.75(s，2H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.21-7.42(m，3H)，7.62(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝2.5Hz，1H)，7.85-7.92(m，1H)，8.20(s，1H)，8.5 1(d，J＝2.3Hz，1H)；13CNMR(CDCl3)δ66.9，115.0，116.3，117.1，117.4，124.62，124.63，125.0，125.39，125.44，127.4，127.5，129.6，129.7，130.8，133.2，135.8，136.8，143.0，152.3，155.0，155.6，170.5，187.4。

4-溴-2-[1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2-三氟甲基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 3.44分鐘，m/z468.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.72(s，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53-7.75(m，5H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，8.20(s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ66.8，114.9，116.2，124.3，126.3，126.7，127.58，127.64，129.2，130.3.130.7，133.2，136.0，136.9，143.1，155.0，170.3，187.4。

4-溴-2-[1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、3-溴苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 4.29分鐘，m/z480.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.79(s，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28-7.40(m，1H)，7.53(d，J＝9Hz，1H)，7.65-7.73(m，3H)，7.96(s，1H)，8.18(s，1H)；8.51(s，1H)。

4-溴-2-[1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、3-三氟甲基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 4.54分鐘，m/z468.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.76(s，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.57-7.66(m，3H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89-7.96(m，1H)，8.04(s，1H)，8.20(s，1H)，8.59(s，1H)，9.15(br s，1H)。

4-溴-2-[1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2，4-二氯苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 4.35分鐘，m/z468.6[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ4.76(s，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.57-7.69(m，3H)，7.89(m，1H)，8.19(s，1H)，8.69(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ55.8，103.6，106.2，115.2，119.5，120.6，120.7，121.1，122.4，125.5，125.6，127.1，128.3，133.4，145.1，160.9，177.4。

4-硝基-2-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-硝基-3-甲?；?-氯苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.42分鐘，m/z401.8[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.83(s，2H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，7.42-7.48(m，2H)，7.56-7.63(m，2H)，8.34-8.40(m，2H)，8.5(s，2H)。

4-硝基-2-[1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-硝基-3-甲?；?、2-溴苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.33分鐘，m/z445.9[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.85(s，2H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，7.37-7.81(m，4H)，8.32-8.44(m，3H)，8.50(s，1H)。

4-溴-2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，6-二氯苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.56分鐘，m/z468.6[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.72，6.88(d，J＝8.9Hz，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(m，1H)，8.14(s，1H)，8.26(s，1H)。

4-乙基-2-[1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-乙基-3-甲?；?、2-溴苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.88分鐘，m/z428.8[M+H]+。

2-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-4-異丙基苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-異丙基-3-甲?；?、2-氯苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.83分鐘，m/z398.8[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.28(d，J＝7.0Hz，6H)，2.93(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，4.82(s，2H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40-7.65(m，6H)，8.28(s，1H)，8.40(s，1H)。

{4-溴-2-[1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?-三氟甲氧基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 3.24分鐘，m/z484.6[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.75(s，2H)，6.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.72-7.80(m，2H)，8.17(s，1H)，8.51(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ66.5，115.0，115.8，121.4，122.5，125.0，130.8，132.0，133.1，136.0，137.6，143.4，148.6，148.7，154.8，170.8，187.4。

4-溴-2-[1-(2，4-二溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，4-二溴苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 3.41分鐘，m/z556.4[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.75(s，2H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.73(d，J＝2.5Hz，1H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.37(s，1H)。

4-溴-2-[1-(4-溴-2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、4-溴-2-氯苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 3.34分鐘，m/z512.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.78(s，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51-7.76(m，5H)，8.21(s，1H)，8.42(s，1H)。

4-溴-2-[1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2，4，6-三氯苯肼和溴乙酸乙酯制備Rt 3.35分鐘，m/z502.6[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.91(s，2H)，7.05(d，J＝8.9Hz，1H)，7.68(s，2H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.31(s，1H)，8.43(s，1H)，9.03(br s，1H)。

4-甲氧基-2-[1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?，4-二氯苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.46分鐘，m/z350.9[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.81(s，3H)，4.77(s，2H)，7.02-7.16(m，3H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，2H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，8.17(s，1H)，8.52(s，1H)。

2-[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]丙酸。根據(jù)GP2和GP3由(5-溴-2-羥基苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)酮和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.51分鐘，m/z 415[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.65(d，J＝6.8Hz，3H)，4.93(q，J＝6.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35-7.43(m，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.62(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.70-7.76(m，3H)，8.17(s，1H)，8.52(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ18.8，75.2，114.8，116.7，120.1，124.4，128.3，130.0，133.3，136.2，139.2，143.3，155.0，173.1，187.8。
2(S)-[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)-苯氧基]-丙酸。將(5-溴-2-羥基苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)酮(100毫克，0.29毫摩爾)、(R)-(+)-溴乙酸(44毫克，0.29毫摩爾)、2-溴丙酸乙酯和K2CO3(80毫克，0.58毫摩爾)在丙酮中于室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物在EtOAc和稀HCl(pH～1)之間分配。有機(jī)相進(jìn)行干燥(Na2SO4)和濃縮，通過快速色譜純化殘余物(EtOAc∶庚烷，1∶1)，得到55毫克(46％)標(biāo)題化合物手性HPLC(柱Ciracel OD(0.46厘米×24厘米)；洗脫液等度洗脫，85％己烷+15％2-丙醇+0.1％TFA；流量0.5毫升/分鐘)Rt 15.7分鐘，＞90％e.e.(洗脫外消旋物質(zhì)，對(duì)映異構(gòu)體基線分離Rt 15.7和16.7分鐘)MS和NMR光譜對(duì)應(yīng)于外消旋物質(zhì)。

2-{4-溴-2-[1-(2-氯苯基)-1-H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2-氯苯肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.56分鐘，448.9m/z[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.65(d，J＝7.0Hz，3H)，4.93(q，J＝7.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.55-7.64(m，3H)，7.74(s，1H)，8.23(s，1H)，8.42(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ18.9，75.4，115.0，117.0，124.1，128.1，128.4，128.9，130.7，131.3，133.6，136.4，136.8，137.3，143.3，155.2，173.5，188.0。

2-{4-溴-2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2，6-二氯苯肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.55分鐘，482.9m/z[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.65(d，J＝6.8Hz，3H)，4.91(q，J＝6.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，1H)，7.41-7.53(m，3H)，7.62(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.74(d，J＝2.4，1H)，8.17(s，1H)，8.28(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ18.9，75.1，114.9，116.8，124.2，129.3，130.7，132.0，133.6，134.5，135.6，136.4，137.6，143.6，155.1，173.6，187.8。

{4-溴-2-[1-(2-氰基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2-肼基芐腈(根據(jù)van der Mey等人在J.Med. Chem.2003，2008-2016中的描述制備)和溴乙酸乙酯制備1HNMR(DMSO-d6)δ4.72(s，2H)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36(t，J＝15.1，7.3Hz，1H)，7.8(m，4H)，8.29(d，J＝8.3Hz，1H)，9.03(s，1H)，9.66(s，1H)，13.04(br s，1H)。

{4-溴-2-[1-(2-乙氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2-乙氧基苯肼和2-溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.33分鐘，m/z446.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.47(t，J＝7.0Hz，3H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，4.78(s，2H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36(td，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.79(d，J＝2.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.65(s，1H)。

{4-溴-2-[1-(4-溴-2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP 1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、4-溴-2-乙基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.78分鐘，m/z506.6[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ1.16(td，J＝7.8，2.4Hz，3H)，2.58(qd，J＝7.8，1.8Hz，2H)，4.77(s，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.15(s，1H)，8.19(s，1H)。

{4-溴-2-[1-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、4-溴-2-乙基苯肼和溴乙酸乙酯制備 LC/MS(an10n8)Rt 2.77分鐘，m/z492.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.75(s，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00-7.09(m，3H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29-7.40(m，4H)，7.62-7.68(m，2H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.60(s，1H)。

{4-溴-2-[1-(2-甲硫基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?-甲硫基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.26分鐘，m/z446.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ2.46(s，3H)，4.77(s，2H)，6.93(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.39-7.49(m，3H)，7.62(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.23(s，1H)，8.31 (s，1H)。

{4-溴-2-[1-(2-溴-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2-溴-4-甲基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.47分鐘，m/z492.6[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，3H)，4.80(s，2H)，6.99(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.20(s，1H)，8.33(s，1H)。

2-{4-溴-2-[1-(4-溴-2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、4-溴-2-乙基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.72分鐘，m/z522.6[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.16(t，J＝7.7Hz，3H)，1.67(d，J＝6.8Hz，3H)，2.59(q，J＝7.5Hz，2H)，4.95(q，J＝7.0Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.17(s，1H)，8.18(s，1H)。

2-{4-溴-2-[1-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-苯氧基苯肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.68分鐘，m/z508.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.65(d，J＝6.8Hz，3H)，4.92(q，J＝7.3Hz，1H)，6.96-7.18(m，5H)，7.26-7.39(m，4H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.61(s，1H)。

2-{4-溴-2-[1-(2-乙氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2-乙氧基苯肼和2-溴丙酸乙酯制備 LC/MS(an10p8)Rt 2.39分鐘，m/z458.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.49(t，J＝7.1Hz，3H)，1.86(d，J＝7.1Hz，3H)，4.19(m，2H)，4.98(q，J＝6.9Hz，1H)，7.02-7.12(m，3H)，7.37(t，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.67(s，1H)。

2-{4-溴-2-[1-(2-甲硫基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?-乙氧基苯肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.56分鐘，460.9m/z[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.7 1(d，J＝6.8Hz，3H)，2.46(s，3H)，4.96(q，J＝7.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.9Hz，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.64(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.22(s，1H)，8.32(s，1H)。

2-{4-溴-2-[1-(2-溴-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2-溴-4-甲基苯肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.74分鐘，506.8m/z[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.72(d，J＝7.0Hz，3H)，2.45(s，3H)，4.98(q，J＝7.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.9Hz，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.67(dd，J＝8.9，2.43Hz，1H)，7.81(d，J＝2.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.34(s，1H)。

2-{4-溴-2-[1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，4-二氯苯肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.83分鐘，482.8m/z[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.50(d，J＝6.0Hz，3H)，4.75(q，J＝4.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.61(s，1H)，8.16(s，1H)，8.32(s，1H)。

{4-溴-2-[1-(2-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?-三氟甲氧基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.43分鐘，m/z482.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.77(s，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45-7.50(m，3H)，7.65(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.23(s，1H)，8.40(s，1H)。

{2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-4-乙基苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-乙基-3-甲?；?、2，6-二氯苯肼和溴乙酸乙酯制備 LC/MS(an10n8)Rt 2.25分鐘，m/z416.8[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，2.69(q，J＝7.7Hz，2H)，4.82(s，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，8.14(s，1H)，8.25(s，1H)。

{4-溴-2-[1-(2，4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2，4-二甲基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.41分鐘，m/z428.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ2.26(s，3H)，2.40(s，3H)，4.75(s，2H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.9，2.46Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.15(s，1H)，8.22(s，1H)。

2-{4-溴-2-[1-(2，4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，4-二甲基苯肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.40分鐘，m/z442.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ1.67(d，J＝6.9Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，4.93(q，J＝6.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.7，1.52Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.15-8.16(m，2H)。

[2-(1-芐基-1H-吡唑-4-羰基)-4-溴苯氧基]乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；⑵S基肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.14分鐘，m/z414.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.70(s，2H)，5.36(s，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28-7.30(m，2H)，7.40-7.46(m，3H)，7.57(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.01(s，1H)，8.04(s，1H)。

2-[2-(1-芐基-1H-吡唑-4-羰基)-4-溴苯氧基]丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；⑵S基肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.16分鐘，m/z428.8[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ1.59(d，J＝6.8Hz，3H)，4.88(q，J＝7.1Hz，1H)，5.35(s，2H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30-7.42(m，5H)，7.53-7.71(m，2H)，8.01(s，2H)。

{4-溴-2-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?-氯-2-甲基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.49分鐘，m/z448.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ2.27(s，3H)，4.75(s，2H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.31(s，2H)，7.36(s，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.17(s，1H)，8.21(s，1H)。

{4-溴-2-[1-(2，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2，5-二氯苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.46分鐘，m/z468.6[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.78(s，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.7，2.44Hz，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.9，2.53Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.1，2.36Hz，2H)，8.22(s，1H)，8.45(s，1H)。

{4-溴-2-[1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-甲基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.20分鐘，m/z430.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，4.79(s，2H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.11(t，J＝8.2Hz，2H)，7.40(t.d，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.76(d，J＝2.5Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.60(s，1H)。

{4-溴-2-[1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、3，4-氯苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.77分鐘，m/z468.6[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.78(s，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，1H)，7.69(d，J＝2.43Hz，2H)，7.91(d，J＝2.46Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.53(s，1H)。

2-{4-溴-2-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、4-氯-2-甲基苯肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.55分鐘，m/z462.7[M-H]-；1HNMR(CDCl3)δ1.65(d，J＝6.9Hz，3H)，2.28(s，3H)，4.92(d，J＝6.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.37(s，1H)，7.63(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.19(s，2H)。

2-{4-溴-2-[1-(2，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2，5-二氯苯肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.51分鐘，m/z482.6[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ1.70(d，J＝6.8Hz，3H)，4.90(q，J＝6.9Hz，1H)，6.93(d，J＝9.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.68(d，J＝2.3Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，8.22(s，1H)8.45(s，1H)。

2-{4-溴-2-[1-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、3，4-二氯苯肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.83分鐘，m/z482.6[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ1.63(d，J＝6.8Hz，3H)，4.93(q，J＝6.9Hz，1H)，6.92(d，J＝9.03Hz，1H)，7.55-7.65(m，3H)，7.70(s，1H)，7.93(d，J＝2.25Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.57(s，1H)。

2-{4-溴-2-[1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-乙基-3-甲?；?，6-二氯苯肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.23分鐘，m/z444.7[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ1.68(d，J＝7.0Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.95(d，J＝7.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.63(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.79(s，1H)，8.19(s，1H)，8.62(s，1H)。

[4-氨基-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸.將4-硝基-2-(苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸乙酯(190毫克，0.48毫摩爾)和10％Pd/C(100毫克)在MeOH(50毫升)中的混合物在氫氣氛下攪拌12小時(shí)，然后通過硅藻土墊過濾，并濃縮，根據(jù)GP3使產(chǎn)物水解，得到標(biāo)題化合物。

{4-溴-2-[1-(4-溴-2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、4-溴-2-氯苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.57分鐘，m/z526.6[M-H]-；1H NMR(DMSO)δ1.31(d，J＝6.8Hz，3H)，4.94(q，J＝6.6Hz，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53(d，J＝2.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，8.04(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.77(s，1H)。

2-{4-溴-2-[1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2，4，6-三氯苯肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.61分鐘，m/z516.6[M-H]+；1H NMR(DMSO)δ1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，4.94(q，J＝7.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.99(s，2H)，8.26(s，1H)，8.72(s，1H)。

2-{4-溴-2-[1-(2，4-二溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?，4-二溴苯肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.87分鐘，m/z572.7[M+H]+；1H NMR(DMSO)δ1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，4.93(q，J＝6.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.3，2.3Hz，2H)，7.66(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，8.15(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.72(s，1H)。

{4-溴-2-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2，6-二乙基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.54分鐘，m/z457.0[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，J＝7.3Hz，6H)，2.35(q，J＝7.3Hz，4H)，4.82(s，2H)，6.99(d，J＝8.9Hz，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，2H)，7.48(m，1H)，7.67(m，1H)，7.79(s，1H)，8.11(s，1H)，8.27(s，1H)，8.87(br s，1H)。

{4-溴-2-[1-(2，6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2，6-二乙基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.27分鐘，m/z428.9[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ2.07(s，6H)，4.74(s，2H)，6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19(d，J＝7.3Hz，2H)，7.25-7.35(m，1H)，7.55-7.66(m，1H)，7.71(s，1H)，8.06(s，1H)，8.23(s，1H)，8.91(br s，1H)。

{4-溴-2-[1-(2-乙基-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-乙基-6-甲基苯肼和溴乙酸乙酯制備Rt 2.43分鐘，m/z443.0[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.12(t，J＝7.8Hz，3H)，2.05(s，3H)，2.33(q，J＝7.8Hz，2H)，4.76(s，2H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14-7.25(m，2H)，7.31-7.41(m，1H)，7.56-66(m，1H)，7.72(s，1H)，8.06(s，1H)，8.22(s，1H)，8.93(br s，1H)。

{4-溴-2-[1-(2-異丙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2-乙基-6-甲基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.76分鐘，m/z444.9[M+H]+；1H NMR(CDC13-d)δ1.22(d，J＝6.5Hz，6H)，2.89(七重峰，J＝6.1Hz，1H)，4.76(s，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.49(s，2H)，7.62(d，1H)，7.72(s，1H)，8.15(s，1H)，8.20(s，1H)，8.92(br s，1H)。

[4-乙氧基-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-乙氧基-3-甲?；?、苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 1.97分鐘，m/z367.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝6.8Hz，3H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，4.78(s，2H)，7.01-7.13(m，2H)，7.15(s，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.46-7.57(m，2H)，7.71-7.75(m，2H)，8.16(s，1H)，8.50(s，1H)。

[4-丁基-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸。將[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸乙酯(472毫克，1.1毫摩爾)、1-丁基硼酸(102毫克，1.0毫摩爾)和Pd(dppf)Cl2(72毫克，0.05毫摩爾)在THF(10毫升)和水(1毫升)中的溶液在氬氣下回流24小時(shí)。用CH2Cl2萃取反應(yīng)混合物，有機(jī)相通過硅藻土過濾，并濃縮，通過快速色譜純化殘余物(SiO2，EtOAc∶庚烷，1∶10至1∶1)。濃縮最純的部分(～10毫克)，根據(jù)GP3水解殘余物L(fēng)C/MS(an10p8)Rt 2.59分鐘，m/z379.1[M+H]+；1HNMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，1.29(m，2H)，1.49(m，2H)，2.48(m，2H)，4.51(s，2H)，6.84(m，1H)，7.14(m，1H)，7.30(m，2H)，7.42(m，2H)，7.65(m，2H)，7.97(s，1H)，8.46(s，1H)。

{4-溴-2-[1-(2-氯-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2-氯-6-甲基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.49分鐘，m/z450.9[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ2.16(s，3H)，4.80(s，2H)，6.98(d，J＝9.1Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.66(d，1H)，7.77(m，1H)，8.13(s，1H)；8.24(s，1H)。

2-{4-溴-2-[1-(2，6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?，6-二甲基苯肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.55分鐘，m/z440.9[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.68(d，J＝6.8Hz，3H)，2.11(s，6H)，4.94(q，J＝7.0Hz 1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，7.19(d，J＝7.5Hz 2H)，7.28-7.32(m，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(m，1H)，8.05(s，1H)，8.22(s，1H)。

2-{4-溴-2-[1-(2，6-二乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2，6-二乙基苯肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.85分鐘，m/z469.0[M-H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.08-1.21(m，6H)，1.69-1.76(m，3H)，2.18-2.48(m，4H)，2.67(s，1H)，4.97(q，J＝6.8Hz 1H)， 6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.86(s，1H)，8.06(s，1H)，8.22(s，1H)。

2-{4-溴-2-[1-(2-異丙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲酰基色酮、2，6-二乙基苯肼和2-溴丙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.54分鐘，m/z459.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.19-1.27(m，7H)，1.67(d，J＝7.0Hz，2H)，4.92(q，J＝6.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27-7.53(m，，4H)，7.58-7.67(m，1H)，7.73(s，1H)，8.17(s，1H)，8.20(s，1H)。

{4-溴-2-[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、2，6-二氯吡啶-4肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.08分鐘，m/z469.8[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.75(s，2H)，7.05(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.64(d，J＝9.1Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.77(s，1H)，8.93(s，2H)。

{4-溴-2-[1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、4-三氟甲基苯肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10n8)Rt 2.88分鐘，m/z468.9[M-H]-；1H NMR(CDCl3)δ4.78(s，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，2H)，7.91(d，J＝8.9Hz，2H)，8.23(s，1H)，8.65(s，1H)。

[4-溴-2-(1-萘-1-基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸。根據(jù)GP1、GP2和GP3由6-溴-3-甲?；?、1-萘肼和溴乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.649分鐘，m/z451.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.78(s，2H)，6.93(d，J＝8.85Hz，1H)，7.52-7.68(m，6H)，7.73-7.82(m，2H)，7.93-8.05(m，2H)，8.33(s，1H)，8.38(s，1H)。
一般合成途徑IV
一般步驟5(GP5) 將2-(2-溴乙酰基)苯氧基乙酸乙酯(0.1毫摩爾)和酰胺(X＝O)或硫代酰胺(X＝S)(2.5毫摩爾)的混合物未經(jīng)稀釋地(neat)在微波爐中于140℃的溫度加熱3小時(shí)。在冷卻后，固體殘余物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。分離各相，干燥有機(jī)相(MgSO4)，并在真空下濃縮。通過快速色譜純化粗制固體，得到相應(yīng)的_唑或噻唑衍生物。
中間體-9
(2-乙?；?4-溴苯氧基)乙酸乙酯。根據(jù)GP2由5’-溴-2’-羥基苯乙酮(2克，9.3毫摩爾)和溴乙酸乙酯(1.03毫升，9.3毫摩爾)制備，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(2.64克，8.7毫摩爾，94％)LC/MS(an10p8)Rt3.3分鐘，m/z301[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.32(t，3H)，2.71(s，3H)，4.30(q，2H)，4.72(s，2H)，6.76(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.88(s，1H)。
中間體-10
[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯。向冷卻(0℃)的(2-乙?；?4-溴苯氧基)乙酸乙酯(2.5克，8.3毫摩爾)的CHCl3(25毫升)溶液中緩慢加入溴(425微升，8.3毫摩爾)。在完成后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)?；旌衔镌贑H2Cl2和鹽水之間分配。有機(jī)相用鹽水進(jìn)行洗滌，干燥(MgSO4)，并在真空下濃縮，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(2.97克，7.8毫摩爾，94％)1H NMR(CDCl3)δ1.35(t，3H)，4.32(q，2H)，4.75(s，2H)，4.76(s，2H)，6.77(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.97(s，1H)。

[4-溴-2-(2-苯基_唑-4-基)苯氧基]乙酸。根據(jù)GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和苯甲酰胺制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10p8)Rt 2.6分鐘，m/z374/376[M+H]+。

{4-溴-2-[2-(4-甲氧基苯基)_唑-4-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙?；?苯氧基]乙酸乙酯和4-甲氧基苯甲酰胺制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10p8)Rt 2.61分鐘，m/z404[M+H]+。

{4-溴-2-[2-(4-氯苯基)_唑-4-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙?；?苯氧基]乙酸乙酯和4-氯苯甲酰胺制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10p8)Rt 2.90分鐘，m/z407.7[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.89(s，2H)，7.09(d，1H)，7.48(d，1H)，7.64(d，2H)，8.08(d，2H)，8.20(s，1H)，8.89(s，1H)，13.2(br s，1H)。

{4-溴-2-[2-(3-甲氧基苯基)_唑-4-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和3-甲氧基苯甲酰胺制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10p8)Rt 2.68分鐘，m/z404[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.87(s，1H)，4.89(s，2H)，7.09(m，2H)，7.4-7.7(m，4H)，8.22(s，1H)，8.89(s，1H)，13.3(br s，1H)。

{4-溴-2-[2-(4-乙氧基苯基)_唑-4-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和4-乙基苯甲酰胺制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10p8)Rt 2.80分鐘，m/z418/420[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.36(t，3H)，4.10(q，2H)，4.88(s，2H)，7.07(m，3H)，7.47(d，1H)，8.00(d，2H)，8.20(s，1H)，8.82(s，1H)，13.4(br s，1H)。

[2-(2-芐基_唑-4-基)-4-溴苯氧基]乙酸。根據(jù)GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙?；?苯氧基]乙酸乙酯和2-苯基乙酰胺制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10p8)Rt 2.47分鐘，m/z388[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.22(s，2H)，4.84(s，2H)，7.04(d，1H)，7.25(m，5H)，7.43(d，1H)，8.06(s，1H)，8.69(s，1H)，13(br s，1H)。

{4-溴-2-[2-(3-甲氧基芐基)_唑-4-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙?；?苯氧基]乙酸乙酯和2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10p8)Rt 2.45分鐘，m/z418[M+H]+。

{4-溴-2-[2-(2-氯-4-氟芐基)_唑-4-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙?；?苯氧基]乙酸乙酯和2-(2-氯-4-氟苯基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10p8)Rt 2.75分鐘，m/z440[M+H]+。

{4-溴-2-[2-(2，6-二氯芐基)_唑-4-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙?；?苯氧基]乙酸乙酯和2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10p8)Rt 2.75分鐘，m/z456/458/460[M+H]+。

{4-溴-2-[2-(4-甲氧基芐基)_唑-4-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙?；?苯氧基]乙酸乙酯和2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10p8)Rt 2.40分鐘，m/z418[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.72(s，3H)，4.14(s，1H)，4.85(s，1H)，6.92(m，2H)，7.02(d，1H)，7.2(d，1H)，7.23(d，1H)，7.44(d，1H)，8.05(s，1H)，8.67(s，1H)，13.2(br s，1H)。

[4-溴-2-(2-苯基噻唑-4-基)苯氧基]乙酸。根據(jù)GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙?；?苯氧基]乙酸乙酯和硫代苯甲酰胺制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10p8)Rt 2.69分鐘，m/z390[M+H]+。

{4-溴-2-[2-(4-氯芐基)噻唑-4-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP5和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙?；?苯氧基]乙酸乙酯和2-(4-氯苯基)硫代乙酰胺制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10p8)Rt 2.69分鐘，m/z390[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ4.42(s，2H)，4.86(s，2H)，7.06(d，1H)，7.45(m，5H)，8.33(s，1H)，8.41(s，1H)，13.2(br s，1H)。
一般合成途徑V
一般步驟6(GP6) 羰基噻唑的合成 將硫代酰胺(1.0毫摩爾)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(1.2毫摩爾)的混合物在氮?dú)庀掠谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。在減壓而不加熱的條件下除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到相應(yīng)的N’-硫代芳?；纂撸摦a(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用在后續(xù)步驟中。
向2-(2-溴乙?；?苯氧基乙酸乙酯(1毫摩爾)和N’-硫代芳?；纂?1毫摩爾)的苯(2.6毫升)溶液中加入過量的三乙胺(5毫摩爾)。在室溫下攪拌過夜后，在真空下除去溶劑。殘余物在EtOAc和飽和NaHCO3水溶液之間分配。有機(jī)相進(jìn)行干燥(MgSO4)，并在真空下濃縮。通過快速色譜純化粗物質(zhì)，得到硫代酰胺。

[4-溴-2-(2-苯基噻唑-5-羰基)苯氧基]乙酸。根據(jù)GP6和GP3由[4-溴-2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯和硫代苯甲酰胺制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10p8)Rt 2.44分鐘，m/z418[M+H]+。
一般合成途徑VI
一般步驟7(GP7) _唑的合成 將苯甲酰胺(1.0毫摩爾)和2-溴乙酰苯(0.5毫摩爾)未經(jīng)稀釋地在Emrys Optimizer微波爐中于140℃加熱3小時(shí)。在冷卻后，加入EtOAc和CH2Cl2，過濾除去所形成的沉淀。濾液在真空下濃縮，通過快速色譜純化，得到相應(yīng)的_唑。
中間體-11
(4-溴-2-氨基甲?；窖趸?乙酸乙酯。根據(jù)GP2由溴水楊酰胺和溴乙酸乙酯制備1H NMR(CDCl3)δ1.35(t，3H)，4.34(q，2H)，4.73(s，2H)，5.87(br s，1H)，6.76(d，1H)，7.56(d，1H)，8.33(br s，1H)，8.39(s，1H)。

[4-溴-2-(4-苯基-_唑-2-基)-苯氧基]乙酸。根據(jù)GP7由(4-溴-2-氨基甲?；窖趸?乙酸乙酯和2-溴乙酰苯制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10p8)Rt 2.32分鐘，m/z374/376[M+H]+。
一般合成途徑VII
一般步驟8(GP8) 羥肟酰氯(hydroximic acid chloride)的合成 向醛肟(1.0毫摩爾)的CH2C12(1.7毫升)溶液中一次加入N-氯丁二酰亞胺(1.0毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物在氬氣氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水。分離各相。有機(jī)相進(jìn)行干燥(MgSO4)，并在真空下濃縮，得到相應(yīng)的羥肟酰氯衍生物，該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。
一般步驟9(GP9) 異_唑的合成 在4小時(shí)內(nèi)，向羥肟酰氯(1.0毫摩爾)和(4-溴-2-丙炔?；?propynoyl)-苯氧基)乙酸乙酯(1.0毫摩爾)的干燥CH2Cl2(3.7毫升)溶液中緩慢加入Et3N(1.0毫摩爾)的干燥CH2Cl2(0.6毫升)溶液(使用彈簧泵(springe-pump))。在加料完成后，用水、鹽水洗滌反應(yīng)混合物，并干燥(MgSO4)，在真空下濃縮。通過快速色譜純化粗油，得到相應(yīng)的異_唑衍生物。
中間體-12的合成
(4-溴-2-甲?；窖趸?乙酸乙酯。根據(jù)GP2由5-溴-2-羥基苯甲醛制備LC/MS(an10p8)Rt 3.45分鐘，m/z287[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H)，4.25(q，2H)，4.74(s，2H)，6.79(d，1H)，7.60(d，1H)，7.94(s，1H)，10.46(s，1H)。
[4-溴-2-(1-羥基-3-三甲基硅烷基丙-2-炔基)苯氧基]乙酸乙酯。向(三甲基甲硅烷基)乙炔(3.93克，40.0毫摩爾)在干燥THF(40毫升)中的冷卻(-78℃)溶液中緩慢加入2.5M的丁基鋰的己烷(14.54毫升，36.36毫摩爾)溶液。在-78℃攪拌30分鐘后，將該混合物轉(zhuǎn)移到(4-溴-2-甲?；窖趸?乙酸乙酯(10.44克，36.36毫摩爾)在干燥THF(120毫升)中的冷卻(-78℃)溶液中。在轉(zhuǎn)移完成后，將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌45分鐘。向該反應(yīng)混合物中緩慢加入飽和NH4Cl(40毫升)水溶液，然后加入Et2O(40毫升)。使猝滅的反應(yīng)混合物升溫到室溫。分離各相，用Et2O(2x)萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(MgSO4)，在真空下濃縮。通過柱色譜(SiO2)純化粗油，然后與在CH2Cl2(160毫升)中的聚苯乙烯負(fù)載的緩血酸胺(PS-Trisamine，4.17毫摩爾/克，8克)一起攪拌90分鐘。過濾除去樹脂，在真空下濃縮濾液，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(7.6克，19.7毫摩爾，54％)。LC/MS(an10p8)Rt 4.30分鐘，m/z408[M+Na]+；1HNMR(CDCl3)δ0.24(s，9H)，1.31(t，3H)，4.27(q，2H)，4.71(s，2H)，5.79(s，1H)，6.74(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.79(d，1H)。
[4-溴-2-(3-三甲基硅烷基丙炔?；?苯氧基]乙酸乙酯。向[4-溴-2-(1-羥基-3-三甲基硅烷基丙-2-炔基)苯氧基]乙酸乙酯(0.95克，2.46毫摩爾)的CH2Cl2(10毫升)溶液中分兩批加入活性MnO2(1.5克+1克)，將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘。通過硅藻土墊過濾除去固體，在真空下濃縮濾液，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.83克，2.16毫摩爾，87％)。LC/MS(an10p8)Rt 4.70分鐘，m/z383[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ0.30(s，9H)，1.30(t，3H)，4.27(q，2H)，4.72(s，2H)，6.81(d，1H)，7.58(dd，1H)，8.10(s，1H)。
(4-溴-2-丙炔?；窖趸?乙酸乙酯。向[4-溴-2-(3-三甲基硅烷基丙炔?；?苯氧基]乙酸乙酯(0.83克，2.16毫摩爾)的甲醇(20毫升)溶液中加入0.1M的Na2B4O7水溶液(10毫升)。在室溫下攪拌2-3分鐘后，加入Et2O和1N HCl水溶液。分離各相，用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)，并在真空下濃縮，得到在靜置后結(jié)晶的黃色油狀標(biāo)題化合物(0.65克，2.09毫摩爾，96％)。LC/MS(an10p8)Rt 3.58分鐘，m/z311[M+H]+；1HNMR(CDCl3)δ1.31(t，3H)，3.45(s，1H)，4.27(q，2H)，4.74(s，2H)，6.83(d，1H)，7.61(dd，1H)，8.14(d，1H)。

[4-溴-2-(3-苯基異_唑-5-羰基)苯氧基]乙酸根據(jù)GP8和GP9由苯甲醛肟(benzalddoxime)和(4-溴-2-丙炔酰基苯氧基)乙酸乙酯制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 3.07分鐘，m/z400[M-H]-；1H NMR(DMSO)δ4.77(s，2H)，7.13(d，1H)，7.53(m，3H)，7.73-7.92(m，5H)。

{4-溴-2-[3-(2，6-二氯-苯基)異_唑-5-羰基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP8和GP9由2，6-二氯苯甲醛肟和(4-溴-2-丙炔酰基苯氧基)乙酸乙酯制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.74分鐘，m/z471.9[M+H]+。
一般合成途徑VIII
一般步驟10(GP10) 偕胺肟(amidoxime)的合成 將鈉(1.25毫摩爾)加入到干燥甲醇(1毫升)中，得到溶液A。將鹽酸羥胺(1.2毫摩爾)溶解在干燥甲醇(1毫升)中，得到溶液B。將溶液A和B混合，在冰浴中冷卻，并過濾。然后向該濾液中加入腈(1毫摩爾)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，得到相應(yīng)的偕胺肟?；衔镌诠枘z色譜上進(jìn)行純化(EtOAc/庚烷1/2)，或者不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。
一般步驟11(GP11) _二唑的合成 向鈉(3.3毫摩爾)的干燥乙醇(10毫升)溶液中依次加入偕胺肟(1.15毫摩爾)、分子篩(1克)和苯甲酸甲酯(1毫摩爾)。在回流下攪拌12小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻，并通過硅藻土墊過濾。用甲醇和CH2Cl2洗滌硅藻土墊。在真空下除去溶劑，將殘余物與水一起攪拌。過濾出沉淀物，干燥，得到相應(yīng)的_二唑。化合物在硅膠色譜上純化(EtOAc∶庚烷，1∶2)，或者不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用。

[4-溴-2-(3-苯基-[1，2，4]_二唑-5-基)苯氧基]乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和芐腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.41分鐘，m/z373.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.97(s，2H)，7.2(d，1H)，7.62(s，3H)，7.82(d，2H)，8.10(d，1H)，8.2(s，1H)。

{4-溴-2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和4-氟芐腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.49，m/z391.4[M-H]-。

{4-溴-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和4-甲氧基芐腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.44分鐘，m/z403.4[M-H]-。

{4-溴-2-[3-(4-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸.根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和4-氯芐腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.68分鐘，m/z407.4[M-H]-。

{4-溴-2-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和4-三氟甲氧基芐腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.09分鐘，m/z457.5[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.96(s，2H)，7.21(d，1H)，7.59(d，2H)，7.82(d，1H)，8.22(d，3H)。

{4-溴-2-[3-(3-甲氧基苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和3-甲氧基芐腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.47分鐘，m/z403.4[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，4.96(s，2H)，7.20(d，2H)，7.5(t，1H)，7.6(s，1H)，7.67(d，1H)，7.8(d，1H)，8.2(s，1H)。

{4-溴-2-[3-(3-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和3-氯芐腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.69分鐘，m/z407.4[M-H]-；1H NMR(DMSO)δ4.97(s，2H)，7.2(d，1H)，7.6(m，2H)，7.7(d，1H)，7.8(d 2H)，8.2，(s，1H)。

{4-溴-2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}-乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和4-三氟甲基芐腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.83分鐘，m/z441.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.97(s，2H)，7.2(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.9(d，2H)，8.2(d，1H)，8.3(d，2H)。

{4-溴-2-[3-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和2-甲氧基芐腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.31分鐘，m/z403.4[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ2.5(s，3H)，4.94(s，2H)，7.2(m，3H)，7.5(t，1H)，7.7(d，1H)，7.9(d，1H)，8.1(s，1H)。

{4-溴-2-[3-(2-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和2-氯芐腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.50分鐘，m/z407.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.94(s，2H)，7.2(d，1H)，7.5-7.7(m，3H)，7.8(dd，1H)，8.0(d，1H)，8.1(s，1H)。

{2-[3-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-4-溴-苯氧基}-乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和3，5-雙三氟甲氧基芐腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 3,332分鐘，m/z509.5[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.96(s，2H)，7.2(d，1H)，7.8(d，1H)，8.2(s，1H)，8.4(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(s，1H)。

{4-溴-2-[3-(2，6-二氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和2，6-二氯-芐腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.59分鐘，m/z441.4[M-H]-。

{4-溴-2-[3-(4-苯氧基-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和4-苯氧基芐腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 3.29分鐘，m/z465.5[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ4.95(s，2H)，7.2(m，6H)，7.4(t，2H)，7.8(d，1H)，8.0(d，2H)，8.1(s，1H)。

{4-溴-2-[3-(3-三氟甲基苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}-乙酸。根據(jù)GP10、GP 11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和3-三氟甲基芐腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.96分鐘，m/z441.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.97(s，2H)，7.2(d，1H)，7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2(s，1H)，8.3(s，1H)，8.4(d，1H)。

{4-溴-2-[3-(4-三氟甲氧基-芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和(4-三氟甲氧基苯基)乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.76分鐘，m/z4715[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.2(s，2H)，4.9(s，2H)，7.1(d，1H)，7.3(d，2H)，7.5(d，2H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。

{4-溴-2-[3-(4-氯-芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和(4-氯苯基)乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt2.54分鐘，m/z421.4[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ4.2(s，2H)，4.9(s，2H)，7.1(d，1H)，7.4(s，4H)，7.8(d，1H)，8.0(s，1H)。

[2-(3-芐基-[1，2，4]_二唑-5-基)-4-溴-苯氧基]-乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和苯基乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.26分鐘，m/z387.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.2(s，2H)，4.9(s，2H)，7.1(d，1H)，7.3(m，5H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。

{4-溴-2-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和(4-氟苯基)乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.38分鐘，m/z405.4[M-H]-。

{4-溴-2-[3-(3，5-二氟-芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和(3，5-二氟苯基)乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.44分鐘，m/z423.4[M-H]-。

{4-溴-2-[3-(4-甲氧基-芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和(4-甲氧基苯基)乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.25分鐘，m/z417.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.1(s，2H)，4.9(s，2H)，6.9(d，2H)，7.1(d，1H)，7.2(d，2H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。

{4-溴-2-[3-(2-甲氧基-芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和(2-甲氧基-苯基)-乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.25分鐘，m/z417.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ3.7(s，3H)，4.1(s，2H)，4.9(s，2H)，6.9(t，1H)，7.0(d，1H)，7.1(d，1H)，7.2(m，2H)，7.7(d，1H)，8.0(s，1H)。

{4-溴-2-[3-(2-氯-芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和(2-氯苯基)乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.48分鐘，m/z421.4[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ4.2(s，2H)，4.9(s，2H)，7.1(d，1H)，7.3(m，2H)，7.4(m，2H)，7.7(dd，1H)，8.0(d，1H)。

{4-溴-2-[3-(2，6-二氯-芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和(2，6-二氯苯基)乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.58分鐘，m/z455/457/459[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.4(s，2H)，4.9(s，2H)，7.1(d，1H)，7.4(t，1H)，7.5(d，2H)，8.7-7.8(dd，1H)，8.0(d，1H)。

{4-溴-2-[3-(2，4-二氯-芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和(2，4-二氯苯基)乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2,78分鐘，m/z455/457/459[M-H]-。

{4-溴-2-[3-(3，4-二氯芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和(3，4-二氯苯基)乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.81分鐘，m/z455/457/459[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.3(s，2H)，4.8(s，2H)，7.1(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.6(d，1H)，7.7(dd，1H)，8.0(d，1H)。

{4-溴-2-[3-(3，4-二甲氧基芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}-乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和(3，4-二甲氧基苯基)乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.20分鐘，m/z447，4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ3.72(s，3H)，3.74(s，3H)，4.1(s，2H)，4.9(s，2H)，6.8(m，2H)，6.9(s，1H)，7.1(d，1H)，7.7(dd，1H)，8.0(d，1H)。

{4-溴-2-[3-(3-甲氧基芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和(3-甲氧基苯基)乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.38分鐘，m/z417.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.1(s，2H)，4.9(s，2H)，6.8(d，1H)，6.9(m，2H)，7.1(d，1H)，7.2(t，1H)，7:8(m，1H)，8.0(d，1H)。

{4-溴-2-[3-(4-甲基芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和(4-甲基苯基)乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.72分鐘，m/z401.4[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ3.3(s，3H)，4.1(s，2H)，4.9(s，2H)，7.1(m，3H)，7.2(d，2H)，7.7(dd，1H)，8.0(d，1H)。

{4-溴-2-[3-(2-三氟甲基芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}-乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和(2-三氟甲基苯基)乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.77分鐘，m/z455.5[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.3(s，2H)，4.9(s，2H)，7.1(d，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7:6-7.7(t，1H)，7.7-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)。

{4-溴-2-[3-(3，5-二甲氧基芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和(3，5-二甲氧基苯基)乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.61分鐘，m/z447.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ3.7(s，6H)，4.1(s，2H)，4.9(s，2H)，6.4(d，1H)，6.5(d，2H)，7.1(d，1H)，7.8(dd，1H)，8.0(d，1H)。

{4-溴-2-[3-(2，4-二氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基-苯甲酸甲酯和2，4-二氯芐腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.93m/z441/443/445[M-H]-；1HNMR(DMSO)δ4.7(s，1H)，6.95-6.98(d，1H)，7.42-7.44(d，1H)，7.58-7.60(d，1H)，7.67(s，1H)，7.82-7.85(d，1H)，7.94-7.95(s，1H)。

{4-溴-2-[3-(3-氯芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基-苯甲酸甲酯和3-氯苯基乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.79m/z421.4[M-H]-；1H NMR(DMSO)δ4.21(s，2H)，4.92(s，2H)，7.15-7.18(d，1H)，7.32-7.39(m，3H)，7.45(s，1H)，7.76-7.80(dd，1H)，8.03-8.04(d，1H)。

{2-[3-(4-乙?；被S基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-4-溴苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和4-乙酰胺基苯基乙腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.15m/z444.4[M-H]-；1H NMR(DMSO)δ2.02(s，3H)，4.10(s，2H)，4.92(s，2H)，7.14-7.17(d，1H)，7.25-7.27(d，2H)，7.52-7.54(d，2H)，7.76-7.78(d，1H)，8.03(s，1H)。

{4-溴-2-[3-(1-苯基環(huán)丙基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基-苯甲酸甲酯和1-苯基-1-環(huán)丙烷腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt.2.756m/z413.4[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ0.92(m，2H)，1.11(m，2H)，4.38(s，2H)，6.63-6.66(d，1H)，6.79-6.88(m，3H)，6.93-6.95(m，2H)，7.25-7.29(dd，1H)，7.50-7.51(d，1H)。

[4-溴-2-(3-吡啶-2-基-[1，2，4]_二唑-5-基)苯氧基]乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由5-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和吡啶-2-腈制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 1.89分鐘，m/z374.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.9(s，2H)，7.2(d，1H)，7.6(m，1H)，7.8(d，1H)，8.0(t，1H)，8.2(m，2H)，8.8(d，1H)。
一般合成途徑IX

{4-溴-2-[5-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-[1，2，4]_二唑-3-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由2-羥基-5-溴-芐腈和4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-羧酸甲酯制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.96分鐘，m/z479.5[M-H]-。

{4-溴-2-[5-(4-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-3-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由2-羥基-5-溴-芐腈和4-氯苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.61分鐘，m/z407.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.3(s，2H)，6.9(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.7(d，2H)，8.0(d，1H)，8.2(d，2H)。

{4-溴-2-[5-(3-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-3-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由2-羥基-5-溴芐腈和3-氯苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.61分鐘，m/z407.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.4(s，2H)，6.9(d，1H)，7.6(m，2H)，7.8(d，1H)，8.0(s，1H)，8.2(m，2H)。

{4-溴-2-[5-(2-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-3-基]苯氧基}乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由2-羥基-5-溴芐腈和2-氯苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.45分鐘，m/z407.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.3(s，2H)，6.9(d，1H)7.6-7.7(m，4H)，8.0(s，1H)，8.2(d，1H)。

[4-溴-2-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)苯氧基]乙酸。根據(jù)GP10、GP11、GP2和GP3由2-羥基-5-溴芐腈和苯甲酸甲酯制備標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.33分鐘，m/z373.4[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ4.8(s，2H)，7.1(d，1H)，7.6-7.7(m，4H)，8.0(d，1H)，8.2(d，2H)。
一般合成途徑X
中間體-13
4-溴-2-[(乙氧基羰基甲基氨基)甲基]苯氧基乙酸乙酯。將4-溴-2-甲?；窖趸宜嵋阴?1.44克，5毫摩爾)溶解在二氯甲烷(50毫升)中，加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽(1.39克，10毫摩爾)和Et3N(1.4毫升，10毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)(h)。加入水和二氯甲烷，使有機(jī)相通過相分離過濾器，然后蒸發(fā)，得到{4-溴-2-[(E)-乙氧基羰基甲基亞氨基甲基]苯氧基}乙酸乙酯，將該產(chǎn)物再溶解在二氯甲烷(50毫升)中，用NaBH(OAc)3(2.11克，10毫摩爾)和AcOH(1毫升)處理，然后在室溫(rt)下攪拌5小時(shí)。加入飽和Na2CO3、水和二氯甲烷，使有機(jī)相通過相分離過濾器，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(1.56克，總產(chǎn)率84％)。
一般步驟12(GP12) 與異氰酸酯反應(yīng)，然后進(jìn)行環(huán)和/水解 將醛(0.6毫摩爾)溶解在二氯甲烷(6毫升)中，加入異氰酸酯(1.2毫摩爾)和Et3N(176微升，1.26毫摩爾)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入甘氨酸(150毫克，2毫摩爾)(作為過量異氰酸酯的清除劑)，將該混合物再攪拌2小時(shí)。最后加入水和二氯甲烷，使有機(jī)相通過相分離過濾器，然后蒸發(fā)，得到脲，將得到的脲溶解在乙酸(3.5毫升)中，并放入到密封的玻璃小瓶中。然后加入4M HCl(3.5毫升)，通過微波將該混合物加熱到100℃，并維持900秒(s)。在冷卻到室溫后，形成白色沉淀，在過濾和用水洗滌后得到乙內(nèi)酰脲。如果水解后該產(chǎn)物不沉淀，則向混合物中加入二氯甲烷和水，使有機(jī)相通過相分離過濾器。蒸發(fā)有機(jī)相，得到產(chǎn)物，該產(chǎn)物在一些情況中在1克SAX Acetate SPE柱上進(jìn)一步純化(用100％MeOH平衡，然后用10％的AcOH的MeOH溶液洗脫)。

4-溴-2-[3-(4-氯芐基)-2，4-二氧代咪唑烷-1-基甲基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP12由4-溴-2-[(乙氧基羰基甲基氨基)甲基]苯氧基乙酸乙酯(235毫克，0.63毫摩爾)和4-氯芐基異氰酸酯(166微升，1.26毫摩爾)制備(產(chǎn)率183.4毫克，62％)LC/MS(an10p8)Rt 2.3分鐘，m/z465[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ4.05(s，2H)，4.48(s，2H)，4.55(s，2H)，4.73(s，2H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25-7.45(m，6H)，13.11(br.s，1H)。

4-溴-2-(2，4-二氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基甲基)苯氧基乙酸。根據(jù)GP12由4-溴-2-[(乙氧基羰基甲基氨基)甲基]苯氧基乙酸乙酯和苯乙基異氰酸酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.2分鐘，m/z445[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，3.59(t，J＝7.2Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.45(s，2H)，4.76(s，2H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17-7.46(m，7H)，12.45(br.s，1H)。
一般合成途徑XI
一般步驟13(GP13) N-烷基化 將2-[2，4-二氧代噻唑烷-(5Z)-亞基甲基(dioxothiazolidin-(5Z)-ylidenemethyl)]苯氧基乙酸乙酯(0.85毫摩爾)、Cs2CO3(326毫克，1.0毫摩爾)和乙腈(10毫升)在密封的玻璃小瓶中攪拌。然后加入烷基化劑(1.0毫摩爾)，通過微波將該混合物加熱到120℃，并維持600秒。加入水，用二氯甲烷萃取該混合物。使有機(jī)相通過相分離過濾器，然后蒸發(fā)。產(chǎn)物直接使用在后續(xù)步驟中，或者通過柱色譜(SiO2)進(jìn)行純化。
一般步驟14(GP14) 氧化 將5-亞芐基噻唑烷-2，4-二酮(～0.8毫摩爾)、甲酸銨(1.0克，16毫摩爾)、Pt/C(5重量％，500毫克，0.13毫摩爾)和乙酸(12毫升)在密封的玻璃小瓶中混合，通過微波加熱到135℃，并維持1800秒。然后加入甲醇(15毫升)，將該混合物先通過20微米PE過濾器、再通過1克SAXAcetate SPE柱過濾，用另一部分甲醇(10毫升)洗滌。在甲醇蒸發(fā)后，加入二氯甲烷和水，使有機(jī)相通過相分離過濾器，濃縮，得到產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用，或者通過柱色譜在SiO2上純化。
一般步驟15(GP15) 噻唑烷-2，4-二酮的5-位的烷基化 將3-烷基-5-芳基甲基噻唑烷-2，4-二酮(0.15毫摩爾)、甲基碘(28微升，0.45毫摩爾)、Cs2CO3(147毫克，0.45毫摩爾)和乙腈(10毫升)在密封玻璃小瓶中混合，通過微波加熱到120℃，并維持3600秒。加入水和二氯甲烷，使有機(jī)相通過相分離過濾器，然后蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接用于水解。
一般步驟16(GP16) 酸酯的水解 將苯氧基乙酸乙酯(0.02-0.2毫摩爾)溶解在乙酸(5毫升)中，加入4MHCl(5毫升)，通過微波將該混合物加熱到100℃，并維持900秒。在冷卻到室溫后，形成白色沉淀，過濾出該沉淀，用水洗滌，然后干燥，得到產(chǎn)物。如果在水解后產(chǎn)物沒有沉淀，則加入二氯甲烷，用水洗滌有機(jī)相，并濃縮，殘余物在1克SAX Acetate SPE柱上純化(用100％MeOH平衡，然后用10％的AcOH的MeOH溶液洗脫)，得到產(chǎn)物。
中間體-14
4-溴-2-[2，4-二氧代噻唑烷亞基甲基]苯氧基乙酸乙酯。將4-溴-2-甲酰基苯氧基乙酸乙酯(2.47克，8.7毫摩爾)、2，4-噻唑烷二酮(1.13克(90％)，8.7毫摩爾)和乙酸銨(671毫克，8.7毫摩爾)與甲苯(9毫升)在密封的小瓶中混合，通過微波加熱到120℃，并維持600秒。在冷卻到室溫后，刮擦玻璃內(nèi)部，沉淀出產(chǎn)物。過濾該沉淀物，用甲苯洗滌，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(2.38克，71％)。

4-溴-2-[3-(4-氯芐基)-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基]苯氧基乙酸.根據(jù)GP13、GP14和GP16由4-氯芐基溴和4-溴-2-[2，4-二氧代噻唑烷-(5Z)-亞基甲基]苯氧基乙酸乙酯制備，得到50.4毫克(總產(chǎn)率21％)標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10p8)Rt 2.6分鐘，m/z482[M-H]-.1H NMR(DMSO-d6)δ3.05(dd，J＝13.8，9.7Hz，1H)，3.57(dd，J＝13.8，4.9Hz，1H)，5.11(dd，J＝9.7，4.9Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.75(s，2H)，6.91(d，J＝8.7，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.37-7.42(m，4H)，13.15(br.s，1H)。

4-溴-2-[3-(4-甲基芐基)-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP13、GP14和GP16由4-甲基芐基溴和4-溴-2-[2，4-二氧代噻唑烷-(5Z)-亞基甲基]苯氧基乙酸乙酯制備(產(chǎn)率14毫克，21％)LC/MS(an10p8)Rt 2.5分鐘，m/z462[M-H]-.1H NMR(DMSO-d6)δ2.98-3.07(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，4.63(s，2H)，4.74(s，2H)，5.07-5.13(m，1H)，6.89-6.91(m，1H)，7.11-7.16(m，4H)，7.38-7.43(m，2H)，13.11(br s，1H)。

4-溴-2-{3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基}苯氧基乙酸。根據(jù)GP13、GP14和GP16由2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮和4-溴-2-[2，4-二氧代噻唑烷-(5Z)-亞基甲基]苯氧基乙酸乙酯制備(產(chǎn)率8.2毫克，34％)LC/MS(an10p8)Rt 2.8分鐘，m/z510[M-H]-.1H NMR(DMSO-d6)δ3.01-3.09(m，1H)，3.57-3.63(m，1H)，4.79(s，2H)，5.17(s，2H)，5.21-5.24(m，1H)，6.91-6.95(m，1H)，7.44(m，2H)，7.66-7.69(m，2H)，8.07-8.09(m，2H)。

4-溴-2-[3-(3-氯芐基)-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基]苯氧基乙酸(7d)。根據(jù)GP13、GP14和GP16由3-氯芐基溴和4-溴-2-[2，4-二氧代噻唑烷-(5Z)-亞基甲基]苯氧基乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.6分鐘，m/z484[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ3.02-3.10(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，4.69(s，2H)，4.75(s，2H)，5.09-5.14(m，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.18(m，1H)，7.33-7.43(m，5H)，13.01(br s，1H)。

4-溴-2-(2，4-二氧代-3-吡啶-4-基甲基噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酸。根據(jù)GP13、GP14和GP16由4-溴甲基吡啶和4-溴-2-[2，4-二氧代噻唑烷-(5Z)-亞基甲基]苯氧基乙酸乙酯制備LC/MS(an10p8)Rt 2.1分鐘，m/z451[M+H]+。

4-溴-2-[3-(4-氯芐基)-5-甲基-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP13、GP14、GP15和GP16由4-溴甲基吡啶制備(產(chǎn)率29毫克，15％)LC/MS(an10p8)Rt 3.0分鐘，m/z496[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)1.71(s，3H)，3.24(d，J＝13.8Hz，1H)，3.39(d，J＝13.8Hz，1H)，4.63-4.68(m，4H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13-7.43(m，6H)，13.08(br s，1H)。

4-溴-2-[3-(2，6-二氯芐基)-5-甲基-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP13、GP14、GP15和GP16由2，6-二氯芐基溴制備，得到21.1毫克標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.9分鐘，m/z532[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(s，3H)，3.16(d，J＝13.6Hz，1H)，3.40(d，J＝13.6Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.92(s，2H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.21(d，J＝2.5Hz，1H)，7.35-7.48(m，4H)，12.38(br s，1H)。

4-溴-2-[3-(2-氯芐基)-5-甲基-2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基]苯氧基乙酸。根據(jù)GP13、GP14、GP15和GP16由2-氯芐基溴制備，得到22.0毫克標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(an10n8)Rt 2.8分鐘，m/z498[M-H]-；1HNMR(DMSO-d6)δ1.76(s，3H)，3.28(d，J＝13.7Hz，1H)，3.43(d，J＝13.7Hz，1H)，4.67(d，J＝3.2Hz，2H)，4.73(s，2H)，6.81(d，J＝8.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24-7.36(m，3H)，7.43-7.50(m，2H)，12.18(br s，1H)。
生物學(xué)試驗(yàn) 材料與方法 cDNA構(gòu)建物的產(chǎn)生/來源.通過PCR擴(kuò)增人海馬cDNA文庫(kù)的人CRTH2受體的編碼序列(genbank登錄號(hào)NM 004778)，利用5’HindIII和3’EcoRI將其插入pcDNA3.1(+)表達(dá)載體(invitrogen)。為產(chǎn)生CRTH2-Renilla螢光素酶(CRTH2-Rluc)融合蛋白，通過PCR擴(kuò)增不具有終止密碼子的CRTH2編碼序列和Rluc，融合在讀碼框中并亞克隆入pcDNA3.1(+)Zeo表達(dá)載體(invitrogen)。N-末端帶有GFP2標(biāo)簽的人β-視紫紅質(zhì)抑制蛋白2(β-arr2)(βarr2-GFP2)和Renilla螢光素酶購(gòu)自BioSignal Packard Inc，(Montreal，加拿大)。通過限制性內(nèi)切酶消化并在ABI Prism(Applied Biosystems，F(xiàn)oster City，加利福尼亞州)的兩個(gè)方向上測(cè)序證實(shí)了構(gòu)建物的序列相同性。
序列ID CRTH2(蛋白質(zhì)序列) MSANATLKPLCPILEQMSRLQSHSNTSIRYIDHAAVLLHGLASL LGLVENGVILFVVGCRMRQTVVTTWVLHLALSDLLASASLPFFTYF LAVGHSWELGTTFCKLHSSIFFLNMFASGFLLSAISLDRCLQVVRP VWAQNHRTVAAAHKVCLVLWALAVLNTVPYFVFRDTISRLDGRI MCYYNVLLLNPGPDRDATCNSRQAALAVSKFLLAFLVPLAIIASSH AAVSLRLQHRGRRRPGRFVRLVAAVVAAFALCWGPYHVFSLLEAR AHANPGLRPLVWRGLPFVTSLAFFNSVANPVLYVLTCPDMLRKLR RSLRTVLESVLVDDSELGGAGSSRRRRTSSTARSASPLALCSRPEEPR GPARLLGWLLGSCAASPQTGPLNRALSSTSS 序列ID CRTH2(核苷酸序列) atgtcggc caacgccaca ctgaagccac tctgccccat cctggagcag atgagccgtc tccagagcca cagcaacacc agcatccgct acatcgacca cgcggccgtg ctgctgcacg ggctggcctc gctgctgggc ctggtggaga atggagtcat cctcttcgtg gtgggctgcc gcatgcgcca gaccgtggtc accacctggg tgctgcacct ggcgctgtcc gacctgttgg cctctgcttc cctgcccttc ttcacctact tcttggccgt gggccactcg tgggagctgg gcaccacctt ctgcaaactg cactcctcca tcttctttct caacatgttc gccagcggct tcctgctcag cgccatcagc ctggaccgct gcctgcaggt ggtgcggccg gtgtgggcgc agaaccaccg caccgtggcc gcggcgcaca aagtctgcct ggtgctttgg gcactagcgg tgctcaacac ggtgccctat ttcgtgttcc gggacaccat ctcgcggctg gacgggcgca ttatgtgcta ctacaatgtg ctgctcctga acccggggcc tgaccgcgat gccacgtgca actcgcgcca ggcggccctg gccgtcagca agttcctgct ggccttcctg gtgccgctgg cgatcatcgc ctcgagccac gcggccgtga gcctgcggtt gcagcaccgc ggccgccggc ggccaggccg cttcgtgcgc ctggtggcag ccgtcgtggc cgccttcgcg ctctgctggg ggccctacca cgtgttcagc ctgctggagg cgcgggcgca cgcaaacccg gggctgcggc cgctcgtgtg gcgcgggctg cccttcgtca ccagcctggc cttcttcaac agcgtggcca acccggtgct ctacgtgctc acctgccccg acatgctgcg caagctgcgg cgctcgctgc gcacggtgct ggagagcgtg ctggtggacg acagcgagct gggtggcgcg ggaagcagcc gccgccgccg cacctcctcc accgcccgct cggcctcccc tttagctctc tgcagccgcc cggaggaacc gcggggcccc gcgcgtctcc tcggctggct gctgggcagc tgcgcagcgt ccccgcagac gggccccctg aaccgggcgc tgagcagcac ctcgagttag 細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)染.COS-7細(xì)胞在添加了10％胎牛血清、100單位/ml青霉素、1000μg/ml鏈霉素的Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)1885中生長(zhǎng)并保持在37℃，lO％CO2氣氛中。HEK293細(xì)胞維持在補(bǔ)加了10％(v/v)熱滅活胎牛血清(HIFCS)、2mM GlutamaxTM-I、1％非必需氨基酸(NEAA)、1％丙酮酸鈉和10μg/ml慶大霉素的極限必需培養(yǎng)基(MEM)。對(duì)于結(jié)合實(shí)驗(yàn)，采用磷酸鈣-DNA共沉淀法用CRTH2受體并加入氯喹來瞬時(shí)轉(zhuǎn)染COS7細(xì)胞(如Holst等，2001

所述)。為進(jìn)行功能性生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移(BRET)試驗(yàn)，制備了穩(wěn)定表達(dá)βarr2-GFP2和CRTH2-Rluc的HEK293細(xì)胞克隆(CRTH2-HEK293細(xì)胞)。
結(jié)合試驗(yàn)．轉(zhuǎn)染24小時(shí)后，將COS-7細(xì)胞以30.000個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種入96孔板。然后在18-24小時(shí)后利用O.1nM[3H]PGD2(NEN，172 Ci/mmol)在由HBSS(GIBCO)和10mM HEPES構(gòu)成的結(jié)合緩沖液中對(duì)全細(xì)胞上進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)。用DMSO稀釋競(jìng)爭(zhēng)性配體，所述DMSO恒定維持于最終溫育體積的1％(v/v)。在沒有和有10μM PGD2存在時(shí)測(cè)定總的和非特異性結(jié)合情況。在4℃按常規(guī)進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)3小時(shí)，用冰冷卻的結(jié)合緩沖液洗滌兩次(每次100μl)以終止反應(yīng)。在Microscint 20中溫育過夜后，用TOPCOUNTER(Packard)進(jìn)行液體閃爍計(jì)數(shù)來測(cè)定放射性。以30.000個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種穩(wěn)定的HEK293細(xì)胞，18-24小時(shí)后基本如以上COS7細(xì)胞的所述進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)。測(cè)定按一式兩份進(jìn)行。
BRET試驗(yàn). 對(duì)穩(wěn)定表達(dá)人CRTH2-Rluc和GFP2-β-arr2的HEK293細(xì)胞進(jìn)行功能性BRET試驗(yàn)。使細(xì)胞分離并以2×106個(gè)細(xì)胞/孔的密度重懸于含有1000mg/L L-葡萄糖的D-PBS中，然后用于BRET試驗(yàn)中。用含1000mg/L L-葡萄糖的D-PBS將DeepBlueCTM稀釋至50μM(光敏感)。將100μL細(xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)移至96-孔微板(白色OptiPlate)的孔中并置于MithrasLB 940儀器(BERTHOLD TECHNOLOGIES，Bad Wildbad，德國(guó))中。然后使用注射器1注射12μL/孔的激動(dòng)劑，同時(shí)利用注射器2注射10μL/孔的DeepBlueCTM。注射5秒后，連續(xù)測(cè)定400nm和515nm處各孔的光輸出值，通過GFP2-β-arr2(515nm)所發(fā)出的熒光與受體-Rluc(400nm)所發(fā)出光的比例來計(jì)算BRET信號(hào)(mBRET比)。加入拮抗劑，然后將微板置于Mithras LB 940中，溫育15分鐘，然后加入激動(dòng)劑和DeepBlueCTM。將化合物溶解于DMSO，使最終試驗(yàn)中DMSO的濃度恒定維持于1％。
人嗜酸性粒細(xì)胞形狀改變?cè)囼?yàn).根據(jù)Graz大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的方案并如以前所述(Bohm等，2004)從健康志愿者采集血樣。通過檸檬酸鹽全血(citrated whole blood)的葡聚糖沉淀和Histopaque梯度來制備多形核白細(xì)胞(含有嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)制備物。用試驗(yàn)緩沖液(包括含有Ca2+/Mg2+，添加了0.1％BSA、10mM HEPES和10mM葡萄糖的PBS，pH 7.4)洗滌得到的細(xì)胞，以5×106個(gè)細(xì)胞/mL懸浮。細(xì)胞在37℃與拮抗劑或載體(PBS或DMSO)一起溫育10分鐘，然后用各種濃度的激動(dòng)劑(PGD2或嗜伊紅粒細(xì)胞趨化蛋白)在37℃刺激4分鐘。將樣品轉(zhuǎn)移至冰上并與250μL固定劑溶液混合以終止反應(yīng)。立即用FACSCalibu流式細(xì)胞儀(Becton Dickinson)分析樣品并根據(jù)它們?cè)贔L-1和FL-2信道中的自身熒光鑒定嗜酸性粒細(xì)胞。形狀改變應(yīng)答量化為在沒有拮抗劑時(shí)對(duì)PGD2最大應(yīng)答的百分比。
材料 組織培養(yǎng)培養(yǎng)基與試劑購(gòu)自Gibco invitrogen corporation(Breda，荷蘭)。PGD2得自Cayman，[3H]PGD2得自NEN。
數(shù)據(jù)分析 利用GraphPadPrism軟件3.0(Graphpad Prism Inc.，圣迭戈，美國(guó))進(jìn)行曲線分析，IC50值計(jì)算為拮抗性效力的量度。
參考文獻(xiàn) Holst B，Hastrup H，Raffetseder U，Martini L，Schwartz TW，“G蛋白融合與誘變所揭示的速激肽NK1受體的兩種活性分子表型”(Twoactive molecular phenotypes of the tachykinin NK1 receptor revealed byG-protein fusions and mutagenesis)，J Biol Chem.，2001年6月8日；276(23)19793-9。Epub，2001年2月22日。
生物學(xué)數(shù)據(jù) 在下述受體結(jié)合試驗(yàn)和功能性拮抗劑試驗(yàn)中測(cè)試了化合物，評(píng)估了它們的IC50值。這些化合物分為三類 AIC50低于0.5μM。
BIC50值在0.5μM和5μM之間。
CIC50值高于5μM。
表1-7給出了上述合成的化合物與一些其它得自商業(yè)來源的化合物的生物學(xué)測(cè)試結(jié)果。

圖1的例子表明了上述化合物抑制前列腺素D2誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞形狀改變的能力。
表1
表2
表3
表4
表5 表6 表7

權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物或其鹽、水合物或溶劑合物在制備用于治療對(duì)調(diào)節(jié)CRTH2受體活性有響應(yīng)的疾病的組合物中的應(yīng)用
式中
A表示羧基-COOH或羧基生物電子等排物；
A1是氫或甲基；
環(huán)Ar1是任選取代的苯環(huán)或5-或6-元單環(huán)雜芳環(huán)，其中AA1CHO-和L2連接在相鄰的環(huán)原子上；
環(huán)Ar2、Ar3各自獨(dú)立地表示苯環(huán)，或5-或6-元單環(huán)雜芳環(huán)、或由5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)與苯稠合或與5-或6-元單環(huán)雜芳環(huán)稠合組成的二環(huán)體系，所述環(huán)或環(huán)體系任選被取代；
t是0或1；
L2和L3各自獨(dú)立地表示通式為-(Alk1)m-(Z)n-(Alk2)p的二價(jià)基，其中m、n和p獨(dú)立地是0或1，
Alk1和Alk2獨(dú)立地是任選取代的直鏈或支鏈C1-C3亞烷基或
C2-C3亞烯基，可以含有相容的-O-、-S-或-NR-鍵，其中R是氫或C1-C3烷基，以及
Z是-O-、-S-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO-、-NR-、-NRSO2-、-SO2NR-、-C(＝O)NR-、-NRC(＝O)-、-NRCONH-、-NHCONR-、-NRC(＝NR)NH-、-NHC(＝NR)NR-、-C(R)＝N-NR-或-NR-N＝C(R)-，其中R是氫或C1-C3烷基；或二價(jià)的5-或6-元單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基，
前提是
(A)L2和L3的總長(zhǎng)度不超過10個(gè)碳原子的未支化飽和鏈的長(zhǎng)度；
(B)當(dāng)Ar2是任選取代的苯基時(shí)，L2不是-C(＝O)-、-C(＝O)NR-或-NRC(＝O)-；
(C)(a)L2不是鍵，(b)當(dāng)n是1、Z是芳基或雜芳基時(shí)，L2中的p不是0，
(D)(a)L2不是-O-、-SO2-、-NR-、-CHRXRY-或-CH(RX)(ORY)-，其中RX和RY獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7環(huán)烷基、或者連接形成環(huán)，(b)當(dāng)p是1、n是1、Z是芳基或雜芳基時(shí)，Alk2不是-CHRXRY-或-CH(RX)(ORY)-，其中RX和RY獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C7環(huán)烷基、或者連接形成環(huán)。
2.一種治療對(duì)調(diào)節(jié)CRTH2受體活性有響應(yīng)的疾病的方法，所述方法包括向患有這種疾病的對(duì)象給予有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在化合物(I)中，(i)L2和L3的長(zhǎng)度分別不超過5個(gè)碳原子的未支化飽和鏈的長(zhǎng)度，(ii)L2和L3的總長(zhǎng)度不超過7個(gè)碳原子的未支化飽和鏈的長(zhǎng)度，和(iii)L2和L3都不含有兩個(gè)以上不同于氫的R取代基。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，A1是氫，Z是-O-、-S-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO-、-NR-、-NRSO2--C(＝O)NR-、-NRCONH-、-NRC(＝NR)NH-或-C(R)＝N-NR-、或者是二價(jià)5-或6-元單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基，其中R是氫或C1-C3烷基。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，L2是-N＝CR-、-OCR2C(＝O)NR-N＝CR-、-C(＝O)NR-、-N＝CR-、-C(＝O)-、-CH＝CHC(＝O)-、-(CH2)0-3NRC(＝O)-、-NRC(＝O)(CH2)0-3-、-O-N＝CH-、-CH2NRCH2-、-NR(CH2)1-3-、-(CH2)1-3NR-、-S-、-CH2OCH2-、-O(CH2)1-3-、-(CH2)1-3O-、-CH2SCH2-、-S(CH2)0-3-、-(CH2)0-3S-、二價(jià)(C2-C6)亞烷基、二價(jià)(C2-C6)亞烯基或二價(jià)(C2-C6)亞炔基，其中R是氫或C1-C3烷基。
6.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，L2是-NRN＝CH-、-ON＝CH-或-N＝CH-。
7.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，L2是-C(＝O)-。
8.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，L2是-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。
9.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，L2是選自以下通式之一的二價(jià)基，其中(i)標(biāo)記*的鍵與Ar2相連，而標(biāo)記**的鍵與Ar1相連，或者(ii)標(biāo)記*的鍵與Ar1相連，而標(biāo)記**的鍵與Ar2相連
其中，R是氫或C1-C3烷基。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，A1是氫，L2具有以下通式中的一種，其中標(biāo)記*的鍵與Ar2相連，而標(biāo)記**的鍵與Ar1相連
其中，R是氫或C1-C3烷基。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，所述疾病是與前列腺素D2(PGD2)或它的一種或多種活性代謝物的水平升高有關(guān)的疾病。
12.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，所述疾病是炎性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病或過敏性疾病。
13.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，所述疾病選自哮喘、鼻炎、過敏性氣道綜合征、過敏性鼻支氣管炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、鼻息肉病、結(jié)節(jié)病、農(nóng)民肺、纖維化肺、囊性纖維化病、久咳、結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、阿爾茨海默病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、艾滋病癡呆綜合征、亨廷頓舞蹈病、額顳葉性癡呆癥、路易體癡呆癥、血管性癡呆、格-巴綜合征、慢性脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)瘤、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、叢病、多發(fā)性硬化、腦脊髓炎、全腦炎、小腦變性和腦脊髓炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、偏頭痛、中風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、貝切特病、粘液囊炎、腕管綜合征、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、皮肌炎、埃-當(dāng)綜合征(EDS)、纖維肌痛、肌盤膜痛、骨關(guān)節(jié)炎(OA)、骨壞死、銀屑病關(guān)節(jié)炎、萊特爾綜合征(反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)、結(jié)節(jié)病、硬皮病、斯耶格倫綜合征、軟組織疾病、斯蒂爾病、腱炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納肉芽腫病、肌炎(多肌炎皮肌炎)、痛風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、I型糖尿病、腎炎綜合征、腎小球腎炎、急性和慢性腎功能衰竭、嗜曙紅性筋膜炎、高免疫球蛋白E綜合征、膿毒癥、膿毒性休克、心內(nèi)局部缺血再灌注損傷、移植術(shù)后同種異體移植物排斥和移植物抗宿主病。
14.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，所述疾病選自哮喘、鼻炎、過敏性氣道綜合征和過敏性鼻支氣管炎。
15.如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，環(huán)Ar2是(i)任選取代的苯環(huán)或萘環(huán)；(ii)與5-或6-元含氮雜環(huán)稠合的苯環(huán)，這兩個(gè)環(huán)中的一個(gè)或兩個(gè)是任選取代的；(iii)任選取代的含氮5-或6-元雜芳環(huán)；或(iv)與苯環(huán)稠合的含氮5-或6-元雜環(huán)，這兩個(gè)環(huán)中的任一個(gè)是任選取代的。
16.如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，環(huán)Ar2是任選取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、二唑基、噻唑基、_唑基、三嗪基、喹啉基、吡咯基、呋喃基、噻唑基。
17.如權(quán)利要求15或16中所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，Ar2中的任選取代基選自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-和硝基。
18.如權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，Ar1是任選取代的5-或6-元含氮雜芳環(huán)。
19.如權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，Ar1是苯環(huán)，L3連接在Ar1上相對(duì)于ACHA1O-基的4-位上。
20.如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，t是1，Ar3是任選取代的5-或6-元雜芳環(huán)。
21.如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，t是1，Ar3是任選取代的苯環(huán)。
22.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，環(huán)Ar1或Ar3中的所有任選取代基選自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基(C1-C6)-或芳基(C1-C6烷氧基)-。
23.如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，t是0，L3是鍵。
24.如權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，A是-COOH。
25.如權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，A是選自-SO2NHR、-P(＝O)(OH)(OR)、-SO2OH、-P(＝O)(OH)(NH2)、-C(＝O)NHCN和通式如下的基團(tuán)的羧基生物電子等排物，其中R是氫甲基或乙基
26.如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用或方法，其特征在于，在化合物(I)中，A1是氫。
27.一種通式(IV)的化合物或其鹽、水合物或溶劑合物
式中，A、A1、L3、Ar3、Ar2和t如權(quán)利要求1或2中所定義，R13表示氫或一種或多種任選的取代基，
L2是選自以下的二價(jià)基，其中(i)標(biāo)記*的鍵與Ar2相連，而標(biāo)記**的鍵與Ar1相連，或者(ii)標(biāo)記*的鍵與Ar1相連，而標(biāo)記**的鍵與Ar2相連
其中R是氫或C1-C3烷基。
28.如權(quán)利要求26所述的化合物，其特征在于，A1是氫，L2選自以下，其中標(biāo)記*的鍵與Ar2相連，而標(biāo)記**的鍵與Ar1相連
其中R是氫或C1-C3烷基。
29.如權(quán)利要求27或28所述的化合物，其特征在于，A是-COOH。
30.如權(quán)利要求27或28所述的化合物，其特征在于，A是選自-SO2NHR、-P(＝O)(OH)(OR)、-SO2OH、-P(＝O)(OH)(NH2)、-C(＝O)NHCN和通式如下的基團(tuán)的羧基生物電子等排物，其中R是氫甲基或乙基
31.如權(quán)利要求27至30中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R13表示一種或多種選自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基(C1-C6)-或芳基(C1-C6烷氧基)-的取代基。
32.一種通式(IVA)的化合物或其鹽、水合物或溶劑合物
式中，A、L3、t、Ar3、R13如權(quán)利要求26至30中的任一項(xiàng)所定義，R14是任選取代的苯基或5-或6-元雜芳基。
33.一種通式(IVB)的化合物或其鹽、水合物或溶劑合物
式中，L3、t和Ar3如權(quán)利要求26至30中任一項(xiàng)所定義，R14是任選取代的苯基或5-或6-元雜芳基。
34.一種通式(IVC)的化合物或其鹽、水合物或溶劑合物
式中，R13表示選自氟、氯、溴、碘、(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基巰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-和硝基的取代基，R14是任選取代的苯基或5-或6-元雜芳基。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物，其特征在于，R14是2-取代、2，4-二取代、2，6-二取代或2，4，6-三取代的苯環(huán)，其中所述取代基選自氟、氯、溴、碘、(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基巰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-和氰基。
36.如權(quán)利要求34所述的化合物，其特征在于，R14是2-取代、2，4-二取代或2，6-二取代的苯環(huán)，其中所述取代基選自氟、氯、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基巰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基和氰基。
37.如權(quán)利要求34所述的化合物，其特征在于，R14是2-取代或2，6-二取代的吡啶環(huán)，其中所述取代基選自氟、氯、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基巰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基和氰基。
38.如權(quán)利要求34所述的化合物，其特征在于，R13選自氟、氯、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲硫基，R14是任選取代的苯基或任選取代的5-或6-元雜芳基。
39.如權(quán)利要求27至38中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，A1是氫。
40.一種如權(quán)利要求27至38中任一項(xiàng)所述的化合物的對(duì)映體，其中A1是甲基，與A1相連的碳原子具有S立體化學(xué)構(gòu)型。
41.如權(quán)利要求27所述的化合物，所述化合物選自下組
4-氯-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸，
4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基乙酸，
[4-溴-2-(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{2-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-4-硝基苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{2-[1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-4-乙基苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2，4-二溴苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(4-溴-2-氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
2-[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]丙酸，
(S)-2-[4-溴-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]丙酸，
2-{4-溴-2-[1-(2-氯苯基)-1-H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
(S)-2-{4-溴-2-[1-(2-氯苯基)-1-H-吡唑-4-羰基]苯氧基}-丙酸，
2-{4-溴-2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
(S)-2-{4-溴-2-[1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
{4-溴-2-[1-(2-乙氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(4-溴-2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-甲硫基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-溴-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
2-{4-溴-2-[1-(4-溴-2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
2-{4-溴-2-[1-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
(S)-2-{4-溴-2-[1-(2-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
2-{4-溴-2-[1-(2-甲硫基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
(S)-2-{4-溴-2-[1-(2-甲硫基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
{4-溴-2-[1-(2，4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
2-{4-溴-2-[1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
2-{4-溴-2-[1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}丙酸，
{4-溴-2-[1-(2，6-二乙基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2，6-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸
{4-溴-2-[1-(2-乙基-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(2-氯-6-甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[1-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]苯氧基}乙酸，
[4-溴-2-(1-萘-1-基-1H-吡唑-4-羰基)苯氧基]乙酸，
{4-溴-2-[2-(4-氯芐基)噻唑-4-基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[3-(4-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[3-(4-氟-芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸，
{4-溴-2-[3-(2，6-二氯-芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]-苯氧基}-乙酸，
{4-溴-2-[3-(2-三氟甲基芐基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}-乙酸，
4-溴-2-[3-(2，6-二氯-苯基)異_唑-5-羰基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[3-(1-苯基環(huán)丙基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸，
{4-溴-2-[3-(2，4-二氯苯基)-[1，2，4]_二唑-5-基]苯氧基}乙酸，
及其鹽、水合物和溶劑合物。
42.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求27至41中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
通式(I)的化合物可用于治療對(duì)調(diào)節(jié)CRTH2受體活性有響應(yīng)的疾病如哮喘、鼻炎、過敏性氣道綜合征和過敏性鼻支氣管炎，式中，A表示羧基－COOH或羧基生物電子等排物；A1是氫或甲基；環(huán)Ar1是任選取代的苯環(huán)或5－或6－元單環(huán)雜芳環(huán)，其中AA1CHO－和L2連接在相鄰的環(huán)原子上；環(huán)Ar2、Ar3各自獨(dú)立地表示苯基或5－或6－元單環(huán)雜芳環(huán)，或由5－或6－元碳環(huán)或雜環(huán)與苯稠合或與5－或6－元單環(huán)雜芳環(huán)稠合形成的二環(huán)體系，所述環(huán)或環(huán)體系是任選取代的；t是0或1；L2和L3是如說明書中所定義的連接基。
文檔編號(hào)A61K31/454GK1980664SQ20058002262
公開日2007年6月13日 申請(qǐng)日期2005年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月29日
發(fā)明者T·于爾文, T·弗里穆爾, φ·里斯特, E·科斯尼斯, T·霍格伯, J·-M·雷維維爾, M·格里姆斯楚普 申請(qǐng)人:7Tm制藥聯(lián)合股份有限公司