專利名稱：磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物及其可藥用的酸加成鹽、旋光純的對映異構(gòu)體、外消旋物或非對映異構(gòu)混合物， 其中R1是芳基或雜芳基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的-O-低級烷基、NO2或CN；R2-R4和R2’-R4’是氫、低級烷基、苯基或被鹵素取代的低級烷基；R5是芳基或雜芳基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、CN、硝基、氨基、羥基、被羥基取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷基，或者被如下基團(tuán)取代-C(O)-NR″2，-(CR2)m-C(O)-R′，-(CH2)m-雜環(huán)烷基，-(CH2)m-雜芳基，未被取代或被-(CH2)m-低級烷氧基、低級烷基、-(CH2)m-O-芐基或CH2OH取代，-O-C(O)-低級烷基，-O-C(O)-NR2，-O-(CH2)m-C(O)OH，-O-低級炔基，被鹵素取代的-O-低級烷基，-O-(CH2)m-雜環(huán)基，
-O-(CH2)m-苯基，未被取代或被羥基取代，-O-(CH2)m-雜芳基，未被取代或被低級烷基取代，-(CH2)m-NH-C(O)R′，-(CH2)m-NH-S(O)2-R′，-S(O)2-低級烷基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2NH-環(huán)烷基，或者是環(huán)烷基；R′是氫、低級烷基、低級炔氧基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自COOH、-C(O)O-低級烷基-CH2C(O)O-低級烷基、鹵素或低級烷基，或者是苯基、芐基、雜芳基、-(CH2)m-低級烷氧基或-(CHR)m-C(O)O-低級烷基；R″是氫、未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素的取代基取代的環(huán)烷基，或者是低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被羥基取代的低級烷基、-(CH2)m-雜環(huán)烷基、-NR2、雜芳基、芐基或-(CHR)m-C(O)O-低級烷基；R是氫或低級烷基；R6是氫或低級烷基；X是-CHR-；m是0、1、2或3。
如本文所用的術(shù)語“低級烷基”指含有1至7個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基是含有1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“低級炔基”指含有2至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其中至少一條鍵是三鍵，例如乙炔基、丙炔基、異丙炔基、正丁炔基、異丁炔基等。
術(shù)語“低級烷氧基”或“低級炔氧基”指其中烷基或炔基殘基如上定義且通過氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”指氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“芳基”指由一個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)組成的單價(jià)環(huán)狀芳香性烴基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的，并且其中稠合環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子，例如苯基、芐基、萘基、聯(lián)苯基、二氫茚基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基或苯并呋喃基。優(yōu)選的芳基是苯基。
術(shù)語“雜芳基”指單價(jià)芳香性碳環(huán)基團(tuán)，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、四唑基、[1，2，4]三唑基、[1，2，4]二唑基、唑基或異唑基。優(yōu)選的雜芳基是吡啶基、噻吩基、三嗪基、呋喃基或噻唑基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”指非芳香性烴基，例如氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基。優(yōu)選的雜環(huán)烷基是嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基。
術(shù)語“環(huán)烷基”指含有3-7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)。
術(shù)語“可藥用酸加成鹽”包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述的酸例如是鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式I化合物是γ-分泌酶(secretase)抑制劑，并且相關(guān)化合物可用于治療阿爾茨海默氏病或常見癌癥，包括但不限于宮頸癌(cervicalcarcinomas)和乳癌以及造血系統(tǒng)的惡性疾病。
阿爾茨海默氏病(AD)是老年人癡呆的最常見的病因。在病理學(xué)上，阿爾茨海默氏病的特征在于淀粉樣物質(zhì)在腦內(nèi)以細(xì)胞外斑塊和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)的形式沉積。淀粉樣斑塊主要由淀粉樣肽(A-β肽)組成，所述淀粉樣肽由β-淀粉樣前體蛋白(APP)通過一系列蛋白水解步驟生成。已經(jīng)鑒定出了多種形式的APP，其中含量最多的是695、751和770個(gè)氨基酸長度的蛋白質(zhì)。它們均由單一的基因通過不同的剪接而產(chǎn)生。各種A-β肽均來自于APP的同一結(jié)構(gòu)域，但它們的N和C末端有所不同，主要的類型是40和42個(gè)氨基酸長度的肽。
A-β肽通過被稱為β-和γ-分泌酶的2種蛋白水解酶的連續(xù)的作用由APP產(chǎn)生。β-分泌酶首先剛好在跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)的外側(cè)將APP的胞外結(jié)構(gòu)域裂解而產(chǎn)生含有TM結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的APP的C末端片斷(CTFβ)。CTFβ是γ-分泌酶的底物，該酶裂解TM內(nèi)的多個(gè)相鄰的位置而產(chǎn)生A-β肽和胞質(zhì)片段。A-β肽的主要部分具有40個(gè)氨基酸長度(Aβ40)，最小的類型在其C-末端載有兩個(gè)額外的氨基酸。推測后者是致病性更強(qiáng)的淀粉樣肽。
β-分泌酶是一種典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶具有由幾種蛋白質(zhì)組成的蛋白水解活性，其確切組成尚未得到完全了解。然而，早老素(presenilin)是這種活性的必要成分且可以代表一組新的非典型天冬氨酰蛋白酶，它們在其底物的TM內(nèi)切割且自身為多來源膜蛋白。γ-分泌酶的其它必要成分可以為早老素、nicastrin以及aph1和pen-2基因的產(chǎn)物。經(jīng)證實(shí)的γ-分泌酶底物為APP和Notch受體家族蛋白，然而，γ-分泌酶具有不嚴(yán)格的底物特異性且可以切割與APP和Notch無關(guān)的其它膜蛋白。通過遺傳方式(即早老素1和2基因或nicastrin基因切除)已經(jīng)證實(shí)，γ-分泌酶對于Notch信號傳導(dǎo)是絕對需要的。這基本上可通過用特異性γ-分泌酶抑制劑進(jìn)行的治療來證實(shí)。
Notch受體不僅在胚胎發(fā)育中是必要的，而且在繼續(xù)經(jīng)歷增殖和分化的成年生物的多種組織中起關(guān)鍵作用，造血細(xì)胞以及消化道和皮膚的上皮。Notch受體的信號傳導(dǎo)通過一系列有序的事件發(fā)生與Delta或Jagged組的配體結(jié)合，通過ADAM蛋白酶(TACE)的胞外結(jié)構(gòu)域的裂解，以及Notch跨膜結(jié)構(gòu)域內(nèi)通過γ-分泌酶的隨后裂解。后一裂解導(dǎo)致胞漿結(jié)構(gòu)域釋放，其然后易位至細(xì)胞核，在那里它作為特定組基因的調(diào)節(jié)劑與其它蛋白質(zhì)一起作用。
Notch在人腫瘤形成中的作用在急性T細(xì)胞型淋巴母細(xì)胞白血病(T-ALL)中已經(jīng)清楚。T-ALL的一些少數(shù)病例顯示(7:9)染色體易位，其導(dǎo)致Notch1的組成型激活。近來已經(jīng)報(bào)道，所有T-ALL病例中約有50％在Notch1受體中具有點(diǎn)突變，它也引起過激活。已經(jīng)表面，一些來自這種白血病的細(xì)胞系的生長對用γ-分泌酶抑制劑進(jìn)行的治療敏感，這證明了Notch1信號傳導(dǎo)的重要作用。
Notch在腫瘤形成中的較寬的作用在多篇最新的文章中有討論，這些文章述及，Notch信號傳導(dǎo)是維持ras-轉(zhuǎn)化細(xì)胞中腫瘤表型所需要的。Ras-信號傳導(dǎo)途徑的失調(diào)在多種常見癌癥、包括宮頸癌和乳癌中均有發(fā)現(xiàn)。
γ-分泌酶活性對于產(chǎn)生Aβ肽類而言是絕對需要的。通過遺傳方式即早老素基因切除和低分子量抑制性化合物均已經(jīng)證實(shí)了這一點(diǎn)。因?yàn)榘凑誂D的淀粉狀蛋白假說，Aβ的產(chǎn)生和沉積是該病的最終原因，所以認(rèn)為γ-分泌酶的選擇性和強(qiáng)效抑制劑可用于預(yù)防和治療AD。
因此，本發(fā)明的化合物可通過阻斷γ-分泌酶活性和減少或阻止多種致淀粉樣變性的Aβ肽的形成以及進(jìn)一步通過阻斷可與癌癥致病學(xué)相互干擾的Notch信號途徑來用于治療AD或常見的癌癥。
大量文獻(xiàn)描述了γ-分泌酶抑制的現(xiàn)有知識，例如下述出版物The EMBO Journal(2204)，23，483-488，Biochemistry(2004)，43(30)，9774-9789，Nature Reviews/Neuroscience，第3卷，2002年4月/281，Biochemical Society Transactions(2002)，第30卷，第4部分，Current Topics in Medicinal Chemistry，2002，2，371-383，Current Medicinal Chemistry，2002，第9卷，第11期，1087-1106，Drug Development Research，56，211-227，2002，Drug Discovery Today，第6卷，第9期，2001年5月，459-462，F(xiàn)EBS Letters，483，(2000)，6-10，Science，第297卷，353-356，2002年7月，Journ.of Medicinal Chemistry，第44卷，第13期，2001，2039-2060，Nature Cell Biology 2，461-462，2000，Nature 398，518-522，1999，Nature Cell Biology 3，1129-1132，2001，PNAS 98，7487-7491，2001，Cancer Cell 1，75-87，2002，Science 306，269-271，2004，Mol Cell Biol 23，655-664，2003，Nature Medicine 8，979-986，2002，和Oncogene 22，6598-6608，2003。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可藥用鹽在制備用于治療與γ-分泌酶抑制有關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的制備、基于本發(fā)明的化合物的藥物及它們的生產(chǎn)，以及式I化合物在控制或預(yù)防阿爾茨海默氏疾病和常見癌癥、包括但不限于宮頸癌和乳癌中的用途。
本發(fā)明的另一目的是式I化合物的所有形式的旋光純的對映異構(gòu)體、外消旋物或非對映異構(gòu)混合物。
本發(fā)明還涉及通式I-1化合物及其可藥用的酸加成鹽、旋光純的對映異構(gòu)體、外消旋物或非對映異構(gòu)混合物， 其中R1是芳基或雜芳基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、CF3、OCF3、NO2或CN；R2-R4和R2’-R4’是氫、低級烷基或CF3；R5是環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、芳基或雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級烷基、CHO、CN、羥基、低級烷氧基、低級炔氧基、-OCF3、OCHF2、OCH2F、-OC(O)-低級烷基、-OC(O)-NR′R″、-O-(CH2)n-雜環(huán)烷基、-O-(CH2)n-雜芳基，其可被低級烷基取代，或者是-O-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C(O)NR′R″、-(CH2)n-C(O)O-低級烷基、-(CH2)n-C(O)OH、-(CH2)n-C(O)O-低級炔基、-C(O)-雜環(huán)烷基，任選被COOH取代，或者是-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-NR′R″、硝基、-S(O)2-低級烷基、-S(O)2-環(huán)烷基、-S(O)2-雜環(huán)烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-NR′R″，或者是 或 R′/R″相互獨(dú)立地是氫、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、二低級烷基氨基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基或-C(O)-環(huán)烷基；X為價(jià)鍵、低級烷基或低級鏈烯基；n是0、1、2或3。
最優(yōu)選的式I化合物是如下定義的那些其中R1是被鹵素取代的苯基，且R5是被-C(O)-NR″2取代的苯基，例如下述化合物4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-苯基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，5-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸環(huán)丙基酰胺，N-環(huán)丙基-4-{[((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-溴-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，4-{[(5-叔丁基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-氟-乙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-((1R，2S)-2-氟-環(huán)丙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，外消旋-N-芐基-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，外消旋-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲?；被?-乙酸甲酯，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，4-氯-N-[4-(N’，N’-二甲基-肼基羰基)-2-氟-芐基]-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-[4-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)-芐基]-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的是如下定義的化合物其中R1是苯基，被鹵素或被鹵素取代的低級烷基所取代，且R5是苯基，被以下取代基取代鹵素或被鹵素取代的低級烷基或鹵素和低級烷基或CH2OH取代，例如下述化合物外消旋-4-氯-N-(4-氯-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，
外消旋-4-氯-N-(4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(3，4-二氯-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-溴-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，N-(2，3-二氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(4-二氟甲基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-苯磺酰胺，4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(2-氟-4-羥基甲基-芐基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-(2，3-二氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的是如下定義的化合物其中R1是被鹵素取代的苯基，且R5是苯基，被-(CR2)m-C(O)-R′取代，或者被-(CR2)m-C(O)-R′及鹵素取代，例如下述化合物4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸乙酯，4-{1-[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯甲酸甲酯，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸，4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯，3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸，3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸，3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酸，或3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸。
進(jìn)一步優(yōu)選的是如下定義的化合物其中R1是被鹵素取代的苯基，且R5是被羥基取代的苯基，例如下述化合物外消旋-4-氯-N-(4-羥基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-(4-羥基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的是如下定義的化合物其中R1是雜芳基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)如式I中所述的取代基取代，例如下述化合物外消旋-4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)-芐基]-苯磺酰胺，4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[4-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-芐基]-苯磺酰胺，4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-芐基]-苯磺酰胺，4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(4-異唑-5-基-芐基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(4-異唑-5-基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-[2-氟-4-(2H-[1，2，4]-三唑-3-基)-芐基]-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的是如下定義的化合物其中R1是被鹵素取代的苯基，且R5是被NH2取代的苯基，例如下述化合物N-(4-氨基-芐基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的是如下定義的化合物其中R1是被鹵素取代的苯基，且R5是被-(CH2)m-NH-C(O)R′取代的苯基，例如下述化合物外消旋-N-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺，或外消旋-N-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酰胺酸乙酯。
優(yōu)選的還是如下定義的化合物其中X是-CH2-。進(jìn)一步優(yōu)選的是如下定義的化合物其中R1是芳基且R5是芳基。
本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過下述方法來制備，該方法包括a)使式IV化合物 與式R5X-hal化合物在堿存在下反應(yīng)，或者與式R5XOH化合物在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦存在下反應(yīng)，得到式I化合物， 其中R1-R5和X具有上文所述的含義，或者b)使式III化合物 與R1-S(O)2-Cl在堿存在下反應(yīng)，得到式IA化合物，
其中R1-R5和X具有上文所述的含義，并且如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
制備式I化合物的詳細(xì)方法在流程1和2以及實(shí)施例1-223中有描述。
式II、VI、R1-S(O)2Cl、R5Xhal、R5X-OH或HOSO3NH2的原料是已知的化合物，或者可通過本領(lǐng)域眾所周知的方法來制備。
流程1 其中R1-R5和X具有上文所述的含義，DIAS是偶氮二甲酸二乙酯，且Ph3P是三苯膦。
將式II的氨基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮用醛和適宜的還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉處理，得到式III的胺化合物。將該胺在二氯甲烷中的溶液與一當(dāng)量的芳香性磺酰氯在堿(如Hünig′s堿或三乙胺)和催化性DMAP的存在下反應(yīng)，經(jīng)柱色譜法后得到純的式IA化合物?；蛘撸絀I化合物可首先與磺酰氯反應(yīng)生成式IV磺酰胺化合物，式IV磺酰胺化合物可采用例如Mitsunobu方案進(jìn)一步衍生化，通過Mitsunobu方案醇R5XOH、三苯膦和偶氮二甲酸二異丙酯或二乙酯在降低溫度下在惰性氛圍中于無水溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岵⑦M(jìn)一步于室溫?cái)嚢钄?shù)小時(shí)，經(jīng)柱色譜法后得到式I化合物。式IV中間體還可用于與鹵化物R5Xhal在過量碳酸鉀、催化性碘化鉀存在下在無水DMF溶劑中和在升高溫度下反應(yīng)。然后過濾混合物，酸化，采用柱色譜法純化，得到式I化合物。
未被取代的氨基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(II)可例如在回流狀態(tài)下的甲苯中、在堿如六甲基二硅胺烷存在下由相應(yīng)的賴氨酸鹽酸鹽來制備。環(huán)上被取代的3-氨基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮可通過文獻(xiàn)中所述的眾多種方法來制備，具體通過流程2所概括的一種方法來制備。
流程2 其中R1-R5和X具有上文所述的含義，DIAD是偶氮二甲酸二乙酯，且Ph3P是三苯膦。
被取代的式VI環(huán)己酮可以與羥胺O-磺酸在甲酸溶劑中在回流狀態(tài)下反應(yīng)數(shù)小時(shí)，得到環(huán)擴(kuò)展了的式VII產(chǎn)物。該環(huán)狀酰胺采用五氯化磷在二甲苯中通過使反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂?0℃來氯化，在放熱反應(yīng)中還觀察到HCl氣體放出。小心用低溫度的水淬滅后，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如氯仿中分離有機(jī)相，將其干燥，分離出式VIII化合物，其即可用于下一步驟。在控制氫化的條件下采用鈀催化劑在乙酸溶劑中完成式VIII化合物的單脫氯化，得到式IX化合物，其可用疊氮化鈉作為親核試劑優(yōu)選在無水二甲亞砜溶劑中進(jìn)行取代反應(yīng)。經(jīng)硅膠色譜法純化后，分離出純形式的式X疊氮化合物。疊氮化物X氫化為胺易于定量進(jìn)行，然而由于胺在儲備過程中的不穩(wěn)定性，我們優(yōu)選用適宜的芳基磺酰氯原位衍生化以得到穩(wěn)定的式IV磺酰胺化合物。這些化合物可進(jìn)一步接受如前所述的Mitsunobu方案，得到目標(biāo)式I化合物。
詳細(xì)描述可參見實(shí)施例1-223。
如果式I化合物為堿性，則它們可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。
轉(zhuǎn)化可通過用至少化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)?shù)乃崽幚韥硗瓿?，所述的酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。通常，游離堿溶于惰性溶劑如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且所加入的酸也溶于類似的溶劑中。溫度維持在0℃至50℃之間。所得的鹽自發(fā)形成沉淀，或者可用較低極性的溶劑從溶液中析出。
式I化合物的酸加成鹽可通過用至少化學(xué)計(jì)算當(dāng)量的適宜堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿，所述的堿例如有氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等。
式I化合物及其可藥用的加成鹽具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可抑制γ-分泌酶。
化合物按照下文給出的試驗(yàn)進(jìn)行研究。
γ-分泌酶試驗(yàn)的描述在測量γ-分泌酶活性對合適底物進(jìn)行蛋白酶剪切的試驗(yàn)中可以評價(jià)測試化合物的活性。這些試驗(yàn)可以為細(xì)胞試驗(yàn)，其中例如將γ-分泌酶的底物在其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中融合至轉(zhuǎn)錄因子。用這種融合基因和報(bào)道基因例如熒火蟲熒光素酶轉(zhuǎn)染細(xì)胞，所述熒火蟲熒光素酶的表達(dá)被所述轉(zhuǎn)錄因子增強(qiáng)。γ-分泌酶裂解融合的底物使得報(bào)道基因得到表達(dá)，這種表達(dá)可以在合適的試驗(yàn)中監(jiān)測。γ-分泌酶的活性還可以在無細(xì)胞的體外試驗(yàn)中測定，其中例如將含有γ-分泌酶復(fù)合物的細(xì)胞裂解物與適合的APP-衍生的底物一起孵育，所述APP-衍生的底物被裂解為Aβ肽。所產(chǎn)生的肽量可以使用特異性ELISA試驗(yàn)測定。神經(jīng)元來源的細(xì)胞系分泌Aβ肽，其可以用特異性ELISA試驗(yàn)測定。用抑制γ-分泌酶的化合物處理導(dǎo)致所分泌的Aβ減少，由此提供了抑制的量度。
γ-分泌酶活性的體外試驗(yàn)使用作為γ-分泌酶來源的HEK293膜部分和重組APP底物。后者由人APP的C-末端的100個(gè)氨基酸組成，所述人APP與在大腸桿菌中的可調(diào)節(jié)表達(dá)載體例如pEt15中表達(dá)的純化用6xHistidin尾融合。該重組蛋白相當(dāng)于γ-分泌酶切割胞外結(jié)構(gòu)域后產(chǎn)生的構(gòu)成了γ-分泌酶底物的截短APP片段。該試驗(yàn)原理描述在Li YM等，PNAS97(11)，6138-6143(2000)中。將Hek293細(xì)胞以機(jī)械方式破碎并通過差速離心分離微粒體部分。將膜溶于洗滌劑(0.25％CHAPSO)并與APP底物一起孵育。通過所述的特異性ELISA試驗(yàn)檢測底物被γ-分泌酶裂解產(chǎn)生的Aβ肽(Brockhaus M等，Neuroreport，9(7)，1481-1486(1998)。
優(yōu)選化合物的IC50＜0.3μM。下述列表描述了有關(guān)γ-分泌酶抑制的某些數(shù)據(jù)













rac＝外消旋式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式口服施用。然而，施用也可以經(jīng)直腸(例如以栓劑形式)或胃腸道外(例如以注射溶液形式)進(jìn)行。
式I化合物可以用藥學(xué)惰性的無機(jī)或有機(jī)載體進(jìn)行加工來生產(chǎn)藥物制劑。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等例如作為片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊的載體。適于軟明膠膠囊的載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。然而根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，當(dāng)為軟明膠膠囊時(shí)還可以不使用載體。適于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的載體例如是水、多元醇、甘油、植物油等。適于栓劑的載體例如是天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩味劑或抗氧化劑。它們還可含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用鹽和治療惰性的載體的藥劑也是本發(fā)明的目的，所述藥劑的制備方法亦如此，該方法包括將一種或多種式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽以及酌情的一種或多種其它有治療價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性的載體一起制成蓋侖給藥的形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于γ-分泌酶抑制的疾病，例如阿爾茨海默氏病。
劑量可在寬范圍內(nèi)變化，并且當(dāng)然應(yīng)當(dāng)根據(jù)每個(gè)具體病例中的個(gè)體需求來調(diào)節(jié)。當(dāng)口服施用時(shí)，成人日劑量為約0.01mg至約1000mg通式I化合物或相應(yīng)量的可藥用鹽。日劑量可作為單一劑量或分開的劑量施用，此外，當(dāng)指明時(shí)也可超出該上限。
片劑制劑(濕法制粒)
制備方法1.將第1、2、3和4項(xiàng)混合，用純化水制粒。
2.將顆粒于50℃干燥。
3.將顆粒過適宜的研磨裝置。
4.加入第5項(xiàng)，混合3分鐘；用適宜壓片機(jī)壓制。
膠囊制劑
制備方法1.將第1、2和3項(xiàng)在適宜混合器中混合30分鐘。
2.加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘。
3.填充入適宜膠囊殼中。
多種中間體或試劑如醛、環(huán)狀酮、芳香性磺酰氯、烷基鹵、芐基鹵或芐基醇用于制備式I化合物。它們通?？勺陨虡I(yè)途徑獲得，或者可通過文獻(xiàn)途徑獲得。下文描述了示例性的合成。
中間體的制備實(shí)施例A4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺使4-氯甲基-苯甲酰氯(2.82g，15mmol)和環(huán)丙胺(1.26ml，18mmol)在CH2Cl2(30ml)中和在Hünig’s堿(3.1ml，18mmol)存在下反應(yīng)1小時(shí)。形成沉淀，加入乙酸乙酯使其重新溶解。反應(yīng)混合物用5％KHSO4/10％K2SO4溶液、NaCl飽和溶液洗滌，干燥(Na2SO4)。過濾有機(jī)相，減壓濃縮，得到半固體，將其在己烷中研制固體3.1g(95％)；
1H NMR(CDCl3)δ0.60-0.64(m，2H)，0.85-0,90(m，2H)，2.89-2.92(m，1H)，4.60(s，2H)，6.20(br，1H)，7.44(d，2H)，7.71-7.74(m，2H)；MSm/e＝210.2(MH+)實(shí)施例B(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇向混懸于無水THF(10ml)中的氫化鋁鋰(0.68g，18mmol)中滴加6-甲氧基煙酸甲酯(1g，6mmol)在無水THF(5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻(冰浴)，用水(2ml)淬滅，然后另外加入1N NaOH(6ml)和水(2ml)。移去冰浴，將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，過濾并減壓濃縮。將殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯(3×)萃取。將所合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮，得到油粗品，將其經(jīng)硅膠純化(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)無色油狀物0.45g(51％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.69(t，1H)，3.94(s，3H)，4.62(d，2H)，6.75(d，1H)，7.62(dd，1H)，8.13(d，1H)；MSm/e＝139.0(M+)實(shí)施例C(5-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇1)5-甲氧基-2-甲基-吡啶將5-羥基-2-甲基吡啶(16.4g，150.3mmol)加入KOH(34.6g，616mmol)在DMSO(250ml)中的混懸液中，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后滴加甲基碘(10.3ml，165mmol)。將反應(yīng)混合物另外攪拌16小時(shí)，倒入冰水(500ml)中，用乙醚(4×350ml)萃取。將所合并的乙醚萃取液用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌并干燥(MgSO4)。過濾，將濾液減壓濃縮，得到油粗品，將其經(jīng)硅膠純化(乙酸乙酯/正庚烷1∶2至1∶1)淺棕色油狀物10.5g(54％)；1H NMR(CDCl3)δ2.49(s，3H)，3.82(s，3H)，7.04-7.10(m，2H)，8.20(d，2H)；MSm/e＝123.0(M)，108.0(M-CH3).
2)5-甲氧基-2-甲基-吡啶1-氧化物將5-甲氧基-2-甲基-吡啶(10.3g，83.6mmol)溶于CHCl3(250ml)中，與甲基三氧合錸(methyltrioxorhenium)(0.2g，0.83mmol)和過氧化氫(30％水溶液，14.6ml)反應(yīng)。將所得混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后冷卻(冰-水浴)。加入小批量MnO2至不再有O2放出。將反應(yīng)混合物于室溫進(jìn)一步攪拌，然后用水(140ml)稀釋。收集有機(jī)層，水相用CHCl3(2×)萃取。干燥所合并的CHCl3部分(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。將所得白色固體在正戊烷中攪拌約1小時(shí)，過濾并真空干燥固體9.31g(76％)；1H NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H)，3.81(s，3H)，6.83(dd，1H)，7.12(d，1H)，8.03(d，1H)；MSm/e＝139.0(M)，122.0(M-OH)3)乙酸5-甲氧基-吡啶-2-基甲基酯在氬氣氛圍下將5-甲氧基-2-甲基-吡啶1-氧化物(9.25g，66.5mmol)混懸于乙酸酐(31ml)中。將混合物加熱至約115℃，此溫度維持另外5小時(shí)，混合物變?yōu)楹谏?。加入乙?2.5ml)，將混合物減壓濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯中，用10％K2CO3和水洗滌。水相用乙酸乙酯反萃取，將所合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)、過濾并減壓濃縮。油粗品采用Kugelrohr蒸餾(90℃-100℃/0.1mbar)純化，得到無色油狀物10.7g(80％)；1H NMR(CDCl3)δ2.13(s，3H)，3.86(s，3H)，5.16(s，2H)，7.18-7.31(m，2H)，8.30(d，1H)MSm/e＝181.2(M)，138.0(M-COCH3)4)(5-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇將乙酸5-甲氧基-吡啶-2-基甲基酯(10.5g，58mmol)溶于HCl(25％，30ml)中，將所得反應(yīng)混合物于約105℃和氬氣氛圍中攪拌80分鐘。分批加入固體NaHCO3，然后加入K2CO3水溶液至達(dá)到堿性pH10。將所得混合物用乙酸乙酯(4×)萃取，所合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，然后減壓濃縮。將油粗品經(jīng)硅膠純化(乙酸乙酯/正庚烷1∶1至2∶1)黃色固體4.8g(56％)；1H NMRδ(CDCl3)δ3.8(br，1H)，3.86(s，3H)，7.21(m，2H)，8.24(m，1H)；MSm/e＝138.0(M)，110.0(M-CO).
實(shí)施例D5-羥基甲基-吡啶-2-甲酸環(huán)丙基酰胺1)5-羥基甲基-吡啶-2-甲酸于0℃和氬氣氛圍中，將LiBH4(1.53g，70mmol)在THF(30ml)中的混懸液緩慢加入吡啶-2，5-二甲酸5-甲基酯(2.5g，14mmol)在無水THF(30ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫另外攪拌2小時(shí)，然后冷卻至0℃，用2N HCl(40ml)處理。將反應(yīng)混合物過濾、減壓濃縮并從MeOH中結(jié)晶340mg；1H NMR(CDCl3)δ4.73(s，1H)，4.91(s，2H)8.36 & 8.58(dd，2H)，8.72(s，1H)MSm/e＝152.0(MH-)2)5-羥基甲基-吡啶-2-甲酸環(huán)丙基酰胺將5-羥甲基-吡啶-2-甲酸(0.23g，1.5mmol)溶于DMF(3ml)中，用TPTU(0.45g，1.5mmol)和Hünig′s堿(0.51ml，3.0mmol)活化，與環(huán)丙胺(0.12ml，1.65mmol)于室溫反應(yīng)1小時(shí)，在此期間形成沉淀。除去溶劑，殘余物溶于乙腈/水中，經(jīng)制備型RP(C18)HPLC純化60mg；1H NMR(CDCl3)δ0.65-0.69(m，2H)，0.85-0.90(m，2H)，2.92-2.97(m，1H)，4.81(d，2H)，7.84-7.86(m，1H)，8.05(br，1H)，8.19-8.21(m，1H)，8.50(s，1H)MSm/e＝193.2(MH+)，215.3(MNa+)實(shí)施例E[3-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲醇1)3-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酸乙酯將3-氟-4-羥基苯甲酸乙酯(0.20g，1.1mmol)和N-(2-氯乙基)嗎啉(0.22g，1.2mmol)溶于無水DMF(10ml)中。加入碳酸鉀(1.88g，5mmol)，將渾濁的反應(yīng)混合物于40℃和氬氣氛圍中攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入乙酸乙酯，然后用NaHCO3(1/2飽和，3×)、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾。油粗品經(jīng)硅膠純化(CH2Cl2/MeOH 39∶1)無色油狀物0.16g(49％)；1H NMR(CDCl3)δ1.38(t，3H)，2.59-2.61(m，4H)，2，85(t，2H)，3.71-3.74(m，4H)，4.23(t，2H)，4.33(q，2H)，6.96-7.0(m，1H)，7.73-7.81(m，2H)；MSm/e＝298.3(MH+)2)[3-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲醇在氬氣氛圍中向冷卻至0℃的氫化鋁鋰(0.03g，0.90mmol)在無水THF(1ml)中的混懸液中加入3-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲酸乙酯(0.15g，0.5mmol)在無水THF(1ml)中的溶液。移去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫另外攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻(0℃)，用NaHCO3(1/2飽和，2ml)淬滅，于室溫另外攪拌0.5小時(shí)，過濾并減壓濃縮。將濾液溶于乙酸乙酯中，用水(2×)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)、過濾并減壓濃縮0.12g(86％)；1H NMR(CDCl3)δ1.75(br，1H)，2.60(t，4H)，2.83(t，2H)，3.73(t，4H)，4.17(t，2H)，4.62(s，2H)，6.93-7.13(m，3H)；MSm/e＝256.1(MH+)實(shí)施例F4-(2-羥基甲基-苯基)-丁酸甲酯1小時(shí)內(nèi)向3-丁烯酸甲酯(2.0g，20mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入9-硼二環(huán)(3，3，1)壬烷(49ml，0.5M四氫呋喃溶液)。另外攪拌4.5小時(shí)后，加入碳酸鉀(7.5g，54mmol)、2-溴芐基醇(3.4g，18.2mmol)、二甲基甲酰胺(60ml)和(dppf)-二氯化鈀(0.665g，0.91mmol)，將混合物于60℃攪拌過夜。冷卻后，將混合物經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(洗脫劑為己烷/乙酸乙酯4∶1逐漸至1∶1)，得到2.46g(65％)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.95(m，2H)，2.40(t，2H)，2.73(dd，2H)，3.66(s，3H)，4.72(d，2H)，7.20-7.25(m，3H)，7.35(dd，1H).
實(shí)施例G4-(3-羥基甲基-苯基)-丁酸甲酯類似于實(shí)施例E所述的方法，采用3-溴芐基醇代替采用2-溴芐基醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.96(dt，2H)，2.33(t，2H)，2.66(t，2H)，3.66(s，3H)，4.67(d，2H)，7.10-7.30(m，4H).
實(shí)施例1外消旋-5-氯-噻吩-2-磺酸(3-氟-4-甲氧基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺
a)外消旋-3-(3-氟-4-甲氧基-芐基氨基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮將外消旋-氨基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(1.66g，128.2mmol)和3-氟-對茴香醛(2.00g)溶于無水THF(26ml)中。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入乙酸(1.11ml，19.5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(4.58g，19.5mmol)和另外20ml無水THF，將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用2M K2CO3稀釋，用乙酸乙酯(3×)萃取。所合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4.2H2O)、過濾并減壓濃縮。將所得固體重新溶于乙酸乙酯中，用5％KHSO4/10％K2CO3(3×)萃取。采用固體K2CO3調(diào)節(jié)所合并的水性級分的pH至約8.5-9，水相用乙酸乙酯(3×)萃取。所合并的有機(jī)部分同前進(jìn)行洗滌，干燥、過濾和減壓濃縮白色固體2.12g(58％)；1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.65(m，3H)，1.75-1.83(m，1H)，1.90-2.05(m，2H)，2.35(br，1H)，3.19-3.22(m，2H)，3.26-3.29(m，1H)，3.61 & 3.80(dd，1H)，3.87(s，3H)，5.95(br，1H)，6.87-6.92(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)，7.10-7.13(m，1H)MSm/e＝267.5(MH+)b)外消旋-5-氯-噻吩-2-磺酸(3-氟-4-甲氧基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺將外消旋-3-(3-氟-4-甲氧基-芐基氨基)-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(213mg，0.80mmol)溶于CH2Cl2(7.7ml)中，用DMAP(30mg，0.24mmol)、Hünig′s堿(0.30ml，1.76mmol)處理，使1/8的冷卻(0℃)的反應(yīng)混合物與5-氯-噻吩-2-磺酰氯(48mg，0.22mmol)反應(yīng)，在平行反應(yīng)缸(block)中振搖過夜。減壓除去溶劑，殘余物溶于乙腈水溶液中，采用高流通量制備型RP(C18)色譜法純化冷凍干燥物13mg；MSm/e＝447.2(MH+)，464.2(MNH4+)。
實(shí)施例24-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺a)3R-氨基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮將D-賴氨酸鹽酸鹽(48g，0.26mol)和六甲基二硅胺烷(424.4g，2.6mol)混懸于甲苯(1.1升)中，采用水-阱冷凝器在氬氣氛圍中回流1周。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，緩慢加入冰冷卻的MeOH(2.24升)中。將所得澄清溶液攪拌30分鐘，減壓濃縮。將白色蠟狀固體在乙酸乙酯中攪拌，過濾，濾液減壓濃縮白色固體5.4g，(15％)；1H NMR(CDCl3)δ1.35-2.05(m，8H)，3.2-3.26(m，2H)，3.53(dd，1H)，6.10(br，1H)MSm/e＝129.2(MH+)b)4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺將3R-氨基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(3.02g，23.6mmol)溶于CH2Cl2(50ml)中，用Hünig′s堿(6.16ml，35.4mmol)處理，在氬氣氛圍下冷卻(0℃)。滴加4-氯苯磺酰氯(5.5g，26mmol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物于室溫另外攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用CH2Cl稀釋，用NaHCO3(1/2飽和，3×)、5％KHSO4/10％K2CO3(3×)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)、過濾并減壓濃縮。固體從乙酸乙酯/正庚烷中重結(jié)晶6.1g(84％)；1H NMR(CDCl3)δ1.33-1.40(m，1H)，1.57-1.69(m，2H)，1.78-1.83(m，1H)，1.84-2.15(m，2H)，3.04-3.21(m，2H)，3.81-3.85(m，1H)，6.02(br，1H)6.21(d，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.78-7.80(m，2H)MSm/e＝301.3(MH-)c)4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺將4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(0.18g，0.60mmol)、4-溴-甲基-苯甲酰胺(0.19g，0.90mmol)、K2CO3(0.83g，6mmol)、KI(0.02g，0.12mmol)加入無水DMF(15ml)中，將所得反應(yīng)混合物于60℃和氬氣氛圍下攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘余物溶于乙腈中，采用制備型RP(C18)色譜法純化冷凍干燥物52mg；MSm/e＝436.4(MH+)。
實(shí)施例34-氯-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺在氬氣氛圍中將4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(0.04g，0.12mmol)、(5-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇(0.04g，0.30mmol)、三苯膦(0.08g，0.30mmol)溶于無水CH2Cl2(6ml)中，然后滴加偶氮二甲酸二異丙酯(60mg，0.30ml)在無水CH2Cl2(2ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步于室溫?cái)嚢柽^夜，然后減壓濃縮。將黃色油粗品經(jīng)硅膠純化(乙酸乙酯/正庚烷3∶2)無色膠狀物0.23g(43％)；MSm/e＝424.0(MH+)，446.0(MNa+)。
實(shí)施例44-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺a)5-異丙基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮于室溫和氬氣氛圍中，向羥基胺-O-磺酸(60.5g，535mmol)在甲酸(320ml)中的溶液中滴加4-異丙基環(huán)己酮(50.0g，357mmol)在甲酸(110ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，冷卻至室溫，緩慢用冰-水(550ml)處理。加入10N NaOH(1.1升)以調(diào)節(jié)pH至8，將所得混合物用CHCl3(4×)萃取。所合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮。從正庚烷中結(jié)晶出淺棕色固體42.4g(75％)；1H NMR(CDCl3)δ0.87(d，6H)，1.35-1.39(m，3H)，1.601.68(m，1H)，1.76-1.80(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，3.20-3.24(m，2H)，6.25(br，1H)MSm/e＝155.1(M)b)3，3-二氯-5-異丙基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮將5-異丙基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(39.5g，254.4mmol)溶于二甲苯(1.1升)中，加入五氯化磷(159.0g，763.3mmol)，將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂?0℃。在五氯化磷溶解的同時(shí)伴有HCl(g)放出，30分鐘后得到澄清黃色溶液。于90℃90分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻(冰-水浴)，滴加水(500ml)。將乳狀液于室溫另外攪拌90分鐘，將水層用CHCl3(3×)洗滌。減壓濃縮二甲苯部分，殘余物溶于CHCl3中。所合并的有機(jī)部分用水(3×)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)、過濾并減壓蒸發(fā)。棕色油粗品經(jīng)硅膠純化(乙酸乙酯/正庚烷1∶2)白色固體39.8g(58％)；1H NMR(CDCl3)δ0.93(d，6H)，1.32-1.36(m，1H)，1.68-1.72(m，1H)，2.00-2.01(m，1H)，2.27-2.34(m，1H)，2.66-2.70(m，1H)，3.23-3.27(m，1H)，3.51-3.55(m，1H)，6.30(br，1H)MSm/e＝224.1(MH+)c)3-氯-5-異丙基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮將3，3-二氯-5-異丙基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(5.00g，22.3mmol)溶于乙酸(125ml)中，加入乙酸鈉(無水，2.38g，29.0mmol)、10％Pd-c催化劑(0.22g)。將脫氣的混合物于室溫和大氣壓下氫化90分鐘。將反應(yīng)混合物過濾并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠純化(乙酸乙酯/正庚烷1∶1)3.49g(74％)。
)1H NMR(CDCl3)δ0.88-0.90(m，6H)，1.26-1.29(m，1H)，1.63-1.67(m，2H)，1.76-1.94(m，2H)，2.16-2.21(m，1H)，3.19-3.23(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，4.64 & 4.67(dd，1H)，6.45(br，1H)MSm/e＝190.3(MH+)，207.2(MNH4+)d)3-疊氮基-5-異丙基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮使3-氯-5-異丙基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(3.4g，18mmol)和疊氮化鈉(3.51g，53.9mmol)在無水二甲基亞砜(50ml)中于80℃和氬氣氛圍中反應(yīng)過夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(200ml)稀釋，用CH2Cl2(4×)萃取。將所合并的有機(jī)級分用水(3×)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓蒸發(fā)。黃色油粗品經(jīng)硅膠純化(乙酸乙酯/正庚烷1∶2)黃色油2.6g(70％)；MSm/e＝197.4(MH+)。
e)4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺將3-疊氮基-5-異丙基-氮雜環(huán)庚烷-2-酮(70mg，0.36mmol)溶于乙醇/水(2∶1v/v)中，經(jīng)10％Pd-c(5mg)氫化2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并減壓濃縮。殘余物溶于無水CH2Cl2(5ml)中，加入Hünig′s堿(0.09ml，0.54mmol)，將該混合物冷卻(冰浴)，然后滴加4-氯芐基磺酰氯(90.3mg，0.43mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用CH2Cl2稀釋，用NaHCO3(1/2飽和，3×)、5％KHSO4/10％K2SO4(3×)、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并過濾。將濾液減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/正庚烷1∶2至1∶1)白色固體0.08g(75％)；MSm/e＝343.0(MH-)。
f)4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺將4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(0.06g，0.17mmol)、4-溴-甲基-苯甲酰胺(0.06g，0.25mmol)、K2CO3(0.24g，1.7mmol)、KI(0.01g，0.06mmol)加入無水DMF(5ml)中，將所得反應(yīng)混合物于65℃和氬氣氛圍中振搖過夜。減壓除去溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯中，用5％KHSO4/10％K2SO4(2×)、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮，采用制備型RP(C18)色譜法純化冷凍干燥物23mg；MSm/e＝478.3(MH+)，495.4(MNH4+)實(shí)施例5外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-吡啶-3-基甲基-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用3-(羥基甲基)吡啶作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝393.9(MH+)。
實(shí)施例6外消旋-4-氯-N-(4-氟-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用4-氟芐基醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝411.0(MH+)，433.1(MNa+)。
實(shí)施例7外消旋-4-氯-N-(4-氯-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用4-氯芐基醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝427.0(MH+)，448.8(MNa+)。
實(shí)施例8外消旋-4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(3-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝441.0(MH+)，463.0(MNa+)。
實(shí)施例9外消旋-4-氯-N-(3，4-二氟-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用3，4-二氟芐基醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝429.0(MH+)，450.9(MNa+)。
實(shí)施例10外消旋-4-氯-N-(4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用4-甲氧基芐基醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝422.9(MH+)，445.0(MNa+)。
實(shí)施例114-氯-N-(2，6-二氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝459.3(MH+)，476.3(MNH4+)。
實(shí)施例12外消旋-4-氯-N-(3，4-二氯-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用3，4-二氯芐基醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝460.8(MH+)。
實(shí)施例13外消旋-二甲基-氨基甲酸6-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-吡啶-3-基酯類似于實(shí)施例3所述方法，采用二甲基-氨基甲酸6-羥基甲基-吡啶-3-基酯作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝480.9(MH+)。
實(shí)施例14外消旋-4-氯-N-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(6-氯-吡啶-3-基)-甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝428.0(MH+)，449.8(MNa+)。
實(shí)施例15外消旋-4-氯-N-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(6-氟-吡啶-3-基)-甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝412.0(MH+)，434(MNa+)。
實(shí)施例16外消旋-4-氯-N-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(5-氯-吡啶-2-基)-甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝428.0(MH+)，449.9(MNa+)。
實(shí)施例17外消旋-乙酸4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基酯類似于實(shí)施例3所述方法，采用乙酸4-羥基甲基-苯基酯作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝450.8(MH+)，473.0(MNa+)。
實(shí)施例18外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(4-丙-2-炔基氧基-芐基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(4-丙-2-炔基氧基-苯基)-甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝447.0(MH+)，469.0(MNa+)。
實(shí)施例19外消旋-4-氯-N-(3-氟-4-甲基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(3-氟-4-甲基-苯基)-甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝424.9(MH+)，447.0(MNa+)。
實(shí)施例20外消旋-4-氯-N-(4-氯-3-氟-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用4-氯-3-氟芐基醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝MSm/e＝445.0(MH+)，466.9(MNa+)。
實(shí)施例21外消旋-4-氯-N-(4-二氟甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-(二氟甲氧基)芐基溴作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝459.0(MH+)，481.1(MNa+)。
實(shí)施例22外消旋-4-氯-N-[3-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-芐基]-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用[3-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝540.3(MH+)。
實(shí)施例23外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-溴甲基-苯甲酰胺作為芐基化試劑，獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝436.3(MH+)，458.0(MNa+)。
實(shí)施例24外消旋-4-氯-N-(4-氯-3-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-溴甲基-1-氯-2-甲氧基-苯作為芐基化試劑，獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝457.1(MH+)，478.9(MNa+)。
實(shí)施例254-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用3-氟-4-甲氧基芐基溴作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝441.3(MH+)，463.0(MNa+)。
實(shí)施例264-氯-N-(3，4-二氯-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(3，4-二氯-苯基)-甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝461.0(MH+)，484.9(MNa+)。
實(shí)施例27乙酸4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基酯類似于實(shí)施例3所述方法，采用乙酸4-羥基甲基-苯基酯作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝451.0(MH+)，473.1(MNa+)。
實(shí)施例28外消旋-4-溴-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用3-氟-4-甲氧基芐基溴作為芐基化試劑和類似的4-溴苯基磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝486.8(MH+)，503.7(MNH4+)。
實(shí)施例29外消旋-4-氯-N-(3-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用3-甲氧基芐基醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝423.2(MH+)。
實(shí)施例30外消旋-4-氯-N-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用5，6-二氯-吡啶-3-基甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝462.2(MH+)，479.2(MNH4+)。
實(shí)施例31外消旋-4-氯-N-(4-乙氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用4-乙氧基芐基醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝437.3(MH+)。
實(shí)施例32外消旋-4-氯-N-(2，5-二氟-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用2，5-二氟芐基溴作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝429.4(MH+)，446.2(MNH4+)。
實(shí)施例33外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(2，4，5-三氟-芐基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用2，4，5-三氟芐基溴作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝447.3(MH+)，464.2(MNH4+)。
實(shí)施例344-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝469.2(MH+)，486.4(MNH4+)。
實(shí)施例354-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸乙酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-溴甲基-苯甲酸乙酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝465.3(MH+)。
實(shí)施例36(3-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用(3-氯甲基-苯基)-乙酸甲酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝465.0(MH+)。
實(shí)施例374-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R，S)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸用1N NaOH(0.25ml)的乙醇(2ml)溶液使4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸乙酯(0.08g，0.17mmol)皂化48小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸(0.7ml)稀釋，減壓濃縮，直接采用制備型RP(C18)色譜法純化冷凍干燥物27mg；MSm/e＝435.0(MH+)。
實(shí)施例383-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸丙-2-炔基酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用3-氯甲基-苯甲酸丙-2-炔基酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝474.9(MH+)，492.0(MNH4+)。
實(shí)施例393-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用3-(4-氯甲基-苯基)-丙酸甲酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝478.9(MH+)。
實(shí)施例404-氯-N-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(6-氯-吡啶-3-基)-甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝427.9(MH+)。
實(shí)施例414-{1-[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例3所述方法，采用4-(1-羥基乙基苯甲酸甲酯作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝465.0(MH+)。
實(shí)施例42外消旋-4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇和實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝466.3(MH+)。
實(shí)施例43外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺和實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝518.3(MH+)，535.4(MNH4+)。
實(shí)施例44外消旋-4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用5-氯甲基-2-甲基-吡啶和實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝450.1(MH+)。
實(shí)施例45外消旋-4-氯-N-(4-二氟甲氧基-芐基)-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-(二氟甲氧基)芐基溴和實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝501.3(MH+)，518.3(MNH4+)。
實(shí)施例46外消旋-4-氯-N-(2-甲基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-2-甲基-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝407.3(MH+)，429.4(MNa+)。
實(shí)施例47外消旋-4-氯-N-(3-甲基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-3-甲基-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝407.3(MH+)，429.4(MNa+)。
實(shí)施例48外消旋-4-氯-N-(4-甲基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-4-甲基-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝407.4(MH+)，429.4(MNa+)。
實(shí)施例49外消旋-4-氯-N-(2-氯-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-2-氯-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝427.3(MH+)，449.2(MNa+)。
實(shí)施例50外消旋-4-氯-N-(3-氯-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-3-氯-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝427.3(MH+)。
實(shí)施例51外消旋-4-氯-N-(2-氟-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-2-氟-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝411.3(MH+)，433.3(MNa+)。
實(shí)施例52外消旋-4-氯-N-(3-氟-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-3-溴-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝411.3(MH+)，433.3(MNa+)。
實(shí)施例53外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(3-三氟甲氧基-芐基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-3-三氟甲氧基-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝477.2(MH+)，499.2(MNa+)。
實(shí)施例54外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(4-三氟甲氧基-芐基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝477.2(MH+)，499.2(MNa+)。
實(shí)施例554-氯-N-(4-氰基-2-氟-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-溴甲基-3-氟-芐腈作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝436.1(MH+)，453.0(MNH4+)。
實(shí)施例564-氯-N-[2-氟-4-(2H-[1，2，4]-三唑-3-基)-芐基]-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯亞胺酸(benzimidic acid)乙酯鹽酸鹽于0℃將干燥HCl氣體緩慢通入4-氯-N-(4-氰基-2-氟-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(0.09g，0.20mmol)在無水乙醇(3ml)中的溶液達(dá)30分鐘。使反應(yīng)混合物于室溫另外攪拌20小時(shí)，然后減壓濃縮。將殘余物在乙醚中研制，得到HCl鹽0.09g；MSm/e＝482.2(MH+)。
4-氯-N-[2-氟-4-(2H-[1，2，4]-三唑-3-基)-芐基]-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺將HCl鹽(0.08g，0.15mmol)和甲酰肼(0.01g，0.17mmol)溶于吡啶(1.5ml)中，另外攪拌4小時(shí)，得到N-甲?；被曛虚g體。減壓除去溶劑，在二甲苯(5ml)中回流30分鐘。減壓除去溶劑，殘余物采用制備型RP(C18)色譜法純化冷凍干燥物0.016mg；MSm/e＝477.9(MH+)，495.1(MNH4+)。
實(shí)施例57外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-溴甲基-苯甲酸甲酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝451.3(MH+)。
實(shí)施例58外消旋-N-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用N-(4-氯甲基-苯基)-乙酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝450.4(MH+)，472.2(MNa+)。
實(shí)施例59外消旋-4-氯-N-(4-甲磺?；?芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-4-甲磺酰基-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝471.3(MH+)，493.3(MNa+)。
實(shí)施例60外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N，N-二乙基-苯甲酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-溴甲基-N，N-二乙基-苯甲酰胺作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝492.3(MH+)，509.3(MNH4+)實(shí)施例61外消旋-4-氯-N-(4-羥基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用丁基-氨基甲酸4-氯甲基-苯基酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝409.2(MH+)，426.2(MNH4+)。
實(shí)施例62外消旋-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸乙酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用(4-氯甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝497.3(MNH4+)。
實(shí)施例63外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[4-(哌啶-1-羰基)-芐基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用(4-氯甲基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝504.4(MH+)，526.23(MNa+)。
實(shí)施例64外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸丙-2-炔基酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-氯甲基-苯甲酸丙-2-炔基酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝475.3(MH+)，497.2(MNa+)。
實(shí)施例65外消旋-4-氯-N-(4-甲?；?芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-溴甲基-苯甲醛作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝421.3(MH+)，443.2(MNa+)。
實(shí)施例66外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[4-(吡咯烷-1-磺?；?-芐基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-(4-溴甲基-苯磺?；?-吡咯烷作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝526.2(MH+)，548.3(MNa+)。
實(shí)施例67外消旋-4-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝441.4(MH+)458.4(MNH4+)。
實(shí)施例684-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇作為醇和相應(yīng)的手性磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝441.4(MH+)458.4(MNH4+)。
實(shí)施例694-氯-N-(4-羥基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用丁基-氨基甲酸4-氯甲基-苯基酯以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MS-m/e＝409.2(MH+)，426.3(MNH4+)。標(biāo)題化合物出人意料地是主要產(chǎn)品。
實(shí)施例704-氯-N-[4-(4-羥基-芐氧基)-芐基]-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺當(dāng)按照實(shí)施例2c所述的方法并采用丁基-氨基甲酸4-氯甲基-苯基酯作為芐基化試劑時(shí)，獲得作為副產(chǎn)物的標(biāo)題化合物，MSm/e＝515.3(MH+)，532.3(MNH4+)。
實(shí)施例71外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸將在MeOH/CH3CN(50ml，1∶1v/v)混合物中的外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(0.95g，2.10mmol)用1N NaOH(2.5ml)處理24小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用5％KHSO4/10％K2SO4(2×)洗滌。將含水洗滌液用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)部分，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，從水/CH3CN中冷凍干燥冷凍干燥物，0.87g；MSm/e＝435.2(MH-)。
實(shí)施例72外消旋-N-芐基-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用溴甲基-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝393.1(MH+)，410.4(MNH4+)。
實(shí)施例73外消旋-4-氯-N-[4-(1-氰基-環(huán)丙基)-芐基]-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-(4-溴甲基-苯基-環(huán)丙烷甲腈，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝458.4(MH+)，475.4(MNH4+)。
實(shí)施例74外消旋-1-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-環(huán)丙烷甲酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-(4-溴甲基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸甲酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝491.4(MH+)。
實(shí)施例75外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺將外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基-苯甲酸(0.70g，1.6mmol)溶于DMF中，用偶聯(lián)劑TPTU(0.48g，1.6mmol)和Hünig′s堿(0.55ml，3.2mmol)活化2分鐘。將1/8該活化混合物轉(zhuǎn)移至平行合成器上的反應(yīng)試管中，其中含有在DMF(3ml)中的環(huán)丙胺(0.013g，0.22mmol)和另外量的Hünig′s堿(0.04ml，0.22mmol)。將反應(yīng)混合物振搖2小時(shí)，減壓濃縮，直接采用制備型RP(C18)色譜法進(jìn)行純化冷凍干燥物40mg；MSm/e＝476.1(MH+)，493.1(MNH4+)。
實(shí)施例76外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用甲胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝450.3(MH+)，467.1(MNH4+)。
實(shí)施例77外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用2，2，2-三氟-乙胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝518.3(MH+)，535.4(MNH4+)。
實(shí)施例78外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-嗎啉-4-基-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用嗎啉-4-基胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝521.4(MH+)。
實(shí)施例79外消旋-4-氯-N-[4-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)-芐基]-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用N，N-二甲基-肼，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝479.1(MH+)。
實(shí)施例80外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用吡咯烷-1-基胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝505.4(MH+)。
實(shí)施例81外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-哌啶-1-基-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用哌啶-1-基胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝519.5(MH+)。
實(shí)施例821-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-環(huán)丙烷甲酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-(4-溴甲基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸甲酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝491.3(MH+)，508.5(MNH4+)。
實(shí)施例83(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用(4-溴甲基-苯基)-乙酸甲酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝465.3(MH+)，482.5(MNH4+)。
實(shí)施例844-氯-N-(4-硝基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用1-溴甲基-4-硝基-苯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝438.3(MH+)，455.5(MNH4+)。
實(shí)施例85外消旋-噻吩-2-磺酸(3-氟-4-甲氧基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺按照實(shí)施例1b所述的方法，采用噻吩-2-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝413.3(MH+)，435.3(MNH4+)。
實(shí)施例86外消旋-5-溴-噻吩-2-磺酸(3-氟-4-甲氧基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺按照實(shí)施例1b所述的方法，采用5-溴-噻吩-2-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝491.2(MH+)，508.4(MNH4+)。
實(shí)施例87外消旋-4，5-二氯-噻吩-2-磺酸(3-氟-4-甲氧基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺按照實(shí)施例1b所述的方法，采用4，5-二氯-噻吩-2-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝481.2(MH+)，503.2(MNH4+)。
實(shí)施例88外消旋-5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(3-氟-4-甲氧基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺按照實(shí)施例1b所述的方法，采用5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝492.2(MH+)，509.4(MNH4+)。
實(shí)施例89外消旋-3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸(3-氟-4-甲氧基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺按照實(shí)施例1b所述的方法，采用3-溴-5-氯-噻吩-2-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝525.1(MH+)，542.1(MNH4+)。
實(shí)施例90外消旋-5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸(3-氟-4-甲氧基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺按照實(shí)施例1b所述的方法，采用5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝479.4(MH+)，496.3(MNH4+)。
實(shí)施例91外消旋-2，5-二氯-噻吩-3-磺酸(3-氟-4-甲氧基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺按照實(shí)施例1b所述的方法，采用2，5-二氯-噻吩-3-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝481.3(MH+)，498.1(MNH4+)。
實(shí)施例92N-(4-氨基-芐基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺將4-氯-N-(4-硝基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(0.10g，0.22mmol)溶于乙醇(15ml)中，用SnCl2(0.42g，2.2.mmol)于70℃處理過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，采用制備型RP(C18)色譜法直接純化冷凍干燥物27mg；MSm/e＝408.2(MH+)，425.3(MNH4+)實(shí)施例931-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-環(huán)丙烷甲酸將1-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-環(huán)丙烷甲酸甲酯(0.03g，0.06mmol)溶于MeOH(1ml)中，用1N NaOH(0.07ml)于50℃處理24小時(shí)，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，采用制備型RP(C18)色譜法直接純化冷凍干燥物8mg；MSm/e＝475.0(MH+)。
實(shí)施例94環(huán)丙烷甲酸(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺將N-(4-氨基-芐基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(0.024g，0.06mmol)溶于CH2Cl2(1ml)中，加入Hünig′s堿(0.01ml，0.07mmol)和環(huán)丙烷碳酰氯(0.007ml，0.07mmol)。于室溫30分鐘后，減壓除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用5％KHSO4/10％K2SO4、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗品采用制備型RP(C18)色譜法進(jìn)行純化冷凍干燥物9mg；MSm/e＝493.4(MNH4+)。
實(shí)施例95外消旋-N-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用胡椒基醇和外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝436.9(MH+)，459.0(MNa+)。
實(shí)施例96外消旋-4-氯-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇和外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝423.9(MH+)，445.9(MNa+)。
實(shí)施例97外消旋-4-氯-N-{3-甲氧基-4-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基]-芐基}-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用[3-甲氧基-4-(2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基)-苯基]-甲醇(按照中間體[3-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-甲醇所述的方法，采用5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑合成)和外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝565.3(MH+)。
實(shí)施例98外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-[1，2，4]-三唑4-基-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用[1，2，4]-三唑4-基胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝503.3(MH+)，525.3(MNa+)。
實(shí)施例99外消旋-4-(2-{1-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯基)-丁酸a)外消旋-4-(2-{1-[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯基)-丁酸甲酯類似于實(shí)施例3所述方法，采用外消旋-2-(1-羥基乙基)-苯丁酸甲酯作為醇，以類似產(chǎn)率獲得外消旋-4-(2-{1-[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯基)-丁酸甲酯，MSm/e＝524.4(MNH4+)。
b)外消旋-4-(2-{1-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯基)-丁酸，MSm/e＝491.1(M-H+)，如下獲得將外消旋-4-(2-{1-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯基)-丁酸甲酯(40mg)溶于甲醇(1ml)中，用氫氧化鋰水溶液(10mg，在0.5ml中)處理1小時(shí)。蒸發(fā)甲醇后，用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至6，混合物用乙酸乙酯萃取，得到31mg固體。經(jīng)色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)后獲得25mg標(biāo)題化合物。
實(shí)施例100外消旋-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺類似于實(shí)施例1b所述的方法，采用4-三氟甲氧基苯磺酰氯代替5-氯-噻吩-2-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝491.3(MH+)，508.5(MNH4+)。
實(shí)施例101外消旋-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-4-氰基-苯磺酰胺類似于實(shí)施例1b所述的方法，采用4-氰基苯磺酰氯代替5-氯-噻吩-2-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝432.4(MH+)，449.3(MNH4+)。
實(shí)施例1024-{[(4-氯-苯磺?；?-(6，6-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺和4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，采用3-疊氮基六氫-6，6-二甲基-2H-氮雜-2-酮制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝504.4(MH+)，521.0(MNH4+)。
實(shí)施例103外消旋-4-氯-N-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡烯-6-基)-烯丙基]-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例99所述的方法，在步驟a)中采用1-(α-羥基-鄰甲苯?；?-脯氨酸-叔丁基酯作為醇，然后酯裂解，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝532.1(M-H+)。
實(shí)施例1044-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-苯基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺和4-氯-N-(5-苯基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，以實(shí)施例4a中的4-苯基環(huán)己酮為原料制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝552.2(MH+)，569.4(MNH4+)。
實(shí)施例1055-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸環(huán)丙基酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，在Mitsunobu方案中采用5-羥基甲基-吡啶-2-甲酸環(huán)丙基酰胺和4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝519.0(MH+)，541.1(MNa+)。
實(shí)施例106N-環(huán)丙基-4-{[((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺和4-三氟甲基-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝510.1(MH+)，531.9(MNa+)。
實(shí)施例107N-環(huán)丙基-4-{[((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-溴-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺和4-溴-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝520.0(MH+)，541.9(MNa+)。
實(shí)施例1084-{[(5-叔丁基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺和4-氯-N-(5-叔丁基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，以實(shí)施例4a的4-叔丁基環(huán)己酮為原料制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝532.0(MH+)，554.0(MNa+)。
實(shí)施例1094-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺和4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，以實(shí)施例4a中的4，4-二甲基環(huán)己酮為原料制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝504.0(MH+)，526.0(MNa+)。
實(shí)施例1104-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用吡啶-4-基-甲醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝394.2(MH+)。
實(shí)施例1114-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(4-甲氧基-芐基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-甲氧基芐基氯和實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝465(MH+)，488.1(MNa+)。
實(shí)施例1124-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(3-甲氧基-芐基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用3-甲氧基芐基氯和實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝465(MH+)。
實(shí)施例1134-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯和實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝493(MH+)。
實(shí)施例1144-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用3-氟-4-甲氧基芐基溴和實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝483.0(MH+)，505.1(MNa+)。
實(shí)施例1154-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺和4-氯-N-(5-三氟甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，以實(shí)施例4a中的4-三氟甲基環(huán)己酮為原料制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝543.9(MH+)。
實(shí)施例1164-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇和實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝483.0(MH+)。
實(shí)施例1174-(2-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸甲酯類似于實(shí)施例3所述方法，在Mitsunobu方案中采用4-(2-羥基甲基-苯基)-丁酸甲酯作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝493.4(MH+)，510.5(MNH4+)。
實(shí)施例1184-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸甲酯類似于實(shí)施例3所述方法，在Mitsunobu方案中采用4-(3-羥基甲基-苯基)-丁酸甲酯作為醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝493.4(MH+)，510.5(MNH4+)。
實(shí)施例1194-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸類似于實(shí)施例99b所述的方法，由4-(2-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸甲酯以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝477.1(M-H+)。
實(shí)施例1204-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸類似于實(shí)施例99b所述的方法，由4-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸甲酯以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝477.1(M-H+)，537.1(M+CH3COO-)。
實(shí)施例121外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用3-(溴甲基)苯甲酸甲酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝450.4(MH+)。
實(shí)施例122外消旋-1-(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯按照實(shí)施例99b將外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基-苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用哌啶-4-甲酸乙酯作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝576.2(MH+)，593.4(M+NH4+)。
實(shí)施例123外消旋-[1-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯按照實(shí)施例99b將外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用哌啶-4-基-乙酸乙酯作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝590.5(MH+)，607.3(M+NH4+)。
實(shí)施例124(3S)-2-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-((3RS)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲?；被?-3-甲基-丁酸叔丁基酯按照實(shí)施例99b將外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝609.4(M+NH4+)。
實(shí)施例125外消旋-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲?；被?-乙酸叔丁基酯按照實(shí)施例99b將外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝567.4(M+NH4+)
實(shí)施例126外消旋-3-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁基酯按照實(shí)施例99b將外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用β-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝581.3(M+NH4+)實(shí)施例127外消旋-(3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸按照實(shí)施例2c所述的方法，采用3-溴甲基苯氧基乙酸乙酯作為芐基化試劑，然后按照實(shí)施例99b所述的方法將酯皂化，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝467.4(MH+)，484.5(M+NH4+)實(shí)施例128外消旋-4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(4-三氟甲基-芐基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-(三氟甲基)芐基溴作為芐基化試劑并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，采用3-疊氮基六氫-6，6-二甲基-2H-氮雜-2-酮制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝489.1(MH+)，506.1(M+NH4+)實(shí)施例129外消旋-4-氯-N-(4-氰基-芐基)-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-(溴甲基)芐腈作為芐基化試劑并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，采用3-疊氮基六氫-6，6-二甲基-2H-氮雜-2-酮制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝446.0(MH+)，463.0(M+NH4+)實(shí)施例130外消旋-4-氯-N-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用2-氯-5-氯甲基吡啶作為烷基化劑并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，采用3-疊氮基六氫-6，6-二甲基-2H-氮雜-2-酮制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝456.2(MH+)實(shí)施例131外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺按照實(shí)施例99b將外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用環(huán)戊基胺作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝504.2(MH+)，521.3(M+NH4+)實(shí)施例132外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[3-(哌啶-1-羰基)-芐基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例99b將外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用哌啶作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝504.2(MH+)。
實(shí)施例133外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-芐基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例99b將外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用4，4-二氟哌啶作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝540.3(MH+)。
實(shí)施例134外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[3-(2，6-二甲基-哌啶-1-羰基)-芐基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例99b將外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用2，6-二甲基哌啶作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝532.3(MH+)。
實(shí)施例135外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[3-(4-氟-哌啶-1-羰基)-芐基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例99b將外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用4-氟哌啶作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝522.3(MH+)。
實(shí)施例136外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[3-(3，3-二氟-哌啶-1-羰基)-芐基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例99b將外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用3，3-二氟哌啶作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝540.3(MH+)。
實(shí)施例137外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-芐基]-苯磺酰胺按照實(shí)施例99b將外消旋-3-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸。然后按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用外消旋-3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用3，3-二氟吡咯烷作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝526.1(MH+)。
實(shí)施例138外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-(氯甲基)苯甲酸甲酯作為芐基化試劑并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，采用3-疊氮基六氫-6，6-二甲基-2H-氮雜-2-酮制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝479.1(MH+)，496.1(M+NH4+)。
實(shí)施例1394-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸類似于實(shí)施例99b所述的方法，由4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e=463.4(M-H+)。
實(shí)施例140外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-氟-乙基)-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用2-氟乙胺作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝510.4(MH+)，527.2(M+NH4+)實(shí)施例141外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基)-苯甲酸作為酸并采用2，2，2-三氟乙胺作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝546.3(MH+)，563.3(M+NH4+)。
實(shí)施例142外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-((1R，2S)-2-氟-環(huán)丙基)-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基)-苯甲酸作為酸并采用2-氟環(huán)丙胺作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝522.3(MH+)，539.4(M+NH4+)。
實(shí)施例143外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用2-氨基乙醇作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝508.3(MH+)。
實(shí)施例144外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用環(huán)戊胺作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝532.2(MH+)，549.4(M+NH4+)。
實(shí)施例145外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用甲胺鹽酸鹽作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝478.2(MH+)，495.3(M+NH4+)。
實(shí)施例146外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用氨的甲醇溶液(7M溶液)作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝464.2(MH+)，481.2(M+NH4+)。
實(shí)施例147外消旋-N-芐基-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用芐胺作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝554.3(MH+)，571.3(M+NH4+)。
實(shí)施例148外消旋-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲?；被?-乙酸甲酯按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用甘氨酸甲酯鹽酸鹽作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝536.3(MH+)，553.3(M+NH4+)。
實(shí)施例149外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺按照實(shí)施例75所述的方法，在偶聯(lián)步驟中采用4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酸并采用2-(嗎啉-4-基)-乙胺鹽酸鹽作為胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝577.4(MH+)。
實(shí)施例150外消旋-4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)-芐基]-苯磺酰胺將外消旋-4-氯-N-(4-氰基-芐基)-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(80mg，0.18mmol)溶于二甲基甲酰胺(1ml)中。然后加入氯化銨(11mg，0.2mmol)和疊氮化鈉(13mg，0.2mmol)，將混合物于120℃攪拌過夜。待冷卻后，將混合物在乙酸乙酯(10ml)和鹽酸(10ml 1N)之間分配三次。合并有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠(洗脫劑為己烷/乙酸乙酯)純化，得到79mg(89％)。MSm/e＝506.1(M+NH4+)實(shí)施例151外消旋-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸乙酯按照實(shí)施例2c所述的方法，采用(4-氯甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯作為芐基化試劑并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，采用3-疊氮基六氫-6，6-二甲基-2H-氮雜-2-酮制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝446.0(MH+)，463.0(M+NH4+)。
實(shí)施例152外消旋-N-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用4-乙酰氨基芐基氯作為芐基化試劑并采用4-氯-N-(6，6-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(類似于實(shí)施例4e，采用3-疊氮基六氫-6，6-二甲基-2H-氮雜-2-酮制備)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝495.2(M+NH4+)。
實(shí)施例153外消旋-環(huán)丙烷甲酸(4-{[(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺a)外消旋-4-三氟甲基-苯磺酸(4-硝基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺按照實(shí)施例1所述的方法，采用4-硝基苯甲醛代替步驟1a)中的3-氟-對茴香醛并采用三氟甲基-苯磺酰氯代替步驟1b)中的5-氯-噻吩-2-磺酰氯，以類似產(chǎn)率獲得外消旋-4-三氟甲基-苯磺酸(4-硝基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺。
b)外消旋-4-三氟甲基-苯磺酸(4-氨基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺將外消旋-4-三氟甲基-苯磺酸(4-硝基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺(2.08g，4.4mmol)溶于甲醇(50ml)中，加入披鈀炭(200mg，10％)，將混合物于室溫氫化2小時(shí)。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。將殘余物由庚烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到淺黃色固體(1.2g，61％)。
c)外消旋-環(huán)丙烷甲酸(4-{[(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺將外消旋-4-三氟甲基-苯磺酸(4-氨基-芐基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-酰胺(75mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，然后加入吡啶(80mg，1mmol)和環(huán)丙烷碳酰氯(21mg，0.2mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入鹽酸(5ml，0.1M)。將有機(jī)層分離并蒸發(fā)，殘余物重新溶于1ml二甲基甲酰胺中進(jìn)行制備型HPLC分離(RP-C18，洗脫劑為乙腈/水)，得到12mg(終產(chǎn)物的14％)。MSm/e＝510.4(MH+)，527.2(M+NH4+)實(shí)施例154外消旋-環(huán)己烷甲酸(4-{[(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺類似于實(shí)施例153所述的方法，采用環(huán)己烷碳酰氯代替步驟153c)中的環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝552.3(MH+)，569.5(M+NH4+)。
實(shí)施例155外消旋-2-甲氧基-N-(4-{[(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺類似于實(shí)施例153所述的方法，采用甲氧基乙酰氯代替步驟153c)中的環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝514.3(MH+)，531.2(M+NH4+)。
實(shí)施例156外消旋-N-(4-{[(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丙酰胺酸乙酯類似于實(shí)施例153所述的方法，采用乙基丙二酸單酰氯代替步驟153c)中的環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝556.2(MH+)，573.3(M+NH4+)。
實(shí)施例157外消旋-N-(4-{[(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-2-苯基-乙酰胺類似于實(shí)施例153所述的方法，采用苯基乙酰氯代替步驟153c)中的環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝560.2(MH+)，577.4(M+NH4+)。
實(shí)施例158外消旋-異唑-5-甲酸(4-{[(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺類似于實(shí)施例153所述的方法，采用異唑-5-碳酰氯代替步驟153c)中的環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝537.2(MH+)，554.4(M+NH4+)。
實(shí)施例159外消旋-N-(4-{[(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-苯甲酰胺類似于實(shí)施例153所述的方法，采用苯甲酰氯代替步驟153c)中的環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝546.3(MH+)，563.3(M+NH4+)。
實(shí)施例160外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例1所述的方法，采用N-環(huán)丙基-4-甲?；?苯磺酰胺代替步驟1a)中的3-氟-對茴香醛，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝512.1(MH+)，529.1(M+NH4+)。
實(shí)施例161外消旋-N-(3-氨基-芐基)-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例92所述的方法，采用4-氯-N-(3-硝基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺代替4-氯-N-(4-硝基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝408.0(MH+)，425.1(M+NH4+)。
實(shí)施例162外消旋-4-氯-N-(4-甲磺酰氨基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例94所述的方法，采用甲磺酰氯代替環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝484.2(M-H+)。
實(shí)施例163外消旋-環(huán)丙烷甲酸(3-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺類似于實(shí)施例94所述的方法，采用N-(3-氨基-芐基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺代替N-(4-氨基-芐基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝476.0(MH+)，493.1(M+NH4+)。
實(shí)施例164外消旋-4-氯-N-(3-甲磺酰氨基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例94所述的方法，采用N-(3-氨基-芐基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺代替N-(4-氨基-芐基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺并采用甲磺酰氯代替環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝484.10(M-H+)。
實(shí)施例165外消旋-N-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酰胺酸乙酯類似于實(shí)施例94所述的方法，采用乙基丙二酸單酰氯代替環(huán)丙烷碳酰氯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝522.1(MH+)，539.3(M+NH4+)。
實(shí)施例166N-(2，3-二氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2所述的方法，在步驟2c中采用4-三氟甲基-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺代替4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺并采用1-溴甲基-2，3-二氟-4-甲氧基-苯(先前由2，3-二氟-4-甲基茴香醚類似于實(shí)施例185中所述的溴化方案來制備)作為芐基溴，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝493.1(MH+)，510.3(MNH4+)。
實(shí)施例1673-甲基-3-(4-{[((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸甲酯類似于實(shí)施例2所述的方法，在步驟2c中采用4-三氟甲基-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺代替4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺并采用3-(4-溴甲基-苯基)-3-甲基-丁酸甲酯(先前由3-甲基-3-苯基-丁酸類似于實(shí)施例190和文獻(xiàn)(美國專利4,032,533)中所述的溴甲基化和酯化序列來制備)作為芐基溴，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝558.2(MNH4+)。
實(shí)施例168N-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，在Mitsunobu方案中采用4-三氟甲基-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺代替4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺并采用(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝475.0(MH+)，492.0(MNH4+)。
實(shí)施例1693-甲基-3-(4-{[((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸類似于實(shí)施例99b所述的方法，由3-甲基-3-(4-{[((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-三氟甲基-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸甲酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝525.1(M-H+)，585.1(M+CH3COO-)。
實(shí)施例170外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(4-吡唑-1-基-芐基)-苯磺酰胺將4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(0.16g，0.52mmol)、1-[4-(溴甲基)苯基]-1H-吡唑(0.26g，1.03mmol)、碳酸鉀(0.72g，5.17mmol)和碘化鉀(0.02g，0.10mmol)在5ml二甲基甲酰胺中于65℃攪拌5小時(shí)。用水/乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯/庚烷(90/10至1/0)進(jìn)行硅膠色譜法，得到0.20g(87％)4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(4-吡唑-1-基-芐基)-苯磺酰胺，為淺黃色固體，MSm/e(％)＝459.1(MH+，100)。
實(shí)施例171外消旋-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(4-[1，2，4]-三唑-1-基-芐基)-苯磺酰胺將4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(0.16g，0.52mmol)、1-[4-(溴甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑(0.25g，1.03mmol)、碳酸鉀(0.72g，5.17mmol)和碘化鉀(0.02g，0.10mmol)在5ml二甲基甲酰胺中于65℃攪拌5小時(shí)。用水/乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯進(jìn)行硅膠色譜法，得到0.15g(64％)4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(4-[1，2，4]-三唑-1-基-芐基)-苯磺酰胺，為白色固體，MSm/e(％)＝460.1(MH+，100)。
實(shí)施例172外消旋-4-氯-N-(4-二氟甲基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺a)1-溴甲基-4-二氟甲基-苯將α-溴-對甲苯甲醛(1.00g，5.02mmol)混懸于60ml二氯甲烷中。加入雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(5.9ml，30.5mmol)和58μl(1.01mmol)乙醇。將混合物于40℃攪拌8小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物滴加至冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑，得到0.81g(73％)1-溴甲基-4-二氟甲基-苯，MSm/e(％)＝141.0(M-Br，100)，220/222(M，6)b)4-氯-N-(4-二氟甲基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺將4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(0.45g，1.50mmol)1-溴甲基-4-二氟甲基-苯(0.66g，3.00mmol)、碳酸鉀(2.09g，15.0mmol)和碘化鉀(0.05g，0.20mmol)在15ml二甲基甲酰胺中于65℃攪拌5小時(shí)。用水/乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯/庚烷(90/10至1/0)進(jìn)行硅膠色譜法，得到0.63g(94％)4-氯-N-(4-二氟甲基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，為白色固體，MSm/e(％)＝443.0(MH+，100)。
實(shí)施例173外消旋-4-氯-N-(4-氰基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺將4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(1.21g，4.00mmol)、4-(溴甲基)-芐腈(0.79g，4.00mmol)、碳酸鉀(5.58g，40.0mmol)和碘化鉀(0.13g，0.80mmol)在200ml二甲基甲酰胺中于65℃攪拌16小時(shí)。用水/乙酸乙酯萃取，用乙酸乙酯進(jìn)行硅膠色譜法，得到1.05g(63％)4-氯-N-(4-氰基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，為白色固體，MSm/e(％)＝418.1(MH+，100)。
實(shí)施例174外消旋-4-氯-N-[4-(5-甲氧基甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-芐基]-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺a)4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-羥基-芐脒將4-氯-N-(4-氰基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺(2.09g，5.00mmol)、碳酸氫鈉(0.52g，6.15mmol)和羥胺鹽酸鹽(0.43g，6.15mmol)在20ml乙醇與4ml水的混合物中回流11小時(shí)。蒸餾除去溶劑，殘余物由水重結(jié)晶。然后將固體混懸于二氯甲烷中，回流，冷卻至室溫并過濾，得到1.74g(77％)4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-羥基-芐脒，為白色固體，MSm/e(％)＝451.0(MH+，100)b)4-氯-N-[4-(5-甲氧基甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-芐基]-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺向甲氧基乙酸(86μl，1.10mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入1，1′-羰基-二咪唑(0.18g，1.10mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，于40℃加熱數(shù)分鐘，冷卻至室溫。加入4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-羥基-芐脒(0.45g，1.00mmol)，將混合物于100℃攪拌5小時(shí)，然后傾入水中。過濾，用乙酸乙酯/庚烷(1/1至4/1)進(jìn)行硅膠色譜法，得到0.46g(90％)4-氯-N-[4-(5-甲氧基甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-芐基]-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，為白色固體，MSm/e(％)＝505.0(MH+，100)。
實(shí)施例175外消旋-4-氯-N-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-芐基]-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺向乙酸(63μl，1.10mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入1，1′-羰基-二咪唑(0.18g，1.10mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，于40℃加熱數(shù)分鐘，冷卻至室溫。加入4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-羥基-芐脒(0.45g，1.00mmol)，將混合物于100℃攪拌5小時(shí)，然后傾入水中。過濾，用乙酸乙酯/庚烷(1/1至4/1)進(jìn)行硅膠色譜法，得到0.43g(91％)4-氯-N-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-芐基]-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，為白色固體，MSm/e(％)＝474.9(MH+，100)。
實(shí)施例176外消旋-N-[4-(5-芐氧基甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-芐基]-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺向芐氧基乙酸(162μl，1.10mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入1，1′-羰基-二咪唑(0.18g，1.10mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，于40℃加入數(shù)分鐘，冷卻至室溫。加入4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-羥基-芐脒(0.45g，1.00mmol)，將混合物于100℃攪拌5小時(shí)，然后傾入水中。過濾，用乙酸乙酯/庚烷(1/1至4/1)進(jìn)行硅膠色譜法，得到0.51g(87％)N-[4-(5-芐氧基甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-芐基]-4-氯-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，為白色固體，MSm/e(％)＝581.1(MH+，100)。
實(shí)施例1774-氯-N-[4-(5-羥基甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-芐基]-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺a)乙酸3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲酯向乙酰氧基乙酸(0.13g，1.10mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入1，1′-羰基-二咪唑(0.18g，1.10mmol)。將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，于40℃攪拌數(shù)分鐘，冷卻至室溫。加入4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-羥基-芐脒(0.45g，1.00mmol)，將混合物于100℃攪拌5小時(shí)，然后傾入水中。過濾，用乙酸乙酯/庚烷(3/1)進(jìn)行硅膠色譜法，得到0.15g(29％)乙酸3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲酯，為白色固體，MSm/e(％)＝533.0(MH+，100)。
b)4-氯-N-[4-(5-羥基甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-芐基]-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺將0.03g(0.05mmol)乙酸3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲酯在1ml四氫呋喃中的溶液與0.2ml(0.2mmol)1摩爾濃度的氫氧化鈉一起于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水和鹽酸水溶液至pH達(dá)到1。用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，蒸餾除去溶劑，得到0.02g(98％)4-氯-N-[4-(5-羥基甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-芐基]-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，為白色固體，MSm/e(％)＝491.0(MH+，100)。
實(shí)施例1784-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用4-(羥基甲基)吡啶和來自實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝436.0(MH+)。
實(shí)施例1794-氯-N-[4-(3-氟-丙氧基)-芐基]-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用[4-(3-氟丙氧基)苯基]甲醇和來自實(shí)施例4e的4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝511.0(MH+)。
實(shí)施例1804-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[4-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-芐基]-苯磺酰胺將4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(0.30g，0.60mmol)用在甲醇(20ml)中的肼一水合物(1.1g，22.4mmol)于室溫處理48小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用水稀釋，用CH2Cl2(3×)萃取。所合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮，得到泡沫粗品(0.29g)。將0.10g該酰肼粗品溶于吡啶(1.4ml)中，在回流狀態(tài)下用乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽(0.08g，0.66mmol)處理1小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物濃縮，用乙酸乙酯萃取，用1N HCl(1×)、飽和NaHCO3溶液(1×)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并過濾。將濃縮的粗品采用制備型RP(C18)色譜法純化冷凍干燥物25mg；MSm/e＝517.4(MH+)。
實(shí)施例1814-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-芐基]-苯磺酰胺采用LiOH.H2O(0.04g，0.90mmol)使4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(0.30g，0.60mmol)皂化為酸。將酸(0.10g，0.21mmol)溶于THF(3ml)中，滴加至1，1-羰基二咪唑(CDI，0.04g，0.23mmol)在THF(0.5ml)中的溶液中。30分鐘后，加入N-羥基-乙脒(0.04g，0.23mmol)。在于室溫?cái)嚢?8小時(shí)的期間加入另外各自兩當(dāng)量的CDI和N-羥基-乙脒。將反應(yīng)混合物濃縮，偶聯(lián)的脒粗品經(jīng)硅膠純化(梯度為乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇15％)白色固體0.09g(73％)；MSm/e＝535.5(MH+)。將經(jīng)過純化的脒(0.08g，0.15mmol)在四丁基氟化銨(1M，THF5ml)存在下于室溫歷經(jīng)36小時(shí)環(huán)化。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯(3×)萃取。所合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮。將濃縮的粗品采用制備型RP(C18)色譜法純化冷凍干燥物15mg；MSm/e＝517.4(MH)。
實(shí)施例1823-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸按照實(shí)施例2c的烷基化方案，采用3-(4-溴甲基-苯基)-丙酸甲酯(類似于文獻(xiàn)美國專利4,032,533來制備)，制得3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯。將甲酯(0.21g，0.40mmol)采用NaOH(0.2g)在THF(4ml)中皂化4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，酸化(KHSO4/K2SO4)至pH為2-3，用乙酸乙酯(2×)萃取。所合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮。將粗品從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸0.04g；MSm/e＝505.1(MH+)實(shí)施例1834-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺外消旋4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺中間體(按照實(shí)施例4e，以4，4-二甲基環(huán)己酮為原料制得)進(jìn)行手性制備型色譜法[Chiralpak AD；等濃度20％異丙醇/庚烷]后，獲得4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，然后如前文實(shí)施例2c所述進(jìn)行烷基化，得到4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，MSm/e＝504.3(MH+)。
實(shí)施例1844-{[(4-氯-苯磺?；?-((S)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺外消旋4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺中間體(按照實(shí)施例4e，以4，4-二甲基環(huán)己酮為原料制得)進(jìn)行手性制備型色譜法[Chiralpak AD；等濃度20％異丙醇/庚烷]后，獲得4-氯-N-((S)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，然后如前文實(shí)施例2c所述進(jìn)行烷基化，得到4-{[(4-氯-苯磺?；?-((S)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，MSm/e＝504.3(MH+)。
實(shí)施例1854-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯將3-氟甲基苯甲酸甲酯(4.2g，25mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(4.90g，27.50mmol)和過氧化二苯甲酰(0.18g，0.75mmol)溶于CCl4(100ml)中，將混合物用150W燈照射并在氬氣氛圍下回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后過濾。將經(jīng)過濃縮的濾液經(jīng)硅膠純化(異丙醚/正庚烷1∶10v/v)無色油狀物4.6g(75％)；MSm/e＝248.0(M)，167.1(M-Br，100％)。
4-{[(4-氯-苯磺?；?-(R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例2c，采用4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯使4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺烷基化，得到4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯MSm/e＝497.4(MH+)。
實(shí)施例1863-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯類似于實(shí)施例2c，采用3-(4-溴甲基-苯基)-丙酸甲酯使4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺烷基化，得到3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯MSm/e＝507.6(MH+)。
實(shí)施例1873-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸將3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯(0.06g，0.11mmol)溶于甲醇(4ml)中，用1N NaOH(0.2ml)處理過夜。將混合物用水稀釋，減壓除去甲醇。將殘余物酸化(KHSO4/K2SO4)，用乙酸乙酯(3×)萃取。將所合并的萃取液濃縮，殘余物粗品采用制備型RP(C18)色譜法純化冷凍干燥物15mg；MSm/e＝491.1(MH+)。
實(shí)施例1884-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸將4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯(0.52g，1.1mmol)溶于THF(20ml)中，用1N NaOH(2.1ml)處理2小時(shí)。如實(shí)施例187進(jìn)行后處理，得到粗品，將其從乙腈中結(jié)晶，得到4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸0.38g；MSm/e＝481.1(MH+)。
實(shí)施例1894-氯-N-[4-(N’，N’-二甲基-肼基羰基)-2-氟-芐基]-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺將4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸(0.15g，0.30mmol)溶于DMF(20ml)中，用2-(2-吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TPTU)(0.1g，0.33mmol)、Hünig′s堿(0.15ml，0.90mmol)和N，N-二甲基肼(0.07ml，0.90mmol)處理。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3、KHSO4/K2SO4、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并減壓濃縮。從乙酸異丙酯中結(jié)晶，得到4-氯-N-[4-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)-2-氟-芐基]-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，為結(jié)晶性固體0.12g；MSm/e＝525.4(MH+)。
實(shí)施例1903-(2-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-5-氟-苯基)-丙酸將HBr氣體通入3-(3-氟苯基)丙酸(5.1g，30mmol)、低聚甲醛(1.2g)在HBr水溶液(48％，20ml)中的混懸液中。于55℃3.5小時(shí)后，將混懸液用乙酸乙酯(3×)萃取，所合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。將粗品從CCl4-正己烷中結(jié)晶，得到結(jié)晶性3-(2-溴甲基-5-氟-苯基)-丙酸2.7g；MSm/e＝260(M)，181(M-Br)。
將該酸(2.6g，10mmol)加入硫酸(0.60ml，11mmol)在甲醇(30ml)中的混合物中。于室溫1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，減壓除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮，得到3-(2-溴甲基-5-氟-苯基)-丙酸甲酯，為無色油狀物2.6g；MSm/e＝276(M)，195(M-Br)類似于實(shí)施例2c采用3-(2-溴甲基-5-氟-苯基)-丙酸甲酯使4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺烷基化，然后皂化，得到3-(2-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-5-氟-苯基)-丙酸。MSm/e＝509.3(MH-)。
實(shí)施例1914-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(4-異唑-5-基-芐基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c采用5-(4-溴甲基-苯基)-異唑使4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺烷基化，得到4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(4-異唑-5-基-芐基)-苯磺酰胺MSm/e＝488.1(MH+)。
實(shí)施例1924-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述方法，采用(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇和來自實(shí)施例4e的4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝469.4(MH+)。
實(shí)施例1934-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(2-氟-4-羥基甲基-芐基)-苯磺酰胺將4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸(0.05g，0.10mmol)溶于THF(2ml)中，滴加至LiAlH4(0.04g，1mmol)在THP(2ml)中的混懸液中。6小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入水(0.5ml)、1N NaOH(0.2ml)，劇烈攪拌15分鐘后將其過濾。減壓濃縮濾液，采用制備型RP(C18)色譜法純化冷凍干燥物5mg；MSm/e＝469.1(MH+)。
實(shí)施例1943-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸類似于實(shí)施例182所述的方法，在烷基化步驟中采用4-氯-N-(5-三氟甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺和3-(4-溴甲基-苯基)-丙酸甲酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝531.1(MH-)。
實(shí)施例1954-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸類似于實(shí)施例182所述的方法，在烷基化步驟中采用4-氯-N-(5-三氟甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺和4-溴甲基-苯甲酸甲酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝505.1(MH+)。
實(shí)施例1964-氯-N-[4-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)-芐基]-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例189所述的方法，采用4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸作為酰肼形成的前體，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝547.2(MH+)。
實(shí)施例197
4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例185所述的方法，在烷基化步驟中采用4-氯-N-(5-三氟甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺和4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝537.5(MH+)。
實(shí)施例1984-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例3所述的方法，在Mitsunobu反應(yīng)中采用4-氯-N-(5-三氟甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺和(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲醇，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝509.2(MH+)。
實(shí)施例1994-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸將4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯(0.03g，0.06mmol)溶于THF(2ml)中，加入1N NaOH(4ml)。將反應(yīng)混合物于pH 10攪拌6小時(shí)。加入KHSO4/K2SO4水性緩沖液以調(diào)節(jié)pH至3。將混合物用乙酸乙酯萃取，將所合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，冷凍干燥，得到固體11mg；MSm/e＝521.2(MH-)實(shí)施例2004-氯-N-(2-氟-4-羥基甲基-芐基)-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺在氬氣氛圍下，將在THF(1ml)中的4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯(0.05g，0.09mmol)滴加至冷卻(冰浴)的LiAlH4(0.02g，0.44mmol)在THF(1ml)中的混懸液中。移去冷卻浴，將反應(yīng)混合物另外攪拌3.5小時(shí)。將乙酸乙酯和KHSO4/K2SO4緩沖液加入反應(yīng)混合物中。將有機(jī)部分進(jìn)一步用KHSO4/K2SO4(2×)、水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，采用制備型RP(C18)色譜法純化，得到4-氯-N-(2-氟-4-羥基甲基-芐基)-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，為冷凍干燥物13mg；MSm/e＝509.4(MH+)實(shí)施例2013-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸類似于實(shí)施例187所述的方法，由其相應(yīng)的甲酯以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝465.3(MH+)。
實(shí)施例2024-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸甲酯類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-(4-溴甲基-苯基)-丁酸甲酯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝510.6(MNH4+)。
實(shí)施例203外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯類似于實(shí)施例2c所述方法，采用4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯作為芐基化試劑并采用手性磺酰胺，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝469.4(MH+)。
實(shí)施例2044-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸類似于實(shí)施例182所述的方法，由4-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丁酸甲酯以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝496.4(MNH4+)。
實(shí)施例205(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸類似于實(shí)施例182所述的方法，由(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸甲酯以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝449.1(MH-)。
實(shí)施例2064-氯-N-(4-唑-5-基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用5-(4-溴甲基-苯基)-唑作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝460.1(MH+)。
實(shí)施例207N-[2-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-乙酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用N-[2-(4-氯甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝478.0(MH+)。
實(shí)施例2084-氯-N-(4-異唑-5-基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用5-(4-溴甲基-苯基)-異唑作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝460.1(MH+)。
實(shí)施例2094-氯-N-(4-羥基甲基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例193所述的方法，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝423.0(MH+)，440.3(MNH4+)。
實(shí)施例2104-氯-N-(2，5-二氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用1-溴甲基-2，5-二氟-4-甲氧基-苯作為芐基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝459.1(MH+)。
實(shí)施例2114-氯-N-(2，3-二氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺類似于實(shí)施例2c所述方法，采用1-溴甲基-2，3-二氟-4-甲氧基-苯(先前由2，3-二氟-4-甲基茴香醚類似于實(shí)施例185所述的溴化方案制得)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝459.0(MH+)，479.0(MNH4+)。
實(shí)施例2123-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酸甲酯類似于實(shí)施例2c所述方法，采用3-(4-溴甲基-苯基)-3-甲基-丁酸甲酯(先前由3-甲基-3-苯基-丁酸類似于實(shí)施例190和文獻(xiàn)(美國專利4,032,533)中的溴甲基化和酯化序列制得)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝507.3(MH+)，524.2(MNH4+)。
實(shí)施例2133-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯類似于實(shí)施例2c所述方法，采用3-(4-溴甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯(先前由2，2-二甲基-3-苯基-丙酸類似于實(shí)施例190和文獻(xiàn)(美國專利4,032,533)中的溴甲基化和酯化序列制得)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝507.2(MH+)，524.1(MNH4+)。
實(shí)施例2143-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯類似于實(shí)施例2c所述方法，采用3-(4-溴甲基-3-氯-苯基)-丙酸甲酯(先前由3-(3-氯-苯基)-丙酸類似于實(shí)施例190和文獻(xiàn)(美國專利4,032,533)中的溴甲基化和酯化序列制得)，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝513.1(MH+)，530.1(MNH4+)。
實(shí)施例2155-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯并呋喃-2-甲酸乙酯類似于實(shí)施例2c所述方法，采用5-氯甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝505.2(MH+)，522.2(MNH4+)。
實(shí)施例216外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸類似于實(shí)施例199所述的方法，通過使外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯皂化，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝453.2(MH-)，522.2(MOAc-)。
實(shí)施例2174-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸類似于實(shí)施例199所述的方法，通過使4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯皂化，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝453.1(MH-)，513.1(MOAc-)。
實(shí)施例2183-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酸類似于實(shí)施例199所述的方法，通過使3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酸甲酯皂化，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝491.1(MH-)，551.1(MOAc-)。
實(shí)施例219
3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸類似于實(shí)施例199所述的方法，通過使3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯皂化，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝491.0(MH-)，551.0(MOAc-)。
實(shí)施例2203-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸類似于實(shí)施例199所述的方法，通過使3-(3-氯4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯皂化，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝497.0(MH-)，557.0(MOAc-)。
實(shí)施例221外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(4，4-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺a){1-[烯丙基-(2，4-二甲氧基-芐基)-氨甲酰基]-2，2-二甲基-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯將2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3，3-二甲基-4-戊烯酸(322mg，1.32mmol；合成參見Bartlett，Paul A.；Barstow，James F.Journal ofOrganic Chemistry(1982)，47(20)，3933-41)溶于二甲基甲酰胺(6ml)中，用偶聯(lián)劑TATU(469mg，1.46mmol)和Hünig′s堿(376mg，2.91mmol)活化2分鐘。加入溶于二甲基甲酰胺(2ml)中的烯丙基-(2，4-二甲氧基-芐基)-胺(274mg，1.32mmol)，將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3溶液、1M KHSO4溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥后，濃縮有機(jī)層，經(jīng)快速色譜法(庚烷/乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到510mg(89％){1-[烯丙基-(2，4-二甲氧基-芐基)-氨甲酰基]-2，2-二甲基-丁-2-烯基}-氨基甲酸叔丁酯；MSm/e＝433.6(MH+)，450.6(M+NH4+)。
b)[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-4，4-二甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯將{1-[烯丙基-(2，4-二甲氧基-芐基)-氨甲?；鵠-2，2-二甲基-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.16mmol)溶于二氯甲烷(400ml)中，加入雙(三環(huán)己基膦)亞芐基二氯化釕(145mg，0.17mmol)，將紫色溶液回流48小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液、1M KHSO4溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥后，濃縮有機(jī)層，經(jīng)快速色譜法純化(庚烷/乙酸乙酯＝4∶1)，得到295mg(63％)[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-4，4-二甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯；MSm/e＝405.5(MH+)c)[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-4，4-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基]-氨基甲酸叔丁酯將[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-4，4-二甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.64mmol)溶于甲醇(10ml)中。加入披鈀炭(30mg，10％)，將混合物于室溫氫化90分鐘。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。將殘余物經(jīng)快速色譜法純化(庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)，得到220mg(84％)[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-4，4-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，為無色油狀物；MSm/e＝407.4(MH+)。
d)4-({(4-氯-苯磺酰基)-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-4，4-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基]-氨基}-甲基)-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺對于Boc-去保護(hù)而言，將[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-4，4-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.52mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，滴加三氟乙酸(0.5ml)。攪拌90分鐘后，蒸發(fā)溶劑和過量的三氟乙酸，在高真空下干燥殘余物。然后將其溶于四氫呋喃(3ml)中，加入4-氯苯磺酰氯(121mg，0.57mmol)和Hünig′s堿(202mg，1.56mmol)，將混合物攪拌過夜。混合物用二氯甲烷稀釋，用0.1N鹽酸和水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行快速色譜法(庚烷/乙酸乙酯＝2∶1)，得到150mg(60％)磺酰胺，然后將其溶于二甲基甲酰胺(5ml)中以進(jìn)行烷基化步驟。向該溶液中加入4-氯甲基-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺(157mg，0.75mmol)、碳酸鉀(862mg，6.24mmol)和碘化鉀(10mg)，將混合物于80℃攪拌48小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行快速色譜法(庚烷/乙酸乙酯梯度)，得到99mg(48％)標(biāo)題化合物，為泡沫；MSm/e＝654.4(MH+)，671.3(M+NH4+)。
e)4-{[4-氯-苯磺?；?-(4，4-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺將4-({(4-氯-苯磺?；?-[1-(2，4-二甲氧基-芐基)-4，4-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基]-氨基}-甲基)-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺(95mg)溶于三氟乙酸/三氟甲磺酸/二氯甲烷＝40∶1∶59(2ml)混合物中，于室溫?cái)嚢?5分鐘。蒸發(fā)后，進(jìn)行快速色譜法(庚烷/乙酸乙酯梯度)，得到65mg(90％)4-{[(4-氯-苯磺?；?-(4，4-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，為泡沫；MSm/e＝504.2(MH+)，521.3(M+NH4+)。
實(shí)施例222外消旋-4-氯-N-環(huán)丙基甲基-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用溴甲基-環(huán)丙烷作為烷基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝357.2(MH+)，379.3(MNa+)。
實(shí)施例223外消旋-4-氯-N-環(huán)丁基甲基-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺按照實(shí)施例2c所述的方法，采用溴甲基-環(huán)丁烷作為烷基化試劑，以類似產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物，MSm/e＝371.2(MH+)。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其可藥用的酸加成鹽、旋光純的對映異構(gòu)體、外消旋物或非對映異構(gòu)混合物， 其中R1是芳基或雜芳基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的-O-低級烷基、NO2或CN；R2-R4和R2’-R4’是氫、低級烷基、苯基或被鹵素取代的低級烷基；R5是芳基或雜芳基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、CN、硝基、氨基、羥基、被羥基取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷基，或者被如下基團(tuán)取代-C(O)-NR″2，-(CR2)m-C(O)-R′，-(CH2)m-雜環(huán)烷基，-(CH2)m-雜芳基，未被取代或被-(CH2)m-低級烷氧基、低級烷基、-(CH2)m-O-芐基或CH2OH取代，-O-C(O)-低級烷基，-O-C(O)-NR2，-O-(CH2)m-C(O)OH，-O-低級炔基，被鹵素取代的-O-低級烷基，-O-(CH2)m-雜環(huán)基，-O-(CH2)m-苯基，未被取代或被羥基取代，-O-(CH2)m-雜芳基，未被取代或被低級烷基取代，-(CH2)m-NH-C(O)R′，-(CH2)m-NH-S(O)2-R′，-S(O)2-低級烷基，-S(O)2-雜環(huán)基，-S(O)2NH-環(huán)烷基，或者是環(huán)烷基；R′是氫、低級烷基、低級炔氧基、羥基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自COOH、-C(O)O-低級烷基-CH2C(O)O-低級烷基、鹵素或低級烷基，或者是苯基、芐基、雜芳基、-(CH2)m-低級烷氧基或-(CHR)m-C(O)O-低級烷基；R″是氫、未被取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素的取代基取代的環(huán)烷基，或者是低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、被羥基取代的低級烷基、-(CH2)m-雜環(huán)烷基、-NR2、雜芳基、芐基或-(CHR)m-C(O)O-低級烷基；R是氫或低級烷基；R6是氫或低級烷基；X是-CHR-；m是0、1、2或3。
2.權(quán)利要求1的具有通式I-1的化合物及其可藥用的酸加成鹽、旋光純的對映異構(gòu)體、外消旋物或非對映異構(gòu)混合物， 其中R1是芳基或雜芳基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、CF3、OCF3、NO2或CN；R2-R4和R2’-R4’是氫、低級烷基或CF3；R5是環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、芳基或雜芳基未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、低級烷基、CHO、CN、羥基、低級烷氧基、低級炔氧基、-OCF3、OCHF2、OCH2F、-OC(O)-低級烷基、-OC(O)-NR′R″、-O-(CH2)n-雜環(huán)烷基、-O-(CH2)n-雜芳基，其可被低級烷基取代，或者是-O-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C(O)NR′R″、-(CH2)n-C(O)O-低級烷基、-(CH2)n-C(O)OH、-(CH2)n-C(O)O-低級炔基、-C(O)-雜環(huán)烷基，任選被COOH取代，或者是-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-NR′R″、硝基、-S(O)2-低級烷基、-S(O)2-環(huán)烷基、-S(O)2-雜環(huán)烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-NR′R″，或者是 R′/R″相互獨(dú)立地是氫、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、二低級烷基氨基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基或-C(O)-環(huán)烷基；X為價(jià)鍵、低級烷基或低級鏈烯基；n是0、1、2或3。
3.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是被鹵素取代的苯基，且R5是被-C(O)-NR″2取代的苯基。
4.權(quán)利要求3的式I化合物，所述化合物為4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-苯基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，5-{[(4-氯-苯磺?；?-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸環(huán)丙基酰胺，N-環(huán)丙基-4-{[((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-溴-苯磺?；?-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，4-{[(5-叔丁基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-(4-氯-苯磺?；?-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-氟-乙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-((1R，2S)-2-氟-環(huán)丙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)戊基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，外消旋-N-芐基-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，外消旋-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲?；被?-乙酸甲酯，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-N-環(huán)丙基-苯甲酰胺，4-氯-N-[4-(N’，N’-二甲基-肼基羰基)-2-氟-芐基]-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-[4-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)-芐基]-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺。
5.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是苯基，被鹵素或被鹵素取代的低級烷基所取代，且R5是苯基，被以下取代基取代鹵素或被鹵素取代的低級烷基或鹵素和低級烷基或CH2OH。
6.權(quán)利要求5的式I化合物，所述化合物為外消旋-4-氯-N-(4-氯-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(3，4-二氯-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，外消旋-4-溴-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，N-(2，3-二氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺，外消旋-4-氯-N-(4-二氟甲基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-苯磺酰胺，4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(2-氟-4-羥基甲基-芐基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(2-氟-4-甲氧基-芐基)-N-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-(2，3-二氟-4-甲氧基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺。
7.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是被鹵素取代的苯基，且R5是苯基，被-(CR2)m-C(O)-R′取代，或者被-(CR2)m-C(O)-R′及鹵素取代。
8.權(quán)利要求7的式I化合物，所述化合物為4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸乙酯，4-{1-[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-乙基}-苯甲酸甲酯，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸，4-{[(4-氯-苯磺酰基)-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸甲酯，3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸，3-(4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-5-三氟甲基-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸，3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酸，外消旋-4-{[(4-氯-苯磺?；?-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-3-氟-苯甲酸甲酯，3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酸，或3-(4-{[(4-氯-苯磺?；?-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸。
9.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是被鹵素取代的苯基，且R5是被羥基取代的苯基。
10.權(quán)利要求9的式I化合物，所述化合物為外消旋-4-氯-N-(4-羥基-芐基)-N-(2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-(4-羥基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺。
11.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是被鹵素取代的苯基，且R5是被NH2取代的苯基。
12.權(quán)利要求11的化合物，所述化合物為N-(4-氨基-芐基)-4-氯-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺。
13.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是雜芳基，未被取代或被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1的式I中所述的取代基取代。
14.權(quán)利要求13的化合物，所述化合物為外消旋-4-氯-N-(5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[4-(2H-四唑-5-基)-芐基]-苯磺酰胺，4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[4-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-芐基]-苯磺酰胺，4-氯-N-(5-異丙基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-[4-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-芐基]-苯磺酰胺，4-氯-N-((R)-5，5-二甲基-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-N-(4-異唑-5-基-芐基)-苯磺酰胺，4-氯-N-(4-異唑-5-基-芐基)-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺，或4-氯-N-[2-氟-4-(2H-[1，2，4]-三唑-3-基)-芐基]-N-((R)-2-氧代-氮雜環(huán)庚-3-基)-苯磺酰胺。
15.權(quán)利要求1的式I化合物，其中X是-CH2-。
16.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是芳基且R5是芳基。
17.制備權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)使式IV化合物 與式R5X-hal化合物在堿存在下反應(yīng)，或者與式R5XOH化合物在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦存在下反應(yīng)，得到式I化合物， 其中R1-R5和X具有權(quán)利要求1所述的含義，或者b)使式III化合物 與R1-S(O)2-Cl在堿存在下反應(yīng)，得到式IA化合物， 其中R1-R5和X具有權(quán)利要求1所述的含義，并且如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
18.通過權(quán)利要求17所要求的方法或等價(jià)方法制備的權(quán)利要求1的化合物。
19.含有一種或多種權(quán)利要求1所要求的化合物以及可藥用賦形劑的藥物。
20.用于治療阿爾茨海默氏病或常見癌癥的權(quán)利要求19的藥物。
21.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療阿爾茨海默氏病或常見癌癥的藥物中的用途。
22.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療阿爾茨海默氏病或常見癌癥的通式I化合物及其可藥用的酸加成鹽、旋光純的對映異構(gòu)體、外消旋物或非對映異構(gòu)混合物，其中R
文檔編號A61P35/00GK101035765SQ200580023701
公開日2007年9月12日 申請日期2005年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月13日
發(fā)明者G·蓋雷, E·A·基塔斯, R·雅各布-勞特恩 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司