專利名稱：噻吩并吡啶衍生物、其制備方法以及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗炎活性、骨吸收-抑制活性、免疫細(xì)胞因子產(chǎn)生-抑制活性等的新穎的噻吩并吡啶衍生物，其可以用作藥劑如用于預(yù)防或者治療關(guān)節(jié)炎如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的藥劑，其制備方法以及其用途。
背景技術(shù)：
關(guān)節(jié)炎為關(guān)節(jié)的炎性疾病，其包括，作為主要疾病的風(fēng)濕樣的關(guān)節(jié)炎以及與關(guān)節(jié)中的炎癥有關(guān)的其相關(guān)疾病。
具體地，風(fēng)濕樣的關(guān)節(jié)炎也稱為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其為慢性多關(guān)節(jié)炎，具有作為主要損傷的關(guān)節(jié)內(nèi)囊層中的滑膜中的炎性變化。關(guān)節(jié)炎如風(fēng)濕樣的關(guān)節(jié)炎等等是漸進(jìn)性的，顯示關(guān)節(jié)疾病如關(guān)節(jié)的變形、手足抽搐等等并且沒有進(jìn)行有效的治療嚴(yán)重的時候，通常導(dǎo)致嚴(yán)重的軀體殘障。
作為這些關(guān)節(jié)炎的常規(guī)治療，類固醇類如腎上腺皮質(zhì)激素等等(例如，可的松等)，非甾體抗炎劑(例如，阿斯匹林、吡羅昔康、吲引哚美辛等)，金化合物(例如，硫代蘋果酸金等)，抗風(fēng)濕藥(例如，氯喹制劑、D-青霉胺等)，治痛風(fēng)藥(例如，秋水仙素等)，免疫抑制劑(例如，環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、左旋咪唑等)等等已經(jīng)用于藥物治療。但是這些藥劑中的一些已經(jīng)顯示嚴(yán)重的副作用的問題，或者難以長期使用、不足的效果，或者對已經(jīng)發(fā)展的關(guān)節(jié)炎無效等。
用作類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗炎劑或者治療劑的噻吩并吡啶衍生物已經(jīng)在WO 01/64685等中進(jìn)行了報道。

發(fā)明內(nèi)容
在關(guān)節(jié)炎等的臨床病例中，仍然需要更優(yōu)良的預(yù)防或者治療關(guān)節(jié)炎的藥劑。
考慮到上述情形，本發(fā)明者進(jìn)行了深入的研究，并且發(fā)現(xiàn)由下式(I)表示的噻吩并吡啶衍生物基于其特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有強(qiáng)效的抗炎活性，具體地，治療風(fēng)濕病的活性，并且可用作關(guān)節(jié)破壞抑制劑，并且由于具有直接作用于骨的優(yōu)良的骨吸收抑制活性可用作骨吸收抑制劑，并且進(jìn)一步作為免疫抑制劑，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及[1]式(I)表示的化合物 其中R為氫原子或者C1-4烷基并且X為CH2、O或者S(下文中簡單地稱為化合物(I))或其鹽，[2]3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺或其鹽，3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺或其鹽，或者3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺，或其鹽，[3]上述[1]的化合物的前藥，[4]一種制備下式表示的光學(xué)活性化合物或其鹽的方法 其中R為氫原子或者C1-4烷基，X為CH2、O或者S，并且*顯示光學(xué)活性不對稱碳的位置，所述的方法包括裂解下式表示的光學(xué)活性化合物或其鹽的氨基-保護(hù)基
其中Ra為任選具有取代基的芳基，Rb為任選具有取代基的烷基或者不同于Ra的任選具有取代基的芳基，并且其他的符號如上定義，[5]上述[4]的制備方法，其中Ra為任選具有取代基的苯基，Rb為任選具有取代基的烷基或者不同于Ra的任選具有取代基的苯基，[6]一種制備下式表示的光學(xué)活性化合物或其鹽的方法 其中R為氫原子或者C1-4烷基，X為CH2、O或者S并且*顯示光學(xué)活性不對稱碳的位置，所述的方法包括水解下式表示的光學(xué)活性化合物或其鹽 其中Rc為具有光學(xué)活性不對稱碳的酯基，并且其他的符號如上定義，[7]一種制備下式表示的光學(xué)活性化合物或其鹽的方法 其中R為氫原子或者C1-4烷基，Rd為具有光學(xué)活性不對稱碳的酯化的或者酰胺化的羧基，X為CH2、O或者S，并且*顯示光學(xué)活性不對稱碳的位置，所述的方法包括將下式表示的化合物或其鹽
其中R如上定義并且Q為離去基或者下式表示的基團(tuán) 其中X如上定義，與具有光學(xué)活性不對稱碳的胺化合物或者具有光學(xué)活性不對稱碳的醇化合物，或其鹽反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)體混合物或其鹽，光學(xué)拆分所述的非對映異構(gòu)體混合物或其鹽，并且當(dāng)Q為離去基的時候，進(jìn)一步與下式表示的化合物或其鹽反應(yīng) 其中X如上定義，[8]一種藥劑，包括上述[1]化合物或者其前藥，[9]上述[8]的藥劑，其為T細(xì)胞分化調(diào)節(jié)劑，[10]上述[8]的藥劑，其為預(yù)防或者治療炎性疾病的藥劑，[11]上述[8]的藥劑，其為預(yù)防或者治療免疫疾病的藥劑，[12]上述[8]的藥劑，其為預(yù)防或者治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥劑，[13]一種預(yù)防或者治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述的方法包括對哺乳動物給藥有效量的上述[1]的化合物或者其前藥，并且[14]上述[1]的化合物或者其前藥在制備用于預(yù)防或者治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥劑中的用途。
進(jìn)一步地，本發(fā)明還涉及[15]下式表示的化合物或其鹽
其中R為氫原子或者C1-4烷基，Ra’為任選具有取代基的芳基，Rb’為任選具有取代基的烷基，X為CH2、O或者S，并且*顯示光學(xué)活性不對稱碳的位置，[16]下式表示的化合物或其鹽 其中R為氫原子或者C1-4烷基，X’為O或者S，并且*顯示光學(xué)活性不對稱碳的位置，以及[17]下式表示的化合物或其鹽 其中R為氫原子或者C1-4烷基，X’為O或者S，并且L為C1-4烷基。
本發(fā)明的最佳實施方式在本說明書中描述的化合物的各符號的定義解釋如下。
在上述各式中，R為氫原子或者C1-4烷基(甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基)。作為R，C1-4烷基如甲基等等是優(yōu)選的。
在上述各式中，X為CH2、O或者S。
在上述各式中，X’為O或者S。
在上述各式中，*顯示光學(xué)活性不對稱碳的位置。在本說明書的描述中，“光學(xué)活性的化合物”等中的“光學(xué)活性”指包含至少一個光學(xué)活性不對稱碳，并且通常用來表示與“具有光學(xué)活性不對稱碳”相同的含義。
在上述各式中，作為當(dāng)Q為“離去基”的時候的“離去基”，例如，鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)，烷基磺?；?例如，C1-6烷基磺酰基如甲烷磺?；彝榛酋；龋?，任選地被鹵代的烷基磺酰氧基(例如，任選地被鹵代的C1-6烷基磺酰氧基如甲烷磺酰氧基，乙烷磺酰氧基，三氯甲烷磺酰氧基等，等)，任選地被取代的芳基磺酰氧基(例如，任選地被取代的苯磺酰氧基如p-甲苯磺酰氧基，苯磺酰氧基等等)等等可以提及，優(yōu)選鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)。
在上述各式中，作為針對Ra和/或Rb的“任選具有取代基的芳基”的“芳基”，例如，C6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基，聯(lián)苯基，2-蒽基等)可以提及，優(yōu)選苯基，1-萘基等，更優(yōu)選地苯基。
作為針對Ra和/或Rb的“任選具有取代基的芳基”的“取代基”，1～3個選自下述基團(tuán)的取代基(1)鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)；(2)硝基；(3)氰基；(4)任選地具有1～3個鹵原子的C1-6烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，異丙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，5，5，5-三氟戊基，己基，6，6，6-三氟己基等)；(5)C6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基，聯(lián)苯基，2-蒽基等)；(6)羥基；(7)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，己氧基等)；(8)C6-14芳氧基(例如，苯氧基，萘氧基等)；(9)巰基；(10)任選地具有1～3個鹵原子的C1-6烷硫基(例如，甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等)；(11)C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基等)；(12)氨基；(13)單-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基等)；(14)單-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基，1-萘基氨基，2-萘基氨基等)；
(15)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基等)；(16)二-C6-14芳基氨基(例如，二苯基氨基等)；(17)甲酰基；(18)C1-6烷基-羰基(例如，乙?；?，丙?；?；(19)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基，1-萘甲酰基，2-萘甲?；?；(20)羧基；(21)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，叔丁氧基羰基等)；(22)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基等)；(23)氨基甲?；?；(24)硫代氨基甲?；?；(25)單-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲?；一被柞；?；(26)二-C1-6烷基-氨基甲?；?例如，二甲基氨基甲?；?，二乙基氨基甲酰基，乙基甲基氨基甲?；?；(27)C6-14芳基-氨基甲?；?例如，苯基氨基甲?；?，1-萘基氨基甲?；?，2-萘基氨基甲?；?；(28)C1-6烷基磺?；?例如，甲基磺酰基，乙基磺?；?；(29)C6-14芳基磺?；?例如，苯基磺?；?-萘基磺?；?，2-萘基磺?；?；(30)C1-6烷基亞磺?；?例如，甲基亞磺?；?，乙基亞磺酰基等)；(31)C6-14芳基亞磺酰基(例如，苯基亞磺酰基，1-萘基亞磺酰基，2-萘基亞磺?；?；(32)甲?；被?；(33)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙?；被?；(34)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲?；被?，萘甲?；被?；(35)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧基羰基氨基，丁氧基羰基氨基等)；(36)C1-6烷基磺?；被?例如，甲基磺?；被一酋；被?；(37)C6-14芳基磺?；被?例如，苯基磺?；被?-萘基磺?；被?，1-萘基磺酰基氨基等)；
(38)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基，丙酰氧基等)；(39)C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲酰氧基，萘基羰氧基等)；(40)C1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基，丙氧基羰氧基，丁氧基羰氧基等)，(41)單-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基，乙基氨基甲酰氧基等)；(42)二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，二甲基氨基甲酰氧基，二乙基氨基甲酰氧基等)；(43)C6-14芳基-氨基甲酰氧基(例如，苯基氨基甲酰氧基，萘基氨基甲酰氧基等)；(44)5至7-員飽和的環(huán)狀的氨基，任選地包含一個氮原子并且除了碳原子以外，包含1或者2種1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子(例如，吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、嗎啉代、硫嗎啉代、六氫氮雜-1-基等)；(45)5-至10-員芳香雜環(huán)基，除了碳原子以外，包含1或者2種1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子(例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等)；(46)C1-3亞烷基二氧基(例如，亞甲基二氧基、亞乙基二氧基等)等。
作為針對Rb的“任選具有取代基的烷基”的“烷基”，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等)可以提及，并且作為“取代基”，1～3個類似于上述“任選具有取代基的芳基”中的那些取代基可以提及。優(yōu)選地，Rb為C1-6烷基(例如，甲基等)。
在上述各式中，作為針對Ra’的“任選具有取代基的芳基”，例如，類似于針對用于定義Ra和/或Rb的上述“任選具有取代基的芳基”例示的那些基團(tuán)可以提及，優(yōu)選C6-14芳基(例如，苯基等)。
在上述各式中，作為針對Rb’的“任選具有取代基的烷基”，例如，類似于上述針對用于定義Rb的“任選具有取代基的烷基”例示的那些基團(tuán)可以提及，優(yōu)選C1-6烷基(例如，甲基等)。
在上述各式中，Rc為具有光學(xué)活性不對稱碳的酯基。具體地，Rc為具有光學(xué)活性不對稱碳的酯基，其可以用由式Re-OH表示的具有光學(xué)活性不對稱碳的醇化合物酯化羧基制備得到。
這里，作為由Re-OH表示的“具有光學(xué)活性不對稱碳的醇化合物”，例如，(R)-(+)-1-苯基乙醇、(S)-(-)-1-苯基乙醇、(R)-(+)-甲基乳酸酯、(S)-(-)-甲基乳酸酯、(S)-(+)-甲基扁桃酸酯、(R)-(-)-甲基扁桃酸酯、(S)-(+)-芐基扁桃酸酯、(R)-(-)-芐基扁桃酸酯、D-(-)-甲基酒石酸酯、L-(+)-甲基酒石酸酯、D-(-)-泛內(nèi)酯(pantolactone)、L-(+)-泛內(nèi)酯、(S)-(+)-1-苯基-1，2-乙烷二醇-2-甲苯磺酸酯、(R)-(+)-2-溴-α-甲基芐基醇、L-(-)-二甲基蘋果酸酯、D-(+)-二甲基蘋果酸酯、(R)-乙基2-羥基-4-苯基丁酸酯等等優(yōu)選地使用，并且能夠使用任何種類的化合物，只要其為具有光學(xué)活性不對稱碳的醇化合物。
例如，如下述步驟10中所描述，這些具有光學(xué)活性不對稱碳的醇與羧酸化合物(VI)反應(yīng)得到具有具有光學(xué)活性不對稱碳Rc的酯基的化合物(XII)。
在上述各式中，針對Rd的“具有光學(xué)活性不對稱碳的酯化的或者酰胺化的羧基”，作為“具有光學(xué)活性不對稱碳的酰胺化的羧基”，例如，通過利用具有光學(xué)活性不對稱碳的胺化合物如(S)-(-)-α-甲基芐基胺、(R)-(+)-α-甲基芐基胺、(S)-α-甲基-4-硝基芐基胺、(R)-α-甲基-4-硝基芐基胺、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙基胺、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基胺等酰胺化羧基形成的基團(tuán)，等等可以提及。
此外，作為針對Rd的“具有光學(xué)活性不對稱碳的酯化的羧基”，例如，可以提及利用解釋為上述Re-OH的具有光學(xué)活性不對稱碳的醇化合物酯化羧基形成的基團(tuán)等等。
在下述步驟1、2和4中，作為針對L的“低級烷基”，例如，類似于用于定義R的針對上述“C1-4烷基”例示的那些基團(tuán)可以提及。
化合物(I)的制備方法說明如下。
上述化合物(I)可以例如下述流程制備得到。即，
其中各符號如上定義。
步驟1在該步驟中，化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)得到化合物(IV)。
該反應(yīng)根據(jù)常規(guī)的方法在堿存在下在不會不利地影響反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。作為堿，例如，堿金屬鹽如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀等；胺如吡啶、三乙基胺、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等；金屬氫化物如氫化鉀、氫化鈉等；堿金屬烷氧化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等，等等可以提及。
堿的用量優(yōu)選地為1～5摩爾當(dāng)量，相對于化合物(II)。
作為不會不利地影響反應(yīng)的溶劑，例如，芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氫呋喃、二烷、乙醚等；酮如丙酮、2-丁酮等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；腈如乙腈、丙腈等；亞砜如二甲基亞砜等等等可以提及。這些溶劑可以以適當(dāng)?shù)谋嚷式M合其中的兩種或者多種使用。
反應(yīng)溫度通常地為-50～150℃，優(yōu)選地-10～100℃。
反應(yīng)時間通常地為0.5～20小時。
步驟2在該步驟中，水解化合物(IV)的酯部分得到羧酸化合物(V)。
該反應(yīng)通常地為在酸存在下在不會不利地影響反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。
作為酸，例如，無機(jī)酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、有機(jī)酸如乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等、磺酸如甲磺酸、乙烷磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸等等等可以提及。酸的用量通常地為0.1～200摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地1～100摩爾當(dāng)量，相對于化合物(IV)。酸可以用作溶劑，其兩種或者多種可以以適當(dāng)?shù)谋嚷式M合使用。
反應(yīng)溫度通常地為-10～200℃，優(yōu)選地0～150℃。
反應(yīng)時間通常地為0.5～20小時。
作為不會不利地影響反應(yīng)的溶劑，例如，醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、甲氧基乙醇等；醚如二烷、二甲氧基乙烷等；酮如丙酮、2-丁酮等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；亞砜如二甲基亞砜等；水等等可以提及。這些溶劑可以以適當(dāng)?shù)谋嚷式M合其中的兩種或者多種使用。
或者地，該反應(yīng)可以在堿存在下在不會不利地影響反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。
作為堿，例如，堿金屬鹽如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀等等可以提及。堿的用量為0.1～100摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地1～20摩爾當(dāng)量，相對于化合物(IV)。
作為不會不利地影響反應(yīng)的溶劑，例如，芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氫呋喃、二烷、乙醚等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；酮如丙酮、2-丁酮等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；腈如乙腈、丙腈等；亞砜如二甲基亞砜等；水等等可以提及。這些溶劑可以以適當(dāng)?shù)谋嚷式M合其中的兩種或者多種使用。
反應(yīng)溫度通常地為-10～150℃，優(yōu)選地0～110℃。
反應(yīng)時間通常地為0.5～20小時。
步驟3在該步驟中，羧酸化合物(V)與氨縮合得到化合物(I)。
該反應(yīng)通過下述方法進(jìn)行，例如，包括利用縮合劑直接縮合化合物(V)與氨的方法，或者包括將化合物(V)的活性衍生物與氨反應(yīng)的方法等。
作為縮合劑，例如，碳二亞胺縮合劑如二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亞胺及其鹽酸鹽等；磷酸酯縮合劑如二乙基氰基磷酸酯、二苯基磷?；B氮化物等；羰基二咪唑、2-氯-1，3-二甲基咪唑四氟硼酸鹽等等可以提及。
作為用于使用縮合劑的反應(yīng)的溶劑，例如，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；芳香烴如苯、甲苯等；醚如四氫呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸乙酯、丙基乙酸酯、丁基乙酸酯等；腈如乙腈、丙腈等；酮如丙酮、2-丁酮等；水等等可以提及。這些溶劑可以以適當(dāng)?shù)谋嚷式M合其中的兩種或者多種使用。
氨的用量通常地為1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地1～3摩爾當(dāng)量，相對于化合物(V)?？s合劑的用量通常地為1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地1～3摩爾當(dāng)量，相對于化合物(V)。
當(dāng)上述碳二亞胺縮合劑用作縮合劑的時候，必要的時候，反應(yīng)效率能夠利用合適的縮合促進(jìn)劑(例如，1-羥基-7-氮雜苯并三唑、1-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺)得到改善。當(dāng)上述磷酸酯縮合劑用作縮合劑的時候，反應(yīng)效率通常地通過加入有機(jī)胺堿如三乙基胺等而得到改善。
作為用于該反應(yīng)的氨，氨水、氨的醇溶液、氨-1-羥基苯并三唑復(fù)合物、與氨形成的其他的鹽等等可以提及，其適當(dāng)?shù)剡x擇用于該反應(yīng)。
上述縮合促進(jìn)劑和氨的用量通常地為0.1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地0.3～3摩爾當(dāng)量，相對于化合物(V)。
反應(yīng)溫度通常地為-30℃～100℃。
反應(yīng)時間通常地為0.5～60小時。
在利用化合物(V)的活性衍生物的方法中，活性衍生物例如酸酐、酰鹵(例如，酰氯、酰溴)，imidazolide、混合酸酐(例如，與碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸異丁基酯等形成的酸酐)等。
例如，當(dāng)酰鹵用作化合物(V)活性衍生物的時候，例如，亞硫酰氯、亞硫酰溴、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧化磷、五氯化磷等等可以提及作為鹵化劑。鹵化劑的用量通常地為0.1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地0.3～3摩爾當(dāng)量，相對于化合物(V)。在利用鹵化劑的反應(yīng)中，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等等可以用作催化劑。催化劑的用量通常地為0.0001～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地0.001～3摩爾當(dāng)量，相對于化合物(V)。在一些情形下，這些催化劑可以用作溶劑。
作為酸鹵化的溶劑，例如，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；芳香烴如苯、甲苯等；醚如四氫呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸乙酯、丙基乙酸酯、丁基乙酸酯等；腈如乙腈、丙腈等；酮如丙酮、2-丁酮等；等等可以提及。這些溶劑可以以適當(dāng)?shù)谋嚷式M合其中的兩種或者多種使用。
鹵化的反應(yīng)溫度通常地為-30℃～150℃。
反應(yīng)時間通常地為0.5～20小時如上制備的酰氯以及酰溴與氨反應(yīng)。酰胺反應(yīng)在堿存在下在不會不利地影響反應(yīng)的溶劑中反應(yīng)。
作為堿，例如，胺如三乙基胺、N-乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基苯胺等；堿金屬鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等，等等可以提及。
作為不會不利地影響反應(yīng)的溶劑，例如，鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；芳香烴如苯、甲苯等；醚如四氫呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙基乙酸酯、丁基乙酸酯等；腈如乙腈、丙腈等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；亞砜如二甲基亞砜等；水等等可以提及。這些溶劑可以以適當(dāng)?shù)谋嚷式M合其中的兩種或者多種使用。
堿的用量通常地為1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地1～3摩爾當(dāng)量，相對于化合物(V)的活性衍生物。反應(yīng)溫度通常地為-30℃～150℃。反應(yīng)時間通常地為0.5～20小時。
當(dāng)混合酸酐用作化合物(V)的活性衍生物的時候，反應(yīng)利用下述方法進(jìn)行例如，將化合物(V)與氯碳酸酯(例如，氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸異丁酯)在堿存在下反應(yīng)并且然后與氨反應(yīng)。
作為堿，例如，胺如三乙基胺、N-甲基嗎啉、N-乙基二異丙基胺、N，N-二甲基苯胺等；堿金屬鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等；等等可以提及。
氨的用量通常地為1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地1～3摩爾當(dāng)量，相對于化合物(V)。
反應(yīng)溫度通常地為-30℃～100℃。
反應(yīng)時間通常地為0.5～20小時。
由此得到的化合物(I)可以利用已知的分離以及純化方式進(jìn)行分離以及純化，如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移、層析等。
光學(xué)活性的化合物(I)可以利用下述方法進(jìn)行制備。即， 其中式中各符號如上定義。
步驟4在該步驟中，化合物(II’)的酯部分水解得到化合物(VI)。
該反應(yīng)通常地在酸存在下在不會不利地影響反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。
作為酸，例如，無機(jī)酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、有機(jī)酸如乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等、磺酸如甲磺酸、乙烷磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸等，等等可以提及。
酸的用量通常地為0.1～200摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地1～100摩爾當(dāng)量，相對于化合物(II’)。酸可以用作溶劑，并且其兩種或者多種可以組合使用以適當(dāng)?shù)谋嚷省?br> 反應(yīng)溫度通常地為-10～200℃，優(yōu)選地0～150℃。
反應(yīng)時間通常地為0.5～20小時。
作為不會不利地影響反應(yīng)的溶劑，例如，醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、甲氧基乙醇等；醚如二烷、二甲氧基乙烷等；酮如丙酮、2-丁酮等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；亞砜如二甲基亞砜等；水等等可以提及。這些溶劑可以以適當(dāng)?shù)谋嚷式M合其中的兩種或者多種使用。
或者地，該反應(yīng)可以在堿存在下在不會不利地影響反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。
作為堿，例如，堿金屬鹽如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀等等可以提及。
堿的用量為0.1～100摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地1～20摩爾當(dāng)量，相對于化合物(II’)。
作為不會不利地影響反應(yīng)的溶劑，例如，芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氫呋喃、二烷、乙醚等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；酮如丙酮、2-丁酮等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；腈如乙腈、丙腈等；亞砜如二甲基亞砜等；水等等可以提及。這些溶劑可以以適當(dāng)?shù)谋嚷式M合其中的兩種或者多種使用。
反應(yīng)溫度通常地為-10～150℃，優(yōu)選地0～110℃。
反應(yīng)時間通常地為0.5～20小時。
步驟5在該步驟中，化合物(VI)與光學(xué)活性的胺化合物(VII)反應(yīng)得到非對映異構(gòu)體化合物(VIII)。
作為光學(xué)活性的胺化合物(VII)，例如，(S)-(-)-α-甲基芐基胺、(R)-(+)-α-甲基芐基胺、(S1)-α-甲基-4-硝基芐基胺、(R)-α-甲基-4-硝基芐基胺、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙基胺、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基胺等等可以提及。
該反應(yīng)可以利用下述方法進(jìn)行例如，包括利用縮合劑直接縮合化合物(VI)以及化合物(VII)的方法，或者包括將化合物(VI)的活性衍生物與化合物(VII)適當(dāng)?shù)胤磻?yīng)等的方法。
作為縮合劑，例如，碳二亞胺縮合劑如二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亞胺、其鹽酸鹽等；磷酸酯縮合劑如二乙基氰基磷酸酯、二苯基磷?；B氮化物等；羰基二咪唑、2-氯-1，3-二甲基咪唑四氟硼酸鹽等等可以提及。
作為用于利用縮合劑的反應(yīng)的溶劑，例如，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；芳香烴如苯、甲苯等；醚如四氫呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸乙酯、丙基乙酸酯、丁基乙酸酯等；腈如乙腈、丙腈等；酮如丙酮、2-丁酮等；水等等可以提及。這些溶劑可以以適當(dāng)?shù)谋嚷式M合其中的兩種或者多種使用。
化合物(VII)的用量通常地為1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地1～3摩爾當(dāng)量，相對于化合物(VI)。
縮合劑的用量通常地1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地1～3摩爾當(dāng)量，相對于化合物(VI)。
當(dāng)上述碳二亞胺縮合劑用作縮合劑的時候，必要的時候，反應(yīng)效率能夠利用合適的縮合促進(jìn)劑(例如，1-羥基-7-氮雜苯并三唑、1-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺)得到改善。此外，當(dāng)上述磷酸酯縮合劑用作縮合劑的時候，反應(yīng)效率能夠通常地通過加入有機(jī)胺堿如三乙基胺等而得到改善。
上述縮合促進(jìn)劑以及有機(jī)胺堿的用量通常地為0.1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地0.3～3摩爾當(dāng)量，相對于化合物(VI)。
反應(yīng)溫度通常地為-30℃～100℃。
反應(yīng)時間通常地為0.5～60小時。
在利用化合物(VI)的活性衍生物的方法中，作為活性衍生物，例如，酸酐、酰鹵(例如，酰氯、酰溴)，imidazolide、混合酸酐(例如，與碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸異丁基酯形成的酸酐)等等可以提及。
例如，當(dāng)酰鹵用作化合物(VI)的活性衍生物的時候，作為鹵化劑，例如，亞硫酰氯、亞硫酰溴、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧化磷、五氯化磷等等可以提及。鹵化劑的用量通常地為0.1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地0.3～3摩爾當(dāng)量，相對于化合物(VI)。在利用鹵化劑的反應(yīng)中，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等等可以用作催化劑。催化劑的用量通常地為0.0001～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地0.001～3摩爾當(dāng)量，相對于化合物(VI)。在一些情形下，這些催化劑能夠用作溶劑。
作為羧酸鹵化的溶劑，例如，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；芳香烴如苯、甲苯等；醚如四氫呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸乙酯、乙酸丙基酯、乙酸丁基酯等；腈如乙腈、丙腈等；酮如丙酮、2-丁酮等；等等可以提及。這些溶劑可以以適當(dāng)?shù)谋嚷式M合其中的兩種或者多種使用。
鹵化的反應(yīng)溫度通常地為-30℃～150℃。
反應(yīng)時間通常地為0.5～20小時。
由此得到的酰氯以及酰溴與光學(xué)活性的胺化合物(VII)反應(yīng)。酰胺化反應(yīng)在堿存在下在不會不利地影響反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。
作為堿，例如，胺如三乙基胺、N-乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基苯胺等；堿金屬鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等；等等可以提及。
作為不會不利地影響反應(yīng)的溶劑，例如，鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；芳香烴如苯、甲苯等；醚如四氫呋喃、二烷、乙醚等；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙基乙酸酯、丁基乙酸酯等；腈如乙腈、丙腈等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；亞砜如二甲基亞砜等；水等等可以提及。這些溶劑可以以適當(dāng)?shù)谋嚷式M合其中的兩種或者多種使用。
化合物(VI)的活性衍生物的用量通常地為1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地1～3摩爾當(dāng)量，相對于化合物(VII)。
反應(yīng)溫度通常地為-30℃～150℃。
反應(yīng)時間通常地為0.5～20小時。
當(dāng)混合酸酐用作化合物(VI)的活性衍生物的時候，反應(yīng)通過下述方法進(jìn)行例如，將化合物(VI)與氯碳酸酯(例如，氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸異丁酯)在堿存在下反應(yīng)，并且然后與化合物(VII)反應(yīng)。
作為堿，例如，胺如三乙基胺、N-甲基嗎啉、N-乙基二異丙基胺、N，N-二甲基苯胺等；堿金屬鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等；等等可以提及。
化合物(VII)的用量通常地為1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地1～3摩爾當(dāng)量，相對于化合物(VI)。
反應(yīng)溫度通常地為-30℃～100℃。
反應(yīng)時間通常地為0.5～20小時。
由此得到的化合物(VIII)可以利用已知的分離以及純化方式進(jìn)行分離以及純化，如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移、層析等。
步驟6在該步驟中，利用結(jié)晶、重結(jié)晶、層析等將化合物(VIII)轉(zhuǎn)化為光學(xué)活性的非對映異構(gòu)體化合物(IX)。
步驟7在該步驟中，化合物(IX)與化合物(III)反應(yīng)得到光學(xué)活性的化合物(X)。
該反應(yīng)根據(jù)常規(guī)的方法在堿存在下在不會不利地影響反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。
作為堿，例如，堿金屬鹽如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀等；胺如吡啶、三乙基胺、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等；金屬氫化物如氫化鉀、氫化鈉等；堿金屬烷氧化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等；等等可以提及。
堿的用量優(yōu)選地為1～5摩爾當(dāng)量，相對于化合物(IX)。
作為不會不利地影響反應(yīng)的溶劑，例如，芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氫呋喃、二烷、乙醚等；酮如丙酮、2-丁酮等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；腈如乙腈、丙腈等；亞砜如二甲基亞砜等；等等可以提及。這些溶劑可以以適當(dāng)?shù)谋嚷式M合其中的兩種或者多種使用。
反應(yīng)溫度通常地為-50～150℃，優(yōu)選地-10～100℃。
反應(yīng)時間通常地為0.5～20小時。
在利用該步驟得到的光學(xué)活性的化合物(X)中，下式表示的化合物以及其鹽
其中各符號如上定義，為新化合物。
步驟8在該步驟中，裂解鍵合至光學(xué)活性的化合物(X)酰胺氮原子的氨基-保護(hù)基，即，下式表示的基團(tuán) 其中Ra、Rb和*如上定義，得到化合物(I)。
該反應(yīng)在酸存在下進(jìn)行。作為酸，例如，無機(jī)酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有機(jī)酸如乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等、磺酸如甲磺酸、乙烷磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸等，等等可以提及。當(dāng)相對于光學(xué)活性的化合物(X)，酸的用量為1～100摩爾當(dāng)量時，該酸可以用作溶劑。
該反應(yīng)還可以在不會不利地影響反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行。作為不會不利地影響反應(yīng)的溶劑，例如，芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等；醚如四氫呋喃、二烷、乙醚等；酮如丙酮、2-丁酮等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；腈如乙腈、丙腈等；亞砜如二甲基亞砜等；等等可以提及。這些溶劑可以以適當(dāng)?shù)谋嚷式M合其中的兩種或者多種使用。
在該反應(yīng)中，可以使用捕獲劑(scavenger)。作為捕獲劑，除了酚類(例如，苯酚、甲酚等)，茴香醚、藜蘆醚(veratrol)等以外，還可以提及例如氨基酸(半胱氨酸、甲硫氨酸(methoinine)等)。
反應(yīng)溫度通常地為-20～200℃，優(yōu)選地-10～150℃。
反應(yīng)時間通常地為0.5～20小時。
此外，酰胺化合物(X)能夠利用下述方法制備得到。
其中各符號如上定義。
該反應(yīng)(步驟9)可以利用在步驟5中提及的方法或者與其類似的方法制備得到。得到的化合物(X)可以轉(zhuǎn)化為光學(xué)活性的化合物(I)，利用上述步驟6，在步驟8中提及的方法或者與其類似的方法進(jìn)行。
此外，光學(xué)活性的化合物(I)還能夠利用下述方法通過下述酯化合物(XII)和(XIII)制備得到。
其中各式中的符號如上定義。
步驟10在該步驟中，化合物(VI)與具有光學(xué)活性不對稱碳的醇化合物(XI)反應(yīng)得到酯化合物，然后進(jìn)行光學(xué)拆分得到光學(xué)活性的非對映異構(gòu)體酯化合物(XII)。該反應(yīng)利用在步驟5中提及的方法或者與其類似的方法進(jìn)行。得到的酯化合物轉(zhuǎn)化為光學(xué)的非對映異構(gòu)體酯化合物(XII)，利用如結(jié)晶、重結(jié)晶、層析等方式，如在上述步驟6中類似的方式。
步驟11在該步驟中，將化合物(XII)與化合物(III)反應(yīng)得到化合物(XIII)。該反應(yīng)利用在步驟1中提及的方法或者與其類似的方法制備得到。
步驟12在該步驟中，水解化合物(XIII)的酯部分得到化合物(XIV)。該反應(yīng)利用在步驟2中提及的方法或者與其類似的方法進(jìn)行，在化合物(XIV)中，下式表示的化合物以及其鹽 其中各符號如上定義，為新化合物。
步驟13在該步驟中，化合物(XIV)與氨反應(yīng)得到光學(xué)活性的化合物(I)。該反應(yīng)利用在步驟3中提及的方法或者與其類似的方法進(jìn)行。
在各上述反應(yīng)中，當(dāng)起始化合物具有作為取代基的氨基、羧基或者羥基的時候，這些基團(tuán)可以用通常地用于肽化學(xué)中的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)等。在這種情形下，必要的時候，在反應(yīng)之后通過去除保護(hù)基得到目標(biāo)化合物。這些保護(hù)基的導(dǎo)入以及去除能夠利用本身已知的方法進(jìn)行，如在Wiley-Interscience，1999，“Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.”(作者Theodora W.Greene，Peter G M.Wuts)中描述的方法，等。
當(dāng)需要的時候，化合物(I)還可以進(jìn)一步結(jié)合一或者多種已知的水解、脫保護(hù)、?；磻?yīng)、烷基化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、成環(huán)反應(yīng)、碳鏈延長反應(yīng)以及取代基交換反應(yīng)以及上述反應(yīng)進(jìn)行制備。
化合物(I)能夠利用已知的方式分離以及純化，如相轉(zhuǎn)移、濃縮、溶劑萃取、分餾、pH調(diào)節(jié)、結(jié)晶、重結(jié)晶、層析等。
當(dāng)?shù)玫降幕衔?I)為游離化合物的時候，能夠利用本身已知的方法或者與其類似的方法轉(zhuǎn)化為目標(biāo)鹽，并且當(dāng)?shù)玫降幕衔?I)為為鹽的時候，能夠利用本身已知的方法或者與其類似的方法轉(zhuǎn)化為游離的形式或者另一種目標(biāo)鹽。
作為化合物(I)的鹽，可藥用鹽是優(yōu)選的，如金屬鹽，銨鹽，與有機(jī)堿形成的鹽，與無機(jī)酸形成的鹽、與有機(jī)酸形成的鹽、與堿性或者酸性氨基酸形成的鹽等等可以提及。作為金屬鹽的優(yōu)選的實例，例如，堿金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽等；堿土金屬鹽如鈣鹽，鎂鹽，鋇鹽等；鋁鹽等等可以提及。作為與有機(jī)堿形成的鹽的優(yōu)選的實例，例如，與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、tromethamine[三(羥基甲基)甲基胺]、叔-丁基胺、環(huán)己基胺、二環(huán)己基胺、N，N’-二芐基亞乙基二胺等等形成的鹽可以提及。作為與無機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選的實例，例如，與氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的鹽可以提及。作為與有機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選的實例，例如，與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等等形成的鹽可以提及。作為與堿性氨基酸形成鹽的優(yōu)選實例，例如，與精氨酸、賴氨酸(lysin)、鳥氨酸等等形成的鹽可以提及，并且作為酸性氨基酸形成鹽的優(yōu)選實例，例如，與天(門)冬氨酸、谷氨酸等等形成的鹽可以提及。
化合物(I)可以以前藥的形式使用?；衔?I)的前藥是在體內(nèi)的生理條件下通過與酶、胃酸等反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物。亦即，通過酶致氧化、還原、水解等轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物，及通過胃酸的水解等轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物等。
化合物(I)的前藥的實例包括化合物(I)的氨基被?；⑼榛?、磷酸化的化合物(例如，化合物(I)的氨基被二十烷?；?、丙氨酰化、戊基氨基甲酰化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧基甲?；⑺臍溥秽?、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化等的化合物)；化合物(I)的羥基被?；⑼榛?、磷酸化、硼酸化的化合物(例如，化合物(I)的羥基被乙酰化、棕櫚?；⒈；⑿挛祯；?、琥珀?；?、富馬?；?、丙氨酰化、二甲基氨基甲基甲?；鹊幕衔?；以及化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，化合物(I)的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基(phthalidyl)酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基酯化、環(huán)己氧基羰基乙基酯化、甲基酰胺化等的化合物)等。這些化合物可根據(jù)本身已知的方法由化合物(I)制備。
化合物(I)的前藥可以是在生理條件下轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物，參見Development of Pharmaceutical Products，vol.7，Molecule Design，163-198，Hirokawa Shoten(1990)。
當(dāng)化合物(I)具有異構(gòu)體如光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體等的時候，異構(gòu)體中的任何一種及其混合物也包括在化合物(I)中。例如，當(dāng)化合物(I)具有光學(xué)異構(gòu)體的時候，從消旋體分離的光學(xué)異構(gòu)體也包含在化合物(I)中。這些異構(gòu)體能夠利用本身已知的合成方法、分離方法(濃縮、溶劑萃取、柱層析、重結(jié)晶等)等以單一的產(chǎn)物得到。
化合物(I)可以晶體，并且單晶形式以及晶形的混合物包括在化合物(I)中。利用本身已知的結(jié)晶方法結(jié)晶產(chǎn)生晶體。
化合物(I)可以是溶劑合物(例如，水合物等)或者非-溶劑合物，并且都包含在化合物(I)中。
利用同位素(例如，3H、14C、35S、125I等)標(biāo)記的化合物等等包括在化合物(I)中。
由于本發(fā)明的化合物(I)或者其前藥(下文有時候簡稱為本發(fā)明的化合物)顯示了抗炎作用以及治療關(guān)節(jié)炎活性，其能夠用于預(yù)防或者治療在關(guān)節(jié)中顯示炎癥癥狀的關(guān)節(jié)炎的所有疾病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)。
本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的骨吸收-抑制活性，并且可用于預(yù)防或者治療與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的骨破壞、骨質(zhì)疏松等等。
此外，本發(fā)明化合物具有免疫細(xì)胞因子[例如，白[細(xì)胞]介素-2(IL-2)，干擾素-γ(IFN-γ)等]產(chǎn)生-抑制活性并且還可用于預(yù)防或者治療認(rèn)為涉及免疫性的疾病包括自身免疫疾病。作為目標(biāo)疾病，例如，全身性紅斑狼瘡、炎性腸疾(潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn氏病)，多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、慢性肝炎、膀胱癌癥、乳腺癌癥、宮頸癌、慢性淋巴型白血病、慢性骨髓型白血病、腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、幽門螺桿菌感染疾病、Hodgkin氏病、胰島素依賴性糖尿病、惡性黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金(氏)淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、消化潰瘍、前列腺癌、膿毒癥休克、結(jié)核病、不育癥、動脈硬化、貝Behcet氏病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、腎炎、全身真菌感染疾病、急性細(xì)菌性腦(脊)膜炎、急性心臟梗塞、急性胰腺炎、急性病毒性腦炎、成人呼吸窘迫綜合征、細(xì)菌性肺炎、慢性胰腺炎、單純皰疹病毒感染疾病、水痘-帶狀皰疹病毒感染疾病、AIDS、人乳頭瘤病毒感染疾病、流行性感冒、侵入性葡萄球菌感染疾病、末梢血管疾病、膿毒癥、間質(zhì)肝病、節(jié)段性回腸炎等等可以提及。本發(fā)明的化合物特別可用于預(yù)防或者治療全身性紅斑狼瘡、慢性肝炎、間質(zhì)肝病、哮喘、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn氏病、節(jié)段性回腸炎或者多發(fā)性硬化癥等。
此外，本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防或者治療器官移植以后的排斥。
本發(fā)明的化合物還可以用作T細(xì)胞分化調(diào)節(jié)劑。T細(xì)胞分化調(diào)節(jié)劑為調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞分化成I型T淋巴細(xì)胞(T1細(xì)胞)或者II型T淋巴細(xì)胞(T2細(xì)胞)的化合物的通稱。T1細(xì)胞為主要產(chǎn)生細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2和TNFβ的T淋巴細(xì)胞，并且包括CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞。T2細(xì)胞為主要產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-10的T淋巴細(xì)胞，并且包括CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞。因此，T細(xì)胞分化調(diào)節(jié)劑能夠用于預(yù)防或者治療關(guān)節(jié)炎以及上述各種疾病。
由于本發(fā)明的化合物顯示低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、光毒(light toxicity)、藥物相互作用、致癌性等)并且具有有益的口服吸收性，以及水-溶解性、穩(wěn)定性、藥代動力學(xué)性質(zhì)(吸收性質(zhì)、分布、代謝、排泄等)以及功效表現(xiàn)，其可用作藥劑。
因此，本發(fā)明的化合物能夠用作用于預(yù)防或者治療炎性疾病(例如，關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)或者自身免疫疾病的藥劑、用于預(yù)防或者治療器官移植以后的排斥的藥劑或者用于預(yù)防或者治療與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的骨破壞、骨質(zhì)疏松等等的藥劑，在包括人類的哺乳動物(例如，人、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠、小鼠等)中。
這里所用的上述疾病的“預(yù)防”指，例如，對患者給藥包含本發(fā)明化合物的藥劑，所述的患者還沒有發(fā)展所述疾病但是由于某種與疾病相關(guān)的因素預(yù)測具有高發(fā)作風(fēng)險，或者已經(jīng)發(fā)展所述的疾病但是沒有顯示合理的癥狀的患者，或者對患者已經(jīng)給藥包含本發(fā)明的化合物的藥劑，但是擔(dān)心疾病治療之后疾病復(fù)發(fā)。
本發(fā)明化合物可以與其他藥物聯(lián)合使用，例如，(1)環(huán)氧合酶抑制劑(Cox-I、Cox-II抑制劑)，(2)疾病-緩和抗風(fēng)濕藥和免疫抑制劑，(3)生物制劑，(4)止痛劑和抗炎劑，(5)骨疾病的治療藥物，(6)p38 MAP激酶抑制劑和/或TNF-α產(chǎn)生抑制劑，(7)c-JUN N端激酶(JNK)抑制劑等。
(1)作為環(huán)氧合酶抑制劑(Cox-I、Cox-II抑制劑)，例如，水楊酸衍生物如塞來考昔、羅非考昔、阿斯匹林等、雙氯芬酸、吲哚美辛、氯索洛芬等等可以提及。
(2)作為疾病-緩和抗風(fēng)濕藥以及免疫抑制劑，例如，氨甲喋呤、來氟米特、普樂可復(fù)、柳氮磺吡啶、D-青霉胺、口服金化合物等等可以提及。
(3)作為生物制劑，例如，單克隆抗體(例如，抗-TNF-α抗體、抗-IL-12抗體、抗-IL-6抗體、抗-ICAM-I抗體、抗-CD4抗體等)，可溶受體(例如，可溶TNF-α受體等)以及蛋白配體(IL-1受體拮抗劑等)可以提及。
(4)作為止痛劑和抗炎劑，例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)止痛劑(例如，嗎啡、可待因、噴他佐辛等)，類固醇(例如，潑尼松龍、地塞米松、倍他米松等)以及抗炎酶劑(例如，菠蘿蛋白酶、溶菌酶、proctase等)可以提及。
(5)作為骨疾病(例如，骨折、再骨折、骨質(zhì)疏松、骨鈣質(zhì)缺乏、骨Paget病、強(qiáng)直性脊髓炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膝骨關(guān)節(jié)病以及關(guān)節(jié)組織破壞以及與之類似的疾病等)的治療藥物，例如，鈣制劑(例如，鈣碳酸等)，降鈣素制劑、維生素D制劑(例如，阿法骨化醇等)，性激素(例如，雌激素、雌二醇等)，前列腺素A1、雙膦酸鹽、異丙氧黃酮類、氟化合物類(例如，氟化鈉等)，維生素K2、骨形成蛋白(BMP)，成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)，血小板衍生生長因子(PDGF)，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)，胰島素樣生長因子1和2(IGF-1，-2)，甲狀旁腺激素(PTH)等等可以提及。
(6)作為p38MAP激酶抑制劑和/或TNF-α產(chǎn)生抑制劑，例如，在WO00/64894，WO01/74811中記載的化合物等等可以提及。
(7)作為JNK抑制劑，例如，在WO 00/35906、WO 00/35909、WO00/35921、WO 00/64872、WO 00/75118等中記載的化合物等等可以提及。
本發(fā)明化合物以及相伴藥物的給藥方式的實例包括下述方式(1)本發(fā)明的化合物以及相伴藥物同時制劑得到用于給藥的單一制劑。(2)本發(fā)明的化合物以及相伴藥物分開制劑得到以相同的給藥途徑同時給藥的兩種制劑。(3)本發(fā)明的化合物以及相伴藥物分開制劑得到兩種制劑，利用相同的給藥途徑只是在不同的時間給藥。(4)本發(fā)明的化合物以及相伴藥物分開制劑得到兩種制劑，利用不同的給藥途徑同時給藥。(5)本發(fā)明的化合物以及相伴藥物分開制劑得到兩種制劑，利用不同的給藥途徑只是在不同的時間給藥(例如，本發(fā)明的化合物以及相伴藥物以該順序給藥，或者以相反的順序給藥)等。相伴藥物的劑量能夠基于臨床使用的劑量適當(dāng)?shù)卮_定。此外，本發(fā)明的化合物以及相伴藥物的混合比例能根據(jù)給藥對象、給藥途徑、目標(biāo)疾病、癥狀、聯(lián)用等適當(dāng)?shù)卮_定。例如，當(dāng)給藥對象為人的時候，能夠使用0.01～100份重量的相伴藥物，相對于1份重量的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物能夠安全地口服或者腸胃外(例如，局部、直腸、靜脈注射等)給藥，以單一制劑或者以藥物組合物的形式，如片劑(包括糖-衣片，膜-包衣片劑)，散劑、顆粒劑、膠囊劑，液體、乳劑、混懸劑、注射劑、栓劑、緩釋制劑、硬膏劑等，其可以通過將化合物與藥理可接受的載體利用常規(guī)的方法(例如，在Japanese Pharmacopoeia中描述的方法等)進(jìn)行混合而得到。
藥物組合物中的本發(fā)明化合物的含量為約0.01～100wt％的整個組合物。
盡管能夠根據(jù)給藥途徑以及治療的患者的癥狀而確定不同的本發(fā)明的化合物的劑量，化合物(I)的量能夠選自下述范圍，例如，約1mg～約500mg，優(yōu)選地約5mg～約100mg，對于成人口服給藥，并且約0.1mg～約100mg，更優(yōu)選地約0.3mg～約10mg，對于成人經(jīng)胃腸外給藥，可以每天分成1至3份給藥。
實施例本發(fā)明下面通過下述參考例、實施例、制劑例以及實驗例進(jìn)行更詳細(xì)地描述，這些參考例、實施例、制劑例以及實驗例不應(yīng)該解釋為限制性的，并且可以在不偏離本發(fā)明的范圍的前提下變化。
除非另有說明，在參考例以及實施例中的柱層析的洗脫在TLC(薄層層析)的觀測下進(jìn)行。TLC觀測利用Merck生產(chǎn)的硅膠60F254作為TLC板并且使用柱層析洗脫的溶劑用作展開劑。檢測利用UV檢測器。由Merck生產(chǎn)的硅膠60(70～230目大小)用作柱層析硅膠。這里的室溫通常指約10℃～35℃的溫度。此外，硫酸鈉或者硫酸鎂用于干燥萃取液。
在參考例以及實施例中使用的縮寫具有如下的含義。
LC液相色譜MS質(zhì)譜ESI電噴霧離子化方法1Bu叔丁基，叔-丁基Boc叔丁氧基羰基
rel相對構(gòu)型Rf阻滯系數(shù)(retardation factor)Rt保留時間N當(dāng)量濃度MPa兆帕斯卡wt％重量百分比DMF二甲基甲酰胺THF四氫呋喃DMSO二甲基亞砜IPE二異丙基醚CH2Cl2二氯甲烷Et2O乙醚HOBt·H2O1-羥基苯并三唑水合物WSC1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亞胺WSC·HCl1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽Et3N三乙基胺Boc2O二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)在實施例以及參考例中的LC-MS在下述條件下測定。
LC-MS分析測量儀器LC-MS系統(tǒng)(Waters Corporation)HPLC部分HP1100(Agilent Technologies)MS部分ZMD(MicroMass)HPLC條件柱CAPCELL PAK C18 UG120，S-3μm，1.5×35mm(Shiseido Co.，Ltd.)溶劑溶液A；含0.05％三氟乙酸的水溶液；溶液B；含0.05％三氟乙酸的乙腈溶液梯度循環(huán)0.00分鐘(溶液A/溶液B＝90/10)，2.00分鐘(溶液A/溶液B＝5/95)，2.75分鐘(溶液A/溶液B＝5/95)，2.76分鐘(溶液A/溶液B＝90/10)，3.60分鐘(溶液A/溶液B＝90/10)注射體積2μL，流速0.5mL/分鐘，檢測方法UV220nmMS條件離子化方法ESI利用LC分析測量儀器CLASS-VP系統(tǒng)(Shimadzu Corporation)HPLC條件柱Inertsil ODS-2，CAPCELL PAK C18 UG120，5μm，4.6×150mm(GLSciences Inc.)溶劑溶液A；含0.1％三氟乙酸的水溶液，溶液B；含0.1％三氟乙酸的乙腈溶液梯度循環(huán)0.00分鐘(溶液A/溶液B＝70/30)，15.00分鐘(溶液A/溶液B＝15/85)，15.01分鐘(溶液A/溶液B＝5/95)，20.00分鐘(溶液A/溶液B＝5/95)，20.01分鐘(溶液A/溶液B＝70/30)，25.00分鐘(溶液A/溶液B＝70/30)注射體積10μL，流速1.0mL/分鐘，檢測方法UV220nm在實施例以及參考例中利用制備性HPLC的純化利用下述條件進(jìn)行。
儀器高通量純化系統(tǒng)(Gilson)柱CombiPrep ODS-A S-5μm，50×20mm(YMC)溶劑溶液A；含0.1％三氟乙酸的水溶液，溶液B；含0.1％三氟乙酸-的乙腈溶液梯度循環(huán)0.00分鐘(溶液A/溶液B＝95/5)，1.00分鐘(溶液A/溶液B＝95/5)，5.20分鐘(溶液A/溶液B＝5/95)，6.40分鐘(溶液A/溶液B＝5/95)，6.50分鐘(溶液A/溶液B＝95/5)，6.60分鐘(溶液A/溶液B＝95/5)流速25 mL/分鐘，檢測方法UV220nmDSC分析測量儀器EXSTAR6000 DSC6200R(SII Nanotechnology)測量條件樣品5mg，測量容器鋁制開口盤，溫度上升速率5℃/分鐘，測量氣氛氮?dú)?0mL/分鐘，測量范圍25～300℃參考例14-甲氧基苯甲?；译?
向4-甲氧基苯甲酸甲基酯(7.2kg)的二甲基亞砜溶液(21.6L)中加入甲醇鈉(3.046kg)以及乙腈(2.135kg)，并將混合物在110℃攪拌2小時。不超過15℃條件下滴加水(10.83L)，并加入乙腈(14.4L)。然后在不超過20℃情形下加入6N HCl以調(diào)節(jié)pH至7.9，并將混合物用乙酸乙酯(72L)萃取。將水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(36.32L)萃取。將有機(jī)層合并濃縮直到濃縮物的重量為17.39kg。將甲醇(17.84L)加入至混合物中，并且然后滴加水(17.84L)。將混合物在5℃攪拌1小時，并且過濾收集沉淀的晶體并用甲醇-水(1∶1)洗滌得到標(biāo)題化合物(6.40kg，82.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.03(2H，s)，6.98(2H，d，J＝11.25Hz)，7.90(2H，s，J＝11.25Hz)。
參考例22-氨基-4，5，6，7-四氫-3-(4-甲氧基苯甲?；?-1-苯并噻吩-6-羧酸乙基酯 將在參考例1中得到的4-甲氧基苯甲酰基乙腈(13.6g)、環(huán)己酮-4-羧酸乙基酯(14.0g)，硫(2.7g)，嗎啉(7.3g)以及乙醇(300ml)在加熱回流下攪拌3小時。反應(yīng)完成之后，減壓濃縮反應(yīng)溶液。將得到的殘留物經(jīng)柱層析純化(展開劑乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v))，從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶后得到黃色晶體的標(biāo)題化合物(25.0g，87％)。熔點102-103℃。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.50-1.70(1H，m)，1.87-2.18(3H，m)，2.61-2.87(3H，m)，3.86(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，6.30(2H，brs)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)。
參考例3
3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯 在冰-冷的條件下，向在參考例2中得到的化合物(10.0g)以及1，3-二氯丙酮(6.0g)在無水THF(200ml)中的溶液中加入氯化鋁(7.4g)。將混合物在相同的溫度下攪拌5分鐘，并且進(jìn)一步在加熱回流下攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻，并且在攪拌下加入到甲苯(400ml)和冰水(100ml)的混合溶液中，并將混合物進(jìn)一步在室溫攪拌30分鐘，分離有機(jī)層，用水和飽和的鹽水洗滌并在硫酸鎂上干燥。減壓蒸發(fā)去除溶劑得到標(biāo)題化合物，為無色的晶體(8.5g，68％)。將晶體從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶。熔點113-114℃。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.58-1.80(1H，m)，1.81-2.10(3H，m)，2.61-2.81(1H，m)，3.04-3.19(2H，m)，3.90(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.4Hz)，4.94(2H，s)，6.95-7.04(2H，m)，7.06-7.22(2H，m)。
參考例43-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯 將在參考例3中得到的化合物(2.4g)、唑烷-2，4-二酮(808mg)、碳酸鉀(1.1g)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF，40ml)的混合物在80℃加熱條件下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物傾入到水(100ml)中，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯的萃取層用水和飽和的鹽水洗滌，并在硫酸鎂上干燥。減壓蒸發(fā)去除溶劑，從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為無色的晶體(2.2g，81％)。
熔點118-119℃。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.58-1.77(1H，m)，1.84-2.07(3H，m)，2.60-2.80(1H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.90(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.4Hz)，4.93(2H，s)，5.06(2H，s)，6.95-7.06(2H，m)，7.07-7.23(2H，m)。
此外，參考例5和6中顯示的化合物按照類似于參考例4的方法合成。
參考例53-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯 熔點180-181℃(重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯-己烷)。
參考例63-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯 熔點195-196℃(重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯-己烷)。
參考例7
3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸 將在參考例4中得到的化合物(2.0g)、10％氫氯酸(20ml)以及二烷(20ml)的混合溶液在80℃加熱攪拌3.5小時。將反應(yīng)溶液傾入到水(200ml)中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和飽和的鹽水洗滌并在硫酸鎂上干燥。減壓蒸發(fā)去除溶劑、從THF-己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為無色的晶體(1.6g，84％)。熔點218-219℃。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.60-2.10(4H，m)，2.68-2.83(1H，m)，3.00-3.18(2H，m)，3.90(3H，s)，4.93(2H，s)，5.05(2H，s)，6.95-7.23(4H，m)。
此外，參考例8和9中顯示的化合物按照類似于參考例7的方法合成。
參考例83-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸 熔點258-259℃(重結(jié)晶溶劑THF-己烷)。
參考例9
3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸 熔點246-247℃(重結(jié)晶溶劑THF-己烷)。
參考例103-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸將在參考例3中得到的3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸乙基酯(9.01g)、乙酸(54ml)和4N HCl(27ml)混合，并將混合物在92℃攪拌5小時。在80℃滴加入水(54ml)，并將混合物冷卻。過濾收集沉淀的晶體，并且用冷水洗滌(20ml×3)得到白色晶體的標(biāo)題化合物(8.27g，收率97.9％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.57-1.63(1H，m)，1.78-1.97(3H，m)，2.71-2.76(1H，m)，3.00-3.09(2H，m)，3.92(3H，s)，4.98(2H，s)，7.06-7.28(4H，m)。
參考例113-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1 R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺將在參考例10中得到的3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸(5g)溶解在四氫呋喃(50ml)中。加入DMF(0.05g)，并且然后滴加亞硫酰氯(1.04ml)，并將混合物在60℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并將殘留物溶解在N，N-二甲基乙酰胺(25ml)中并冷卻。滴加(R)-(+)-1-苯基乙基胺(1.81ml)，并將混合物在室溫攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入乙腈(50ml)，并滴加水(25ml)。過濾收集沉淀的晶體并用乙腈-水(2∶1，25ml×2)洗滌得到標(biāo)題化合物(5.13g，收率82.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.48(3H，m)，1.67-1.85(5H，m)，2.44-2.51(1H，m)，2.93-3.16(2H，m)，3.88(3H，s)，4.93(2H，s)，5.07-5.17(1H，m)，5.73-5.75(1H，m)，6.95-7.32(9H，m)。
參考例12(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺加熱條件下，將在參考例11中得到的3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(5g)溶解在甲基乙基酮(100ml)中。將溫度恢復(fù)至室溫，并將混合物在相同的溫度下攪拌。過濾收集沉淀的晶體并用甲基乙基酮(10ml)洗滌得到白色晶體的標(biāo)題化合物(1.82g，收率29.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.48(3H，m)，1.67-1.85(5H，m)，2.44-2.51(1H，m)，2.93-3.16(2H，m)，3.88(3H，s)，4.93(2H，s)，5.07-5.17(1H，m)，5.73-5.75(1H，m)，6.95-7.32(9H，m)。
參考例13(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺將在參考例12中得到的(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(1.2g)、2，4-二氧代-1，3-唑烷(0.25g)和碳酸鉀(0.47g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，并將混合物在80℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，并且滴加入乙腈(6ml)，2N HCl(2ml)和水(7ml)。過濾收集沉淀的晶體并用乙腈-水(1∶1，6ml)洗滌得到白色晶體的標(biāo)題化合物(1.27g，收率94.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.48(3H，m)，1.67-1.88(5H，m)，2.41-2.50(1H，m)，2.88-3.17(2H，m)，3.88(3H，s)，4.91(2H，s)，4.99(2H，s)，5.05-5.17(1H，m)，5.71-5.73(1H，m)，6.94-7.34(9H，m)。
參考例14
(7S)-3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺將在參考例12中得到的(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(3.0g)、琥珀酰亞胺(0.62g)和碳酸鉀(1.18g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，并將混合物在80℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，并且滴加乙腈(22.5ml)，1N HCl(10ml)和水(12.5ml)。過濾收集沉淀的晶體，并且用乙腈-水(1∶1，15ml×2)洗滌得到標(biāo)題化合物(3.08g，收率91.7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.47(3H，d)，1.65-1.87(4H，m)，2.41-2.49(1H，m)，2.88-3.16(7H，m)，3.88(3H，s)，4.95(2H，s)，5.07-5.17(1H，m)，5.72-5.75(1H，d)，6.94-7.31(9H，m)。
參考例15(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺將在參考例12中得到的(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(3.0g)、2，4-二氧代-1，3-噻唑烷(0.74g)和碳酸鉀(1.18g)加入到N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，并將混合物在80℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，并且滴加乙腈(22.5ml)，1N HCl(10ml)和水(12.5ml)。過濾收集沉淀的晶體并用乙腈-水(1∶1，15ml×2)洗滌得到淺褐色晶體的標(biāo)題化合物(3.35g，收率97.1％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.46-1.48(3H，m)，1.59-1.87(4H，m)，2.41-2.49(1H，m)，2.87-3.16(3H，m)，3.88(3H，s)，4.13(2H，s)，5.07-5.16(3H，m)，5.76-5.78(1H，d)，6.94-7.3 1(9H，m)。
參考例163-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺在室溫下，將在參考例7中得到的3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸(0.20g)懸浮在甲苯(5ml)中，并加入亞硫酰氯(0.039ml)。加入二甲基甲酰胺(1滴)，并將混合物在50℃攪拌1小時。減壓蒸發(fā)去除溶劑。將甲苯(5ml)加入到殘留物中，并將溶劑再次減壓蒸發(fā)。加入二甲基乙酰胺(4ml)溶解殘留物。在冰-冷的條件下加入(R)-(+)-1-苯基乙基胺(0.063ml)，并將混合物在內(nèi)溫50℃攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，并且加入乙腈(4ml)。然后在室溫滴加純水(4ml)。將混合物在室溫攪拌1小時，并且過濾收集沉淀的晶體并用乙腈-純水(1∶1，1ml)洗滌得到標(biāo)題化合物(171mg，70.5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.45-1.53(3H，m)，1.66-1.72(1H，m)，1.83-1.90(3H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.94-3.14(2H，m)，3.89(3H，s)，4.92(1H，s)，5.05(1H，s)，5.10-5.15(1H，m)，5.67-5.70(1H，m)，6.96-7.34(9H，m)。
參考例17(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氫呋喃-3-基(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸酯將在參考例10中得到的3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸(3.00g)，(S)-(+)-泛內(nèi)酯(0.92g)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC，1.63g)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，86.8mg)加入到DMF(15ml)中，并將混合物在室溫攪拌2小時，將乙酸乙酯(45ml)和水(36ml)加入到混合物中。分離有機(jī)層并且依次用1NHCl(24ml)，10％鹽水(24ml)，7％碳酸氫鈉水溶液(24ml)和10％鹽水(24ml)洗滌。蒸發(fā)溶劑并加入乙酸乙酯(9ml)。將混合物在55～58℃的內(nèi)溫下攪拌，從而沉淀出晶體。然后用約10分鐘滴加甲醇(27ml)，并將混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘，并在室溫攪拌1小時。過濾收集沉淀的晶體并用乙酸乙酯-甲醇＝1∶3(6ml)洗滌得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.58g(41.62％)。光學(xué)純度為51.98％de。
光學(xué)純度的測量條件柱CHIRALCEL OJ-R流動相0.05M KH2PO4∶CH3CN＝1∶1流速0.7ml/分鐘.
溫度25℃測量波長262nm將得到的晶體(1.58g)懸浮在THF(7.9ml)中并在55～58℃的內(nèi)溫下溶解。在相同的溫度下用約10分鐘滴加甲醇(15.8ml)。滴加完成之后，將混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘，并且進(jìn)一步在室溫攪拌1小時。過濾收集晶體并用THF-甲醇(1∶2，3.2ml)洗滌。產(chǎn)量1.10g(69.62％)。光學(xué)純度78.70％de.
在55～58℃的內(nèi)溫下，將如上得到的晶體(1.10g)溶解在THF(5.5ml)中，在相同的溫度下用約10分鐘滴加甲醇(11.0ml)。滴加完成之后，將混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘，并且進(jìn)一步在室溫攪拌1小時。過濾收集晶體并用THF-甲醇(1∶2，2.2ml)洗滌。產(chǎn)量0.93g(84.55％)。光學(xué)純度96.96％de.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.09(3H，s)，1.19(3H，s)，1.73-1.78(1H，m)，1.96-2.09(3H，m)，2.92-2.99(1H，m)，3.18(2H，d，J＝7.3 Hz)，3.90(3H，s)，4.00-4.07(2H，m)，4.94(2H，s)，5.37(1H，s)，6.99-7.02(2H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.19-7.22(1H，m)。
參考例18(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸將在參考例17中得到的(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氫呋喃-3-基(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸酯(1.22g)溶解在乙酸(5.1ml)中。向混合物中加入4N HCl(2.6ml)，并將混合物在95～100℃的內(nèi)溫下攪拌3小時。將混合物冷卻至內(nèi)溫50℃，并且滴加水(7.65ml)。將混合物在室溫攪拌1小時，并且過濾收集晶體并用水洗滌得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.66g。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.53-1.60(1H，m)，1.75-1.97(3H，m)，2.66-2.73(1H，m)，2.90-3.07(2H，m)，3.83(3H，s)，4.90(2H，s)，5.12(2H，s)，7.04-7.07(2H，m)，7.19-7.27(2H，m)。
參考例19(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺將在參考例16中得到的3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(5.00g)懸浮在乙腈(100ml)中，并將混合物加熱回流攪拌15分鐘。將混合物逐漸地冷卻至內(nèi)溫溫度40℃約1小時，并且在相同的溫度下攪拌1小時。過濾收集沉淀的晶體，并且用溫?zé)嶂?0℃的乙腈(10ml)洗滌得到晶體(2.13g，42.6％)。光學(xué)純度94.4％de.
將得到的晶體(2.00g)懸浮在乙腈-純水(9∶1，20ml)中并將懸浮液加熱回流1小時(晶體沒有完全溶解)。在內(nèi)溫不低于70℃的條件下滴加純水(4ml)，并將混合物逐漸地冷卻至室溫約0.5小時。將混合物在室溫攪拌1小時。過濾收集沉淀的晶體并用乙腈-純水(3∶1，2ml)洗滌得到標(biāo)題化合物(1.9g)。光學(xué)純度99.2％de.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.46-1.49(3H，m)，1.60-1.70(1，m)，1.80-1.90(3H，m)，2.43-2.48(1H，m)，2.94-3.14(2H，m)，3.88(3H，s)，4.91(1H，s)，5.05(1H，s)，5.07-5.15(1H，s)，5.70-5.73(1H，s)，6.95-7.34(9H，s)。
光學(xué)純度的測量條件檢測波長UV 262nm柱DAICELCHIRALCEL OJ-R，4.6mm i.d.(150mm柱溫25℃流動相0.05M KH2PO4∶CH3CN＝1∶1流速1.0mL/分鐘參考例20(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氫呋喃-3-基(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸酯將在參考例17中得到的(3R)-4，4-二甲基-2-氧代四氫呋喃-3-基(7S)-3-氯-2-氯甲基-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸酯(0.85g)、2，4-二氧代-1，3-唑烷(176.8mg)和碳酸鉀(263.8mg)懸浮在DMF(4.25ml)中，并將懸浮液在內(nèi)溫80～85℃攪拌2小時。將懸浮液冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(17ml)和水(8.5ml)，并且分離有機(jī)層并用水和10％鹽水洗滌。蒸發(fā)去除溶劑得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.22g)。產(chǎn)物不經(jīng)過純化用于下一步驟。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.08(3H，s)，1.18(3H，s)，1.73-1.76(1H，m)，1.93-2.07(3H，m)，2.90-2.95(1H，m)，3.14(2H，d，J＝7.3 Hz)，3.89(3H，s)，4.03-4.06(2H，m)，4.93(2H，s)，5.05(2H，s)，5.35(1H，s)，6.98-7.01(2H，m)，7.09-7.19(2H，m)。
實施例13-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺 將在參考例7中得到的化合物(3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸，500mg)，NH3·HOBt(172 mg)，WSC(217mg)和DMF(10ml)的混合溶液在室溫攪拌12小時。將反應(yīng)溶液傾入到水(30ml)中并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯的萃取層用水和飽和的鹽水洗滌并在硫酸鎂上干燥。減壓蒸發(fā)去除溶劑、從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為無色的晶體(2.1g，84％)。熔點155-156℃。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.58-2.10(4H，m)，2.45-2.63(1H，m)，2.90-3.15(2H，m)，3.90(3H，s)，4.93(2H，s)，5.06(2H，s)，5.39(1H，brs)，5.46(1H，brs)，6.96-7.30(4H，m)。
在實施例2和3中顯示的化合物按照類似于實施例1的方法合成。
實施例23-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基))[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺
熔點294-295℃(重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯-己烷)。
實施例33-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺 熔點162-163℃(重結(jié)晶溶劑丙酮-己烷)。
實施例4將在實施例1中得到的化合物(3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺，280mg)利用高效液相色譜(HPLC)分離(柱CHIRALPAK AD 50mm ID×500mmL(AD00CM-AK001)，溫度20℃，流動相己烷/乙醇＝85/15，流速80ml/分鐘，檢測波長254nm，1次注射(shot)50mg)，并濃縮至干。將殘留物溶解在乙醇中并通過濾器(0.45μm)。將濾液濃縮，加入己烷，并將混合物再次濃縮至干。分別得到白色粉末的其中保留時間短并且旋光方向為(+)的對映體形式(實施例4-1)(110mg，光學(xué)純度99.1％ee)，以及其中保留時間長并且旋光方向為(-)的對映體形式(實施例4-2)(110mg，光學(xué)純度99.1％ee)。
實施例4-1 實施例4-2實施例5按照類似于實施例4中的方法，將在實施例2中得到的化合物(3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺，991mg)分離，得到分別為白色粉末的其中保留時間短并且旋光方向為(+)的對映體形式(實施例5-1)(490mg，光學(xué)純度99.9％ee)，以及其中保留時間長并且旋光方向為(-)的對映體形式(實施例5-2)(480mg，光學(xué)純度99.8％ee)。
實施例5-1實施例5-2實施例6按照類似于實施例4中的方法，將在實施例3中得到的化合物(3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺，997mg)分離，得到分別為白色粉末的其中保留時間短并且旋光方向為(+)的對映體形式(實施例6-1)(495mg，光學(xué)純度99.8％ee)，以及其中保留時間長并且旋光方向為(-)的對映體形式(實施例6-2)(498mg，光學(xué)純度99.8％ee)。
實施例6-1實施例6-2實施例7(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-羥基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺 將(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(實施例4-2的化合物，133mg)，DL-甲硫氨酸(123mg)和甲磺酸(4ml)的混合物在80℃加熱攪拌3小時。將反應(yīng)溶液冷卻并傾入到水中，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水和飽和的鹽水洗滌并在硫酸鎂上干燥，并將減壓蒸發(fā)去除溶劑、從THF-乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為無色的晶體(68mg，53％)。熔點317-318℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.38-1.61(1H，m)，1.65-2.10(3H，m)，2.89-2.99(2H，m)，4.91(2H，m)，5.14(2H，s)，6.80-6.98(3H，m)，7.02-7.22(2H，m)，7.32(1H，brs)，9.76(1H，s)。
光學(xué)純度99.9％ee.
在實施例8和9中顯示的化合物按照類似于實施例7的方法合成。
實施例8(7S)-3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-羥基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺 熔點299-300℃(重結(jié)晶溶劑THF-己烷)。
實施例9(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-羥基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺 熔點282-283℃(重結(jié)晶溶劑THF-乙醚)。
實施例10
(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺將(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(1.0g)，茴香醚(0.2ml)以及甲磺酸(2.5ml)混合并在80℃攪拌4小時。將混合物冷卻，并且滴加乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)。分離有機(jī)層，用5％碳酸氫鈉水溶液以及10％鹽水(各5ml)洗滌并減壓濃縮。加入乙酸乙酯(10ml)和正庚烷(10ml)，并且過濾收集沉淀的晶體并用乙酸乙酯-正庚烷(1∶1，5ml)洗滌得到白色晶體的標(biāo)題化合物(0.69g，收率83.5％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ；1.43-1.54(1H，m)，1.76-1.97(3H，m)，2.49-2.56(1H，m)，2.91-2.93(2H，m)，3.85(3H，s)，4.92(2H，s)，5.14(2H，s)，6.86(1H，m)，7.05-7.11(2H，m)，7.22-7.32(3H，m)。
實施例11(7S)-3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺將(7S)-3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(1.0g)，茴香醚(0.2ml)和甲磺酸(2.5ml)混合，并將混合物在80℃攪拌4小時。將混合物冷卻，并且滴加乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)。分離有機(jī)層，用5％碳酸氫鈉水溶液以及10％鹽水(各5ml)洗滌并減壓濃縮。加入乙酸乙酯(10ml)和正庚烷(10ml)，并且過濾收集沉淀的晶體并用乙酸乙酯-正庚烷(1∶1，5ml)洗滌、將其從乙酸乙酯-正庚烷重結(jié)晶得到白色晶體的標(biāo)題化合物(0.73g，收率89.2％)。熔點282-283℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.62-1.97(4H，m)，2.51-2.59(1H，m)，2.90-3.06(6H，m)，3.89(3H，s)，5.01(2H，s)，5.54(2H，bs)，6.96-7.09(3H，m)，7.17-7.21(1H，m)。
實施例12(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺將(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基][1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺(1.0g)，茴香醚(0.2ml)和甲磺酸(2.5ml)混合，并將混合物在80℃攪拌4小時。將混合物冷卻，并且滴加乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)。分離有機(jī)層，用5％碳酸氫鈉水溶液和10％鹽水(各5ml)洗滌并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，利用乙酸乙酯-正己烷[3∶1-1∶0]洗脫、從乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶得到淺褐色晶體的標(biāo)題化合物(0.66g，收率80％)。熔點145-148℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.63-1.98(4H，m)，2.51-2.60(1H，m)，2.96-3.09(2H，m)，3.89(3H，s)，4.15(2H，s)，5.11(2H，s)，5.57(2H，bs)，6.96-7.10(3H，m)，7.18-7.21(1H，m)。
實施例13(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺將(7S)-3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸(0.50g)，1-羥基苯并三唑銨鹽(164.4mg)和WSC(207.1mg)加入到DMF(2.5ml)中，并將混合物在室溫攪拌1.5小時。加入乙酸乙酯(7.5ml)和水(5ml)，并且分離有機(jī)層并用10％鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑，并在外浴溫度50～55℃條件下將殘留物溶解在乙酸乙酯(3ml)中。滴加正己烷(1.5ml)，并將混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘，并在室溫攪拌1小時。過濾收集沉淀的晶體并用乙酸乙酯-正己烷＝1∶1洗滌得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.36g(72.15％)。將晶體從甲基乙基酮重結(jié)晶。熔點229-231℃。
光學(xué)純度95.00％ee光學(xué)純度的測量條件柱CHIRALCEL OJ-R流動相0.05M KH2PO4∶CH3CN＝7∶3流速1.0ml/分鐘溫度25℃測量波長262nm1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ；1.61-1.75(1H，m)，1.89-1.99(3H，m)，2.54-2.59(1H，m)，3.02-3.08(2H，m)，3.90(3H，s)，4.92(2H，s)，5.05(2H，s)，5.56(2H，br)，6.97-7.03(2H，m)，7.06-7.10(1H，m)，7.18-7.21(1H，m)。
在室溫，將利用上述方法得到的標(biāo)題化合物懸浮在2-丙醇中2小時，濃度為20mg/20ml，并且在氮?dú)鈿饬髦懈稍锏玫降某恋?，得到上述化合物的晶體。將晶體利用DSC(DSC6200R，升溫速率5℃/分鐘)測定并發(fā)現(xiàn)在178.2℃處出峰(熔點)。
制劑例1(1)實施例1的化合物10.0g(2)乳糖 70.0g(3)玉米淀粉 50.0g(4)可溶淀粉 7.0g(5)硬脂酸鎂 3.0g將實施例1的化合物(10.0g)以及硬脂酸鎂(3.0g)用可溶淀粉的水溶液(70ml，7.0g為可溶淀粉)制粒，干燥并且與乳糖(70.0g)以及玉米淀粉(50.0g)(乳糖、玉米淀粉、可溶淀粉以及硬脂酸鎂都是Japanese Pharmacopoeia 14thcd.的產(chǎn)品)混合。將混合物壓制得到片劑。
制劑例2利用表1中所示的制劑體系制備制劑。具體而言，利用流化床制粒方法(FD-5S，POWREX)制備的實施例化合物的顆?；旌衔?、甘露醇、結(jié)晶纖維素、羥基丙基纖維素(HPC-L)、羧基甲基纖維素鈣(ECG-505)和硬脂酸鎂利用壓片機(jī)(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)利用9.2mm沖制片。將包括羥基丙基甲基纖維素(TC-5R)、聚乙二醇6000(PEG 6000)、氧化鈦和黃三氧化二鐵(yellow diiron trioxide)的膜包衣液體對得到的片劑利用鍋包衣機(jī)(HighCoater，F(xiàn)reund Corporation)進(jìn)行噴霧得到膜包衣的片劑。
表1

實驗例1對大鼠中佐劑關(guān)節(jié)炎的作用雄性Lewis大鼠(7-周-齡，Crea Japan Ltd.)按照下述方法致敏通過皮內(nèi)注射0.05ml的弗氏完全佐劑0.5％滅活結(jié)核桿菌)的液狀石蠟懸浮液到右后爪的爪墊中，并且懸浮在中0.5％甲基纖維素中的測試化合物每天經(jīng)口服給藥一次，給藥14天。在致敏(第0天)之前即刻以及第14天(第14天)，左后爪的浮腫體積利用容積測量器(plethysmometer)(由Ugo Basile，Italy制造)測量，并且相對于未致敏的大鼠爪墊腫脹抑制率(％)利用下式確定。
爪墊腫脹抑制率(％)＝

結(jié)果顯示為各組的平均值±S.E.(n＝6)，并且利用Dunnett’s方法比較以及檢測。此外，小于5％臨界率認(rèn)為顯著。如表2中所示，本發(fā)明的化合物顯示了可以有效抑制爪墊浮腫。
表2

工業(yè)適用性本發(fā)明的化合物(I)由于其具有優(yōu)良的抗炎活性，可用作抗炎劑，尤其作為關(guān)節(jié)炎如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的預(yù)防或者治療劑，由于其具有優(yōu)良的骨吸收抑制活性，用于預(yù)防或者治療骨破壞、骨質(zhì)疏松等等與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疾??；可用于預(yù)防或者治療由免疫性引起的疾病如自身免疫疾??；由于其具有優(yōu)良的免疫細(xì)胞因子產(chǎn)生-抑制活性，并且還可以用作器官移植后排斥的預(yù)防或者治療劑。此外，由于本發(fā)明的化合物(I)是低毒性的并且具有優(yōu)良的口服吸收度，并且其顯示了長期的療效，尤其其對體內(nèi)代謝穩(wěn)定，化合物(I)可有利地用作藥劑。
本申請基于在日本提交的專利申請?zhí)?004-144659和2005-073745，其內(nèi)容這里引入作為參考。所有這里引入的參考包括專利、專利申請以及公開，這里以其整體引入作為參考。
權(quán)利要求
1.式(I)表示的化合物 其中R為氫原子或者C1-4烷基并且X為CH2、O或者S或其鹽。
2.3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺或其鹽，3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺或其鹽，或者3-氯-2-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)甲基]-5，6，7，8-四氫-4-(4-甲氧基苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酰胺，或其鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物的前藥。
4.一種制備下式表示的光學(xué)活性化合物或其鹽的方法 其中R為氫原子或者C1-4烷基，X為CH2、O或者S，并且*顯示光學(xué)活性不對稱碳的位置，所述的方法包括裂解下式表示的光學(xué)活性化合物或其鹽的氨基-保護(hù)基 其中Ra為任選具有取代基的芳基，Rb為任選具有取代基的烷基或者不同于Ra的任選具有取代基的芳基，并且其他的符號如上定義。
5.權(quán)利要求4的制備方法，其中Ra為任選具有取代基的苯基，Rb為任選具有取代基的烷基或者不同于Ra的任選具有取代基的苯基。
6.一種制備下式表示的光學(xué)活性化合物或其鹽的方法 其中R為氫原子或者C1-4烷基，X為CH2、O或者S，并且*顯示光學(xué)活性不對稱碳的位置，所述的方法包括水解下式表示的光學(xué)活性化合物或其鹽 其中Rc為具有光學(xué)活性不對稱碳的酯基團(tuán)，并且其他的符號如上定義。
7.一種制備下式表示的光學(xué)活性化合物或其鹽的方法 其中R為氫原子或者C1-4烷基，Rd為具有光學(xué)活性不對稱碳的酯化的或者酰胺化的羧基，X為CH2、O或者S，并且*顯示光學(xué)活性不對稱碳的位置，所述的方法包括將下式表示的化合物或其鹽 其中R如上定義并且Q為離去基或者下式表示的基團(tuán) 其中X如上定義，與具有光學(xué)活性不對稱碳的胺化合物或者具有光學(xué)活性不對稱碳的醇化合物或其鹽反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)體混合物或其鹽，光學(xué)拆分所述的非對映異構(gòu)體混合物或其鹽，并且當(dāng)Q為離去基的時候，進(jìn)一步與下式表示的化合物或其鹽反應(yīng) 其中X如上定義。
8.一種藥劑，包括權(quán)利要求1的化合物或者其前藥。
9.權(quán)利要求8的藥劑，其為T細(xì)胞分化調(diào)節(jié)劑。
10.權(quán)利要求8的藥劑，其為預(yù)防或者治療炎性疾病的藥劑。
11.權(quán)利要求8的藥劑，其為預(yù)防或者治療免疫疾病的藥劑。
12.權(quán)利要求8的藥劑，其為預(yù)防或者治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥劑。
13.一種預(yù)防或者治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述的方法包括對哺乳動物給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物或者其前藥。
14.權(quán)利要求1的化合物或者其前藥在制備用于預(yù)防或者治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥劑中的用途。
15.下式表示的化合物或其鹽 其中R為氫原子或者C1-4烷基，Ra’為任選具有取代基的芳基，Rb’為任選具有取代基的烷基，X為CH2、O或者S，并且*顯示光學(xué)活性不對稱碳的位置。
16.下式表示的化合物或其鹽 其中R為氫原子或者C1-4烷基，X’為O或者S，并且*顯示光學(xué)活性不對稱碳的位置。
17.下式表示的化合物或其鹽 其中R為氫原子或者C1-4烷基，X’為O或者S，并且L為C1-4烷基。
全文摘要
式(I)表示的化合物或其鹽其中R為氫原子或者C
文檔編號A61K31/4353GK1984916SQ20058002374
公開日2007年6月20日 申請日期2005年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月14日
發(fā)明者馬場厚生, 安間常雄, 多和田紘之, 山下誠 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社