專利名稱：取代的苯并噻唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式化合物 其中R1為被OR取代的環(huán)烷基或者為2-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)-乙基；R為氫、低級烷基或者C(O)-低級烷基；X為-CHR′-；且R′為氫或者低級烷基；以及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽、光學(xué)純對映體、外消旋物或其非對映體混合物。
已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通式I化合物為腺苷受體配體。具體而言，本發(fā)明的化合物對A2A-受體具有良好的親和性，并對A1-和A3受體具有高度的選擇性。
腺苷通過與特定細(xì)胞表面受體相互作用而調(diào)節(jié)廣泛的生理功能。1982年首次對腺苷受體作為藥物靶點(diǎn)的可能性進(jìn)行了綜述。腺苷在結(jié)構(gòu)和代謝上均與生物活性核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、單磷酸腺苷(AMP)和環(huán)腺苷單磷酸(cAMP)、生物化學(xué)甲基化劑S-腺苷-L-蛋氨酸(SAM)相關(guān)；在結(jié)構(gòu)上與輔酶NAD、FAD和輔酶A相關(guān)；并與RNA相關(guān)。腺苷和這些相關(guān)化合物一起在細(xì)胞代謝眾多方面的調(diào)節(jié)中以及在不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動的調(diào)節(jié)中頗為重要。
腺苷受體已分為A1、A2A、A2B和A3受體，屬于G蛋白-偶聯(lián)受體家族。腺苷受體通過腺苷的激活啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。這些機(jī)制依賴于受體相關(guān)性G蛋白。每種腺苷受體亞型傳統(tǒng)上以腺苷酸環(huán)化酶的效應(yīng)器系統(tǒng)為特征，該系統(tǒng)利用cAMP作為第二信使。與Gi蛋白偶聯(lián)的A1和A3受體抑制腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平降低，而A2A和A2B受體與Gs蛋白偶聯(lián)并激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平增加。已知A1受體系統(tǒng)包括磷脂酶C的活化以及鉀和鈣離子通道的調(diào)節(jié)。A3亞型除了與腺苷酸環(huán)化酶相關(guān)外，還刺激磷脂酶C并因此活化鈣離子通道。
A1受體(326-328氨基酸)克隆自不同物種(犬、人、大鼠、狗、雞、牛、豚鼠)，在哺乳動物種屬中具有90-95％序列同一性。A2A受體(409-412氨基酸)克隆自犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠。A2B受體(332氨基酸)克隆自人和小鼠，人A2B與人A1和A2A受體具有45％同源性。A3受體(317-320氨基酸)克隆自人、大鼠、狗、家兔和羊。
A1和A2A受體亞型拒信在能量供應(yīng)的腺苷調(diào)節(jié)中發(fā)揮補(bǔ)充作用。腺苷為ATP的代謝產(chǎn)物，其從細(xì)胞擴(kuò)散并局部作用刺激腺苷受體，以降低氧需求(A1)或增加氧供應(yīng)(A2A)，并因此恢復(fù)能量供應(yīng)的組織內(nèi)的需求的平衡。兩種亞型的作用均為增加組織可利用氧的量，并保護(hù)細(xì)胞免受由短期氧失調(diào)引起的損傷。內(nèi)源性腺苷的一個重要功能是在創(chuàng)傷如缺氧、缺血、低血壓和發(fā)作活動期間預(yù)防損傷。
此外，已知腺苷受體激動劑與表達(dá)大鼠A3受體的肥大細(xì)胞的結(jié)合導(dǎo)致肌醇三磷酸和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，這加強(qiáng)了抗原誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)的分泌。因此，A3受體在調(diào)節(jié)哮喘發(fā)作和其它過敏反應(yīng)中發(fā)揮作用。
腺苷是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，能夠調(diào)節(jié)腦生理功能的許多方面。內(nèi)源性腺苷——能量代謝與神經(jīng)元活動之間的重要環(huán)節(jié)——根據(jù)行為狀態(tài)和(病理)生理?xiàng)l件而改變。在能量需求增加或可利用率降低的情況下(例如缺氧、低血糖和/或神經(jīng)元活動過度)，腺苷可提供強(qiáng)有力的保護(hù)性反饋機(jī)制。與腺苷受體相互作用代表了一個治療干預(yù)許多神經(jīng)和精神疾病的有希望的靶點(diǎn)，例如癲癇、睡眠、運(yùn)動障礙(帕金森或亨延頓舞蹈病)、阿爾茨海默氏病、抑郁、精神分裂癥或成癮性。神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加繼創(chuàng)傷例如缺氧、局部缺血和發(fā)作之后而發(fā)生。這些神經(jīng)遞質(zhì)最終是神經(jīng)變性和神經(jīng)死亡的重要原因，其造成腦損傷或個體死亡。模擬腺苷中樞抑制作用的腺苷A1激動劑可能因此可用作神經(jīng)保護(hù)劑。腺苷已被建議作為內(nèi)源性抗驚厥劑，抑制谷氨酸從興奮性神經(jīng)元釋放并抑制神經(jīng)元放電。腺苷激動劑因此可用作抗癲癇藥。腺苷拮抗劑刺激CNS的活動并已證明可有效作為認(rèn)知增強(qiáng)藥。在各種形式的癡呆例如阿爾茨海默氏病以及神經(jīng)變性疾病如中風(fēng)的治療中，選擇性A2a拮抗劑具有治療潛力。腺苷A2a受體拮抗劑調(diào)節(jié)紋狀體GABA能神經(jīng)元，并調(diào)節(jié)平穩(wěn)和良好協(xié)調(diào)的運(yùn)動，從而提供了帕金森癥狀的可能療法。腺苷還牽涉于許多與鎮(zhèn)靜、催眠、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸、抑郁和藥物成癮性(安非他明、可卡因、阿片類、乙醇、尼古丁、大麻素類)有關(guān)的生理過程。作用于腺苷受體的藥物因此具有作為鎮(zhèn)靜藥、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)痛藥、呼吸興奮藥、抗抑郁藥及治療藥物濫用的治療潛力。它們還可用于治療ADHD(注意力缺陷多動癥)。
腺苷在心血管系統(tǒng)中的一個重要作用是作為心臟保護(hù)劑。內(nèi)源性腺苷水平響應(yīng)于局部缺血和缺氧而增加，并在創(chuàng)傷(預(yù)穩(wěn)定)期間和之后保護(hù)心臟組織。通過作用于A1受體，腺苷A1激動劑可保護(hù)以防由心肌缺血和再灌注造成的損傷。A2a受體對腎上腺素功能的調(diào)節(jié)性影響可能與多種疾病例如具有冠狀動脈疾病和心力衰竭有牽連。在需要增強(qiáng)抗腎上腺素能反應(yīng)的情況下，例如在急性心肌缺血過程中，A2a拮抗劑可能具有治療益處。A2受體的選擇性拮抗劑還可增強(qiáng)腺苷在終止室上性心律失常中的作用。
腺苷調(diào)節(jié)腎功能的許多方面，包括腎素釋放、腎小球?yàn)V過率和腎血流量。拮抗腺苷的腎作用的藥物具有作為腎保護(hù)劑的潛力。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗劑可用于治療哮喘和其它過敏反應(yīng)或者治療糖尿病和肥胖癥。
大量文獻(xiàn)描述了目前有關(guān)腺苷受體的知識，例如以下出版物Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，
J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，Am.J.Physiol，276，H1113-1116，(1999)或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療與腺苷A2受體相關(guān)疾病的藥物中的用途、其制備、基于根據(jù)本發(fā)明化合物的藥物及其制備，以及式I化合物在控制或預(yù)防基于腺苷系統(tǒng)調(diào)節(jié)的疾病中的用途，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨延頓舞蹈病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸短缺(respiration deficit)、抑郁、藥物成癮如安非他明、可卡因、阿片類、乙醇、尼古丁、大麻素類，或者用于治療哮喘、過敏反應(yīng)、缺氧、局部缺血、發(fā)作(seizure)或藥物濫用。此外，本發(fā)明的化合物可用作鎮(zhèn)靜藥、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和用于障礙如冠狀動脈疾病和心力衰竭的心臟保護(hù)劑。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是基于A2A受體拮抗活性的那些，其包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病、某些抑郁障礙、藥物成癮、神經(jīng)保護(hù)和帕金森氏病以及ADHD。
如此處使用的術(shù)語“低級烷基”表示含有1至6個碳原子的飽和直鏈-或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基為具有1至4個碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示含有3至7個碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語“藥學(xué)可接受的酸加成鹽”包括無機(jī)和有機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
本申請優(yōu)選的化合物為其中R1為取代的環(huán)戊基且X為-CH2-的式I化合物，例如(順)-2-(3-乙酰氧基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺，(順)-2-(3-乙酰氧基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺，(-)-(順)-2-(3-羥基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺或(+)-(順)-2-(3-羥基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選其中R1為取代的環(huán)己基且X為-CH2-的化合物，例如(順)-2-(4-羥基-環(huán)己基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺或(反)-2-(4-羥基-環(huán)己基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案為其中R1為2-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)-乙基的那些化合物，例如(外消旋)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)-丙酰胺。
式I化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過下述方法，該方法包括使下式化合物 與下式化合物反應(yīng)，
生成下式化合物 其中R1和X具有上述含義，并且如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)可接受的酸加成鹽。
在實(shí)施例1-7中，更詳細(xì)地描述了式I化合物的制備。
原料為已知化合物或者可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。
式I化合物的制備中間體7-(嗎啉-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺可根據(jù)WO 01/97786中公開的方法制備。使用式(II)中間體制備式(I)化合物也在WO 01/97786中描述。
例如式I化合物可如下制備向取代的環(huán)烷乙酸和N，N-二甲基甲酰胺于二氯甲烷中的溶液中加入草酰氯，將所得溶液在環(huán)境溫度攪拌約18h。真空下蒸發(fā)揮發(fā)性成分后，將殘余物置于甲苯中并再次蒸發(fā)至干。然后將所得式(III)的酰氯溶于二氯甲烷，隨后用N-乙基-二異丙基胺和4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺(II)處理。在環(huán)境溫度攪拌約2h后，將混合物冷卻至室溫，用碳酸氫鈉飽和水溶液處理，萃取并干燥。通過制備型手性HPLC分離，得到所需式I化合物。
化合物的分離和純化如果需要，此處描述的化合物及中間體的分離和純化可以通過任何適宜的分離和純化操作而實(shí)現(xiàn)，例如過濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚層色譜法、制備型低或高壓液相色譜法或者這些操作的組合。適宜的分離和離析操作的特別舉例可參考下文的制備和實(shí)施例。然而，其它同等的分離和離析操作當(dāng)然也可以使用。
式I化合物的鹽式I化合物可以是堿性的，例如在殘基R含有堿性基團(tuán)如脂族或芳族胺部分的情況下。遇此情況，式I化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽。
該轉(zhuǎn)化通過用至少化學(xué)計算量的適宜酸處理而完成，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。通常，將游離堿溶于惰性有機(jī)溶劑如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并加入類似溶劑中的酸。將溫度保持在0℃至50℃。所得鹽自發(fā)沉淀或可以用低極性溶劑從溶液中取出。
堿性式I化合物的酸加成鹽可以通過用至少化學(xué)計算當(dāng)量的適宜堿處理而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等。
式I化合物及其藥學(xué)可使用的加成鹽具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。具體而言，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的該化合物為腺苷受體配體，對腺苷A2A受體具有高度的親和性。
根據(jù)下文所給的試驗(yàn)對這些化合物進(jìn)行研究。
人腺苷A2A受體使用Semliki森林病毒表達(dá)系統(tǒng)，使人腺苷A2A受體重組表達(dá)于中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞。收集細(xì)胞，離心洗滌2次，勻化并再次離心洗滌。將最終洗滌的膜沉淀懸浮于含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)緩沖液(pH 7.4)中(緩沖液A)。在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-賴氨酸SPA珠和0.1U腺苷脫氨基酶存在下、于終體積200μl緩沖液A中，于96孔板進(jìn)行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)結(jié)合測定。使用黃嘌呤胺同源物(XAC；2μM)確定非特異性結(jié)合。以10μM至0.3nM的10個濃度對化合物進(jìn)行試驗(yàn)。全部測定一式兩份進(jìn)行，并至少重復(fù)2次。將測定板在離心前于室溫孵育1小時，然后使用Packard Topcount閃爍計數(shù)器測定所結(jié)合的配體。使用非線性曲線擬合程序計算IC50值，并用Cheng-Prussoff方程計算Ki值。
本申請化合物的pKi值為7.7至8.5，優(yōu)選的化合物顯示pKi＞8.0。
式I化合物和式I化合物的藥學(xué)可接受的鹽可用作藥物，例如藥物制劑形式。藥物制劑可以經(jīng)口施用，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式。然而，施用還可以經(jīng)直腸例如以栓劑的形式、經(jīng)胃腸外例如以注射溶液的形式實(shí)現(xiàn)。
式I化合物可與藥學(xué)惰性的無機(jī)或有機(jī)載體處理以制備藥物制劑?？梢允褂萌樘恰⒂衩椎矸刍蚱溲苌?、滑石粉、硬脂酸或其鹽等，例如作為片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊劑的載體。適合于軟明膠膠囊的載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。然而，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。制備溶液或糖漿的適宜載體是例如水、多元醇、丙三醇、植物油等。栓劑的適宜載體是例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療有用的物質(zhì)。
含有式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽以及治療惰性載體的藥物也是本發(fā)明的目的，如同它們的制備方法，其包括將一種或多種式I化合物和／或藥學(xué)可接受的酸加成鹽以及如果需要的話一種或多種其它治療有用的物質(zhì)與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖施用形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其藥學(xué)可接受的鹽可用于控制或預(yù)防基于腺苷受體拮抗活性的疾病，如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸短缺、抑郁、哮喘、過敏反應(yīng)、缺氧、局部缺血、發(fā)作和藥物濫用。此外，本發(fā)明的化合物可用作鎮(zhèn)靜藥、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心臟保護(hù)劑并用于制備相應(yīng)的藥物。
根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的那些，例如治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病、神經(jīng)保護(hù)或某些抑郁障礙。
劑量可在寬泛的范圍內(nèi)變化，當(dāng)然對于各特定病例必須根據(jù)個體需要調(diào)節(jié)。在經(jīng)口施用情況下，成人劑量可以是每天約0.01mg至約1000mg的通式I化合物或相應(yīng)量的其藥學(xué)可接受的鹽。日劑量可以以單次劑量施用或以分劑量施用，此外，當(dāng)認(rèn)為適用時也可以超過上限。
制備方法1、混合1、2、3和4項(xiàng)，并用純水制粒。
2、在50℃干燥顆粒。
3、使顆粒通過適宜的研磨裝置。
4、加入5項(xiàng)并混合3分鐘；在適宜的壓片機(jī)上壓片。
制備方法1、在適宜的混合器中將1、2和3項(xiàng)混合30分鐘。
2、加入4和5項(xiàng)，并混合3分鐘。
3、填充到適宜的膠囊中。
以下制備和舉例說明本發(fā)明而非限制其范圍。
實(shí)施例1(順)-2-(3-乙酰氧基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺向(外消旋)-(順)-3-(乙酰基氧基)-環(huán)戊烷乙酸(770mg，4.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.01ml，0.13mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入草酰氯(1.4ml，17mmol)，將所得溶液在環(huán)境溫度攪拌18h。真空下蒸發(fā)揮發(fā)性成分后，將殘余物置于甲苯(10ml)中并再次蒸發(fā)至干。然后將所得酰氯溶于二氯甲烷(20ml)，隨后用N-乙基-二異丙基胺(2.5ml，15mmol)和4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺(960mg，3.6mmol)處理。在環(huán)境溫度攪拌2h和50℃攪拌另1h后，將混合物冷卻至室溫，用碳酸氫鈉飽和水溶液(15ml)處理，用二氯甲烷萃取2次(每次20ml)。經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑后，快速色譜法(二氧化硅，洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯85∶15)得到(外消旋)-(順)-2-(3-乙酰氧基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺，為灰白色固體。通過制備型手性HPLC(Chiralpack AD，洗脫劑庚烷/異丙醇85∶15)分離，得到標(biāo)題化合物，為第一洗脫異構(gòu)體。淺黃色固體(4％產(chǎn)率)。MSm/e＝434(M+H+)，mp171-172℃。
按照實(shí)施例1的通用方法，制備實(shí)施例2至7的化合物。
實(shí)施例2(順)-2-(3-乙酰氧基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺使用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和(外消旋)-(順)-乙酸3-氯羰基甲基-環(huán)戊基酯，得到(外消旋)-(順)-2-(3-乙酰氧基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺。通過制備型手性HPLC(Chiralpack AD，洗脫劑庚烷/異丙醇85∶15)分離，得到標(biāo)題化合物，為后一洗脫異構(gòu)體。淺黃色結(jié)晶(4％產(chǎn)率)。MSm/e＝434(M+H+)，mp172-173℃。
實(shí)施例3(-)-(順)-2-(3-羥基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺將(順)-2-(3-乙酰氧基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺(第一洗脫異構(gòu)體，64mg，0.15mmol)、碳酸鉀(82mg，0.59mmol)和甲醇鈉(5.4M甲醇溶液，1.37μl，0.0074mmol)在甲醇(6ml)中于環(huán)境溫度共同攪拌4h。蒸發(fā)溶劑，溶于二氯甲烷并用飽和碳酸鈉萃取，干燥并蒸發(fā)二氧甲烷后，獲得粗品。從二乙醚中結(jié)晶后，獲得標(biāo)題化合物，為淺黃色結(jié)晶(91％產(chǎn)率)。MSm/e＝392(M+H+)，mp168-171℃，α589＝-4.87(CH2Cl2，c＝1.1％)。
實(shí)施例4(+)-(順)-2-(3-羥基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺將(順)-2-(3-乙酰氧基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺(后一洗脫異構(gòu)體，64mg，0.15mmol)、碳酸鉀(82mg，0.59mmol)和甲醇鈉(5.4M甲醇溶液，1.37μl，0.0074mmol)在甲醇(6ml)中于環(huán)境溫度共同攪拌4h。蒸發(fā)溶劑，溶于二氯甲烷并用飽和碳酸鈉萃取，干燥并蒸發(fā)二氧甲烷后，獲得粗品。從二乙醚中結(jié)晶后，獲得標(biāo)題化合物，為淺黃色結(jié)晶(90％產(chǎn)率)。MSm/e＝392(M+H+)，mp167-170℃，α589＝+4.32(CH2Cl2，c＝1.1％)。
實(shí)施例5(順)-2-(4-羥基-環(huán)己基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺使用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和(順)-乙酸4-氯羰基甲基-環(huán)己基酯，完全按照與(順)-2-(3-乙酰氧基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺相同的方法合成標(biāo)題化合物，獲得淺黃色結(jié)晶(33％產(chǎn)率)。MSm/e＝406(M+H+)，mp212-216℃。
實(shí)施例6(反)-2-(4-羥基-環(huán)己基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺使用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和(反)-乙酸4-氯羰基甲基-環(huán)己基酯，完全按照對(順)-2-(4-羥基-環(huán)己基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺所述相同的方法合成標(biāo)題化合物，獲得淺黃色結(jié)晶(51％產(chǎn)率)。MSm/e＝406(M+H+)，mp190-192℃。
實(shí)施例7(外消旋)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)-丙酰胺使用4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和2-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)-丙酰氯，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體(67％產(chǎn)率)。MSm/e＝418(M+H+)，mp 195-197℃。
實(shí)施例8(中間體)(外消旋)-2-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)-丙酸通過標(biāo)準(zhǔn)Wittig-Horner反應(yīng)，由4-羥基-環(huán)己酮、2-(二乙氧基-磷?；?-丙酸乙酯和氫化鈉制備標(biāo)題化合物(J.Boutagy，R.Thomas，Chem.Rev.1974，74，87-99)，隨后在乙醇中以氫氧化鉀皂化。從正庚烷中重結(jié)晶后，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體。EI-MSm/e＝170(M+)，1H-NMR(90 MHz，CDCl3，TMS)δ1.3(d，J＝8Hz，3H，Me)，1.7(m，8H，CH2)，3.0(q，J＝8Hz，1H，CH-Me)，4.6(t，J＝4.5Hz，1H，CH-O)，7.2(s，1H，COOH)，mp 61-62℃，bp120℃(0.008 mbar)。
權(quán)利要求
1.通式化合物 其中R1為被OR取代的環(huán)烷基，或者為2-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)-乙基；R為氫、低級烷基或者C(O)-低級烷基；X為-CHR′-；且R′為氫或者低級烷基；以及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽、光學(xué)純對映體、外消旋物或非對映體混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為取代的環(huán)戊基且X為-CH2-。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中所述化合物為(順)-2-(3-乙酰氧基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺，(順)-2-(3-乙酰氧基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺，(-)-(順)-2-(3-羥基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺或(+)-(順)-2-(3-羥基-環(huán)戊基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為取代的環(huán)己基且X為-CH2-。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式I化合物，其中所述化合物為(順)-2-(4-羥基-環(huán)己基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺或(反)-2-(4-羥基-環(huán)己基)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為2-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)-乙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的式I化合物，其中所述化合物為(外消旋)-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)-丙酰胺。
8.制備權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包括使下式化合物 與下式化合物反應(yīng)， 生成下式化合物 其中R1和X具有上述含義，并且如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)可接受的酸加成鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)的化合物，其通過如權(quán)利要求10所要求的方法或通過等同方法制備。
10.藥物，其含有一種或多種如權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)所要求的化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物，用于治療阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨延頓舞蹈病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸短缺、抑郁、ADHD、藥物成癮如安非他明、可卡因、阿片類、乙醇、尼古丁、大麻素類，或者用于治療哮喘、過敏反應(yīng)、缺氧、局部缺血、發(fā)作或藥物濫用，或者用作鎮(zhèn)靜藥、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥以及用于冠狀動脈疾病和心力衰竭的心臟保護(hù)劑。
12.權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)的化合物用于治療疾病的用途。
13.權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨延頓舞蹈病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸短缺、抑郁、ADHD、藥物成癮如安非他明、可卡因、阿片類、乙醇、尼古丁、大麻素類，或者用于治療哮喘、過敏反應(yīng)、缺氧、局部缺血、發(fā)作或藥物濫用，或者用作鎮(zhèn)靜藥、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥以及用于冠狀動脈疾病和心力衰竭的心臟保護(hù)劑。
14.如前所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R
文檔編號A61K31/34GK1989117SQ200580024429
公開日2007年6月27日 申請日期2005年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月22日
發(fā)明者A·弗洛爾, C·雷默 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司