專(zhuān)利名稱(chēng)：改進(jìn)的硬脂酸鹽組合物及制備方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用作工業(yè)潤(rùn)滑劑的堿土金屬硬脂酸鹽組合物的工業(yè)制備，該工業(yè)潤(rùn)滑劑的用途包括金屬成形及藥物制劑的藥片配制。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及制備硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑的方法，此潤(rùn)滑劑在片狀藥物制劑的潤(rùn)滑及溶解方面顯示出改進(jìn)的性能。
眾多的專(zhuān)利公開(kāi)了硬脂酸鹽作為潤(rùn)滑劑或粉末流動(dòng)增強(qiáng)劑的用途。美國(guó)專(zhuān)利6437000，5032632，5952004，5447729，4800082，4777080及美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)2002/0052411提供了這種用途的典型發(fā)明內(nèi)容。
在現(xiàn)有技術(shù)中硬脂酸鎂作為藥物制片潤(rùn)滑劑的用途是公知的。根據(jù)USP/NF(2004)，硬脂酸鎂被描述為這樣一種物質(zhì)，即含有至少40％硬脂酸，硬脂酸與棕櫚酸的總數(shù)為90％，水的量不大于6.0％。通常用于藥物應(yīng)用中的硬脂酸鎂是硬脂酸鎂與棕櫚酸鎂的混合物，因?yàn)橛糜谏捎仓徭V的原料包括牛油、棕櫚油及豆油，它們均是C16和C18脂肪酸的甘油酯。此外，硬脂酸鎂的狀態(tài)可以是非晶形的，或呈現(xiàn)下列晶型中的任一種—無(wú)水形式，一水合物形式，二水合物形式和三水合物形式。USP/NF中關(guān)于硬脂酸鎂的組成和特性的描述并未說(shuō)明各種晶型的功能差別。此外，高達(dá)6.0％的水含量是考慮到產(chǎn)品含有各種水合物形式的多種可能組合，而這種組合符合在概要專(zhuān)論中這方面的技術(shù)要求。
藥物制備者及研究人員業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在三種多晶型水合物(一-、二-及三-)中，二水合物形式是優(yōu)選的，因?yàn)樗哂袃?yōu)異的潤(rùn)滑性能。人們亦已知悉，水含量及所得晶型對(duì)硬脂酸鎂的功能有影響。已發(fā)現(xiàn)含有一些二水合物的硬脂酸鎂組合物在配制和制備固態(tài)劑型中有益處。業(yè)已報(bào)導(dǎo)，與硬脂酸鎂的其他水合物形式相反，二水合物的存在與崩解、溶解、壓碎強(qiáng)度和擠出力的改進(jìn)特別相關(guān)。已報(bào)導(dǎo)二水合物有最好的抗結(jié)塊性能。
然而，現(xiàn)有技術(shù)并未描述根據(jù)硬脂酸/棕櫚酸含量從代表商業(yè)來(lái)源的混合脂肪酸組合物中制造二水合物的方法，也未描述其制備方法。現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有描述建議商業(yè)脂肪酸具有恰當(dāng)?shù)慕M成以便獲得純的二水合物，或甚至大量的二水合物。商業(yè)脂肪酸組成缺乏恒定性使得控制成品中二水合物的含量受到挑戰(zhàn)。當(dāng)無(wú)水形式暴露于高濕度中而生成三水合物時(shí)，二水合物不是中間物質(zhì)，它僅在某些條件下從溶液中結(jié)晶而來(lái)。
此外，近來(lái)供應(yīng)的硬脂酸鎂組合物對(duì)藥物溶解提供排水隔膜而對(duì)藥物活性具有潛在的有害影響，并對(duì)生物藥效率起主要作用，特別是對(duì)持續(xù)釋放的藥物。
藥品工業(yè)為了估計(jì)二水合物形式的潛在優(yōu)點(diǎn)，以便在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生新制劑，純的或至少是經(jīng)良好確定的(well defined)含二水合物材料的組合物最終必須變?yōu)槟軌蚴惺劭傻玫摹?br> 市售可得的硬脂酸鎂實(shí)際上是硬脂酸鎂與棕櫚酸鎂的混合物，其水合和結(jié)晶度的變化明顯取決于制備方法，而且批與批之間取決于原料。盡管在實(shí)驗(yàn)室中已制備和表征了高純度形式的硬脂酸鎂二水合物或棕櫚酸鎂二水合物，但還沒(méi)有工業(yè)制備優(yōu)選的二水合物形式的方法。
硬脂酸鹽工業(yè)制備中的改進(jìn)和效率已成為眾多研究的主題。由于藥物特別是片狀藥物的數(shù)量和用途增多了，因此對(duì)藥片制備中以及工業(yè)操作中所用組分的要求也增加了。如在美國(guó)專(zhuān)利5277832中可看到的，一種這樣的工業(yè)應(yīng)用是金屬加工，它對(duì)價(jià)格合理的硬脂酸鹽類(lèi)潤(rùn)滑劑的要求也有增加。
在美國(guó)專(zhuān)利5175322中公開(kāi)了為獲得效率和改進(jìn)的產(chǎn)品的另一嘗試。這一專(zhuān)利公開(kāi)了用雙分解法制備堿金屬硬脂酸鹽皂的連續(xù)方法，其中將堿土金屬皂和無(wú)機(jī)金屬鹽的流體滴在混合機(jī)的運(yùn)動(dòng)葉片之上，由此將反應(yīng)劑立即混合到一起，隨后迅速?gòu)姆磻?yīng)器中取出新生成的硬脂酸鹽。據(jù)稱(chēng)這一方法生成不含未反應(yīng)原料及不需要的副產(chǎn)品的產(chǎn)物。在美國(guó)專(zhuān)利5434277中公開(kāi)了一種改進(jìn)的雙分解反應(yīng)，其中它公開(kāi)了這些反應(yīng)不產(chǎn)生高純產(chǎn)物，因?yàn)樵诋a(chǎn)物中存在未反應(yīng)的原料。根據(jù)這一公開(kāi)，解決這一問(wèn)題的方法是使反應(yīng)混合物交替地堿化-酸化。對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行DSC分析來(lái)顯示將反應(yīng)混合物進(jìn)行交替處理的效果，它表明在交替處理之后，原料硬脂酸消失了。這些現(xiàn)有技術(shù)的公開(kāi)沒(méi)有一個(gè)提到硬脂酸/棕櫚酸組合物影響水合作用的關(guān)聯(lián)性，也沒(méi)有提到在含水介質(zhì)中控制沉淀硬脂酸鹽水合的手段。
最初在1992年以論文出現(xiàn)題目為“硬脂酸鎂的問(wèn)題”的出版物，隨后出版在《Manufacturing Chemist》，1993年12月，該出版物公開(kāi)了對(duì)工業(yè)中已經(jīng)觀(guān)察到的各種工業(yè)批次生產(chǎn)的硬脂酸鹽產(chǎn)物的潤(rùn)滑性能變化的研究。K.J.Steffens和J.Koglin報(bào)導(dǎo)了觀(guān)察到的變化，他們?cè)噲D確定硬脂酸鹽工業(yè)生產(chǎn)批次性能變化的不明原因，根據(jù)制造商報(bào)告的特性這些硬脂酸鹽似乎是相同的。在商業(yè)來(lái)源物中觀(guān)察到的重要變化是關(guān)于潤(rùn)滑性能及片劑性能方面的。
作者將硬脂酸鎂的商業(yè)等級(jí)分為六種類(lèi)型，根據(jù)它們的水合作用和結(jié)晶度的不同進(jìn)行區(qū)分。據(jù)確定，當(dāng)在成型制劑中用作潤(rùn)滑劑時(shí)，包含 “絕大部分為二水合物形式”的結(jié)晶硬脂酸鎂明顯更具優(yōu)勢(shì)。不幸的是，除了從比較純的硬脂酸中合成之外，在文獻(xiàn)中沒(méi)有描述制備純二水合物相的方法，前者受成本限制。
因此，人們希望提供堿土金屬硬脂酸鹽組合物及相關(guān)生產(chǎn)方法，該生產(chǎn)方法能獲得堿土金屬硬脂酸鹽二水合物形式的穩(wěn)定生產(chǎn)。
發(fā)明概要本發(fā)明的一個(gè)方面提供了改進(jìn)的堿土金屬硬脂酸鹽組合物，該組合物包括至少一種脂肪酸與至少一種堿土金屬硫酸鹽在堿性溶液中的反應(yīng)產(chǎn)物。所述脂肪酸包含至少約80重量％硬脂酸及至少約5重量％棕櫚酸。
本發(fā)明的另一方面提供了制備所述改進(jìn)的堿土金屬硬脂酸鹽組合物的方法。將包含至少約80重量％硬脂酸及至少約5重量％棕櫚酸的至少一種脂肪酸加至堿性水溶液中。加入至少一種堿土金屬硫酸鹽，所述至少一種堿土金屬硫酸鹽與所述至少一種脂肪酸反應(yīng)，生成改進(jìn)的堿土金屬硬脂酸鹽組合物。
本發(fā)明的另一方面提供了改進(jìn)的堿土金屬硬脂酸鹽組合物，該組合物包括至少約40％的堿土金屬硬脂酸鹽二水合物。
本發(fā)明的另一方面提供了制備堿土金屬硬脂酸鹽組合物的方法。該方法包括提供堿性水溶液并將至少一種脂肪酸加入該堿性水溶液中。所述脂肪酸包含硬脂酸和棕櫚酸。添加至少一種堿土金屬硫酸鹽形成淤漿，將該淤漿的pH調(diào)節(jié)至小于約8。然后將該淤漿通過(guò)真空過(guò)濾進(jìn)行固液分離，將所得的濕濾餅急驟干燥，以形成所述改進(jìn)的堿土金屬硬脂酸鹽組合物。
詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供了改進(jìn)的堿土金屬硬脂酸鹽組合物及其相關(guān)制備方法，其中大部分硬脂酸鹽是二水合物形式。制備脂肪酸的金屬鹽的方法在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的?！半p分解”法包括兩步過(guò)程。首先，脂肪酸與至少一種堿，通常是至少一種堿金屬氫氧化物(alkali hydroxide)在堿性水溶液中反應(yīng)，生成堿性皂(alkaline soap)。其次，將至少一種金屬鹽水溶液加至此皂中，生成相應(yīng)脂肪酸的金屬鹽。
堿土金屬硬脂酸鹽例如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣的常規(guī)藥物制備通常使用這一方法。硬脂酸與堿金屬氫氧化物例如NaOH反應(yīng)生成鈉皂，此鈉皂然后與堿土金屬鹽例如氯化鎂反應(yīng)，如下所示2CH3(CH2)16COOH+2NaOH→(1)2C18H35O2Na+MgCl2→(2)C36H70O4Mg+2NaCl(3)采用這一方法制備的硬脂酸鹽組合物在質(zhì)量及性能方面有很大不同。人們知道，商業(yè)可得的硬脂酸通常也含有棕櫚酸。雖然純硬脂酸供應(yīng)量有限，但是其提純?cè)诠I(yè)規(guī)模上是不可行的。
然而，現(xiàn)在業(yè)已確定，雜質(zhì)(棕櫚酸)能導(dǎo)致生成改進(jìn)的硬脂酸鹽組合物。通過(guò)控制原料硬脂酸的成分，更具體地說(shuō)控制硬脂酸與棕櫚酸的比例，能形成大量二水合物形式的硬脂酸鹽產(chǎn)物。硬脂酸鹽的二水合物形式生成基本上為結(jié)晶的產(chǎn)物，大體上為小片形狀。在與除水合性之外其它性質(zhì)類(lèi)似的硬脂酸鹽比較時(shí)，認(rèn)為二水合物形式是潤(rùn)滑性改進(jìn)和用硬脂酸鹽二水合物所觀(guān)察的生物利用度干擾減少的原因。
本發(fā)明已確定，脂肪酸的成分為至少約80重量％硬脂酸和至少約5重量％棕櫚酸，優(yōu)選88重量％硬脂酸和約10重量％棕櫚酸；更優(yōu)選90重量％硬脂酸和約8重量％棕櫚酸；最優(yōu)選約93重量％硬脂酸和約5重量％棕櫚酸是。
在在另一實(shí)施方案中，除了采用優(yōu)選的硬脂酸/棕櫚酸組合物外，也限定硬脂酸/棕櫚酸的水含量。在該實(shí)施方案中，所公開(kāi)的組合物包含硬脂酸/棕櫚酸比例至少為10∶1的硬脂酸鎂棕櫚酸鎂二水合物，且總水含量小于約6％。在這6％水中，優(yōu)選總水含量中的15-100％是二水合物的結(jié)晶水，而總水含量中少于約10％的是游離水，水含量的其余部分是一水合物。在這個(gè)可供選擇的實(shí)施方案中，采用的脂肪酸流所含硬脂酸鹽和棕櫚酸鹽的總量不小于總酸含量的98％。最終產(chǎn)物的水含量及水合狀態(tài)隨著硬脂酸/棕櫚酸的比例、pH及干燥條件的改變而改變。在硬脂酸/棕櫚酸的比值＞10時(shí)，或者在較小比值下當(dāng)pH接近中性且干燥溫度不超過(guò)60℃時(shí)，在堿性溶液中最可能生成所期望的二水合物。
在這個(gè)可供選擇的實(shí)施方案中公開(kāi)的組合物顯示出有益的功能，這些功能包括粉末流動(dòng)特性提高、噴出力/壓縮力比值降低、崩解和疏水或弱水溶性藥物(如苯妥英、莫達(dá)非尼、唑吡坦等)的溶解速度的任何延遲減至最小，而所述延遲在使用常規(guī)硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑用于藥片制備時(shí)，常常被觀(guān)察到的。
根據(jù)本發(fā)明最初的兩個(gè)實(shí)施方案，將脂肪酸組分分散到堿性水溶液中，由此該脂肪酸成分與堿反應(yīng)生成皂。在加入脂肪酸成分之前可任選將堿性水溶液加熱，以便有助于防止脂肪酸成分凍凝。然后加入堿土金屬鹽，通常為硫酸鎂或硫酸鈣，并調(diào)節(jié)pH產(chǎn)生堿性環(huán)境，以便將所有過(guò)量的Mg以MgO沉淀而提高產(chǎn)物的測(cè)定。
在另一可供選擇的實(shí)施方案中，通過(guò)在沉淀步驟期間控制pH得到了基本純凈的硬脂酸鎂二水合物。如上述概括的，制備硬脂酸鎂的常規(guī)方法包括硬脂酸和堿金屬氫氧化物反應(yīng)得到金屬皂，然后該金屬皂和堿土金屬鹽反應(yīng)得到硬脂酸鎂。在常規(guī)反應(yīng)中，水合鎂皂的形成是含水沉淀介質(zhì)引起的。當(dāng)所得溶液為堿性時(shí)所獲最常見(jiàn)的水合形式是一水合物形式。
已經(jīng)確定，如果沉淀介質(zhì)的pH堿性較小，或者當(dāng)在沉淀期間或沉淀之后將溶液調(diào)節(jié)至pH小于約8，則較大傾向獲得硬脂酸鎂二水合物這一水合物形式。在本實(shí)施方案中，原料脂肪酸可以是總計(jì)至少為90％的硬脂酸和棕櫚酸的任意組合。這允許從市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)的脂肪酸混合物中生產(chǎn)二水合物形式，該脂肪酸混合物通常僅有約40％的硬脂酸，而硬脂酸和棕櫚酸的總量至少約90％。
脂肪酸和水中的氫氧化鈉在約75℃的溫度下反應(yīng)，形成可溶的硬脂酸鈉/棕櫚酸鈉混合物，稱(chēng)為“皂液”。脂肪酸和氫氧化鈉在大約1∶1的摩爾比下反應(yīng)，添加氫氧化鈉得到略微堿性的皂液?？梢允褂糜仓岷妥貦八岬娜我饨M合產(chǎn)生相對(duì)純的硬脂酸鎂的二水合物形式。
C17H35COOH+NaOH→C17H35COONa+H2O(4)然后，將堿土金屬硫酸鹽的水溶液加入皂液，由此沉淀出不溶的堿土金屬硬脂酸鹽。下面的非限制的說(shuō)明性反應(yīng)式利用硫酸鎂作為堿土金屬硫酸鹽。
2C17H35COONa+MgSO47H2O→Mg(C17H35COO)2·xH2O+Na2SO4+6H2O (5)添加略微過(guò)量的堿土金屬硫酸鹽，以確保所有的硬脂酸鈉反應(yīng)，形成堿土金屬硬脂酸鹽。該步驟之后的pH通常為約6.0-6.7。注意，如現(xiàn)有技術(shù)中熟知的，所述皂液可以通過(guò)任何常規(guī)方法制備。
將水加入淤漿中，混合，然后分離并排出水可以除去可溶性鹽。該步驟之后的pH通常約為8.0-8.5。
然后用酸調(diào)節(jié)堿土金屬硬脂酸鹽淤漿的pH。合適的酸包括但不限于無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、鹽酸、硝酸及其混合物。優(yōu)選pH調(diào)節(jié)至低于約8，更優(yōu)選調(diào)節(jié)至低于7，最優(yōu)選調(diào)節(jié)為約6.3至約6.4，而在較低的pH下，例如在pH為5下也可大量生成二水合物形式?？梢栽谟仓猁}沉淀之前或之后調(diào)節(jié)pH。在說(shuō)明性的實(shí)施方案中，在輸送至急驟干燥系統(tǒng)之前立即進(jìn)行pH調(diào)節(jié)。
在利用硫酸鎂的說(shuō)明性實(shí)例中，在pH為6.3-6.4下形成的濕濾餅基本上是純的硬脂酸鎂二水合物，如采用熱重分析時(shí)所分析的，至少有約95％或更多，而沒(méi)有其它的水合形式存在。在一實(shí)施方案中，回收濕濾餅形成之后留下的液體或淤漿，用作后續(xù)形成二水合物的堿性水溶液中的組分。
當(dāng)在干燥之前將pH調(diào)節(jié)至8.0時(shí)，也會(huì)存在大量的二水合物。二水合物接近70％，余下的為一水合物。
認(rèn)為在干燥之前當(dāng)含水硬脂酸鎂淤漿的pH低于8.5時(shí)，形成大量的二水合物。當(dāng)pH高于8.5時(shí)，二水合物的量急劇下降，直到含水硬脂酸鎂淤漿的pH調(diào)節(jié)至9.0或更高時(shí)，則不形成二水合物。
通常在約50至約90℃，優(yōu)選在約60至約65℃下急驟干燥硬脂酸鎂。在干燥時(shí)產(chǎn)物傾向于略微脫水，但仍含有大于約80％的二水合物形式，余下的為二水合物的無(wú)水晶體。說(shuō)明性的干燥體系由旋轉(zhuǎn)真空過(guò)濾器(固-液分離)、錘磨機(jī)、天然氣燃料爐和氣動(dòng)輸送系統(tǒng)構(gòu)成，但產(chǎn)物可以通過(guò)任何常規(guī)方法干燥和處理。其它合適的干燥類(lèi)型包括噴霧干燥、盤(pán)式干燥和流化床干燥，在50-90℃的范圍下進(jìn)行干燥以保留在調(diào)節(jié)硬脂酸鎂淤漿的pH期間所形成的二水合物。
給出以下實(shí)施例僅用于說(shuō)明的目的，而不意圖以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1如現(xiàn)有技術(shù)熟知的，從“皂液”中經(jīng)沉淀制造含有可變比率的離散一水合物和二水合物多晶型的硬脂酸鎂組合物。本說(shuō)明性實(shí)施例的鹽是通過(guò)混合至少一種脂肪酸和至少一種強(qiáng)堿(NaOH)和鎂鹽(MgSO4)生成的。在本發(fā)明中，由適當(dāng)?shù)挠仓?棕櫚酸組成的脂肪酸混合物制備皂液，以獲得希望含量的所得硬脂酸鹽的二水合物形式。向堿性“皂液”中添加堿土金屬鹽，引起含有二水合物相的硬脂酸鎂沉淀。從液體中分離沉淀并干燥至水含量為3.5-6.0％，大部分為結(jié)合水。獲得細(xì)粒狀的固體。產(chǎn)物計(jì)劃用作藥物潤(rùn)滑劑/脫模劑，但也可以用于其它用途，如現(xiàn)有技術(shù)所知的。
以下是含有所需硬脂酸鎂二水合物的產(chǎn)物的工業(yè)制造方法的說(shuō)明性實(shí)例，并不意圖將本發(fā)明限于制藥用途的硬脂酸鎂/棕櫚酸鎂的制造。
如現(xiàn)有技術(shù)熟知的，將水溶液(水或來(lái)自上面批次的剩余物)加熱至一溫度，在該溫度下將脂肪酸引入所述水溶液時(shí)不凍凝。以與脂肪酸至少1∶1的摩爾比添加50％的氫氧化鈉溶液，從而基本上將所有的脂肪酸成分轉(zhuǎn)化為鈉皂。然后添加脂肪酸組分直到溶液對(duì)于酚酞指示劑略顯堿性。在本說(shuō)明性實(shí)例中，使用約93重量％硬脂酸和約5重量％棕櫚酸的脂肪酸組合物。
然后在不攪拌下以充分沉淀鈉皂的量加入硫酸鎂溶液，由此產(chǎn)生硬脂酸鎂/棕櫚酸鎂。接著混合反應(yīng)混合物，通常約20分鐘，以生成均一混合物并確保與硫酸鎂反應(yīng)。在該步驟和余下步驟始終加熱剩余反應(yīng)混合物以防止反應(yīng)混合物凝固，從而易于處理。然后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，將所有過(guò)剩的鎂沉淀為MgO。示例性的pH范圍為約9.0至約9.5。進(jìn)行固-液分離，將所得的固體產(chǎn)物通過(guò)合適的常規(guī)方法進(jìn)行干燥和解聚集。這些步驟和反應(yīng)條件都是本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的。
對(duì)所得產(chǎn)物進(jìn)行表征，為含有硬脂酸鎂和棕櫚酸鎂的混合物作為混合水合物，如下所示
1.干燥時(shí)，產(chǎn)物失重3.5-6.0％，表明存在大量二水合物形式。TGA顯示兩處失水，一處在約60℃，一處在約90℃，分別對(duì)應(yīng)于二水合物形式和一水合物形式。
2.DSC分析顯示在100°-135℃之間有兩處(硬脂酸鎂，在約118℃和128℃處)吸熱轉(zhuǎn)變，是由各自衍生于單獨(dú)水合物的兩個(gè)假多形物引起的。
3.X-射線(xiàn)衍射顯示出結(jié)晶性(非無(wú)定形)，并展現(xiàn)了特征XRD圖，表明存在二水合物形式。
產(chǎn)物具有規(guī)則或不規(guī)則的(例如碎片)小片形狀。認(rèn)為與制備硬脂酸鎂有關(guān)的制備方法的其它特征對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。
實(shí)施例 2利用脂肪酸根據(jù)實(shí)施例1的方法制備硬脂酸鎂組合物，所述脂肪酸含有至少約10∶1比例的硬脂酸/棕櫚酸且總水含量小于約6％。在該6％的水中，優(yōu)選總水含量的15-100％為二水合物的結(jié)晶水，小于約10％總水含量的水是游離水，余下的水含量是一水合物的。在此可供選擇的實(shí)施方案中使用的脂肪酸物流含有硬脂酸和棕櫚酸的總和不小于總酸含量的98％。進(jìn)行pH調(diào)節(jié)，使反應(yīng)混合物基本上為中性。在一定溫度下或在60℃下干燥產(chǎn)物，以除去大部分重力水(bulk water)，得到由TGA/DSC證實(shí)的含有二水合物的細(xì)小粉晶。
實(shí)施例3將98克七水合硫酸鎂溶解在643mL水中制備硫酸鎂溶液。在80℃下攪拌混合物直到鹽溶解。在分離容器中將34mL 50％(w/w) NaOH添加至1.13升水中并加熱至90℃。將181克含有93％硬脂酸和5％棕櫚酸的脂肪酸加入NaOH溶液中，保持溫度90℃同時(shí)進(jìn)行攪拌，制得堿性硬脂酸鈉(皂)。向皂液中加入681mL水，降低溫度至75℃。將硫酸鎂溶液加入皂液中并進(jìn)行攪拌確保反應(yīng)完全。沉淀一完成就使用50％NaOH將批料的pH調(diào)節(jié)為9.0。用水洗滌所得固體，除去硫酸鈉副產(chǎn)物。在60℃下干燥固體。產(chǎn)物含有硬脂酸鎂/棕櫚酸鎂的一水合物形式和二水合物形式的組合。
實(shí)施例4
通過(guò)在90℃下使脂肪酸(約65％硬脂酸和約35％棕櫚酸及少量其它脂肪酸的混合物)(181g)和在水中的氫氧化鈉(34ml 50％wt/wt NaOH添加至1.13升水中)反應(yīng)形成可溶性的硬脂酸鈉皂液而得到皂液。所得的皂液略微堿性，因此將5mL溶解在丙酮溶液、水和酚酞指示劑中的淤漿滴定至終點(diǎn)需要0.1-0.3mL的0.1 N HCl。將98克七水合硫酸鎂溶解在643mL水中制備硫酸鎂水溶液。將硫酸鎂溶液加入皂液中，沉淀出191g不溶的硬脂酸鎂(作為一水合物的重量)。添加略微過(guò)量的硫酸鎂以確保所有硬脂酸鈉反應(yīng)，形成硬脂酸鎂。此步驟之后的pH為6.2-6.8。加入在水中的50％wt/wt NaOH調(diào)節(jié)pH為9.0至9.5。用自來(lái)水(3400mL)洗滌產(chǎn)物將可溶性鹽除去。該步驟之后的pH為8.5。在將硬脂酸鎂淤漿輸入急驟干燥系統(tǒng)之前立即加入硫酸調(diào)節(jié)淤漿的pH直到PH為6.3。在pH6.3下形成的所得濕濾餅基本上是純的硬脂酸鎂二水合物，當(dāng)使用熱重分析進(jìn)行分析時(shí)，純度大于90％，沒(méi)有其它水合物形式存在。在目標(biāo)溫度71℃下急驟干燥硬脂酸鎂，得到略微脫水的產(chǎn)物，但二水合物形式大于80％，余下的為二水合物的無(wú)水晶體。干燥體系由旋轉(zhuǎn)真空過(guò)濾器(固-液分離)、錘磨機(jī)、天然氣燃料爐和氣動(dòng)輸送系統(tǒng)構(gòu)成。急驟干燥系統(tǒng)的停留時(shí)間小于30秒，典型的進(jìn)口溫度為150-260℃。錘磨機(jī)包含12個(gè)錘子，在1800rpm下旋轉(zhuǎn)，主要擔(dān)當(dāng)使?jié)駷V餅解聚集的作用，以促進(jìn)干燥。
實(shí)施例5調(diào)節(jié)pH為5.0，根據(jù)實(shí)施例4制備硬脂酸鎂組合物。所得的組合物是高于90％的硬脂酸鎂二水合物，采用熱重分析時(shí)不存在其它水合物形式。
實(shí)施例6調(diào)節(jié)pH為6.3、7.3和8.0，根據(jù)實(shí)施例4制備三種硬脂酸鎂組合物。通過(guò)X-射線(xiàn)粉末衍射表征所得的組合物。使用西門(mén)子D500X-射線(xiàn)衍射儀(Siemens D500 X-ray Diffractometer)，該儀器采用長(zhǎng)細(xì)聚焦X-射線(xiàn)管(LongFine Focus X-ray Tube)(型號(hào)FL Cu 4KE)的，在閃爍檢測(cè)器的前面安裝衍射光束單色器。該儀器與IBM可兼容計(jì)算機(jī)對(duì)接，用于獲取數(shù)據(jù)并使用Materials Data，Inc.的軟件(包括DataScan和Jade)進(jìn)行分析。用刮刀刃均勻粉碎(不研磨)每個(gè)樣品，并分散在石英的零背景(zero-background)容器中。
實(shí)驗(yàn)參數(shù)掃描范圍-2.0-40.0 deg 2θ顯示范圍-2.0-40.0 deg 2θ步長(zhǎng)-0.02 deg 2θ每步的掃描時(shí)間-1.0秒輻射源-銅Kα(1.5406)X-射線(xiàn)管功率-40kV/30mApH調(diào)節(jié)為6.3的組合物獲得的圖與基本純凈的二水合物形式一致。
pH調(diào)節(jié)為7.3和8.0的組合物獲得的圖與一水合物、二水合物和三水合物相的混合物一致。
已詳細(xì)描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行修改而不偏離其精神和范圍。因此，這意指本發(fā)明的范圍不限于所述的具體實(shí)施方案。更合適地，其意指所附權(quán)利要求書(shū)和它們的等同物決定本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種改進(jìn)的堿土金屬硬脂酸鹽組合物，包括至少約40％的堿土金屬硬脂酸鹽二水合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中堿土金屬硬脂酸鹽組合物包括至少約70％的堿土金屬硬脂酸鹽二水合物。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中堿土金屬硬脂酸鹽組合物包括至少約99％的堿土金屬硬脂酸鹽二水合物。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中堿土金屬選自鎂和鈣。
5.一種改進(jìn)的硬脂酸鎂組合物，包括至少約40％的硬脂酸鎂二水合物。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中硬脂酸鎂組合物包括至少約70％的硬脂酸鎂二水合物。
7.權(quán)利要求5的組合物，其中硬脂酸鎂組合物包括至少約99％的硬脂酸鎂二水合物。
8.制備堿土金屬硬脂酸鹽組合物的方法，包括提供堿性水溶液；向堿性水溶液中添加至少一種脂肪酸，該脂肪酸包括至少約90％總量的硬脂酸和棕櫚酸；添加至少一種堿土金屬硫酸鹽，由此沉淀堿土金屬硬脂酸鹽，形成堿土金屬硬脂酸鹽組合物的淤漿；以及調(diào)節(jié)淤漿的pH至小于約pH8。
9.權(quán)利要求8的方法，其中堿性水溶液包括水和NaOH。
10.權(quán)利要求8的方法，其中調(diào)節(jié)淤漿的pH至小于約pH7。
11.權(quán)利要求8的方法，其中調(diào)節(jié)淤漿的pH為約6.3至約6.4。
12.權(quán)利要求8的方法，其中調(diào)節(jié)淤漿的pH約為5.0。
13.權(quán)利要求8的方法，其中用選自硫酸、鹽酸、硝酸及其混合物的無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)pH。
14.權(quán)利要求8的方法，其中在沉淀堿土金屬硬脂酸鹽之前調(diào)節(jié)pH。
15.權(quán)利要求8的方法，其中在沉淀堿土金屬硬脂酸鹽之后調(diào)節(jié)pH。
16.權(quán)利要求8的方法，進(jìn)一步包括進(jìn)行液-固分離，以便從淤漿中移出堿土金屬硬脂酸鹽組合物。
17.權(quán)利要求16的方法，進(jìn)一步包括回收淤漿用于堿土金屬硬脂酸鹽組合物的后續(xù)制備中，其中將回收的淤漿添加至堿性水溶液中。
18.權(quán)利要求8的方法，其中堿土金屬選自鎂和鈣。
19.制備硬脂酸鎂組合物的方法，包括提供堿性水溶液；加熱該堿性水溶液；向所述堿性水溶液中加入至少一種脂肪酸，該脂肪酸包括至少約90％總量的硬脂酸和棕櫚酸；持續(xù)加熱所述堿性水溶液和所述至少一種脂肪酸，直到所述至少一種脂肪酸分散在堿性水溶液中；添加硫酸鎂溶液，由此硫酸鎂和所述至少一種脂肪酸反應(yīng)，形成硬脂酸鎂組合物；以及調(diào)節(jié)所得溶液的pH至小于約pH8。
20.權(quán)利要求19的方法，其中堿性水溶液包括水和NaOH。
21.權(quán)利要求19的方法，其中用選自硫酸、鹽酸、硝酸及其混合物的無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)pH。
22.權(quán)利要求19的方法，其中調(diào)節(jié)pH至小于約pH7。
23.權(quán)利要求19的方法，其中調(diào)節(jié)pH為約6.3至約6.4。
24.權(quán)利要求19的方法，其中調(diào)節(jié)淤漿的pH約為5.0。
25.權(quán)利要求19的方法，其中在硬脂酸鎂組合物沉淀之前調(diào)節(jié)pH。
26.權(quán)利要求19的方法，其中在硬脂酸鎂組合物沉淀之后調(diào)節(jié)pH。
27.權(quán)利要求19的方法，進(jìn)一步包括進(jìn)行液固分離以便從淤漿中回收硬脂酸鎂組合物。
28.權(quán)利要求27的方法，進(jìn)一步包括回收淤漿用于堿土金屬硬脂酸鹽組合物的后續(xù)制備中，其中將回收的淤漿添加至堿性水溶液中。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種改進(jìn)的堿土金屬硬脂酸鹽組合物，它如此制備使包含有硬脂酸和棕櫚酸的脂肪酸組分與堿金屬氫氧化物反應(yīng)，生成堿性皂。隨后將金屬鹽水溶液加到皂中并將pH調(diào)節(jié)至小于約8，生成改進(jìn)的堿土金屬硬脂酸鹽。該改進(jìn)的堿土金屬硬脂酸鹽提供了基本上純量的硬脂酸鹽二水合物型。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1988890SQ200580025318
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月28日
發(fā)明者托德·P·海德, 史蒂文·M·沃爾夫?qū)? 斯科特·R·蘭德?tīng)?申請(qǐng)人:馬林克羅特公司