專利名稱：：作為血清素受體調(diào)節(jié)劑的三環(huán)的茚并吡咯衍生物的制作方法作為血清素受體調(diào)節(jié)劑的三環(huán)的茚并吡咯衍生物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般地涉及一系列的化合物、含有所述化合物的藥物組合物以及所述化合物和組合物作為治療劑的用途。更具體地說，本發(fā)明的化合物是三環(huán)的茚并吡咯化合物。這些化合物是血清素受體(5-HT)配體并且可用于治療需要調(diào)節(jié)血清素受體(5-HT)活性的疾病、病癥和狀況(例如，成癮、焦慮、抑郁和肥胖)。
背景技術(shù)：
：血清素已和許多發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、病癥和狀態(tài)有關(guān)，包括與例如，睡眠、飲食、感覺疼痛、控制體溫、控制血壓、抑郁、焦慮、成癮和精神分裂癥相關(guān)的疾病、病癥和狀態(tài)。血清素也在外周系統(tǒng)(例如胃腸系統(tǒng))中起重要作用，其中現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其具有調(diào)節(jié)各種收縮、分泌和電生理的作用。由于血清素在體內(nèi)的廣泛分布，因此需要影響含血清素能(serotonergic)系統(tǒng)的藥物。特別地，含血清素能系統(tǒng)的激動劑、部分激動劑和拮抗劑用于治療各種各樣的病癥，包括焦慮、抑郁、高血壓、偏頭痛、肥胖、強迫癥、精神分裂癥、孤獨癥、神經(jīng)變性病癥(例如，阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷頓氏舞蹈病)以及化療引起的嘔吐令人感興趣。血清素受體(5-HTw)的主要類別包含一至七種已經(jīng)被正式分類的分離的受體。參見,Glennon等人，NeuroscienceandBehavioralReviews,1990，14，35;和D.Hoyer等人，Pharmacol.Rev.1994，46，157-203。例如，5-HT2家族的受體包含基于一級結(jié)構(gòu)、第二信使系統(tǒng)和起作用的分布而被分組在一起的5-HT2a、5-HT2b和5-HT2e亞型。全部三種5-HT2亞型是與G-蛋白偶聯(lián)的、以主要轉(zhuǎn)導(dǎo)機理形式活化磷脂酶C并且含有七種跨膜域結(jié)構(gòu)。三種5-HT2亞型在哺乳動物中的分布存在明顯的差異。5-HT2b和5-HT2a受體廣泛地分布在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，5-HT2a還存在于腦中。已發(fā)現(xiàn)5-HT2c受體只存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其在人4腦的許多區(qū)域中被高度地表達(dá)。參見，G.Baxter等人，TrendsinPharmacol.Sci.1995，16，105-110。5-HT2a亞型與包括血管收縮、血小板凝集和支氣管收縮的作用，以及某些CNS作用有關(guān)，而5-HT2c亞型與包括抑郁、焦慮、強迫癥、成癮、恐慌癥、恐怖癥、精神病綜合癥和肥胖的疾病有關(guān)。對于5-HT2b受體的藥理學(xué)作用了解得很少。參見，F(xiàn).Jenck等人，Exp.Opin.Invest.Drugs,1998，7，1587-1599;M.Bos等人，J.Med.Chem.，1997，40，2762-2769;J.R.Martin等人，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,1998，286，913-924;S.M.Bromidge等人，J.Med.Chem.，1998，41，1598-1612;G.AKennett,Drugs,1998，1,4，456-470;和A.Dekeyne等人，Neuropharmacology,1999，38，415-423。美國專利號4，622，405;5,049,564和5,244,888，以及WO90/069277>開了各種茚并吡咯^"生物。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及下述的通式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中A選自H、卣素、Cwo烷基、Cwo鏈烯基、Cwo炔基、全卣代烷基、CN、N(R6)2、SR6、CON(R6)2、NR6COR7、NR6C02R7、S02N(R6)2、NR6S02R7、芳基、雜芳基、C謁烷基芳基和C屮烷基雜芳基；并且當(dāng)m+n4時，Rt也可以是OR6或OCOR7;R2、R3和R4獨立地選自H、卣素、Cuo烷基、<:2-10鏈烯基、C2-10炔基、全商代烷基、CN、OR6、N(R6)2、SR6、OCOR7、CON(R6)2、NR6COR7、NR6C02R7、S02N(R6)2、NR6S02R7、芳基、雜芳基、Cwo烷基芳基和Cwn烷基雜芳基，或R2和R3與跟它們連接的環(huán)一起形成5至7元的碳環(huán)或雜環(huán)；Rs選自H、Cwo烷基、Cwo鏈烯基、Cwo炔基、全卣代烷基、CN、OR6、N(R6)2、SR6、OCOR7、CON(R6)2、NR6COR7、NR6C02R7、NR6S02R7、芳基、雜芳基、Cwo烷基芳基和Cwe烷基雜芳基，或R4和Rs與跟它們連接的環(huán)一起形成6至8元的芳環(huán)或雜芳環(huán)；Rsa是H;或R5和Rsa連接在一起形成環(huán)丙烷環(huán)；R6選自H、Cwo烷基、Cwo鏈烯基、Cwo炔基、全卣代烷基、Cwo烷基-O-d-H)烷基、芳基、雜芳基、Cw。烷基-0-芳基、Cwo烷基-O-雜芳基、Cwo烷基芳基和Q—H)烷基雜芳基；和R7選自Cwo烷基、C;MO鏈烯基、Cwn炔基、全由代烷基、Cwo烷基-O-Cwo烷基、芳基、雜芳基、Cw。烷基-0-芳基、Cw。烷基-0-雜芳基、Cwo烷基芳基和Cwn烷基雜芳基；條件是如果Ri、R2、Rs和Rsa是H，那么R3和/或R4必須是H。在此包括通式(I)化合物的各種立體異構(gòu)體。本發(fā)明的另一個實施方案提供一種藥物組合物，其包含通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的再一個實施方案提供一種治療哺乳動物(例如，動物或人)疾病、病癥和/或狀況的方法，在該哺乳動物中涉及5-HT2e受體和需要調(diào)節(jié)5-HT2e功能。所述方法包括向所述哺乳動物給予治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的又一個實施方案包括一種采用有效量的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來調(diào)節(jié)5-HT受體功能的方法。本發(fā)明另外的實施方案提供一種治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、病癥和/或狀態(tài)的方法。所述方法包括向哺乳動物給予治療有效量的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。通式(I)化合物對其有活性的具體的疾病、病癥和/或狀態(tài)包括心血管病癥、肥胖、抑郁、精神分裂癥、焦慮、強迫癥(obsessivecompulsivedisorder)、成癮、恐慌癥、睡眠障礙、偏頭痛、II型糖尿病、癲癇癥、恐怖癥和精神病綜合癥。發(fā)明詳述除非另有描述，使用下述的定義在此使用的術(shù)語"烷基"包括含有指定碳原子數(shù)的直鏈和支鏈烴基，其代表性地是甲基、乙基以及直鏈和支鏈的丙基和丁基。術(shù)語"烷基"還包括環(huán)烷基，即環(huán)狀的C3-Q烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。關(guān)于單獨的基團或部分(例如"丙基")只包括直鏈的基團或部分。支鏈的異構(gòu)體(例如"異丙基")被具體地指出。在此單獨或在組合中使用的術(shù)語"鏈烯基，，是指含有2至10個碳原子的取代或未取代的直鏈的或者取代或未取代的支鏈的鏈烯基。此類基團的例子包括，但不限于乙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等等。在此單獨或在組合中使用的術(shù)語"炔基，，是指含有2至10個碳原子的取代或未取代的直鏈的或者取代或未取代的支鏈的炔基。此類基團的例子包括，但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、己炔基、癸炔基等等。在此單獨或在組合中使用的術(shù)語"烷氧基"是指烷基醚基團，其中術(shù)語"烷基"為如上所定義。合適的烷基醚基團的例子包括，但不限于曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。在此定義的術(shù)語"卣"包括氟、氯、溴或嶼。類似地，在此定義的術(shù)語"卣素"包括氟、氯、溴和碘。單獨或在組合中的術(shù)語"氨基，，包括基團-NH2或-NRaRb，其中Ra和Rb獨立地是氫、烷基或芳基。單獨或在組合中的術(shù)語"芳基，，在此被定義為單環(huán)或雙環(huán)的芳香族基團(例如，苯基或萘基)，所述芳香族基團可以是未取代的或取代的，例如，被一個或多個，特別是一至三個下述取代基所取代，所述取代基選自H、面素、CN、N02、CF3、N3、Cw烷基、OH、NRaRb、OCVs烷基、ORa、C(=0)NRaRb、C(=S)NRaRb、四唑基、三唑基、脒基、胍基、硫胍基、氰胍基和芳基。通常，"芳基，，表示苯基，或者具有九至十個環(huán)原子的鄰位稠合的雙環(huán)碳環(huán)基團，其中至少一個環(huán)是芳香的(例如，萘基或四氫萘基)。在各種化學(xué)結(jié)構(gòu)中也將術(shù)語"芳基，，縮寫為"Ar"。術(shù)語"碳環(huán)"包括任何由碳原子構(gòu)成的閉合環(huán)，包括脂環(huán)和芳香結(jié)構(gòu)。在此將術(shù)語"雜芳基，，定義為含有一個、兩個或三個芳香環(huán)并且在芳香環(huán)中含有至少一個氮、氧或硫原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，并且其可以是未取代的或取代的，例如，被一個或多個，特別是一至三個取代基，如卣素、烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卣代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、烷硫基、烷基磺?；屯榛酋；〈?。雜芳基基團的例子包括，但不限于2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、4H-吵唑基、吖啶基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、1，3-味啉基、呼唑基、色烯基、chmaolinyl、二苯并[b，d呋喃基、吹咱基、吹喃基、咪哇基、imidizolyl、丐|哇基、indolisinyl、丐|咮基、異苯并呋喃基、異氮雜茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘啶基、萘并[2，3-b、唑基、萘嵌二氮苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吟秦基、吟塞"秦基、phenoxathiinyl、汾秦基、2，3-二氮雜萘基、蝶咬基、噤呤基、吡喃基、吡"秦基、吡哇基、峻秦基、吡咬基、嘧咬基、嘧咬基、吡咯基、全唑啉基、會啉基、唾喔啉基、塞二哇基、逸鬼基、塞哇基、蓉吟基、三哇基和咕p屯基(xanthenyl)。在一個實施方案中，術(shù)語"雜芳基"表示含有五或六個環(huán)原子的單環(huán)芳香環(huán)，所述環(huán)原子包含碳和l、2、3或4個獨立地選自非過氧化物的氧、硫和N(Z)的雜原子，其中Z不存在或是H、O、Cw烷基、苯基或節(jié)基。在另一個實施方案中，雜芳基表示衍生得到的約八至十個環(huán)原子的鄰位稠合的雙環(huán)雜環(huán)，特別是苯衍生物或通過稠合丙烯或四亞曱基雙基得到的衍生物。術(shù)語"Het"通常表示飽和或部分不飽和的含有至少一個選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)基團，并且任選地被Cw烷基或C(=0)ORb取代。通常地，"Het"是含有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團。"Het"基團也可以含有附于環(huán)上的橋氧基(=0)。Het基團的非限制性的例子包括l，3-二氬苯并呋喃、1，3-二氧戊環(huán)、1，4-二烷、1，4-二遙烷、呋喃基、咪唑基、2H-吡喃、2-吡唑啉、4H-吡喃、苯并二氫吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異苯并二氫吡喃基、異二氫氮雜茚基、嗎啉、唑基、哌奉基、派咬、派咬基、吡唑烷、嘧咬基、耽峻烷基、吡唑啉基、吡咯烷、吡咯啉、查寧環(huán)和硫代嗎啉。優(yōu)選地，Ri是C!-5烷基、卣素、CF3、芳基、雜芳基或H;R2、R3和R4獨立地是Cw烷基、-O-R"卣素、CF3、芳基、雜芳基或H;Rs是C^-5烷基、-0116或<:2-6鏈烯烴；R6是Q-5烷基或H。目前優(yōu)選的化合物包括5-曱氧基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氳茚并[l，2-cp比咯；5隱羥基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-c吡咯；5隱甲氧基-6-氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并l，2-c吡咯；5-羥基-6-氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-cI吡咯；6-氯-8-甲基-l，2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯；5-(4-氟卡氧基)-6-氯-8-曱基-1，2，3，33，8，83-六氫茚并1，2-(0吡咯；5畫芐氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并l，2-c吡咯；5誦(2-氟芐氧基)陽6畫氯-8-甲基-l，2，3，3a,8,8a陽六氫茚并[l，2陽c吡咯；5隱(3誦氟芐氧基)-6畫氯-8國甲基-1，2，3，33,8，83畫六氫茚并[1，2隱(:吡咯；1，2，3，3a，8，8a-六氫茚并l,2-cl吡咯；6-氯-l，2，3，3a，8,8a-六氬茚并l，2-c吡咯；6，7-二氯-8-甲基-l，2，3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯；4，5-二甲氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并l，2-c]吡咯；4，6-二氯-5-甲氧基-8-曱基-l,2，3，3a,8,8a-六氫茚并[l，2-c吡咯；和6-(2，6隱二氟苯基)-1,2,3，33，8，83-六氫茚并[1，2-(^比咯。本發(fā)明的某些化合物可存在不同的異構(gòu)形式(例如，對映體和非對映體)。本發(fā)明包括純凈形式和混合物形式的所有這樣的異構(gòu)體，包括外消旋體混合物。烯醇式也被包括在內(nèi)。本發(fā)明的化合物可以以非溶劑合物和溶劑合物形式存在，其中包括水合物形式，例如，半水合物。通常，對于本發(fā)明而言，與藥學(xué)上可接受的溶劑(例如水、乙醇，等等)的溶劑合物形式等價于非溶劑合物形式。本發(fā)明的某些化合物還可形成藥學(xué)上可接受的鹽，例如，酸加成鹽。例如，氮原子可與酸形成鹽。用于形成鹽的合適的酸的例子是鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、曱磺酸、以及其它本領(lǐng)域公知的無機羧酸。所述鹽是以常規(guī)的方式通過游離堿形式與足量的所需的酸接觸以生成鹽來制備的。所述的游離堿形式可以通過用合適的稀釋的堿性水溶液(例如稀釋的氫氧化物、碳酸鉀、氨水和碳酸氬鈉水溶液)處理所述的鹽來再生。雖然游離堿形式在某些物理特性(例如，在極性溶劑中的溶解度)上有些不同于它們各自的鹽形式，但是對于本發(fā)明而言酸式鹽等價于它們各自的游離堿形式。(參見，例如，S.M,Berge等人，"PharmaceuticalSalts"，J.Pharm.Sci"66:1-19(1977),將其在此引入作為參考。)在此使用的術(shù)語"組合物"是用來包括一種產(chǎn)品，其含有指定含量的指定成分，以及從指定含量的指定成分的組合中直接或間接地得到的任何產(chǎn)品。本發(fā)明的化合物可以以從無機或有機酸衍生而來的藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。措詞"藥學(xué)上可接受的鹽"是指在充分的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人和低等動物的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等等，并且與合理的益處/危險比例相稱的鹽類。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences.1977，66:1-.中詳細(xì)地描述了藥學(xué)上可接受的鹽。所述的鹽可以在最后的分離和純化本發(fā)明化合物的過程中就地制備，或通過游離堿功能與合適的有機酸反應(yīng)來單獨制備。代表性的酸加成鹽包括，但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽、二葡萄酸鹽、甘油磷酸鹽、半碌^酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(異硫酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、褲酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氬鹽、對甲苯磺酸鹽、和十一烷酸鹽。同樣地，含堿性氮的基團可以用諸如低級囟代烷(如曱基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)；硫酸二烴基酯(如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)；長鏈卣化物(如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂?；然铩寤锖偷饣?；芳烷基卣化物(如爺基和苯乙基溴化物)等等的試劑季銨化。由此得到水或油-可溶或可分散的產(chǎn)物?？梢杂脕硇纬伤帉W(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的例子包括諸如鹽酸、氫澳酸、硫酸和磷酸的無機酸和諸如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸的有機酸。堿加成鹽可以通過在最后分離和純化本發(fā)明化合物的過程中，通過使含羧酸部分與合適的堿，例如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氬鹽或與氨或有機的伯、仲或叔胺反應(yīng)來就地制備。藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于基于堿金屬或堿土金屬的陽離子，例如鋰、鈉、鐘、鈣、鎂和鋁鹽等以及無毒的四價氨和胺陽離子，包括銨、四曱基銨、四乙基銨、甲基銨、二甲基銨、三曱基銨、三乙基銨、二乙基銨，并且尤其是乙基銨。其它可用于形成堿加成鹽的代表性的有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌溱等等。用于本發(fā)明化合物局部給藥的劑型包括粉劑、噴霧、軟膏和吸入劑。在無菌條件下，活性化合物與藥學(xué)上可接受的載體和任何需要的防腐劑、所需的緩沖液或氣霧劑基質(zhì)混合。眼用制劑、眼用軟膏、粉劑和溶液也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？梢愿淖儽景l(fā)明藥物組合物中活性成分的實際劑量水平，以便得到對于具體的患者、組合物和給藥方式達(dá)到期望的治療反應(yīng)的活性化合物的有效量。選擇的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途徑、要治療的狀態(tài)的嚴(yán)重程度以及要治療的患者的在先病史。但是，在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)，化合物的起始劑量在低于要求達(dá)到期望治療效果的水平，并且逐漸增加劑量直到達(dá)到預(yù)期的效果。當(dāng)用于上述或其它治療時，治療有效量的本發(fā)明化合物之一可以以純凈形式或以藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥的形式存在。或者，所述化合物可以以藥物組合物的方式給予，所述藥物組合物含有與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合的在研究中的化合物。措詞本發(fā)明化合物的"治療有效量"是指在適用于任何醫(yī)療的合理的益處/危險比例下，所述化合物治療病癥的充足量。但是，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明化合物和組合物的總的日用量取決于主治醫(yī)師合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)。用于任何特定患者的具體的治療有效劑量水平取決于各種因素，這些因素包括所治療的病癥以及所述病癥的嚴(yán)重程度；使用的具體化合物的活性；使用的具體的組合物；患者的年齡、體重、總的健康狀態(tài)、性別和日常飲食；使用的具體化合物的給藥次數(shù)、給藥途徑和排泄速率。例如，在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)，所述化合物的起始劑量最好低于要求達(dá)到期望治療效果的水平，并且逐漸增加劑量直到達(dá)到預(yù)期的效果。給予人或低等動物的本發(fā)明化合物的總的日劑量可以從約0.0001至約1000亳克/千克/天。對于口服給藥而言，更優(yōu)選的劑量可以在從約O，OOl至約5毫克/千克/天的范圍內(nèi)。如杲需要，可以將所述有效日劑量分成多個劑量以便給藥；因此，單劑量組合物可以含有這樣的量或其約量以補足所述日劑量。本發(fā)明還提供藥物組合物，所述藥物紐合物包含與一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受的載體配制在一起的本發(fā)明的化合物。所述藥物組合物可以被專門配制成固體或疼體形式用于口服給藥，用于非腸道注射或用于直腸給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以經(jīng)口、直腸、非腸道、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過粉劑、軟膏或滴劑)、頰(bucally)或以口或鼻噴霧的方式給予人和其它哺乳動物。在此使用的術(shù)語"非腸道，，是指包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)的注射和輸液的給藥方式。在另一方面，本發(fā)明提供含有本發(fā)明的組分和生理上容許的稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明包括一種或多種如上所述的與一種或多種無毒的生理上容許的或可接受的稀釋劑、載體、助劑或賦形劑(在此集體稱為稀釋劑)一起配制成組合物的化合物，尤其用于非腸道注射、用于鼻內(nèi)釋放、以固體或液體形式用于口服給藥、用于直腸或局部給藥b所述組合物還可以通過用于在靶位局部釋放的導(dǎo)管，經(jīng)過冠狀動脈內(nèi)支架(intracoronarystent)(—種由細(xì)絲網(wǎng)組成的管狀裝置)，或經(jīng)過可生物降解的聚合物來輸送。所述化合物也可以復(fù)合到用于靶向釋^:的配體上，例如抗體上。適于非腸道注射的組合物可包含生理上可接受的、無菌水溶液或非水溶液、分散體、懸浮液或乳劑以及用于重新構(gòu)成無菌的可注射的溶液或分散體的無菌粉劑。合適的含水和非水的載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、等等)、植物油(如橄欖油)、可注射的有機酯，例如油酸乙酯，以及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?。這些組合物還可以含有助劑，例如，防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。微生物作用的防止可以通過各種的抗菌劑和抗真菌劑(例如，對羥苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸，等等)來確保。包括例如糖、氯化鈉等的等滲劑也是可取的。通過使用延遲吸收的試劑(例如，單硬脂酸鋁和明膠)可以使可注射藥物形式延長吸收。除了所述活性化合物之外，懸浮液可含有助懸劑，例如，乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂和西黃蓍膠，或這些物質(zhì)的混合物，等等。在一些情況中，為了延長藥物的作用，會期望延緩由皮下或肌肉注射的藥物的吸收。這可以通過使用具有不良水溶性的晶體或無定形物質(zhì)的液體懸浮液來實現(xiàn)。那么藥物的吸收速率取決于藥物的溶解速度，反過來，溶解速度取決于晶體大小和晶形?；蛘撸ㄟ^將藥物溶解或懸浮在油類載體中來實現(xiàn)非腸道給予的藥物的延遲吸收。通過在可生物降解的聚合物(例如，聚交酯-聚乙二醇酯)中形成藥物的微嚢基質(zhì)來制成可注射的貯存形式。根據(jù)藥物與聚合物的比值以及所用的特定聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。庫可注射制劑也可通過將藥物包埋在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中來制備。例如，通過細(xì)菌-保留過濾器過濾或通過加入無菌固體成分形式的滅菌劑可以將所述可注射的制劑滅菌，在要使用前可以將無菌固體成分溶解或分散在無菌水或其它無菌的可注射介質(zhì)中。用于口服給藥的固體劑型包括膠嚢、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性的、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體(例如，檸檬酸鈉或磷酸氫鉤)和/或a)填充劑或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和>^酸；b)粘合劑，例如羧曱基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)潤濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鍋、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液緩速劑，例如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如陶土和皂土，和i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物混合。在膠嚢、片劑和丸劑的情況下，所述劑型中也可以包含緩沖劑。使用如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)和高分子量聚乙二醇等的賦形劑，相似類型的固體組合物也可以用作被軟和硬-填充膠嚢的填充劑。13片劑、糖衣丸、膠嚢、丸劑和顆粒的固體劑型可以用包衣和外殼，例如，腸溶衣以及其它藥物制劑領(lǐng)域公知的包衣技術(shù)來制備。它們可以任選地包含不透明劑并且也可以具有優(yōu)選在腸道的某一部分，任選以延遲方式只釋放活性成分的成分?？墒褂玫陌癯煞值睦影ň酆衔锖拖?。如果合適，所述活性化合物還可以與一種或多種上述賦形劑一起處于微嚢包封的形式。用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物之外，所述液體劑型可含有本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、醇類、碳酸乙酯、乙酸乙酯、節(jié)醇、苯曱酸節(jié)酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基甲酰胺、油類(特別是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯以及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可包括助劑，例如潤濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料。用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，所述栓劑可以通過將本發(fā)明化合物與合適的無刺激性的賦形劑或載體混合來制備，所述的賦形劑或載體例如是可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，它們在室溫下是固體，但在體溫下是液體，從而在直腸或陰道內(nèi)熔化并釋放出活性化合物。本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體的形式給予。如本領(lǐng)域所公知的，脂質(zhì)體通常是由磷脂或其它脂類物質(zhì)獲得的。脂質(zhì)體是由分散在含水介質(zhì)中的單-或多-片狀的水合物液態(tài)結(jié)晶形成的?？梢允褂萌魏文苄纬芍|(zhì)體的無毒的、生理上可接受的和可代謝的脂類。除了本發(fā)明的化合物之外，以脂質(zhì)體形式存在的組合物可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑，等等。優(yōu)選的脂類是分開或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。參見，例如，Prescott編寫的MethodsinCellBiology.,第XIV巻，AcademicPress,NewYork,N.Y，(1976)，p.33以及之后。在此使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的前藥，，是指在充分的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人和低等動物的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等等，與合理的益處/危險比例相稱，并且對于它們預(yù)定用途有效的本發(fā)明化合物的那些前藥，以及本發(fā)明化合物的可能的兩性離子形式。本發(fā)明的前藥可以在體內(nèi)快速地轉(zhuǎn)變成上述通式的母體化合物，例如，通過在血液中水解。徹底的討論提供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySvstems.V.14oftheA.C.S.SymposiumSeries，以及EdwardB.Roche編寫的BiorcversihleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress(1987)，在此引入作為參考。本發(fā)明的化合物可通過方案1、2和3所示的程序來制備。在所有實施例中利用方案后闡述的常規(guī)分析條件。Br方案1、經(jīng)過在取代的二氫茚酮上的3+2環(huán)加成的8-取代的茚并吡咯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>方案2、經(jīng)過在取代的茚上的貝克曼重排的茚并吡咯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>方案3、經(jīng)過在取代的順式取代的苯基丙烯酸乙酯上的3+2環(huán)加成的8-取代的茚并吡咯的合成常規(guī)的分析條件4吏用Waters2525二元梯度泵、Waters2767樣品管理器、waters2487UV檢測器(220和254納米)和WatersMicromassZQ電噴射質(zhì)譜檢測器進(jìn)行HPLC分析和純化。設(shè)置MicromassZQ進(jìn)行正電離和負(fù)電離兩者(錐形電壓分別為25和50)。在如下條件下進(jìn)行分析性的HPLC分析WatersXTerraMSCI850x4.6mm3.5nm柱流動相pH值5.75的乙酸銨緩沖液和乙腈乙腈在3.5分鐘為10-75%,在3.9分鐘為75-99%，99%持續(xù)4.2分鐘，在4.5分鐘為99-10%,重新平衡。制備性的HPLC是在如下條件下進(jìn)行的WatersXTerraPrepMSC1850x19mm5阿柱流動相pH值5.75的10mM乙酸銨緩沖液和乙腈乙腈在8分鐘為10-99%，99%持續(xù)9分鐘，在9.5分鐘為99-10%，重新平衡。使用BrukerBioSpinUltraShieldNMR(300MHz)進(jìn)行NMR分析。實施例實施例15-甲氧基-8-甲基-l，2，3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯步驟AJ-溴-5-曱氧基-l-二氫茚酮(方案l)將N-溴代琥珀酰亞胺(12.1g，67.9mmol)和2，2，-偶氮二異丁腈(O，lg，0.6mmo1)加入5-曱氧基-l-二氫茚酮(10,0g,61.7mmol)在四氯化碳(l(MmL)中的溶液中。在85。C攪拌反應(yīng)混合物3小時，然后讓其冷卻至室溫。讓反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，然后用CH2C12(100mL)洗滌。用鹽水(50mL)洗滌濾液，經(jīng)MgS04干燥并濃縮至得到小標(biāo)題化合物，不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接使用該化合物。C1GH9Br02+H的MS計算值241，實測值241。步驟B.5-曱氧基-茚-l-酮在曙10。C，在10分4中內(nèi)將DBU(9.2mL，61.7mmo!)滴加到5-曱氧基-3-溴-l-二氫茚酮(14.8g，61.7mmo1)在THF(100mL)的溶液中。將得到的溶液在-10"C攪拌20分鐘，通過加入飽和的NHCU水溶液(100mL)淬滅，并用EtOAc(3x100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水U00mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，并濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-35%乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到5.4g(55%-兩步)小標(biāo)題化合物。力NMR(CDC13300MHz)S7.42(d，1H)，7.38(d，1H)，6.62(s，1H)，6，60(d，1H)，5.89(d，1H)，3.85(s,3H)ppm.C1()H802+H的MS計算值161，實測值161。步驟C.2-芐基-5-曱氧基-2，3,3a,8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚-8-酮在01C,將N-(曱氧基曱基)-N-(三甲基甲硅烷基曱基)卡胺(17.3mL，67.6mmol)和TFA(3.4mL)加入5陽甲氧基曙萍-l陽酮(5.4g，33.8mmol)在CH2Cl2(165mL)的溶液中。反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時并用飽和的NaHC03水溶液(165mL)淬滅。分離有機層，用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，并濃縮，得到小標(biāo)題化合物，不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接使用該化合物。C19H19N02+H的MS計算值294，實測值294。步驟D.2-卡基-5-曱氧基-8-亞甲基-l，2,3，3a,8,8a-六氬茚并[l，2-c吡咯將甲基三苯基溴化磷(18.1g，50.7mmol)和叔丁醇鉀(5.7g，50.7)加入2-節(jié)基-5-曱氧基-2，3，3a,8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[al茚-8-酮(9.9g，33.8mmol)在無水乙醚(68mL)的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時，然后經(jīng)硅藻土過濾。用醚(200mL)洗滌硅藻土，并濃縮濾液。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-35%乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到8.1g(82。/o-兩步)小標(biāo)題化合物。C2H2UN02+H的MS計算值292，實測值292。步驟E.5-曱氧基-8-曱基-1，2，3，33，8,83-六氬茚并(1,2-c]吡咯將曱酸銨(8.1g)和鈀(在活性炭上占10重量％,4.0g)加入到2-節(jié)基-5-甲氧基-8-亞曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-cl吡咯(8.1g,27.8mmol)在MeOH(140mL)的溶液中。將反應(yīng)混合物在60°C下攪拌4小時，然后經(jīng)硅藻土過濾。用MeOH(200mL)洗滌硅藻土并濃縮濾液，得到5.6g(定量的產(chǎn)量)標(biāo)題化合物。將部分粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。C13H17NO+H的MS計算值204，實測值204。實施例25-羥基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并l，2-c]吡咯步驟A.N-乙基氨基甲酸-5-曱氧基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[1，2-c吡咯鹽(方案1)將碳酸氫鈉(U.7g，139mmo1)和氯代甲酸乙酯(3.2mL，33.4mmol)加入到5-甲氧基-8-曱基-l，2,3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯(來自實施例l，步驟E)(5.6g，27.8mmo1)在THF/H20(140mL，1/1，v/v)的溶液中并在室溫下攪拌過夜。通過添加HC1水溶液(200mL，1.0M)淬滅反應(yīng)混合物，并用EtOAc(3x100mL)萃取產(chǎn)物。合并的有機萃取液經(jīng)MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜(SH32)純化，使用0-35%乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到2.7g(35%)小標(biāo)題化合物。'H匪R(CDC13300MHz)37.07(d，1H)，6.78(m，2H),4.09(m，2H),3.79(m，5H)，3.63(m，1H)，3.52(m，1H),3.32(m，1H)，3.07(m，1H)，2,95(m，1H)，1.26(m,6H)ppm.C16H21N03+H的MS計算值276，實測值276。步驟B.5-雍基-8-甲基-l,2，3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯將N-乙基氨基曱酸-5-曱氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l,2-c]吡咯鹽(12mg，0.045mmol)溶于濃HC1(2mL)并在120°C下攪拌20小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，用H20(2mL)稀釋，并用EtOAc(5mL)洗滌。將水溶液在快速真空裝置中濃縮以得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。C12H15NO+H的MS計算值l卯，實測值l卯。實施例35-甲氧基-6-氯-8-甲基-1,2,3，3a,8，8a-六氫茚并[1，2-c]吡咯步驟A.N-乙基氨基曱酸-S-曱氧基-6-氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽(方案1)將N-氯代琥珀酰亞胺(0.22g，1.6mmo1)和乙酸(8mL)加入N畫乙基氨基甲酸-5-甲氧基-8-甲基-l，2，3，3a,8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯鹽(來自實施例2，步驟A)(0.45g，1.6mmo1)在DCE(8mL)的溶液中，并在60TC攪拌3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用CHCl2(50mL)稀釋，并用H20(50mL)稀釋。有機萃取液經(jīng)MgS04干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物用柱色鐠(Si02)純化，使用0-35%乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到250毫克(51%)小標(biāo)題化合物。C16H2DC1N03+H的MS計算值310，實測值310。步驟B.5-甲氧基-6-氯-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯將八水氫氧化鋇(0.63g，2.0mmo1)加入N-乙基氨基甲酸-5-曱氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯鹽(61mg，0.2mmol)在MeOH(4mL)的溶液中，并在回流條件下攪拌24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用HC1水'溶液(50mL，1M)中和至pH-7。將產(chǎn)物用CH2Cl2萃取，經(jīng)MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。C13H16ClNO+H的MS計算值238,實測值238。實施例45-羥基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l,2-c]吡咯將N-乙基氨基曱酸-5-曱氧基-6-氯-8-甲基-l,2,3,3a，8，8a-六氬茚并[1，2-c吡咯鹽(來自實施例3，步驟A)(61mg，0.2mmol)在濃HC1中的溶液在1201C攪拌過夜。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并在快速真空裝置中濃縮。粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)57.04(s，1H)，6.73(s，1H)，3.52(m,1H)，3.22(m，2H)，2.83(m，3H),2.41(m，1H)，1.18(d，3H)ppm.C12H14ClNO+H的MS計算值224，實測值224。實施例56-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并l，2-c]吡咯步驟A.N-乙基氨基曱酸-5-羥基-6-氯-8-甲基-l，2，3，3a,8，8a-六氫茚并[l，2-cl吡咯鹽(方案1)將BBr3(3.7mL，1.0MCH2C12溶液)加入N-乙基氨基曱酸-5-曱氧基-6-氯-8-曱基-l，2,3，3a,8,8a-六氫茚并U，2-c吡咯鹽(來自實施例3，步驟A)(0.49g，1.6mmo1)在CH2C12(32mL)的溶液中，并在室溫下攪拌過夜。通過滴加H20(10mL)來淬滅過量的BBr3，并用飽和的NaHC03水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機萃取液經(jīng)MgS04干燥并濃縮以得到小標(biāo)題化合物，不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接使用該化合物。C15H18C1N03+H的MS計算值296，實測值296。步驟B.N-乙基氨基曱酸-5-羥基-6-氯-8-甲基-l，2,3，3a，8，8a-六氫茚并[l，:Z-cj吡咯鹽，O-三氟曱磺酸酯將吡咬(0.23mL，2.85mmol)和三氟甲磺酸酐(0.32mL，l.卯mmol)加入N-乙基氨基曱酸-5-羥基-6-氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-cj吡咯鹽(0.28g，0.95mmol)在CH2C12(10mL)的溶液中，并在室溫下攪拌1.5小時。將反應(yīng)物用CH2C12(10mL)稀釋，用H20(10mL)、HC1水溶液(l.OM，10mL)、飽和的NaHC03水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。有機萃取液經(jīng)MgS04干燥并濃縮以得到小標(biāo)題化合物，不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接使用該化合物。C16H17F3C1N05S+H的MS計算值428，實測值428。步驟C.N-乙基氨基甲酸-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a,8，8a-六氬茚并[l，2-cI吡咯鹽向N-乙基氨基曱酸-5-羥基-6-氯-8-甲基-l，2,3，3a,8，8a-六氫茚并[1，2-c吡咯鹽，O-三氟曱磺酸酯(60mg，0.14mmo1)、乙酸鈀(II)(6mg，0,028mmol)和1，3畫二(二苯基膦基)丙烷(12mg，0.035mmol)在MeOH(0.5mL)和DMSO(0.5mL)的混合物中加入Et3N(0.2mL，1.4mmol)。將得到的混合物在80"C攪拌2小時，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用EtOAc(5mL)稀釋，然后用H20(2mL)洗滌。有機萃取液經(jīng)MgS04干燥并濃縮以得到15mg(收率35%)小標(biāo)題化合物，不經(jīng)過進(jìn)一步的干燥直接使用該化合物。C15H18C1N02+H的MS計算值280，實測值280。步驟D.6-氯-8-曱基-l，2，3，3a,8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯通過實施例4的方法，使用N-乙基氨基曱酸-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯鹽制備標(biāo)題化合物。用反相液相色譜純化粗產(chǎn)物以得到標(biāo)題化合物。C12H14CIN+H的MS計算值208,實測值208。實施例65-(4-氟千氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3,33，8，83-六氫茚并[1,2-(:1吡咯步驟A.N-乙基氨基甲酸-5-(4-氟芐氧基)-6-氯-8-曱基-1，2,3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-cp比咯鹽(方案1)將4-氟代節(jié)基溴(23^L，0.19mmol)和碳酸鉀(100mg，0.78mmol)加入到N-乙基氨基甲酸-5-鞋基-6-氯-8-曱基-l,2，3，;3a，8，8a-六氫茚并[1,2-c吡咯鹽(來自實施例5，步驟A)(46mg，0.16mmol)在乙腈(3mL)的溶液中，并在80"C下攪拌。將反應(yīng)物冷卻至室溫，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮并轉(zhuǎn)入H20(5mL)中。產(chǎn)物用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有機相經(jīng)MgS04干燥并濃縮以得到小標(biāo)題化合物，不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接使用該化合物。C22H23C1FN03+H的MS計算值404，實測值404。步驟B.5-(4-氟節(jié)氧基)-6-氯-8-甲基-1，2,3，33，8，83-六氬茚并[1，2曙c]吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用]\-乙-基_|^基甲酸-5-(4-氟千氧基)-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并1，2-c吡咯鹽制備標(biāo)題化合物。用反相液相色譜純化粗產(chǎn)物以得到標(biāo)題化合物。^NMR(d6-DMSO300MHz)87.51(m,2H)，7.23(m，3H),7.09(s，1H)，5.18(m，2H)，3.63(m，1H)，3.27(m，2H)，2,7-3.0(m，3H)，2.45(m，1H)，1.18(d，3H)ppm.C19H19ClFNO+H的MS計算值332,實測值332。實施例75-芐氧基-6-氯-8-曱基-l,2,3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯步驟A.N-乙基氨基甲酸-5-千氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3,3a,8,8a-六氫茚并[l,2-c吡咯鹽(方案1)通過實施例6中步驟A的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-羥基-6-氯-8-曱基-l，2，3,3a，8,8a-六氫茚并[l,2-c]吡咯鹽(來自實施例5，步驟A)和芐基溴制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C22H24C1N03+H的MS計算值386，實測值386。步驟B.5-千氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-卡氧基-6畫氯-8-甲基-l，2，3,3a，8，8a-六氫-茚并[l，2-c]吡咯鹽制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色i普純化以得到標(biāo)題化合物。1HNMR(d6-DMSO300MHz)87.28-7.60(m，5H)，7.19(s，1H)，7.10(s，1H)，5.18(m，2H)，3.63(m，1H)，3.27(m，2H)，2.7-3,0(m,3H)，2，45(m，1H)，1.18(d.3H)ppm.C19H2。ClNO+H的MS計算值314，實測值314。實施例85-(2-氟爺氧基)-6-氯-8-甲基-1，2,3，33，8，83-六氫茚并[1，2《]吡咯步驟A.N-乙基氨基曱酸-S-(2-氟芐氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3,3a，8，8a-六氫茚并[l,2-cp比咯鹽(方案1)通過實施例6中步驟A的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-羥基-6畫氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并ll，2-c吡咯鹽(來自實施例5，步驟A)和2-氟爺基溴制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C22H23C1FN03+H的MS計算值404，實測值404。步驟B.5國(2-氟節(jié)氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，33，8,83-六氫茚并[1，2-cp比咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-(2-氟芐氧基)-6-氯-8-甲基-1，2,3,33，8，83-六氫茚并[1,2-(:]吡咯鹽制備標(biāo)題化合物。用反相液相色語純化粗產(chǎn)物以得到標(biāo)題化合物？HNMR(d6-DMSO300MHz)57.58(m,1H)，7.44(m，1H)，7.25(m，2H)，7.19(s，1H)，7.09(s，1H)，5.20(m,2H)，3.63(m，1H)，3.27(m，2H)，2，7-3.0(m，3H)，2.45(m，1H)，1.22(d，3H)ppm.C19H19ClFNO+H的MS計算值332，實測值332。實施例95-(3-氟節(jié)氧基)-6-氯-8-甲基-1,2,3，32,8，83-六氫茚并1,2<1吡咯步驟A.^乙基氨基曱酸-5-(3-氟芐氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯鹽(方案1)通過實施例6中步驟A的方法，利用1\-乙基氨基甲酸-5-羥基-6-氯-8-甲基-l,2，3，3a,8,8a-六氫茚并[l，2-c吡咯鹽(來自實施例5，步驟A)和3-氟代節(jié)基溴制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C22H23C1FN03+H的MS計算值404，實測值404。步驟B.5-(3-氟節(jié)氧基)-6-氯-8-甲基-1,2，3，33，8，83-六氫茚并[1，2陽cp比咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-5-(3-氟千氧基)-6-氯-8-甲基-l,2,3，3a,8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯鹽制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。&NMR(d6-DMSO300MHz)S7.38(m，1H)，7.23(m，2H)，7.14(m，2H)，7.02(s,1H)，5.16(m，2H)，3.58(m，1H)，3.24(m，2H)，2.7-3.0(m，3H)，2.45(m，1H)，1.14(d，3H)ppm.C19H19ClFNO+H的MS計算值332，實測值332。實施例101，2，3,3a,8，8a-六氫茚并[l，2-clp比咯步驟A.2，2a，7，7a-四氫-環(huán)丁二烯并[a茚-l-酮(方案2)向茚(1.2mL，lO.Ommol)和活4^的鋅(1.6g，25.0mmol)在乙醚(100mL)中的混懸液中加入三氯乙酰氯(3.4mL，30.0mmol)在乙醚(40mL)中的溶液。將得到的混合物在回流條件下攪拌4小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾，并用乙醚(2x100mL)洗滌硅藻土。將有機濾液用H20(lOOmL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮。將有機殘余物溶于MeOH(100mL)。向該溶液中緩慢地加入鋅(5.0g)和NH4C1(4.0g)。在回流條件下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾，并用MeOH(200mL)洗滌硅藻土，并濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-35%乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到1.4g(89%-兩步)小標(biāo)題化合物。iHNMR(CDC13300MHz)S7.24(m，4H)，4.06(m，2H)，3.63(m，1H)，3.29(d，1H)，3.10(m，1H)，2.88(d，1H)ppm，步驟B.2，2a/7,7a-四氬-環(huán)丁二烯并[al茚-l-酮肟將乙酸鈉(1.45g，17.7mmo1)和鹽酸羥胺(0.68g，9.75mmol)加入2，2a，7，7a-四氪-環(huán)丁二烯并[a茚-l-酮(1.4g，8.86mmol)在MeOH(18mL)的溶液中，在室溫下攪拌過夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來濃縮反應(yīng)物溶液。將殘余物溶于CH2Cl2U00mL),用H20(50mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮以得到小標(biāo)題化合物，不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接使用該化合物。CnHuNO+H的MS計算值174，實測值174。步驟C.3，3a，8,8a-四氬-2H-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[al茚-l-酮將亞磅u酰氯(1.9mL，26.4mmol)加入2,2a，7,7a-四氪-環(huán)丁二烯并aj茚-l-酮將(1.5g，8.8mmo1)在1，4-二烷(44mL)的溶液中，并在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用飽和的NaHC03水溶液(100mL)淬滅，并用EtOAc(3x50mL)萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮以得到小標(biāo)題化合物及其區(qū)域異構(gòu)體，不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接使用所述化合物。CnHnNO+H的MS計算值174，實測值174。步驟D.1，2，3，3a，8，8a-六氳茚并l，2國c]p比咯將3，3a，8,8a-四氫-2H-2-氮雜-環(huán)戊二烯并a茚-l-酮(1.5g，8.8mmol)在THF(44mL)的溶液經(jīng)套管加入LAH在THF(26.4mL,l.OM的THF溶液)的溶液中。將得到的溶液在7(TC下攪拌4小時，然后在室溫下攪拌過液。通過分階段地加入1120(1mL)、NaOH水溶液(2mL，2.0M溶液)和1120(3mL)淬滅反應(yīng)物。將得到的混合物經(jīng)硅藻土過濾，并用溫MeOH(200mL)洗滌硅藻土，然后將濾液濃縮以得到小標(biāo)題化合物及其區(qū)域異構(gòu)體，不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接使用所述化合物。CUH13N+H的MS計算值160，實測值160。步驟E.N-叔丁基氨基甲酸酯-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l,2-c吡咯將重碳酸二叔丁酯(2.0g，9.4mmol)和碳酸氫鈉(4.0g，47mmol)加入1，2，3，3a，8,8a-六氬茚并[l，2-c吡咯(1.5g，9.4mmol)在H20/THF(46mL，1/1,v/v)的溶液中，并在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用H20(50mL)稀釋，并用EtOAc(3xl00mL)萃取。合并的有機萃取液經(jīng)MgS04干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物(區(qū)域異構(gòu)體的混合物)純化并通過柱色譜(Si02)分離，使用0-35%乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到110mg(收率5%-5步)小標(biāo)題化合物。C16H21N2+H的MS計算值260，實測值260。步驟F.1,2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯將N-叔丁基氨基曱酸-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯鹽(110mg，0.42mmo1)溶于HC1溶液(5mL，4.0M的l，4-二烷溶液)并在室溫下攪拌2小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來濃縮反應(yīng)物。粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。1HNMR(d6-DMSO300MHz)37.16(m，4H)，3.71(m，1H)，3.25(m，1H)，3.0-3.18(m，2H)，2.79-3,00(m，2H)，2.72(m，1H)，2.45(m，1H)ppm.CH13N+H的MS計算值160，實測值160。實施例116-氯-l，2，3，3a，8,8a-六氳茚并[l，2-c吡咯步驟A.6-氯-lH-茚(方案2)將硼氫化鈉(2.3g，60.2mmol)加入5-氯-l-二氪茚酮(10.0g,60.2mmol)在MeOH(300mL)的溶液中，并在室溫下攪拌3小時。用H20(100mL)淬滅反應(yīng)物，并用CH2C12(3x100mL)萃取。合并的有機萃取液經(jīng)MgS04干燥并濃縮。有機殘余物溶于甲苯(300mL)并用對甲苯磺酸一水合物U.2g，6.02mmol)處理，并將其在卯。C下攪拌1小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用鹽水(150mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮以得到6.9g(76%隱兩27步)小標(biāo)題化合物，不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接使用該化合物。步驟B.5-氯-2，23，7，73-四氫-環(huán)丁二烯并3茚-1-酮通過實施例10中步驟A的方法，利用6-氯-lH-茚(3.4g，22.6mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。步驟C.S-氯-:2，2a，；"7a-四氫-環(huán)丁二烯并[a茚-l-酮肟通過實施例IO中步驟B的方法，利用5-氯-2,2a,7，7a-四氫-環(huán)丁二烯并[a茚-l-酮(2.0g，10.4mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。CnHmClNO+H的MS計算值208，實測值208。步驟D.6-氯-3,3a，8，8a-四氫-2H-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚-l-酮通過實施例10中步驟C的方法，利用5-氯-2，23,7，7&-四氫-環(huán)丁二烯并[a茚-l-酮(2.0g，10，4mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。CuHn)ClNO+H的MS計算值208，實測值208。步驟E.6-氯-l,2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-c]吡咯通過實施例10中步驟D的方法，利用6-氯-3，33,8，83-四氬-211-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[aj茚-l-酮(2.0g,10.4mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。CuH^ClN+H的MS計算值194，實測值194。步驟F.N-叔丁基氨基曱酸-6-氯-l,2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽通過實施例10中步驟E的方法，利用6-氯-l,2,3，3a，8，8a-六氫茚并[1，2-c]吡咯(2.0g,10.4mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C16H2()C1N2+H的MS計算值294，實測值294。步驟G.6-氯-l,2，3,3a,8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯通過實施例10中步驟F的方法，利用N-叔丁基氨基曱酸-6-氯-1,2,3，3a，8，8a-六氬茚并[l,2-cl吡咯鹽制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。！HNMR(d6-DMSO300MHz)S7.25(m，3H)，3.71(m，IH)，3.19(m,2H)，3.05(m，2H)，2.88(m，1H)，2.77(m，1H)，2.45(m，1H)ppm.CnH13ClN+H的MS計算值194，實測值194。實施例126畫(2，6-二氟苯基)-1，2，3,33，8，83-六氬茚并[1，2-(!吡咯步驟A.N-叔丁基氨基曱酸-6-(2,6-二氟苯基)-1，2，3,33,8，83-六氳茚并[l，2-c吡咯鹽(方案2)將三苯基膦(2mg)、乙酸鈀(II)(lmg)、2，6-二氟苯基硼酸(20mg，0.12mmo1)和碳酸鈉水溶液(0.15mL，0.3mmol)加入N-叔丁基氨基曱酸-6-氯-l，2,3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c吡咯鹽(來自實施例11，步驟F)(30mg，0.1mmol)在乙腈(1mL)的'溶液中，并在80"C下攪拌24小時。將反應(yīng)混合物濃縮，用EtOAc(5mL)稀釋并用H20(5mL)洗滌。有機萃取液經(jīng)MgS04干燥并濃縮以得到小標(biāo)題化合物，不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接使用該化合物。C22H23F2N02+H的MS計算值372，實測值372。步驟B.6-(2，6-二氟苯基)-1,2,3，3a,8,8a-六氫茚并[l，2-cl吡咯通過實施例10中步驟F的方法制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。C17H15F2N+H的MS計算值272，實測值272。實施例135-曱基-8-曱基-1,2，3,3a,8，8a-六氪茚并[1，2-cj吡咯步驟A.3-間曱苯基-丙烯酸乙酯(方案3)在-78。C下，將KHMDS(4，0g，20.0mmol)加入[二(2,2，2畫三氟-乙氧基)氧膦基乙酸乙酯(4.7mL，20.0mmol)和18-冠-6(10.6g，40.0mmol)在THF(200mL)的溶液中，并攪拌30分鐘。加入間甲苯甲醛(2.1mL，18mmol)并將反應(yīng)混合物從-78TC攪拌3小時至室溫。用鹽酸水溶液(1M溶液，100mL)淬滅反應(yīng)物并將產(chǎn)物用EtOAc(3xl00mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌有機萃取液，經(jīng)MgS04干燥并濃縮以得到小標(biāo)題化合物，不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接使用該化合物。C12H1402+H的MS計算值191，實測值191。步驟B.l-節(jié)基-4-間甲苯基-吡咯烷-3-羧酸乙酯通過實施例1中步驟C的方法，利用3-間甲苯基-丙烯酸乙酯(18.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色鐠(Si02)純化，使用10-50%乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到4.7g(81Y。-兩步)小標(biāo)題化合物。C21H25N02+H的MS計算值324，實測值324。步驟C.l-爺基-4-間甲苯基-吡咯烷-3-羧酸將l-節(jié)基-4-間曱苯基-吡咯烷-3-羧酸乙酯(4.6g，14.5mmol)懸浮在HCl水溶液(73mL，18.0M)中，并在80"下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來濃縮并放在真空管中。C19H21N02+H的MS計算值296，實測值296。步驟D.2-節(jié)基-5-曱基-2，3，33，83-四氫-111-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[31茚-8-酮在0°C下，將DMF(16滴)和乙二酰氯(4.1mL，43.5mmol)加入l-節(jié)基-4-間甲苯基-吡咯烷-3-羧酸(4.3g,14.5mmol)在CH2C12(29mL)的溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來濃縮，不經(jīng)過任何純化直接放在真空管中。在0。C下，將酰氯中間體在CH2C12(29mL)的溶液緩慢地加入A1C13(4,9g，43.5mmol)在CH2C12(29mL)的溶液中。將反應(yīng)混合物從0'C至室溫攪拌3小時，然后通過緩慢加入飽和的碳酸氫鈉溶液(290mL)淬滅。產(chǎn)物用CH2C13(3x100mL)萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，并濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用10-50%乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到0.91g(23%-兩步)小標(biāo)題化合物和0.12g(3%-兩步)區(qū)域異構(gòu)的2-節(jié)基-7-甲基-2，3，3a,8a-四氬-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[al茚-8-酮。C19H19NO+H的MS計算值278，實測值278。30步驟E.2-節(jié)基-S-曱基-8-亞甲基-l,2，3,3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并a茚通過實施例1中步驟D的方法，利用2-節(jié)基-5-甲基-2，3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[al茚-8-酮(3.2mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用硅膠柱純化，用乙酸乙酯-己烷(3/1，v/v)洗脫，得到0.88g(98%)小標(biāo)題化合物。C20H21N+H的MS計算值276,實測值276。步驟F.5-甲基-8-甲基-l，2,3,3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c吡咯通過實施例1中步驟E的方法，利用2-爺基-5-曱基-8-亞甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚(3.2mmol)制備標(biāo)題化合物。將部分粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。1HNMR(d6-DMSO300MHz)".98(m，3H),3.55(m，1H)，3.25(m，2H)，2.85(m，3H)，2.45(m，1H)，2.24(s，3H)，1.22(d，3H)ppm.C13H17N+H的MS計算值188，實測值188。實施例144-甲基-8-甲基-l,2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-cl吡咯步驟A，^鄰曱苯基-丙烯酸乙酯(方案3)通過實施例13中步驟A的方法，利用鄰甲苯甲醛(9.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C12H1402+H的MS計算值191，實測值191。步驟B.l-爺基-4-鄰甲苯基-吡咯烷-3-羧酸乙酯通過實施例1中步驟C的方法，利用3-鄰甲苯基-丙烯酸乙酯(9.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用10-50%乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到2.3g(79"/o-兩步)小標(biāo)題化合物。C21H25N02+H的MS計算值324，實測值324。步驟C.l-節(jié)基-4-鄰曱苯基-吡咯烷-3-羧酸通過實施例13中步驟C的方法，利用l-節(jié)基-4-鄰曱苯基-吡咯烷31-3-羧酸乙酯(7.1mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C19H21N02+H的MS計算值296，實測值296。步驟D.2-節(jié)基-4-甲基-2，3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚-8-酮通過實施例13中步驟D的方法，利用l-節(jié)基-4-鄰甲苯基-吡咯烷-3-羧酸(7.1mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用15-60%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到0.73g(37%-兩步)小標(biāo)題化合物。C19H19NO+H的MS計算值278，實測值278。步驟E.2-節(jié)基-4-甲基-8-亞曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚通過實施例1中步驟D的方法，利用2-芐基-4-甲基-2，3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚-8-酮(2.6mmo1)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用硅膠柱純化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C2QH21N+H的MS計算值276，實測值276。步驟F.4-甲基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯通過實施例1中步驟E的方法，利用2-芐基-4-甲基-8-亞甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚(2.6mmol)制備標(biāo)題化合物。將部分粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)57,10(m，1H)，6.98(m，2H),3,72(m，1H)，3.48(m，1H),3.22(m，1H)，2，97(m，2H)，2.72(m，1H)，2.45(m，1H)，2.21(s，3H)，1.22(d，3H)ppm.C13H17N+H的MS計算值188，實測值188。實施例156畫曱基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯步驟A.3-對甲苯基-丙烯酸乙酯(方案3)通過實施例13中步驟A的方法，利用對甲苯曱醛(4.5mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C12H1402+H的MS計算值191，實測值191。步驟B.1-節(jié)基-4-對甲苯基-吡咯烷-3-羧酸乙酯.通過實施例1中步驟C的方法，利用3-鄰曱苯基-丙烯酸乙酯(4.5mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色鐠(Si02)純化，使用10-60%乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到1.15g(79%-兩步)小標(biāo)題化合物。C21H25N02+H的MS計算值324，實測值324。步驟C.l-芐基-4-對曱苯基-吡咯烷-3-羧酸通過實施例13中步驟C的方法，利用l-千基-4-對甲苯基-吡咯烷-3-羧酸乙酯(3.6mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C19H21N02+H的MS計算值296,實測值296。步驟D.2-節(jié)基-6-甲基-2，3，33,83-四氫-111-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[3]茚誦8-酮通過實施例13中步驟D的方法，利用l-節(jié)基-4-對曱苯基-吡咯烷-3-羧酸(3.6mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用15-60%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到0.50g(50%-兩步)小標(biāo)題化合物。C19H19NO+H的MS計算值278，實測值278。步驟E.2-節(jié)基-6-曱基-8-亞曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氳-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚通過實施例1中步驟D的方法，利用2-芐基-6-曱基-2,3，3a，8a-四氫-111-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[3]茚陽8國酮(1.8mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用硅膠柱純化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C2))H21N+H的MS計算值276，實測值276。步驟F.4-曱基-8-甲基-l，2，3，h，S,8a-六氫茚并l，2-c吡咯通過實施例1中步驟E的方法，利用2-千基-6-曱基-8-亞甲基-1,2,3,3a,8,8a-六氬-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[al茚(1.8mmol)制備標(biāo)題化合物。將部分粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)87.00(m,3H)，3.61(m，1H)，3.30(m，2H)，2.9(m，3H)，2.42(m,1H)，2.27(s，3H)，1.22(d，3H)ppm.C13H17N+H的MS計算值188，實測值188。實施例16337-曱基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[1，2-c]吡咯步驟A.2-節(jié)基-7-甲基-8-亞甲基-l，2，3,3a，8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[al茚(方案3)通過實施例1中步驟D的方法，利用2-卡基-7-甲基-2，3，3a，8a-四氫-111-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[31茚-8-酮(來自實施例13步驟D，區(qū)域異構(gòu)體)(0.43mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用硅膠柱純化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C2。H21N+H的MS計算值276,實測值276。步驟B.7-曱基-8-甲基-l，2，3，3a,8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯通過實施例1中步驟E的方法，利用2-千基-7-曱基-8-亞甲基畫1,2,3，3a,8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并a]茚(0.43mmol)制備標(biāo)題化合物。將部分粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)57.05(m，3H)，3.62(m，1H)，3.39(m，2H)，2.99(m，3H)，2.77(m，1H)，2.28(s，3H)，1.27(d，3H)ppm.C13H17N+H的MS計算值188，實測值188。實施例174-氟-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a國六氫茚并[l,2畫cp比咯步驟A.3-鄰-氟-丙烯酸乙酯(方案3)通過實施例13中步驟A的方法，利用2-氟苯甲醛(9.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C"HuF02+H的MS計算值195，實測值195。步驟B.l-爺基-4-鄰-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯通過實施例1中步驟C的方法，利用3-鄰-氟-丙烯酸乙酯(9.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色譜(SK)2)純化，使用10-50%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到定量收率的小標(biāo)題化合物。C2qH22FN02+H的MS計算值328，實測值328。步驟C.l-芐基-4-鄰-氟-吡咯烷-3-羧酸通過實施例13中步驟C的方法，利用1-節(jié)基-4-鄰-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯(9.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C18H18FN02+H的MS計算值300，實測值300。步驟D.2-爺基-4-氟-2，3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮通過實施例13中步驟D的方法，利用1-卡基-4-鄰-氟-吡咯烷-3-羧酸(9.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-50%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到0.59g(23%-四步)小標(biāo)題化合物。C18H16FNO+H的MS計算值282，實測值282。步驟E.2-節(jié)基-4-氟-8-亞甲基-l，2，3，3a,8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚通過實施例1中步驟D的方法，利用2-千基4-氟-2,3，3a,Sa-四氫畫1H-2-氮雜-環(huán)戊二烯并a]茚-8-酮(2.1mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用硅膠柱純化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C29H18FN+H的MS計算值280，實測值280。步驟F.4-氟-8-曱基-l，2，3,3a，8，8a-六氫茚[l，2-c]吡咯通過實施例1中步驟E的方法，利用2-芐基-4-氟-8-亞曱基畫1，2,3,3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚(2.1mmol)制備標(biāo)題化合物。將部分粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。ifilNMR(d6-DMSO300MHz)S7.26(m，1H)，6.99(m,2H)，3.83(m，IH)，3.39(m，2H)，2.99(m，3H)，2.51(m，1H)，1.26(d，3H)ppm.C12H14FN+H的MS計算值192，實測值192。實施例185-氟-8-甲基-l,2，3,3a，8，8a-六氬茚并[l，2-c]吡咯步驟A,3-間-氟-丙烯酸乙酯(方案3)通過實施例13中步驟A的方法，利用間-氟苯曱醛(18.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。CuHnF02+H的MS計算值195，實測值195。步驟B.1-節(jié)基-4-間-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯通過實施例1中步驟C的方法，利用3-間-氟-丙烯酸乙酯(18.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用10-50°/。EtOAc-己烷梯度洗脫，得到定量收率的小標(biāo)題化合物。C2QH22FN02+H的MS計算值328，實測值328。步驟C.l-爺基-4-間-氟-吡咯烷-3-羧酸通過實施例13中步驟C的方法，利用1-節(jié)基-4-間-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯(18.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C18H18FN02+H的MS計算值300，實測值300。步驟D.2-節(jié)基-5-氟-2，3,3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮通過實施例13中步驟D的方法，利用1-節(jié)基-4-間-氟-吡咯烷-3-羧酸(18.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-50%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到2.7g(53%-四步)小標(biāo)題化合物。C18H16FNO+H的MS計算值282，實測值282。步驟E.2-卡基-5-氟-8-亞甲基-l，2，3,3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚通過實施例1中步驟D的方法，利用2-爺基-5-氟-2,3，33，83-四氳-1H-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[al茚-8-酮(9.6mmo1)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用硅膠柱純化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C29H18FN+H的MS計算值280，實測值280。步驟F.5-氟-8-曱基-l,2，3,3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯通過實施例1中步驟E的方法，利用2-千基-5-氟-8-亞曱基-1，2,3,3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚(9.6mmol)制備標(biāo)題4匕合36物。將部分粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物(d6-DMSO300MHz)S7，18(m，1H)，7.02(m，2H)1H)，3.33(m，2H)，2.98(m,3H)，2,45(m，1H)3H)ppm.C12H14FN+H的MS計算值192，實測值192實施例196隱氟-8-甲基-l,2，3,3a，8，8a-六氫茚并[1，2-c]吡咯步驟A.l對-氟-丙烯酸乙酯(方案3)通過實施例13中步驟A的方法，利用對-氟苯甲醛(9.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。CuHnF02+H的MS計算值195，實測值195。步驟B.l-節(jié)基-4-對-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯通過實施例1中步驟C的方法，利用3-對-氟-丙烯酸乙酯(9.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用10-50%EtOAc-己烷梯度洗脫，以定量的收率得到小標(biāo)題化合物。C20H22FNO2+H的MS計算值328，實測值328。步驟C.l-卡基-4-對-氟-吡咯烷-3-羧酸通過實施例13中步驟C的方法，利用1-節(jié)基-4-對-氟-吡咯烷-3-羧酸乙酯(9.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C18H18FN02+H的MS計算值300，實測值300。步驟D.2-爺基-6-氟-2，3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮通過實施例13中步驟D的方法，利用1-卡基-4-對-氟-吡咯烷-3-羧酸(9.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-50%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到1.12g(44%-四步)小標(biāo)題化合物。C18H16FNO+H的MS計算值282，實測值282。步驟E.2-節(jié)基-6-氟-8-亞甲基-l,2,3，3a，8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯。力匪R,3,68(m，，1.21(d，并[a茚通過實施例1中步驟D的方法，利用2-節(jié)基-6-氟-2，3，3a，8a-四氫-lH畫2-氮雜國環(huán)戊二烯并a茚-8畫酮(4.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用硅膠柱純化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C29H18FN+H的MS計算值280，實測值280。步驟F.6-氟-8-曱基-1，2,3，3a，8，8a-六氫茚并[1，2-c]吡咯通過實施例1中步驟E的方法，利用2-卡基-5-氟-8-亞曱基-1，2,3，3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚(4.0mmol)制備標(biāo)題化合物。將部分粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)37.18(m，1H)，6.99(m，2H)，3.62(m，1H)，3.29(m，2H)，2.87(m，3H)，2.45(m，1H)，1.22(d，3H)ppm.C12H14FN+H的MS計算值192，實測值192。實施例205-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c吡咯步驟A.3-間-氯-丙烯酸乙酯(方案3)通過實施例13中步驟A的方法，利用3-氯苯甲醛(9.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。CuHnC102+H的MS計算值211，實測值211。步驟B.l-節(jié)基-4-間-氯-吡咯烷-3-羧酸乙酯通過實施例1中步驟C的方法，利用3-間-氯-丙烯酸乙酯(9.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用10-50%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到定量收率的小標(biāo)題化合物。C2GH22C1N02+H的MS計算值344，實測值344。步驟C.l-爺基-4-間-氯-吡咯烷-3-羧酸通過實施例13中步驟C的方法，利用1-千基-4-間-氯-吡咯烷-3-羧酸乙酯(9.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C18H18C1N02+H的MS計算值316，實測值316。步驟D.2陽節(jié)基畫5畫氯畫2，3,33，83陽四氫隱111-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[3茚陽8醫(yī)酮通過實施例13中步驟D的方法，利用1-節(jié)基-4-間-氯-吡咯烷-3-羧酸(9.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-50%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到0.59g(22%-四步)小標(biāo)題化合物和(U0g(8%-四步)區(qū)域異構(gòu)體2-爺基-7-氯-2，3，33，83-四氫-111-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮。C18H16ClNO+H的MS計算值298，實測值298。步驟E.:2-卡基-5-氯-8-亞甲基-l，2，3，3a，S，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚通過實施例1中步驟D的方法，利用2-爺基-5-氯-2，3，3a，8a-四氫-1H-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚-8-酮(2.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用硅膠柱純化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C19H18C1N+H的MS計算值296,實測值296。步驟F.5-氯-8-亞曱基-l，2,3,3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[al茚在Or下，將ACE-C1(1.08mL，9,9mmol)和K2C03(1.4g，9.9mmol)加入2-爺基-5-氯-8-亞曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[aj茚(2.0mmol)在DCE(10mL)的溶液中。將反應(yīng)混合物在0i:攪拌30分鐘，然后在601C攪拌過夜。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，然后用CH2Cl2洗滌硅藻土，并濃縮濾液。將氨基曱酸鹽中間體溶于MeOH(10mL)并在40。C下攪拌1小時。將溶液冷卻至室溫并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來濃縮。C12H12C1N+H的MS計算值206，實測值206。步驟G.N-叔丁基氨基曱酸-S-氯-8-亞甲基-l，2，^;3a，8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚鹽在0。C下，將重碳酸二叔丁酯(0.43g，2.00mmo1)和DIEA(1.0mL，6.0mmol)加入5-氯-8-亞曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚(2.0mmo1)在CH2C12(10mL)的溶液中。將反應(yīng)混合物從O。C至室溫攪拌2小時，然后用HC1水溶液(10mL，O.IM)淬滅。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，并濃縮以定量的收率得到小標(biāo)題化合物。C17H2()C1N02+H的MS計算值306，實測值306。步驟H，N-叔丁基氨基甲酸-5-氯-8-曱基-l，2，3,3a，8，8a-六氫陽2-氮雜畫39環(huán)戊二烯并[a]茚鹽將N-叔丁基氨基甲酸-5-氯-8-亞曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚鹽(0.6g，2.0mmo1)溶于EtOAc(10mL)并用N2沖洗。加入鈀碳(0.2,10重量％)并用N2將燒瓶沖洗，然后充入H2。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后通過硅藻土過濾。用EtOAc洗滌硅藻土，并濃縮濾液以得到定量收率的小標(biāo)題化合物。C17H22C1N02+H的MS計算值308，實測值308。步驟I.5-氯-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯將N-叔丁基氨基甲酸-5-氯-8-甲基-l，2,3,3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚鹽(10mg，0.03mmol)溶于HC1溶液(3mL，4M的二烷溶液)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時，然后濃縮以得到標(biāo)題化合物。將部分粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。iHNMR(d6-DMSO300MHz)87.21(m，3H)，3.68(m，1H)，3.31(m，2H)，2.92(m，3H)，2.45(m，1H)，1.22(d，3H)ppm.C12H14C1N+H的MS計算值208，實測值208。實施例215-曱基-6-氯-8-曱基-l，2，3,3a,8,8a-六氫茚并[l，2-cl吡咯步驟A.N-乙基氨基甲酸-5-曱基-8-曱基-l，2，3,3a，8,8a-六氫茚并[1，2-c]吡咯鹽(方案3)在OTC下，將氯代曱酸乙酯(0.29mL，3.0mmol)和DIEA(1.6mL，9.0mmo1)加入5-甲基-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l,2-cp比咯(來自實施例13，步驟F)(0.56g，3,0mmo1)在CH2Cl2(15mL)的溶液中。將反應(yīng)物從0。C至室溫攪拌2小時。用HC1水溶液(15mL，1M)淬滅反應(yīng)。用CH2C12(3xl5mL)萃取所需的產(chǎn)物。將有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用10-60%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到0.36g(46%)小標(biāo)題化合物。C16H21N02+H的MS計算值260，實測值260。步驟B.N-乙基氨基甲酸-5-甲基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并l，2-c吡咯鹽將NCS(27mg，0.2mmol)和乙酸(1mL)加入N畫乙基氨基曱酸-5-曱基-8-甲基-l,2，3，3a,8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽(50mg，0.2mmol)在DCE(1mL)的溶液中。將反應(yīng)溶液在60TC攪拌3小時。將反應(yīng)物用CH2C12(3mL)和H20(3mL)稀釋并經(jīng)過Extrelut柱過濾。用CH2Cl2洗滌柱子并濃縮濾液。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-60%乙酸乙酯-己烷梯度洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C16H2oClN02+H的MS計算值294,實測值294。步驟C.5-曱基-6-氯-8-曱基-l,2,3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用1\-乙基氨基曱酸-5-曱基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a,8，8a-六氫茚并[l,2-c吡咯鹽制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。C13H16C1N+H的MS計算值222,實測值222。實施例225-曱基-6-溴-8-曱基-l，2，3,3a，8，8a-六氫茚并[1，2-c|吡咯步驟A.N-乙基氨基曱酸-5-曱基-6-溴-8-曱基-l,2，3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽(方案3)將NBS(34mg，0.2mmol)加入N-乙基氨基曱酸-5-曱基-8-甲基畫l,2,3，3a，8,8a-六氬茚并[l，2-c吡咯(來自實施例21，步驟A)(50mg，0.2mmol)在乙腈(1mL)的溶液中，并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物用CH2C12(3mL)和H20(3mL)稀釋并經(jīng)過Extrelut柱過濾。用CH2C12洗滌柱子并濃縮濾液。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-50%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C16H2()BrN02+H的MS計算值338，實測值338。步驟C.5-甲基-6-溴-8-甲基-l，2，3，3a,8，8a-六氫茚并l，2-c吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-甲基-6-溴-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氳茚并l,2-c吡咯鹽制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。tHNMR(d6-DMSO300MHz)57.29(s，1H)，7，12(s，1H)，3.70(m，3H)，2.92(m，3H)，2.45(m，1H)，2.29(s，3H)，1.22(d，3H)ppm.C13H16BrN+H的MS計算值266，實測值266。實施例235國氯-6-甲基-8-甲基-l,2，3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯步驟A.N-乙基氨基曱酸-6-曱基-8-甲基-l，2,3,3a，8，8a-六氫茚并[1,2-c]吡咯鹽(方案3)通過實施例21中步驟A的方法，利用6-曱基-8-曱基-1，2,3，33，8,83-六氫茚并[l,2-cl吡咯(來自實施例15,步驟F)(1.8mmo1)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用10-60%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到0.25g(54%)小標(biāo)題化合物。C16H21N02+H的MS計算值260，實測值260。步驟B.N-乙基氨基曱酸-5-氯-6-曱基-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽通過實施例21中步驟B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-6-曱基-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氫茚并l,2-cp比咯鹽(0.2mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si<32)純化，使用0-60y。EtOAc-己烷梯度洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C16H2QC1N02+H的MS計算值294，實測值294。步驟C.5-氯-6-曱基-8-曱基-l，2，3,3a,8,8a-六氫茚并[l，2-cl吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-5-氯-6-曱基-8-甲基-1，2,3,33，8,83-六氫茚并1，2<吡咯鹽制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。]11NMR(d6-DMSO300MHz)87.21(s，1H)，7.10(s，1H)，3.61(m，1H)，3.29(m,2H)，2.88(m，3H)，2.45(m，1H)，2.29(s，3H)，1,22(d，3H)ppm.C13H16C1N+H的MS計算值222，實測值222。實施例245-溴-6-曱基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[1，2-c吡咯步驟A.N-乙基氨基曱酸-S-溴-6-曱基-8-甲基-l，2，3，3a，S，Sa-六氫茚并[l,2-c]吡咯鹽(方案3)通過實施例22中步驟A的方法，利用卜乙基氨基曱酸-6-曱基-8-甲基-l，2，3，3a,8,8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽(來自實施例23，步驟A)(0.2mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-50°/。EtOAc-己烷梯度洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C16H2()BrN02+H的MS計算值338，實測值338。步驟B.5-溴-6-甲基-8-甲基-l，2,3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-cI吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-S-溴-6-曱基-8-曱基-1，2，3,33,8，83-六氯茚并[1，2-(!]吡咯鹽制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。C13H16BrN+H的MS計算值266，實測值266。實施例254-氯-5-甲氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[1，2-c]吡咯步驟A.N-乙基氨基甲酸-4-氯-S-甲氧基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫43茚并[l，2-c吡咯鹽(方案1)將N-氯琥珀酰亞胺(0.39g，2,9mmol)和乙酸(3mL)加入N隱乙基氨基曱酸-5-曱氧基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯鹽(來自實施例2，步驟A)(0.80g，2.9mmo1)在DCE(3mL)的溶液中。將得到的溶液在60TC下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用CH2C12(50mL)稀釋，并用H20(50mL)洗滌。有機萃取液經(jīng)MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-35n/oEtOAc-己烷梯度洗脫，得到50mg(6。/0)小標(biāo)題化合物(主產(chǎn)物是N-乙基氨基曱酸-5-曱氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽，78%)。C16H20aNO3+H的MS計算值310，實測值310。步驟B.4-氯-5-曱氧基-8-曱基-l，2,3，3a，8，8a-六氫茚并l，2-c吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-4-氯-5-曱氧基-8-曱基-l,2，3,3a,8，8a-六氫茚并[l,2-cp比咯鹽(0.16mmol)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)57.08(d，1H)，6.98(d，1H)，3.81(s，3H)，3,64(m，1H)，3.47(m，1H)，3.29(m,1H)，2,91(m，3H)，2.45(m，1H)，1.21(d，3H)ppm.C13H16ClNO+H的MS計算值238，實測值238。實施例265，6-二氯-8-曱基-l,2,3，3a，8,8a-六氫茚并[l,2-c吡咯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>步驟A.3-(3,4-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(方案3)通過實施例13中步驟A的方法，利用3，4-二氯苯甲醛(9.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。CuH!oCl202+H的MS計算值245，實測值245。步驟B.1-爺基-4-(3,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯通過實施例1中步驟C的方法，利用3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(9.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用10-50%EtOAc-己烷梯度洗脫，以定量的收率得到小標(biāo)題化合物。C20H22Cl2NO2+H的MS計算值378，實測值378。步驟C1-節(jié)基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸通過實施例13中步驟C的方法，利用1-卡基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(9.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C18H18C12N02+H的MS計算值350，實測值350。步驟D.2-千基-5，6-二氯-2，3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚-8-酮通過實施例13中步驟D的方法，利用1-節(jié)基-4-(3,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸(9.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色鐠(Si02)純化，使用0-50%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到0.59g(20%-四步)小標(biāo)題化合物和0.30g(10%-四步)區(qū)域異構(gòu)體2-節(jié)基-6，7-二氯-2，3,3a,8a國四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮。C18H16Cl2NO+H的MS計算值332，實測值332。步驟E.2-節(jié)基-5,6-二氯-8-亞曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚通過實施例1中步驟D的方法，利用2-節(jié)基-5，6-二氯-2，3,3a,8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[al茚-8-酮(0.9mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用硅膠柱純化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C19H18C12N+H的MS計算值330，實測值330。步驟F.5，6-二氯-8-亞曱基-l,2，3,3a,8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚通過實施例20中步驟F的方法，利用2-卡基-5，6-二氯-8-亞曱基-1,2,3，3a，8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚(0.9mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C12H12C12N+H的MS計算值240，實測值240。步驟G.>^叔丁基氨基曱酸-5，6-二氯-8-亞甲基國1，2,3，33，8,83-六氬陽2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚鹽通過實施例20中步驟G的方法，利用5，6-二氯-8-亞曱基-1，2，3,3a,8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[aJ茚(0.9mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C17H2oCl2N02+H的MS計算值340，實測值340。步驟H.^叔丁基氨基曱酸-5，6-二氯-8-曱基-1，2，3，33，8，83-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚鹽通過實施例20中步驟H的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-5,6-二氯陽8-亞曱基-l，2，3，3a，8，8a誦六氬畫2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚鹽(0.9mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C17H22C12N02+H的MS計算值342，實測值342。步驟I.5，6-二氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯通過實施例20中步驟I的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-5，6-二氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氬-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚鹽制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。C12H14C12N+H的MS計算值242，實測值242。實施例276，7-二氯-8-曱基-l,2，3,3a,8,8a-六氫茚并[l，2-c]他咯步驟A.2-千基-6,7-二氯-8-亞甲基-l，2,3，3a,8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚(方案3)通過實施例1中步驟D的方法，利用2-芐基-6,7-二氯-2,3，3a,8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮(來自實施例26中步驟D，區(qū)域異構(gòu)體)(1.8mmo1)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用硅膠柱純化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C19H18C12N+H的MS計算值330，實測值330。步驟B.6,7-二氯-8-亞甲基-l，2，3,3a,8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并la茚通過實施例20中步驟F的方法，利用2-千基-6，7-二氯-8-亞曱基-1,2，3，3a,8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二埽并[al茚(1.8mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C12H12a2N+H的MS計算值240，實測值240。步驟C.^叔丁基氨基曱酸-6,7-二氯-8-亞甲基-1，2,3，33，8，83-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚鹽通過實施例20中步驟G的方法，利用6，7-二氯-8-亞曱基-1，2，3,3a，8,8a-六氬-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚(0.9mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C17H2QC12N02+H的MS計算值340，實測值340。步驟D.^叔丁基氨基甲酸-6，7-二氯-8-甲基-1，2，3，33，8，83-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚鹽通過實施例20中步驟H的方法，利用N-叔丁基氨基曱酸-6，7-二氯陽8-亞曱基國l，2，3，3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚鹽(1.8mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C17H22C12N02+H的MS計算值342，實測值342。步驟E.6，7-二氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯通過實施例20中步驟I的方法，利用N-叔丁基氨基曱酸-6,7-二氯-8-甲基-l,2，3，3a,8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[al茚鹽制備標(biāo)題化合物。將部分粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)S7.46(d,1H)，7.20(d,1H)，3.68(m，1H)，3.51(m，1H)，3.23(m，1H)，3.08(m，1H)，3.88(m，3H)，1.37(d，3H)ppm.C12H14C12N+H的MS計算值242，實測值242。實施例284，6-二氯-8-曱基-l,2，3，3a,8，8a-六氫茚并[l,2-cl吡咯步驟A.3-(2，4_二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(方案3)通過實施例13中步驟A的方法，利用3，4-二氯苯曱醛(18.0mmo1)47制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。CnHmC+H的MS計算值245，實測值245。步驟B.1-爺基-4-(2,4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯通過實施例l中步驟C的方法，利用3-(2，4-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(18.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用10-50%EtOAc-己烷梯度洗脫，以定量的收率得到小標(biāo)題化合物。C2qH22C12N02+H的MS計算值378，實測值378。步驟C.1-節(jié)基-4-(2，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸通過實施例13中步驟C的方法，利用1-節(jié)基-4-(2，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(18.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C18H18C12N02+H的MS計算值350，實測值350。步驟D.2-千基-4，6-二氯-2，3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮通過實施例13中步驟D的方法，利用1-千基-4-(2，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸(18.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-50%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到1.5g(25%-四步)小標(biāo)題化合物。C18H16Cl2NO+H的MS計算值332，實測值332。步驟E.2-千基-4,6-二氯-8-亞曱基-l，2,3，3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚通過實施例1中步驟D的方法，利用2-千基-4，6-二氯-2，3，3a,8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮(4,5mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用硅膠柱純化，使用EtOAc-己烷(3/1，v/v)洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C19H18C12N+H的MS計算值330，實測值330。步驟F.4,6-二氯-8-亞曱基-l,2，3，3a,8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚通過實施例20中步驟F的方法，利用2-卡基-4，6-二氯-8-亞曱基-1，2，3，3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚(4.5mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C12H12C12N+H的MS計算值240，實測值240。步驟G.^叔丁基氨基曱酸-4，6-二氯-8-亞曱基隱1，2，3,33,8，83-六氫畫2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚鹽通過實施例20中步驟G的方法，利用4，6-二氯-8-亞曱基畫1，2，3，3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚(4.5mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C17H2()C12N02+H的MS計算值340，實測值340。步驟H.]\-叔丁基氨基曱酸-4，6-二氯-8-甲基-1，2，3，33，8，83-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚鹽通過實施例20中步驟H的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-4，6-二氯-8-亞曱基-1，2，3，33,8，83-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[3]茚鹽(0.9mmol)制備小標(biāo)題化合物，得到0.33g(22%-4步)小標(biāo)題化合物。C17H22C12N02+H的MS計算值342，實測值342。步驟I.4，6-二氯-8-曱基-l，2,3，3a,8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯通過實施例20中步驟I的方法，利用N-叔丁基氨基曱酸-4，6-二氯-S-曱基-l，2，3，3a，8,Sa-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚鹽制備標(biāo)題化合物。將部分粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。C12H14C12N+H的MS計算值242，實測值242。實施例295-乙氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[1,2-c|吡咯步驟A.N-乙基氨基曱酸-S-羥基-6-氯-8-曱基-l，2，^:3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽(方案1)在0。C下，將BBr3(0.3mL，0.30mmol，1M的CH2C12溶液)加入N-乙基氨基曱酸-5-曱氧基-6-氯-8-曱基-l,2,3,3a,8,8a-六氫茚并[l,2-c吡咯鹽(來自實施例3，步驟A)(46mg,0.15mmo1)的溶液中，并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)溶液用H20淬滅并經(jīng)過Extrelut柱過濾。用CH2C12洗滌柱子并濃縮濾液。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C15H18C1N03+H的MS計算值296，實測值296。步驟B.N-乙基氨基甲酸-5-乙氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并l，2-c吡咯鹽將溴乙烷(17mL，0.23mmo1)和K2C03(105mg，0.75mmol)加入N-乙基氨基曱酸-5-羥基-6-氯-8-曱基-l，2,3，3a，8，8a-六氬茚并1，2-c吡咯鹽(44mg，0.15mmo1)在CH3CN(1.5mL)的溶液中。將反應(yīng)物在70TC下攪拌過夜，用H20和CH2Cl2稀釋，并經(jīng)過Extrelut柱過濾。用CH2Cl2洗滌柱子并濃縮濾液。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C17H22C1N03+H的MS計算值324，實測值324。步驟C.5-乙氧基-6-氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-c吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-乙氧基-6-氯隱8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-cI吡咯鹽(0.15mmol)制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色鐠純化以得到標(biāo)題化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)87.18(s，1H),7.00(s，1H)，4.09(m，2H)，3.68(m，1H)，3.31(m.2H)，2.99(m，3H)，2.45(m，1H)，1.33(t，3H)，1.21(d，3H)ppm.C14H18ClNO+H的MS計算值252，實測值252。實施例305-曱氧基-6-溴-8-曱基-l，2,3,3a，8，8a-六氫茚并[1,2-c吡咯步驟A.N-乙基氨基曱酸-5-曱氧基-6-溴-8-甲基-l，2,3,3a,8，8a-六氨茚并[l，2-c吡咯鹽(方案l)將NBS(70mg，0.4mmol)加入N-甲基氨基甲酸-5-曱氧基-8-曱基-l,2，3，3a,8，8a-六氬茚并[l，2-c]吡咯鹽(來自實施例2，步驟A)(0.1g,0.36mmol)在CH3CN(3.6mL)的溶液中，并在室溫下攪拌過夜。用H20和EtOAc稀釋反應(yīng)物并經(jīng)過Extrelut柱過濾。用EtOAc洗滌柱子并濃縮濾液以得到120mg(94V。)小標(biāo)題化合物。C16H2QBrN03+H的MS計算值342，實測值342。步驟B.5-甲氧基-6-溴-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-ci吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-5-甲氧基-6-溴-8-甲基-l，2，3，3a,8,8a-六氫茚并[l，2-cl吡咯鹽(0.17mmol)制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)S7.29(s，1H)，6.93(s，1H)，3.81(s，3H)，3.61(m，1H)，3，28(m，2H)，2.98(m,1H)，2.83(m，2H)，2.45(m，1H)，1.33(t，3H)，1.21(d，3H)ppm.C13H16BrNO+H的MS計算值282，實測值282。實施例315陽羥基-6-溴-8-曱基-l，2,3，3a，8，8a-六氫茚并[l,2-c吡咯步驟A.N-乙基氨基曱酸-5-羥基-6-溴-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-c]吡咯鹽(方案1)通過實施例29中步驟A的方法，利用N-乙基氨基曱酸-S-甲氧基-6-溴-8-曱基-l，2,3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽(來自實施例30，步驟A)(0.09mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C15H18BrN03+H的MS計算值340，實測值340。步驟B.5-羥基-6-溴-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并l，2-c吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用1\-乙基氨基甲酸-5-羥基-6-溴-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l,2-c]吡咯鹽(0.09mmol)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用反相液相色語純化以得到標(biāo)題化合物。C12H14BrNO+H的MS計算值268，實測值268。實施例325-甲氧基-6-(2-塞吩基)-8-曱基-1，2，3，33，8.83-六氫茚并[1，2-(:吡咯51步驟A.N-乙基氨基曱酸-5-甲氧基-6-(2-塞吩基)-8-曱基-1，2,3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]p比咯鹽(方案1)將塞吟畫2-硼酸(44mg，0.34mmo1)、Pd(PPh3)4(19mg，0.02mmol)、K2C03(71mg，0.51mmol)和H20(0.17mL)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-溴-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽(來自實施例30，步驟A)(60mg，0.17mmol)在二烷(3mL)的溶液中并在IOOIC下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用EtOAC和H20稀釋，并經(jīng)過Extrelut柱過濾。用EtOAc洗滌柱子并濃縮濾液。經(jīng)硅膠柱，用己烷/EtOAc(2/1，v/v)洗脫來純化粗產(chǎn)物。C2。H25N03S+H的MS計算值358，實測值358。步驟B.5-曱氧基-6-(2-塞吩基)國8陽曱基-l，2，3,3a,8，8a-六氫茚并[1，2國c]p比咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-5-曱氧基-6誦(2-漆吩基)-8-曱基-1，2，3,33,8,83-六氫茚并[1，2化吡咯鹽(0.17mmol)制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。匪R(d6-DMSO300MHz)S7.52(d，1H)，7.49(d，1H)，7,41(s，1H)，7.10(t，1H)，6.97(s，1H)，3.88(s，3H),3.66(m，1H)，3.31(m，2H)，3.00(m，1H)，2.88(m，2H)，2.45(m，1H)，1.29(d，3H)ppm.C17H19NOS+H的MS計算值286，實測值286。實施例335-曱氧基-6-氰基-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氫茚并1，2-c吡咯步驟A.N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氰基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯鹽(方案1)將CuCN(68mg，0.85mmo1)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基畫6漏溴-8-曱基-l，2，3，3a,8，8a-六氫茚并[l,2-cI吡咯鹽(來自實施例30，步驟A)(60mg，0.17mmol)在DMF(1.7mL)的溶液中，并在IOOX:攪拌過夜。反應(yīng)混合物用EtOAC和H20稀^^，并經(jīng)過Extrelut柱過濾。用EtOAc洗滌柱子并濃縮濾液。經(jīng)硅膠柱，用己烷/EtOAc(2/1，v/v)洗脫來純化粗產(chǎn)物。C17H2。N203+H的MS計算值301，實測值301。步驟B.5-甲氧基-6-氰基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并l，2-c吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-5-甲氧基-6-氰基-8-甲基-l，2,3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽(0.17mmol)制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。1HNMR(d6-DMSO300MHz)S7.44(s，1H),7.04(s，1H)，3.88(s，3H)，3.65(m，1H)，3.23(m，2H)，2.88(m，1H)，2.78(m，2H)，2.40(m，1H)，1.21(d，3H)卯m.C"H16N20+H的MS計算值229，實測值229。實施例344，5-二甲氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯步驟A.3-溴-4,5-二曱氧基-l-二氫茚酮(方案3)通過實施例1中步驟A的方法，刑用4，5-二曱氧基-l-二氫茚酮(26.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。CnHuBK)3+H的MS計算值271，實測值271。步驟B.4，5-二曱氧基-茚-1-酮通過實施例1中步驟B的方法，利用3-溴-4，5-二甲氧基-l-二氫茚酮(26.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗53產(chǎn)物。CuH"03+H的MS計算值191，實測值191。步驟C.2-千基-4,5-二甲氧基-2，3，3a,8a-四氳-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并a茚-8-酮通過實施例1中步驟C的方法，利用4，5-二曱氧基-茚-1-酮(26.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用硅膠柱純化，使用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脫，得到4.2g(50%-3步)小標(biāo)題化合物。C2()H21N03+H的MS計算值324，實測值324。步驟D.2-節(jié)基-4，5-二甲氧基-8-亞甲基-1,2，3,33，8，83-六氫茚并[1,2-c吡略通過實施例1中步驟D的方法，利用2-節(jié)基-4，5-二甲氧基-2，3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮(13.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脫來純化，得到定量收率的小標(biāo)題化合物。C21H23N02+H的MS計算值322，實測值322。步驟E.4，5-二曱氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯通過實施例1中步驟E的方法，利用2-節(jié)基-4，5-二曱氧基-8-亞曱基-l,2,3，3a，8，8a-六氳茚并[l，2-c]吡咯(13,0mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C14H19N02+H的MS計算值234，實測值234。步驟F.N-乙基氨基曱酸-4,5-二曱氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氳茚并[l，2-c吡咯鹽通過實施例2中步驟A的方法，利用4，5-二曱氧基-8-曱基-1,2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c吡咯(13.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用柱色鐠(Si02)純化，使用0-5(T/。EtOAc-己烷梯度洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C17H23N04+H的MS計算值306，實測值306。步驟G.4，5-二甲氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氬茚并[l，2-cl吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-4，5-二甲氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-cI吡咯鹽(0.03mmol)制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色"^普純化以得到標(biāo)題化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)86.88(d,1H)，6.79(d，1H),3.72(m，7H)，3.32(m，1H)，3,21(m，1H)，2.84(m，3H),2.40(m，1H)，1，19(d，3H)ppm.C"H19N02+H的MS計算值234，實測值234。實施例354，5-二曱氧基-6-氯-8-甲基-l，2，3，3a,8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯步驟A.^乙基氨基曱酸-4，5-二曱氧基-6-氯-8-曱基-1，2，3，33，8,83-六氫茚并[lv2-c吡咯鹽(方案3)通過實施例3中步驟A的方法，利用N-乙基氨基甲酸-4，5-二曱氧基-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-cp比咯鹽(來自實施例34，步驟F)(0.58mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C17H22C1N04+H的MS計算值340，實測值340。步驟B.5-甲氧基-6-氯-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l,2-c]吡咯.通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-4，5-二曱氧基國6-氯-8-曱基-l，2，3，3a,8，8a-六氬茚并[l,2-c]吡咯鹽(0.12mmol)制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)S6.88(d，1H)，6.79(d，1H)，3.72(m，7H)，3.32(m，1H)，3.21(m,1H),2.84(m，3H)，2.40(m，1H)，1.19(d,3H)卯m.C14H18C1N02+H的MS計算值268，實測值268。實施例364，5-二曱氧基-8-甲基-l，2，3，3a,8，8a-六氫茚并l，2-c吡咯步驟入.3-溴-5，6-二曱氧基-1-二氫茚酮(方案3)通過實施例1中步驟A的方法，利用5，6-二甲氧基-l-二氫茚酮(52.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。CnHuBr03+H的MS計算值271,實測值271。步驟B.5，6-二甲氧基-茚-1-酮通過實施例1中步驟B的方法，利用3-溴-5，6-二甲氧基-l-二氫茚酮(52.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。CuH1()03+H的MS計算值191，實測值191。步驟C.2-卡基-5，6-二曱氧基-2，3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚-8-酮通過實施例1中步驟C的方法，利用5，6-二曱氧基-茚-1-酮(52.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用珪膠柱純化，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C2oH21N03+H的MS計算值324,實測值324。步驟D.2-卡基-5，6-二曱氧基-8-亞曱基-1，2，3，33，8，83-六氬茚并[1，2-c吡咯通過實施例1中步驟D的方法，利用2-卡基-5，6-二曱氧基-2，3,3a，8a國四氫國lH畫2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚國8-酮(3.1mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用硅膠柱純化，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脫，以定量的收率得到小標(biāo)題化合物。C21H23N02+H的MS計算值322，實測值322。步驟E.5，6-二曱氧基-8-曱基-l,2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l,2-c吡咯通過實施例1中步驟E的方法，利用2-節(jié)基-5，6-二甲氧基-8-亞曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯(3.1mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C14H19N02+H的MS計算值234，實測值234。步驟F.N-叔丁基氨基曱酸-4，5-二曱氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽通過實施例20中步驟G的方法，利用5，6-二甲氧基-8-曱基-1，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l,2-c吡咯(3.1mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-50"/。EtOAc-己烷梯度洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C19H27N04+H的MS計算值334，實測值334。步驟G.4，5-二曱氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并l，2-cl吡咯通過實施例20中步驟H的方法，利用N-叔丁基氨基甲酸-5，6-二甲氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c吡咯鹽(0.15mmol)制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色鐠純化以得到標(biāo)題化合物。tHNMR(d6-DMSO300MHz)".92(s，1H)，6.80(s，1H)，3,72(m，7H)，3.55(m，1H)，3.21(m，4H)，2.65(m，1H)，1.26(d，3H)ppm.C14H19N02+H的MS計算值234，實測值234。實施例375-甲氧基-6-氯-l，2，3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯步驟A.2-節(jié)基-5-甲氧基-l,2，3,3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[al茚-8-醇(方案1)將NaBH4(0.27g，6.8mmol)加入2-千基-5-甲氧基-2,3，3a，8a隱四氫國lH陽2國氮雜國環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮(來自實施例1，步驟C)(l,Og，3.4mmo1)在MeOH(17mL)的溶液中，并在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)溶液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來濃縮并將殘余物溶于EtOAc中。用飽和的NaHC03水溶液和鹽水洗滌有機溶液，經(jīng)MgS04干燥，并濃縮。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C19H21N02+H的MS計算值296，實測值296。步驟B.2-節(jié)基-5-曱氧基-l，2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯將InCl3(0.38g，1.7mmol)和氯二苯基硅烷(1.3mL，6.8mmol)加入2-爺基-5-曱氧基-l，2，3，3a，8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并a茚-8-醇(3.4mmol)在DCE(17mL)的溶液中，并在601C下攪拌過夜。用H20、飽和的NaHC03水溶液和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。有機萃取液經(jīng)MgS04干燥并濃縮。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C19H21NO+H的MS計算值280，實測值280。步驟C.5-甲氧基-l，2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c吡咯通過實施例1中步驟E的方法，利用2-千基-5-曱氧基-1，2，3,33，8，83-57六氫茚并[l，2-c吡咯(3.4mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C12H15NO+H的MS計算值190，實測值190。步驟D.N-乙基氨基甲酸酯-5-曱氧基-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-c吡咯通過實施例2中步驟A的方法，利用5-曱氧基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯(3.4mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-50%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C15H19N03+H的MS計算值262，實測值262。步驟E.N-乙基氨基曱酸酯-5-甲氧基-6-氯-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[1，2畫cp比咯通過實施例3中步驟A的方法，利用N-乙基氨基曱酸酯-5-曱氧基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l,2-cl吡咯(0.19mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C15H18C1N03+H的MS計算值296，實測值296。步驟F.5-曱氧基-6-氯-l，2，3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氯-8-l，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l,2-cl吡咯鹽(0.19mmol)制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)S7,17(s，1H)，6.97(s，1H)，3.81(s，3H)，3.62(m，1H)，3.00(m，5H)，2.60(m，2H)ppm.C12H14ClNO+H的MS計算值224，實測值224。實施例384,6-二氯-5-曱氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯步驟A.]\-乙基氨基甲酸-4，6-二氯-5-曱氧基-8-曱基-1，2，3,33，8，83-六氫茚并lv2-c]吡咯鹽(方案1)將NCS(63mg，0.47mmol)和乙酸(1mL)加入N-乙基氨基甲酸-5-甲氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯鹽(來自實施例2，步驟A)(43mg，0.16mmo1)在DCE(lmL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在70"C下攪拌3小時。反應(yīng)物用H20淬滅并將溶液經(jīng)過Extrelut柱過濾。用CH2Cl2洗滌柱子并濃縮濾液。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到小標(biāo)題化合物。C16H19C12N03+H的MS計算值344，實測值344。步驟B.4，6-二氯-5-曱氧基-8-曱基-l，2,3，3a，8，8a-六氬茚并[l，2-c吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-4,6-二氯-5-甲氧基-6-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽(0.16mmol)制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。匪R(d6-DMSO300MHz)§7,28(s，1H)，3.78(s，3H)，3.71(m，1H)，3.29(m，2H)，2.84(m，3H)，2.60(m，1H)，1.21(d，3H)ppm.C13H15Cl2NO+H的MS計算值272，實測值272。實施例395-環(huán)丙基曱氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3,3a，8，8a-六氫茚并[l,2-c]吡咯步驟A.N-乙基氨基曱酸-5-羥基-8-曱基-l，2,3，3a，8，8a-六氫茚并[1,2-c吡咯鹽(方案1)在0。C下，將BBr3(l.lmL，1.0M的二氯曱烷溶液)加入N-乙基氨基曱酸-5-甲氧基-8-曱基-1,2,3，3a，8，8a-六氬茚并1，2-c吡咯(來自實施例2，步驟A)(0.31g，1.1mmol)在CH2Cl2(10mL)的溶液中，并攪拌過夜。通過滴加水(2mL)來淬滅過量的BBr3，并用飽和的NaHC03水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。有才幾萃取液經(jīng)MgS04干燥并濃縮。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到小標(biāo)題化合物。C15H19N03+H的MS計算值262，實測值262。步驟B.N-乙基氨基曱酸-5-環(huán)丙基曱氧基-8-甲基-l，2,3，3a，8，8a-六59氫茚并[l，2-c吡咯將(溴甲基)環(huán)丙烷(13mg，0.09mmol)和K2C03(24mg，0.17mmol)加入N-乙基氨基甲酸-5-羥基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并1，2-c]吡咯鹽(23mg，0.09mmo1)在CH3CN的溶液中，并在80"C攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用H20和CH2Cl2稀釋，并經(jīng)過Extrelut柱過濾。用CH2Cl2洗滌柱子并濃縮濾液。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到小標(biāo)題化合物。C19H25N03+H的MS計算值316，實測值316。步驟C.N-乙基氨基曱酸-5-環(huán)丙基甲氧基-6-氯-8-曱基-1，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l,2國cp比咯鹽將NCS(38mg，0.28mmo1)和乙酸(1mL)加入N-乙基氨基甲酸畫5-環(huán)丙基甲氧基-8-甲基國l，2，3，3a，8，8a畫六氫茚并[1，2畫cJ吡咯鹽(89mg，0.28mmo1)在DCE(2mL)的溶液中，并將反應(yīng)溶液在701C下攪拌3小時。將反應(yīng)物用H20淬滅并經(jīng)過Extrelut柱過濾溶液。用CH2C12洗滌柱子并濃縮濾液。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到小標(biāo)題化合物。C19H24C1N03+H的MS計算值350，實測值350。步驟D.5-環(huán)丙基甲氧基-6-氯-8-曱基-l，2,3,3a,8，8a-六氫茚并[l，2-c]p比咯.通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-5-環(huán)丙基甲氧基-6-氯-8-曱基-l，2,3，3a，8，8a-六氫茚并[l,2-cl吡咯鹽(0.32mmol)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。匪R(d6國匪SO300MHz)87，14(s，1H),6.9(s，1H)，3.88(d，2H)，3.24(m，3H)，2.84(m，3H)，2.45(m，1H)，1.21(m，4H)，0.58(d，2H)，0.32(d，2H)ppm.C16H20C1NO+H的MS計算值278，實測值278。實施例405-三氟曱氧基-8_曱基-1,23，3a,8,8a-六氬茚并[1，2-c吡咯步驟A.3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(方案3)通過實施例13中步驟A的方法，利用3-(三氟甲基)苯曱醛(12.5mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。CuHuFA+H的MS計算值261，實測值261。步驟B.1-節(jié)基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯通過實施例1中步驟C的方法，利用3-(3-三氟曱氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(12.5.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用柱色鐠(Si02)純化，使用10-50%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到3.5g(72%-兩步)小標(biāo)題化合物。C21H22F3N03+H的MS計算值394，實測值394。步驟<:.1-節(jié)基-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸通過實施例13中步驟C的方法，利用1-千基-4-(3-三氟曱氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(8.9mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C19H18F3N03+H的MS計算值366，實測值366。步驟D.2-千基-5-三氟曱氧基-2，3,33，83-四氫-111-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮通過實施例13中步驟D的方法，利用1-節(jié)基-4-(3-三氟曱氧基-苯基)-吡咯烷-3-羧酸(8.9mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用15-60%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到0.50g(16%-兩步)小標(biāo)題化合物。C19H16F3N02+H的MS計算值348，實測值348。步驟E.2-卡基腸5-三氟曱氧基-8-亞甲基-1,2，3,33,8,83-六氫隱2-氮雜隱環(huán)戊二烯并[a]茚通過實施例1中步驟D的方法，利用2-卡基-5-三氟曱氧基-2,3,3a，8a陽四氪-lH-2陽氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮(0.5mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用硅膠柱純化，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C2()H18F3NO+H的MS計算值346,實測值346。步驟F.5-三氟甲氧基-8_甲基-1，2，3，33，8，83-六氫茚并1，2-c吡咯通過實施例1中步驟E的方法，利用2-千基-5-三氟甲氧基-8-亞甲基-l，2，3,3a，8,8a-六氳-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚(0.5mmol)制備標(biāo)題化合物。將部分粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。iHNMR61(d6-DMSO300MHz)S7.19(m，3H)，3.65(m，1H)，3.28(m，2H)，2.83(in，3H)，2.45(m，1H)，l,25(d,3H)ppm.CI3H14F3NO+H的MS計算值258，實測值258。實施例414，5-二氯-8-甲基-l，2，3，3a，8,8a-六氬茚并[l，2-c吡咯步驟A.3-(2，3-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯通過實施例13中步驟A的方法，利用3，4-二氯苯甲醛(29.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。CuH10CI2O2+H的MS計算值245，實測值245。步驟B.1-節(jié)基-4-(2，3-二氯-苯基)-吡咯烷_3-羧酸乙酯通過實施例1中步驟C的方法，利用3-(2,3-二氯-苯基)-丙烯酸乙酯(29.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-70%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到5.3g(49%-兩步)小標(biāo)題化合物。C2()H22C12N02+H的MS計算值378，實測值378。步驟C.1-節(jié)基-4-(2，3-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸通過實施例13中步驟C的方法，利用1-千基-4-(2,3-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(14.Ommo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C18H18C12N02+H的MS計算值350，實測值350。步驟D.2-節(jié)基-4，5-二氯-2，3,3a，8a-四氬-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮通過實施例13中步驟D的方法，利用1-爺基-4-(2,3-二氯-苯基)陽吡咯烷-3-羧酸(14.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-50。/。EtOAc-己烷梯度洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C18H16Cl2NO+H的MS計算值332，實測值332。步驟E.2-卡基-4，5-二氯-8-亞甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚通過實施例1中步驟D的方法，利用2-節(jié)基-4，5-二氟-2，3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚-8-酮(14.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用硅膠柱純化，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脫，得到1.7g(35%-三步)小標(biāo)題化合物。C19H18C12N+H的MS計算值330，實測值330。步驟F.4,5-二氯-8-亞甲基-l，2,3，3a，8,8a-六氳-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚通過實施例20中步驟F的方法，利用2-節(jié)基-4，5-二氯-8-亞曱基-1，2，3，3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并a]茚(4.9mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C12H12C12N+H的MS計算值240,實測值240。步驟G.^乙基氨基甲酸-4，5-二氯-8-亞曱基-1，2，3，33，8,83-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚鹽通過實施例2中步驟A的方法，利用4，5-二氯-8-亞甲基-1,2，3，3a，8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[al茚(4.9mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-60%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到0.32g(21%-兩步)小標(biāo)題化合物。C15H15C12N02+H的MS計算值312，實測值312。步驟H.^乙基氨基甲酸-4，5-二氯畫8-曱基-1，2，3，33，8,83-六氫-2國氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚鹽通過實施例20中步驟H的方法，利用N-乙基氨基曱酸-4，5-二氯-8-亞曱基-l,2，3，3a，8,8a-六氬-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚鹽(1.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-60%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到0.10g(32%)小標(biāo)題化合物。C15H17C12N02+H的MS計算值314，實測值314。步驟I.4，5-二氯-8-甲基-l,2，3,3a,8，8a-六氬茚并[l，2-cl吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用]\-乙基氨基曱酸-4，5-二氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚鹽(0.06mmol)制備標(biāo)題化合物。將部分粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。tH匪R(d6-DMSO300MHz)57.46(d，1H)，7.16(d，1H)，3.76(m，1H)，3.36(m，2H)，2.85(m，3H)，2.45(m，1H)，1.23(d，3H)ppm.C12H13C12N+H的MS計算值242，實測值242。實施例426-氯-7-氟-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[1，2-c]吡咯步驟13-(3-氟-4-氯-苯基)-丙烯酸甲酯(方案3)通過實施例13中步驟A的方法，利用3，4-二氯苯曱醛(34.0mmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C10H8ClFO2+H的MS計算值215，實測值215。步驟B.1-卡基-4-(3-氟-4-氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸曱酯通過實施例1中步驟C的方法，利用3-(3-氟-4-氯-苯基)-丙烯酸甲酯(34.0mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-45%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到6.3g(53%-兩步)小標(biāo)題化合物。C19H19C1FN02+H的MS計算值348，實測值348。步驟C.1-爺基-4_(3-氟-4-氯-苯基)-吡咯烷_3-羧酸通過實施例13中步驟C的方法，利用1-節(jié)基-4-(2,3-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(18,lmmo1)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C18H17C1FN02+H的MS計算值334，實測值334。步驟D.2-節(jié)基-6-氯-7-氟-2，3，3a,8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮通過實施例13中步驟D的方法，利用1-爺基-4-(3-氟-4-氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸(18.1mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-50。/。EtOAc-己烷梯度洗脫，得到小標(biāo)題化合物。C18H15ClFNO+H的MS計算值316，實測值316。步驟E.6-氯-7-氟-2，3，3a,8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚-8-酮通過實施例20中步驟F的方法，利用2-節(jié)基-6-氯-7-氟-2，3，3a，8a-64四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并a茚-8-酮(2,1mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。CnH9ClFNO+H的MS計算值226，實測值226。步驟F.N-乙基氨基曱酸-6-氯-7-氟-2，3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚-8-酮鹽通過實施例2中步驟A的方法，利用6-氯國氟-:2，;3，3a，8a-四氫陽1H-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[al茚-8-酮(2.2mmo1)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-55。/oEtOAc-己烷梯度洗脫，得到定量收率的小標(biāo)題化合物。C14H13C1FN03+H的MS計算值298，實測值298。步驟G.N國乙基氨基曱酸4陽氯畫7-氟-8-亞曱基-l，2,:3，h，S,8a-六氫-2誦氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚鹽通過實施例2中步驟A的方法，利用4,5-二氯-8-亞甲基-1，2,3，3a，8,8a-六氬-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[al茚-8-酮(1.5mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用10-55%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到0.43g(66。/o-兩步)小標(biāo)題化合物。C15H15C1FN02+H的MS計算值296，實測值296。步驟H.N-乙基氨基曱酸-6-氯-7-氟-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚鹽通過實施例20中步驟H的方法，利用N-乙基氨基曱酸-6-氯-7-氟-8-亞曱基-1，2,3，33,8，83-六氬-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[3茚鹽(0,2mmol)制備小標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-60%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到定量收率的小標(biāo)題化合物。C15H17C1FN02+H的MS計算值298，實測值298。步驟I.6-氯-7-氟-8-甲基-l,2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-6-氯-7-氟-8-曱基-l，2，3,3a，8,8a-六氫-2-氮雜-環(huán)戊二烯并a]茚鹽(0.06mmol)制備標(biāo)題化合物。將部分粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。匪R(d6-DMSO300MHz)57.30(d，1H)，7.19(d，1H)，3.92(m，1H)，3.65(m，1H)，3.44(m，2H)，3.30(m，2H)，2.88(m，1H)，1.33(d，3H)ppm.C12H13C1FN+H的MS計算值226，實測值226。實施例435-芐氧基-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[1，2-c吡咯步驟A.N-乙基氨基曱酸-S-羥基-8-曱基-l，2，3,3a，8，Sa-六氫茚并1,2-c吡咯鹽(方案1)在0TC下，將BBn的CH2Cl2溶液(1.1mL，1.1mmol，1M)加入N-乙基氨基甲酸-5-曱氧基-8-曱基-l,2，3,3a,8，8a-六氫茚并[1，2-cp比咯鹽(來自實施例2，步驟A)(100mg,0.36mmo1)。將反應(yīng)混合物從01C至室溫下攪拌過夜并用1120淬滅。通過Extrelut柱過濾溶液，用CH2C12洗滌柱子并濃縮濾液。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C15H19N03+H的MS計算值262，實測值262。步驟B.N-乙基氨基甲酸-S-千氧基-8-曱基-l，2，3,3a，8，8a-六氫茚并[1,2-c吡咯鹽將芐基溴(15uL，0.12mmol)和K2C03(70mg，0.5mmol)加入N-乙基氨基曱酸-5-羥基-8-曱基-l，2，3,3a,8，8a-六氫茚并[l,2-c]吡咯鹽(26mg，0.1mmol)在CH3CN(2mL)的溶液中。將得到的混合物在8(TC攪拌過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮并轉(zhuǎn)入1120(2.5mL)中。用乙酸乙酯(3x5mL)萃取產(chǎn)物。合并的有機萃取液經(jīng)MgS04干燥并濃縮以得到小標(biāo)題化合物，不經(jīng)過進(jìn)一步地純化直接使用該化合物。C22H25N03+H的MS計算值352，實測值352。步驟C.5-節(jié)氧基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l,2-c]吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用^乙基氨基曱酸-5-節(jié)氧基-8-甲基-l，2，3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽(0.1mmol)制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。d9H^NO+H的MS計算值280，實測值280。實施例44665畫(2-氟節(jié)氧基)-8-甲基-1，2，3，33，8，83-六氫茚并[1,2<吡咯步驟A.N-乙基氨基曱酸-S-(2-氟節(jié)氧基)-8-曱基-1，2,3，33，8，83-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽(方案1)通過實施例43中步驟B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-5-羥基-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽(來自實施例43，步驟A)(O.lmmol)和2-氟卡基溴制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C22H24FN03+H的MS計算值370，實測值370。步驟B.5-(2-氟千氧基)-8-曱基-l，2，3，3a,8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-S-(2-氟節(jié)氧基)-8隱甲基-l,2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯鹽(0.1mmol)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。C19H20FNO+H的MS計算值298，實測值298。實施例455-(3-氟節(jié)氧基)-8-甲基-1,2，3,33，8，83-六氫茚并[1，2-(!]吡咯步驟A.N-乙基氨基甲酸-5-(3-氟爺氧基)-8-甲基-1,2，3，33,8，83-六氫茚并[l,:2-c]吡咯鹽(方案1)通過實施例43中步驟B的方法，利用^乙基氨基甲酸-5-羥基-8-甲基-l，2，3，3a，8,8a-六氪茚并[l，2-c吡咯鹽(來自實施例43，步驟A)(0.1mmol)和3-氟節(jié)基溴來制備小標(biāo)題化合物，不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C22H24FN03+H的MS計算值370,實測值370步驟B.5-(3-氟千氧基)-8-曱基-1,2，3，33，8，83-六氫茚并[1，2《吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用1\-乙基氨基曱酸-5-(3-氟卡氧基)-8-甲基-1，2，3，33，8，83-六氫茚并1，2-(!〗吡咯鹽(0.1mmol)制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。C19H2。FNO+H的MS計算值298，實測值298。實施例465國(4-氟爺氧基)-8-甲基-1，2，3，33，8，83-六氫茚并[1，2<吡咯步驟A.N-乙基氨基甲酸-5-(4-氟卡氧基)-8-曱基-1,2,3，33，8，83-六氫茚并[l，2-c吡咯鹽(方案l)通過實施例43中步驟B的方法，利用^乙基氨基曱酸-5-羥基-8-曱基-l,2,3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽(來自實施例43，步驟A)(O.lmmol)和4-氟節(jié)基溴來制備小標(biāo)題化合物，不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C22H24FN03+H的MS計算值370，實測值370。步驟B.5-(4-氟節(jié)氧基)-8-甲基-l,2，3,3a，8,8a-六氪茚并[l,2-cl吡咯通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-5-(4-氟千氧基)-8-曱基-1,2,3，33,8，83-六氫茚并[1，2-(:]吡咯鹽(0.1mmol)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。C19H2()FNO+H的MS計算值298，實測值298。實施例475-(2,6-二氟苯基)-8-曱基陽1,2，3，33,8,83-六氬茚并1,2-(^比咯68步驟1-5-三氟曱磺酸-8-曱基-1，2，3,33，8，83-六氫茚并[1，2<吡咯酯N-乙基氨基曱酸鹽(方案1)在01C下，將吡啶(0.9mL，1.08mmol)和三氟甲磺酸酐(0.12mL，0.72mmol)加入N-乙基氨基甲酸-5-鞋基-8-曱基-l,2,3，3a，8，8a-六氫茚并[1，2-c]p比咯鹽(來自實施例43，步驟A)(94mg，0.36mmol)在CH2C12(4mL)的溶液中。將反應(yīng)溶液從01C至室溫攪拌2小時，然后用CH2C12稀釋。用HC1水溶液(1M)、飽和的NaHC03水溶液和鹽水洗滌粗產(chǎn)物。有機萃取液經(jīng)MgS04干燥并濃縮以得到52mg(58%)小標(biāo)題化合物，C16H18F3N05S+H的MS計算值394,實測值394。步驟B.N畫乙基氨基甲酸畫5畫(2，6畫二氟苯基)-8隱甲基畫1，2,3，33,8,83誦六氫茚并[l，2-cl吡咯鹽將2，6-二氟苯基硼酸(41mg，0.26tnmo1)、Pd(dppf)(5mg)和Et3N(0，2mL)加入-5-三氟甲磺酸-8-曱基-l,2,3,3a，8,8a-六氫茚并[1，2-c]p比咯酯N國乙基氨基曱酸鹽(52mg，0.13mmol)在DME(2.6mL)的溶液中，并在90。C下攪拌過夜。將溶液冷卻至室溫，在CH2Cl2和1120之間分配，并經(jīng)過Extrelut柱過濾。用CH2C12洗滌柱子并濃縮濾液。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接使用該化合物。C21H21F2N02+H的MS計算值358，實測值358。步驟C.5-(2,6-二氟苯基)-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l,2-cl吡咯通過實施例2中步驟B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-(2，6-二氟苯基)-8國甲基-1，2，3,33，8,83-六氫茚并[1,2-(:吡咯鹽(0.1mmol)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。C18H17F2N+H的MS計算值286，實測值286。實施例485誦曱氧基-8-乙基-l，2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c吡咯步驟A.2-爺基-5-曱氧基-8-亞乙基-l，2,3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯(方案1)將溴化乙基三苯基錛(0.6g，1.6mmo1)和叔丁醇鉀(0.18g，1.6mmol)加入2-節(jié)基-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氬-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚國8-酮(來自實施例1，步驟C)(0.32g，1.1mmol)在無水醚(2.2mL)的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時，然后通過硅藻土過濾。用醚UOmL)洗滌硅藻土，并濃縮濾液。粗產(chǎn)物用柱色鐠(Si02)純化，使用0-35y。EtOAc-己烷梯度洗脫，得到定量收率的小標(biāo)題化合物。C21H23NO+H的MS計算值306，實測值306。步驟B.5-曱氧基-8-乙基-l,2，3,3a,8,8a-六氬茚并[l,2-c吡咯將甲酸銨(0.3g)和鈀(在活性炭上占10重量％，0.3g)加入2-芐基-5-曱氧基-8-亞乙基-l，2，3,3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯(0.34g，1.1mmol)在MeOH(5mL)的溶液中。將反應(yīng)混合物在60。C下攪拌4小時，然后經(jīng)硅藻土過濾。用MeOH(20mL)洗滌硅藻土，并濃縮濾液。粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。NMR(d6-DMSO300MHz)S7.05(d，1H)，6.75(m，2H)，3.69(s,3H)，3.58(m，1H)，3.28(m，1H)，3.05(m，1H)，2.90(m，3H)，2.31(m，1H),2.05(m，1H)，1.28(m，1H)，1.05(t，3H)ppm.C14H19NO+H的MS計算值218，實測值218。實施例495-羥基-8-乙基-l,2,3,3a,8，8a-六氬茚并[l,2-c]吡咯步驟A.N-乙基氨基曱酸-5-甲氧基-8-乙基-l，2,3，3a,8，8a-六氫茚并7[1，2-c吡咯鹽(方案1)在0X:下，將氯曱酸乙酯(0.16mL，1.65mmo1)加入5-曱氧基-8-乙基-l，2，3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-cl吡咯(來自實施例48，步驟B)(0.24g，l.lmmol)在CH;jCl2(6mL)的溶液中。在室溫下將所得的溶液攪拌過夜。用HCl水溶液(20mL，1.0M)淬滅反應(yīng)混合物，并用EtOAc(3xl0mL)萃取產(chǎn)物。合并的有機萃取液經(jīng)MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-35MEtOAc-己烷梯度洗脫，得到40mg(13%)小標(biāo)題化合物。C17H23N03+H的MS計算值2卯，實測值2卯。步驟B.5-羥基-8-乙基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯通過實施例2中步驟B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5-鞋基-8國乙基國l，2，3，3a，8，8a畫六氪茚并[l，2-c]p比咯鹽(0.07mmol)制備標(biāo)題化合物。將產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。^NMR(d6-DMSO300MHz)".98(d，1H)，6.59(m，2H)，3.68(m，1H)，3.44(m，1H)，3，05(m，4H)，2.45(m，1H)，1.98(m，1H)，1，25(m，1H)，1.05(t,3H)ppm.C13H17NO+H的MS計算值204，實測值204。實施例505,6(2-(3-曱基)呋喃)-8-曱基-1，2，3,33,8，83-六氬茚并[1，2化]吡咯步驟A.N-乙基氨基甲酸-5-曱氧基-6-碘-8-曱基-l,2,3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯鹽(方案l)將Icl(0.12g，0.72mmol)和CaC03(72mg，0.72mmol)加入N-乙基氨基曱酸-5-曱氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽(來自實施例2，步驟A)(0.1g，0.36mmol)在MeOH(3.6mL)的溶液中，并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用MeOH洗滌硅藻土，并濃縮濾液。將粗品溶于EtOAc,并用亞碌u酸氫鈉水溶液(5%溶液)和鹽水洗滌。有機萃取液經(jīng)MgS04干燥和用鹽水處理。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱純化，用乙酸乙酯-己烷(3/1，v/v)洗脫，得到0.14g(97%)小標(biāo)題化合物。C16H2()IN03+H的MS計算值402，實測值402。步驟B.N-乙基氨基曱酸-5-羥基-6-碘-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯鹽在0"C下，將BBr3(0.7mL,0.7mmol,1M的CH2C12溶液)加入N-乙基氨基曱酸-5-甲氧基-6-碘-8-甲基-l，2，3,3a，8，8a-六氫茚并l，2-cj吡咯鹽(120mg，0.3mmo1)。將反應(yīng)混合物從0"C至室溫攪拌過夜并用1120淬滅。通過Extrelut柱過濾溶液，用CH2C12洗滌柱子并濃縮濾液。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C15H18IN03+H的MS計算值388，實測值388。步驟C.N-乙基氨基曱酸-5-烯丙氧基-6-碘-8-曱基-l，2,3,3a,8，8a-六氫茚并[l,2-c吡咯鹽將烯丙基溴(52nL，0.6mmol)和DBU(65pL，0.6mmol)加入N-乙基氨基曱酸-5-鞋基-6-碘-8-乙基-1，2，3,3a,8,8a-六氫茚并[1，2-c]吡咯鹽(116mg，0.3mmo1)在CH2C12(3mL)的溶液中，并在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)溶液用H20稀釋并經(jīng)過Extrelut柱過濾。用CH2C12洗滌柱子并濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱純化，用己烷/EtOAc(3/1，v/v)洗脫，得到50mg(39%-兩步)小標(biāo)題化合物。C18H22IN03+H的MS計算值428,實測值428。步驟D.N-乙基氨基曱酸-5，6(2-(3-甲基)呋喃)-8-曱基-1，2，3，3a，8，8a-六氬茚并[l,2-cp比咯鹽將KOAc(40mg，0.36mmol)、nBu4NBr(50mg，0.12mmol)、PPh3(3mg，0.1mmol)和Pd(OAc)2(2mg，6阿ol)加入N國乙基氨基曱酸-5-烯丙氧基-6-碘-8-曱基-l,2，3，3a，8,8a-六氫茚并[1，2-c]吡咯鹽(50mg，0.12mmol)在DMF(1mL)的溶液中，并在100。C下攪拌過夜。將反應(yīng)溶液用H20和CH2Cl2稀釋，并經(jīng)過Extrelut柱過濾。用CH2C12洗滌柱子并濃縮濾液。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C18H21N03+H的MS計算值300，實測值300。步驟E.5,6(2-(3-曱基)呋喃)-8國曱基曙l，2，3，3a，8,8a-六氫茚并l,2-c]吡咯72通過實施例3中步驟B的方法，利用N-乙基氨基甲酸-5，6(2-(3-甲基)呋喃)-8-甲基-1，2，3，33，8，83-六氫茚并[1，2-(!吡咯鹽(0.1mmol)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。C15H17()NO+H的MS計算值228,實測值228。實施例515畫曱氧基-2，3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚-8-酮通過實施例1中步驟E的方法，利用2-節(jié)基-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氫-lH-:2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚畫S-酮(來自實施例1，步驟C)(2.1mmol)制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。力醒R(d6DMSO300MHz)S7.48(d，1H)，7.12(d,1H)，6.95(dd，1H),3.87(s，3H)，3.72(m，1H),2.98(m，4H)，2.81(m,1H)ppm.C12H13N02+H的MS計算值204，實測值204。實施例52l-氯-5-曱氧基-2,3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚-8-酮步驟A.N-乙基氨基曱酸-S-曱氧基-2，3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚-S-酮鹽(方案1)在0。C下，將氯曱酸乙酯(0，18mL，1.9mmol)和DIEA(1.0mL，5.7mmol)加入5-曱氧基-2，3，33，83-四氫-111-2-氮雜-環(huán)戊二烯并13茚-8-酮(來自實施例51)(0.38g，1.9mmol)在CH2C12(10mL)的溶液中，并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物用HC1水溶液(1M)淬滅并用鹽水洗滌。有機萃取液經(jīng)MgS04干燥并濃縮。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到粗產(chǎn)物。C15H17N04+H的MS計算值276，實測值276。步驟B.斗乙基氨基甲酸-4-氯-5-甲氧基-2，3，33，83-四氫-111-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚-8-酮鹽將NCS(0.25g，1.9mmo1)和乙酸(10mL)加入乙基氨基甲酸-5畫曱氧基-2，3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮鹽(0.52g，1.9mmol)在DCE(10mL)的溶液中，并在60TC攪拌過夜。將反應(yīng)物用HC1水溶液(1M)淬滅并用鹽水洗滌。有機萃取液經(jīng)MgS04干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-6(T/oEtOAc-己烷梯度洗脫，得到區(qū)域異構(gòu)體的混合物形式的小標(biāo)題化合物。C15H16C1N04+H的MS計算值310，實測值310。步驟C.4-氯-5-曱氧基畫2，3，:3a,8a-四氫-lH畫2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚國8-酮通過實施例2中步驟B的方法，利用N-乙基氨基曱酸-4-氯-5-甲氧基國2，3，3a，8a-四氳-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并a茚-8-酮鹽(0.32mmol)制備小標(biāo)題化合物。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到區(qū)域異構(gòu)體的混合物形式的粗產(chǎn)物。C12H12C1N02+H的MS計算值238，實測值238。步驟D.N-叔丁基氨基曱酸-4-氯-5-曱氧基-2,3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮鹽通過實施例20中步驟G的方法，利用4-氯-5-甲氧基-2，3，3a,8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮(1.02mmol)制備小標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用柱色譜(Si02)純化，使用0-60%EtOAc-己烷梯度洗脫，得到小標(biāo)題化合物及其區(qū)域異構(gòu)體，N-叔丁基氨基曱酸-5-曱氧基-6-氯-2，3，3a，8a-四氬-1H-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮鹽。C17H2()C1N04+H的MS計算值338,實測值338。步驟E.4-氯-5-曱氧基-2,3,33，83-四氫-111-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[31茚-8-酮通過實施例20中步驟I的方法，利用N-叔丁基氨基曱酸-4-氯-5-曱氧基-2,3，3a，8a-四氪-1H-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮鹽(0J0mmol)制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。力匪R(d6-DMSO300MHz)57.70(d，1H)，7.47(d，1H)，4.18(m，1H)，4.00(s，3H)，3.65(m，2H)，3.58(m，2H)，3.45(m，1H)ppm.C12H12C1N02+H的MS計算值238，實測值238。實施例535畫曱氧基-6-氯-2，3,3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮通過實施例20中步驟I的方法，利用N-叔丁基氨基曱酸-4-氯-5-曱氧基-6-氯-2，3，3a,8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮鹽(來自實施例52，步驟D)(0.32mmo1)制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。C12H12C1N02+H的MS計算值238，實測值238。實施例544-氯-5-甲氧基-2，3，3a,8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a〗茚-8-醇步驟A.N-叔丁基氨基曱酸-4-氯-5-甲氧基-2,3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[aj茚-S-酮鹽(方案1)將NaBH4(4mg，0.1mmol)加入N-叔丁基氨基曱酸-4-氯-5-曱氧基-2,3,3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[aj茚-8-酮鹽(來自實施例52，步驟D)(20mg，0.06mmol)在MeOH(2mL)的溶液中，并在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)物在H20和CH2CI2之間分配，并經(jīng)過Extrelut柱過濾。用CH2Cl2洗滌柱子并濃縮濾液。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到非對映體混合物形式的粗產(chǎn)物。C17H22C1N04+H的MS計算值340,實測值340。步驟B.4畫氯國5-曱氧基國2，3，3a,8a-四氫-lH隱2國氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚畫8-酮通過實施例20中步驟I的方法，利用N-叔丁基氨基曱酸-4-氯-5-甲氧基-2，3，3a，8a-四氫1H訓(xùn)2陽氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮鹽(0.10mmol)制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色鐠純化以得到標(biāo)題化合物。C12H12C1N02+H的MS計算值240，實測值240。實施例555-曱氧基-6-氯-2,3，3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-醇步驟A，N-叔丁基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氯-2，3,3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并lal茚-8-醇鹽將NaBH4(4mg,0.1mmol)加入N-叔丁基氨基甲酸-5-甲氧基-6-氯-23,:3a，8a-四氫-lH-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]茚-8-酮鹽(來自實施例52，步驟D,區(qū)域異構(gòu)體)(20mg，0.06mmol)在MeOH(2mL)的溶液中，并在室溫下攪拌l小時。將反應(yīng)物在H20和CH2Cl2之間分配，并經(jīng)過Extrelut柱過濾。用CH2C12洗滌柱子并濃縮濾液。不經(jīng)過進(jìn)一步的純化直接得到非對映體混合物形式的粗產(chǎn)物。C17H22C1N04+H的MS計算值340，實測值340。步驟B.5-甲氧基-6-氯-2,3，33，83畫四氫-111-2-氮雜-環(huán)戊二烯并131茚陽8-醇通過實施例20中步驟I的方法，利用^叔丁基氨基甲酸-4-氯-5-甲氧基畫2,3,3a,8a隱四氫1H-2-氮雜-環(huán)戊二烯并[a茚-8-醇鹽(0.10mmol)制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用反相液相色譜純化以得到標(biāo)題化合物。C12H12C1N02+H的MS計算值240，實測值240。76實施例56用于本發(fā)明所選擇的化合物的對映異構(gòu)體的分離。使用10mmx250mmChiralPakAD-RH手性柱，將下列化合物分離成它們各自的對映異構(gòu)體。<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>利用以下步驟來評價作為5HT2e受體激動劑的本發(fā)明的代表性化合物。測定的結(jié)果在表l中顯示。細(xì)胞培養(yǎng)在37"C、5%<:02氣氛下，讓HEK293EBNA表達(dá)的人5HT2C受體(VSV同工型；Bums等人，NATURE387:30308，1997)在含有10%透析的FBS、9ng/ml殺稻痘菌素的DMEM中生長。鈣的流動將HEK293EBNA細(xì)胞表達(dá)的人5HT2c受體(2x104/孔)接種在黑色384-孔膠原涂層的板上，并在37TC、5%<:02/95%空氣條件下培養(yǎng)。在除去培養(yǎng)基后，按照生產(chǎn)廠家的說明書，用含有鈣3染料(MolecularDevice,CA)、2.5mM丙橫舒和0.08%泊洛沙姆(pluronicacid)的HBSS緩沖液(137mMNaCl、5.4mMKCl、5.5mM葡萄糖、20mMHepes，pH7.5、2.1mMMgCl2、0.3mMCaCl2、0.02mMMgS04、3.0mMNaHC03和0.64mMKH2P04)將細(xì)胞處理60分鐘。將溶解在100%DMSO中的化合物稀釋到CsCl林格氏緩沖液(58.3mMCsCl、5.4mMKCl、5.5mM葡萄糖、20mMHepes，pH7.5、2.1mMMgCl2、1.2mMCaCl2)中，以使得最終的DMSO濃度不超過50/0。利用5HT作為誘導(dǎo)鈣釋放的陽性對照配體，然后在熒光成像板讀數(shù)器(FLIPR，MolecularDevice,CA)上測量產(chǎn)生的萸光。數(shù)據(jù)分析使用Prism4.0軟件，通過非線性最小平方曲線擬合分析所有數(shù)據(jù)。在FLIPR中鈣-誘導(dǎo)的熒光的激動劑刺激適于使用等式￥=底端值+(頂端值-底端值)/(1+10A((LogEC50-X)))的S形劑量反應(yīng)，其中X是化合物濃度的對數(shù)并且Y是熒光響應(yīng)值。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>一NH2121,對映異構(gòu)體121,對映異構(gòu)體2<0.1<1<0.1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula><0.1>1036,對映異構(gòu)體136,對映異構(gòu)體2'o、屮H>10<1、CT<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>權(quán)利要求1.如下的通式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1選自H、鹵素、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、全鹵代烷基、CN、N(R6)2、SR6、CON(R6)2、NR6COR7、NR6CO2R7、SO2N(R6)2、NR6SO2R7、芳基、雜芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基雜芳基；并且當(dāng)m+n＝1時，R1也可以是OR6或OCOR7；R2、R3和R4獨立地選自H、鹵素、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、全鹵代烷基、CN、OR6、N(R6)2、SR6、OCOR7、CON(R6)2、NR6COR7、NR6CO2R7、SO2N(R6)2、NR6SO2R7、芳基、雜芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基雜芳基，或R2和R3與跟它們連接的環(huán)一起形成5至7元的碳環(huán)或雜環(huán)；R5選自H、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、全鹵代烷基、CN、OR6、N(R6)2、SR6、OCOR7、CON(R6)2、NR6COR7、NR6CO2R7、NR6SO2R7、芳基、雜芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基雜芳基，或R4和R5與跟它們連接的環(huán)一起形成6至8元的芳環(huán)或雜芳環(huán)；R5a是H；或R5和R5a連接在一起形成環(huán)丙烷環(huán)；R6選自H、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、全鹵代烷基、C1-10烷基-O-C1-10烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基-O-芳基、C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基雜芳基；和R7選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、全鹵代烷基、C1-10烷基-O-C1-10烷基、芳基、雜芳基、C1-10烷基-O-芳基、C1-10烷基-O-雜芳基、C1-10烷基芳基和C1-10烷基雜芳基；條件是如果R1、R2、R5和R5a是H，那么R3和/或R4必須是H。2.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R!是Cw烷基、鹵素、CF3、芳基、雜芳基或H;R2、R3和R4獨立地是d-s烷基、-O-R"鹵素、CF3、芳基、雜芳基或H，或者R2和R3與跟它們連接的環(huán)一起形成5至7元的芳環(huán)或雜芳環(huán)；R5是Cw烷基、-0116或<:2_6鏈烯基；和R6是C"烷基或H。3.如權(quán)利要求l中所述的化合物，選自5-甲氧基-8-甲基-l,2，3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯；5-羥基-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l,2-c]吡咯；5-曱氧基-6-氯-8-甲基-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并(1，2-c吡咯；5-羥基-6-氯-8-曱基-l,2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯；6-氯-8-甲基-1，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[1，2-c]吡咯；5國(4-氟芐氧基)-6-氯畫8-曱基畫1，2，3，33，8，83-六氫茚并[1，2國(:]吡咯；5畫節(jié)氧基-6-氯-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯；5-(2-氟卡氧基)-6-氯-8-甲基-1，2，3,33,8，83-六氫茚并[1，2《1吡咯；5-(3-氟卡氧基)-6-氯-8-曱基-1，2，3，33,8，83-六氫茚并1，2化]吡咯;1，2，3，3a,8，8a-六氫茚并[l，2-c]吡咯；6-氯-l，2，3，3a，8，8a-六氫茚并[l，2-cj吡咯；6，7-二氯-8-曱基-l，2,3,3a，8，8a-六氫茚并[l，2-c吡咯；4，5-二甲氧基-6-氯-8-曱基-l,2,3,3a，8，8a-六氫茚并[l,2-c]吡咯；4，6-二氯-5-曱氧基-8-曱基-l，2，3，3a，8,8a-六氫茚并[l,2-c吡咯；和6-(2,6曙二氟苯基)-1,2，3,33,8，83-六氫茚并[1，2-(:]吡咯。4.一種藥物組合物，其含有至少一種權(quán)利要求l的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。5.—種在需要調(diào)節(jié)5-HT2e功能的患者中治療疾病、病癥和/或狀況的方法，包括向需要這樣治療的患者給予有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。全文摘要本發(fā)明一般地涉及一系列的化合物、含有所述化合物的藥物組合物以及所述化合物和組合物作為治療劑的用途。更具體地說，本發(fā)明的化合物是三環(huán)的茚并吡咯化合物。這些化合物是血清素受體(5-HT)配體并且可用于治療其中需要調(diào)節(jié)血清素受體(5-HT)的活性的疾病、病癥和狀況(例如，焦慮、抑郁和肥胖)。文檔編號A61K31/4965GK101516372SQ200580025507公開日2009年8月26日申請日期2005年7月26日優(yōu)先權(quán)日2004年7月29日發(fā)明者B·哈克,M·J·羅巴奇,Y·L·本納尼申請人:阿特西斯公司