專利名稱：四唑衍生物鹽酸鹽的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，并涉及2-丁基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]螺[2-咪唑啉-4.1’-環(huán)戊烷]-5-酮的新形式(下文稱厄貝沙坦)及其制備方法。
技術(shù)問題厄貝沙坦或2-丁基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]螺[2-咪唑啉-4.1’-環(huán)戊烷]-5-酮是血管緊張素-II受體的拮抗劑或所謂的受體AT-1和AT-2。通過厄貝沙坦代替血管緊張素II與這些受體結(jié)合，血管緊張素-II的血管收縮作用被抑制，因此厄貝沙坦用作抗高血壓藥。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備的多晶型物A形式的該化合物以穩(wěn)定且不吸濕針狀結(jié)晶形式結(jié)晶，它可被貯存并摻入藥物制劑中而沒有任何分解。然而，它們的缺點(diǎn)是在制備藥物制劑中操作它們時需要非常小心，因為厄貝沙坦的A形式靜電很強(qiáng)，并易于聚集在容器如篩子的壁上、聚集在壓片機(jī)或研磨機(jī)中。
靜電問題在WO 99/67236或EP 1089994中部分地得到解決，其中請求保護(hù)具有修飾特性的厄貝沙坦的特殊晶體形式。該晶體形式的厄貝沙坦晶體的長度和寬度比在1∶1至10∶1之間，優(yōu)選在1∶1至5∶1之間，并且其電容率為0至-10nC/g。其制備方法的特征在于使A形式的晶體的懸浮液經(jīng)歷溫度波動或機(jī)械剪切，這在制藥工業(yè)中是復(fù)雜、不易控制且不易重復(fù)的方法。
因此，仍需要用于制備靜電性(electrostaticity)較小的厄貝沙坦的改良方法，從而避免上述缺點(diǎn)，并制備具有適于工業(yè)規(guī)模制備藥物制劑的純度和靜電性的厄貝沙坦。
通過本發(fā)明解決了這些問題。
背景技術(shù)：
EP 0 454 511 B1中描述了厄貝沙坦的合成。在EP 0 708 103以及文章Bernhart，C.A；Perreaut，P.M.，F(xiàn)errari，B.P.等人A new series ofimidazolonesHighly specific and potent nonpeptide AT1 angiotensin IIreceptor antagonists，J.Med.Chem.1993，36，pp.3371-80中稱，根據(jù)EP 0 454511 B1的方法制備了A形式。
在EP 0 708 103中請求保護(hù)厄貝沙坦的晶體形式A和B的制備方法，晶體形式B和含有其的藥物組合物。以前曾稱，該基礎(chǔ)專利或文章的A形式的晶體是針狀的，不吸濕并且不分解。然而，提到了很大的問題，因為它們靜電很高因而非常易于聚集在容器和裝置壁上。如果厄貝沙坦的結(jié)晶采用含水低于10％的溶劑，則形成A形式，如果溶劑系統(tǒng)含水高于10％，則形成B形式。對于后者，發(fā)現(xiàn)其靜電較小并且具有與A形式相同的穩(wěn)定性，而且不轉(zhuǎn)化成前者。據(jù)稱pH不可低于2-3，否則厄貝沙坦B就不沉淀。B形式是厄貝沙坦的互變異構(gòu)形式，其中氫原子位于四唑環(huán)中的N2原子上。這在文章Acta Cryst，1998，C54，p.808-810中也得到了證實，在該文章中公布了X射線結(jié)構(gòu)。
在文章J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，1998，pp.475-481中稱，厄貝沙坦的A形式在pH＝2的鹽酸水溶液中的懸浮液在室溫下36小時后轉(zhuǎn)化成B形式。在pH2-8的水中，A形式轉(zhuǎn)化成B形式。在更高pH下，厄貝沙坦溶解并形成鹽。相反的過程，即B形式至A形式的轉(zhuǎn)化并不發(fā)生。
在WO 99/67236或EP 1089994中請求保護(hù)具有修飾特性的特殊晶體形式的厄貝沙坦，其中晶體的長度和寬度比在1∶1至10∶1之間，優(yōu)選在1∶1至5∶1之間，并且其電容率為0至-10nC/g厄貝沙坦。除了該特殊的晶體形式以外，還請求保護(hù)其制備方法和含有其的藥物組合物。該方法的特征在于使A形式的晶體的懸浮液經(jīng)歷溫度波動或機(jī)械剪切，這在制藥工業(yè)中是復(fù)雜并且不易重復(fù)的方法。由此發(fā)生向具有上述修飾特性的特殊晶體形式的轉(zhuǎn)化。
WO 03/050110公開了厄貝沙坦的新的無定形形式及其制備方法，所述方法包括將晶體形式A或B在室溫下溶解在由鹵代烷烴和醇組成的溶劑混合物中，接著蒸發(fā)溶劑獲得干燥無定形厄貝沙坦。
US 5,541,209公開了厄貝沙坦用于治療和預(yù)防心律失常的用途和由堿溶液制備厄貝沙坦的鈉和鉀鹽。作為可能的藥學(xué)可接受的鹽，除了堿金屬鹽如鈉或鉀鹽以外，還提及了胺鹽如trometramol鹽、氨基酸鹽如精氨酸和賴氨酸鹽以及與酸的加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽和萘-2-磺酸鹽。


圖1表示厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽的X射線粉末衍射圖；圖2表示厄貝沙坦的晶體無水鹽酸鹽的X射線粉末衍射圖；圖3表示厄貝沙坦的無定形無水鹽酸鹽的X射線粉末衍射圖。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及厄貝沙坦鹽酸鹽的新的明確的水合物形式，其由X射線粉末衍射圖和紅外光譜表征，并且含有3分子水和2分子鹽酸結(jié)合于2分子厄貝沙坦。所述厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽由pH值低于1.2，優(yōu)選pH值在1.0至0.5之間的厄貝沙坦的水懸浮液或溶液制備。通過分兩步緩慢加熱所述厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽，首先加熱至溫度約120℃，接著加熱至溫度約120℃至約160℃，形成厄貝沙坦的晶體無水鹽酸鹽。整個加熱持續(xù)超過1小時，優(yōu)選超過3小時。通過快速加熱所述厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽，其持續(xù)短于1小時，優(yōu)選短于20分鐘，形成厄貝沙坦的無定形形式的無水鹽酸鹽。
用作原料的厄貝沙坦可以是任何形式，例如它可以在反應(yīng)溶液中，為粗品形式，在濾液中，為無水、溶劑合物或水合物形式，為無定形形式或為任何已知的晶體形式或它們的混合物形式。
令人驚訝地，我們已發(fā)現(xiàn)由酸化至pH值低于1.2的水懸浮液或溶液，厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽沉淀。通過制備這種鹽，以對工業(yè)規(guī)模的工作中使用而言適宜的經(jīng)濟(jì)和容易的方式避免了厄貝沙坦的不便的靜電性，這種新的形式非常穩(wěn)定，即使在更長的加熱時間和更高的溫度下也不分解。
在下文中描述了該方法的優(yōu)選實施方案。
具體實施例方式
本發(fā)明涉及厄貝沙坦鹽酸鹽的新的明確的倍半水合物形式，其由X射線粉末衍射圖和紅外光譜表征，含有3分子水和2分子鹽酸結(jié)合于2分子厄貝沙坦。實施厄貝沙坦鹽酸鹽的倍半水合物由酸化至pH值低于1.2，優(yōu)選pH值在1.0至0.5之間的厄貝沙坦的水懸浮液或溶液制備。
本發(fā)明還涉及厄貝沙坦的無水鹽酸鹽，其如下制備分兩步緩慢加熱所述厄貝沙坦鹽酸鹽的倍半水合物形式，首先加熱至溫度約120℃，接著加熱至溫度約120℃至約160℃。通過快速加熱厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽，其持續(xù)短于1小時，優(yōu)選短于20分鐘，形成厄貝沙坦的無定形形式的無水鹽酸鹽。
X射線粉末衍射圖用衍射儀Phillips PW 3040/60 X’Pert PRO記錄；CuKα輻射0.1541874nm。
用于本申請中的以下縮寫“s”和“m”意為“s”涉及30％至100％的強(qiáng)相對強(qiáng)度，“m”涉及10％至30％的中等相對強(qiáng)度。
2-丁基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]螺[2-咪唑啉-4，1’-環(huán)戊烷]-5-酮鹽酸鹽的倍半水合物形式由以下數(shù)據(jù)表征典型的X射線粉末衍射圖由以下2-θ值和強(qiáng)度指示表示表1[°2Th.] 強(qiáng)度指示6.98 m7.47 m8.24 s11.01s12.87s13.18s13.97s14.81s
14.96s15.3 s16.30s17.39s17.78s18.30m19.06m20.06s21.02s21.57m22.12s22.53s22.94s23.39s23.59s24.67m26.54s26.97s27.52m28.47m28.90m29.43m2-丁基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]螺[2-咪唑啉-4，1’-環(huán)戊烷]-5-酮鹽酸鹽的倍半水合物形式優(yōu)選由以下2-θ值表征7.47，8.24，11.01，15.33，17.39，22.53，23.39，26.54。
2-丁基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]螺[2-咪唑啉-4，1’-環(huán)戊烷]-5-酮鹽酸鹽的無水晶體形式由以下數(shù)據(jù)表征典型的X射線粉末衍射圖由以下2-θ值和強(qiáng)度指示表示表2[°2Th.]強(qiáng)度指示8.16m
10.20s10.39s11.61s12.38s12.81s13.00s15.74s16.23s17.48s18.22m18.78m20.40s21.83s22.08s22.38s22.71s23.22s23.79m24.38m24.69s24.84m25.25m25.55m25.79s27.07m28.78m29.03m2-丁基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]螺[2-咪唑啉-4，1’-環(huán)戊烷]-5-酮鹽酸鹽的無水形式優(yōu)選由以下2-θ值表征10.39，11.61，12.38，12.81，15.74，17.48，20.40，21.83，22.08，22.38，23.22和25.79。
IP譜在PERKIN ELMER FT-IR Spectrometer SPECTRUM1000上記錄。
用作制備所述厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽和無水形式的厄貝沙坦鹽酸鹽的原料的厄貝沙坦可以是任何形式的，例如它可以在包含于反應(yīng)溶液中時使用，以粗品形式使用，在含有幾種溶劑的濾液中使用，或者以無水或任何溶劑合或水合形式使用，以無定形形式或任何已知晶體形式或它們的混合物使用。
根據(jù)本發(fā)明制備和描述的厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽和厄貝沙坦鹽酸鹽的無水形式還可被用于制備厄貝沙坦的其它多晶型物或無定形形式或它們的混合物。
將任何已知形式的厄貝沙坦或其鹽以任何比例懸浮或溶解在水中，優(yōu)選比例為1∶5至1∶15(w∶w)。該方法可以在0℃至回流溫度之間的溫度，優(yōu)選室溫下進(jìn)行。
為了獲得更均勻的懸浮液，可以加入降低表面張力的化合物，優(yōu)選加入輔助溶劑如醇或其它水溶性有機(jī)溶劑，其加入量優(yōu)選不超過總體積的10％。
用HCl，優(yōu)選用其水溶液形式將厄貝沙坦的懸浮液或溶液酸化至pH值低于1.2，優(yōu)選pH值在1.0至0.5之間。鹽酸的濃度必須足夠高以獲得這樣的pH。在上述pH下攪拌所述懸浮液，優(yōu)選長達(dá)5小時，溫度在0℃至50℃之間，優(yōu)選為室溫。將濾出的產(chǎn)物在50℃至室溫的溫度下真空干燥1至5小時。
分離的產(chǎn)物為厄貝沙坦鹽酸鹽的倍半水合物。可結(jié)合于一分子厄貝沙坦的水量可為5.5％至7.0％，優(yōu)選為6.2％至6.4％的水。
通過分兩步緩慢加熱所述厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽，首先加熱至約120℃，接著加熱至約120℃至約160℃，形成厄貝沙坦的無水鹽酸鹽。整個加熱持續(xù)超過1小時，優(yōu)選超過3小時。通過快速加熱厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽，其持續(xù)短于1小時，優(yōu)選短于20分鐘，形成厄貝沙坦的無定形形式的無水鹽酸鹽。
以兩種加熱或干燥方式，樣品中的水量均逐漸由起始量(高達(dá)7％)降低至最終的厄貝沙坦鹽酸鹽的無水狀態(tài)。因此，也可能分離含水量在0％至7％之間的厄貝沙坦鹽酸鹽的樣品。
作為本發(fā)明目的的厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽和無水鹽酸鹽可用于與藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、添加劑、填充劑、潤滑劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、溶劑或溶劑合物一起制備藥物組合物。
所述藥物組合物可以是片劑、膠囊劑、錠劑、散劑、糖漿劑、溶液劑、混懸劑、軟膏劑或糖衣丸等形式，并且可以含有人工調(diào)味劑、甜味劑等，其在合適的固體或液體載體或稀釋劑中或者在用于制備注射溶液劑或混懸劑的無菌介質(zhì)中。
現(xiàn)在通過以下實施例例示本發(fā)明，這些實施例并不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1在室溫下將厄貝沙坦(1.5g)懸浮在水(15mL)中，并向其中加入甲醇(1.5mL)。隨后用1M HCl將該懸浮液酸化至pH0.8，為此使用6.8mL該溶液。將該懸浮液在室溫下攪拌2小時，此后過濾出沉淀。將產(chǎn)物在50℃真空干燥器中干燥1小時，并分離厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽(1.58g)。
IR(特征峰)1760，1639，1513，1323，943，741cm-1。
NMR相應(yīng)于厄貝沙坦水(KF)6.25％厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽的元素分析厄貝沙坦*HCl*1.5 H2O的計算值61.03％C，6.56％H，17.08％N測定值60.79％C，6.70％H，17.02％N實施例2將厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽(3.25g)在燒瓶中于鼓入氮?dú)庀戮徛訜嶂?20℃。將其加熱3小時。隨后在1.5小時內(nèi)繼續(xù)加熱至160℃。當(dāng)達(dá)到該溫度時，停止加熱，并冷卻沉淀物。
分離厄貝沙坦的無水晶體鹽酸鹽。
IR(特征峰)1774，1627，1518，1329，1070，756cm-1。
NMR相應(yīng)于厄貝沙坦厄貝沙坦鹽酸鹽的元素分析厄貝沙坦*HCl的計算值64.58％C，6.29％H，18.07％N測定值64.27％C，6.38％H，17.96％N實施例3在鼓入氬氣過程中，將所述燒瓶在油浴上加熱至160℃。接著向其中加入厄貝沙坦HCl*1 1/2水(3g)，并將其溫和攪拌15分鐘。該物質(zhì)溶解，并使熔化物緩慢冷卻至室溫直至其固化。粉碎該產(chǎn)物并分離無定形無水厄貝沙坦HCl。
T＝120-147℃IR(特征峰)1773，1627，1509，1321，1065，758cm-1。
NMR相應(yīng)于厄貝沙坦
權(quán)利要求
1.厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽，其特征在于其含有2分子鹽酸和3分子水結(jié)合于2分子厄貝沙坦。
2.厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽，其由圖1的X射線粉末衍射圖表征。
3.厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽，其由X射線粉末衍射圖中的以下2-θ值表征6.98，7.47，8.24，11.01，12.87，13.18，13.97，14.81，14.96，15.33，16.30，17.39，17.78，18.30，19.06，20.06，21.02，21.57，22.12，22.53，22.94，23.39，23.59，24.67，26.54，26.97，27.52，28.47，28.90和29.43。
4.厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽，其優(yōu)選由以下2-θ值表征7.47，8.24，11.01，15.33，17.39，22.53，23.39和26.54。
5.厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽，其特征在于其在IR譜中在1760，1639，1513，1323，943，741cm-1處具有特征峰。
6.厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽，其特征在于根據(jù)卡爾·費(fèi)歇爾測定方法，其含有5.5％至7.0％，優(yōu)選6.2％至6.4％的水。
7.厄貝沙坦的鹽酸鹽，其含有0％至7％的水。
8.厄貝沙坦的鹽酸鹽，其含有1分子鹽酸結(jié)合于1分子厄貝沙坦。
9.厄貝沙坦的鹽酸鹽的無水晶體形式，其含有1分子鹽酸結(jié)合于1分子厄貝沙坦。
10.厄貝沙坦的鹽酸鹽的無水晶體形式，其由圖2的X射線粉末衍射圖表征。
11.厄貝沙坦的鹽酸鹽的無水晶體形式，其由X射線粉末衍射圖中的以下2-θ值表征8.16，10.20，10.39，11.61，12.38，12.81，13.00，15.74，16.23，17.48，18.22，18.78，20.40，21.83，22.08，22.38，22.71，23.22，23.79，24.38，24.69，24.84，25.25，25.55，25.79，27.07，28.78和29.03。
12.厄貝沙坦的鹽酸鹽的無水晶體形式，其優(yōu)選由以下2-θ值表征10.39，11.61，12.38，12.81，15.74，17.48，20.40，21.83，22.08，22.38，23.22和25.79。
13.厄貝沙坦的鹽酸鹽的無水晶體形式，其特征在于其在IR譜圖中在1774，1627，1518，1329，1070，756cm-1處具有特征峰。
14.厄貝沙坦的鹽酸鹽的無水無定形形式，其含有1分子鹽酸結(jié)合于1分子厄貝沙坦。
15.厄貝沙坦的鹽酸鹽的無水無定形形式，其由圖3的X射線粉末衍射圖表征。
16.厄貝沙坦的鹽酸鹽的無水無定形形式，其特征在于其在IR譜圖中在1773，1627，1509，1321，1065，758cm-1處具有特征峰。
17.權(quán)利要求1至6的厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽的制備方法，其特征在于將厄貝沙坦在水中的懸浮液或溶液用HCl酸化至pH值低于1.2，并接著攪拌，直至厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽沉淀。
18.權(quán)利要求17的厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽的制備方法，其特征在于向所述厄貝沙坦在水中的含水懸浮液或溶液中加入降低水表面張力的化合物，接著用HCl將其酸化至pH值低于1.2，優(yōu)選酸化至pH值為1.0至0.5，并在0℃至回流溫度的溫度下，優(yōu)選在室溫下攪拌幾小時，直至厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽沉淀。
19.權(quán)利要求18的厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所加入的降低水表面張力的化合物選自醇。
20.權(quán)利要求17的厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，將沉淀的厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽在真空和50℃至室溫的溫度下干燥1至5小時。
21.厄貝沙坦的鹽酸鹽的無水晶體形式的制備方法，其特征在于將所述厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽分兩步緩慢加熱，首先加熱至溫度約120℃，接著加熱至溫度約120℃至約160℃，其中整個加熱持續(xù)超過1小時。
22.權(quán)利要求21的厄貝沙坦的鹽酸鹽的無水晶體形式的制備方法，其中整個加熱的持續(xù)時間優(yōu)選超過3小時。
23.厄貝沙坦的鹽酸鹽的無水無定形形式的制備方法，其特征在于將所述厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽快速加熱至約160℃，其中整個加熱持續(xù)短于1小時。
24.權(quán)利要求23的厄貝沙坦的鹽酸鹽的無水無定形形式的制備方法，其中整個加熱的持續(xù)時間優(yōu)選短于20分鐘。
25.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1至16的一種或多種鹽酸鹽和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、添加劑、填充劑、潤滑劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、溶劑或溶劑合物。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其為片劑、膠囊劑、錠劑、散劑、糖漿劑、溶液劑、混懸劑、軟膏劑或糖衣丸。
27.權(quán)利要求25和26的藥物組合物，其用于治療高血壓和心臟衰弱。
28.權(quán)利要求1至16的一種或多種鹽酸鹽或權(quán)利要求25和26的藥物組合物在制備治療高血壓或心臟衰弱的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及厄貝沙坦的倍半水合物鹽酸鹽和厄貝沙坦的無水鹽酸鹽。用作制備所述厄貝沙坦鹽酸鹽原料的厄貝沙坦可以是任何形式的，例如它可以在包含于反應(yīng)溶液中時使用，以粗品形式使用，在含有幾種溶劑的濾液中使用，或者以無水或任何溶劑合或水合形式使用，以無定形形式或任何已知晶體形式或它們的混合物使用。
文檔編號A61K31/415GK1993354SQ200580025692
公開日2007年7月4日 申請日期2005年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月29日
發(fā)明者西爾沃·祖潘契奇, 馬泰·斯姆爾科利, 雷娜塔·杰克塞 申請人:新梅斯托克爾卡·托瓦納·茲德拉維爾公司