專利名稱：減少瘢痕組織形成的聯(lián)合用藥療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及預(yù)防手術(shù)操作、外傷或創(chuàng)傷后瘢痕組織形成和/或粘連的裝置和方法。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括抗增殖藥的醫(yī)用裝置。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括抗血小板藥(即，例如GPIIb/IIIa抑制劑)的裝置和方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防瘢痕組織和/或粘連形成的醫(yī)用裝置，包括細胞生長抑制抗增殖藥與其它藥物的組合，所述其它藥物包括，但不限于抗血小板藥、抗血栓形成藥或抗凝血藥。
背景技術(shù)：
術(shù)后瘢痕組織和/或粘連形成和血管狹窄是腹部、神經(jīng)、血管或其它類型的手術(shù)后的主要問題。例如，吻合部位上的血管狹窄通常因該部位上不希望的瘢痕組織和/或粘連增生所致。
過度術(shù)后瘢痕組織和/或粘連形成和血管狹窄是使用傳統(tǒng)的開放式關(guān)節(jié)鏡/腹腔鏡操作的腹部、神經(jīng)、脊柱、血管、胸廓或其它類型的手術(shù)后的主要問題。
瘢痕組織和/或粘連形成損傷的天然愈合過程的組成部分，此時身體通常開始完整和快速的傷口愈合反應(yīng)，從而產(chǎn)生重建的修復(fù)組織。然而，在某些情況中，這種正常的愈合過程可以產(chǎn)生過度的瘢痕組織和/或粘連。
在某些類型的手術(shù)或損傷后，過度的瘢痕組織和/或粘連產(chǎn)生是影響手術(shù)和愈合效果的主要問題。例如，在青光眼手術(shù)中，目前將幾種抗-瘢痕形成和/或粘連方案用于改善手術(shù)效果，但它們因嚴重的并發(fā)癥而在臨床上的應(yīng)用有限。對手術(shù)結(jié)果產(chǎn)生負面影響的過度瘢痕組織和/或粘連產(chǎn)生的其它實例包括粘連松解術(shù)、血管成形術(shù)、脊柱手術(shù)、血管手術(shù)和心臟手術(shù)。
現(xiàn)有技術(shù)在術(shù)后和創(chuàng)傷后治療中無法使用具有低醫(yī)療風(fēng)險度和高治療有益性的藥物顯著減少瘢痕組織和/或粘連形成。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及預(yù)防手術(shù)操作后、外傷和傷口瘢痕組織和/或粘連形成的裝置和方法。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括抗增殖藥的醫(yī)用裝置。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括抗血小板藥(即，例如GPIIb/IIIa抑制劑)的裝置和方法。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防瘢痕組織和/或粘連形成的醫(yī)用裝置，它包括細胞生長抑制抗增殖藥與其它藥物的組合，所述其它藥物包括，但不限于抗血小板藥，抗血栓形成藥或抗凝血藥。
本發(fā)明不限于包括GPIIb/IIIa抑制劑和抗增殖藥的組合物和方法。本發(fā)明還涉及與本文所述那些類似的使GPIIb/IIIa抑制劑為唯一的藥物活性化合物的實施方案。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及與醫(yī)用裝置結(jié)合的組合物，所述組合物包括GPIIb/IIIa抑制劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及抑制或減少血纖蛋白鞘形成、瘢痕組織和/或粘連形成的方法，包括對進行或手術(shù)操作后的患者給予GPIIb/IIIa抑制劑，所述手術(shù)操作可以導(dǎo)致血纖蛋白鞘形成、瘢痕組織和/或粘連形成或處于發(fā)生它們的風(fēng)險中。
本發(fā)明的一個實施方案涉及與聚合物醫(yī)用裝置結(jié)合的組合物，所述組合物包括GPIIb/IIIa抑制劑。在一個實施方案中，該組合物進一步包括雷帕霉素。在一個實施方案中，所述GPIIb/IIIa抑制劑選自包括珍米洛非班、克羅嗎啡班(cromafiban)、依拉非班、奧波非班、羅昔非班、西拉非班、RPR 109891、UR-4033、UR-3216、UR-2922、阿昔單抗、替羅非班或依替巴肽的組。在一個實施方案中，所述組合物進一步包括抗凝血酶。在另一個實施方案中，所述組合物進一步包括抗凝血藥。在另一個實施方案中，所述組合物提供控釋藥物洗脫。在一個實施方案中，所述組合物包括與所述聚合物醫(yī)用裝置共價結(jié)合的親水性聚合物。在一個實施方案中，所述聚合物醫(yī)用裝置包括一種聚合物，它選自但不限于硅氧烷、聚氨基甲酸酯和聚氯乙烯。在一個實施方案中，所述醫(yī)用裝置選自包括透析/血漿分離置換導(dǎo)管、透析導(dǎo)管、腹膜透析導(dǎo)管、固定尖頭透析導(dǎo)管的組。在另一個實施方案中，所述醫(yī)用裝置包括合成血管移植物。在另一個實施方案中，所述醫(yī)用裝置包括抗粘連膜屏障。在一個實施方案中，所述膜屏障包括氧化再生纖維素。
本發(fā)明的一個實施方案涉及包括GPIIb/IIIa抑制劑的組合物。在一個實施方案中，該實施方案的組合物進一步包括雷帕霉素。在一個實施方案中，所述GPIIb/IIIa抑制劑選自包括珍米洛非班、克羅嗎啡班、依拉非班、奧波非班、羅昔非班、西拉非班、RPR109891、UR-4033、UR-3216、UR-2922、阿昔單抗、替羅非班或依替巴肽的組。在一個實施方案中，所述組合物進一步包括抗凝血酶藥。在一個實施方案中，所述抗凝血酶藥包括比伐盧定。在一個實施方案中，所述組合物進一步包括抗凝血藥。在一個實施方案中，所述組合物進一步包括基于聚合物的介質(zhì)。在一個實施方案中，所述介質(zhì)提供控釋藥物洗脫。在一個實施方案中，所述介質(zhì)中的所述聚合物選自包括聚乙烯吡咯烷酮、聚(丙烯酸)、聚(乙烯基乙酰胺)、聚(丙二醇)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)，和聚(苯乙烯-b-異丁烯-b-苯乙烯)的組。在一個實施方案中，所述介質(zhì)與醫(yī)用裝置結(jié)合。在一個實施方案中，所述醫(yī)用裝置選自包括透析/血漿分離置換導(dǎo)管、透析導(dǎo)管、腹膜透析導(dǎo)管、固定尖頭透析導(dǎo)管的組。
本發(fā)明的一個實施方案涉及包括PEA聚合物的組合物，其中所述聚合物包括GPIIb/IIIa抑制劑。在一個實施方案中，所述組合物進一步包括雷帕霉素。在一個實施方案中，所述GPIIb/IIIa抑制劑選自包括珍米洛非班、克羅嗎啡班、依拉非班、奧波非班、羅昔非班、西拉非班、RPR 109891、UR-4033、UR-3216、UR-2922、阿昔單抗、替羅非班或依替巴肽的組。在一個實施方案中，所述組合物進一步包括抗凝血酶藥。在一個實施方案中，所述抗凝血酶藥包括比伐盧定。在一個實施方案中，所述組合物進一步包括抗凝血藥。在一個實施方案中，所述聚合物包括賴氨酸。在另一個實施方案中，所述聚合物包括亮氨酸。在另一個實施方案中，所述聚合物提供控釋藥物洗脫。在一個實施方案中，所述聚合物與血管包裹物結(jié)合。在一個實施方案中，所述聚合物與醫(yī)用裝置結(jié)合。在一個實施方案中，所述醫(yī)用裝置選自包括透析/血漿分離置換導(dǎo)管、透析導(dǎo)管、腹膜透析導(dǎo)管、固定尖頭透析導(dǎo)管的組。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種方法，包括a)提供；i)進行或手術(shù)操作后的患者，所述操作導(dǎo)致瘢痕組織和/或粘連形成；ii)包括GPIIb/IIIa抑制劑的組合物；和b)對所述患者給予所述組合物，在這類條件下使得所述瘢痕組織和/或粘連形成得到減少。在一個實施方案中，該組合物進一步包括雷帕霉素。在一個實施方案中，所述GPIIb/IIIa抑制劑選自包括珍米洛非班、克羅嗎啡班、依拉非班、奧波非班、羅昔非班、西拉非班、RPR109891、UR-4033、UR-3216、UR-2922、阿昔單抗、替羅非班或依替巴肽的組。在一個實施方案中，所述手術(shù)操作選自包括腎移植和吻合術(shù)的組。在一個實施方案中，所述給藥包括膜屏障。在另一個實施方案中，所述給藥包括水溶液，其中所述溶液在接觸所述患者時聚合。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種方法，包括a)提供；i)進行或手術(shù)操作后的患者，所述操作導(dǎo)致瘢痕組織和/或粘連形成；ii)包括PEA聚合物的組合物，其中所述聚合物包括GPIIb/IIIa抑制劑；和b)對所述患者給予所述組合物，在這類條件下使得所述瘢痕組織和/或粘連形成得到減少。在一個實施方案中，該聚合物進一步包括雷帕霉素。在一個實施方案中，所述GPIIb/IIIa抑制劑選自包括珍米洛非班、克羅嗎啡班、依拉非班、奧波非班、羅昔非班、西拉非班、RPR109891、UR-4033、UR-3216、UR-2922、阿昔單抗、替羅非班或依替巴肽的組。在一個實施方案中，所述手術(shù)操作選自包括腎移植和吻合木的組。在一個實施方案中，所述組合物進一步包括抗凝血酶藥。在一個實施方案中，所述抗凝血酶藥包括比伐盧定。在一個實施方案中，所述組合物進一步包括抗凝血藥。在一個實施方案中，所述聚合物包括賴氨酸。在另一個實施方案中，所述聚合物包括亮氨酸。在另一個實施方案中，所述聚合物提供控釋藥物洗脫。在一個實施方案中，所述聚合物與血管包裹物結(jié)合。在一個實施方案中，所述聚合物與醫(yī)用裝置結(jié)合。在一個實施方案中，所述醫(yī)用裝置選自包括透析/血漿分離置換導(dǎo)管、透析導(dǎo)管、腹膜透析導(dǎo)管、固定尖頭透析導(dǎo)管的組。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種方法，包括a)提供；i)進行或手術(shù)操作后的患者，所述操作具有瘢痕組織和/或粘連形成的風(fēng)險；ii)包括GPIIb/IIIa抑制劑的組合物；和b)對所述患者給予所述組合物，在這類條件下使得所述瘢痕組織和/或粘連形成得到減少。在一個實施方案中，該組合物進一步包括雷帕霉素。在一個實施方案中，所述GPIIb/IIIa抑制劑選自包括珍米洛非班、克羅嗎啡班、依拉非班、奧波非班、羅昔非班、西拉非班、RPR109891、UR-4033、UR-3216、UR-2922、阿昔單抗、替羅非班或依替巴肽的組。在一個實施方案中，在一個實施方案中，所述手術(shù)操作選自包括腎移植和吻合木的組。在一個實施方案中，所述給藥包括膜屏障。在另一個實施方案中，所述給藥包括水溶液，其中所述溶液在接觸所述患者時聚合。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種方法，包括a)提供；i)進行或手術(shù)操作后的患者，所述操作具有瘢痕組織和/或粘連形成的風(fēng)險；ii)包括PEA聚合物的組合物，其中所述聚合物包括GPIIb/IIIa抑制劑；和b)對所述患者給予所述組合物，在這類條件下使得所述瘢痕組織和/或粘連形成得到減少。在一個實施方案中，該聚合物進一步包括雷帕霉素。在一個實施方案中，所述GPIIb/IIIa抑制劑選自包括珍米洛非班、克羅嗎啡班、依拉非班、奧波非班、羅昔非班、西拉非班、RPR109891、UR-4033、UR-3216、UR-2922、阿昔單抗、替羅非班或依替巴肽的組。在一個實施方案中，所述手術(shù)操作選自包括腎移植和吻合木的組。在一個實施方案中，所述組合物進一步包括抗凝血酶藥。在一個實施方案中，所述抗凝血酶藥包括比伐盧定。在一個實施方案中，所述組合物進一步包括抗凝血藥。在一個實施方案中，所述聚合物包括賴氨酸。在另一個實施方案中，所述聚合物包括亮氨酸。在另一個實施方案中，所述聚合物提供控釋藥物洗脫。在一個實施方案中，所述聚合物與血管包裹物結(jié)合。在一個實施方案中，所述聚合物與醫(yī)用裝置結(jié)合。在一個實施方案中，所述醫(yī)用裝置選自包括透析/血漿分離置換導(dǎo)管、透析導(dǎo)管、腹膜透析導(dǎo)管、固定尖頭透析導(dǎo)管的組。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種方法，包括a)提供；i)進行透析導(dǎo)管放置操作的患者，所述操作導(dǎo)致血纖蛋白鞘形成；ii)與透析導(dǎo)管結(jié)合的組合物，所述組合物包括GPIIb/IIIa抑制劑，其中將所述導(dǎo)管放置在所述患者體內(nèi)以便進行所述透析操作；和b)將所述導(dǎo)管放置在所述體內(nèi)，在這類條件下使得血纖蛋白鞘形成得到減少。在一個實施方案中，所述組合物進一步包括雷帕霉素。在一個實施方案中，所述GPIIb/IIIa抑制劑選自包括珍米洛非班、克羅嗎啡班、依拉非班、奧波非班、羅昔非班、西拉非班、RPR 109891、UR-4033、UR-3216、UR-2922、阿昔單抗、替羅非班或依替巴肽的組。在一個實施方案中，所述導(dǎo)管選自包括腹膜導(dǎo)管和股動脈導(dǎo)管的組。在一個實施方案中，所述導(dǎo)管包括不粘連的腔表面。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種方法，包括a)提供；i)進行透析導(dǎo)管放置操作的患者，所述操作具有血纖蛋白鞘形成的風(fēng)險；ii)與透析導(dǎo)管結(jié)合的組合物，所述組合物包括GPIIb/IIIa抑制劑，其中將所述導(dǎo)管放置在所述患者體內(nèi)以便進行所述透析操作；和b)將所述導(dǎo)管放置在所述患者的體內(nèi)，在這類條件下使得血纖蛋白鞘形成得到減少。在一個實施方案中，所述組合物進一步包括雷帕霉素。在一個實施方案中，所述GPIIb/IIIa抑制劑選自包括珍米洛非班、克羅嗎啡班、依拉非班、奧波非班、羅昔非班、西拉非班、RPR109891、UR-4033、UR-3216、UR-2922、阿昔單抗、替羅非班或依替巴肽的組。在一個實施方案中，所述導(dǎo)管選自包括腹膜導(dǎo)管膜和股動脈導(dǎo)管的組。在一個實施方案中，所述導(dǎo)管包括不粘連的腔表面。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及基于水凝膠的生物粘合劑的組合物，包括i)第一種包括西羅莫司和西羅莫司類似物以及功能性聚合物的介質(zhì)；和ii)第二種包括小交聯(lián)劑分子的介質(zhì)。在一個實施方案中，所述交聯(lián)劑分子選自包括乙氧基化甘油類、肌醇類、三羥甲基丙烷類、琥珀酸酯類、戊二酸酯類、乙醇酸酯類/2-羥基丁酸酯和乙醇酸酯/4-羥基脯氨酸的組。在另一個實施方案中，所述功能性聚合物選自包括聚環(huán)氧乙烷和聚乙二醇的組。在一個實施方案中，第一種介質(zhì)進一步包括選自抗血小板藥、抗凝血酶藥、抗凝血藥或抗炎藥的組的補充或互補藥物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及使手術(shù)部位接觸基于水凝膠的生物粘合劑的方法，包括a)提供；i)手術(shù)部位；和ii)注射器，該注射器包括I)含有第一種含水介質(zhì)的第一針桶，所述第一種含水介質(zhì)包括西羅莫司和西羅莫司類似物和功能性聚合物；和II)含有第二種含水介質(zhì)的第二針桶，所述第二種含水介質(zhì)包括小交聯(lián)劑分子；b)在混合所述第一種和第二種介質(zhì)的條件下使所述第一種和第二種介質(zhì)接觸所述手術(shù)部位；c)通過自聚合反應(yīng)啟動所述混合的第一種和第二種介質(zhì)的交聯(lián)而生成生物粘合劑層。在一個實施方案中，接觸包括噴霧。在一個實施方案中，第一種和第二種介質(zhì)的接觸包括依次進行。在一個實施方案中，在接觸手術(shù)部位前混合第一種和第二種介質(zhì)。在一個實施方案中，第一種含水介質(zhì)進一步包括選自抗血小板藥、抗凝血酶藥、抗凝血藥或抗炎藥的組的補充或互補藥物。
本發(fā)明還涉及使瘢痕組織和/或粘連形成減少的裝置和方法，包括西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物。在一個實施方案中，瘢痕組織和/或粘連形成在手術(shù)操作后得到減少。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及減少手術(shù)操作后瘢痕組織和/或粘連形成的手術(shù)包裹物，包括GPIIIa/IIb抑制劑。在一個實施方案中，所述包裹物進一步包括西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及減少患有腎終末期疾病的患者手術(shù)操作后瘢痕組織和/或粘連形成的手術(shù)包裹物，包括GPIIIa/IIb抑制劑和/或細胞生長抑制抗增殖藥(即，例如西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物)。在另一個實施方案中，本發(fā)明進一步包括抗血小板或抗凝血酶藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明進一步包括抗凝血藥。
本發(fā)明的幾個實施方案包括用于預(yù)防性治療構(gòu)建動靜脈移植物、動脈-動脈移植物或動靜脈瘺后血管增殖性疾病的方法。其它實施方案包括治療構(gòu)建動靜脈移植物、動脈-動脈移植物或動靜脈瘺后出現(xiàn)的血管增殖性疾病。其它實施方案包括治療性減少和/或預(yù)防血纖蛋白鞘形成。盡管不一定要理解本發(fā)明的機理，但是認為本文所述涉及治療的血管增殖性疾病可以包括血栓形成、血栓栓塞和血栓阻塞。
本發(fā)明的一個實施方案涉及包括細胞生長抑制抗增殖藥的裝置，所述藥物與設(shè)計用來一般放置在連接手術(shù)或手術(shù)治療的患者組織周圍(即，例如緊密相鄰)的手術(shù)材料結(jié)合。在一個實施方案中，所述細胞生長抑制抗增殖藥預(yù)防過度術(shù)后瘢痕組織和/或粘連形成(即，使得瘢痕組織和/或粘連形成總體減少)。在一個實施方案中，所述手術(shù)材料包括縫合線。在另一個實施方案中，所述手術(shù)材料包括網(wǎng)狀物或紗布(即，例如針織或編織固體片)。在一個實施方案中，所述網(wǎng)狀物或紗布包括纖維。在一個實施方案中，所述手術(shù)材料包括小間隙(即，例如氣孔)。在一個實施方案中，所述手術(shù)材料包括海綿。在另一個實施方案中，所述手術(shù)材料包括U形釘。在另一個實施方案中，藥物結(jié)合于其上的所述手術(shù)材料可以為永久性植入物或它可以為生物可降解的。在一個實施方案中，所述藥物可以與可吸收的止血紗(即，例如SurgicelTM，Johnson&Johnson)或Vicryl網(wǎng)眼產(chǎn)品結(jié)合。在一個實施方案中，所述細胞生長抑制抗增殖藥包括西羅莫司、他克莫司或西羅莫司類似物。在另一個實施方案中，所述手術(shù)材料進一步包括抗血小板或抗凝血酶藥。在另一個實施方案中，所述手術(shù)材料進一步包括抗凝血藥。在一個實施方案中，藥物從生物可降解的手術(shù)材料中釋放，減少細胞增殖并且減少手術(shù)部位上或鄰近處的瘢痕組織形成和/或粘連。在另一個實施方案中，藥物從生物可降解的手術(shù)材料中釋放，減少細胞增殖并且減少手術(shù)部位上或鄰近處的血栓形成。在一個實施方案中，所述裝置的使用方法進一步包括全身性給予補充藥物。在一個實施方案中，全身給藥可以選自如下的組包括，但不限于口服法、通過透皮貼劑、霜劑或軟膏劑、通過吸入和通過栓劑。在一個實施方案中，所述互補藥物包括，但不限于細胞生長抑制抗增殖藥(即，例如西羅莫司、他克莫司或西羅莫司類似物)、抗炎藥、皮質(zhì)類固醇、抗血栓藥、抗血小板藥、抗生素、抗菌藥、抗病毒藥、止痛藥和麻醉藥。在一個實施方案中，從手術(shù)操作前至少1小時到長達5天時開始給予所述互補藥物。在另一個實施方案中，在所述手術(shù)操作后至少1天到長達六十(60)天的期限給予補充藥物。應(yīng)理解可以在不使用任何本文所述裝置的情況下全身給予補充藥物。應(yīng)理解除了施用與本文所述裝置中的任意一種或多種結(jié)合的細胞生長抑制抗增殖藥外還可以全身給予所述補充藥物。還應(yīng)理解可以使用一種結(jié)合在裝置上的細胞生長抑制抗增殖藥與多種不同用于全身給藥的補充藥物獲得最佳結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知所述補充藥物劑量取決于所用的具體藥物、患者情況(即，健康和一般情況良好)和特征(即，例如體重、身高、年齡、代謝、預(yù)先存在的情況等)。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及包括GPIIb/IIIa抑制劑的手術(shù)閉合術(shù)材料。在一個實施方案中，所述手術(shù)閉合術(shù)材料進一步包括抗血小板或抗凝血酶藥。在另一個實施方案中，所述手術(shù)閉合術(shù)材料進一步包括抗凝血藥。在一個實施方案中，閉合包括縫合線。在另一個實施方案中，閉合包括U形釘。在一個實施方案中，閉合用于連接身體組織。在一個實施方案中，閉合用于連接兩條血管。在一個實施方案中，血管連接包括吻合。在一個實施方案中，結(jié)合的藥物從閉合處釋放并且導(dǎo)致細胞增殖減少和由此血管壁縫合穿透部位上的瘢痕組織和/或粘連形成減少。在一個實施方案中，將所述閉合材料置于皮膚內(nèi)。在另一個實施方案中，在整形外科手術(shù)過程中使用閉合材料。在另一個實施方案中，在眼部手術(shù)過程中使用閉合材料。在一個實施方案中，所述閉合是生物可再吸收的。在另一個實施方案中，所述閉合是不能生物再吸收的。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及包括細胞生長抑制抗增殖藥的手術(shù)材料，能夠?qū)⑵浞湃胧中g(shù)操作部位或一般將其包敷在手術(shù)部位周圍，其中所述藥物減少手術(shù)操作部位上的瘢痕組織和/或粘連形成。在另一個實施方案中，所述手術(shù)材料進一步包括抗血小板或抗凝血酶藥。在另一個實施方案中，所述手術(shù)材料進一步包括抗凝血藥。在一個實施方案中，將所述手術(shù)材料包敷在手術(shù)操作部位周圍，所述手術(shù)操作部位選自如下組包括，但不限于血管、輸尿管、膽管、輸卵管和手術(shù)生成吻合的部位上的任意其它人體血管。在一個實施方案中，所述藥物從包裹物中釋放并且減少吻合部位或鄰近處的瘢痕組織和/或粘連形成。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及適合于放置在身體組織之間的生物可降解的手術(shù)材料或網(wǎng)狀物，它包括緩慢從手術(shù)材料中洗脫以減少與術(shù)后粘連和/或瘢痕組織和/或粘連形成相關(guān)的細胞增殖的結(jié)合藥物。在另一個實施方案中，所述手術(shù)材料進一步包括抗血小板或抗凝血酶藥。在另一個實施方案中，所述手術(shù)材料進一步包括抗凝血藥。在一個實施方案中，結(jié)合的藥物包括細胞生長抑制抗增殖藥，諸如西羅莫司、他克莫司或西羅莫司類似物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及能夠放入患者體內(nèi)的裝置，其中該裝置帶有結(jié)合的細胞生長抑制抗增殖藥。在另一個實施方案中，該裝置進一步包括抗血小板或抗凝血酶藥。在另一個實施方案中，該裝置進一步包括抗凝血藥。在一個實施方案中，裝置的放置進一步包括給予補充藥物。在一個實施方案中，該裝置包括網(wǎng)狀物、紗布或繃帶。在另一個實施方案中，該裝置包括醫(yī)用裝置。在一個實施方案中，所述補充藥物可以為從手術(shù)操作前的某些時間開始和/或該操作后持續(xù)一定時間的作為全身給藥的相同或不同的細胞生長抑制抗增殖藥，以便減少過度術(shù)后瘢痕組織和/或粘連形成。在一個實施方案中，所述患者為人。在另一個實施方案中，所述患者為非人的動物。
本發(fā)明的一個實施方案涉及包括手術(shù)包裹物和GPIIb/IIIa抑制劑的手術(shù)材料。在一個實施方案中，所述包裹物進一步包括細胞生長抑制抗增殖藥.在一個實施方案中，所述細胞生長抑制抗增殖藥與介質(zhì)結(jié)合。在另一個實施方案中，所述手術(shù)材料進一步包括抗血小板或抗凝血酶藥。在另一個實施方案中，所述手術(shù)材料包括抗凝血藥。在一個實施方案中，用介質(zhì)完全覆蓋手術(shù)包裹物。在另一個實施方案中，用介質(zhì)部分覆蓋手術(shù)包裹物。在另一個實施方案中，所述細胞生長抑制抗增殖藥與手術(shù)包裹物結(jié)合。在一個實施方案中，所述介質(zhì)包括至少一種細胞生長抑制抗增殖藥，所述至少一種細胞生長抑制抗增殖藥選自下組包括，但不限于西羅莫司、原癌基因的反義、他克莫司、依維莫司、CCI-779、7-表-雷帕霉素、7-硫代甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫代甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素。在一個實施方案中，所述手術(shù)包裹物包括環(huán)狀包裹物。在另一個實施方案中，所述手術(shù)包裹物包括狹縫環(huán)狀包裹物。在另一個實施方案中，所述手術(shù)包裹物包括平坦的長方形。在另一個實施方案中，所述手術(shù)包裹物包括手術(shù)閉合物。在一個實施方案中，手術(shù)閉合物選自下組包括，但不限于縫合線和U形釘。在一個實施方案中，所述手術(shù)包裹物是生物可降解的。在一個實施方案中，所述生物可降解的手術(shù)包裹物包括至少一種聚-丙交酯聚合物。在另一個實施方案中，所述生物可降解的手術(shù)包裹物包括至少一種聚-乙交酯聚合物。在一個實施方案中，所述手術(shù)包裹物為洗脫藥物的。在一個實施方案中，所述手術(shù)包裹物為生物穩(wěn)定的。在一個實施方案中，所述介質(zhì)包括微粒、脂質(zhì)體、凝膠、水凝膠、干凝膠和泡沫。在另一個實施方案中，所述手術(shù)包裹物進一步包括補充的藥物。在另一個實施方案中，所述手術(shù)包裹物進一步包括至少一種手術(shù)閉合物，其中所述閉合物能夠固定吻合。
本發(fā)明的一個實施方案涉及一種方法，包括a)提供i)進行或手術(shù)操作后的患者；ii)至少一種補充的藥物；和iii)細胞生長抑制抗增殖藥；和b)對所述患者給予所述細胞生長抑制抗增殖藥與所述補充藥物的組合，其中所述手術(shù)操作的效果得以改善。在一個實施方案中，所述補充藥物選自下組包括，但不限于細胞生長抑制抗增殖藥、抗炎藥、皮質(zhì)類固醇、抗血栓藥、抗血小板藥、抗生素、抗菌藥、抗病毒藥、消毒劑、止痛藥和麻醉藥。在另一個實施方案中，該方法進一步包括抗血小板或抗凝血酶藥。在另一個實施方案中，該方法進一步包括抗凝血藥。在一個實施方案中，所述細胞生長抑制抗增殖藥選自下組包括，但不限于西羅莫司、原癌基因的反義、他克莫司、依維莫司、CCI-779、7-表-雷帕霉素、7-硫代甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫代甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素。在一個實施方案中，該方法進一步包括給予在皮膚軟膏劑中的第二種細胞生長抑制抗增殖藥。在一個實施方案中，該方法進一步包括使包括第三種細胞生長抑制抗增殖藥的手術(shù)材料接觸手術(shù)部位。在一個實施方案中，所述手術(shù)材料包括平坦的長方形。在另一個實施方案中，所述手術(shù)材料包括手術(shù)閉合物。在一個實施方案中，所述手術(shù)閉合物選自下組包括，但不限于縫合線和U形釘。在一個實施方案中，所述手術(shù)材料包括手術(shù)包裹物。在一個實施方案中，所述手術(shù)材料包括環(huán)狀手術(shù)包裹物。在一個實施方案中，所述手術(shù)材料包括狹縫環(huán)狀手術(shù)包裹物。
本發(fā)明的一個實施方案涉及一種方法，包括a)提供i)進行或手術(shù)操作后的患者；和ii)包括細胞生長抑制抗增殖藥的手術(shù)材料；和b)使所述手術(shù)材料接觸所述患者，在這類條件下瘢痕組織和/或粘連形成得到減少。在一個實施方案中，所述細胞生長抑制抗增殖藥選自下組包括，但不限于西羅莫司、原癌基因的反義、他克莫司、依維莫司、CCI-779、7-表-雷帕霉素、7-硫代甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫代甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素。在一個實施方案中，所述手術(shù)材料進一步包括抗血小板或抗凝血酶藥。在另一個實施方案中，所述手術(shù)材料進一步包括抗凝血藥。在一個實施方案中，所述手術(shù)操作包括吻合。在一個實施方案中，所述吻合包括選自下組的管道，包括，但不限于動脈、靜脈、輸尿管、尿道、人造移植物、空腸、回腸、十二指腸、結(jié)腸、膽管或輸卵管。在一個實施方案中，該方法進一步包括在所述手術(shù)操作前一天給予至少一種補充的藥物。在一個實施方案中，所述補充藥物選自下組包括，但不限于細胞生長抑制抗增殖藥、抗炎藥、皮質(zhì)類固醇、抗血栓藥、抗血小板藥、抗生素、抗菌藥、抗病毒藥、消毒劑、止痛藥和麻醉藥。在一個實施方案中，該方法進一步包括在所述手術(shù)操作后至少1天給予至少一種第二種補充的藥物。在一個實施方案中，所述第二種補充的藥物選自下組包括，但不限于細胞生長抑制抗增殖藥、抗炎藥，皮質(zhì)類固醇、抗血栓藥、抗血小板藥、抗生素、抗菌藥、抗病毒藥、消毒劑、止痛藥和麻醉藥。在一個實施方案中，所述吻合包括靜脈和動脈。在一個實施方案中，所述吻合包括乳內(nèi)動脈和冠狀動脈。
本發(fā)明的一個實施方案涉及一種方法，包括a)提供i)具有傷口的患者；ii)包括細胞生長抑制抗增殖藥的介質(zhì)；和iii)繃帶；b)使所述介質(zhì)接觸所述傷口；和c)將所述繃帶置于所述介質(zhì)上，在這類條件下瘢痕組織和/或粘連形成得到減少。在一個實施方案中，該方法進一步包括至少一種補充的藥物，其中所述與所述介質(zhì)結(jié)合。在一個實施方案中，所述介質(zhì)進一步包括抗血小板或抗凝血酶藥。在另一個實施方案中，所述介質(zhì)進一步包括抗凝血藥。
本發(fā)明的一個實施方案涉及一種方法，包括a)提供i)進行或手術(shù)操作后的患者；ii)包括細胞生長抑制抗增殖藥的手術(shù)材料；其中所述材料能夠洗脫所述藥物至少1天；和b)將所述手術(shù)操作置于所述手術(shù)操作處或其鄰近處，這類條件使得瘢痕組織和/或粘連得到減少。在一個實施方案中，所述手術(shù)材料進一步包括抗血小板或抗凝血酶藥。在一個實施方案中，所述手術(shù)材料進一步包括抗凝血藥。在一個實施方案中，所述細胞生長抑制抗增殖藥防止細胞有絲分裂S-期時或之前細胞DNA復(fù)制啟動。
本發(fā)明的一個實施方案涉及一種方法，包括a)提供；i)患者，其中所述患者具有腎臟病的至少一種癥狀；和ii)包括細胞生長抑制抗增殖藥的手術(shù)材料，其中使所述手術(shù)材料成形以便用于血管外放置；
b)將所述手術(shù)材料放置在血管外(即，例如腎動脈表面上)。在一個實施方案中，所述腎臟病包括動脈粥樣硬化。在另一個實施方案中，所述腎臟病包括腎終末期疾病。在另一個實施方案中，所述腎臟病包括腎病。在一個實施方案中，所述患者進一步包括血管狹窄或血管再狹窄(即，例如腎動脈)的至少一種癥狀。在一個實施方案中，該方法進一步包括減輕狹窄或再狹窄。在一個實施方案中，所述狹窄或再狹窄減輕包括瘢痕組織和/或粘連形成減少。在另一個實施方案中，所述狹窄或再狹窄減少包括粘連形成減少。在一個實施方案中，所述血管狹窄或再狹窄由血管通路部位產(chǎn)生。在一個實施方案中，所述血管通路部位選自下組包括，但不限于動靜脈瘺和動靜脈瘺移植物。在一個實施方案中，所述血管通路部位包括吻合處。在一個實施方案中，所述動靜脈移植物包括聚四氟乙烯。在一個實施方案中，所述患者選自下組，包括，但不限于成年人和兒童。在一個實施方案中，所述患者包括非人類的動物(即，例如狗、貓、鳥、馬、綿羊等)。在一個實施方案中，所述細胞生長抑制抗增殖藥選自下組包括，但不限于西羅莫司、原癌基因的反義、他克莫司、依維莫司、CCI-779、7-表-雷帕霉素、7-硫代甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫代甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素。在一個實施方案中，所述手術(shù)材料進一步包括抗血小板或抗凝血酶藥。在另一個實施方案中，所述手術(shù)材料進一步包括抗凝血藥。在一個實施方案中，該方法進一步包括對患者給予補充的藥物。在一個實施方案中，該方法進一步包括對患者給予補充的藥物。在一個實施方案中，所述細胞生長抑制抗增殖藥與介質(zhì)結(jié)合。在一個實施方案中，所述介質(zhì)選自下組，包括，但不限于微粒、脂質(zhì)體、凝膠、水凝膠、干凝膠、泡沫和生物粘合劑。在一個實施方案中，手術(shù)材料的放置包括開放性手術(shù)部位。在另一個實施方案中，手術(shù)材料的放置包括閉合手術(shù)部位。在一個實施方案中，所述手術(shù)材料選自下組，包括，但不限于手術(shù)袖套、手術(shù)包裹物、環(huán)狀手術(shù)包裹物和狹縫環(huán)狀手術(shù)包裹物。在一個實施方案中，通過手術(shù)閉合術(shù)使放置的手術(shù)材料固定。在一個實施方案中，手術(shù)材料的放置包括導(dǎo)管或內(nèi)窺鏡。
本發(fā)明的一個實施方案涉及一種方法，包括a)提供；i)患者，其中所述患者具有與腎動脈連接的移植的腎，其中所述腎動脈處于發(fā)生狹窄或再狹窄的風(fēng)險中；和ii)被構(gòu)造以用于放置在所述腎動脈外表面(即，例如血管外)的包括細胞生長抑制抗增殖藥的手術(shù)材料；b)將所述手術(shù)材料放置在所述腎動脈的外表面上，在這類條件下使得所述腎動脈狹窄或再狹窄的風(fēng)險得到減輕。在一個實施方案中，所述細胞生長抑制抗增殖藥選自下組包括，但不限于西羅莫司、原癌基因的反義、他克莫司、依維莫司、CCI-779、7-表-雷帕霉素、7-硫代甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫代甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素。在一個實施方案中，所述手術(shù)材料進一步包括抗血小板或抗凝血酶藥。在另一個實施方案中，所述手術(shù)材料進一步包括抗凝血藥。在一個實施方案中，所述細胞生長抑制抗增殖藥與介質(zhì)結(jié)合。在一個實施方案中，所述介質(zhì)選自下組，包括，但不限于微粒、脂質(zhì)體、凝膠、水凝膠、干凝膠、泡沫和生物粘合劑。在一個實施方案中，該方法進一步包括對患者給予互補的藥物。在一個實施方案中，該方法進一步包括對患者給予補充的藥物。在一個實施方案中，所述手術(shù)材料選自下組，包括，但不限于手術(shù)袖套、手術(shù)包裹物、環(huán)狀手術(shù)包裹物和狹縫環(huán)狀手術(shù)包裹物。在一個實施方案中，通過手術(shù)閉合木將放置的手術(shù)材料固定。
本發(fā)明的這些和其它實施方案在本領(lǐng)域技術(shù)人員閱讀包括附圖在內(nèi)的本發(fā)明詳細描述后變得顯而易見。
定義本文所用的術(shù)語″結(jié)合″指的是介質(zhì)(或載體)與藥物之間任意的相互作用。結(jié)合可以為可逆的或不可逆的。這類結(jié)合包括，但不限于共價結(jié)合和非-共價結(jié)合，包括，但不限于離子鍵、范德華力或摩擦力等。藥物與介質(zhì)(或載體)結(jié)合，只要將其浸入、摻入混懸液、溶液、用混懸液、溶液涂敷或與混懸液、溶液混合等。指的是包括共享電子的兩種化合物本文所用的術(shù)語″共價結(jié)合”指的是包括共享電子的兩種化合物(即，例如介質(zhì)和藥物)之間的結(jié)合。
本文所用的術(shù)語″放置″指的是患者的生物組織與手術(shù)材料之間的任何物理關(guān)系(即，固定或不固定)，其中手術(shù)材料包括可以任選與介質(zhì)結(jié)合的藥物?？梢酝ㄟ^諸如，但不限于粘結(jié)、縫合、U形釘固定、噴霧、層化、浸漬等這類方法固定這類物理關(guān)系。
本文所用的術(shù)語″外表面″指的是任意器官、血管或上皮組織層的外表面。例如，可以將手術(shù)材料放置在與血管腔內(nèi)部空間內(nèi)相對的腎動脈外表面上(即，例如血管外)。
本文所用的術(shù)語″傷口″表示正常組織結(jié)構(gòu)完整性受到破壞的身體損傷。在一種含義中，本文所用的術(shù)語用以包括″手術(shù)部位″。在另一種含義中，本文所用的術(shù)語用以包括傷口，包括，但不限于挫傷、刀傷、裂傷、非-貫通傷口(即，皮膚無破裂，而損傷下層結(jié)構(gòu)的傷口)、開放性創(chuàng)傷、貫通傷口、穿破創(chuàng)傷、刺傷、膿毒性創(chuàng)傷、皮下創(chuàng)傷、燒傷等?？梢猿晒Φ匕凑毡景l(fā)明治療的與傷口或潰瘍相關(guān)的疾病為皮膚病。
本文所用的術(shù)語″手術(shù)部位″指的是通過在皮膚或體內(nèi)器官內(nèi)為具體醫(yī)療目的進行的任意開放產(chǎn)生的部位。手術(shù)部位可以為″開放的″，其中醫(yī)務(wù)人員直接接觸作為傳統(tǒng)手術(shù)關(guān)注的區(qū)域?；蛘?，手術(shù)部位可以為″閉合的″，其中醫(yī)務(wù)人員使用遠距離裝置，諸如，但不限于導(dǎo)管，其中將熒光鏡用于使所述活動顯影；和內(nèi)窺鏡(即，腹腔鏡)，其中將光導(dǎo)纖維系統(tǒng)用于使所述活動顯影進行操作。手術(shù)部位可以包括，但不限于器官、肌肉、腱、韌帶、結(jié)締組織等。
本文所用的術(shù)語″器官″包括，但不限于靜脈、動脈、淋巴管、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、直腸、膀胱、子宮、輸尿管、膽囊、膽管、胰管、心包、腹膜、心臟、眼、耳和胸膜。
本文所用的術(shù)語″皮膚″在極廣義范圍內(nèi)包括皮膚的表皮層，且如果暴露還包括皮下真皮層。由于皮膚為身體最大暴露的部分，所以它對各種損傷特別敏感，諸如，但不限于破裂、切口、擦破、燒傷和凍瘡或因各種疾病產(chǎn)生的損傷。
本文所用的術(shù)語″管道″指的是形狀近似為圓柱狀并且包括腔的任意生物器官。可以通過包括吻合的手術(shù)操作將這類管道與另一管道連接。例如，管道包括，但不限于血管、胃腸道、膽管、輸卵管、淋巴管、支氣管等。
本文所用的術(shù)語″吻合″指的是一種手術(shù)操作，其中將各自帶有腔的兩種管道或器官彼此接近放置，使得生長受到刺激，和通過形成連續(xù)的組織連接兩種管道或器官(即，例如血管器官，諸如靜脈或動脈等)?；蛘撸部梢酝ㄟ^吻合連接非血管系統(tǒng)的器官(即，胃腸道器官、淋巴管、膽囊和膽管器官、腎小管等)。本領(lǐng)域技術(shù)人員認識到本發(fā)明關(guān)注的吻合操作并不限于血管手術(shù)，而且包括所有連接器官的手術(shù)操作。可以進行的吻合的實例包括，但不限于動脈吻合、靜脈吻合、動靜脈吻合、淋巴管吻合術(shù)、胃食管吻合、胃十二指腸吻合、胃空腸吻合、空腸、回腸、結(jié)腸和直腸之間和其中的吻合、輸尿管膀胱吻合、膽囊或膽管與十二指腸吻合和胰管與十二指腸的吻合。此外，吻合可以將人工移植物(即，例如血管移植物)與帶有腔的身體器官(即，例如血管)連接。
本文所用的術(shù)語″交通″指的是兩種器官通過典型的以與已經(jīng)連接的器官對連接的方式從一種器官流至或擴散至另一種器官來交換體液的能力?？梢酝ㄟ^吻合流動的流體的實例包括，但不限于液體和半固體，諸如血液、尿、淋巴液、膽汁、胰液、被攝取物和排膿。
本文所用的術(shù)語″介質(zhì)″指的是用作將藥物遞送至治療部位(例如傷口、手術(shù)部位等)的載體或媒介物的任意物質(zhì)或物質(zhì)組合。因此，對所有實際目的而言，認為本文所用的術(shù)語″介質(zhì)″與本文所用的術(shù)語″載體″為同義詞。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)公認介質(zhì)包括載體，其中所述載體與藥物結(jié)合或藥物和所述介質(zhì)有利于將所述載體遞送至治療部位。此外，載體可以包括結(jié)合的藥物，其中所述載體有利于將所述藥物遞送至治療部位。優(yōu)選介質(zhì)選自下組，包括，但不限于泡沫、凝膠(包括，但不限于水凝膠)、干凝膠、微粒(即，微球、脂質(zhì)體、微囊等)、生物粘合劑或液體。本發(fā)明特別關(guān)注包括微粒與水凝膠、生物粘合劑、泡沫或液體的組合的介質(zhì)。優(yōu)選水凝膠、生物粘合劑和泡沫包括本文關(guān)注的聚合物中的任意一種或其組合。本發(fā)明關(guān)注的任意介質(zhì)可以包括控釋制劑。例如，在某些情況中，介質(zhì)構(gòu)成了在持續(xù)約1天-6個月的期限內(nèi)提供受控和持續(xù)藥物釋放的遞藥系統(tǒng)。
本文所用的術(shù)語″干凝膠″指的是包括帶有多個氣泡和俘獲的藥物的硅氧烷和氧的組合。所得玻璃狀基質(zhì)能夠在基質(zhì)溶解過程中控釋荷載的藥物。
本文所用的術(shù)語″瘢痕組織和/或粘連形成減少″指的是反映出傷口愈合改善的任何組織反應(yīng)。特別地，關(guān)注病情，諸如，但不限于超常增生或?qū)毎麆?chuàng)傷后的不良反應(yīng)的改善。并不關(guān)注必須避免所有的瘢痕組織和/或粘連。瘢痕形成和/或粘連或超常增生的量是否比未治療的患者(例如在公布的報導(dǎo)、歷史研究等中注意到的)減少就足夠。
本文所用的術(shù)語″泡沫″指的是按體積計的大比例的氣體為氣泡形式并且分散在液體、固體或凝膠內(nèi)的分散體。泡的直徑通常相對大于泡之間的薄片厚度。
本文所用的術(shù)語″凝膠″指的是在懸浮于溶劑中時形成各種程度的介質(zhì)粘性液體或膠凍類產(chǎn)物的任意物質(zhì)。凝膠還可以包括含有一定量水的固體或半固體膠體。這些膠體溶液在本領(lǐng)域中通常稱作水溶膠。一種具體類型的凝膠為水凝膠。本文所用的術(shù)語″水凝膠″指的是在懸浮于溶劑，一般為水或極性溶劑中時形成各種程度的膠凍類產(chǎn)物的任意物質(zhì)，這類產(chǎn)物包括，諸如，但不限于凝膠和果膠及其部分和衍生物。一般來說，水凝膠能夠在水中溶脹并且在其結(jié)構(gòu)內(nèi)保留大量的水而沒有溶出。在一個實施方案中，本發(fā)明包括各種在低于體溫下為液體并且在體溫時形成堅固的凝膠的凝膠。
本文所用的術(shù)語″藥物″或″化合物″指的是能夠給藥而獲得所需作用的任意藥理活性物質(zhì)。藥物或化合物可以為合成的或天然存在的非肽、蛋白質(zhì)或肽類、寡核苷酸或核苷酸、多糖類或糖類。藥物或化合物可以具有各種活性，它們可以為刺激性的或抑制性的，諸如抗生素活性、抗病毒活性、抗真菌活性、類固醇活性、細胞毒性、細胞生長抑制、抗增殖、抗炎、止痛藥或麻醉活性，或這些藥物或化合物可以用作造影劑或其它診斷試劑。藥物或化合物能夠減輕創(chuàng)傷或術(shù)后瘢痕形成和/或粘連(即，例如藥物或化合物的活性可以為細胞生長抑制)。盡管不一定要理解本發(fā)明的機理，但是認為一種具體的細胞生長抑制性藥物可以通過在結(jié)合雷帕霉素的哺乳動物靶標(即，mTOR)蛋白后打斷G0或G1階段中的細胞分裂周期起作用；由此在不殺傷細胞的情況下抑制增殖。并不預(yù)計本文所用的術(shù)語藥物或化合物指的是任何無藥物活性的物質(zhì)，諸如，但不限于用于產(chǎn)生任意一種具體介質(zhì)的聚合物或樹脂?？梢越o予具有“有效劑量”的本文關(guān)注的任意藥物或化合物。
本文所用的術(shù)語“有效劑量”指的是本文關(guān)注產(chǎn)生有利臨床反應(yīng)的任意化合物或藥物濃度。有效劑量可以在約1ng/cm2-100mg/cm2，優(yōu)選100ng/cm2-10mg/cm2的范圍，但更優(yōu)選500ng/cm2-1mg/cm2。
本文所用的術(shù)語″雷帕霉素″指的是由藥物西羅莫司代表的化合物。雷帕霉素為一種大環(huán)內(nèi)酯，它可以天然產(chǎn)生并且分離自鏈霉菌，例如吸水鏈霉菌(Streptomycetes hygroscopicus)，化學(xué)合成或通過基因工程細胞培養(yǎng)技術(shù)產(chǎn)生。
本文所用的術(shù)語″類似物″指的是與母體化合物具有主要結(jié)構(gòu)活性相關(guān)性的任意化合物，使得該類似物具有與母體化合物類似的生化活性。例如，西羅莫司具有許多在2-，7-或32-位上被取代的許多類似物。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解本文所用的術(shù)語″衍生物″與術(shù)語″類似物″可以互換使用。
本文所用的術(shù)語″給藥的(administered)″或″給予(administering)″藥物或化合物指的是給患者提供藥物或化合物，使得該藥物或化合物對患者具有其預(yù)計的作用的任意方法。例如，一種給藥方法通過使用醫(yī)用裝置的間接機制來進行，所述醫(yī)用裝置諸如，但不限于導(dǎo)管、涂布槍、注射器等。第二種典型給藥方法通過直接機制來進行，諸如局部組織給藥(即，例如血管外放置)、口服攝入、透皮貼劑、局部、吸入、栓劑等。
本文所用的術(shù)語“血管外放置”指的是將任意裝置或組合物放置在血管外膜周區(qū)域上或其鄰近。
本文所用的術(shù)語″生物相容性″指的是不會引起宿主顯著的有害反應(yīng)的任意物質(zhì)。當異物被導(dǎo)入活體時，始終關(guān)注的是該物體誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，諸如對宿主具有不良作用的炎癥反應(yīng)。在本發(fā)明的上下文中，按照設(shè)計的應(yīng)用評價生物相容性例如將繃帶視為與皮膚具有生物相容性，而將植入的醫(yī)用裝置視為與身體的內(nèi)部組織具有生物相容性。生物相容性材料包括，但不限于生物可降解和生物穩(wěn)定材料。
本文所用的術(shù)語″生物可降解的″指的是可以在生化方面被活細胞或生物體作用的任意材料或其過程，包括水，和分解成低分子量產(chǎn)物，使得分子結(jié)構(gòu)得以改變。
本文所用的術(shù)語″生物蝕解的″指的是在不產(chǎn)生任何長期炎癥作用的情況下從其結(jié)合的表面上以機械方式磨損，使得分子結(jié)構(gòu)未改變的任意物質(zhì)。在一種含義中，生物蝕解代表了″生物降解″的最終階段，其中穩(wěn)定的低分子量產(chǎn)物發(fā)生最終的溶解。
本文所用的術(shù)語″生物可吸收的″指的是同化入或通過身體組織的任意材料。生物吸收過程可以利用生物降解和/或生物蝕解。
本文所用的術(shù)語″生物穩(wěn)定的″指的是在生理環(huán)境中將完整性保持預(yù)計期限而產(chǎn)生醫(yī)學(xué)上的有益作用的任意材料。
本文所用的術(shù)語″補充的藥物″指的是作為本發(fā)明關(guān)注的介質(zhì)組成部分給予的任意藥物。給予包括補充藥物的介質(zhì)包括，但不限于全身、局部遞送、植入或任意其它方式。補充的藥物可以與進行細胞生長抑制或結(jié)合mTOR蛋白的藥物具有相似或不同的活性。優(yōu)選補充的藥物包括，但不限于抗炎藥、皮質(zhì)類固醇、抗血栓藥、抗血小板藥、抗凝血藥、抗生素、抗菌藥、抗病毒藥、消毒劑、止痛藥和麻醉藥。
本文所用的術(shù)語“局部遞送”指的是放置在組織表面上或其鄰近處而不全身分布的任意藥物或化合物。組織表面包括，但不限于外部皮膚或任意內(nèi)部組織(即，例如血管外膜周)和/或器官表面。
本文所用的術(shù)語″互補的藥物″指的是從作為本發(fā)明關(guān)注的介質(zhì)中分開給予的任意藥物。互補藥物的給予包括，但不限于口服攝入、透皮貼劑、局部、吸入、栓劑等。優(yōu)選的互補的藥物包括，但不限于細胞生長抑制抗增殖藥，諸如，但不限于西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物；抗炎藥；皮質(zhì)類固醇；抗血栓藥；抗血小板藥；抗生素；抗菌藥；抗病毒藥；止痛藥；和麻醉藥。
本文所用的術(shù)語″抗血小板″或″抗血小板藥″指的是防止血小板聚集或血纖蛋白形成的任意藥物(即，例如作為粘連形成前的事件)。例如，抗血小板藥包括糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)抑制劑。此外，GPIIb/IIIa抑制劑包括，但不限于珍米洛非班、阿昔單抗(ReoPro)、克羅嗎啡班、依拉非班、奧波非班、羅昔非班、西拉非班、RPR109891、替羅非班(Aggrastat)、依替巴肽(Integrilin)、UR-4033、UR-3216或UR-2922。
本文所用的術(shù)語“抗凝血酶”或“抗凝血酶藥”指的是抑制或減少血栓形成的任意藥物，并且包括，但不限于比伐盧定、ximelagatran、水蛭素、二價水蛭素、阿加曲班、伊諾加群、依非加群或血栓調(diào)節(jié)蛋白。
本文所用的術(shù)語“抗凝”或“抗凝藥”指的是抑制凝血級聯(lián)系統(tǒng)的任意藥物。典型抗凝藥包括肝素，包括，但不限于低分子量肝素(LMWH)或未分級分離的肝素(UFH)。其它抗凝藥包括，但不限于tinzaparin、certoparin、parnaparin、那屈肝素、ardeparin、依諾肝素、瑞維肝素或dalteparin。凝血級聯(lián)系統(tǒng)的具體抑制劑包括，但不限于因子Xa(FXa)抑制劑(即，例如fondaparinux)、因子IXa(FIXa)抑制劑、因子XIIIa(FXIIIa)抑制劑和因子VIIa(FVIIa)抑制劑。
本文所用的術(shù)語″患者″為人或動物，但不一定是住院患者。例如出院患者、在療養(yǎng)所中的人為″患者″。患者可以包括任意年齡的人或非人類的動物且由此包括成年人和青年人(即，兒童)。本文所用的術(shù)語″患者″并不一定意味著不需要醫(yī)學(xué)治療，因此，患者可以為自愿或自愿地成為實驗的研究組成部分，無論是臨床還是支持基礎(chǔ)科學(xué)。
本文所用的術(shù)語″腎終末期疾病″指的是具有起排泄廢物、濃縮尿和調(diào)節(jié)電解質(zhì)功能的腎臟完全或接近完全衰竭的患者。特別地，″腎終末期疾病″在腎臟不再能夠在每天生命所必需的水平上起作用時發(fā)生(即，例如其中腎功能低于基線的10％)。在″腎終末期疾病″過程中，腎功能低至如果不進行透析或腎移植，那么就會因流體和廢物在體內(nèi)蓄積而導(dǎo)致死亡。
本文所用的術(shù)語″腎病″指的是具有腎臟異常狀態(tài)，尤其是與某些其它病理過程相關(guān)或某些其它病理過程繼發(fā)的異常狀態(tài)的患者。
本文所用的術(shù)語″動脈粥樣硬化患者″指的是脂肪物質(zhì)沿動脈(即，例如腎動脈)壁沉積的疾病的患者。這種脂肪物質(zhì)增厚，變硬并且可能最終阻塞動脈。當腎臟管道系統(tǒng)(即，例如腎動脈)變成動脈粥樣硬化時，該患者可能發(fā)生稱作″動脈粥樣硬化性腎病″的疾病。動脈粥樣硬化恰為幾種類型的″動脈″-硬化之一，其特征在于動脈壁增厚和變硬，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認識到這些術(shù)語具有等同的含義。
本文所用的術(shù)語″醫(yī)用裝置″廣泛指的是與醫(yī)療操作相關(guān)使用的任意設(shè)備。特別地，在本文中關(guān)注醫(yī)療操作或療法過程中接觸患者的任意設(shè)備為醫(yī)用裝置。類似地，在本文中關(guān)注醫(yī)療操作或療法過程中對患者給予藥物或化合物的任意設(shè)備為醫(yī)用裝置?！逯苯俞t(yī)療植入物″包括，但不限于導(dǎo)尿管和血管內(nèi)導(dǎo)管、透析導(dǎo)管、傷口引流管、皮膚縫合線、血管移植物和可植入網(wǎng)狀物、眼內(nèi)裝置、可植入遞藥系統(tǒng)和心臟瓣膜等?！鍌谧o理裝置″包括，但不限于一般性傷口敷料、不粘連敷料、燒傷敷料、生物植入物材料、封閉帶和敷料帶、手術(shù)用消毒巾、海綿和可吸收止血鉗。″手術(shù)裝置″包括，但不限于手術(shù)器械、內(nèi)窺鏡系統(tǒng)(即，導(dǎo)管；血管導(dǎo)管；手術(shù)器具，諸如解剖刀、牽引器等)和給予介質(zhì)的臨時遞藥裝置，諸如藥物通道、注射器針頭等。當包括細胞生長抑制劑或抗增殖藥(即，例如西羅莫司或西羅莫司類似物)的介質(zhì)與醫(yī)用裝置表面結(jié)合時，則醫(yī)用裝置被″涂敷″。這種結(jié)合可以為永久性的或臨時的。如果是臨時的，那么結(jié)合可以導(dǎo)致細胞生長抑制劑或抗增殖藥受控釋放。
本文所用的術(shù)語“透析/血漿分離置換導(dǎo)管”指的是能夠?qū)M行血液處理過程的患者提供同時抽取和返回血液的任意多-腔導(dǎo)管(即，例如三腔導(dǎo)管)。血漿分離置換法(也稱作除去法)包括血液處理過程，包括分離可以從循環(huán)中除去可溶性藥物或細胞成分的血液成分。Deisseroth等″血液和血液產(chǎn)品的應(yīng)用″-CancerPrinciples andPractice Of Oncology，Devita，V.T.Jr.等Editors，PhiladelphiaJ.B.Lippincott Company1989，p.2045-2059。例如從供體中抽取血液，分離并且保留某些血液成分(即，例如血漿、白細胞、血小板等)。然后將未保留的血液成分再輸入供體。
本文所用的術(shù)語“透析導(dǎo)管”指的是能夠從身體中除去毒性物質(zhì)(雜質(zhì)或廢物)的任意裝置，此時腎臟不能起這類作用。透析導(dǎo)管可以包括帶有至少一個雙腔的單一導(dǎo)管(即，一個腔抽出動脈血液，而第二個腔使透析的血液返回靜脈系統(tǒng))或包括放置兩個導(dǎo)管-一個置于動脈中，而一個置于相鄰的靜脈中。透析導(dǎo)管最常用于患有腎衰竭的患者，也可以用于在緊急情況下快速除去藥物或毒物。
本文所用的術(shù)語“腹膜透析導(dǎo)管”指的是帶有至少兩個腔的恒流導(dǎo)管，其中之一為短腔(用于將透析溶液輸注入腹膜)，而其中的另一個為帶有多個開口的一般位于螺管內(nèi)部的長螺旋腔。認為腹膜溶質(zhì)進入螺旋腔開口且由此從腹膜中被除去。一種推定提示腹膜透析通過使用腹部內(nèi)的腹膜作為半透膜起作用?？梢暂斪⑷胗欣诔ザ舅氐膶Ｓ萌芤?，使其保持在腹部內(nèi)一段時間且然后引流出。
本文所用的術(shù)語“固定狹縫-尖頭透析導(dǎo)管”指的是具有至少兩個不同延伸端部分的任意導(dǎo)管，所述延伸端部分基本上與導(dǎo)管縱軸平行延伸并且對輸注流體的側(cè)方移位而言是靈活的。認為這種靈活性可以防止已知為損傷組織的持久性導(dǎo)管尖頭張開。固定狹縫-尖頭透析導(dǎo)管通常對進行長期腎透析護理的患者(即，例如終末期腎臟疾病)提供留置血管通路。
本文所用的術(shù)語“股動脈導(dǎo)管”指的是插入股靜脈的任意導(dǎo)管。股動脈導(dǎo)管一般提供進入血液的出入口的界面，因為上腔靜脈相對接近心臟右心房，隨著患者的自然運動的這些靜脈的形狀改變在最小范圍(對血管內(nèi)膜的損害減小到最低限度)，并且是由于患者胸壁上的皮膚出口的良好可接受性所致。此外，股靜脈易于插套管，使得可以在床邊將本發(fā)明的導(dǎo)管插入股靜脈。
本文所用的術(shù)語″細胞生長抑制藥″指的是其抗增殖作用，包括干擾G0或G1期中細胞周期進展的任意藥物(即，例如西羅莫司、他克莫司或西羅莫司類似物)。
本文所用的術(shù)語″內(nèi)窺鏡″指的是能夠插入活體并且用于如下工作包括，但不限于觀察手術(shù)操作、進行手術(shù)操作或?qū)⒔橘|(zhì)涂布在手術(shù)部位的任意醫(yī)用裝置。通過如下儀器舉例說明內(nèi)窺鏡包括，但不限于關(guān)節(jié)鏡、腹腔鏡、宮腔鏡、細胞檢查鏡等。并不將內(nèi)窺鏡的應(yīng)用限于中空器官。特別關(guān)注將內(nèi)窺鏡，諸如關(guān)節(jié)鏡或腹腔鏡通過皮膚和通道插入手術(shù)部位附近。
術(shù)語″微粒″指的是藥物或化合物可以附著的任意微觀載體。優(yōu)選本發(fā)明關(guān)注的微粒能夠配制具有控釋特性的制劑。
本文所用的術(shù)語″PLGA″指的是乳酸和乙醇酸聚合物或共聚物的混合物。本文所用的丙交酯聚合物在化學(xué)上等同于乳酸聚合物且乙交酯聚合物在化學(xué)上等同于乙醇酸聚合物。在一個實施方案中，PLGA指的是丙交酯和乙交酯聚合物的交替混合物并且稱作聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物。
本文所用的術(shù)語″閉合物″指的是連接生物組織或固定手術(shù)材料與生物組織(即，例如人體組織)的任意材料。本領(lǐng)域中已知這類閉合物包括縫合線、U形釘、手術(shù)金屬線、手術(shù)帶等。優(yōu)選本發(fā)明關(guān)注的閉合材料為生物相容的并且可以是，也可以不是生物可吸收的。
本文所用的術(shù)語″縫合線″指的是連接生物組織的任意索狀柔韌材料。優(yōu)選縫合線類似于縫紉的絲線并且可以在組織周圍環(huán)繞和打結(jié)以確保適當封閉。
本文所用的術(shù)語″U形釘″指的是連接生物組織的任意非柔韌性材料。優(yōu)選生物可降解的U形釘用于固定軟組織。例如，這類U形釘可以用于修復(fù)半月板的垂直縱向全厚度撕裂(即桶-柄)?，F(xiàn)有技術(shù)裝置中這類情況的實例包括可吸收可植入U形釘(United States SurgicalCorporation，Norwalk，Conn.)。例如，可以按照下列文獻中所述方法和操作步驟制成生物可降解的聚羥基鏈烷酸酯U形釘RosenmanD.C.，″螺旋形手術(shù)平頭釘″-美國專利US5,728,116(1998)；Rosenman等，″三段手術(shù)U形釘″-美國專利US5,423,857(1995)；Shlain L.M.，″用于胃成形手術(shù)操作中的方法″-美國專利US5,345,949&US5,327,914(1994)；Brinkerhoff等，″帶有可吸收接合件裝置的環(huán)狀吻合管腔內(nèi)吻合器的牽拉通過″-美國專利US5,222,963(1993)；Jamiolkowski等，″由富含乙交酯的聚合物摻合物制成的手術(shù)接合件″-美國專利US4,889,119(1989)；Smith等，″由富含乙交酯的聚合物摻合物制成的手術(shù)接合件″-美國專利US4,741,337(1988)；Smith C.R.，″由聚合物摻合物制成的手術(shù)接合件″-美國專利US4,646,741(1987)；Schneider A.K.，″用于手術(shù)植入的聚丙交酯織物圖″-美國專利US3,797,499(1974)；和SchneiderA.K.，″聚丙交酯縫合線″-美國專利US3,636,956(1972)(將本文的所有專利引入作為參考)。
本文所用的術(shù)語″手術(shù)材料″指的是用于改善手術(shù)操作結(jié)果的任意裝置。在一個實施方案中，手術(shù)材料可以包括，但不限于手術(shù)閉合物、繃帶、心臟修補網(wǎng)狀織物或手術(shù)包裹物。在另一個實施方案中，手術(shù)材料可以包括，但不限于手術(shù)器械、手術(shù)單等本文將術(shù)語″手術(shù)包裹物″定義為一般包裹在手術(shù)操作部位上的某些生物組織周圍的手術(shù)材料。這種包裹物可以從組織周圍多少大于或小于180度的部分包裹開始延伸至多少大于或小于完全360度的包裹的完全包裹。為了容納具有不同直徑的組織，可以在相當長的長度上對包裹材料進行滅菌并且外科醫(yī)師可以在手術(shù)時調(diào)整它以便獲得正確長度。
本文將術(shù)語″狹窄″定義為指的是生物組織，諸如管道內(nèi)徑的任何狹窄。特別地，這類狹窄由如下現(xiàn)象導(dǎo)致包括，但不限于動脈硬化、瘢痕組織和/或粘連。
本文將術(shù)語″再狹窄″定義為指的是″狹窄″已經(jīng)得到治療，但至少部分反復(fù)、復(fù)發(fā)的任何情況。
本文將術(shù)語″血管狹窄或再狹窄癥狀″定義為管道系統(tǒng)腔的任何狹窄。
本文將術(shù)語″血管通路部位″定義為將醫(yī)用裝置任意經(jīng)皮插入管道系統(tǒng)。例如，血液透析導(dǎo)管放置包括血管通路部位。這類部位可以是臨時的(即，放置數(shù)小時左右)或永久性的(即，放置數(shù)天、數(shù)個月或數(shù)年)。
本文所用的術(shù)語″基于水凝膠的生物粘合劑″指的是任意交聯(lián)粘性膜，它包括約90％的通過兩種前體(即，例如交聯(lián)劑分子和功能或多功能聚合物)之間自-聚合反應(yīng)產(chǎn)生的水。在兩種含水(即，液體)介質(zhì)混合過程中產(chǎn)生基于水凝膠的生物粘合劑，其中自發(fā)交聯(lián)聚合反應(yīng)在約30分鐘-30秒內(nèi)完成，這取決于兩種前體的類型和濃度?；谒z的生物粘合劑可以以預(yù)定速率降解或水解，其中可以安全地從體內(nèi)消除降解產(chǎn)物。
本文所用的術(shù)語″前體”指的是帶有為水溶性、無毒性和生物可接受的親電子或親核官能基的任意分子。前體可以僅包括親電子或親核官能基，只要親電子或親核基團用于交聯(lián)反應(yīng)即可。例如，如果第一種前體(即，例如交聯(lián)劑)可帶有親核官能基，諸如胺類，那么第二種前體(即，例如官能聚合物)帶有親電子官能基，諸如N-羥基琥珀酰亞胺類。另一方面，如果第一種前體帶有親電子官能基，諸如磺基琥珀酰亞胺類，那么第二種前體可以帶有親核官能基，諸如胺類。
本文所用的術(shù)語″官能聚合物″或″多官能聚合物″指的是用作基于水凝膠的生物粘合劑的前體的任意大分子，所述前體包括兩個或多個親電子或親核官能基，使得一種前體上的親核官能基可以與另一種前體上的親電子基團反應(yīng)而形成共價鍵。本文關(guān)注的官能聚合物包括，但不限于蛋白質(zhì)、聚(烯丙胺)或胺-終止的二-或多官能聚(乙二醇)。為生物惰性和水溶性的官能聚合物包括，但不限于聚環(huán)氧烷烴類，諸如聚乙二醇(PEG)、聚環(huán)氧乙烷(PEO)、聚環(huán)氧乙烷-共-丙烯(PPO)、共-聚環(huán)氧乙烷嵌段或隨機共聚物和聚乙烯醇(PVA)；聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)、聚(氨基酸)；葡聚糖等。尤其優(yōu)選聚醚類，且更具體地說為聚(氧化烯)或聚(環(huán)氧乙烷)或聚環(huán)氧乙烷。
本文所用的術(shù)語″交聯(lián)劑分子″指的是在水溶液中具有至少1g/100毫升溶解度的包括兩個或多個親電子或親核官能基的任意小分子。優(yōu)選交聯(lián)劑用作結(jié)合官能聚合物的前體以便生成交聯(lián)的基于水凝膠的生物粘合劑。
本文所用的術(shù)語″自-聚合反應(yīng)″指的是在不提供外部能源的情況下兩種或多種前體的化學(xué)交聯(lián)。每種前體給反應(yīng)提供親電子或親核基團的任一種，使得自發(fā)形成共價鍵。在自-聚合反應(yīng)過程中，幾乎沒有或沒有熱量產(chǎn)生。
本文所用的術(shù)語″注射器″或″導(dǎo)管″指的是如本文定義的為液體給藥設(shè)計的任意裝置或設(shè)備。注射器或?qū)Ч芸梢园ㄖ辽僖粋€儲存容器(即，例如桶)，其中在給藥前保留單一介質(zhì)。包括各自含有單獨介質(zhì)的兩個或多個桶的注射器或?qū)Ч芸梢栽诮o藥前混合來自各桶的介質(zhì)，或可以分別給予各桶中的介質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員認識到為進行透析而設(shè)計的如本文定義的任意導(dǎo)管還可以給予液體。
本文所用的術(shù)語″液體″指的是通過下列方法包括，但不限于流動、噴霧、傾倒、擠壓、飛濺、噴射等應(yīng)用在手術(shù)部位的最低粘性的介質(zhì)。
本文所用的術(shù)語″作為液體分配″指的是流動、噴霧、傾倒、擠壓、飛濺、噴射等。
本文所用的術(shù)語″液體給藥″指的是任意方法，通過該方法介質(zhì)包括作為對重力反應(yīng)的流動或流出的能力或通過壓力誘導(dǎo)的力流動或流出的能力。
本文所用的術(shù)語″液體噴霧″指的是包括作為對壓力誘導(dǎo)的力的反應(yīng)而產(chǎn)生細分散液滴的液體給藥，其中細分散的液滴通過重力分散在手術(shù)部位上。
本文所用的術(shù)語″可灌入的液體″或″可流動的液體″指的是包括作為對重力反應(yīng)的低粘度液體流動或流出的液體給藥。本發(fā)明涉及范圍在1-15,000厘泊，優(yōu)選1-500厘泊(即，類似于飽和葡萄糖溶液)且更優(yōu)選1-250厘泊(即，類似于汽油)的低粘度液體(在室溫下)。
本文所用的術(shù)語″可擠壓的液體″指的是包括作為對壓力誘導(dǎo)的力的反應(yīng)的高粘度液體流動或流出的液體給藥。本發(fā)明涉及范圍在5,000-100,000厘泊，優(yōu)選25,000-50,000厘泊(即，類似于蛋黃醬)，更優(yōu)選15,000-25,000厘泊(即，類似于熔化的玻璃)且更優(yōu)選5,000-15,000厘泊(即，類似于蜂蜜)的高粘度液體(在室溫下)。
本文所用的術(shù)語″顯影劑″指的是改善介質(zhì)可見度的任意化合物。顯影劑可以包括，但不限于FD&C染料3和6、曙紅、亞甲藍、吲哚菁綠或一般在合成手術(shù)縫線中發(fā)現(xiàn)的著色染料。顯影劑優(yōu)選的顏色為綠色或藍色。
本文所用的術(shù)語″血管移植物″指的是意在做為假體裝置的用作轉(zhuǎn)運血液且由此具有血液接觸表面(即，″腔″)的任意導(dǎo)管或其部分。盡管通常為管形，但是移植物也可以為用于貼在血管周圍部分的材料片(這些材料一般稱作手術(shù)包裹物)。同樣，本文所用的術(shù)語血管移植物包括在活血管內(nèi)使用的管腔內(nèi)移植物。本發(fā)明的移植物照此還可以用作可植入血管支架外部、腔或兩者表面上的支架覆蓋物。
本文所用的術(shù)語“防粘連藥物組合”指的是包括至少一種抗增殖藥(即，例如雷帕霉素)和至少一種抗血小板藥(即，例如珍米洛非班)的組合物。其它藥物包括，但不限于抗凝血酶藥、抗凝血藥或抗炎藥也可以用于該組合中。
本文所用的術(shù)語“控釋藥物洗脫”指的是從本文關(guān)注的基于聚合物的介質(zhì)中任何穩(wěn)定和可定量的藥物釋放。
本文所用的術(shù)語“合成血管移植物”指的是為插入血管設(shè)計的任何人造管或套管。這類移植物可以由聚四氟乙烯(PTFE)構(gòu)成。
本文所用的術(shù)語“防粘連膜屏障”指的是具有薄膜樣稠度的任意人造層或裝置(即，例如類似于塑料食物包裹物，諸如Saran Wrap)?？梢詫⑦@類屏障作為預(yù)制的包裹物施加或可以在液體給藥后使其聚合成薄膜。
本文所用的術(shù)語“血纖蛋白鞘”指的是在植入后對醫(yī)用裝置的任何包裹。一種推定提示血小板和白細胞以對受損組織(即，例如血管)非常相像的方式對異物起反應(yīng)，且血小板粘著，隨后的血纖蛋白包裹涉及血纖蛋白鞘形成。
本文所用的術(shù)語“不粘連腔表面”指的是構(gòu)成或處理的防止血小板附著和隨后的血栓形成的任意血管移植物。
附圖簡述附

圖1示出了結(jié)合了細胞生長抑制抗增殖藥的手術(shù)材料；形成該材料是為了可以將其包裹在手術(shù)操作部位上的人體組織周圍或置于其上或其之間。
附圖2是單股絲線網(wǎng)狀物橫截面的放大示意圖，其中藥物被包埋在絲線內(nèi)。
附圖3是單股絲線網(wǎng)狀物橫截面的放大示意圖，其中藥物被涂敷在絲線上。
附圖4是雙股絲線網(wǎng)狀物的放大示意圖，其中已經(jīng)將該網(wǎng)狀物浸入了細胞生長抑制抗增殖藥的溶液，其中通過粘連和毛細管作用使藥物與絲線結(jié)合。
附圖5是在血管或管道端端吻合術(shù)周圍放置的細胞生長抑制抗增殖手術(shù)包裹物的側(cè)橫截面。
附圖6是附圖5的手術(shù)包裹物的輪廓圖。
附圖7是應(yīng)用于吻合的環(huán)狀抗增殖手術(shù)材料的平面圖。
附圖8是應(yīng)用于吻合的環(huán)狀抗增殖手術(shù)材料的平面圖，具有狹縫的環(huán)狀部分內(nèi)部有利于放置在連接的血管上。
附圖9是在主動脈-靜脈移植物吻合部位上放置細胞生長抑制抗增殖手術(shù)包裹物的橫截面。
附圖10是在進入冠狀動脈側(cè)面的乳房內(nèi)動脈的吻合部位上放置細胞生長抑制抗增殖手術(shù)包裹物的橫截面。
附圖11A表示具有結(jié)合的細胞生長抑制抗增殖藥的常用縫合線的典型平面圖。
附圖11B表示具有在外表面上涂敷和浸漬在內(nèi)部的結(jié)合的細胞生長抑制抗增殖藥的常用縫合線的橫截面。
附圖12A表示在動脈上放置手術(shù)包裹物時動脈端端吻合術(shù)的一種實施方案的平面圖。
附圖12B表示在動脈上放置手術(shù)包裹物后愈合動脈端端吻合術(shù)的一種實施方案的平面圖。
附圖13表示在動脈和靜脈上放置手術(shù)包裹物時動靜脈端-側(cè)吻合術(shù)的一種實施方案的平面圖。
附圖14代表顯示與其它已知聚合物比較時，與包括PEA的聚合物粘連的等效單核細胞的典型數(shù)據(jù)。
附圖15代表包括PEA的聚合物的一種實施方案。
附圖16代表包括4-氨基TEMPO的PEA聚合物的一種實施方案。
附圖17代表顯示在與其它已知聚合物比較時，在有PEA聚合物存在下缺乏單核細胞活動過度的典型顯微照片。
附圖18代表顯示PEA聚合物與最低限度白細胞介素6表達相關(guān)的一種實施方案的典型數(shù)據(jù)。
附圖19代表顯示PEA聚合物與最低限度白細胞介素1β表達相關(guān)的一種實施方案的典型數(shù)據(jù)。
附圖20代表顯示PEA聚合物與天然存在的白細胞介素-1受體拮抗劑表達升高相關(guān)的一種實施方案的典型數(shù)據(jù)。
附圖21代表顯示與血纖蛋白原比較時，與PEA的最低限度的單核細胞粘著的典型顯微照片。
附圖22代表顯示PEA聚合物與最低限度血小板活化相關(guān)的一種實施方案的典型數(shù)據(jù)。
附圖23代表顯示與另一種聚合物比較時，PEA聚合物與升高的人冠狀動脈內(nèi)皮細胞增殖相關(guān)的一種實施方案的典型數(shù)據(jù)。
附圖24代表顯示與其它聚合物比較時，PEA聚合物具有穩(wěn)定和受控的酶誘導(dǎo)的重量減輕率的一種實施方案的典型數(shù)據(jù)。
附圖25代表顯示與其它聚合物比較時，PEA聚合物具有穩(wěn)定和受控的酶誘導(dǎo)的分子量減小的一種實施方案的典型數(shù)據(jù)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及預(yù)防手術(shù)操作、外傷或或創(chuàng)傷后瘢痕組織和/或粘連形成的裝置和方法。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括抗增殖藥的醫(yī)用裝置(即，例如導(dǎo)管或移植物)。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防瘢痕組織和/或粘連形成的包括細胞生長抑制抗增殖藥與其它藥物的醫(yī)用裝置，所述其它藥物包括，但不限于抗血小板藥、抗血栓形成藥或抗凝血藥。本發(fā)明還涉及預(yù)防手術(shù)操作后瘢痕組織和/或粘連形成的包括西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物的裝置和方法。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防手術(shù)操作后瘢痕組織和/或粘連形成的包括西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物的手術(shù)包裹物。
聯(lián)合藥物療法本發(fā)明涉及用于局部組織遞送的包括抗增殖藥(即，例如雷帕霉素)和/或抗血栓形成藥(即，例如抗血小板藥、抗凝血酶或抗凝血藥)的組合物。此外，本發(fā)明涉及使用這些組合物用于下列目的的方法i)預(yù)防天然和合成移植物衰竭；ii)抑制和/或減少術(shù)后粘連形成；iii)抑制和/或減少醫(yī)用裝置周圍的血纖蛋白鞘形成；和iv)抑制和/或減少瘢痕組織形成。認為這些藥物組合先前未經(jīng)臨床評價。目前用于維持天然或合成移植物功效的實踐包括應(yīng)用血栓溶解劑(尿激酶或tPA)或血栓切除術(shù)。然而，最終血管并發(fā)癥需要置換移植物或重新安置移植物。目前用于抑制術(shù)后粘連形成的實踐包括將非藥物洗脫屏障產(chǎn)品(即，Seprafilm或SurgiWrap)放置在手術(shù)部位內(nèi)或周圍。目前用于抑制血纖蛋白鞘形成的實踐包括從包囊的醫(yī)用裝置外部以機械方式剝離該鞘。目前預(yù)防支架植入后血栓形成的實踐包括長期全身給予抗血小板藥(即，例如阿司匹林和/或氯吡格雷)。
過度瘢痕組織和/或粘連產(chǎn)生是許多類型傷口愈合中的已知發(fā)病后果。實例包括，但不限于肥大灼傷瘢痕組織和/或粘連、手術(shù)粘連(即，例如腹部、血管、脊柱、神經(jīng)、胸廓和心臟)、乳腺移植手術(shù)后的囊狀攣縮和眼科手術(shù)和耳部手術(shù)后的過度瘢痕形成和/或粘連。
特別地，手術(shù)操作后的粘連形成是極為常見的。已知血小板和炎癥細胞促進血纖蛋白沉積而導(dǎo)致粘連形成。Reijnen等，“腹部內(nèi)粘連和膿腫形成的病理生理學(xué)和透明質(zhì)烷的作用”-J Surg.90533-541(2003)。盡管不一定理解本發(fā)明的機理，但是認為粘連形成是從手術(shù)部位、創(chuàng)傷或外傷中脫離的血液和細胞促進的血管外過程。粘連可以極為快速地形成(即，例如在損傷開始7-14天內(nèi))并且對患者產(chǎn)生嚴重的并發(fā)癥，通常使恢復(fù)緩慢或?qū)е骂~外的手術(shù)操作。因此，本發(fā)明的一個實施方案包括可以極為有效地減少粘連形成發(fā)生率和減輕其嚴重程度的抗炎和抗血栓形成藥的組合。西羅莫司(即，雷帕霉素)為已知的抗增殖藥，然而，該藥物還具有抗炎藥理活性。Francischi等，“雷帕霉素減輕葡聚糖凝膠誘導(dǎo)的肺部炎癥和支氣管高反應(yīng)性”-Braz J Med Biol Res.101105-1110(1993)。因此，本發(fā)明涉及包括抗炎(即，例如西羅莫司)、抗血小板(即，例如珍米洛非班)、抗凝血酶(即，例如比伐盧定)或抗凝血(即，例如低分子量肝素)藥物組合的膜屏障材料，該組合具有超過使用非藥物洗脫屏障材料的目前實踐的顯著優(yōu)點。在一個實施方案中，所述膜屏障材料選自包括聚合物材料片或目前市售屏障材料的組，所述市售屏障材料包括，但不限于Seprafilm或SurgiWrap。
包括抗增殖藥和抗血小板藥的聯(lián)合藥物療法在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中是已知的。已經(jīng)建立血管增生性疾病(即，新內(nèi)膜超常增生)對血管外給予雷帕霉素化合物與其它抗血管增生藥的組合后有反應(yīng)。這種藥物組合給藥限于浸漬入由膠原蛋白、血纖蛋白或脫乙酰殼多糖構(gòu)成的生物可吸收基質(zhì)。Iyer等，“用于預(yù)防和治療血液透析血管通路和其它血管移植物衰竭的設(shè)備和方法”-美國專利US6,726,923(2004)?？梢允褂萌斫o予的抗血小板藥(糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑)與雷帕霉素、他克莫司、抗凝血藥和抗凝血酶的組合治療組織移植物和器官移植物排斥。Porter等，“血小板聚集的抑制”-WO03/090733A1。已知抗凝血藥和抗血小板藥的組合可以治療包括急性冠狀動脈缺血性綜合征、血栓形成、血栓栓塞、血栓阻塞、再狹窄、短暫性缺血發(fā)作和血栓形成發(fā)作在內(nèi)的疾病。Wong等，“低分子量肝素與血小板聚集抑制劑之間的協(xié)同作用，提供預(yù)防和治療各種血栓栓塞病癥的聯(lián)合療法”-WO 00/53168；和E1-Naggar等，“與動脈和靜脈血栓形成相關(guān)的血栓栓塞病癥的預(yù)防和治療”-美國專利申請公開號US 2003/0199457A1。將可植入物醫(yī)用裝置(即，限于支架、人造移植物、血管縫合線)披露為具有用至少一種藥物包衣，該藥物抑制平滑肌細胞遷移以預(yù)防植入身體器官腔后的再狹窄?？乖侏M窄藥物包括平滑肌細胞抗增殖藥(雷帕霉素和依維莫司)、抗血栓藥和抗炎藥。Rowland等，“藥物的洗脫可植入醫(yī)用裝置”-美國專利申請公開號US2004/0039441A1。然而，這些療法無法解決有關(guān)手術(shù)、外傷或創(chuàng)傷后瘢痕組織和/或粘連形成的問題。此外，這些療法沒有教導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員在導(dǎo)管植入過程中和之后的受控藥物釋放而使得可以預(yù)防血纖蛋白鞘形成(即，例如在長期透析過程中)。
抗增殖藥本發(fā)明涉及各種實施方案，其中將包括細胞生長抑制和抗增殖藥物(即，西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物)的介質(zhì)應(yīng)用在手術(shù)部位或有腔器官外部(即，例如血管外)。在一個實施方案中，所述藥物減少或預(yù)防瘢痕組織和/或粘連或組織粘連形成。本發(fā)明關(guān)注的將具體的藥物或藥物組合遞送至手術(shù)部位或傷口的介質(zhì)包括，但不限于微粒、凝膠、水凝膠、泡沫、生物粘合劑、液體或干凝膠。特別地，這些介質(zhì)在各種實施方案中產(chǎn)生，提供諸如西羅莫司這類藥物單獨或以與如本發(fā)明所述組合方式受控釋放。
如果使用的細胞生長抑制抗增殖藥既為細胞生長抑制性的，又為抗炎的，那么可以獲得瘢痕組織和/或粘連形成減少。如果將抗增殖藥與抗血小板藥和/或抗血栓形成藥(即，例如珍米洛非班)聯(lián)用，那么可以獲得改善的瘢痕組織和/或粘連形成減少。如果將抗增殖藥-抗血小板藥/抗血栓形成藥組合進一步與抗凝血藥(即，肝素或低分子量肝素)聯(lián)用，可以獲得甚至更好改善的瘢痕組織和/或粘連形成減少。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及細胞生長抑制抗增殖藥，諸如，但不限于西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物。例如這些藥物包括，但不限于西羅莫司、他克莫司、依維莫司、CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫代甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫代甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素。其它非-西羅莫司相關(guān)藥物也可以有效地減少瘢痕組織和/或粘連形成，包括，但不限于原癌基因的反義和tumstatin。
已經(jīng)證實在31和42位上包括一-酯類和二-酯類的西羅莫司的其它衍生物可以用作抗真菌藥和雷帕霉素的水溶性前體藥物。RakitS.，″雷帕霉素的?；苌铩?美國專利US4,316,885(1982)；和Stella等，″雷帕霉素的前體藥物″-美國專利US4,650,803(1987)。文獻中也已經(jīng)描述了30-去甲氧基雷帕霉素。Vezina等，″雷帕霉素(AY-22，989)，一種新的抗真菌抗生素。I.產(chǎn)生鏈霉菌的分類學(xué)和活性成分的分離″-J.Antibiot.(Tokyo)28721-726(1975)；Sehgal等，″雷帕霉素(AY-22，989)，一種新的抗真菌抗生素。II.發(fā)酵、分離和表征″-J.Antibiot.(Tokyo)28727-732(1975)；Sehgal等，″去甲氧基雷帕霉素(AY-24，668)，一種新的抗真菌抗生素″-J.Antibiot.(Tokyo)36351-354(1983)；和Paiva等，″乙酸鹽、丙酸鹽和甲硫氨酸被吸水鏈霉菌摻入雷帕霉素″-J.Nat Prod 54167-177(1991)。
已經(jīng)嘗試了雷帕霉素的大量其它化學(xué)修飾物。這些嘗試包括制備雷帕霉素的一-和二-酯衍生物(WO92/05179)；雷帕霉素的27-肟類(EP467606)；雷帕霉素的42-氧代類似物(Caufield等，″氫化雷帕霉素衍生物″-美國專利US5,023,262(1991)(將該文獻引入作為參考))；雙環(huán)雷帕霉素(Kao等，″雙環(huán)雷帕霉素″-美國專利US5,120,725(1992)(將該文獻引入本文作為參考))；雷帕霉素二聚體(Kao等，″雷帕霉素二聚體″美國專利US5,120,727(1992)(將該文獻引入本文作為參考))；雷帕霉素的甲硅烷基醚類(Failli等，″雷帕霉素的甲硅烷基醚類″美國專利US5,120,842(1992)(將該文獻引入本文作為參考))；和芳基磺酸酯類和氨基磺酸酯類(Failli等，″用作免疫抑制劑的雷帕霉素42-磺酸酯類和42-(N-烷氧羰基)磺酸酯類″-美國專利US5,177,203(1993)(將該文獻引入本文作為參考))。近來合成了天然存在對映體形式的雷帕霉素。Nicolaou等，″雷帕霉素的全合成″-J.Am.Chem.Soc.1154419-4420(1993)；Romo等，″使用Evans-Tishchenko片段偶聯(lián)的(-)雷帕霉素全合成″-J.Am.Chem.Soc.1157906-7907(1993)；Hayward等，″通過新型鈦-介導(dǎo)的醛醇大環(huán)化反應(yīng)的雷帕霉素全合成″-J.Am.Chem.Soc.，1159345-9346(1993)。
盡管細胞毒性藥物，諸如紫杉酚類為抗增殖藥，但是它們并不如諸如西羅莫司這類與減少因手術(shù)操作導(dǎo)致的瘢痕組織和/或粘連形成相關(guān)的細胞生長抑制藥那樣有效。盡管不一定理解本發(fā)明的機理，但是認為這些細胞毒性藥物，諸如紫杉酚類(即，例如紫杉醇)主要通過抑制微管穩(wěn)定起作用，這不同于大環(huán)內(nèi)酯族(即，例如雷帕霉素)，認為它是通過結(jié)合mTOR蛋白而成為細胞生長抑制性的。
使用細胞生長抑制藥物療法解決成為問題的術(shù)后瘢痕形成和/或粘連的早先的嘗試已經(jīng)使用了這些具有高度細胞毒性的有絲分裂抑制劑，諸如蒽環(huán)類抗生素、柔紅霉素、絲裂霉素C和多柔比星(doxorubin)。然而，未提及任何細胞生長抑制抗增殖藥，諸如西羅莫司或起類似作用的藥物。Kelleher P.J.，″用于調(diào)節(jié)細胞增殖和傷口愈合的方法和組合物″-美國專利US6,063,396(2000)(將該文獻引入本文作為參考)。類似地，據(jù)報導(dǎo)全身和靶向局部給予細胞毒性抗增殖藥(即，紫杉酚類)抑制或減輕動脈再狹窄。Kunz等，″血管平滑肌細胞的治療抑制劑″-美國專利US5,981,568(1999)(將該文獻引入本文作為參考)。重要的是，Kunz等認為最優(yōu)選的抗增殖藥(即，泰素和細胞松弛素)在延長的治療過程中具有細胞毒性。然而，Kunz等未考慮到用于腔外施用的藥物西羅莫司或任意功能性西羅莫司類似物來減少可以導(dǎo)致瘢痕組織和/或粘連形成的細胞增殖。
減少瘢痕組織和/或粘連形成的其它嘗試包括使用放置在照射局部組織的材料片上的β-發(fā)射的放射性同位素。Fischell等，″用于預(yù)防瘢痕組織形成的放射性同位素浸漬的生物相容性材料片″-美國專利US5,795,286(1998)(將該文獻引入本文作為參考)。盡管放射性同位素可以有效預(yù)防與粘連相關(guān)的細胞增殖，但是與放射性同位素相關(guān)的有限的貯存期限和安全性使得它們低于理想的要求。
已知用抗增殖藥，諸如雷帕霉素(即，西羅莫司)、放線菌素D或泰素涂敷管腔內(nèi)血管支架時，在血管成形術(shù)損傷的動脈內(nèi)細胞增殖和再狹窄得到減輕。Falotico等，″用于預(yù)防和治療血管疾病的藥物/藥物遞送系統(tǒng)″-美國專利公開號US 2002/0007214 A1；2002/0007215A1；2001/0005206 A1；2001/007213 A1&2001/0029351 A1；和Morris等，″治療過度增殖性血管疾病的方法″-美國專利US5,665,728(將所以文獻引入本文作為參考)。這些公開文獻限于通過使用管腔內(nèi)裝置，諸如支架進行雷帕霉素給藥來治療過度增殖性平滑肌。
抗血栓形成藥認為血小板粘著，隨后血小板聚集是對血管的任何損傷(即，例如手術(shù)切口、創(chuàng)傷或傷口)后發(fā)生的第一種生物學(xué)后果。盡管不一定理解本發(fā)明的機理，但是認為血小板維持止血并且為發(fā)生凝固反應(yīng)提供磷脂表面，由此使出現(xiàn)的血栓穩(wěn)定。此外，與血小板相關(guān)的白細胞(即，中性粒細胞)也通過表達觸發(fā)導(dǎo)致血纖蛋白形成和沉積的凝血級聯(lián)系統(tǒng)的組織因子而促進凝固反應(yīng)。在本領(lǐng)域中白細胞也稱作炎癥細胞，由此使得炎癥過程在血栓形成中成為一個整體的方面。Shebuski等，“血栓形成中炎癥介體的作用藥理學(xué)觀察(PIP)”-J.Pharmacol.Exp.Ther.，300729-735(2002)。
本發(fā)明的各種實施方案均涉及抑制血栓形成。血栓形成抑制可以在凝血級聯(lián)系統(tǒng)中的各個點處發(fā)生。本領(lǐng)域中一般已知循環(huán)血小板(3×109個細胞/ml)通常為起始因子。血小板首先通過結(jié)合異物表面或受損組織反應(yīng)。近來，已經(jīng)引入了GPIIb/IIIa血纖蛋白原受體拮抗劑作為有效的抗血小板藥?；蛘?，可以通過給予抗凝血酶、肝素、低分子量肝素類似物或其它抗凝血藥抑制血纖蛋白形成和/或使血栓穩(wěn)定。
在一個實施方案中，將GPIIb/IIIa抑制劑作為緩釋制劑給藥，其中該抑制劑的釋放延遲約1-3天。盡管不一定理解本發(fā)明的機理，但是認為GPIIb/IIIa對活化血纖蛋白形成的血小板受體起作用。
目前，三種GPIIb/IIIa血纖蛋白原受體拮抗劑為商購的(Aggrastat、Integrilin和ReoPro)。將這些藥物通過靜脈內(nèi)給藥并且目前對如下患者開據(jù)處方i)存在并發(fā)癥的高風(fēng)險度的血管成形術(shù)；ii)進行緊急的經(jīng)皮冠狀血管介入(即，例如氣囊血管成形術(shù)、經(jīng)皮腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)或支架放置)手術(shù)前18-24小時開始并且在手術(shù)后持續(xù)至少1小時；和iii)具有頑固性不穩(wěn)定心絞痛。
如上所述，血小板和白細胞對異物的反應(yīng)的方式與對受損組織(即，例如血管)的反應(yīng)極相似。盡管不一定理解本發(fā)明的機理，但是認為血小板粘著，隨后血纖蛋白沉積和隨后的包裹涉及血纖蛋白鞘形成。已知血纖蛋白鞘是導(dǎo)致血管內(nèi)導(dǎo)管醫(yī)學(xué)并發(fā)癥，特別是在使用中心靜脈和腹膜內(nèi)透析導(dǎo)管時的原因。Santilli，J.，“血纖蛋白鞘和中心靜脈導(dǎo)管閉合診斷和處理”-Tech.in Vascular andInterventional Radiology589-94(2002)。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及延長導(dǎo)管或血管移植物(即，例如合成血管移植物)功能的方法，包括用包含GPIIb/IIIa抑制劑(即，例如珍米洛非班)和抗凝血藥(即，例如低分子量肝素類似物)的藥物組合涂敷外表面，由此預(yù)防血纖蛋白鞘形成。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及延長導(dǎo)管或血管移植物(即，例如合成血管移植物)功能的方法，包括用包含GPIIb/IIIa抑制劑(即，例如珍米洛非班)和抗凝血藥(即，例如低分子量肝素類似物)的藥物組合涂敷內(nèi)表面，由此預(yù)防血纖蛋白鞘形成。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及延長導(dǎo)管功能的方法，包括用包含抗凝血酶(即，例如比伐盧定)和抗凝血藥(即，例如低分子量肝素類似物)的藥物組合涂敷血管內(nèi)導(dǎo)管或血管移植物(即，例如合成血管移植物)的外表面。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及延長導(dǎo)管功能的方法，包括用包含抗凝血酶(即，例如比伐盧定)和抗凝血藥(即，例如低分子量肝素類似物)的藥物組合涂敷血管內(nèi)導(dǎo)管的內(nèi)表面。
還已知血小板釋放生長因子，特別是促進平滑肌細胞增殖的血小板衍生的生長因子(PGDF)。Schwartz等，“動脈粥樣硬化和高血壓中平滑肌增殖的通常機理”-Hum Pathol.18240-247(1987)。例如，在患有冠狀損害的患者體內(nèi)進行支架放置后，血小板與受損血管腔內(nèi)表面粘著。隨后結(jié)合的血小板釋放導(dǎo)致再狹窄的生長因子。再狹窄是平滑肌細胞在受損血管內(nèi)蓄積，使得血管阻塞在3-6個月內(nèi)(即，諸如血管內(nèi)支架放置后)發(fā)生的疾病?？梢允褂盟幬锵疵撝Ъ埽貏e是使用諸如雷帕霉素這類藥物減輕再狹窄。Falotico等，“用于預(yù)防和治療血管疾病的藥物/藥物遞送系統(tǒng)”-美國專利申請公開號US2002/0016625 A1，提交日2001年5月7日。
公開日2002年2月7日。然而，支架放置后的血栓形成是一個問題。Jeremias等，“西羅莫司-洗脫支架成功植入后的支架血栓形成”-Circulation109(16)1930-1932Epub，4月12日(2004)。支架技術(shù)嘗試使用抗血小板藥物洗脫支架或移植物解決這一問題，但其功效仍然未知。Falotico，R.，“用于預(yù)防和治療血管疾病的涂敷的醫(yī)用裝置”-美國專利申請公開號US 2003/0216699 A1。提交日2003年5月7日，
公開日2003年11月20日。
本發(fā)明涉及在血管內(nèi)支架放置處或其鄰近處給予包括抗增殖藥、抗血小板藥、抗凝血酶或抗凝血藥的藥物組合。
還已知血小板介導(dǎo)的血栓形成可以使成功的天然和合成移植物植入產(chǎn)生并發(fā)癥。在血液透析血管通路部位(下文)或阻塞的動脈管道系統(tǒng)(即，例如血管周圍或心臟內(nèi))旁路中使用了這些移植物。已知血管新內(nèi)膜形成發(fā)生在天然和合成移植物中，特別是在靜脈流出道中。Walles等，“人體內(nèi)的人造血管的功能性新內(nèi)膜表征”-Ann ThoracSurg.77864-868(2004)。
血管新內(nèi)膜形成(即，例如損害)主要由平滑肌細胞組成且最終導(dǎo)致移植物內(nèi)的血流減少。血小板釋放的生長因子可以部分刺激血管新內(nèi)膜形成。隨著新內(nèi)膜損害發(fā)生，血流變得更為紊亂并且有額外的損傷出現(xiàn)，產(chǎn)生額外的血小板募集。由于存在額外的血小板募集，所以作為可能的結(jié)果，血纖蛋白沉積可以導(dǎo)致移植物完全衰竭。因此，包括抗增殖藥、抗血小板藥、抗凝血酶或抗凝血藥的藥物組合可以具有超過單獨的抗增殖藥或抗凝血藥與另一種藥物聯(lián)用的顯著優(yōu)點。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及對移植物靜脈流出道給予藥物組合的方法。在一個實施方案中，使用基于控釋聚合物的介質(zhì)或載體給予藥物組合。在一個實施方案中，可以將所述介質(zhì)或載體包裹或覆蓋在移植物外表面周圍以便藥物組合擴散至腔內(nèi)血管表面(即，例如血管滋養(yǎng)管)。在一個實施方案中，介質(zhì)或載體包括至少一種藥物，包括，但不限于抗增殖藥(即，例如雷帕霉素)、抗血小板藥(即，例如珍米洛非班)、抗凝血酶藥(即，例如比伐盧定)或抗凝血藥(即，例如肝素)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解在描述作為本發(fā)明關(guān)注的藥物組合時，指的是兩種或多種藥物的組合。
本發(fā)明的具體實施方案包括合并了至少一種抗增殖藥與一種或多種補充和/或互補藥物的治療方法。在一個實施方案中，抗增殖藥的組合包括補充和/或互補藥物，包括，但不限于本領(lǐng)域中通常稱作“抗血栓形成藥”的抗血小板藥、抗凝血酶和抗凝血藥?？梢栽谑中g(shù)存在前、過程中或之后將任意的藥物組合局部遞送至手術(shù)部位。例如，可以將抗血栓形成藥和肝素的組合用于涂敷適合于中心靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)導(dǎo)管或其它醫(yī)用裝置。
在一個實施方案中，抗血小板藥包括，但不限于糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)血纖蛋白原受體拮抗劑，包括珍米洛非班、克羅嗎啡班、依拉非班、奧波非班、羅昔非班、西拉非班、RPR109891、UR-4033、UR-3216、UR-2922、阿昔單抗、替羅非班或依替巴肽。盡管不一定需要理解本發(fā)明的機理，但是認為珍米洛非班是有效的抗血小板GPIIb/IIIa血纖蛋白原受體拮抗劑。此外，認為鹽酸珍米洛非班(SC-54684A)是前體藥物(堿)并且可以進行快速的酯水解而形成藥理活性酸代謝物(即，例如SC-54701A)。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認識到抗血小板GPIIb/IIIa血纖蛋白原受體拮抗劑也稱作血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑。
在一個實施方案中，抗凝血酶包括，但不限于比伐盧定、ximelagatran、水蛭素、二價水蛭素、阿加曲班、伊諾加群、依非加群或血栓調(diào)節(jié)蛋白。
在一個實施方案中，抗凝血藥包括肝素。在一個實施方案中，抗凝血藥包括低分子量肝素(LMWH)。在另一個實施方案中，抗凝血藥包括未分級分離的肝素(UFH)。在另一個實施方案中，抗凝血藥包括，但不限于tinzaparin、certoparin、parnaparin、那屈肝素、ardeparin、依諾肝素、瑞維肝素或dalteparin。在一個實施方案中，抗凝血藥包括，但不限于因子Xa(FXa)抑制劑(即，例如fondaparinux)、因子IXa(FIXa)抑制劑、因子XIIIa(FXIIIa)抑制劑和因子VIIa(FVIIa)抑制劑。
基于聚合物的介質(zhì)本發(fā)明的另一個實施方案涉及用包括西羅莫司、他克莫司或西羅莫司類似物的介質(zhì)或載體涂敷醫(yī)用裝置。當包括細胞生長抑制或抗增殖藥(即，例如西羅莫司或西羅莫司類似物)的介質(zhì)附著于醫(yī)用裝置表面時，即醫(yī)用裝置被″涂敷″。例如，這類附著包括，但不限于表面吸收、浸漬入制造材料、共價鍵或離子鍵和與醫(yī)用裝置表面的簡單摩擦粘著。
本發(fā)明關(guān)注的載體或介質(zhì)可以包括聚合物，包括，但不限于明膠；膠原蛋白；纖維素酯類；硫酸葡聚糖；戊聚糖多聚硫酸酯；甲殼質(zhì)；糖類；清蛋白；血纖蛋白；血纖蛋白粘合劑；合成聚乙烯吡咯烷酮；聚環(huán)氧乙烷；聚環(huán)氧丙烷；聚環(huán)氧乙烷與聚環(huán)氧丙烷的嵌段聚合物；聚乙二醇；丙烯酸酯類；丙烯酰胺類；甲基丙烯酸酯類；包括，但不限于2-羥乙基甲基丙烯酸酯；聚(原酸酯)；氰基丙烯酸酯類；明膠-間苯二酚-醛類生物粘合劑；聚丙烯酸及其共聚物和嵌段共聚物；聚(L-丙交酯)(PLA)、75/25聚(DL-丙交酯-共-E-己內(nèi)酯)、25/75聚(DL-丙交酯-共-E-己內(nèi)酯)、聚(ε-己內(nèi)酯)(PCL)、膠原蛋白、多活性(polyactive)和聚乙醇酸(PGA)；聚四氟乙烯、聚氨基甲酸酯、聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚二噁酮(PDO)和硅氧烷。其它聚合物可以包括，但不限于乙酸纖維素、硝酸纖維素、硅氧烷、交聯(lián)聚乙烯醇(PVA)水凝膠、交聯(lián)PVA水凝膠泡沫、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、苯乙烯異丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(Kraton)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(polyethyleneteraphthalate)、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚醚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、高分子量聚乙烯、聚四氟乙烯或其它生物相容性聚合物材料或其共聚物的混合物；聚酯類，諸如聚乳酸、聚乙醇酸或其共聚物、聚酐、聚己內(nèi)酯、聚羥基丁酸戊酯或其它生物可降解聚合物或混合物或共聚物、胞外基質(zhì)成分、蛋白質(zhì)、膠原蛋白、血纖蛋白或其它生物活性劑或其混合物。
介質(zhì)可以選自各種聚合物。然而，介質(zhì)應(yīng)為生物相容性的，生物可降解的，生物可蝕解的，無毒性，生物可吸收的，并且具有緩慢的降解速率。可以用于本發(fā)明的生物相容性介質(zhì)包括，但不限于聚(丙交酯-共-乙交酯)；聚酯類，諸如聚乳酸、聚乙醇酸或其共聚物、聚酐、聚己內(nèi)酯、聚羥基丁酸戊酯和其它生物可降解聚合物或混合物或共聚物等。在另一個實施方案中，天然存在的聚合物材料可以選自蛋白質(zhì)，諸如膠原蛋白、血纖蛋白、彈性蛋白和胞外基質(zhì)成分或其它生物制劑或其混合物。
用于本發(fā)明涂層中的聚合物介質(zhì)，諸如聚(丙交酯-共-乙交酯)；聚-DL-丙交酯、聚-L-丙交酯和/或其混合物具有不同的固有粘度和分子量。例如，在本發(fā)明的一個實施方案中，使用聚(DL丙交酯-共-乙交酯)(DLPLG，Birmingham Polymers Inc.)。聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)是一種生物可吸收的，生物相容性的，無毒性的，生物蝕解性材料，它是一種乙烯單體并且用作聚合物膠體藥物載體。聚-DL-丙交酯材料為均勻組成形式，并且當增溶和干燥時，它形成通道晶格，其中可以俘獲藥物物質(zhì)以便遞送至組織。
可以根據(jù)用作基質(zhì)的聚合物或共聚物的固有粘度和組合物中藥物的量的不同來控制本發(fā)明某些實施方案涉及的各種裝置上的任意涂層的藥物釋放動力學(xué)特性。所述聚合物或共聚物的特征可以根據(jù)該聚合物或共聚物的固有粘度的不同而改變。例如，在使用聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)的本發(fā)明的一個實施方案中，固有粘度可以在約0.55-0.75(dL/g)的范圍?？梢砸哉季酆衔锝M成約50-約99％(w/w)的量將聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)加入到涂敷組合物中。例如，在涂敷的醫(yī)用裝置進行伸展和/或延長并且進行塑性和/或彈性變形時，聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)聚合物涂層可以在不開裂的情況下變形。因此，可以耐受塑性和彈性變形的聚合物，諸如基于聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)酸的涂層具有優(yōu)于已知聚合物的特征。還可以通過使用不同分子量的聚合物來控制介質(zhì)的溶出速率。例如，為使藥物物質(zhì)以較為緩慢的速率釋放，聚合物應(yīng)具有較高的分子量。通過改變聚合物或其組合的分子量，可以獲得具體藥物的優(yōu)選溶出速率?；蛘撸梢酝ㄟ^將聚合物層涂布在醫(yī)用裝置上，隨后涂布一層或一層以上藥物層，接下來涂布一層或多層聚合物層來控制藥物物質(zhì)的釋放速率。另外，可以將聚合物層涂布在藥物層之間以便減少藥物物質(zhì)從涂層中的釋放率。
此外，可以通過改變共聚物中丙交酯與乙交酯之比進一步改善本發(fā)明某些實施方案的涂層組合物的延展性。即，可以調(diào)整聚合物中成分的比例以便使涂層更具有延展性并且促進涂層與醫(yī)用裝置表面的機械粘著，且有助于涂層組合物的釋放動力學(xué)特性。在本發(fā)明的該實施方案中，聚合物的分子量可以根據(jù)所需藥物釋放速率的不同而改變。丙交酯與乙交酯在組合物中之比可以分別在約50-85％至50-15％。通過調(diào)整聚合物中丙交酯的量，也可以控制藥物從涂層中的釋放速率。
可以以許多方式并且使用任意數(shù)量的生物相容性材料(即，聚合物)使GPIIb/IIIa抑制劑結(jié)合在醫(yī)用裝置上。不同的聚合物用于不同的醫(yī)用裝置。例如，乙烯-共-乙酸乙烯酯和聚丁基甲基丙烯酸酯聚合物用于不銹鋼。Falotico等，美國專利申請US2002/0016625。其它聚合物可以更為有效地用于由其它材料制成的醫(yī)用裝置，包括表現(xiàn)出超彈性的材料，諸如鎳和鈦的合金。在一個實施方案中，將藥物，諸如，但不限于GPIIa/IIIb抑制劑、西羅莫司、他克莫司或西羅莫司類似物直接摻入聚合物介質(zhì)并且噴在導(dǎo)管的外表面上，使得聚合物噴霧的物質(zhì)結(jié)合在所述導(dǎo)管上。在另一個實施方案中，所述藥物在隨時間從聚合物介質(zhì)中洗脫并且進入周圍組織。在一個實施方案中，預(yù)計所述藥物保持結(jié)合在導(dǎo)管上至少1天至約6個月。本領(lǐng)域技術(shù)人員公認任意的藥物可以優(yōu)選與基于聚合物的介質(zhì)結(jié)合成堿性或酸性制劑。在一個實施方案中，在整合入基于聚合物的介質(zhì)前將抗血小板藥(即，例如珍米洛非班)轉(zhuǎn)化成酸性制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防術(shù)后手術(shù)組織粘連，保護組織和/或預(yù)防手術(shù)過程中組織損害的方法。在一個實施方案中，該方法提供了在手術(shù)過程中操作組織前手術(shù)中涉及的帶有親水性聚合物材料(即，例如透明質(zhì)酸)的生理上可接受水溶液的濕涂層的組織表面。Goldberg等，“用于預(yù)防手術(shù)粘連和組織損害的方法和組合物”-美國專利US 6,010,692(2000)(將該文獻引入本文作為參考)。透明質(zhì)酸包括在特定連接方式的約2500個重復(fù)二糖單元的直鏈，它們各自由與一個葡糖醛酸殘基連接的N-乙酰葡糖胺殘基組成。在一個實施方案中，透明質(zhì)酸聚合物材料進一步包括藥物，包括，但不限于抗增殖藥(即，例如雷帕霉素)、抗血小板藥(即，例如珍米洛非班)、抗凝血酶藥、抗凝血藥(即，例如肝素)或抗炎藥。在一個實施方案中，親水性聚合物材料包括商購產(chǎn)品(即，例如Seprafilm)。
膜屏障已知當使用由生物可吸收的材料，諸如氧化再生纖維素(ORC)編結(jié)織物構(gòu)成的可覆蓋的適合的粘連屏障織物時可以減少術(shù)后粘連。Linsky等，“含有肝素的粘連預(yù)防屏障和方法”-美國專利US4,840,626(1989)(將該文獻引入本文作為參考)。在一個實施方案中，膜粘連屏障包括浸漬了肝素的氧化再生纖維素織物，并且其特征在于具有通過12-20％的開放面積限定的孔隙率和約8-15mg/cm2的密度。Linsky等，“用于預(yù)防手術(shù)粘連的方法和材料”-美國專利US5,002,551(1991)(將該文獻引入本文作為參考)。在一個實施方案中，所述膜屏障由60丹尼爾的18號細絲的有光人造絲線在32號2桿經(jīng)編機上制成。在另一個實施方案中，所述膜屏障為商購產(chǎn)品(即，例如Interceed，Johnson&Johnson)。在另一個實施方案中，所述肝素-ORC膜屏障進一步包括藥物組合，該組合包括抗增殖藥、抗血小板藥或抗凝血酶藥。還可以使用本發(fā)明的實施方案涂敷其它商購ORC產(chǎn)品(即，例如Surgicel)。盡管不一定理解本發(fā)明的機理，但是認為肝素在摻入本發(fā)明聚合物涂層時作為預(yù)防粘連的藥物起作用。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及改善的防粘連聚合物膜屏障，其中所述聚合物膜屏障包括藥物洗脫介質(zhì)(即，例如控釋介質(zhì))。聚合物膜屏障目前為具有與本文所述改善適宜的商購產(chǎn)品(即，例如SurgiWrapu)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解與具有本文所述改善適宜的相似防粘連聚合物膜屏障可以由其它組合物構(gòu)成，這些組合物包括聚合物，包括，但不限于在原位用紫外光交聯(lián)的明膠-核黃素聚合物、聚(環(huán)氧乙烷-共環(huán)氧丙烷)聚合物、脫乙酰殼多糖-聚(乙二醇)聚合物或可灌入(即，例如可流動)的藻酸鈉聚合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及對手術(shù)部位給予基于水凝膠的生物粘合劑的方法，包括a)提供；i)手術(shù)部位(即，例如開放或閉合的)；ii)雙-桶注射器或?qū)Ч?，包括I)含有第一種含水介質(zhì)的第一個桶，所述第一種含水介質(zhì)包括西羅莫司和西羅莫司類似物和功能聚合物；和II)含有第二種含水介質(zhì)的第二個桶，所述第二種含水介質(zhì)包括小的交聯(lián)劑分子；b)在第一種和第二種含水介質(zhì)混合的條件下使第一種和第二種介質(zhì)接觸手術(shù)部位(即，例如開放或閉合的)；和c)通過自-聚合反應(yīng)在手術(shù)部位上啟動第一種和第二種介質(zhì)交聯(lián)以形成生物粘合層。在一個實施方案中，將第一種和第二種介質(zhì)噴在手術(shù)部位上。在一個實施方案中，使第一種和第二種介質(zhì)依次接觸手術(shù)部位。在另一個實施方案中，在接觸手術(shù)部位前混合第一種和第二種介質(zhì)。優(yōu)選混合在手術(shù)部位表面上進行以便形成交聯(lián)的粘合劑屏障；典型的交聯(lián)劑分子和功能聚合物包括，但不限于如下成分，包括DuraSealTM或SprayGelTM(Confluent Surgical，Waltham，MA)。Preul等，″用于神經(jīng)外科的最佳組織封閉劑的趨勢犬硬腦膜切開術(shù)修復(fù)模型中的新型水凝膠封閉劑的應(yīng)用″-Neurosurgery531189-1199(2003)。在一個實施方案中，西羅莫司和西羅莫司類似物在先第一種含水介質(zhì)中相-分離。在一個實施方案中，第一種含水介質(zhì)進一步包括補充或互補的藥物，它們選自抗血小板藥、抗凝血酶藥、抗凝血藥或抗炎藥。在一個實施方案中，相分離包括油-水混合物。在另一個實施方案中，相分離包括如本文所述微粒。在一個實施方案中，交聯(lián)的粘合劑屏障形成控釋介質(zhì)。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及基于水凝膠的生物粘合劑，包括i)包括西羅莫司和西羅莫司類似物和功能聚合物的第一種介質(zhì)；和ii)包括小交聯(lián)劑分子的第二種介質(zhì)。在一個實施方案中，第一種介質(zhì)進一步包括補充或互補的藥物，它們選自抗血小板藥、抗凝血酶藥、抗凝血藥或抗炎藥。在一個實施方案中，交聯(lián)劑分子包括，但不限于乙氧基化甘油類、肌醇類、三羥甲基丙烷類、琥珀酸酯類、戊二酸酯類、2種或多種酯類的組合(即，例如乙醇酸酯/2-羥基丁酸酯或乙醇酸酯/4-羥基脯氨酸)。在一個實施方案中，所述功能聚合物包括，但不限于聚環(huán)氧乙烷或聚乙二醇。優(yōu)選這種基于水凝膠的生物粘合劑由帶有能夠在原位反應(yīng)和交聯(lián)的親電子和親核基團的水溶性前體形成生物相容性交聯(lián)的聚合物。Pathak等，″生物相容性交聯(lián)聚合物″-美國專利US6,566,406(將該文獻引入本文作為參考)。在一個實施方案中，交聯(lián)的聚合物為生物可降解的或生物可吸收的。關(guān)注某些實施方案，它們可提供能夠在預(yù)定時間期限內(nèi)降解或再吸收(即，例如通過化學(xué)或酶可水解的交聯(lián)物)的生物可降解的交聯(lián)物。這類可通過化學(xué)方式水解的連接物的實例包括，但不限于乙交酯、(d1)-丙交酯、(1)-丙交酯、己內(nèi)酯、dioxonone或碳酸三亞甲酯的聚合物、共聚物和低聚物。這類酶可水解的連接物的實例包括，但不限于可通過金屬蛋白酶或膠原酶裂解的肽連接物?；谒z的生物粘合劑隨時間的推移液化形成可被吸收并且易于從體內(nèi)清除(即，例如通過腎臟作用)的水溶性物質(zhì)。交聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在生理條件下的水溶性溶液中進行。在一個實施方案中，交聯(lián)反應(yīng)在″原位″進行，即它們在局部位置，諸如活動物或人體內(nèi)的器官或組織上發(fā)生。在一個實施方案中，交聯(lián)反應(yīng)不會釋放大量的聚合反應(yīng)熱量。在一個實施方案中，交聯(lián)反應(yīng)在10分鐘內(nèi)完成，優(yōu)選在2分鐘內(nèi)，更優(yōu)選在1分鐘內(nèi)且最優(yōu)選在30秒內(nèi)完成。
醫(yī)用裝置涂層本發(fā)明的各種實施方案涉及的防粘連藥物組合涂層可以包括具有與醫(yī)用裝置內(nèi)和外表面共價結(jié)合的聚合物。在一個實施方案中，該涂層提供了通用的表面特性，諸如潤滑性、藥物荷載和藥物外流。在另一個實施方案中，該涂層包括如下特性包括，但不限于潤滑性、親水性、靈活的負荷能力、可控的治療釋放動力學(xué)特性、不會顯著改變裝置直徑的內(nèi)和外腔涂層和生物相容性。在一個實施方案中，藥物涂層組合進一步包括基于銀的有效抗致病菌(即，例如金黃色葡萄球菌和假單胞菌屬)的抗微生物組合物。
在一個實施方案中，防粘連藥物組合涂層組合物包括與聚合物侵入性醫(yī)用裝置(即，例如Covalon Technologies Inc.，TorontoCanada)共價結(jié)合的商購高質(zhì)量親水性聚合物。盡管不一定理解本發(fā)明的機理，但是認為涂層通過減小醫(yī)用裝置聚合物表面的靜電摩擦系數(shù)使生物相容性和官能度得到改善，所述表面包括，但不限于硅氧烷、聚氨基甲酸酯或聚氯乙烯。此外，認為表面涂層作為在裝置插入或施用部位上的聯(lián)用的藥物組合物控釋流出物的貯庫起作用。在一個實施方案中，在涂敷醫(yī)用裝置后應(yīng)用防粘連藥物組合。在一個實施方案中，涂敷的醫(yī)用裝置包括，但不限于導(dǎo)管、腹膜透析導(dǎo)管、血液透析導(dǎo)管、傷口引流器、中心靜管道道、其它管形醫(yī)用裝置和各種傷口敷料和皮膚覆蓋物。
本發(fā)明涉及一種方法，包括用基于聚合物的藥物組合介質(zhì)浸涂醫(yī)用裝置和通過接觸紫外光聚合基于聚合物的藥物組合。在一個實施方案中，聚合為可應(yīng)用于聚合物的低能表面修飾過程，所述聚合物包括，但不限于硅氧烷、聚氨基甲酸酯或聚氯乙烯。盡管不一定需要理解本發(fā)明的機理，但是認為當用紫外光活化聚合物時，引發(fā)劑試劑產(chǎn)生從聚合物表面除去氫原子的高反應(yīng)性中間體分子。此外，認為反應(yīng)性聚合物表面使得在溶液中的單體與聚合物裝置表面通過鏈反應(yīng)機制形成碳-碳或碳-氮鍵，所述鏈反應(yīng)機制也使得溶液中的單體形成共價聚合物涂層。在一個實施方案中，引發(fā)劑中間體為高度反應(yīng)性的并且有利于生成共價結(jié)合的涂層。在另一個實施方案中，在基于聚合物的介質(zhì)形成后整合藥物組合。在另一個實施方案中，藥物組合聚合物涂層進一步包括水化和脫水的膠原蛋白。例如，這些基于膠原蛋白的聚合物介質(zhì)裝置包括，但不限于局部和可植入的手術(shù)材料片(即，手術(shù)包裹物、縫合線、紗布等)或用于創(chuàng)傷或燒傷后皮膚或組織再生的三維支架。
本領(lǐng)域技術(shù)人員公認用于涂敷醫(yī)用裝置(即，例如血管移植物和血管內(nèi)導(dǎo)管)的聚合物包括，但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚(丙烯酸)、聚(乙烯基乙酰胺)、聚(丙二醇)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)或聚(苯乙烯-b-異丁烯-b-苯乙烯)。
本發(fā)明的一個實施方案涉及以受控方式緩慢釋放藥物(即，例如細胞生長抑制抗增殖藥)的組合物以便減少手術(shù)操作、外傷或創(chuàng)傷后的瘢痕組織和/或粘連形成。在一個實施方案中，細胞生長抑制藥可以與包括手術(shù)材料和介質(zhì)的醫(yī)用裝置結(jié)合，其中所述裝置包括，但不限于導(dǎo)管、移植物、網(wǎng)狀物、包裹物或閉合物。在另一個實施方案中，可以將細胞生長抑制藥與其它藥物，包括，但不限于抗血小板藥、抗血栓形成藥、抗凝血藥或抗炎藥合并。在一個實施方案中，抗血小板藥包括珍米洛非班、克羅嗎啡班、依拉非班、奧波非班、羅昔非班、西拉非班、RPR 109891、UR-4033、UR-3216、UR-2922、阿昔單抗、替羅非班或依替巴肽。在另一個實施方案中，抗血小板藥包括SC-54701A，即一種酸性珍米洛非班代謝物。介質(zhì)可以包括從結(jié)合介質(zhì)的醫(yī)用裝置上緩慢洗脫藥物的聚合物和/或共聚物(至少1天的時間)。在一個實施方案中，介質(zhì)提供細胞生長抑制抗增殖藥，諸如西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物的控釋。在另一個實施方案中，包括，但不限于抗血小板藥、抗血栓形成藥或抗凝血藥的其它藥物也可以從介質(zhì)或裝置中以受控方式得到釋放?；蛘?，藥物可以與裝置直接結(jié)合且隨后釋放。盡管不一定要理解本發(fā)明成功的機理，但是認為西羅莫司-類藥物通過與mTOR蛋白復(fù)合物形成和細胞周期調(diào)節(jié)蛋白信號傳導(dǎo)發(fā)生相互作用來干擾有絲分裂的啟動。此外，認為這些藥物通過對接近網(wǎng)狀物的細胞起作用而防止DNA復(fù)制啟動，其中藥物從網(wǎng)狀物中作為在細胞有絲分裂S-期時或之前起作用的極早期細胞周期有絲分裂抑制劑緩慢洗脫。
本發(fā)明涉及具有提供藥物控釋能力的介質(zhì)。例如，已知脂質(zhì)體、微粒、凝膠、水凝膠、干凝膠、泡沫為具有與控釋特性相容的組成的介質(zhì)。特別地，脂質(zhì)體和微?？梢砸蚋淖兝缇酆衔锝M成、濃度、物理大小或物理形狀來提供藥物控釋。凝膠和水凝膠可以包括控釋脂質(zhì)體或微粒?；蛘?，凝膠或水凝膠的聚合物組成或濃度可以產(chǎn)生膠束凝膠結(jié)構(gòu)，其中凝膠自身的溶解導(dǎo)致結(jié)合的藥物控釋。此外，泡沫可以包括使介質(zhì)提供控釋特性的脂質(zhì)體或微粒。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及在不銹鋼醫(yī)用裝置(即，例如永久性植入物)上的西羅莫司水凝膠聚合物涂層。優(yōu)選用苯乙烯丙烯酸含水分散體聚合物(55％固體)刷涂不銹鋼植入物并且在85℃下干燥30分鐘。接下來用由下列成分組成的控釋水凝膠組合物外涂敷此聚合物表面聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 9.4gm乙醇 136.1gm丁內(nèi)酯30.6gm0.0625％環(huán)己酮中的硝化纖維3.8gm西羅莫司(溶于橄欖油) 10mg/ml然后在應(yīng)用前將涂層在85℃下干燥25小時。并不意味著本發(fā)明限于上述西羅莫司濃度。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解可以使用西羅莫司的各種濃度，諸如，但不限于0.001-10mg/ml，優(yōu)選0.1-5mg/ml且更優(yōu)選0.001-1mg/ml。
在另一個實施方案中，可以將不易蝕聚合物的多層與西羅莫司結(jié)合。優(yōu)選聚合物介質(zhì)包括兩層包括第一種聚合物和摻入的西羅莫司的內(nèi)基層和作為防止西羅莫司過快洗脫并且進入周圍組織的擴散屏障的第二種聚合物外層。在一個實施方案中，外層或上涂層的厚度決定西羅莫司從介質(zhì)中的洗脫速率。優(yōu)選聚合物介質(zhì)的總厚度在約1微米-約20微米或20微米以上的范圍。本發(fā)明的另一個實施方案涉及將聚合物/西羅莫司混合物噴霧或浸漬在導(dǎo)管上。
二-氨基酸聚合物在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括二-氨基酸聚合物(即，例如聚(酯酰胺)；PEA)、抗增殖藥(即，例如西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物)和另一種藥物的組合物，所述另一種藥物包括，但不限于抗血小板藥、抗血栓形成藥或抗凝血藥。在一個實施方案中，二-氨基酸聚合物包括由天然存在的氨基酸和其它無毒性構(gòu)造單元組成的生物可降解的聚合物族。
二-氨基酸聚合物可以在適度溶液聚合條件下制備，不使用毒性催化劑，具有可再現(xiàn)的分子量并且表現(xiàn)出極佳的血液和組織相容性。例如，可以通過使用二醇(即，例如己二醇)和二酸(例如，即，例如癸二酸(1，8-辛烷二羧酸)合成兩種α氨基酸(即，例如L-亮氨酸和L-賴氨酸)單體來制備PEA。
通過將PEA聚合物-涂敷的支架或裸金屬支架植入豬冠狀動脈來測試體內(nèi)PEA生物相容性。未觀察到支架誘導(dǎo)的再狹窄差異。特別地，在兩組之間無狹窄直徑、損傷得分和狹窄面積的差異。該研究提示PEA聚合物適合于植入。Lee等，“涂敷了新生物可降解彈性和功能聚合物的體內(nèi)生物相容性評價”-Coron Artery Dis.13237-41(2002)。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括至少一個羧基的二-氨基酸聚合物。在一個實施方案中，賴氨酸氨基酸包括羧基。在一個實施方案中，羧基結(jié)合藥物。在一個實施方案中，所述藥物可以選自包括西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物、抗血小板藥、抗血栓形成藥或抗凝血藥的組。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括抗氧化劑的二-氨基酸聚合物。在一個實施方案中，抗氧化劑包括雙香豆素(4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧基；也稱作4-氨基TEMPO)。在一個實施方案中，PEA與PEA-4-氨基-TEMPO綴合(即，例如PEA-TEMPO)。
在醫(yī)藥領(lǐng)域中已知藥用級生物可降解聚合物(即，例如聚乳酸和聚乙醇酸)，但已經(jīng)證實因其降解特性而不足以提供持續(xù)的部位專一性藥物遞送應(yīng)用。特別地，這些聚合物通過水解而降解，使得它們在生物學(xué)條件下自身不穩(wěn)定。這種通過水的降解產(chǎn)生骨架溶蝕，導(dǎo)致藥物遞送能力明顯失效。因此，無論是在活性劑釋放的量方面，還是在釋放限度方面，含有這些聚合物的醫(yī)用裝置在體內(nèi)提供藥物活性劑的不穩(wěn)定釋放。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及不具有水解降解特性的PEA聚合物，其中摻入的藥物從聚合物中洗脫。在另一個實施方案中，接觸酶溶液(即，例如胰凝乳蛋白酶或酯酶)的PEA聚合物均勻和呈線性降解。盡管不一定理解本發(fā)明的機理，但是認為均勻和線性降解特性可以提供有效和受控的藥物遞送。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及能夠促進自然愈合反應(yīng)的PEA共聚物。PEA聚合物在人外周血單核細胞接觸PEA、PEA-TEMPO、50∶50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)(PBMA)和組織培養(yǎng)物-處理的聚苯乙烯(TCPS)后為生物相容性的。此外，人冠狀動脈內(nèi)皮細胞(EC)生長或人血小板接觸PEA、PEA-TEMPO和不可降解的聚乙烯-共-乙酸乙烯酯(PEVAc)/PBMA并且未表現(xiàn)出毒性作用。
PEA聚合物表面調(diào)節(jié)粘著單核細胞的形態(tài)和量。例如，結(jié)合PEA和/或PEA-TEMPO聚合物的單核細胞分化成巨噬細胞，這些巨噬細胞以與對照組未活化TCPS和其它聚合物等同的速率融合成多核細胞。例如，可以將人單核細胞接種入孔。24小時后，可以通過對胞內(nèi)腺苷三磷酸水平進行定量來監(jiān)測溫育粘著。附圖14還測試了粘著單核細胞的促炎活化。
已知白細胞介素-6(IL-6)由活化的單核細胞分泌并且可以誘導(dǎo)額外的促炎細胞因子分泌。在與PLGA和PBMA相比時，結(jié)合PEA和/或PEA-TEMPO的單核細胞分泌降低水平的IL-6。
人冠狀動脈內(nèi)皮細胞可以與PEA和/或PEA-TEMPO結(jié)合以便決定自然愈合特性的促進能力。已知內(nèi)皮細胞在PEA上增殖高于在PEVAc/PBMA上增殖的4-倍。
可以通過使PEA聚合物與新近分離的人血小板接觸30分鐘來測定血液相容性。已知活化測量值，即從PEA上血小板的ATP釋放低于從PEVAc/PBMA上血小板的ATP釋放的2-倍。
基于生物可降解的氨基酸的聚合物(即，例如PEA聚合物)的組織相容性的體外評價提示這些聚合物可以通過弱化促炎反應(yīng)和促進再內(nèi)皮化而促進自然愈合反應(yīng)。此外，血小板活化抑制提示包括PEA的聚合物為血液相容性的。
聚(酯酰胺)(PEA)聚合物具有超過其它眾所周知的生物可降解聚合物的大量優(yōu)點，包括，但不限于i)可編程性-PEA聚合物成分可被改變以便定制生物和物理特性；ii)官能化-藥物化合物(即，例如西羅莫司、他克莫司、西羅莫司類似物、抗血小板藥、抗血栓藥、抗凝藥)可以通過氨基酸官能基共價軛合到聚合物骨架?；蛘?，可以在聚合物基質(zhì)中摻入這類藥物化合物(即，例如通過非共價相互作用)，其中化合物以受控方式洗脫；iii)彈性-PEA聚合物可以伸長300％以上；iv)均勻表面降解-提供結(jié)合藥物的控釋；v)酶生物降解-氨基酸類酯和酰胺鍵的酶攻擊；vi)經(jīng)證實的血液、細胞和組織生物相容性-體外前期臨床和臨床研究。
盡管不一定理解本發(fā)明的機理，但是認為PEA和/或PEA-TEMPO聚合物提供適合于臨床心血管療法的生物可降解的聚合物。還認為i)PEA聚合物通過弱化促炎反應(yīng)和促進再內(nèi)皮化而促進自然愈合反應(yīng)(即，例如單核細胞粘著PEA表面，但不會產(chǎn)生促炎反應(yīng))；ii)與平滑肌細胞相比，內(nèi)皮細胞優(yōu)先在PEA聚合物上粘著并且在其上增殖；iii)PEA聚合物抑制血小板粘著、聚集和活化；和iv)可以通過酶方式控制酶驅(qū)動的PEA表面溶蝕生物降解。DeFife等，“聚(酯酰胺)促進血液相容性和組織相容性”-TCT 2004，Washington，D.C.。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及可以為不同的藥物遞送應(yīng)用按程序設(shè)計PEA聚合物。在一個實施方案中，聚合物程序設(shè)計包括通過選擇構(gòu)成聚合物骨架的不同成分獲得所需的物理特性?；蛘?，關(guān)注制備PEA聚合物的不同方法。例如，可以通過機械混合將PEA材料與藥物合并，所述機械混合能夠通過擴散(即，例如通過非共價相互作用)控制藥物的釋放?；蛘?，可以通過共價結(jié)合使藥物與聚合物共軛并且一旦它們達到其靶標，就通過聚合物降解而釋放。
遞藥裝置許多遞藥裝置在本領(lǐng)域中是已知的，包括，但不限于材料片、導(dǎo)管、注射器、泡沫、凝膠、噴霧器等。Fischell等，美國專利公開號US2004/0018228A1(將該文獻引入本文作為參考)。本發(fā)明的方法以下列對各種醫(yī)用裝置實施方案的描述來示例。這些解釋并不意味著限定本發(fā)明的范圍，而僅作為實例。
透析導(dǎo)管本發(fā)明的一個實施方案包括減少和/或預(yù)防透析導(dǎo)管上血纖蛋白鞘形成的方法。另一種實施方案包括用如本文關(guān)注的藥物和/或藥物組合涂敷導(dǎo)管的方法。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及改進的透析/血漿分離置換導(dǎo)管，包括防粘連藥物組合(即，例如GPIIb/IIIa抑制劑和抗增殖藥)。透析/血漿分離置換腹膜透析導(dǎo)管用于急性和慢性臨床應(yīng)用。在一個實施方案中，透析/血漿分離置換導(dǎo)管涂層包括藥物組合，包括抑制血纖蛋白鞘形成的抗增殖藥、抗血小板藥、抗凝血酶藥或抗凝血藥。已知大部分透析/血漿分離置換導(dǎo)管包括可以同時使用(即，由此能夠抽取和返回等量血液)的多腔(3或4個腔)。在一個實施方案中，這些腔在設(shè)計的流入腔與涉及的流出腔之間的流動阻力相配并且支持用于長期放置的高交換流速。Loggie B.W.，“用于血液處理過程的多腔導(dǎo)管系統(tǒng)”-美國專利US6,126,631(2000)(將該文獻引入本文作為參考)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及改進的透析導(dǎo)管，包括防粘連藥物組合涂層。Martin等，“三腔導(dǎo)管”-美國專利US5,195,962(1993)(將該文獻引入本文作為參考)。商購?fù)肝鰧?dǎo)管包括，但不限于Vas-Cath或Hickman導(dǎo)管(Bard Access Systems)。本領(lǐng)域技術(shù)人員公認這些導(dǎo)管用于急性和慢性病，提供具有小插入特性的最佳流速，可用于各種法國尺寸的、單-或雙-腔構(gòu)造和具有直線或預(yù)先彎曲的構(gòu)造。在一個實施方案中，透析導(dǎo)管涂層包括藥物組合，包括抑制血纖蛋白鞘形成的抗增殖藥、抗血小板藥、抗凝血酶或抗凝血藥。在另一個實施方案中，透析導(dǎo)管包括組織向內(nèi)生長的膠管管頭(即，例如SureCuff)，可以任選包括抗微生物的膠管管頭(即，例如VitaCuff)，兩者均可以涂敷防粘連藥物組合。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括防粘連藥物組合的改進的腹膜透析導(dǎo)管(即，例如Tenckhoff，Bard Access Systems)。在一個實施方案中，所述腹膜透析導(dǎo)管包括一個或兩個組織向內(nèi)生長的膠管管頭(即，例如SureCuff)和/或抗微生物的膠管管頭(即，例如VitaCuff)。盡管不一定理解本發(fā)明的機理，但是認為腹膜透析是使用恒定輸注入腹部的一定量流體(即，例如透析液)的連續(xù)流式技術(shù)。本領(lǐng)域中預(yù)先已知恒流腹膜透析應(yīng)用了兩個單腔腹膜透析導(dǎo)管或改進的大孔血液透析導(dǎo)管。流入和攝取導(dǎo)管能夠使透析液流入和流出以保持恒定。然而，因腹膜腔內(nèi)部多路傳輸或難以混合而導(dǎo)致的高透析液流速和再循環(huán)是與恒流腹膜透析相關(guān)的問題并且可以導(dǎo)致組織損傷或創(chuàng)傷。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及與恒流腹膜透析導(dǎo)管結(jié)合的防粘連組合物，所述導(dǎo)管能夠有效地使透析液混入腹膜，同時減少對腹膜壁的創(chuàng)傷。在恒流腹膜透析技術(shù)中，腹膜透析溶液用于單一路徑或再循環(huán)回路。還已知各種再循環(huán)系統(tǒng)，諸如吸收劑筒或透析器。Work等，“導(dǎo)管”-美國專利US6,749,580(2004)(將該文獻引入本文作為參考)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括防粘連藥物組合的改進的固定狹縫-尖頭透析導(dǎo)管(即，例如HemoSplitTM，Bard AccessSystems)。Pourchez T.，“特別用于血液透析的多腔導(dǎo)管”-美國專利US6,001,079(1999)(將該文獻引入本文作為參考)。盡管不一定理解本發(fā)明的機理，但是認為固定狹縫-尖頭透析導(dǎo)管減少因透析液輸注過程中開裂過遠而導(dǎo)致的可能造成感染和出血的腔損害的風(fēng)險。
適合于使用本文所述組合物涂敷的其它透析導(dǎo)管還以如下導(dǎo)管為典型i)Uldall雙腔血液透析導(dǎo)管支架(Cook Critical Care，Bloomington，IN)-這些透析導(dǎo)管主要用于常規(guī)血液透析治療過程中的血管通路；ii)股動脈血液透析組(Cook Critical Care，Bloomington，IN)-這些股動脈導(dǎo)管用于血液抽取和輸注；和iii)螺旋狀尖銳腹膜透析導(dǎo)管(Cook Critical Care，Bloomington，IN)_這些腹膜導(dǎo)管具有螺旋狀側(cè)孔并且用于腹膜腔的尖銳通道，且可以經(jīng)皮插入。合成纖維膠管管頭固定在導(dǎo)管上以使組織向內(nèi)生長。
本發(fā)明的一個實施方案涉及包括與體內(nèi)血液過濾裝置結(jié)合的防粘連藥物組合的組合物，所述裝置包括在上腔靜脈內(nèi)植入的透析膜。在一個實施方案中，過濾裝置包括接觸透析膜內(nèi)表面的透析液腔，其中透析膜外表面接觸血管內(nèi)患者的血液。在另一個實施方案中，所述過濾裝置固定在透析流體連續(xù)定向進入的多腔導(dǎo)管末端。Gorsuch R.G.，“用于體內(nèi)血液透析的設(shè)備和方法”-美國專利US6,561,996(2003)(將該文獻引入本文作為參考)。
血管移植物已知具有平滑的PTFE腔表面的PTFE血管移植物是為閉塞的血液成分提供不粘連表面的嘗試。Brauker等，“具有改進的流動表面的血管移植物”-美國專利US6,517,571(2003)(將該文獻引入本文作為參考)。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于管形管腔內(nèi)移植物的改進的涂層，所述管形管腔內(nèi)移植物包括管形的直徑可調(diào)節(jié)的支架，該支架具有外表面、腔表面和帶有穿過壁的多個開口的壁，并且該支架進一步帶有與支架固定的多孔膨脹PTFE薄膜的管形覆蓋物，所述覆蓋物的厚度約小于0.10mm。Myers D.J.，“管腔內(nèi)支架移植物”-美國專利US6,547,815(2003)(將該文獻引入本文作為參考)。在一個實施方案中，管腔內(nèi)移植物包括改進的涂層，其中該涂層包括選自下組的藥物組合包括，但不限于抗增殖藥、抗血小板藥、抗血栓形成藥或抗凝血藥。
在一個備選的實施方案中，涉及用于改善管形管腔內(nèi)移植物的防粘連藥物組合，所述管形管腔內(nèi)移植物由具有原纖維互聯(lián)的結(jié)點的微觀結(jié)構(gòu)的多孔膨脹PTFE薄膜組成，所述原纖維定向于基本上彼此垂直的至少兩個方向。Lewis等，“管形管腔內(nèi)移植物和支架組合”-美國專利US5,993,489(1999)；和Campbell等，“薄壁管腔內(nèi)移植物”-美國專利US6,159,565(2000)(將該兩篇文獻引入本文作為參考)。在一個實施方案中，所述移植物為分叉的。Thornton等，“耐紐結(jié)的分叉假體”-美國專利US6,551,350(2003)(將該文獻引入本文作為參考)。在一個實施方案中，關(guān)注用于改善薄壁聚乙烯管的防粘連藥物組合。Campbell等，“薄壁聚四氟乙烯管”-美國專利US6,027,779(2000)(將該文獻引入本文作為參考)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認識到包括用本文關(guān)注的防粘連藥物組合涂敷的聚乙烯管的裝置用于改進任意的移植物或?qū)Ч堋?br> 手術(shù)材料片在一個實施方案中，將遞藥裝置作為材料片置于外膜或外膜周組織上(即，例如血管和/或血管移植物外表面)。在一個實施方案中，這些組合為Fischell等的美國專利US6,534,693中所述方法和裝置所涉及的材料片(將該文獻引入本文作為參考)。通過下列步驟實現(xiàn)本發(fā)明的方法用所需的藥物組合涂敷材料、網(wǎng)狀物或其它合適的基質(zhì)的片的一側(cè)或其兩側(cè)或使所需的藥物組合浸漬入這類材料、網(wǎng)狀物或其它適當?shù)幕|(zhì)，并且使該組合接觸血管結(jié)構(gòu)的空間外部以便遞送所需的藥物并且實現(xiàn)所需的作用。所述基質(zhì)可以為生物可降解的(或生物蝕解的)或不能生物降解的(或生物穩(wěn)定的)?？梢詫⒖乖鲋乘幒脱a充的或互補的藥物彼此混合并且與遞送裝置結(jié)合，或可以將這類藥物與遞送裝置的分離的層和/或該裝置的部件結(jié)合。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括材料片的組合物，其中抗增殖藥、抗血小板藥、抗血栓形成藥或抗凝血藥可以單獨或以任意組合的方式與所述材料片結(jié)合。
本發(fā)明涉及減少手術(shù)操作、外傷或創(chuàng)傷后瘢痕組織和/或粘連形成的醫(yī)用裝置。大部分手術(shù)需要損傷組織，其中隨后的愈合過程不可避免地導(dǎo)致瘢痕組織和/或粘連形成。手術(shù)組織損傷可以是體外的，也可以是體內(nèi)的，并且可以使用開放式手術(shù)部位或封閉式手術(shù)部位進行。本發(fā)明涉及在使用，例如使用傳統(tǒng)的解剖刀(即，開放式手術(shù)部位)或使用內(nèi)窺鏡程序(即，封閉式手術(shù)部位)進行手術(shù)前、過程中和之后給予細胞生長抑制抗增殖藥來預(yù)防瘢痕組織和/或粘連形成的方法。本發(fā)明還涉及通過給予GPIIb/IIIa抑制劑預(yù)防血纖蛋白鞘、瘢痕組織和/或粘連形成的方法。在一個實施方案中，將抗增殖藥與抗血小板藥和/或抗血栓形成藥合并。在另一個實施方案中，將抗增殖藥與或不與抗血小板藥和/或抗血栓形成藥和抗凝血藥合并。在一個實施方案中，本發(fā)明關(guān)注具有需要頻繁透析的腎終末期疾病的患者。
本發(fā)明的一個實施方案涉及包括手術(shù)材料(即，例如網(wǎng)狀物、包裹物、海綿或紗布)的裝置，其中結(jié)合了細胞生長抑制抗增殖藥。附圖1表示帶有網(wǎng)狀絲線12和開放空間11的可吸收網(wǎng)狀手術(shù)材料10。將手術(shù)材料10設(shè)計成術(shù)后置于手術(shù)操作部位的生物組織中或其周圍(即，例如人)。當放置在手術(shù)操作部位上時，將手術(shù)材料10設(shè)計成緩慢洗脫(即，例如從控釋組合物中)細胞生長抑制抗增殖藥，以便減少瘢痕組織和/或粘連形成并且減輕粘連的程度。當一般放置在生物組織周圍時，網(wǎng)狀物10形成細胞生長抑制抗增殖手術(shù)包裹物。網(wǎng)狀絲線12可以由氧化再生纖維素或其它生物可降解材料(即，例如聚-丙交酯或聚-乙交酯聚合物或共聚物)制成，其中通過如下方法結(jié)合細胞生長抑制抗增殖藥包括，但不限于在絲線內(nèi)包埋；在絲線外表面涂敷；或通過粘合或毛細管作用固定在絲線上。例如，本發(fā)明涉及適合于制備表1中手術(shù)材料的生物可降解聚合物組合物的一個實施方案。
表150/50D，L，丙交酯/乙交酯共-聚物的規(guī)格

附圖2為附圖1橫截面的放大示意圖，其中附圖1表示網(wǎng)狀物10的單股絲線12，其中在絲線12內(nèi)結(jié)合有細胞生長抑制抗增殖藥14。
附圖3為附圖2單股絲線12橫截面的放大示意圖，其中通過在絲線12的外表面上形成涂層17而結(jié)合細胞生長抑制抗增殖藥。在一個實施方案中，絲線12由生物穩(wěn)定或生物可降解的聚合物材料形成。涂層17的材料包括經(jīng)選擇，以便與涂層17結(jié)合的藥物緩慢洗脫入手術(shù)操作部位上的生物組織的介質(zhì)。優(yōu)選可以進一步調(diào)整藥物釋放入相鄰生物組織的速率，其中用額外的涂層(未顯示)覆蓋涂層17。
附圖4是結(jié)合有細胞生長抑制抗增殖藥18的網(wǎng)狀物10的兩根相鄰絲線12的放大示意圖。在一個實施方案中，所述細胞生長抑制抗增殖藥18包括，但不限于西羅莫司、原癌基因的反義(Resten-NG)、他克莫司(FK506)、依維莫司(SDZ-RAD)、CCI-779、7-表-雷帕霉素、7-硫代甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫代甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素和2-去甲基-雷帕霉素。其它抗增殖藥還可以包括細胞毒性癌癥藥物，諸如紫杉酚類、放線菌素D、愛克蘭、環(huán)磷酰胺、留可然、順鉑、卡莫司汀(BiCNU)、阿霉素、多柔比星、柔紅霉素、伊達比星、普卡霉素、絲裂霉素、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、硫鳥嘌呤、紫杉酚類帝、依托泊苷、長春新堿、伊立替康、和美新(hycamptin)、丙卡巴肼、威猛、hexalin、羥基脲、健擇、長春新堿和etophophos。
包括介質(zhì)的網(wǎng)狀物或手術(shù)材料可以是生物可降解的，也可以不是生物可降解的，只要該網(wǎng)狀物或手術(shù)材料是生物相容性的，其中在所述介質(zhì)中結(jié)合有本發(fā)明關(guān)注的細胞生長抑制抗增殖藥。在一個實施方案中，所述介質(zhì)、網(wǎng)狀物或手術(shù)材料在短至1天到長至幾個月的期限內(nèi)將細胞生長抑制抗增殖藥釋放入周圍手術(shù)損傷的組織，釋放速率受藥物放入的材料類型的控制(上文)。在一個實施方案中，將聚合物涂層置于介質(zhì)、網(wǎng)狀物或手術(shù)材料上以便將藥物緩慢洗脫入周圍組織。在控釋制劑領(lǐng)域中已知這類聚合物材料。Goldstein等，″用于涂敷醫(yī)用裝置的組合物和方法″美國專利US6,143,037(2000)(將該文獻引入本文作為參考)。盡管不一定理解本發(fā)明成功的機理，但是認為與所述介質(zhì)、網(wǎng)狀物或手術(shù)材料的至少部分結(jié)合的細胞生長抑制抗增殖藥的作用在于降低增殖并由此減少瘢痕組織和/或粘連形成。優(yōu)選在血管吻合周圍包裹的網(wǎng)狀物10減小了通常在吻合部位上發(fā)生的血管狹窄。
Fischell等的693專利(上文)中描述了減少因手術(shù)操作導(dǎo)致的瘢痕組織和/或粘連形成的各種裝置和方法。然而，F(xiàn)ischell等未描述放置在有形成瘢痕組織和/或粘連形成風(fēng)險的患者生物組織周圍的細胞生長抑制抗增殖手術(shù)包裹物。此外，F(xiàn)ischell等未描述將細胞生長抑制抗增殖藥(即，例如雷帕霉素)與抗血小板藥、抗血栓形成藥或抗凝血藥的任一種合并。本發(fā)明涉及各種裝置和方法，包括，但不限于放置在存在瘢痕組織、粘連和血栓形成風(fēng)險的患者生物管道器官周圍的手術(shù)包裹物。盡管幾個公司已經(jīng)研發(fā)出了可以放置在這些結(jié)構(gòu)之間以減少組織生長的產(chǎn)品(諸如生物可降解的各種材料的網(wǎng)狀物、凝膠、泡沫和屏障膜)，但是它們中沒有一種完全有效。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括組織屏障膜的組合物，在該膜中結(jié)合有單獨或以任意組合方式的抗增殖藥、抗血栓形成藥或抗凝血藥。
手術(shù)包裹物本發(fā)明的一個實施方案涉及包括細胞生長抑制抗增殖藥(即，西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物)的手術(shù)包裹物，其中所述藥物減少身體管道、導(dǎo)管或腔的狹窄。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括手術(shù)包裹物的組合物，在該手術(shù)包裹物中結(jié)合有單獨或以任意組合方式的抗增殖藥、抗血小板藥、抗血栓形成藥或抗凝血藥。在一個實施方案中，通過包裹以接觸管道、導(dǎo)管或腔的外表面的方式設(shè)計所述手術(shù)包裹物，使得當所述細胞生長抑制抗增殖藥從所述手術(shù)包裹物中釋放時，所述藥物被吸收入周圍的組織。例如，附圖5舉例說明了在管道、導(dǎo)管或腔吻合周圍包裹所示的細胞生長抑制抗增殖手術(shù)包裹物21的橫截面，結(jié)構(gòu)22用于連接管道、導(dǎo)管或腔的切斷端。在一個實施方案中，所述手術(shù)包裹物可以固定在至少一種手術(shù)閉合處，諸如，但不限于常用縫合線或U形釘和/或已經(jīng)結(jié)合了細胞生長抑制抗增殖藥的縫合線或U形釘。例如，附圖6表示帶有端23和24的這類手術(shù)包裹物21，所述端一般與具有吻合的管道、導(dǎo)管或腔固定。所述管道、導(dǎo)管或腔包括，但不限于靜脈、動脈、人造移植物與靜脈或動脈的連接、輸尿管、尿道、膽管、回腸、空腸、十二指腸、結(jié)腸或輸卵管。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解本發(fā)明關(guān)注的手術(shù)包裹物可以在任意手術(shù)部位上使用。例如，本發(fā)明關(guān)注的手術(shù)部位包括，但不限于骨架、神經(jīng)、外出的椎骨、結(jié)腸或回腸等。
在一個實施方案中，通過滑動以接觸的管道、導(dǎo)管或腔的外表面或與之接近地配置手術(shù)包裹物，使得當所述細胞生長抑制抗增殖藥從所述手術(shù)包裹物中釋放時，藥物被吸收入周圍的組織。例如，附圖7表示帶有切口26的環(huán)形手術(shù)包裹物25，其中該環(huán)形包裹物25包括結(jié)合的細胞生長抑制抗增殖藥(即，例如西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物)。在一個實施方案中，狹縫環(huán)形包裹物27帶有切口28和多個狹縫29(參見附圖8)。例如，這種類型的狹縫環(huán)形包裹物27特別充分適合于例如與吻合部位上的主動脈40縫合，所述吻合部位具有狹縫29被放置和縫合在與主動脈40連接的血管41上之間的部分。在一個實施方案中，配置環(huán)形包裹物25以便在冠狀動脈架橋術(shù)過程中進行典型的吻合(參見附圖9)。優(yōu)選用縫合線31和32將血管41(即，例如腿靜脈)與主動脈40固定。在一個實施方案中，用縫合線33和34將環(huán)形包裹物25與主動脈40固定?；蛘?，用U形釘(未顯示)將環(huán)形包裹物25與主動脈40固定，其中U形釘可以是，也可以不是生物可吸收的。
在上述實例中，手術(shù)包裹物21和環(huán)形包裹物25可以各自帶有如本文所述抗增殖藥以便在接觸或接近生物組織時預(yù)防瘢痕組織和/或粘連形成，所述生物組織包括，但不限于血管41或主動脈40。附圖9中的典型吻合為常見的部位，其中瘢痕組織和/或粘連形成可以通過稱作狹窄的過程減少血流。盡管不一定理解成功的發(fā)明的機理，但是認為細胞生長抑制抗增殖藥(即，例如西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物)從手術(shù)包裹物21或環(huán)形包裹物25中的控釋可以減少吻合部位上狹窄的發(fā)生率。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解上述附圖僅為解釋性的，并且可以分別或共同使用手術(shù)包裹物21或環(huán)形包裹物25以便預(yù)防吻合后的狹窄。
在一個實施方案中，吻合通過連接兩條動脈生成冠狀動脈旁路，其中配置包括細胞生長抑制抗增殖藥的手術(shù)包裹物以便接觸吻合部位。例如，附圖10舉例說明了典型冠狀動脈旁路移植血管，其中冠狀動脈或靜脈可以與冠狀動脈連接。特別地，附圖10描繪了通過手術(shù)使乳房內(nèi)動脈42與任意冠狀動脈43，包括，但不限于左前降支、左旋支或右冠狀動脈主干連接。接觸冠狀動脈43和乳房內(nèi)動脈42并且用縫合線(或U形釘)36、37、38和39固定的狹縫環(huán)形包裹物27提供細胞生長抑制抗增殖藥以便減少瘢痕組織和/或粘連在吻合內(nèi)部形成。或者，還可以施用單獨或組合方式的手術(shù)包裹物21或環(huán)形包裹物25。此外，外科醫(yī)師可以切下位于狹縫環(huán)形包裹物21的狹縫29之間的包裹物的某些部分，此后用縫合線或U形釘將所述手術(shù)包裹物與吻合部位固定。盡管附圖10舉例說明了連接乳房內(nèi)動脈和冠狀動脈的吻合，但是也可以使用任意合適的靜脈取代乳房內(nèi)動脈。
手術(shù)閉合物本發(fā)明的一個實施方案涉及結(jié)合了細胞生長抑制抗增殖藥的手術(shù)閉合物(即，例如縫合線或U形釘)。Haynes等，″藥物釋放手術(shù)植入物或敷料″-美國專利US5,660,854(1997)；和Keogh等，″生物分子與醫(yī)用裝置表面結(jié)合的方法″-美國專利US5,925,552(1999)(將這兩篇文獻引入本文作為參考)。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括手術(shù)閉合物的組合物，所述手術(shù)閉合物中結(jié)合了單獨或任意組合方式的抗增殖藥、抗血小板藥、抗血栓形成藥或抗凝血藥。有代表性的縫合線45和包括細胞生長抑制抗增殖藥的這類縫合線的高度放大的橫截面的示意圖分別如附圖11A和11B中所示。特別地，附圖11A表示與針頭47連接的縫合材料46。此外，附圖11B舉例說明了帶有結(jié)合(即外部材料的結(jié)合與內(nèi)部材料的結(jié)合)的細胞生長抑制抗增殖藥48的縫合材料46的橫截面。在一個實施方案中，如附圖11中所示的縫合線用于固定血管吻合(例如，參見附圖9和10)。盡管不一定理解發(fā)明成功的機理，但是認為使細胞生長抑制抗增殖藥與縫合線結(jié)合會減少瘢痕組織和/或粘連形成，其中縫合線穿過其中兩條血管彼此連接的生物組織(即，例如人體組織)，即，吻合。在一個實施方案中，將縫合線沿吻合進入多個部位。
就其它實施方案而言，如果需要，可以通過各包裹物與管道、導(dǎo)管或腔之間的機械銜接固定放置手術(shù)包裹物21、環(huán)形包裹物25或狹縫環(huán)形包裹物27。本發(fā)明的一種固定實施方案涉及在鉚釘外表上采用的穿腔遞送的U形釘?shù)膽?yīng)用。優(yōu)選這些U形釘由彈性材料制成并且是生物可吸收的。
本發(fā)明關(guān)注的手術(shù)閉合物可以為可溶性的或不溶性的。本發(fā)明的方法涉及外科醫(yī)師可以通過使用結(jié)合了細胞生長抑制抗增殖藥的手術(shù)閉合物減少皮膚或任意其它使用手術(shù)閉合物的部位表面上的瘢痕組織和/或粘連形成。在一個實施方案中，在眼科或整形外科手術(shù)過程中放置本發(fā)明涉及的手術(shù)閉合物(即，例如縫合線)會減少預(yù)計的可能損害手術(shù)存在結(jié)果的瘢痕組織和/或粘連形成。在另一個實施方案中，細胞生長抑制抗增殖藥可以與用于手術(shù)操作后人體組織的彼此連接的任意常用手術(shù)U形釘結(jié)合。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)理解本發(fā)明關(guān)注的任意手術(shù)閉合物(即，例如縫合線22、31、32、33、34、35、36、37、38、39或46如附圖5、9、10和11中所示)可以為常用的縫合線或可以帶有如本文所述與該閉合物結(jié)合的細胞生長抑制藥。
手術(shù)包裹物尤其用于包括吻合的手術(shù)操作。在一個實施方案中，頭尾相接的動脈吻合包括在動脈外表面上放置的手術(shù)包裹物21，其中兩個吻合部位能夠整合連接的動脈段。手術(shù)包裹物21可以包括減少隨后的瘢痕形成和/或粘連和血管狹窄的細胞生長抑制抗增殖藥(參見附圖12，A組)。在愈合后，動脈吻合已減少瘢痕形成和/或粘連和動脈狹窄(參見附圖12，B組)。在另一個實施方案中，端-側(cè)吻合術(shù)包括在靜脈和動脈和/或動靜脈移植物外表面上放置手術(shù)包裹物21。手術(shù)包裹物21可以包括放置在靜脈和動脈和/或動靜脈移植物外表面上以便減少隨后的瘢痕形成和/或粘連和血管狹窄(參見附圖13)。
盡管不一定理解發(fā)明成功的機理，但是認為本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解手術(shù)閉合物包括，但不限于含有結(jié)合的細胞生長抑制抗增殖藥的縫合線或U形釘用于連接任意生物組織(即，例如人體組織)，從而使得細胞增殖和由此的粘連或瘢痕組織和/或粘連形成減少。
例如，當在皮膚表面上使用細胞生長抑制激抗增殖縫合線時，應(yīng)理解可以在手術(shù)切口部位的皮膚上涂布包括細胞生長抑制抗增殖藥的軟膏劑。優(yōu)選本發(fā)明關(guān)注的細胞生長抑制抗增殖藥包括下組，包括西羅莫司；原癌基因的反義(Resten-NG)；他克莫司(FK506)；依維莫司(SDZ-RAD)；任意其它西羅莫司類似物，包括，但不限于CCI-779、ABT-578、7-表-雷帕霉素、7-硫代甲基-雷帕霉素、7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素、7-表-硫代甲基-雷帕霉素、7-去甲氧基-雷帕霉素、32-去甲氧基-雷帕霉素或2-去甲基-雷帕霉素。
粘連本發(fā)明涉及減少或抑制粘連形成的組合物和方法。粘連是目前的醫(yī)療實踐明顯無效的未解決的醫(yī)學(xué)問題。
術(shù)后粘連形成的比例因醫(yī)學(xué)群體中有關(guān)粘連的知識的相對缺乏而令人意外的高。進行手術(shù)的交通事故受害者中67％的病例形成粘連。Weibel等，Am J Surg.126345-353(1973)。這一數(shù)字對分別進行大手術(shù)和多項手術(shù)操作的患者而言增加至81％和93％。類似地，先前進行至少一種腹部手術(shù)的患者中有93％存在粘連，與之相比，在先前從未進行腹部手術(shù)的患者中僅占10.4％。Menzies等，Ann R Coll SurgEngl.7260-63(1990)。此外，所有剖腹術(shù)中有1％因手術(shù)1年內(nèi)的粘連而發(fā)生梗阻，其中3％在術(shù)后某段時間產(chǎn)生梗阻。類似地，就小腸梗阻而言，60-70％的病例涉及粘連。在手術(shù)治療導(dǎo)致腸梗阻的粘連后，有11-21％的病例發(fā)生因粘連再形成導(dǎo)致的梗阻。進行骨盆整形外科手術(shù)的55-100％的患者會形成粘連。
認為粘連通過向下束縛器官和組織導(dǎo)致骨盆痛，從而導(dǎo)致神經(jīng)牽引(牽拉)。神經(jīng)末梢被俘獲在進展中的粘連內(nèi)。如果腸發(fā)生梗阻，那么膨脹就會產(chǎn)生疼痛。某些存在持續(xù)6個月以上慢性骨盆痛的患者可能發(fā)生″慢性骨盆疼痛綜合征”。除慢性痛外，因疼痛的期限及其相關(guān)的緊張狀態(tài)而還可能出現(xiàn)情緒和行為的改變。按照國際骨盆痛協(xié)會所述″我們從嬰兒期開始就始終受到要避免疼痛的教導(dǎo)。然而，當疼痛持續(xù)并且看起來無藥補救時，它就會產(chǎn)生巨大的壓力。我們中大部分人認為疼痛是組織損傷的一種癥狀。但是，在慢性骨盆痛中，幾乎始終是組織損傷已經(jīng)停止，但疼痛仍然繼續(xù)。這在慢性骨盆痛與在我們的生活中可能經(jīng)歷的其它疼痛發(fā)作之間產(chǎn)生了極為重要的差別通常疼痛是一種癥狀，但是在慢性骨盆痛中，疼痛變成了疾病?！鍝?jù)估計慢性骨盆痛影響了近15％的18-50歲之間的女性。在美國其他的估計值達到200,000-2百萬女性。經(jīng)濟上的作用也十分驚人。認為在年齡在18-50歲的美國女性人群中因慢性骨盆痛的門診就診的直接醫(yī)療費用為每年8億8千150萬美元，其中15％報告損失了工作時間，并且45％報告工作能力降低。
并非所有的粘連均可導(dǎo)致疼痛，并且并非所有的疼痛均因粘連導(dǎo)致。實際上，醫(yī)學(xué)群體中并不完全同意粘連導(dǎo)致疼痛的觀點。例如，使用MRI或CT掃描不易于非侵入性地觀察到粘連。然而，顯然在疼痛與粘連之間存在醫(yī)學(xué)相關(guān)性。在報告慢性骨盆痛的患者中，約40％僅存在粘連，而另外17％存在子宮內(nèi)膜異位(存在或不存在粘連)。
腎臟病本發(fā)明的一個實施方案涉及治療表現(xiàn)出腎臟病的癥狀的患者的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療腎臟病的方法，包括給予結(jié)合了單獨或任意組合的抗增殖藥、抗血小板藥、抗血栓形成藥或抗凝血藥的介質(zhì)。腎臟病可以包括，但不限于腎動脈的動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化性腎病、纖維肌性發(fā)育異常和腎終末期疾病。
患有腎臟病的患者的最佳治療方法目前正在討論中。治療的選擇包括，但不限于手術(shù)或經(jīng)皮操作(即，例如血管成形術(shù)和支架術(shù))。一般來說，在患有纖維肌性疾病的患者中，手術(shù)和經(jīng)皮法的結(jié)果是成功的。然而，在患有動脈粥樣硬化性疾病的患者中，數(shù)據(jù)不令人滿意。
動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄動脈粥樣硬化性腎狹窄是一種相當常見的疾病，因其進行性特性而成為腎終末期疾病的主要原因之一。例如，動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄占每年新的透析患者的12-14％。動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄可以與其它臨床疾病狀態(tài)相關(guān)，包括，但不限于冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化性外周血管性疾病、惡性高血壓和糖尿病。Morganti等，″動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄的治療″-J Am Soc Nephrol 13S187-S189(2002)。
可以通過本領(lǐng)域中公知的非侵入性顯像技術(shù)確定動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄的臨床診斷。已知三種不同的臨床綜合征與動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄相關(guān)i)腎素依賴性高血壓；ii)原發(fā)性高血壓；和iii)缺血性腎病。與動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄相關(guān)的癥狀包括，但不限于突然發(fā)作或急進型高血壓、無法解釋的氮質(zhì)血癥或慢性氮質(zhì)血癥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑誘導(dǎo)的氮血癥、不對稱腎尺寸和具有正常心室功能的充血性心力衰竭。Safian，R.D.，″動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄″-Curr Treat Options Cardiovasc Med.，591-101(2003)。
2型糖尿病患者可能發(fā)生與腎動脈狹窄相關(guān)的動脈粥樣硬化性腎病。已知亞臨界(＜65％)腎動脈狹窄在患有2型糖尿病與無法控制的高血壓和1.8mg/dL或1.8mg/dL以上血清肌酸酐水平的患者的慢性腎病過程中發(fā)生。發(fā)展成腎終末期疾病的相對風(fēng)險度在那些具有腎狹窄的患者中高于未患該病的那些患者。Myers等，″在患有無法控制的高血壓和慢性腎功能不全的2型糖尿病中使用三維磁共振血流成像術(shù)發(fā)生的腎動脈狹窄發(fā)病率和對腎功能的影響″-Am J Kidney Dis 41(2)351-359(2003)。
外科手術(shù)，諸如手術(shù)腎動脈修復(fù)是緩解動脈粥樣硬化型腎臟病的癥狀的已知手段。與腎功能相關(guān)的高血壓和參數(shù)(即，例如估計的腎小球濾過率、肌酐水平等)在手術(shù)血管再建后得到改善。Cherr等，″動脈粥樣硬化性腎血管疾病的手術(shù)控制″-J Vasc Surg 35236-245(2002)。
本發(fā)明的一個實施方案涉及一種方法，包括表現(xiàn)出至少一種動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄的癥狀的患者，其中將包括西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物的手術(shù)材料在手術(shù)過程中放置在患者體內(nèi)血管外。在另一個實施方案中，所述手術(shù)材料可以進一步包括選自包括抗血小板藥、抗血栓形成藥或抗凝血藥的組的藥物。在一個實施方案中，腎動脈狹窄中的至少一種癥狀得到減輕。在一個實施方案中，所述手術(shù)操作包括支架術(shù)。在另一個實施方案中，所述手術(shù)操作包括腎血管再建。
腎終末期疾病腎終末期疾病具有不同的原因，該病需要機械除去由正常腎排泄的水、鹽、電解質(zhì)和廢物或其蓄積會導(dǎo)致死亡。通過血液透析或腹膜透析可以可變地除去這些產(chǎn)物。在美國，腎終末期疾病的最常見原因是糖尿病。腎終末期疾病的結(jié)果大部分始終是持續(xù)10-20年或更長時間的慢性腎衰竭。腎終末期疾病的癥狀可以包括，但不限于無法解釋的重量減輕、惡心、嘔吐、全身性的疾病感覺、疲勞、頭痛、頻繁呃逆、全身瘙癢、幾乎沒有或無尿排出、易碰傷或出血、血性嘔吐物或糞便、機警性下降、困倦、瞌睡、昏睡、散毛性、譫妄、昏迷、肌肉顫搐或痙攣、癲癇發(fā)作、皮膚色素沉著增加(即，例如黃色或棕色)、指甲異常情況或手、足或其它區(qū)域感覺減退。
進行長期透析的成年患者發(fā)病率的主要來源包括與血管通路相關(guān)的并發(fā)癥。就成年人而言，具有腎終末期疾病的兒科患者在移植選擇失敗時必須依賴于長期血液透析。兒科患者的動靜脈瘺和動靜脈移植物的長期存活在兒童中甚至比在成年人中更為重要，這是因伴隨治療期限增加所致。動靜脈瘺與動靜脈移植物之間的通暢率在兒科患者中未顯示出一致性的差異1歲-74％與96％；3歲-59％與69％；和5歲-59％-40％。此外，在通路建立時，通路暢通與患者體重或年齡無關(guān)。因血栓形成、狹窄和感染導(dǎo)致的通路衰竭更頻繁地發(fā)生在動靜脈移植物中。盡管存在這些并發(fā)癥，動靜脈瘺和動靜脈移植物優(yōu)先有利于長期血液透析治療。Sheth等，″患有腎終末期疾病的兒童和青少年中的持久血液透析血管通路存活″-Kidney Int 62(5)1864-1869(2002)。
已經(jīng)證實為連接透析袋而維持開放式進入的實際困難為成功長期治療的最顯著的阻礙。在腎終末期疾病患者的長期透析過程中可能發(fā)生的幾種其它并發(fā)癥包括，但不限于血管鈣化、心血管疾病、動脈損傷、動脈硬化和血管狹窄。
血管通路長期血液透析需要可靠的血管通路。在歷史上，導(dǎo)入寬孔靜脈的雙腔導(dǎo)管已經(jīng)取代了用作減少并發(fā)癥和發(fā)病率的臨時通路的傳統(tǒng)Scribner分路。通常由聚四氟乙烯(PTFE)制成的膠管管頭隧道式體內(nèi)頸靜脈導(dǎo)管和合成動靜脈移植物改善了血管通路醫(yī)療設(shè)備，但動靜脈瘺仍然是長期血液透析患者的生命線。然而，優(yōu)選合成的動靜脈移植物用于中老年和糖尿病患者。動靜脈合成移植物具有如下優(yōu)點，包括，但不限于成熟時間短和多潛在通路部位。
靜脈狹窄和血栓形成發(fā)作是約80％的血管通路衰竭的主要原因。與血管通路相關(guān)的發(fā)病率幾乎占腎終末期疾病患者全部住院期的25％，并且可以促成多達全部住院費用的50％?？梢酝ㄟ^超聲稀釋和復(fù)色流動多普勒超聲技術(shù)確定因流出狹窄導(dǎo)致的血管通路衰竭的監(jiān)測和治療。然而，常規(guī)和數(shù)字減影血管造影術(shù)操作具有使全部管道系統(tǒng)和血流顯影的額外優(yōu)點。為校正因流出狹窄導(dǎo)致的血管通路衰竭的最新治療包括應(yīng)用經(jīng)皮經(jīng)管腔血管成形術(shù)、支架和外科矯治。用于預(yù)防移植物狹窄的各種方法包括應(yīng)用雙嘧達莫和放射。Pareek等，″用于血液透析的血管入口-最新觀點″-J Indian Med Assoc 99(7)382-384(2001)。本發(fā)明涉及通過給予細胞生長抑制抗增殖藥，諸如，但不限于西羅莫司、他克莫司和西羅莫司類似物減少血管通路發(fā)病率和流出狹窄的方法。
可以對最初放置的透析瘺管的上肢外周靜脈使用放射性超聲操作并且鑒定功能失調(diào)透析瘺管中的狹窄和血栓形成來評價使用血液透析血管通路的患者。手術(shù)前篩選能夠鑒定產(chǎn)生血流動力學(xué)探子透析瘺管的合適的血管?？梢酝ㄟ^純機械方法或與溶解藥物結(jié)合使形成血栓的瘺管和移植物的凝塊溶解。Surlan等，″介入性放射學(xué)在控制患有腎終末期疾病的患者中的作用″-Eur J Radiol 46(2)96-114(2003)。
如果將動靜脈瘺分路放入透析患者的臂部，那么可以與如上所述相同類型的細胞生長抑制抗增殖藥與該分路裝置結(jié)合，以便增加臂部內(nèi)連接的靜脈可能保持開放過程中的時間。理想的情況是，可以將細胞生長抑制抗增殖藥置于分路的整個內(nèi)表面上或可以將其放置在分路連接靜脈或動脈的末端附近。
持久性血液透析通路的出現(xiàn)已經(jīng)使得患有腎終末期疾病的患者使用長期血液透析成為可能。盡管自身動靜脈瘺仍然是選擇的導(dǎo)管，但是它們的構(gòu)造并非始終切實可行。因此，將移植物放置約51％的時間，同時僅將動靜脈瘺放置26％的時間。由聚四氟乙烯(PTFE)制成的假體移植物一般為血入口的第二線選擇。然而，這些移植物存在開放率降低和并發(fā)癥數(shù)量增加。Anderson等，″聚四氟乙烯血入口部位感染″-American Society for Artificial Internal Organs Journal 46(6)S18-21(2000)。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及對患有PTFE移植物并發(fā)癥的患者給予包括西羅莫司、他克莫司或西羅莫司類似物的介質(zhì)。在一個實施方案中，所述介質(zhì)中包括單獨或以任意組合方式的抗增殖藥、抗血小板藥、抗血栓形成藥或抗凝血藥。在一個實施方案中，將所述介質(zhì)噴在PTFE移植物上。在另一個實施方案中，使所述介質(zhì)與環(huán)繞PTFE移植物的手術(shù)包裹物結(jié)合。在一個實施方案中，使所述介質(zhì)與手術(shù)套(即，為管形性質(zhì)的繃帶或網(wǎng)狀物)結(jié)合，該手術(shù)套在PTFE移植物操作過程中被放置或覆蓋在管道系統(tǒng)外表面。
狹窄最常見的血管并發(fā)癥狹窄發(fā)生在1-12％的移植腎動脈中并且代表了移植和/或腎功能不全后高血壓的潛在的可治愈的原因。使用經(jīng)皮腔內(nèi)腎血管成形術(shù)與支架治療已經(jīng)在82-92％的病例中獲得了技術(shù)上的成功，并且移植物的補救率在80-100％的范圍，然而，再狹窄在多達20％的病例中發(fā)生。Surlan等，″介入性放射學(xué)在控制患有腎終末期疾病的患者中的作用″-Eur J Radiol 46(2)96-114(2003)。已知中心靜脈狹窄和閉合發(fā)生在上肢放置外周插入的中心靜脈導(dǎo)管和靜脈孔后。并不認為導(dǎo)管口徑影響這些中心靜脈異常發(fā)生。然而，較長的導(dǎo)管停留時間與中心靜脈狹窄或閉合成正比。為了保護用于透析瘺管和移植物的血管通路，提示可以對患有慢性腎功能不全和腎終末期疾病的患者考慮使用備選的靜脈通路部位。Gonsalves等，″上肢PICC和孔放置后中心靜脈狹窄和閉合的發(fā)生率″-Cardiovasc InterventRadiol 26(1)(2003)。
腎替代療法包括透析與移植聯(lián)用，這是對患有腎終末期疾病的患者維持生命而言唯一的方式。本發(fā)明涉及在腎移植后給予細胞生長抑制抗增殖藥以便減少腎動脈狹窄。在一個實施方案中，狹窄減少是因存在的動脈粥樣硬化和吻合處的纖維化減少所致。盡管移植是治療的選擇，但是供體腎的數(shù)量有限并且移植物可能衰竭。因此，許多患者需要長期乃至終生透析。Vale等，″成年人腎終末期疾病的不臥床連續(xù)腹膜透析(CAPD)與住院或家庭血液透析″-Cochrane DatabaseSyst Rev(1)CD003963(2003)。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療狹窄或再狹窄的方法，包括含有單獨或以任意組合方式的抗增殖藥、抗血小板藥、抗血栓形成藥或抗凝藥的介質(zhì)。
腎臟病的心血管并發(fā)癥已知心血管并發(fā)癥發(fā)生在患有腎終末期疾病的患者中。本發(fā)明涉及給予包括細胞生長抑制抗增殖藥的互補藥物，在這類條件下使得與腎終末期疾病相關(guān)的心血管并發(fā)癥得以減少。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及選自包括抗血小板藥、抗血栓形成藥或抗凝藥的組的互補的抗增殖藥的組合。
血管鈣化在患有使用定期透析治療的腎終末期疾病的患者中常見并且已知它可在這類患者中因心血管原因?qū)е露俪蓸O高的死亡率。在那些患有慢性腎衰竭的患者中的動脈鈣化可能因礦物沿動脈內(nèi)層沉積與粥樣硬化斑塊或因動脈內(nèi)側(cè)壁上鈣沉積導(dǎo)致，所述動脈內(nèi)側(cè)壁上鈣沉積至少部分是因礦物質(zhì)代謝失調(diào)所致?？雌饋砉跔顒用}鈣化是常見的并且通常在患有腎終末期疾病的患者中十分廣泛，且其出現(xiàn)可以用于預(yù)測不良心血管反應(yīng)的風(fēng)險度。Goodman W.，″腎終末期疾病中的血管鈣化″-J Nephrol 15(Suppl 6)S82-S85(2002)。
大動脈損傷是患有腎終末期疾病的患者中高心血管發(fā)病率的主要促成因素。動脈硬化(即，例如頸動脈膨脹性)是因這種組織損傷導(dǎo)致并且確定這種現(xiàn)象可能對評價心血管風(fēng)險度減小的策略而言是重要的。主動脈硬化測定值可以用作鑒定存在較高心血管疾病風(fēng)險度的腎終末期疾病患者的重要工具。Blacher等，″腎終末期疾病患者中動脈硬化測定的預(yù)后意義″-Curr Opin Nephrol Hypertens 11(6)629-34(2002)。
就本文所述任意應(yīng)用而言，可以結(jié)合使用已經(jīng)描述的細胞生長抑制抗增殖藥中的一種或多種的全身應(yīng)用以便進一步將瘢痕組織和/或粘連的產(chǎn)生減少到最低限度。
盡管本文已經(jīng)討論了某些細胞生長抑制抗增殖藥的應(yīng)用，但是應(yīng)理解可以將其它藥物加入到細胞生長抑制抗增殖藥中以便對患者提供改善的結(jié)果。特別地，就在皮膚上應(yīng)用而言，可以將抗菌劑和/或抗生素和/或止痛藥和/或抗炎藥加入到細胞生長抑制抗增殖軟膏劑中以便預(yù)防感染和/或緩解疼痛。就本文所述細胞生長抑制抗增殖藥的任意其它應(yīng)用而言，也可以使用這些其它活性劑。進一步理解使用細胞生長抑制抗增殖藥與至少一種上述其它藥物的任意人體患者也可以得益于全身給予本文所述一種或多種細胞生長抑制抗增殖藥。
根據(jù)上述教導(dǎo)進行各種其它變型、修改和備選設(shè)計當然是可能的。因此，此時應(yīng)理解可以在待批權(quán)利要求范圍內(nèi)而并非如本文具體所述來實施本發(fā)明。
實驗下文僅用作本發(fā)明一種實施方案的代表并且并非起限定作用。
實施例I家兔心包粘連預(yù)防研究本實施例預(yù)測了包括西羅莫司和西羅莫司類似物、珍米洛非班和比伐盧定的基于水凝膠的生物粘合劑的一個實施方案在預(yù)防術(shù)后粘連和瘢痕形成中的能力。對18只體重在3-4kg的新西蘭白色雌性家兔進行本領(lǐng)域中已知的標準化心包磨損方案。Bennett等，″作為組織封閉劑和粘連屏障的下一代水凝膠薄膜″-J Card Surg 181-6(2003)；和Wiseman等，″預(yù)防家兔中心包粘連的纖溶蛋白溶解藥″-J Surg Res53362-368(1992)。
使家兔鎮(zhèn)靜，將它們仰臥放置，插管并且維持在吸入麻醉狀態(tài)下。實施正中胸骨切開術(shù)以便暴露心臟。打開心包并且使用干燥紗布在心臟前(前側(cè))表面上的標準化淺表磨損產(chǎn)生粗糙組織的″中心條紋″(CS)。然后將家兔隨機化分成不接受進一步治療的對照組(N＝6)；第一治療組(N＝6)，其中將本發(fā)明關(guān)注的包括西羅莫司和西羅莫司類似物，珍米洛非班和比伐盧定的基于水凝膠的生物粘合劑以約達1-2毫米厚度涂布在刮擦的前心外膜上；和第二治療組(N＝6)，其中將基于水凝膠的生物粘合劑與抗凝藥肝素合并并且以約達1-2毫米厚度涂布在刮擦的前心外膜上。發(fā)生水凝膠的原位聚合，由此產(chǎn)生薄膜。然后用20ml緩沖等滲鹽水將組織沖洗4次。然后抽吸出過量的流體使心包保持開放。然而，通過間斷縫合術(shù)和繃帶封閉胸骨并且將皮膚進行多次封閉。在恢復(fù)過程中，在手術(shù)后0、6和12小時時對家兔給予止痛藥物(即，例如0.1-0.2mg/kg皮下布托啡諾)。
術(shù)后14天處死家兔并且進行尸體剖檢。雙盲評分方案確定了因心包磨損導(dǎo)致的粘連的程度、韌性和密度。
結(jié)果顯示在與第一治療組或第二治療組相比時，存在于對照組中的粘連更為明顯。第一治療組(即，用包括西羅莫司和西羅莫司類似物珍米洛非班和比伐盧定的基于水凝膠的生物粘合劑治療)表現(xiàn)出的粘連明顯低于第二治療組(即，用基于水凝膠的生物粘合劑-肝素組合治療)。粘連的韌性和密度按照如下順序減小對照組＞第二治療組＞第一治療組。
實施例2一般PEA聚合物材料和方法本實施例代表了用于下列涉及PEA功效、生物相容性的實施例的基礎(chǔ)材料。
聚合物聚(酯酰胺類)(PEA)由MediVas，Inc.制造。聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)購自Boehringer-Ingelheim。聚(甲基丙烯酸正丁酯)(PBMA)購自Polysciences。
合成在有己二醇和癸二酸存在下通過用二醇類(x)和二酸類(y)合成兩種α氨基酸，即L-亮氨酸和L-賴氨酸的單體來制備PEA。參見附圖15。聚合物鏈(BnO)的側(cè)L-賴氨酸的羧基用作偶聯(lián)藥物或生物制劑與聚合物骨架的結(jié)合位置。就該項研究而言，在PEA上共軛一氧化二氮基4-氨基TEMPO。參見附圖16。
細胞培養(yǎng)通過密度離心和磁分離(Miltenyi)分離人外周血單核細胞。人血小板購自San Diego血庫。人主動脈內(nèi)皮細胞和主動脈平滑肌細胞購自Cambrex。將使用或不使用纖連蛋白包被的(1mg/ml)組織培養(yǎng)聚苯乙烯平板(TCPS；Falcon)用作對照組。
實施例3巨噬細胞發(fā)育單核細胞---巨噬細胞表型進展和接觸誘導(dǎo)的融合形成多核細胞在三周培養(yǎng)過程中以類似的速率進行。PEA表面支持人單核細胞粘著和分化，但定性地，通過形態(tài)和分化/融合速率判斷，PEA表面沒有表現(xiàn)出誘導(dǎo)的超活化態(tài)。參見附圖17。
實施例4單核細胞/巨噬細胞活化在聚合物上溫育24小時(顯示)和7天(未顯示)后通過ELISA(R&DSystems)測定單核細胞和巨噬細胞分泌促炎和抗炎介體。
白細胞介素-6為可以增加巨噬細胞細胞毒活性的多效促炎細胞因子。單核細胞在PEAs上時分泌的IL-6比在其它聚合物上時少5-倍(n＝4的有代表性的實驗)。到培養(yǎng)的第7天時IL-6在所有聚合物上的分泌低于10pg/ml(未顯示)。參見附圖18。
白細胞介素-1b為增加內(nèi)皮表面血栓形成的有效促炎細胞因子。24小時后，在PEA上的單核細胞分泌的IL-1b低于在PLGA73K和PBMA上分泌的(n＝4的有代表性的實驗)。到培養(yǎng)的第7天時IL-6在所有聚合物上的分泌低于IL-1b(n＝4的有代表性的實驗)。到培養(yǎng)的第7天時IL-1b在所有聚合物上的分泌低于10pg/ml(未顯示)。參見附圖19。
白細胞介素-1受體拮抗劑為競爭性結(jié)合IL-1受體并且阻斷促炎信號傳導(dǎo)的IL-1b的天然存在的抑制劑。PEAs誘導(dǎo)粘著單核細胞以分泌大量的這種抗炎介體(n＝4的有代表性的實驗)。參見附圖20。
實施例5血小板粘著和聚集使用接觸PEA和血纖蛋白原包被的表面30分鐘的人血小板使用作聚合物血液相容性標記的血小板聚集顯影。血小板不易于在PEA上粘著或聚集，但如所預(yù)計的在血纖蛋白原上聚集。參見附圖21。
活化在37℃下使用聚合物-包被的或蛋白質(zhì)-包被的孔將人血小板溫育30分鐘，并且通過發(fā)光試驗(Cambrex)測定ATP釋放。血小板在PEA上的活化比在PEVAc/PBMA上少2-倍，并且PEA對血小板的活化僅約為肝素-包被表面的2倍，從而提示PEA為高度血液相容性的。參見附圖22。
實施例6內(nèi)皮細胞生物相容性在聚合物上將人冠狀動脈內(nèi)皮細胞(EC)和主動脈平滑肌細胞(SMC)溫育72小時。在PEA上的EC增殖高于在PEVAc/PBMA上4-倍，并且相對于在明膠包被的表面上的細胞生長而言，PEA支持的EC生長高于SMC生長。參見附圖23。
實施例7酶生物降解將聚合物鑄塑在不銹鋼盤上并且在37℃下的酶或?qū)φ站彌_液中溫育。每隔48小時更換一次溶液并且通過熒光底物試驗證實酶，即α-胰凝乳蛋白酶(CT)的活性。在所示的時間點處，沖洗聚合物樣品并且干燥至恒重。通過重量分析測定重量減輕并且使用凝膠滲透色譜法(GPC)測定分子量。
與在鹽水溶液(PBS)中無重量減輕相比，兩種PEAs在1個月內(nèi)均通過酶以明顯重量減輕的方式降解。已知通過水解骨架溶蝕降解的PLGA不會通過酶降解，正如通過早期時間點所示的。樣品最終失去了物理完整性，從而增加了測量誤差。對在使用或不使用酶的緩沖液中的PBMA未觀察到重量減輕(未顯示)。參見附圖24。
對在PBS和胰凝乳蛋白酶溶液中的PEAs均未觀察到顯著的MW改變。對在PBS和胰凝乳蛋白酶溶液中的PLGA均觀察到了顯著的MW改變(在21天時減少87％)。在第28天時，PLGA的MW過小而無法通過GPC測定。參見附圖25。
這些結(jié)果共同支持了與已知的PLGAs的骨架溶蝕相比，PEAs的酶驅(qū)動的表面溶蝕機制。
權(quán)利要求
1.與醫(yī)用裝置結(jié)合的組合物，所述組合物包括GPIIb/IIIa抑制劑和雷帕霉素。
2.權(quán)利要求1所述組合物，其中所述GPIIb/IIIa抑制劑包括珍米洛非班。
3.權(quán)利要求1所述組合物，其中所述組合物進一步包括抗凝血酶。
4.權(quán)利要求1所述組合物，其中所述組合物進一步包括抗凝血藥。
5.權(quán)利要求1所述組合物，其中所述組合物提供控釋藥物洗脫。
6.權(quán)利要求1所述組合物，其中所述組合物包括與所述醫(yī)用裝置共價結(jié)合的聚合物。
7.權(quán)利要求1所述組合物，其中所述醫(yī)用裝置選自透析/血漿分離置換導(dǎo)管，透析導(dǎo)管，腹膜透析導(dǎo)管，固定尖頭透析導(dǎo)管。
8.權(quán)利要求1所述組合物，其中所述醫(yī)用裝置包括合成血管移植物。
9.權(quán)利要求1所述組合物，其中所述醫(yī)用裝置包括抗粘連膜屏障。
10.權(quán)利要求9所述組合物，其中所述膜屏障包括氧化再生纖維素。
11.組合物，包括GPIIb/IIIa抑制劑和雷帕霉素。
12.權(quán)利要求11所述組合物，其中所述GPIIb/IIIa抑制劑包括珍米洛非班。
13.權(quán)利要求11所述組合物，進一步包括抗凝血酶藥。
14.權(quán)利要求13所述組合物，其中所述抗凝血酶藥包括比伐盧定。
15.權(quán)利要求11所述組合物，進一步包括抗凝血藥。
16.權(quán)利要求11所述組合物，進一步包括基于聚合物的介質(zhì)。
17.權(quán)利要求16所述組合物，其中所述介質(zhì)提供控釋藥物洗脫。
18.權(quán)利要求16所述組合物，其中所述介質(zhì)中的所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、聚(丙烯酸)、聚(乙烯基乙酰胺)、聚(丙二醇)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)和聚(苯乙烯-b-異丁烯-b-苯乙烯)。
19.權(quán)利要求17所述組合物，其中所述介質(zhì)與醫(yī)用裝置結(jié)合。
20.權(quán)利要求19所述組合物，其中所述醫(yī)用裝置選自透析/血漿分離置換導(dǎo)管、透析導(dǎo)管、腹膜透析導(dǎo)管、固定尖頭透析導(dǎo)管。
21.方法，包括a)提供；i)進行手術(shù)操作或手術(shù)操作后的患者，所述操作導(dǎo)致瘢痕組織和/或粘連形成；ii)包括GPIIb/IIIa抑制劑和雷帕霉素的組合物；和b)對所述患者給予所述組合物，從而使得所述瘢痕組織和/或粘連形成得到減少。
22.權(quán)利要求21所述方法，其中所述GPIIb/IIIa抑制劑包括珍米洛非班。
23.權(quán)利要求21所述方法，其中所述手術(shù)操作選自腎移植和吻合。
24.權(quán)利要求21所述方法，其中所述給藥包括膜屏障。
25.權(quán)利要求21所述方法，其中所述給藥包括水溶液，其中所述溶液在接觸所述患者時聚合。
26.方法，包括a)提供；i)進行透析操作的患者，所述操作導(dǎo)致血纖蛋白鞘形成；ii)與透析導(dǎo)管結(jié)合的組合物，所述組合物包括GPIIb/IIIa抑制劑和雷帕霉素，其中將所述導(dǎo)管置于所述患者體內(nèi)以便進行所述透析操作；b)將所述導(dǎo)管放入所述患者體內(nèi)，在這類條件下使得血纖蛋白鞘形成得到減少。
27.權(quán)利要求26所述方法，其中所述GPIIb/IIIa抑制劑包括珍米洛非班.
28.權(quán)利要求26所述方法，其中所述導(dǎo)管選自腹膜導(dǎo)管和股動脈導(dǎo)管。
29.權(quán)利要求26所述方法，其中所述導(dǎo)管包括血管移植物。
30.權(quán)利要求29所述方法，其中所述移植物包括不粘連的腔表面。
31.組合物，包括二-氨基酸聚合物，其中GPIIb/IIIa抑制劑和雷帕霉素與所述聚合物結(jié)合。
32.權(quán)利要求31所述組合物，其中所述GPIIb/IIIa抑制劑選自珍米洛非班、克羅嗎啡班、依拉非班、奧波非班、羅昔非班、西拉非班、RPR 109891、UR-4033、UR-3216、UR-2922、阿昔單抗、替羅非班或依替巴肽。
33.權(quán)利要求31所述組合物，進一步包括抗凝血酶藥。
34.權(quán)利要求33所述組合物，其中所述抗凝血酶藥包括比伐盧定。
35.權(quán)利要求31所述組合物，進一步包括抗凝血藥。
36.權(quán)利要求31所述組合物，其中所述聚合物包括賴氨酸。
37.權(quán)利要求31所述組合物，其中所述聚合物包括亮氨酸。
38.權(quán)利要求31所述組合物，其中所述聚合物提供了控釋藥物洗脫。
39.權(quán)利要求31所述組合物，其中所述聚合物與血管包裹物結(jié)合。
40.權(quán)利要求31所述組合物，其中所述聚合物與醫(yī)用裝置結(jié)合。
41.權(quán)利要求40所述組合物，其中所述醫(yī)用裝置選自透析/血漿分離置換導(dǎo)管、透析導(dǎo)管、腹膜透析導(dǎo)管、固定尖頭透析導(dǎo)管。
42.方法，包括a)提供；i)進行手術(shù)操作或手術(shù)操作后的患者，所述操作導(dǎo)致瘢痕組織和/或粘連形成；ii)包括二-氨基酸聚合物的組合物，其中所述聚合物包括GPIIb/IIIa抑制劑和雷帕霉素；和b)對所述患者給予所述組合物，在這類條件下使得所述瘢痕組織和/或粘連形成得到減少。
43.權(quán)利要求42所述方法，其中所述GPIIb/IIIa抑制劑選自珍米洛非班、克羅嗎啡班、依拉非班、奧波非班、羅昔非班、西拉非班、RPR109891、UR-4033、UR-3216、UR-2922、阿昔單抗、替羅非班或依替巴肽。
44.權(quán)利要求42所述方法，其中所述手術(shù)操作選自腎移植和吻合。
45.權(quán)利要求42所述方法，其中所述組合物進一步包括抗凝血酶藥。
46.權(quán)利要求45所述方法，其中所述抗凝血酶藥包括比伐盧定。
47.權(quán)利要求42所述方法，其中所述組合物進一步包括抗凝血藥。
48.權(quán)利要求42所述方法，其中所述聚合物包括賴氨酸。
49.權(quán)利要求42所述方法，其中所述聚合物包括亮氨酸。
50.權(quán)利要求42所述方法，其中所述聚合物提供控釋藥物洗脫。
51.權(quán)利要求42所述方法，其中所述聚合物與血管包裹物結(jié)合。
52.權(quán)利要求42所述方法，其中所述聚合物與醫(yī)用裝置結(jié)合。
53.權(quán)利要求52所述方法，其中所述醫(yī)用裝置選自透析/血漿分離置換導(dǎo)管、透析導(dǎo)管、腹膜透析導(dǎo)管、固定尖頭透析導(dǎo)管。
全文摘要
本發(fā)明描述了各種裝置和方法，其中將單獨或與其它藥物聯(lián)用的細胞生長抑制的抗增殖藥置于體內(nèi)組織之間以便防止傷口或手術(shù)部位愈合過程中瘢痕組織形成和/或粘連。進行這種施藥的具體的裝置包括，但不限于帶有結(jié)合的抗增殖藥，諸如西羅莫司的永久性植入物或生物可降解材料?？梢詫⑦@些抗增殖藥與包括，但不限于抗血小板藥、抗血栓藥或抗凝藥的其它藥物聯(lián)用。本發(fā)明還涉及減少吻合部位上瘢痕組織和/或粘連或粘連形成的方法。特別地，對患有腎終末期疾病的患者的動靜脈分路吻合處施用細胞生長抑制抗增殖藥。
文檔編號A61B17/064GK101014299SQ200580026040
公開日2007年8月8日 申請日期2005年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月8日
發(fā)明者R·J·謝布斯基, J·R·勒德爾, T·A·菲謝爾 申請人:Af藥物公司