專利名稱：具有ccr3抑制活性的哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物、其制備方法以及其作為藥物的用途。一方面，本發(fā)明提供了游離形式或鹽形式的式I化合物 其中Ar為任選被下列基團(tuán)取代的苯基鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵烷基、C1-C8-烷硫基或C3-C8-環(huán)烷基；R1為氫、鹵素、氰基、羧基、任選被羥基或鹵素取代的C1-C8-烷基，或任選被羥基或鹵素取代的C1-C8-烷氧基；R2為氫、鹵素、氰基、羧基、任選被羥基或鹵素取代的C1-C8-烷基，或任選被羥基或鹵素取代的C1-C8-烷氧基；R3為氫、鹵素、氰基、羥基或甲基；X為鍵或C2-C8-鏈烯基；以及T為環(huán)狀基團(tuán)，其選自苯基和其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、氧和硫的5元至10元雜環(huán)，所述環(huán)狀基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、羥基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-鹵烷基羰基或C1-C8-烷氧基羰基，條件是當(dāng)R1和R2均為氫時(shí)，R3不為羥基。
說明書中使用的術(shù)語具有如下含義“任選取代的”意指涉及的基團(tuán)可以在一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)被下文所述基團(tuán)的任何一個(gè)或任何組合取代。
本文所用的“鹵素”意指屬于元素周期表中的第17族(以前的第VII族)的元素，可以為例如氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素為氟、氯或溴。
本文所用的“C1-C8-烷基”意指具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選的C1-C8-烷基為C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C8-烷氧基”意指具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。優(yōu)選的C1-C8-烷氧基為C1-C4-烷氧基。
本文所用的“C1-C8-鹵烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、優(yōu)選為一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)鹵原子、更優(yōu)選為氟或氯原子取代的如上文所定義的C1-C8-烷基。優(yōu)選的C1-C8-鹵烷基為被一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)氟或氯原子取代的C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C8-烷硫基”意指具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基。優(yōu)選的C1-C8-烷硫基為C1-C4-烷硫基。
“C3-C8-環(huán)烷基”意指具有3-8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，例如單環(huán)基團(tuán)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，任何一個(gè)可以被一個(gè)或多個(gè)、通常是一個(gè)或兩個(gè)C1-C4-烷基取代，或二環(huán)基團(tuán)例如二環(huán)庚基或二環(huán)辛基。優(yōu)選的“C3-C8-環(huán)烷基”為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
本文所用的“C2-C8-鏈烯基”意指含有2-8個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。優(yōu)選的“C2-C8-鏈烯基”為“C2-C4-鏈烯基”。
本文所用的“其中至少一個(gè)環(huán)雜原子選自氮、氧和硫的5元至10元雜環(huán)”可以為飽和的或不飽和的，包括例如，吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、唑、異唑、噻吩、異噻唑、二唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌嗪、三嗪、嗪、噻唑、嗎啉代、喹啉、異喹啉、1，5-二氮雜萘、1，2-二氫化茚或茚。優(yōu)選的雜環(huán)包括異唑、噻吩和喹啉。
本文所用的“C1-C8-烷基羰基”、“C1-C8-鹵烷基羰基”和“C1-C8-烷氧基羰基”分別意指在上文中定義的通過碳原子與羰基連接的C1-C8-烷基、C1-C8-鹵烷基或C1-C8-烷氧基。
在說明書和隨后的權(quán)利要求書全文中，除非文中特別要求，詞語“包含”或其變化形式“包括”、“含有”可以理解為指包括所述整體或步驟或一組整體或步驟，但是不排除任何其他整體或步驟或一組整體或步驟。
優(yōu)選的游離形式或鹽形式的式I化合物包括如下定義的化合物，其中Ar為任選被鹵素取代的苯基；R1、R2和R3各自為氫；X為鍵或C2-C8-鏈烯基；以及T為環(huán)狀基團(tuán)，其選自苯基和其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、氧和硫的5元至10元雜環(huán)，所述環(huán)狀基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代氰基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷基羰基。
進(jìn)一步優(yōu)選的游離形式或鹽形式的式I化合物包括如下定義的化合物，其中Ar為任選被鹵素、特別是在與所述的亞甲基相連的碳原子的對(duì)位取代的苯基；R1、R2和R3各自為氫；X為鍵或C2-C4-鏈烯基；以及T為環(huán)狀基團(tuán)，其選自苯基和其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、氧和硫的、優(yōu)選為不飽和的5元至10元雜環(huán)，所述環(huán)狀基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基羰基。
許多式I代表的化合物能夠形成酸加成鹽，特別是可藥用酸加成鹽。式I化合物的可藥用酸加成鹽包括那些無機(jī)酸(例如氫鹵酸如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸)的鹽；以及有機(jī)酸，例如脂族單羧酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)，脂族羥酸(如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸)，二羧酸(如馬來酸或琥珀酸)，芳族羧酸(如苯甲酸、對(duì)-氯苯甲酸、二苯乙酸或三苯乙酸)，芳族羥酸(如鄰-羥基苯甲酸、對(duì)-羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-羧酸或3-羥基萘-2-羧酸)，以及磺酸(如甲磺酸或苯磺酸)的鹽。這些鹽可以自式I化合物通過已知的鹽形成方法制備。
含有例如羧基這樣的酸性基團(tuán)的式I化合物還能夠與堿形成鹽，所述的堿特別是例如那些本領(lǐng)域中眾所周知的可藥用堿；這類合適的鹽包括金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，或與氨或可藥用有機(jī)胺或雜環(huán)堿，例如乙醇胺、芐胺或吡啶形成的鹽。這些鹽可以通過已知的鹽形成方法由式I化合物制備。
具有不對(duì)稱碳原子的那些化合物可以以單個(gè)的旋光活性異構(gòu)體形式或作為其混合物存在，例如作為外消旋或非對(duì)映異構(gòu)體混合物存在。本發(fā)明包括單個(gè)的旋光活性R和S異構(gòu)體及其混合物，例如其外消旋或非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
本發(fā)明具體的特別優(yōu)選的化合物是如下文實(shí)施例中所述的那些化合物。
本發(fā)明還提供了制備式I化合物的方法，該方法包括下列步驟(i)使式II化合物 其中Ar、R1、R2、R3如上文定義，與式III的化合物反應(yīng) 其中X和T如上文定義且Q為氯或氟；以及(ii)回收游離形式或鹽形式的產(chǎn)物。
該方法可以采用已知的方法，使哌啶與磺酰氟或磺酰氯反應(yīng)，或類似如下文實(shí)施例中所述方法進(jìn)行。該反應(yīng)最好采用有機(jī)溶劑例如二氯甲烷(DCM)和堿例如三乙胺(TEA)進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為10℃-40℃，例如室溫。
式II化合物為新化合物并且可以通過將式IV化合物水解來制備
其中Ar、R1、R2和R3如上文定義，且W意指通過化學(xué)方式連接到標(biāo)出的亞甲基基團(tuán)上的固相基質(zhì)，裂解所述N-和-COOCH2-W之間的鍵的試劑可以將式II化合物與基質(zhì)分離從而用氫代替-COOCH2-W。本反應(yīng)可以通過已知的將基質(zhì)鍵合的氨基化合物與基質(zhì)分離的方法或類似的方法進(jìn)行，例如在下面的實(shí)施例中描述的方法。本反應(yīng)最好在酸性條件下進(jìn)行，例如應(yīng)用三氟乙酸(TFA)和有機(jī)溶劑如二氯甲烷(DCM)的混合溶劑。適合的反應(yīng)溫度為10℃-40℃，例如室溫。
式III化合物或者是商購可獲得的或者可以通過已知的制備磺酰氟或磺酰氯的方法獲得。
式IV化合物可以通過使在此稱為“王-碘樹脂(Wang-Iodide resin)”的式V化合物 其中R3和W如上文定義，與式VI化合物反應(yīng)制備 其中Ar、R1和R2如上文定義，采用已知的方法，使氨基化合物與烷基碘化物反應(yīng)，或類似如下文實(shí)施例所述方法進(jìn)行。該反應(yīng)最好在非親核酸清除劑如二異丙基乙基胺(DIPEA/Hünig氏堿)的存在下，應(yīng)用有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度是高溫，如50℃-80℃，但優(yōu)選為約55℃。
式V化合物可以通過使式VII相應(yīng)的伯醇與碘反應(yīng)而制備， 其中W如上文定義，例如采用已知的方法，如在惰性溶劑例如四氫呋喃(THF)和乙腈中，在三芳基膦和堿如咪唑的存在下，最好在溫度10℃-40℃，如室溫進(jìn)行反應(yīng)。
式VI化合物是商購可獲得的或者可以采用已知制備取代或未取代的芐基哌嗪的方法制備。
式VII化合物可以通過使式VIII化合物 其中R3如上文定義，與式IX化合物反應(yīng)制備 其中W為固相基質(zhì)，在下文中樹脂基的式IX化合物被稱為“王對(duì)-硝基苯酚樹脂”或“Wang-PNP樹脂”，或類似如下文實(shí)施例中所述進(jìn)行制備。該反應(yīng)最好采用有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為10℃-40℃，但優(yōu)選為室溫。
式VIII化合物是商購可獲得的或者可以采用已知方法制備。
式IX化合物可以通過使對(duì)-硝基苯基氯甲酸酯與式X化合物反應(yīng)制備 其中W如上文定義，反應(yīng)采用已知的鹵代甲酸酯與醇反應(yīng)的方法，或類似如下文實(shí)施例所述方法制備。該反應(yīng)最好在有機(jī)堿，例如N-甲基-嗎啉存在下，采用有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷(DCM)進(jìn)行。適合的反應(yīng)溫度為10℃-40℃，但優(yōu)選為室溫。
樹脂基的式X化合物是商購可獲得的，例如修飾的聚苯乙烯樹脂，如具有與聚苯乙烯的苯環(huán)骨架相連的對(duì)-羥甲基取代的苯氧烷基的王樹脂。
游離形式的式I化合物可以通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽形式，反之亦然。游離形式或鹽形式的化合物可以以含有用于結(jié)晶的溶劑的水合物或溶劑化物的形式獲得。式I化合物可以采用常規(guī)方法自反應(yīng)混合物中回收并且純化。異構(gòu)體，例如對(duì)映體，可以通過常規(guī)方法獲得，例如通過分級(jí)結(jié)晶或自相應(yīng)的不對(duì)稱取代的、例如旋光活性原料進(jìn)行不對(duì)稱合成獲得。
游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物，在下文中也被稱為“本發(fā)明藥物”，可以用作藥物。因此，本發(fā)明也提供了游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物作為藥物的用途。本發(fā)明藥物用作CCR-3受體拮抗劑，從而抑制炎性細(xì)胞、特別是嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化，并且抑制過敏反應(yīng)。
本發(fā)明藥物的抑制特性可以通過下列試驗(yàn)證明表達(dá)人CCR-3的重組細(xì)胞通過在細(xì)胞表面WGA與糖蛋白的碳水化合物殘基間的特異性相互作用，被麥芽凝集素(WGA)聚乙烯基甲苯胺(PVT)SPA珠(購自Amersham)捕獲。[125I]-人嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(購自Amersham)特異性結(jié)合CCR-3受體，使[125I]-人嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子與SPA珠非常接近。[125I]-人嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子發(fā)射的粒子可以通過接近激發(fā)珠中的熒光團(tuán)使其產(chǎn)生光。溶液中游離的[125I]-人嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子與閃爍體距離較遠(yuǎn)而不產(chǎn)生光。因此閃爍計(jì)數(shù)是衡量被試驗(yàn)化合物抑制嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子與CCR-3結(jié)合程度的指標(biāo)。
測(cè)定緩沖液的制備將5.96g HEPES和7.0g氯化鈉溶解于蒸餾水中，加入1M CaCl2水溶液(1mL)和1M MgCl2水溶液(5mL)。用NaOH調(diào)節(jié)pH值至7.6，用蒸餾水調(diào)節(jié)使溶液的終體積為1L。然后，將5g牛血清白蛋白和0.1g疊氮化鈉溶于溶液中，配置好的緩沖液放置4℃貯存。在使用的當(dāng)天，向每50mL緩沖液中加入COMPLETETM蛋白酶抑制劑混合物藥片(購自Boehringer)。
勻漿緩沖液的制備將Tris堿(2.42g)溶解于蒸餾水中，用鹽酸將溶液pH調(diào)節(jié)至7.6，將溶液用蒸餾水稀釋成終體積為1L。將配置好的緩沖液放置4℃貯存。在使用的當(dāng)天，向每50mL緩沖液中加入COMPLETETM蛋白酶抑制劑混合物藥片。
膜的制備應(yīng)用無酶的細(xì)胞分裂緩沖液，將穩(wěn)定表達(dá)CCR3的融合鼠嗜堿細(xì)胞白血病(RBL-2H3)細(xì)胞從組織培養(yǎng)瓶中分離出來，再懸浮于磷酸緩沖鹽中，將細(xì)胞離心(800g，5分鐘)，離心后的沉淀重新懸浮于冰凍的勻漿緩沖液中，每克細(xì)胞應(yīng)用1mL該緩沖液，在冰上培養(yǎng)30分鐘。細(xì)胞在冰上用玻璃研缽和杵研磨10次進(jìn)行勻漿化。將勻漿進(jìn)行離心(800g，5分鐘，4℃)，上清液繼續(xù)離心(48,000g，30分鐘，4℃)，沉淀再次溶解于含有10％(v/v)甘油的勻漿緩沖液中。膜制劑的蛋白含量采用布拉德福方法(Anal.Biochem.(1976)72248)進(jìn)行估計(jì)，將各等份立即冷凍并貯存于-80℃。
本測(cè)定方法在每孔終體積為250μL的OPTIPLATETM微孔板(購自Canberra Packard)中完成。在選擇的微孔板的孔中加入50μL待測(cè)化合物的含有5％DMSO的測(cè)定緩沖液的溶液(濃度從0.01nM到10μM)。將50μL含有5％DMSO的測(cè)定緩沖液加入到其他選擇孔中以確定總結(jié)合量。將50μL 100nM的人嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(購自R&D Systems)的含有5％DMSO的測(cè)定緩沖液的溶液加入到其他選擇孔中以確定非特異性結(jié)合量。每個(gè)孔中均加入50μL濃度為250pM的溶解于含有5％DMSO的測(cè)定緩沖液的[125I]-人嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(購自Amersham)溶液(使其終濃度為每孔50pM)、50μL溶于測(cè)定緩沖液的WGA-PVT SPA珠(使其終濃度為每孔1.0mg珠)和100μL濃度為100μg蛋白溶解于測(cè)定緩沖液(使其終濃度為每孔10μg蛋白)的膜制劑。該板在室溫下孵育4小時(shí)，然后用TOPSEAL-STM(購自Canberra Packard)按照生產(chǎn)商的說明將其密封。應(yīng)用Canberra Packard TopCount計(jì)數(shù)其閃爍量，每孔計(jì)數(shù)1分鐘。應(yīng)用常規(guī)方法，由濃度抑制曲線確定產(chǎn)生50％抑制(IC50)時(shí)待測(cè)化合物的濃度。
下文實(shí)施例中的化合物在上述試驗(yàn)中具有1μM或低于1μM的IC50值。例如，實(shí)施例1、2和3的IC50值分別為0.257、0.290和0.056μM。
考慮到其對(duì)CCR-3結(jié)合的抑制作用，本發(fā)明的藥物可以用于治療由CCR-3介導(dǎo)的疾病，特別是炎性或過敏性疾病。根據(jù)本發(fā)明的治療可以是對(duì)癥治療或預(yù)防性治療。
因此，本發(fā)明的藥物可應(yīng)用于治療炎性或阻塞性氣道疾病，例如能夠減少組織損傷、支氣管高反應(yīng)性、改變或延緩疾病進(jìn)程。本發(fā)明的藥物可應(yīng)用于治療炎性或阻塞性氣道疾病，包括各種類型或起源的哮喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)性哮喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染誘導(dǎo)的哮喘。哮喘的治療也被理解為包括對(duì)所有治療對(duì)象的治療，如小于4或5歲的患者，這些患者出現(xiàn)喘息癥狀并被確診或可能被診斷為“嬰兒喘鳴”，這是醫(yī)學(xué)界重點(diǎn)關(guān)注的一類病人群，并且現(xiàn)在被確診為初始或早期哮喘階段。(為方便起見，該類具體的哮喘病癥被稱為“嬰兒喘鳴綜合征”。)對(duì)于哮喘的預(yù)防功能可以通過減少該病發(fā)生頻率或如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的劇烈程度、改善肺部功能或改善氣道高反應(yīng)性來證明。它可以進(jìn)一步通過減少對(duì)其它癥狀性治療的需要來證明，如治療或有目的地限制或當(dāng)癥狀發(fā)生時(shí)將其中止的治療，例如采用抗炎藥(如皮質(zhì)甾類)或支氣管擴(kuò)張藥。哮喘預(yù)防的益處特別是在“早晨發(fā)作”(morning dipping)的對(duì)象中更加顯而易見。“早晨發(fā)作”是一種確診的哮喘綜合征，在很大比例的哮喘患者中普遍存在，其特點(diǎn)是哮喘通常在遠(yuǎn)離前次癥狀性哮喘治療的時(shí)間段發(fā)作，例如，在早晨約4-6點(diǎn)。
本發(fā)明可以應(yīng)用的其它的炎性或阻塞性氣道疾病或病癥包括急性肺損傷(ALI)、急性/成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性肺阻塞、氣道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與之相關(guān)的呼吸困難、肺氣腫以及其他藥物特別是吸入藥物治療引起的氣道高反應(yīng)性的惡化。本發(fā)明也應(yīng)用于治療各種類型或起源的支氣管炎，包括急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明可以應(yīng)用的另外的炎性或阻塞性氣道疾病包括各種類型和起源的塵肺(一種炎性、通常為職業(yè)性肺部疾病，通常伴隨有氣道阻塞，無論是慢性還是急性，并且由重復(fù)性吸入粉塵引起)，包括例如鋁質(zhì)沉著病、炭末沉著癥、石棉沉著癥、石末沉著病、睫毛脫落、肺鐵末沉著癥、硅肺病、煙末沉著病和棉屑沉著病。
考慮到其抗炎活性，特別是與抑制嗜酸性粒細(xì)胞活化有關(guān)的抗炎活性，本發(fā)明藥物也應(yīng)用于治療嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病，如嗜酸性粒細(xì)胞增多，特別是氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病(如涉及肺部組織的病態(tài)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn))，包括高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，因?yàn)樗鼈兛梢杂绊憵獾篮?或肺，并且還包括例如呂弗勒綜合征引發(fā)或伴隨氣道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性疾病、嗜酸性粒細(xì)胞肺炎、寄生物(特別是后生動(dòng)物)的感染(包括熱帶嗜酸性粒細(xì)胞增多)、支氣管肺部曲霉病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(包括丘-施綜合征)、嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫和藥物反應(yīng)影響氣道而產(chǎn)生的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病。
本發(fā)明藥物也可以用于治療炎性或過敏性皮膚疾病，例如銀屑病、接觸性皮炎、遺傳性過敏性皮炎、斑禿、滲出性多形性紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、過敏性脈管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、獲得性大皰樣表皮松解以及其它炎性或過敏性皮膚疾病。
本發(fā)明藥物也可以用于治療其它疾病或病癥，特別是含有炎性成分的疾病或病癥，例如治療眼部疾病或病癥(如結(jié)膜炎、干燥性角結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎)，影響鼻腔的疾病(包括過敏性鼻炎)，以及胃腸道炎性疾病(例如炎性腸病，如潰瘍性結(jié)腸炎及克隆病)。
本發(fā)明藥物在抑制炎性疾病、例如炎性氣道疾病中的功效可以在氣道炎癥或其它炎性疾病的動(dòng)物模型、例如小鼠或大鼠模型中得到證明，例如以下文獻(xiàn)所述Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)20249-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)962924-2931和Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.201-8。
本發(fā)明藥物也可以用作聯(lián)合治療劑，與其它藥物(例如抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥)聯(lián)合使用，特別是治療阻塞性或炎性氣道疾病，例如在上文中所述的那些疾病，例如，它可以作為此類藥物的治療活性的增效劑或者作為降低此類藥物的所需劑量或可能存在的副作用的手段。本發(fā)明藥物可以在固定的藥物組合物中與其它藥物混和，或者可以在其它藥物施用之前、同時(shí)或之后分別施用。
此類抗炎藥物包括類固醇，特別是糖皮質(zhì)激素類固醇例如布地奈德、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松，或者在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特別是實(shí)施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的化合物)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO04/66920中描述的類固醇類；非類固醇類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，如在DE10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248中描述的；LTB4拮抗劑，例如BIIL284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇胺(ethanolamide)、LY293111、LY255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB209247、SC-53228以及那些在US 5451700中描述的；LTD4拮抗劑如包括孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、安可來、SR2640、Wy48，252、ICI198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051；多巴胺受體激動(dòng)劑，如卡麥角林、溴隱亭、羅匹尼羅和4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鵠乙基]-氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可藥用鹽(鹽酸鹽為Viozan-AstraZeneca)；PDE4抑制劑如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、羅氟司 特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa HakkoKogyo)，以及在WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/01 9945、WO 04/045607和WO04/037805公開的；A2a激動(dòng)劑如在EP 409595A2、EP 1052264、EP1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41 267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618、WO04/046083中描述的；和A2b拮抗劑如在WO 02/42298中描述的。
此類支氣管擴(kuò)張藥物包括抗膽堿能藥物或抗毒蕈堿藥物，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨鹽和CHF 4226(Chiesi)，和格隆溴銨，還有那些在EP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 01/04118、WO02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/01 8422和WO 04/05285中描述的；以及β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑如沙丁胺醇、異丙喘寧、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，特別是福莫特羅、卡莫特羅及其可藥用鹽，WO 0075114的式I化合物(游離形式或鹽形式或溶劑化物形式)，該文獻(xiàn)并入本文中作參考，優(yōu)選該文獻(xiàn)實(shí)施例中的化合物，特別是下式化合物 及其可藥用鹽以及WO 04/16601的式I化合物(游離形式或鹽形式或溶劑化物形式)，和EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、EP1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、US2004/0242622、US 2004/0229904、WO 04/108675、WO 04/108676、WO05/033121、WO 05/040103和WO 05/044787中的化合物。
聯(lián)合治療的抗組胺藥物包括鹽酸西替利嗪、對(duì)乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、二苯醇胺和鹽酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定，以及在WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中公開的藥物。
本發(fā)明的藥物與一種或多種類固醇、β-2激動(dòng)劑、PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑的組合可以用于治療例如COPD或特別是哮喘。本發(fā)明的藥物與抗膽堿能藥物或抗毒蕈堿藥物、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑或LTB4拮抗劑的組合可以應(yīng)用于治療如哮喘或特別是COPD。
本發(fā)明的藥物與抗炎藥物的其他有用的組合是與其他趨化因子受體拮抗劑的組合，如CCR-1、CCR-2、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特別是CCR-5拮抗劑，如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗劑如氯化N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并環(huán)庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-銨(TAK-770)，CCR5拮抗劑在US 6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO00/66558(特別是權(quán)利要求8)、WO 00/66559(特別是權(quán)利要求9)、WO04/018425和WO 04/026873中描述。
根據(jù)上述，本發(fā)明也提供了用于治療CCR-3介導(dǎo)的疾病的方法，例如炎性或過敏性疾病，特別是炎性或阻塞性氣道疾病，該方法包括給需要的患者、特別是人類患者施用有效量的前面所描述的游離或可藥用鹽形式的式I化合物。另一方面，本發(fā)明提供如前面所定義的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物在生產(chǎn)治療CCR-3介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，所述疾病例如炎性或過敏性疾病，特別是炎性或阻塞性氣道疾病。
本發(fā)明的藥物可以通過適當(dāng)?shù)耐緩绞┯?，如口服施用，例如以片劑或膠囊劑的形式；非腸道施用，如靜脈注射；吸入施用，例如治療炎性或阻塞性氣道疾病；鼻內(nèi)施用，如治療過敏性鼻炎；局部皮膚施用，如治療遺傳性過敏皮炎；或直腸施用，如治療炎性腸病。
另一方面，本發(fā)明也提供藥物組合物，該藥物組合物包括游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物作為活性成分，并且任選地包括可藥用的稀釋劑或載體。該組合物還可以包括聯(lián)合治療藥物，如前面所描述的抗炎或支氣管擴(kuò)張藥物。該組合物可以應(yīng)用常規(guī)的稀釋劑或賦形劑和已知的制藥技術(shù)制備。因此，口服劑型可以包括片劑和膠囊劑。局部施用的制劑可以為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)、如貼劑的形式。吸入施用的組合物可以包括氣霧劑或其它霧化或干粉制劑。
當(dāng)組合物包含氣霧制劑時(shí)，優(yōu)選其中包含例如氫-氟-烷(HFA)拋射劑，如HFA134a或HFA227或二者的混合物，并且還可以包含一種或多種本領(lǐng)域已知的助溶劑，如乙醇(至多20％(重量))，和/或一種或多種表面活性劑，如油酸或脫水山梨糖醇三油酸酯，和/或一種或多種填充劑，如乳糖。當(dāng)組合物包含干粉制劑時(shí)，優(yōu)選該組合物包含顆粒直徑至多10微米的式I化合物，任選含有用于所需的顆粒分布的稀釋劑或載體，例如乳糖，以及防止產(chǎn)物由于潮濕而引起性能變差的化合物，如硬脂酸鎂。當(dāng)組合物包含霧化制劑時(shí)，優(yōu)選其中包含如式I化合物或者溶解或者懸浮在溶媒中，所述溶媒含有水、助溶劑(如乙醇或丙二醇)以及穩(wěn)定劑(可以為表面活性劑)。
本發(fā)明包括(A)吸入形式的本發(fā)明的藥物，如氣霧劑或其它霧化組合物，或者吸入粒子如微粉化形式的本發(fā)明的藥物；(B)包含吸入形式的本發(fā)明的藥物的吸入藥物；(C)包括吸入形式的本發(fā)明的藥物及吸入裝置的藥用產(chǎn)品；和(D)包含吸入形式的本發(fā)明的藥物的吸入裝置。
當(dāng)然，在實(shí)施本發(fā)明時(shí)采用的本發(fā)明的藥物的劑量應(yīng)當(dāng)根據(jù)例如所治療的具體疾病、預(yù)期達(dá)到的效果以及施用途徑的不同而不同。通常而言，吸入施用的適合的日劑量為0.01-30mg/kg，而口服施用的適合的日劑量為0.01-100mg/kg。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明實(shí)施例式I化合物，也是式XI化合物。
其中Ar、X和T如下表所示，其制備方法在下文中描述。該表也顯示了特征質(zhì)譜數(shù)據(jù)([MH]+)。
表1 原料的制備王-PNP樹脂
4-硝基苯基氯甲酸酯(260g，1.30mmol)溶解于500mL二氯甲烷(DCM)中得到溶液，加入到懸浮于1000mL DCM和N-甲基嗎啉(196mL，1.79mmol)的王樹脂(對(duì)-芐氧基苯甲醇樹脂，購自Calbiochem-Novabiochem，350g，0.60mmol)中，在室溫下攪拌18小時(shí)。將樹脂過濾并順次用甲醇、DCM和乙醚洗滌，以得到王對(duì)-硝基苯酚樹脂。[IR.1761.5cm-1；上樣量1.20mmol/g]。
王-碘樹脂將哌啶-4-基甲醇(40.3g，350mmol)加入到93g，11 6.4mmol的王-PNP樹脂的DMF混懸液中并且在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物過濾并順次用甲醇、DCM和乙醚洗滌，以得到王-哌啶基甲醇樹脂(-PM樹脂)。向其中加入四氫呋喃(THF)和乙腈的混合物(1000mL，1∶1 v/v)，接著加入三苯膦(91.8g，350mmol)、碘(88.83g，350mmol)和咪唑(23.83g，350mmol)?；鞈乙涸谑覝叵聰嚢?4小時(shí)，過濾，然后用大量的DMF、DCM和甲醇洗滌，以得到王-碘樹脂。
實(shí)施例1[1-[1-(3，5-二甲基異唑-4-磺?；?-哌啶-4-基-甲基]-4-(4-氟芐基)-哌嗪將1-(4-氟芐基)哌嗪(2.26g，11.66mmol)和二異丙基乙基胺(2.00mL，11.66mmol)加至王-碘樹脂(4.00g，5.83mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)混懸液中，并于55℃攪拌60小時(shí)。將混合物冷卻、過濾并將樹脂順次用DMF(8×40mL)、甲醇(2×50mL)和DCM(12×40mL)洗滌。然后于室溫下，將樹脂用三氟乙酸/二氯甲烷(50mL，1∶1 v/v)的混合物處理40分鐘，過濾并蒸發(fā)濾液以得到類白色固體(4.42g)[MH+292.06]。將殘留物與堿性樹脂(AMBERLYSTTMA-21)攪拌，以得到式II的樹脂中間體I。
將三乙胺(382mg，3.77mmol)和3，5-二甲基異唑-4-磺酰氯(738mg，3.77mmol)加至樹脂中間體I(1g，3.43mmol)的DCM(20mL)的溶液中，并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)色譜[硅膠，采用甲醇-DCM混合物(1∶19v/v)作為洗脫液]純化以得到標(biāo)題化合物，為白色固體[MH+451.2]。
實(shí)施例2的化合物可以采用類似于實(shí)施例1所使用的方法制備。
實(shí)施例31-[1-(2，5-二甲氧基苯磺?；?哌啶基-4-基甲基]-4-(4-氟芐基)哌嗪將1-(4-氟芐基)哌嗪(2.26g，11.66mmol)和二異丙基乙基胺(2.00mL，11.66mmol)加至王-碘樹脂(4.00g，5.83mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)混懸液中，并于55℃攪拌60小時(shí)。將混合物冷卻、過濾并將樹脂順次用DMF(8×40mL)、甲醇(2×50mL)和DCM(12×40mL)洗滌。然后于室溫下，將樹脂用三氟乙酸/二氯甲烷(50ml，1∶1v/v)的混合物處理40分鐘，過濾并蒸發(fā)濾液以得到類白色固體(4.42g)[MH+292.06]。將殘留物與堿性樹脂(AMBERLYSTMA-21)攪拌，以得到式II的樹脂中間體I。
將三乙胺(382mg，3.77mmol)和2，5-二甲氧基苯磺酰氯(892mg，3.77mmol)加至樹脂中間體I(1g，3.43mmol)的DCM(20mL)的溶液中，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)色譜[硅膠，采用甲醇-DCM混合物(1∶19v/v)作為洗脫液]純化以得到標(biāo)題化合物，為白色固體[MH+492.2]。
實(shí)施例4-6的化合物可以采用類似于實(shí)施例3所使用的方法制備。
權(quán)利要求
1.游離形式或鹽形式的式I化合物 其中Ar為任選被下列基團(tuán)取代的苯基鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵烷基、C1-C8-烷硫基或C3-C8-環(huán)烷基；R1為氫、鹵素、氰基、羧基、任選被羥基或鹵素取代的C1-C8-烷基，或任選被羥基或鹵素取代的C1-C8-烷氧基；R2為氫、鹵素、氰基、羧基、任選被羥基或鹵素取代的C1-C8-烷基，或任選被羥基或鹵素取代的C1-C8-烷氧基；R3為氫、鹵素、氰基、羥基或甲基；X為鍵或C2-C8-鏈烯基；以及T為環(huán)狀基團(tuán)，其選自苯基和其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、氧和硫的5元至10元雜環(huán)，所述環(huán)狀基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、羥基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-鹵烷基羰基或C1-C8-烷氧基羰基，條件是當(dāng)R1和R2均為氫時(shí)，R3不為羥基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為任選被鹵素取代的苯基；R1、R2和R3各自為氫；X為鍵或C2-C8-鏈烯基；以及T為環(huán)狀基團(tuán)，其選自苯基和其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、氧和硫的5元至10元雜環(huán)，所述環(huán)狀基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代氰基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷基羰基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Ar為任選被鹵素、特別是在與所述的亞甲基相連的碳原子的對(duì)位取代的苯基；R1、R2和R3各自為氫；X為鍵或C2-C4-鏈烯基；以及T為環(huán)狀基團(tuán)，其選自苯基和其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、氧和硫的、優(yōu)選為不飽和的5元至10元雜環(huán)，所述環(huán)狀基團(tuán)任選被下列基團(tuán)取代氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基羰基。
4.本文中任一實(shí)施例充分描述的式I化合物。
5.以上任意一項(xiàng)權(quán)利要求中的化合物，其用作藥物。
6.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物，其與抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥聯(lián)合，所述的化合物和所述的藥物存在于相同的或不同的藥物組合物中。
7.藥用組合物，該藥用組合物包括權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物作為活性成分，任選還包括可藥用的稀釋劑或載體。
8.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療由CCR-3介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療炎性或過敏性疾病、特別是炎性或阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。
10.制備權(quán)利要求1中定義的式I化合物的方法，該方法包括下列步驟(i)使式II化合物 其中Ar、R1、R2、R3如權(quán)利要求1中定義，與式III化合物反應(yīng) 其中X和T如權(quán)利要求1中定義且Q為氯或氟；以及(ii)回收游離形式或鹽形式的產(chǎn)物。
11.游離形式或鹽形式的式II化合物 其中Ar為任選被下列基團(tuán)取代的苯基鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵烷基、C1-C8-烷硫基或C3-C8-環(huán)烷基；R1為氫、鹵素、氰基、羧基、任選被羥基或鹵素取代的C1-C8-烷基，或任選被羥基或鹵素取代的C1-C8-烷氧基；R2為氫、鹵素、氰基、羧基、任選被羥基或鹵素取代的C1-C8-烷基，或任選被羥基或鹵素取代的C1-C8-烷氧基；以及R3為氫、鹵素、氰基、羥基或甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的式(I)化合物，在式(I)中，Ar、R
文檔編號(hào)A61P29/00GK1993352SQ200580026567
公開日2007年7月4日 申請(qǐng)日期2005年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月10日
發(fā)明者D·M·勒格蘭德 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司