專利名稱：口服抗菌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療、化學(xué)和藥物行業(yè)，特別涉及抗生素制劑。
背景技術(shù)：
傳染病總是給人類健康造成極大威脅。
抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)及臨床應(yīng)用是人類抗擊傳染病史上的重大里程碑。最初由于抗生素治療傳染病效果顯著，而被稱為“靈丹妙藥”。很長一段時間沒有人注意到抗生素的副作用。與此同時，由于使用抗生素的療效顯著，所以沒有人反對這些副作用。但是，抗生素副作用已成為目前亟待解決的全球化問題。
病人因使用抗生素治療而導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉和結(jié)腸炎是臨床醫(yī)療上迫切需要解決的問題之一。
由于醫(yī)生們對這個問題缺少一定認(rèn)識，所以常常將接受抗菌治療的病人所患的腹瀉診斷為“腸道菌群失調(diào)癥”，而這可能只是潛在病原菌群在腸道定植的一個次要因素。
目前認(rèn)為艱難梭菌(Clostridium difficile)是導(dǎo)致腹瀉和結(jié)腸炎的最重要病因之一。不過，它們也可能與其它細(xì)菌相關(guān)，如沙門氏菌(Salmonella spp.)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)A型、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)及可能的假絲酵母真菌(Candida fungi)。
像滅滴靈和萬古霉素這兩種臨床療效類似的藥物、以及其他一些療效稍差的抗生素都是治療艱難梭菌感染的關(guān)鍵性抗菌藥。遺憾地是，目前所使用的針對艱難梭菌病因的用藥方案并不能殺滅梭菌孢子以保證腸道健康。這種情況下，病情很可能復(fù)發(fā)。
由于腸道內(nèi)菌群組成發(fā)生異常是使用抗生素導(dǎo)致副作用產(chǎn)生的關(guān)鍵因素，所以推薦使用生物制劑，尤其是非致病性酵母菌(Saccharomyces boulardii)似乎很有發(fā)展前景。不過，生物制劑的應(yīng)用也不能確保疾病不復(fù)發(fā)。
臨床實(shí)踐中，使用的抗生素有不同藥物劑型，如丸劑、膠囊劑、注射劑、栓劑、糖漿劑等。
常使用能改善藥物味感特性的乳糖以及糖基乙醇、纖維素衍生物、淀粉和有機(jī)食用酸或鹽作傳統(tǒng)載體(2003年4月21日公開、專利號2202340C1的俄羅斯聯(lián)邦專利；1997年7月27日公開、專利號2085190C1的俄羅斯聯(lián)邦專利；1993年3月30日公開、專利號1805953A3的俄羅斯聯(lián)邦專利)。
目前使用的抗生素口服劑是凝膠組合物形式，該組合物包括聚氧化乙烯和親水性載體(2004年4月10日公開、專利號2220715C2的俄羅斯聯(lián)邦專利，A61K 9/22)。該組合物使藥物存儲穩(wěn)定，但不能解決抗生素的副作用問題。
目前使用的抗菌聯(lián)合用藥稱為“有制霉菌素的四環(huán)素”，其包含四環(huán)素(一種抑菌廣譜抗生素藥物)和制霉菌素(一種抗真菌藥物)(M.D.Mashkovsky，Lekarstvennye sredstva，Moscow，Meditsina，vol.2.，p.255)。
抗生素藥劑中加入制霉菌素能防止感染念珠菌病，但不能防止抗生素制劑導(dǎo)致的其他副作用產(chǎn)生。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是要開發(fā)一種活性高、存儲穩(wěn)定并能防止副作用產(chǎn)生的抗生素藥物口服劑。
一種全新的抗菌組合物可實(shí)現(xiàn)上述目的，該組合物包括選自林可胺類(如克林霉素)、廣譜青霉素類(如氨芐青霉素和阿莫西林)、頭孢菌素類(如頭孢氨芐和頭孢克肟)、四環(huán)素類(如強(qiáng)力霉素和四環(huán)素)、大環(huán)內(nèi)酯類(如紅霉素)的抗生素和乳果糖，當(dāng)乳果糖顆粒的平均大小為100nm-200μm時，兩者比例為1∶(1-100)。應(yīng)用時，向該組合物中加入藥用賦形劑制成口服劑型。
口服劑型可以是糖漿劑、混懸劑、散劑、丸劑、膠囊劑或顆粒劑。
具體實(shí)施例方式
乳果糖是一種合成的不能吸收的二糖(4-O-β-D-半乳糖基-D-果糖)，它是乳糖的光學(xué)異構(gòu)體。僅在乳汁中發(fā)現(xiàn)天然的乳果糖，而且量很少。乳果糖作用顯著，首先，它是人體內(nèi)共生菌群發(fā)揮重用功能的強(qiáng)效促進(jìn)因子，其次它在胃腸內(nèi)不會被血液吸收(不進(jìn)行發(fā)酵)，而是全部進(jìn)入受乳桿菌和雙歧桿菌制約的部位，在那里90-100％的乳果糖被這兩種菌吸收，并產(chǎn)生乳酸和醋酸。與此同時，大腸內(nèi)反應(yīng)環(huán)境從適宜腐敗性菌群生長的堿性變?yōu)樗嵝?。所以，盡管乳果糖分子中包括可消化的半乳糖殘基和果糖殘基，但人體器官并不是獲得糖分，而是獲得它們的微生物發(fā)酵產(chǎn)物，主要包括乳酸、醋酸、丙酸和丁酸。在酸性環(huán)境中，腐敗性菌群的代謝產(chǎn)物(主要為氨)解離為結(jié)腸粘膜不能吸收的離子，從而可防止體內(nèi)中毒。蛋白質(zhì)的降解終止導(dǎo)致結(jié)腸內(nèi)pH值降低。
1957年F.Petuely發(fā)現(xiàn)乳果糖有雙叉乳桿菌功效而將其稱為“雙叉乳桿菌制劑”。作為雙歧桿菌和乳酸鹽產(chǎn)生菌的理想底物，乳果糖通過增加雙歧桿菌和乳桿菌的數(shù)量來改變菌群的組成。另外發(fā)現(xiàn)作為潛在病原菌檢測指標(biāo)的梭桿菌(Fusobacteria)、梭菌(Clostridium)和類桿菌(Bacteroides)數(shù)目極大減少。乳果糖可清除沙門氏菌長期攜帶者體內(nèi)的沙門氏菌。
大家都知道，很多情況下均衡選擇藥物和輔助物質(zhì)—賦形劑的組合有可能改善藥物療效、改變藥物動力和藥效特性，以及減少藥物毒性。不過，這些組合也可能引起反作用。不合理的組合會導(dǎo)致藥物療效降低、扭曲或完全喪失。這主要可能由復(fù)雜的構(gòu)成、吸附或分解現(xiàn)象引起，它們可能突然改變物質(zhì)的吸收率和吸收程度。
抗生素藥物除上面提到的固有的副作用外，還存在不穩(wěn)定的問題。
出人意料的是，當(dāng)前述抗生素與乳果糖按一定比例組合時，如果乳果糖粉末預(yù)先碾碎至100nm-200μm大小，則有可能獲得穩(wěn)定的劑型。同時，可防止腸道菌群出現(xiàn)異常，并且/或者使菌群保持正常，從而防止抗生素相關(guān)性疾病產(chǎn)生。
據(jù)說乳果糖的吸附特性會減慢或降低抗生素的功效。但研究表明上述組合物中該物質(zhì)經(jīng)證明是高效的。
抗生素以及大多數(shù)藥物不能直接制粒，而需要加入輔劑。同時，濕法制粒技術(shù)常引起藥物分解及活性降低。乳果糖有可能消除制粒過程中的這一狀況。另外，由于乳果糖本身就是很好的賦形劑，所以不需要加入大量輔劑。
與抗生素制劑產(chǎn)品有關(guān)的另一問題是味感特性不佳。加入乳果糖能改善該組合物的味道。
抗生素按通?？山邮艿乃幮┝繕?gòu)成組合物的一部分。
根據(jù)需要，可加入不同的賦形劑，如芳香劑、調(diào)味劑、著色劑、藥用有機(jī)酸、淀粉及其衍生物、PVP、微晶纖維素或纖維素衍生物、甘露醇、硬脂酸鹽、滑石粉等。
通過以下實(shí)施例來闡述本發(fā)明的可實(shí)施性。
實(shí)施例1糖漿劑頭孢氨芐1.5g乳果糖 30g乳糖10g半乳糖 30g檸檬酸 1g草莓味芳香劑1g加水至 100ml實(shí)施例2丸劑0.5g氨芐青霉素 50mg乳果糖(100μm) 250mg·微晶纖維素95mg·淀粉 100mg·硬脂酸鎂 5mg實(shí)施例3膜衣丸劑核心·四環(huán)素100mg·乳果糖(200μm)100mg·淀粉 44mg·滑石粉2mg·硬脂酸鎂 4mg
膜衣包括6.5∶1∶1的氧丙基甲基纖維素(oxypropylmethylcellulose)、PEG6000和二氧化鈦。
實(shí)施例4內(nèi)含粉末的膠囊劑·克林霉素150mg·乳果糖(100nm) 450mg實(shí)施例5口服混懸劑·苯氧甲基青霉素鈉鹽 1.2g·乳果糖(200μm) 3.6g·加水至 100ml實(shí)施例6膠囊劑·新青霉素二鈉鹽 250mg·乳果糖(100μm) 250mg實(shí)施例7袋裝顆粒劑·頭孢克洛125mg·乳果糖(100μm) 12.5g實(shí)施例8丸劑·紅霉素 100mg·淀粉37.5mg·微晶纖維素 10mg·乳果糖(100μm) 100mg
·硬脂酸鈣 2.5mg實(shí)施例9實(shí)驗(yàn)比較抗生素與包括抗生素和乳果糖的抗菌組合物對CBA小鼠的消化道器官和肝臟疾病的治療效果。
使用經(jīng)口服大劑量氨芐青霉素和四環(huán)素導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)病理模型。
按350mg/kg劑量口服氨芐青霉素經(jīng)10天療程后，小鼠消化道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量減少。
當(dāng)使用實(shí)施例2中的包括氨芐青霉素和乳果糖的抗菌組合物時，觀察到明顯的雙叉乳桿菌效果(比未處理動物高4-5個對數(shù)級)。
氨芐青霉素還充分抑制了乳桿菌的生長(100倍)。相反，給用實(shí)施例2中的組合物則阻止乳桿菌數(shù)量減少。其數(shù)量比只服用抗生素的小鼠中數(shù)量高3個對數(shù)級，而且比對照組的數(shù)量稍高一些。
按750mg/kg劑量口服四環(huán)素經(jīng)10天療程后，大腸內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量減少。
加入實(shí)施例3中的包含四環(huán)素和乳果糖的抗菌組合物后，雙歧桿菌群的抑制受到遏制，雙歧桿菌數(shù)量甚至還高于基準(zhǔn)值(2個對數(shù)級)。
口服實(shí)施例2和實(shí)施例3中的抗菌組合物，經(jīng)過10天療程后，小腸和大腸的粘膜形態(tài)表現(xiàn)正常，并且阻止了毒性藥引起的肝炎。
實(shí)施例4中含克林霉素和乳果糖的組合物、實(shí)施例8中含紅霉素和乳果糖的組合物以及實(shí)施例1中含頭孢氨芐和乳果糖的組合物均獲得類似的研究結(jié)果。
實(shí)施例10生物活性的實(shí)驗(yàn)研究用液體營養(yǎng)培養(yǎng)基——牛肉膏肉湯系列稀釋法來研究抗菌活性。使用金黃色葡萄球菌日常瓊脂檢測培養(yǎng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將lml肉湯加入10個無菌管中，加入1ml實(shí)施例5中的混懸劑，1ml加到另一管中等。按照同一方法制備市售混懸劑稀釋液。將該懸浮的細(xì)菌混合物加到所有含抗生素的管和對照管中，37℃放置1天，然后對明顯抑制細(xì)菌生長的管取樣檢測。實(shí)驗(yàn)顯示對于前述混合物和現(xiàn)在正在使用的混合物獲得類似的結(jié)果活性達(dá)到0.1-0.2mkg/ml。
所以，加入乳果糖不會降低抗生素活性。
實(shí)施例11另外對一組患有急性腸道感染的病人進(jìn)行藥物療效研究。
根據(jù)常規(guī)的用藥方案給病人服用氨芐青霉素和制霉菌素口服劑。在治療的第9-10天，病人的病情有所改善，排便開始正常。另一組病人服用實(shí)施例2中的藥物。第3天病情改善，第4-5天排便開始正常。
腸道菌群的微生物學(xué)研究顯示第一研究組在第10天出現(xiàn)大腸桿菌(lac-)；第二組病人在實(shí)驗(yàn)第5天顯示，潛在致病菌群表現(xiàn)為陰性結(jié)果。
實(shí)施例12藥物穩(wěn)定性研究在37℃基于加速老化模型進(jìn)行藥物穩(wěn)定性研究。每隔10天取樣檢測。
對照1使用的樣品中乳果糖沒有碾碎。對照2使用的是不含乳果糖的藥物。根據(jù)與金黃色葡萄球菌標(biāo)準(zhǔn)菌株有關(guān)的最小抑制活性變化來評估藥物活性。
結(jié)果如表1所示。
表1


因此，本發(fā)明提出的口服抗菌組合物能防止抗生素藥物產(chǎn)生副作用。
本發(fā)明提出的口服組合物是穩(wěn)定有效、不產(chǎn)生副作用的劑型。包含本發(fā)明提出的藥物組合物的丸劑、散劑和膠囊劑以及糖漿劑均可廣泛臨床應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種口服抗菌組合物，其特征在于包含選自廣譜青霉素類、頭孢菌素類、四環(huán)素類、林可胺類、大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素藥物和乳果糖，兩者活性成分比例為1∶1-1∶100，乳果糖顆粒的平均大小為100nm-200μm。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌組合物，其特征在于所述組合物包含藥用賦形劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗菌組合物，其特征在于所述組合物被制成丸劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗菌組合物，其特征在于所述組合物被制成散劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗菌組合物，其特征在于所述組合物被制成膠囊劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗菌組合物，其特征在于所述組合物被制成顆粒劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗菌組合物，其特征在于所述組合物被制成糖漿劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗菌組合物，其特征在于所述組合物被制成混懸劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)療、化學(xué)和藥物行業(yè)，特別涉及抗生素制劑。本發(fā)明抗菌組合物包括選自林可胺類、廣譜青霉素類、頭孢菌素類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素和乳果糖，兩者比例為1∶1－1∶100。乳果糖顆粒的平均大小為100nm－200μm。上述組合物可以包埋成固體狀態(tài)和糖漿劑或混懸劑。應(yīng)用時，向該組合物中加入藥用賦形劑制成口服劑型。
文檔編號A61K45/08GK101031321SQ200580029196
公開日2007年9月5日 申請日期2005年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月30日
發(fā)明者N·A·基謝廖夫, D·S·奇切林 申請人:N·A·基謝廖夫