專利名稱：生物活性劑體內(nèi)遞送的裝置及其制造方法
相關(guān)申請的交叉引用本申請是2001年2月14日提交的共同轉(zhuǎn)讓、共同待批美國專利申請序列第09/783,633號、2000年11月17日提交的第09/716,146號以及作為2000年11月17日提交的第09/716,146號部分繼續(xù)的2002年10月17日提交的第10/258,087號的部分繼續(xù)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明一般涉及用于支撐體腔通道并在體內(nèi)遞送生物活性化合物的可植入裝置。更具體地說，本發(fā)明涉及配備有懸臂控制器的可植入裝置，該裝置響應(yīng)預(yù)定的生理事件而自動遞送生物活性化合物。
閉塞性疾病、病癥或創(chuàng)傷可導(dǎo)致開放的體腔變窄并限制流體或物質(zhì)通過體腔的流動或通行。閉塞性疾病的一個例子是動脈硬化，其中，由于動脈硬化斑塊的逐漸形成而阻塞了部分血管，該過程成為狹窄。當(dāng)血管狹窄導(dǎo)致血管功能性閉塞時，血管必需回到其開放狀態(tài)。治療閉塞體腔的常規(guī)療法包括用生物活性劑如組織纖維蛋白溶酶原激活劑(TPA)或血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)基因轉(zhuǎn)移物來擴(kuò)張體腔，改善缺血肢體和心肌中的血流和側(cè)支形成(S.Yla-Herttuala，心血管基因療法(Cardiovascular gene therapy)，Lancet，2000年1月15日)；外科手術(shù)干預(yù)以消除阻塞，用新的內(nèi)源性或外源性移植組織代替阻塞區(qū)段，或者使用導(dǎo)管安裝的裝置如球囊導(dǎo)管來擴(kuò)張體腔或切削導(dǎo)管以切除閉塞物質(zhì)。用球囊導(dǎo)管擴(kuò)張血管被稱為經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)。在該血管成形術(shù)期間，將緊縮狀態(tài)的球囊導(dǎo)管插入血管閉塞區(qū)段內(nèi)，多次膨脹和收縮以擴(kuò)張血管。由于球囊導(dǎo)管的膨脹，血管壁上形成的斑塊裂解且血管擴(kuò)張，以增加通過血管的血流。
在大約60％的血管成形術(shù)病例中，血管保持開放。但是，高達(dá)約40％的再狹窄率是不能接受的。血管成形術(shù)后已使用了許多各種材料、性質(zhì)和構(gòu)型的腔內(nèi)支架來防止再狹窄和血管開放缺失。
雖然使用腔內(nèi)支架已成功降低了血管成形術(shù)患者中的再狹窄率，發(fā)現(xiàn)即使使用腔內(nèi)支架仍然存在顯著的再狹窄率。通常認(rèn)為支架術(shù)后再狹窄率主要是因?yàn)閮?nèi)皮層不能再生長覆蓋支架而在支架管腔表面上發(fā)生平滑肌細(xì)胞相關(guān)新生內(nèi)膜的生長。對內(nèi)皮這一動脈腔的天然抗血栓形成內(nèi)壁的損傷是導(dǎo)致在支架部位發(fā)生再狹窄的重要原因。內(nèi)皮缺失暴露了血栓形成性動脈壁蛋白質(zhì)，它與常規(guī)用于制造支架的許多假體材料如不銹鋼、鈦、鉭、鎳鈦記憶合金(Nitinol)等的血栓形成性一起，可引發(fā)血小板沉積和凝血連鎖反應(yīng)激活，導(dǎo)致血栓形成，從部分覆蓋支架管腔表面到閉塞性血栓形成。此外，支架處的內(nèi)皮缺失提示支架部位新生內(nèi)膜增生的形成。因此，動脈壁的快速再內(nèi)皮化，伴隨著植入裝置的體液或血液接觸表面的內(nèi)皮化，是維持脈管系統(tǒng)開放和防止低流血栓形成的關(guān)鍵。為了防止進(jìn)行血管成形術(shù)的區(qū)域發(fā)生再狹窄和血栓形成，可采用抗血栓形成劑和其它生物活性劑。
發(fā)現(xiàn)需要同步進(jìn)行將生物活性劑遞送至放置支架的區(qū)域和支架植入。已設(shè)計了許多支架來將生物活性劑遞送至支架植入的解剖學(xué)區(qū)域。其中一些支架是浸漬有生物活性劑的可生物降解支架?？缮锝到饨n支架的例子參見美國專利5,500,013、5,429,634和5,443,458。其它已知的生物活性劑遞送支架包括美國專利5,342,348中描述的支架，其中，生物活性劑浸漬入機(jī)織到支架中或?qū)訅旱街Ъ苌系睦w絲中。美國專利5,234,456描述了一種親水支架，該支架包含吸附的生物活性劑，所述生物活性劑可包括設(shè)置在支架親水材料中的生物活性試劑。其它生物活性劑遞送支架在美國專利5,201,778、5,282,823、5,383,927；5,383,928、5,423,885、5,441,515、5,443,496、5,449,382、4,464,450以及歐洲專利申請0 528 039中描述。用于腔內(nèi)遞送生物活性劑的其它裝置在美國專利3,797,485、4,203,442、4,309,776、4,479,796、5,002,661、5,062,829、5,180,366、5,295,962、5,304,121、5,421,826以及國際申請WO 94/18906中描述。一種定向釋放生物活性劑的支架在美國專利6,071,305中描述，其中，支架由螺旋狀元件形成，在螺旋狀元件的腔外表面(albuminal surface)中具有槽。腔內(nèi)遞送之前將生物活性劑裝載在槽中，因而生物活性劑直接敷著所述生物活性劑處理的組織。最后，國際申請WO 00/18327描述了一種藥物遞送支架，其中管狀管道纏繞在螺旋狀支架中。管狀管道具有沿整個導(dǎo)管長度延伸的單一連續(xù)管腔或雙連續(xù)管腔。管狀導(dǎo)管的一些區(qū)域或區(qū)段具孔，以使藥物從導(dǎo)管“滲流”。管狀導(dǎo)管的一端與流體遞送導(dǎo)管流體連通，將流體如藥物引入連續(xù)管腔并通過孔。
當(dāng)使用可生物降解或不可生物降解的聚合物基或聚合物包衣支架時，一旦藥物從聚合物溶出，聚合物可導(dǎo)致免疫炎癥反應(yīng)。在采用聚合物作為生物活性劑載體的情況下，希望聚合物與體內(nèi)組織分離以限制生物活性劑溶出(eluting)后的免疫炎癥反應(yīng)，如本發(fā)明所能實(shí)現(xiàn)的那樣。
還需要一種可植入的醫(yī)療裝置，該裝置能夠支撐生理腔道并在需要時自動遞送生物活性劑，所述需要限定為重要的生理學(xué)事件。更具體地說，需要一種可植入的醫(yī)療裝置，以實(shí)現(xiàn)可控地遞送生物活性劑。并且，還需要一種可植入的醫(yī)療裝置，該裝置能夠檢測重要的生理事件并能以非侵入方式手動激活而遞送生物活性劑。
發(fā)明概述本發(fā)明一般涉及一種可植入的醫(yī)療裝置，該裝置可遞送入解剖管道內(nèi)，能夠恢復(fù)和維持解剖管道的開放并將生物活性劑遞送至解剖管道內(nèi)。不是為了限制本發(fā)明，本發(fā)明的常規(guī)應(yīng)用是冠狀或其它血管支架裝置，采用基于導(dǎo)管的方法可將該裝置經(jīng)皮遞送至體內(nèi)血管系統(tǒng)內(nèi)的部位，并且一旦植入至所需部位，所述裝置能夠釋放生物活性劑，以促進(jìn)和提高脈管受損或損傷區(qū)域內(nèi)的治愈反應(yīng)。
更具體地說，本發(fā)明適合響應(yīng)一種或多種內(nèi)源性條件或外源性條件以遞送生物活性劑。例如，可起動藥物遞送的內(nèi)源性條件包括但不限于某些生理?xiàng)l件，例如，裝置上非內(nèi)皮細(xì)胞的生長、炎癥反應(yīng)、血管壁壓、或T細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞的存在?？善饎铀幬镞f送的外源性條件的非限制性例子包括施加的RF場、磁場、電磁場、超聲、x-射線、正電子發(fā)射、激光或光子發(fā)射。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種結(jié)構(gòu)主體，優(yōu)選是一基本管狀元件，結(jié)構(gòu)主體內(nèi)具有至少一個內(nèi)室或內(nèi)部孔穴，許多開口穿過結(jié)構(gòu)主體并在結(jié)構(gòu)主體的外壁表面與所述至少一個內(nèi)室之間連通。結(jié)構(gòu)主體的壁表面上或壁表面中存在或形成有許多懸臂元件，它們被設(shè)置成能使各個懸臂元件重疊在許多開口中至少一個的上方或覆蓋許多開口中的至少一個。
許多懸臂元件基本上由翼狀元件構(gòu)成，翼狀元件優(yōu)選由形狀記憶或超彈性材料制成，具有二元功能性，即處于開放或閉合位置中。許多懸臂元件各自是響應(yīng)特定刺激如溫度或壓力的MEMS(微機(jī)電系統(tǒng))裝置，并可通過連接對特定生物化學(xué)標(biāo)記物具有結(jié)合親合力的反應(yīng)性部分而衍生化。注意，每個懸臂元件具有二元功能性。在第一或閉合位置中，懸臂元件覆蓋并阻塞穿過結(jié)構(gòu)主體壁并與內(nèi)室或內(nèi)部孔穴連通的至少一個相關(guān)開口，將生物活性劑保留在結(jié)構(gòu)主體中。在第二或開放位置中，懸臂偏離或暴露與其相關(guān)的一個或多個開口，而使生物活性劑從一個或多個開口溶出。懸臂的第二或開放位置是預(yù)定刺激的存在或缺失的結(jié)果。例如，第二位置可響應(yīng)流動壓力如血流，由于組織生長或阻塞導(dǎo)致的血流停止或降低可激活第二位置?；蛘撸诙恢每身憫?yīng)溫度，使得熱誘導(dǎo)、例如超聲共振誘導(dǎo)的熱可激活第二位置。
當(dāng)懸臂元件采取其開放位置之后，生物活性劑從內(nèi)室或內(nèi)部孔穴溶出，并通過許多機(jī)制從暴露的許多開口流出，這些機(jī)制包括但不限于，自由流動、泵送或脈沖流、滲透介導(dǎo)的擴(kuò)散、毛細(xì)管擴(kuò)散、置換流等等。
如本文所用，術(shù)語“生物活性劑”旨在包括一種或多種藥理學(xué)活性化合物，可與制藥學(xué)上可接受的載體以及任選地其它成分如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、滲透促進(jìn)劑等組合。如本文所用，術(shù)語“藥理學(xué)活性劑”和“生物活性劑”可與“藥物”同義使用。本發(fā)明中可使用的生物活性劑的例子包括但不限于抗病毒藥、抗生素藥物、類固醇、纖連蛋白、抗凝藥物、抗血小板功能藥物、防止平滑肌細(xì)胞在血管內(nèi)壁表面生長的藥物、肝素、肝素片段、阿司匹林、香豆素、組織纖維蛋白溶酶原激活劑(TPA)、尿激酶、水蛭素、鏈激酶、抗增殖試劑如甲氨蝶呤、順鉑、氟尿嘧啶、阿霉素、抗氧化劑如抗壞血酸、β-胡蘿卜素、維生素E、抗代謝劑、血栓素抑制劑、非甾體和甾體抗炎藥、免疫抑制劑、β和鈣通道阻斷劑、包括DNA和RNA片段的遺傳物質(zhì)、完全表達(dá)基因、抗體、淋巴因子、生長因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、前列腺素、白三烯、層粘連蛋白、彈性蛋白、膠原、一氧化氮(NO)、整聯(lián)蛋白、紫杉醇、紫杉酚(taxol)、雷怕霉素(rapamycin)、雷怕霉素衍生物，例如2003年9月11日公開的美國專利公開第2003/0170287號中描述的雷怕霉素衍生物、西羅莫司、雷帕霉素(rapamune)、他克莫司、地塞米松、依維莫司、ABT-578(一種雷怕霉素類似物，可抑制mTOR細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白)以及生長因子如VEG-F。
本發(fā)明的另一方面是提供一種直徑可變的結(jié)構(gòu)元件。該結(jié)構(gòu)元件可采取適合特定植入應(yīng)用的圓柱形、管形、平面、球形、曲線或其它一般形狀。例如，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種腔內(nèi)支架，該支架由許多限定腔內(nèi)支架基本管狀形狀的通常稱為支柱或圓環(huán)的互連元件構(gòu)成。以一定的方式構(gòu)造所述許多互連元件中的至少一些，使得具有在互連元件內(nèi)或互連元件上形成的至少一個內(nèi)部孔穴以及在內(nèi)部孔穴與支架外部之間連通的至少一個開口。本發(fā)明考慮的可植入裝置的可選形式包括但不限于封閉式支架、支架移植物、移植物、心臟瓣膜、靜脈瓣、濾器、阻塞裝置、導(dǎo)管、骨植入物、可植入避孕藥、可植入抗腫瘤小丸或桿、或者其它可植入的醫(yī)療裝置。
在本發(fā)明的一方面，提供了一種遞送生物活性劑的支架，該支架基本上由許多結(jié)構(gòu)元件構(gòu)成，其中至少一些具有保留生物活性劑的內(nèi)部孔穴和穿過所述內(nèi)部孔穴與結(jié)構(gòu)元件表面的開口以使所述生物活性劑從內(nèi)部孔穴傳遞至支架外部。除本文所述之外，本發(fā)明并不依賴于支架的特定幾何形狀、材料、材料性質(zhì)或構(gòu)型。
本發(fā)明的其它方面涉及可結(jié)合到可植入醫(yī)療裝置上、或者更具體地結(jié)合到懸臂上的的傳感器，以監(jiān)測或檢測內(nèi)源性或外源性刺激。內(nèi)源性刺激典型地是生理學(xué)事件，例如平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)皮化作用、斑塊形成、生物化學(xué)變化、細(xì)胞或細(xì)胞表面蛋白結(jié)合等。傳感器優(yōu)選以整體單層材料或多層薄膜的形式通過薄膜真空沉積制造，其中，通過機(jī)械、電、化學(xué)、電化學(xué)或機(jī)電方法，至少部分薄膜能夠感應(yīng)以下至少一種變化流體流動、流動速率、溫度、壓力、或者體內(nèi)化學(xué)或生物化學(xué)物質(zhì)的存在或缺失。
具體地說，基于體內(nèi)管腔中存在的物理、化學(xué)或電能量差異，傳感器能夠監(jiān)測臨床上重要的生理學(xué)事件。例如，可采用本發(fā)明傳感器來感應(yīng)血流量、血流速率、壓力、電能量、生物化學(xué)相互作用、溫度、或腔內(nèi)植入物如支架或其它類型腔內(nèi)導(dǎo)管的管腔內(nèi)沉積程度和類型的顯著變化。本發(fā)明還提供一種響應(yīng)感應(yīng)或監(jiān)測的參數(shù)調(diào)節(jié)腔內(nèi)植入物的機(jī)械和/或物理性質(zhì)的方式。例如，當(dāng)監(jiān)測通過腔內(nèi)裝置的血流量被確定為低于生理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和/或血壓被確定為高于生理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)時，可起動可植入醫(yī)療裝置如支架，自動或手動控制地釋放選定的生物活性劑。
在本發(fā)明的一方面，傳感器能夠監(jiān)測可植入裝置周圍的環(huán)境，檢測指示預(yù)定事件的刺激。在一個優(yōu)選的方面，傳感器可制造到許多懸臂元件上或與許多懸臂元件結(jié)合。一旦檢測到特定事件，信號可傳遞至可植入物裝置，然后促使懸臂從閉合位置向開放位置發(fā)生轉(zhuǎn)化。通過轉(zhuǎn)化，選定的生物活性劑釋放入局部環(huán)境。
在本發(fā)明的另一方面，傳感器也可檢測預(yù)定的刺激，除了僅僅是監(jiān)測，傳感器向懸臂發(fā)送信號或轉(zhuǎn)移能量而使懸臂從閉合位置朝開放位置發(fā)生物理轉(zhuǎn)化。優(yōu)選地，懸臂被制造成本身可用作傳感器，使得一旦懸臂檢測到供能事件，懸臂可響應(yīng)供能事件而從閉合位置朝開放位置發(fā)生物理轉(zhuǎn)化。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方式，本發(fā)明傳感器包括至少一個區(qū)域的可植入腔內(nèi)裝置，該裝置由許多具有不同機(jī)械性質(zhì)的懸臂元件形成，例如不同的彈性模量、可塑性或應(yīng)力應(yīng)變行為。根據(jù)目前本發(fā)明考慮的最佳模式，懸臂元件優(yōu)選由超彈性材料構(gòu)成。和形狀記憶懸臂元件一樣，超彈性懸臂元件可被設(shè)置在可植入裝置的流體接觸表面或組織接觸表面上，例如接觸血液的支架管腔表面、或接觸血管新生組織的支架腔外表面上?；蛘?，傳感器可被設(shè)置在可植入裝置的流體接觸表面和組織接觸表面上。與形狀記憶懸臂傳感器不同，超彈性懸臂傳感器可響應(yīng)施加在傳感器上的力如剪切力的變化。
對于形狀記憶懸臂元件傳感器和超彈性懸臂元件傳感器來說，各種懸臂元件各自具有分別指示閉合或開放位置的第一和第二位置。各個懸臂元件的第一或“閉合”位置與其中設(shè)置傳感器的腔內(nèi)裝置的表面共面或平齊。在第二或“開放”位置中，各個激活的懸臂元件從其中設(shè)置傳感器的腔內(nèi)裝置的表面向外伸出。因?yàn)椴煌膽冶墼驊冶墼M被制造成具有不同的轉(zhuǎn)變溫度或不同的應(yīng)力應(yīng)變性質(zhì)，處于第二或“開放”位置中的各個懸臂元件或懸臂元件組指示其中植入腔內(nèi)裝置的體內(nèi)存在的給定熱或應(yīng)力應(yīng)變條件并可釋放內(nèi)部孔穴內(nèi)容納的生物活性劑。
在本發(fā)明的一個具體形式中，本發(fā)明腔內(nèi)裝置包括溫度感應(yīng)器，該溫度感應(yīng)器有許多懸臂元件被設(shè)置在腔內(nèi)裝置的近端、遠(yuǎn)端或中間區(qū)域中至少一個上和被設(shè)置在腔內(nèi)裝置的管腔或腔外壁表面中至少一個上。為了便于檢測，提供了許多懸臂元件組，每個組由許多獨(dú)立的懸臂元件形成，組內(nèi)許多獨(dú)立的懸臂元件各自具有相同的轉(zhuǎn)變溫度。許多懸臂元件組沿腔內(nèi)裝置的縱軸線排列，排列的方式可產(chǎn)生具有不同轉(zhuǎn)變溫度的懸臂元件組的連續(xù)區(qū)。通過放射成像、超聲成像、磁共振成像或提供懸臂元件或懸臂元件組位置可檢測圖像的其它方式來確定懸臂元件或懸臂元件組的位置，指示內(nèi)腔裝置部位處的溫度變化。
在本發(fā)明的另一個具體形式中，傳感器包括許多懸臂元件，它們可被設(shè)置在腔內(nèi)裝置的近端、遠(yuǎn)端或中間區(qū)域中至少一個上和被設(shè)置在腔內(nèi)裝置的管腔或腔外壁表面中至少一個上。為了便于檢測，提供了許多懸臂元件組，每個組由許多獨(dú)立的懸臂元件形成，組內(nèi)許多獨(dú)立的懸臂元件各自具有相同的轉(zhuǎn)變溫度。許多懸臂元件組沿腔內(nèi)裝置的縱軸線排列，排列的方式可產(chǎn)生具有不同應(yīng)力應(yīng)變轉(zhuǎn)變壓力的懸臂元件組的連續(xù)區(qū)。通過與未加載懸臂元件的基線應(yīng)力應(yīng)變相比，作用在懸臂元件或懸臂元件組上的應(yīng)力和應(yīng)變，提供在反映在能量中對應(yīng)的頻率位移，指示內(nèi)腔裝置部位處施加的應(yīng)力或應(yīng)變、例如血壓或血流剪切應(yīng)力的變化。懸臂元件的位置和頻率位移可通過放射成像、超聲成像、磁共振成像或提供懸臂元件或懸臂元件組位置可檢測圖像或者能夠測定負(fù)載在懸臂元件上的差異性應(yīng)力應(yīng)變導(dǎo)致的頻率位置的其它方式來確定。
在本發(fā)明的又一種形式中，本發(fā)明傳感器是由能夠發(fā)生彈性、可塑、形狀記憶或超彈性變形的材料微制造形成的生物傳感器，其中形成有許多懸臂元件，如上所述。所述許多懸臂元件各自具有對于選自下組的至少一個內(nèi)皮化指示物選定的至少一個結(jié)合區(qū)域內(nèi)皮細(xì)胞表面蛋白、抗原、抗體、細(xì)胞因子、生長因子、輔助因子、或內(nèi)皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞前體的其它生物或生物化學(xué)標(biāo)記物。至少一個指示物與所述許多懸臂元件中至少一個的結(jié)合可使施加于懸臂元件的應(yīng)變改變，而使相關(guān)懸臂元件或懸臂元件組從第一或“閉合”位置向第二或“開放”位置發(fā)生超彈性轉(zhuǎn)化。如上文本發(fā)明實(shí)施方式中所述，傳感器懸臂元件相對于腔內(nèi)裝置在第二或“開放”位置中的位置指示了內(nèi)皮化進(jìn)程并允許釋放內(nèi)部孔穴內(nèi)容納的生物活性劑。
類似地，通過使用許多彈性或超彈性懸臂元件，可感應(yīng)動脈粥樣硬化斑塊的形成或進(jìn)展并用合適的生物活性劑處理。根據(jù)第一個實(shí)施方式，由于動脈粥樣硬化斑塊生長到懸臂元件上，許多超彈性懸臂元件由于施加在懸臂元件上的應(yīng)變而發(fā)生馬氏體轉(zhuǎn)化。根據(jù)第二個實(shí)施方式，許多超彈性懸臂元件具有選作至少一個動脈粥樣硬化斑塊或其前體的指示物的至少一個結(jié)合區(qū)域。動脈粥樣硬化斑塊或動脈粥樣硬化斑塊前體與懸臂元件上的結(jié)合域的結(jié)合，使懸臂元件的應(yīng)變量增加至足以導(dǎo)致懸臂元件從第一或“閉合”位置朝第二或“開放”位置發(fā)生超彈性轉(zhuǎn)化。如上文本發(fā)明實(shí)施方式中所述，傳感器懸臂元件相對于腔內(nèi)裝置在第二或“開放”位置中的位置指示了動脈粥樣硬化的進(jìn)展并引起容納在內(nèi)部孔穴內(nèi)合適的生物活性劑的釋放。
因?yàn)槠溆米鹘Y(jié)構(gòu)支架和采用經(jīng)導(dǎo)管方法遞送支架的需要，支架必須以降低的直徑狀態(tài)遞送并可擴(kuò)張或能夠在體內(nèi)擴(kuò)張至膨大直徑狀態(tài)。因此，所有支架具有比支架其它結(jié)構(gòu)區(qū)域經(jīng)受更高應(yīng)力和應(yīng)變條件的特定結(jié)構(gòu)區(qū)域。因此，宜設(shè)置內(nèi)部孔穴，將生物活性劑保留在腔內(nèi)遞送和擴(kuò)張期間經(jīng)受相對較低應(yīng)力和應(yīng)變的支架結(jié)構(gòu)區(qū)域中。或者，當(dāng)需要遞送大量生物活性劑時，內(nèi)部孔穴可設(shè)置在遞送和擴(kuò)張期間經(jīng)受巨大變形的區(qū)域中，從而迫使生物活性劑在變形產(chǎn)生的正壓力下從內(nèi)部孔穴溶出。然后，擴(kuò)散力迫使巨大變形區(qū)域或較低壓力應(yīng)變區(qū)域中存在的剩余生物活性劑溶出。
附圖簡要說明

圖1是根據(jù)本發(fā)明具有許多懸臂元件的可植入元件的立體圖。
圖2是取自圖1中區(qū)域2的部分平面視圖。
圖3是圖沿圖2中線3-3的剖視圖，顯示了許多在第一或閉合位置中的懸臂元件。
圖4是與圖3相同的剖視圖，顯示了許多在第二或開放位置中的懸臂元件。
圖5是沿圖1中線5-5的剖視圖。
圖6是本發(fā)明一個可選實(shí)施方式的剖視圖。
圖7是根據(jù)本發(fā)明一個優(yōu)選實(shí)施方式的藥物溶出(drug-eluting)支架的部分平面視圖。
圖8是根據(jù)本發(fā)明一個優(yōu)選實(shí)施方式的藥物溶出支架的橫切面顯微照片。
圖9A-9G是連續(xù)剖視圖，顯示了根據(jù)本發(fā)明制造本發(fā)明藥物溶出可植入醫(yī)療裝置的方法。
優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)描述具體參考圖1和2，本發(fā)明藥物溶出裝置10基本上由主體元件12構(gòu)成，僅僅為了說明的目的，顯示為基本管狀構(gòu)型，它具有第一壁表面14和第二壁表面16、第一端面13和相對的第二端面15。許多開口20穿過第一壁表面14和第二壁表面16中的一個或兩者，并在至少一個室21間連通(虛線表示)，室21完全位于藥物溶出裝置10的z-軸厚度內(nèi)，并在第一壁表面14和第二壁表面16間限定，許多開口20中只有至少一個在內(nèi)室21與藥物溶出裝置10的第一14或第二16壁表面間連通。第一壁表面14和第二壁表面16中的一個或兩者中具有或結(jié)合有許多覆蓋元件18，設(shè)置這些覆蓋元件18以使許多開口20中至少一個被許多覆蓋元件18中的一個所覆蓋。許多開口29和相關(guān)的許多覆蓋元件18可任選地排列成開口20和覆蓋元件18的組23a-23e的樣式。許多覆蓋元件18基本上各自具有二元功能性，其中，當(dāng)它們在第一或閉合位置中時，相關(guān)的至少一個開口20被覆蓋元件18所覆蓋或阻塞，而在第二或開放位置中，相關(guān)的至少一個開口20沒有被覆蓋元件18所覆蓋。第一位置和第二位置間的轉(zhuǎn)變優(yōu)選由用于構(gòu)成許多開口20的材料的形狀記憶或超彈性相轉(zhuǎn)變產(chǎn)生。許多覆蓋元件18的二元轉(zhuǎn)變可以是同步或不同步的。就是說，所有的所述許多覆蓋元件18在共同條件下可在第一和第二位置間轉(zhuǎn)變，因而同步起作用；或者，單獨(dú)的覆蓋元件18或覆蓋元件組，而不是所有覆蓋元件18在共同條件下可發(fā)生轉(zhuǎn)變，而其它覆蓋元件18不發(fā)生二元轉(zhuǎn)變，因而不同步起作用。
雖然將參考基本管狀實(shí)施方式顯示和描述本發(fā)明藥物溶出裝置10，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，其它幾何構(gòu)型并且也是可以考慮和可行的，這些幾何構(gòu)型包括但不限于球形、卵形、平面、曲線或圓柱構(gòu)型。
根據(jù)一個本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，所述許多覆蓋元件18包括由形狀記憶或超彈性金屬或擬金屬材料構(gòu)成的懸臂樣元件。懸臂樣覆蓋元件18可形成第一壁表面14、第二壁表面16、或兩者中的一體組件，可形成第一壁表面14、第二壁表面16或兩者上的層，或者，可以是連接于第一壁表面14、第二壁表面16或兩者的離散元件。而且，懸臂樣覆蓋元件可以是規(guī)則或不規(guī)則樣式陣列。懸臂15可以任何需要的樣式覆蓋任意或所有開口14。此外，許多開口20中的一些可以沒有相關(guān)的懸臂樣覆蓋元件18，或者所有的所述許多開口20可具有相關(guān)的懸臂樣覆蓋元件18。許多開口20的尺寸足以允許生物活性劑通過擴(kuò)散、滲透壓或在細(xì)胞向內(nèi)生長進(jìn)入至少一個內(nèi)室21的正壓作用下溶出。
圖3和4顯示了許多細(xì)胞樣覆蓋元件懸臂樣覆蓋元件18的二元功能性。在圖3和4所示實(shí)施方式中，許多懸臂樣覆蓋元件18在壁表面14中一體形成，許多懸臂樣覆蓋元件18各自對向覆蓋元件18下方的相關(guān)開口20。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，開口20和覆蓋元件18也可在相對的壁表面16中形成且與其關(guān)聯(lián)。內(nèi)室21完全限定在裝置10的Z軸厚度內(nèi)，位于第一壁表面14和第二壁表面16之間?？扇艹龅纳锘钚詣?4被保留在內(nèi)室21內(nèi)。圖3顯示了在其第一或閉合位置中的許多懸臂樣覆蓋元件18，其中，許多懸臂樣覆蓋元件18各自沿壁表面14相互間為共平面關(guān)系。圖4顯示了在其第二或開放位置中的許多懸臂覆蓋元件18，其中，許多懸臂樣覆蓋元件各自變形至暴露各個相關(guān)的開口20，并允許生物活性劑24從內(nèi)室21溶出并通過開口20。如上所述，雖然圖3和4描述了許多懸臂樣覆蓋元件18的同步作用，許多懸臂樣覆蓋元件18也可以不同步作用。
圖5是沿圖1中線5-5的橫截面視圖，顯示了藥物溶出可植入裝置30，在一個實(shí)施方式中，它由基本管狀元件32構(gòu)成，可以是圓柱形支架、或是單獨(dú)的支架支柱。管狀元件32的許多內(nèi)室34中至少一個完全在管狀元件32的第一壁表面14和第二壁表面16間形成，用作生物活性劑36的儲庫。中央內(nèi)腔31提供體液橫穿裝置30的流體流動通道?；蛘撸?dāng)管狀元件32是單獨(dú)的支架支柱時，中央內(nèi)腔32可用作保留從裝置溶出的生物活性劑36的內(nèi)室34，在這種情況下，任選地取消許多內(nèi)室24。所述許多開口38在許多內(nèi)室34、中央內(nèi)腔31中至少一個和裝置30外部之間連通。許多懸臂樣覆蓋元件42在外周層40中形成，構(gòu)成裝置30的第一壁表面14。
圖6是圖5所示本發(fā)明另一種實(shí)施方式的橫截面視圖。圖6所示另一種實(shí)施方式的藥物溶出裝置45基本上類似于圖5所示，只是所述許多開口47在裝置45的許多內(nèi)室43和中央內(nèi)腔31之間連通。此外，許多懸臂樣元件48在材料46的內(nèi)腔層中形成，覆蓋許多開口47以控制生物活性劑36從內(nèi)室43的溶出。因此，在圖5中，當(dāng)許多懸臂樣覆蓋元件42中至少一些從其第一、閉合位置轉(zhuǎn)化為第二、開放位置時，生物活性劑36從裝置30向腔外溶出，而在圖6中，生物活性劑36從裝置45向腔內(nèi)溶出。
許多開口20各自的位置可變化，取決于藥物溶出可植入裝置10所需的具體指示和應(yīng)用。許多開口20可向裝置10的腔內(nèi)壁表面16開放、或向裝置10的腔外壁表面14開放，或同時向裝置10的腔內(nèi)壁表面16和腔外壁表面14開放。開口20除圍繞裝置10的外周和縱軸線均勻分布之外，開口20也可朝裝置10的近端或遠(yuǎn)端具有較高的密度?；蛘?，開口20可沿裝置10的中間區(qū)域具有較高的密度。應(yīng)理解，在開口20密度較高的地方，由于開口20較高的密度，較大劑量的生物活性劑36可在任意時間釋放。
所述許多開口21除了上述定位之外，許多內(nèi)室34，41可連續(xù)或不連續(xù)地在裝置10的z軸厚度內(nèi)，并且可以在裝置10的不同外周或縱向區(qū)域中。在不連續(xù)內(nèi)室34，41的情況下，多種生物活性劑可裝載在裝置10中以同步或不同步溶出。
通過利用許多懸臂樣覆蓋元件18的不同步功能，可基于不同的生理學(xué)條件的發(fā)生實(shí)現(xiàn)差異性藥物遞送。
主體元件12優(yōu)選由可生物相容的金屬制成，例如鈦、釩、鋁、鎳、鉭、鋯、鉻、銀、金、硅、鎂、鈮、鈧、鉑、鈷、鈀、錳、鉬以及它們的合金，例如鋯-鈦-鉭合金、鎳-鈦合金、鉻-鈷合金或不銹鋼。許多懸臂樣覆蓋元件18優(yōu)選由形狀記憶或超彈性材料制成，例如鎳-鈦或鉻鈷合金。
許多懸臂18可分別由能夠發(fā)生彈性、可塑、形狀記憶和/或超彈性變形的材料制成?？刹捎美绮讳P鋼、鈦、鎳、鉭、金、釩、鎳-鈦或其合金的材料來制造所述許多懸臂元件。通過改變材料的合金比例可賦予懸臂18不同的電、熱或機(jī)械性質(zhì)。優(yōu)選均以真空沉積主體元件12和懸臂18以緊密控制材料組成、材料的電、機(jī)械和熱性質(zhì)，并且緊密控制裝置的組織和流體接觸表面及疏松材料。例如，對于鎳-鈦合金來說，鎳-鈦二元目標(biāo)中目標(biāo)鈦含量可改變已知的量以精確改變懸臂元件18的轉(zhuǎn)變溫度。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方式，主體元件12和許多懸臂18中的一個或兩者都由薄層金屬膜制成。如本文所用，術(shù)語“薄層金屬膜”或“金屬薄膜”可同義使用，用于表示由金屬或擬金屬材料構(gòu)成的可生物相容的材料。本發(fā)明金屬薄膜可通過常規(guī)煅制金屬加工技術(shù)制成，或者可通過納米制造技術(shù)如物理蒸氣沉積或化學(xué)蒸氣沉積制成。本發(fā)明中使用的該金屬薄膜可以是由單層或多層厚度大于0μm小于約125μm的生物相容金屬或生物相容擬金屬制成的薄膜所構(gòu)成的。
優(yōu)選許多懸臂18各自都具有二元功能性，以提供指示懸臂奧氏體相位的第一“閉合”位置和指示懸臂18馬氏體相位的第二“開放”位置。閉合位置被構(gòu)造成在降低的位置中，與表面基本上共平面。另一方面，開放位置被構(gòu)造成在升高的位置中或相對于表面向外伸出。
因此，應(yīng)理解，當(dāng)植入的溫度傳感器遇到不同的體內(nèi)溫度時，不同的懸臂元件組將接觸其轉(zhuǎn)變溫度并從“閉合”位置變到“開放”位置。一旦處于開放位置中，懸臂將不再阻礙生物活性劑通過開口從內(nèi)部孔穴的溶出。
許多懸臂樣覆蓋元件18可用作傳感器，它們被制造成能夠感應(yīng)和響應(yīng)生理學(xué)狀態(tài)的改變，例如壓力、溫度、細(xì)胞和蛋白結(jié)合、給定生物化學(xué)標(biāo)記物的存在或缺失等等?；蛘撸S多懸臂樣覆蓋元件18可以被制造成僅僅能夠響應(yīng)特定的外部施加的刺激。在這種情況下，可施加外源性刺激如磁場、RF能、超聲、熱等，以起動許多懸臂樣覆蓋元件18中至少一些并允許生物活性劑溶出。
如圖1所示，懸臂樣覆蓋元件18的有序陣列(通常以元件23表示)可形成傳感器組，使得形成第一陣列23a的懸臂樣覆蓋元件18可以被制造成具有馬氏體應(yīng)力/應(yīng)變轉(zhuǎn)換系數(shù)σ，而形成第二陣列23b的懸臂樣覆蓋元件18可以被制造成具有轉(zhuǎn)換系數(shù)σ+1，形成第三陣列23c的懸臂樣覆蓋元件18可以被制造成具有轉(zhuǎn)換系數(shù)σ+2等，使得不同的覆蓋元件18或覆蓋元件組18可基于體內(nèi)施加到懸臂樣覆蓋元件18的給定量應(yīng)力或應(yīng)變而改變其位置。
或者，不僅僅具有二元功能性，許多覆蓋元件18還可分別具有依賴于各個懸臂元件的材料模量和轉(zhuǎn)動慣量的響應(yīng)曲線。響應(yīng)曲線允許開口隨著覆蓋元件18從閉合位置逐漸位移至開放位置而具有不同的阻抗程度，從而實(shí)現(xiàn)通過開口的不同的溶出分布特征。各個覆蓋元件18可以被構(gòu)造成具有沿覆蓋元件18的X-Y軸在Z軸厚度中的變量。通過構(gòu)建具有可變Z軸厚度的覆蓋元件18，由于覆蓋元件18的幾何形狀改變而具有的不同的材料模量和不同的轉(zhuǎn)動慣量，不同的覆蓋元件18或不同的覆蓋元件組18將顯示不同的應(yīng)力-應(yīng)變反應(yīng)。在這種覆蓋元件18替換結(jié)構(gòu)的情況下，對于施加到覆蓋元件18的給定量的應(yīng)力-應(yīng)變，覆蓋元件18將偏轉(zhuǎn)和位移從外部能源施加的回復(fù)的共振頻率。偏轉(zhuǎn)的程度將與作用于覆蓋元件18的應(yīng)力和應(yīng)變力相關(guān)。當(dāng)然，應(yīng)理解，覆蓋元件18的替換結(jié)構(gòu)仍能提供二元“閉合”和“開放”功能性，“閉合”和“開放”位置僅僅指示覆蓋元件18的偏移位置。
因此，應(yīng)理解，當(dāng)植入的傳感器遭遇與例如生理血壓、流體剪切應(yīng)力、內(nèi)皮化作用、動脈粥樣硬化斑塊形成等變化有關(guān)的不同應(yīng)力和應(yīng)變時，不同的懸臂元件組將暴露于其轉(zhuǎn)變條件并從“閉合”位置改變到“開放”位置。
可通過許多方法制造各個上述本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式。根據(jù)本發(fā)明，考慮使煅制金屬部件如毛細(xì)管形成可植入裝置或通過真空沉積技術(shù)形成可植入裝置，是制備本發(fā)明可植入結(jié)構(gòu)元件的優(yōu)選方法。當(dāng)由許多獨(dú)立的管狀元件制造可植入裝置時，可采用預(yù)先存在的外徑60-400μm、壁厚度10-350μm的微管狀元件來制造適用于顱內(nèi)或冠狀動脈應(yīng)用的極小尺寸的裝置。微管狀元件可形成圓柱形腔內(nèi)裝置，例如通過編織或彎曲和通過點(diǎn)焊將微管狀元件連接在一起。當(dāng)微管狀元件的末端形成自身插管時，自身插管末端可在沿其縱軸線的任意點(diǎn)暴露在腔內(nèi)裝置的近腔表面上。穿過各個獨(dú)立的管狀元件管壁的許多開口可通過微鉆孔形成，開口穿過壁并進(jìn)入獨(dú)立的管狀元件的內(nèi)部孔穴或管腔。許多開口可以是激光切割、蝕刻或通過EDM方法形成的，可在管狀元件形成可植入裝置的三維構(gòu)型之前或之后形成。
當(dāng)由非預(yù)先存在的結(jié)構(gòu)元件形成可植入裝置時，可采用真空沉積技術(shù)來形成可植入結(jié)構(gòu)主體，例如濺射、反應(yīng)性離子蝕刻、化學(xué)蒸氣沉積、等離子蒸氣沉積等，如微電子制造領(lǐng)域已知的那樣，更詳細(xì)描述參見2002年4月30日公布的共同轉(zhuǎn)讓的美國專利6,379,383，和2003年3月27日公開的以公開專利申請第20030059640號出版的共同轉(zhuǎn)讓的美國專利申請序列第10/211,489號，這兩份申請中采用物理蒸氣沉積過程制造可植入材料的示例方法的內(nèi)容參考包括在此。
內(nèi)室、許多開口和覆蓋元件可在沉積期間分別形成。為了通過真空沉積形成這些元件，真空沉積過程可以是改進(jìn)的犧牲材料必要樣式以在結(jié)構(gòu)材料基層上形成內(nèi)室和開口的區(qū)域，然后將第二層結(jié)構(gòu)材料沉積到犧牲材料和基層上。然后，例如通過蝕刻除去犧牲材料，保留沉積的疏松材料中形成的內(nèi)部孔穴和許多開口?？赏ㄟ^沉積一層覆蓋材料來形成許多覆蓋元件，然后例如通過激光蝕刻來限定覆蓋材料層中的覆蓋元件，在覆蓋材料中形成懸臂樣覆蓋元件。
制備本發(fā)明藥物溶出醫(yī)療裝置的示例性方法60如圖9A-9G順序所示。如圖9A所示，提供基材62；第一層生物相容材料64沉積在基材62上，然后是犧牲材料層66。在圖9B中，下一步需要按樣式形成犧牲材料層66以保留犧牲材料層66的樣式區(qū)段68。如后文所述，樣式區(qū)段68將形成本發(fā)明裝置的內(nèi)室21。然后，使第二層生物相容材料70沉積到樣式區(qū)段68和第一層生物相容材料64上，如圖9C所示。如圖9D所示，在第二層生物相容材料70中形成許多開口72，并與犧牲材料層66的樣式區(qū)段68連通。然后，如圖9E所示，通過開口72除去保留在樣式區(qū)段68中的犧牲材料，以留下完全被第二層生物相容材料70和第一層生物相容材料64所限定的內(nèi)室72。然后，提供第三層生物相容材料76以覆蓋第二層生物相容材料70和其中的許多開口72，如圖9F所示。第三層生物相容材料76可預(yù)先形成有許多懸臂元件78，相鄰懸臂元件78之間具有分離間隔80，間隔80和懸臂元件78覆蓋的開口72之間形成有粘合區(qū)域82，如圖9G所示。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，第三層生物相容材料可以是離散的材料層或者可以由在粘合區(qū)域82分別連接于第二層生物相容材料70的許多獨(dú)立的懸臂元件78構(gòu)成。第三層生物相容材料76可直接沉積在第二層生物相容材料70上，然后形成許多獨(dú)立的懸臂元件78，例如通過激光切割或選擇性蝕刻。但是，重要的是，還應(yīng)插入犧牲夾層掩模，覆蓋第二層生物相容層70和許多開口72而僅僅暴露粘合區(qū)域82，使得除去犧牲夾層掩模之后，許多懸臂元件78可從許多開口72自由偏轉(zhuǎn)和開放這些開口。
無論采用何種制造方法，生物活性劑必須裝載在可植入裝置的內(nèi)部孔穴內(nèi)?？赏ㄟ^使液體或半液體狀態(tài)的生物活性劑流過許多開口進(jìn)入內(nèi)部孔穴來完成生物活性劑的裝載，可裝載在整個裝置中或者在可植入裝置的部分區(qū)域中?？刹捎谜龎骸囟茸兓虼藘烧叽龠M(jìn)流動裝載，例如熱等靜壓(HIP)中所使用的那樣。在HIP中，加壓介質(zhì)典型地是氣體，在升高的溫度下持續(xù)特定的時間期限來進(jìn)行該過程。雖然HIP通常用于致密材料，用于填補(bǔ)澆鑄缺損和空隙，或用于粘結(jié)相似或不相似的材料，它也可用于迫使流體或半流體從可植入裝置外部進(jìn)入可植入裝置內(nèi)部孔穴?；蛘?，可采用擴(kuò)散介導(dǎo)的裝載、滲透裝載或真空裝載以將生物活性劑加載到內(nèi)部孔穴內(nèi)。
雖然參考優(yōu)選實(shí)施方式描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解和明白，可改變結(jié)構(gòu)材料、生物活性劑、制造方法、裝置構(gòu)型或裝置適應(yīng)癥和用途而不背離本發(fā)明，本發(fā)明的范圍僅僅由所附權(quán)利要求書所限定。
權(quán)利要求
1.一種可植入的藥物溶出醫(yī)療裝置，所述裝置包括第一元件，它具有許多限定第一元件z軸厚度的壁表面，被完全包封在第一元件的z軸厚度內(nèi)的至少一個內(nèi)室，許多開口中至少一個在所述內(nèi)室與所述多個壁表面中的至少一個并通過第一元件的一部分z軸厚度；至少一個內(nèi)室中的生物活性劑；和位于許多壁表面中至少一個上的許多第二元件，許多第二元件中的至少一個與許多開口中至少一個相關(guān)，許多第二元件中的至少一個各自具有覆蓋和阻塞相關(guān)開口的第一位置以及不覆蓋相關(guān)開口的第二位置，一旦遭遇確定的刺激，所述許多第二元件能夠在第一位置和第二位置之間轉(zhuǎn)變。
2.如權(quán)利要求1所述的可植入的藥物溶出醫(yī)療裝置，其特征在于，所述許多第二元件以自然狀態(tài)位于第一位置中，一旦施加刺激就轉(zhuǎn)變至第二位置。
3.如權(quán)利要求1所述的可植入的藥物溶出醫(yī)療裝置，其特征在于，所述刺激是經(jīng)皮施加于所述醫(yī)療裝置的外源性刺激。
4.如權(quán)利要求1所述的可植入的藥物溶出醫(yī)療裝置，其特征在于，所述刺激選自內(nèi)源性物理刺激、電刺激或化學(xué)刺激。
5.如權(quán)利要求1所述的可植入的藥物溶出醫(yī)療裝置，其特征在于，所述第一元件選自支架、包覆支架和血管移植物。
6.如權(quán)利要求1所述的可植入的藥物溶出醫(yī)療裝置，其特征在于，所述第一元件還包括支架，所述支架具有許多互連的獨(dú)立結(jié)構(gòu)元件，所述許多互連的獨(dú)立結(jié)構(gòu)元件中至少一些具有至少一個內(nèi)室、許多開口中至少一個、位于其中的至少一種生物活性劑，并且許多覆蓋元件中的至少一個與許多開口中的至少一個可操作地相關(guān)。
7.如權(quán)利要求1所述的可植入體，其特征在于，所述第一元件和所述許多第二元件各自還包括選自下組的材料鈦、釩、鋁、鎳、鉭、鋯、鉻、銀、金、硅、鎂、鈮、鈧、鉑、鈷、鈀、錳、鉬及其合金、鋯-鈦-鉭合金、鎳-鈦合金、鎳-鈦-鉭合金、鉻-鈷合金或不銹鋼。
8.如權(quán)利要求1所述的可植入體，其特征在于，所述生物活性劑還包括選自下組的藥理學(xué)活性劑抗生素藥物、抗病毒藥、抗腫瘤劑、類固醇、纖連蛋白、抗凝藥物、抗血小板功能藥物、防止平滑肌細(xì)胞在血管內(nèi)壁表面生長的藥物、肝素、肝素片段、阿司匹林、香豆素、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、尿激酶、水蛭素、鏈激酶、抗增殖試劑、抗氧化劑、抗代謝劑、血栓素抑制劑、非甾體和甾體抗炎藥、免疫抑制劑、β和鈣通道阻斷劑、包括DNA和RNA片段的遺傳物質(zhì)、完全表達(dá)基因、抗體、淋巴因子、生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、前列腺素、白三烯、層粘連蛋白、彈性蛋白、膠原、一氧化氮、整聯(lián)蛋白、紫杉醇、紫杉酚、雷怕霉素、雷怕霉素衍生物和類似物、西羅莫司、雷帕霉素、他克莫司、地塞米松、依維莫司、ABT-578或生長因子。
9.一種腔內(nèi)支架，所述支架包括基本為管狀的元件，所述元件具有縱向穿過管狀元件并在管狀元件的相對末端開口的中央內(nèi)腔、管腔表面和腔外表面以及它們之間限定的壁厚度，至少一個內(nèi)室在至少一些部分的管狀元件中被完全限定在壁厚度內(nèi)，許多開口在至少一個內(nèi)室與管腔表面、腔外表面中至少一個之間連通；位于至少一個內(nèi)室中的至少一種生物活性劑；和與所述許多開口可操作地相關(guān)的許多覆蓋元件，它具有阻塞許多開口中至少一個的閉合位置和允許生物活性劑從至少一個內(nèi)室溶出并通過所述至少一個開口的開放位置。
10.如權(quán)利要求9所述的可植入體，其特征在于，所述管狀元件和所述許多覆蓋元件還包括選自下組的材料鈦、釩、鋁、鎳、鉭、鋯、鉻、銀、金、硅、鎂、鈮、鈧、鉑、鈷、鈀、錳、鉬及其合金、鋯-鈦-鉭合金、鎳-鈦合金、鉻-鈷合金或不銹鋼。
11.如權(quán)利要求10所述的可植入的藥物溶出醫(yī)療裝置，其特征在于，所述許多覆蓋元件和所述管狀元件中的至少一個由至少一種可生物相容的金屬薄膜制成。
12.如權(quán)利要求9所述的可植入體，其特征在于，所述至少一種生物活性劑還包括選自下組的藥理學(xué)活性劑抗生素藥物、抗病毒藥、抗腫瘤劑、類固醇、纖連蛋白、抗凝藥物、抗血小板功能藥物、防止平滑肌細(xì)胞在血管內(nèi)壁表面生長的藥物、肝素、肝素片段、阿司匹林、香豆素、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、尿激酶、水蛭素、鏈激酶、抗增殖試劑、抗氧化劑、抗代謝劑、血栓素抑制劑、非甾體和甾體抗炎藥、免疫抑制劑、β和鈣通道阻斷劑、包括DNA和RNA片段遺傳物質(zhì)、完全表達(dá)基因、抗體、淋巴因子、生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、前列腺素、白三烯、層粘連蛋白、彈性蛋白、膠原、一氧化氮、整聯(lián)蛋白、紫杉醇、紫杉酚、雷怕霉素、雷怕霉素衍生物和類似物、西羅莫司、雷帕霉素、他克莫司、地塞米松、依維莫司、ABT-578或生長因子。
13.如權(quán)利要求9所述的腔內(nèi)支架，其特征在于，所述管狀元件還包括限定管狀元件壁的許多互連的結(jié)構(gòu)元件，與所述許多結(jié)構(gòu)元件中至少一些相關(guān)的許多不連續(xù)的內(nèi)室，在各個許多不連續(xù)內(nèi)部孔穴和支架外部之間連通的許多開口，位于所述許多不連續(xù)內(nèi)室中的至少一種生物活性劑，以及與所述許多開口相關(guān)的許多懸臂樣覆蓋元件中至少一個。
14.一種制備藥物溶出醫(yī)療裝置的方法，所述方法包括以下步驟a)將第一層可生物相容的材料真空沉積到基材上；b)將犧牲材料層真空沉積到第一層可生物相容的材料上；c)除去部分犧牲材料，形成限定內(nèi)室的犧牲層區(qū)域；d)將第二層可生物相容的材料真空沉積到限定內(nèi)室的犧牲層區(qū)域和第一層可生物相容的材料上；e)形成穿過第二層可生物相容的材料并與限定內(nèi)室的犧牲層區(qū)域相連通的許多開口中至少一個；f)除去內(nèi)室限定區(qū)域的犧牲層，從而形成完全處于第一層可生物相容的材料和第二層可生物相容的材料之間的許多內(nèi)室中至少一個；以及g)設(shè)置使得許多覆蓋元件中的至少一個覆蓋許多開口中的至少一個，所述許多覆蓋元件中至少一個具有覆蓋許多開口中至少一個的第一位置和不覆蓋許多開口中至少一個的第二位置。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述真空沉積步驟還包括物理蒸氣沉積和化學(xué)蒸氣沉積中至少一種。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，在步驟(a)之前進(jìn)行步驟(g)，并且步驟(g)還包括將第一層可生物相容的材料真空沉積到所述許多覆蓋元件上的步驟。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述方法還包括將至少一種生物活性劑裝載到許多內(nèi)室中至少一個中的步驟。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，所述方法還包括從以下藥理學(xué)活性劑中選擇至少一種生物活性劑的步驟抗生素藥物、抗病毒藥、抗腫瘤劑、類固醇、纖連蛋白、抗凝藥物、抗血小板功能藥物、防止平滑肌細(xì)胞在血管內(nèi)壁表面生長的藥物、肝素、肝素片段、阿司匹林、香豆素、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、尿激酶、水蛭素、鏈激酶、抗增殖試劑、抗氧化劑、抗代謝劑、血栓素抑制劑、非甾體和甾體抗炎藥、免疫抑制劑、β和鈣通道阻斷劑、包括DNA和RNA片段的遺傳物質(zhì)、完全表達(dá)基因、抗體、淋巴因子、生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、前列腺素、白三烯、層粘連蛋白、彈性蛋白、膠原、一氧化氮、整聯(lián)蛋白、紫杉醇、紫杉酚、雷怕霉素、雷怕霉素衍生物和類似物、西羅莫司、雷帕霉素、他克莫司、地塞米松、依維莫司、ABT-578或生長因子。
19.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，第二層可生物相容的材料、第一層可生物相容的材料中的至少一種和所述許多覆蓋元件中的至少一個還包括金屬薄膜。
全文摘要
本發(fā)明包括一種用于在體內(nèi)將生物活性劑可控地遞送至體內(nèi)部位的可植入的結(jié)構(gòu)元件。該可植入的結(jié)構(gòu)元件可被構(gòu)造成可植入的假體，例如腔內(nèi)支架、心臟瓣膜、骨植入物等，實(shí)現(xiàn)假體和生物活性劑載體的雙功能。通過許多懸臂樣覆蓋元件，阻止藥物溶出直到內(nèi)源性或外源性刺激導(dǎo)致覆蓋元件開放并允許藥物溶出，從而控制生物活性劑的溶出。
文檔編號A61L31/02GK101043859SQ200580029702
公開日2007年9月26日 申請日期2005年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月9日
發(fā)明者C·T·伯勒, S·R·貝利, D·馬托, C·E·巴納斯 申請人:先進(jìn)生物假體表面有限公司