專利名稱：2－嗎啉基－4－嘧啶酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作藥物的活性成分的化合物，所述藥物用于預(yù)防和/或治療主要由τ蛋白激酶1的異?；钚砸鸬募膊?，如神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默病)。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病即進行性老年性癡呆，其中可觀察到由于神經(jīng)細(xì)胞的變性和神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目的減少而引起的顯著的大腦皮質(zhì)萎縮。病理學(xué)上，在腦中觀察到大量老年性斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)。隨著人口的老齡化，患者的數(shù)量增加了，而且這種疾病也帶來了嚴(yán)重的社會問題。雖然已經(jīng)提出了很多理論，但其致病原因還沒有得到闡明。人們期望早些判定病因。
已知阿爾茨海默病的兩個特征性病理變化的表現(xiàn)程度與智力功能障礙的程度極為相關(guān)。因此，自二十世紀(jì)八十年代早期以來，通過分子水平上的對這兩個病理變化的成分的研究手段來揭示該病病因的研究就一直進行著。老年性斑在細(xì)胞外聚集，并已闡明β淀粉樣蛋白是其主要成分(以下在本說明書中簡稱為“Aβ”Biochem.Biophys.Res.Commun.，120，855(1984)；EMBO J.，4，2757(1985)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，4245(1985))。在另一病理變化、即神經(jīng)纖維纏結(jié)中，被稱為成對螺旋細(xì)絲(以下在本說明書中簡稱為“PHF”)的雙螺旋細(xì)絲狀物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)聚集，而且已揭示出τ蛋白作為一種特別針對腦部的微管相關(guān)蛋白，是它的主要成分(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，4506(1988)；Neuron，1，827(1988))。
此外，在遺傳研究基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)早老素1和2是家族性阿爾茨海默病的致病基因(Nature，375，754(1995)；Science，269，973(1995)；Nature，376，775(1995))，而且也揭示出早老素1和2突變體的存在促進了Aβ的分泌(Neuron，17，1005(1996)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，2025(1997))。從這些結(jié)果可以認(rèn)為，在阿爾茨海默病中，由于某種原因使Aβ不正常地聚集成團，這與PHF的形成密切相關(guān)進而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡。并且推測谷氨酸流出細(xì)胞外和谷氨酸受體對這一流出過程作出反應(yīng)而活化可能是缺血性腦卒中綜合癥引起的神經(jīng)細(xì)胞死亡的早期過程中的重要因素。
據(jù)報道，刺激谷氨酸受體之一的AMPA受體的紅藻氨酸處理，增加了作為Aβ前體的淀粉樣前體蛋白(以下在本說明書中簡稱為“APP”)的mRNA(Society for Neuroscience Abstracts，17，1445(1991))，并且也促進了APP的代謝(The Journal of Neuroscience，10，2400(1990))。因此，強烈暗示了Aβ的聚集與缺血性腦血管病造成的細(xì)胞死亡有關(guān)。其它觀察到Aβ異常聚集成團的疾病包括，例如，唐氏綜合癥、單一腦淀粉樣血管病引起的腦出血、路易小體病等。此外，顯示出由PHF聚集引起的神經(jīng)纖維纏結(jié)的疾病的例子包括進行性核上性麻痹、亞急性硬化性全腦炎帕金森氏綜合征、腦炎后帕金森氏綜合征、拳擊手腦炎、關(guān)島帕金森氏綜合征-癡呆綜合征、路易小體病等。
τ蛋白通常由一組相關(guān)蛋白組成，在SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳中形成分子量為48-65kDa的幾條帶，并且τ蛋白促進了微管的形成。已經(jīng)證實，與通常的τ蛋白相比，在患阿爾茨海默病的腦中結(jié)合進入PHF的τ蛋白磷酸化異常(J.Biochem.，99，1807(1986)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，4913(1986))。催化這種異常磷酸化的酶已被分離。這種蛋白被稱為τ蛋白激酶1(以下在本說明書中簡稱為“TPK1”)，其物理化學(xué)性質(zhì)已被闡明(J.Biol.Chem.，267，10897(1992))。而且，根據(jù)TPK1的一部分氨基酸序列從大鼠大腦皮質(zhì)cDNA庫中克隆大鼠TPK1的cDNA，并且確定其核苷酸序列以及推出氨基酸序列。結(jié)果是，揭示出大鼠TPK1的一級結(jié)構(gòu)與已知為大鼠GSK-3β(糖原合成酶激酶3β，F(xiàn)EBS Lett.，325，167(1993))的酶的一級結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
據(jù)報道，老年性斑的主要成分Aβ是有神經(jīng)毒性的(Science，250，279(1990))。但是，雖然對Aβ引起細(xì)胞死亡的原因提出了各種理論，然而還沒有建立任何權(quán)威理論。Takashima等人觀察到Aβ處理大鼠胎兒海馬原代培養(yǎng)系統(tǒng)引起細(xì)胞死亡，而后發(fā)現(xiàn)Aβ處理提高了TPK1的活性并且反義TPK1抑制了Aβ所引起的細(xì)胞死亡(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90，7789(1993)；EP616032)。
鑒于前述，抑制TPK1活性的化合物在阿爾茨海默病中可能遏制Aβ的神經(jīng)毒性和PHF的形成，并且抑制神經(jīng)細(xì)胞的死亡，從而終止或延緩該病的發(fā)展。該化合物也可能用作藥物，從而通過遏制Aβ的細(xì)胞毒性來治療缺血性腦血管病、唐氏綜合癥、腦淀粉樣血管病、路易小體病引起的腦出血等病癥。此外，該化合物也可能用作藥物來治療神經(jīng)變性疾病，如進行性核上性麻痹、亞急性硬化性全腦炎帕金森氏綜合征、腦炎后帕金森氏綜合征、拳擊手腦炎、關(guān)島帕金森氏綜合征-癡呆綜合征、路易小體病、皮克氏病、皮質(zhì)基底核變性癥和額顳葉型癡呆癥、血管性癡呆、創(chuàng)傷性損傷、腦和脊髓創(chuàng)傷、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和青光眼，以及治療其它疾病如非胰島素依賴型糖尿病、肥胖癥、躁狂抑郁病、精神分裂癥、脫發(fā)癥、乳癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病和幾種病毒誘導(dǎo)的腫瘤。
作為在結(jié)構(gòu)上與后述式(I)所代表的本發(fā)明化合物類似的化合物，已知的是在國際公開號為WO01/70729、WO03/037888和WO03/027080的專利文獻中公開的那些化合物。但是，這些化合物在藥物動力學(xué)等方面還不足以用作藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供可用作藥物活性成分的化合物，其中所述藥物用于預(yù)防和/或治療如阿爾茨海默病的疾病。更明確地說，本發(fā)明的目的是提供可用作藥物活性成分的新化合物，其中所述藥物通過抑制TPK1活性而遏制Aβ的神經(jīng)毒性和PHF的形成、以及通過抑制神經(jīng)細(xì)胞的死亡，使得從根本上預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病成為可能。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的發(fā)明人對具有抑制TPK1磷酸化的活性的各種化合物進行了篩選。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)下述式(I)代表的化合物具有所期望的活性并且可作為預(yù)防和/或治療上述疾病的藥物的活性成分使用。本發(fā)明基于這些發(fā)現(xiàn)而完成。
因此本發(fā)明提供如下內(nèi)容1.一種式(I)代表的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽； 其中各個符號定義如下X代表CH或N；R1代表可被取代的C1-C12烷基；R2代表氫原子、鹵素或可被取代的C1-C6烷基；R′代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C2-C6烯基，可被取代的C2-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的雜環(huán)基團，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烷氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烯氧基，羥基，氧代，鹵素，
硝基，或氰基；q代表0或1到3的整數(shù)；Y代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C2-C6烯基，可被取代的C2-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烷氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烯氧基，鹵素，硝基，氰基，氨基，可被取代的C1-C6烷基氨基，可被取代的C3-C6烯基氨基，可被取代的C3-C6炔基氨基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基，或可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基；p代表0或1到4的整數(shù)；R代表羧基，
2，3-二氫吲哚基，全氫吲哚基，全氫異吲哚基，全氫喹啉基，全氫異喹啉基，或式(1)或(2)； 在式(1)中，R3代表氫原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的雜環(huán)基團；R4代表金剛烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的雜環(huán)基團，或式(3)； 其中，m代表0或1到4的整數(shù)，Z1代表羰基、硫代羰基、或磺酰基，
R20和R21相同或不同，并且各自代表氫原子或C1-C6烷基；R7代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的雜環(huán)基團，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烷氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，可被取代的雜環(huán)-氧基，或由-NRa Rb代表的基團；其中Ra和Rb相同或不同，并且各自代表氫原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的雜環(huán)基團，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基羰基，
可被取代的C3-C7環(huán)烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的雜環(huán)-羰基，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷氧基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷基磺?；?，可被取代的C2-C6烯基磺酰基，可被取代的C2-C6炔基磺?；?，可被取代的C3-C7環(huán)烷基磺?；?，可被取代的C3-C7環(huán)烯基磺?；?，可被取代的C6-C10芳基磺?；?，可被取代的雜環(huán)-磺?；?，氨基羰基，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，
可被取代的N-C1-C6烷基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烯基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，或可被取代的N-C6-C10芳基-N-雜環(huán)-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-雜環(huán)-氨基羰基；或者Ra和Rb與相鄰的氮原子一起鍵合而形成可含有硫原子或氧原子的含氮雜環(huán)，或者R7和R3可鍵合成環(huán)，并且Ra或Rb還可以與R3以及相鄰的氮原子一起鍵合成環(huán)，或R7可以與Y一起成環(huán)；在式(2)中，Z代表羰基、磺?；?、或由-O-W-代表的基團，其中W代表可被取代的C1-C6亞烷基；R5和R6相同或不同，并且各自代表氫原子，
可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的雜環(huán)基團；或者R3和R4、或R5和R6可以與相鄰的氮原子合并形成由式(4)代表的環(huán)氨基 其中，R10代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的雜環(huán)基團，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烷氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，羥基，氧代，鹵素，硝基，或氰基；r代表0或1到n+2的整數(shù)；n代表1到4的整數(shù)；條件是當(dāng)n代表2時，r不為0；Q代表鍵、氧原子、硫原子或下式 其中R24代表氫原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的雜環(huán)基團，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的雜環(huán)-羰基，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷氧基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷基磺?；?
可被取代的C2-C6烯基磺?；?，可被取代的C2-C6炔基磺酰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基磺?；?，可被取代的C3-C7環(huán)烯基磺?；?，可被取代的C6-C10芳基磺?；?，氨基羰基，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，
可被取代的N-C3-C6炔基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烯基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-雜環(huán)-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-雜環(huán)-氨基羰基；或Q還代表下式 其中R30和R31相同或不同，并且各自代表氫原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的雜環(huán)基團，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷氧基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷氧基，
可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烷氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，可被取代的雜環(huán)-氧基，氨基，可被取代的C1-C6烷基氨基，可被取代的C3-C6烯基氨基，可被取代的C3-C6炔基氨基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基氨基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基氨基，可被取代的C6-C10芳基氨基，可被取代的雜環(huán)-氨基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-雜環(huán)-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-雜環(huán)-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基，
可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-雜環(huán)-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C7環(huán)烷基氨基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-雜環(huán)-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C7環(huán)烯基氨基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烯基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烯基-N-雜環(huán)-氨基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-雜環(huán)-氨基，可被取代的N，N-二-雜環(huán)-氨基，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的雜環(huán)-羰基，可被取代的C1-C6烷基磺?；?，可被取代的C2-C6烯基磺?；?，可被取代的C2-C6炔基磺酰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基磺?；?，可被取代的C3-C7環(huán)烯基磺?；?，可被取代的C6-C10芳基磺?；被驶?，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，
可被取代的C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烯基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-雜環(huán)-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-雜環(huán)-氨基羰基。
2.根據(jù)上述1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中R2是氫原子或鹵素。
3.根據(jù)上述1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中R2是氫原子。
4.根據(jù)上述1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中R1是甲基基團。
5.根據(jù)上述1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中q是0。
6.根據(jù)上述1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中Y是可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、氰基、氨基、可被取代的C1-C6烷基氨基、或可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基。
7.根據(jù)上述1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中R代表式(1)。
8.根據(jù)上述1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中R代表式(2)。
9.根據(jù)上述7所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中R4代表式(3)。
10.根據(jù)上述1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中R1是甲基，R2是氫原子，并且p是0。
11.根據(jù)上述1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，所述化合物選自2-(2-(4-((4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((3-吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(3-N-乙?；?N-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-{2-[4-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)苯基]嗎啉-4-基}-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-(4-(4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氫嘧啶-2-基)嗎啉-2-基)-苯基)-乙酰胺，N-(4-(4-(1，6-二氫-1-甲基-6-氧代-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)嗎啉-2-基)苯基)-乙酰胺，2-(2-(4-(2-吡啶基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-環(huán)丙基羰基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-環(huán)丙基羰基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-四氫呋喃-3-基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-四氫呋喃-3-基-N-甲基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)-嗎啉-2-基]苯基}甘氨酰胺，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}氨基甲酸甲酯，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]-苯基}氨基甲酸乙酯，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫嘧啶-2-基)-嗎啉-2-基]苯基}乙酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}乙酰胺，和N-{3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}乙酰胺。
12.一種藥物，該藥物含有作為活性成分的物質(zhì)，該物質(zhì)選自根據(jù)上述1所述的由式(I)代表的化合物及其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽。
13.一種τ蛋白激酶1抑制劑，該抑制劑選自根據(jù)上述1所述的式(I)代表的化合物及其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽。
14.根據(jù)上述12所述的藥物，該藥物用于預(yù)防和/或治療由于τ蛋白激酶1活性過高而引起的疾病。
15.根據(jù)上述12所述的藥物，該藥物用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病。
16.根據(jù)上述15所述的藥物，其中所述疾病選自阿爾茨海默病、缺血性腦卒中綜合癥、唐氏綜合癥、腦淀粉樣血管病引起的腦出血、進行性核上性麻痹、亞急性硬化性全腦炎帕金森氏綜合征、腦炎后帕金森氏綜合征、拳擊手腦炎、關(guān)島帕金森氏綜合征-癡呆綜合征、路易小體病、皮克氏病、皮質(zhì)基底核變性癥、額顳葉型癡呆癥、血管性癡呆、創(chuàng)傷性損傷、腦和脊髓創(chuàng)傷、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和青光眼。
17.根據(jù)上述12所述的藥物，該藥物用于預(yù)防和/或治療選自非胰島素依賴型糖尿病、肥胖癥、躁狂抑郁病、精神分裂癥、脫發(fā)癥、乳癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病和病毒誘導(dǎo)的腫瘤中的疾病。
實施本發(fā)明的方式除非另外指明，否則提出如下的定義來闡明和限定描述本發(fā)明所用到的各個術(shù)語的含義和范圍。
術(shù)語“C1-C6烷基”是指具有1到6個碳原子的可以為直鏈或支鏈的烷基基團，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基。
術(shù)語“C1-C12烷基”是指具有1到12個碳原子的可以為直鏈或支鏈的烷基基團，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。
術(shù)語“C3-C7環(huán)烷基”是指具有3到7個碳原子的環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
術(shù)語“C6-C10芳基”是指具有6到10個碳原子的基團，其衍生自，例如，苯、萘、茚滿、茚和四氫化萘。環(huán)中的鍵合位置不受限制。
術(shù)語“雜環(huán)基團”和“雜環(huán)”是指這樣的環(huán)狀基團，其衍生自例如，呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、吡喃、二氫吡喃、四氫吡喃、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、色烯、色滿、異色滿、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、咪唑、咪唑啉、四氫咪唑、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、三唑、四唑、吡啶、氧吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、二氫吲哚、異吲哚、異二氫吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、四氫異喹啉、苯并噻唑啉酮、苯并唑啉酮、嘌呤、喹嗪、喹啉、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、唑、唑烷、異唑、異唑烷、二唑、噻唑、苯并噻唑、噻唑烷、異噻唑、異噻唑烷、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、二烷、苯并二烷、對二硫雜環(huán)己烷、嗎啉、硫代嗎啉、酞酰亞胺、高哌啶基和高哌嗪基。環(huán)中的鍵合位置不受限制。
術(shù)語“C1-C6烷氧基”是指具有1到6個碳原子的可以為直鏈或支鏈的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、1，1-二甲基丙氧基、正己氧基和異己氧基。
術(shù)語“C2-C6烯基”是指具有2到6個碳原子的烯基，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
術(shù)語“C2-C6炔基”是指具有2到6個碳原子的炔基，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
術(shù)語“C3-C7環(huán)烯基”是指具有3到7個碳原子的環(huán)烯基，例如，環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。
術(shù)語“由Ra和Rb與相鄰的氮原子一起形成的含氮雜環(huán)”是指(例如)可被取代的吡咯烷基，可被取代的哌啶基，可被取代的嗎啉基，可被取代的硫代嗎啉基，可被取代的哌嗪基，以及可被取代的高哌嗪基。
術(shù)語“可被取代的”是指可以具有一個或多個取代基的基團。本說明書中的取代基是指(例如)C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烯基，C6-C10芳基，雜環(huán)基，C1-C6烷氧基，C3-C6烯氧基，C3-C6炔氧基，C3-C7環(huán)烷氧基，C3-C7環(huán)烯氧基，C6-C10芳氧基，雜環(huán)-氧基，鹵素(氯、溴、氟、碘)，硝基，氨基，氰基，羥基，氧代，C1-C6烷基羰基，C2-C6烯基羰基，C2-C6炔基羰基，C3-C7環(huán)烷基羰基，C3-C7環(huán)烯基羰基，C6-C10芳基羰基，雜環(huán)-羰基，C1-C6烷基磺?；?，C2-C6烯基磺?；?，C2-C6炔基磺?；?，C3-C7環(huán)烷基磺?；珻3-C7環(huán)烯基磺?；珻6-C10芳基磺?；?，雜環(huán)-磺酰基，C1-C6烷氧基羰基，C3-C6烯氧基羰基，C3-C6炔氧基羰基，C3-C7環(huán)烷氧基羰基，C3-C7環(huán)烯氧基羰基，C6-C10芳氧基羰基，雜環(huán)氧基羰基，氨基，C1-C6烷基氨基，C3-C6烯基氨基，C3-C6炔基氨基，C3-C7環(huán)烷基氨基，C3-C7環(huán)烯基氨基，C6-C10芳基氨基，雜環(huán)-氨基，N，N-二-C1-C6烷基氨基，氨基羰基，C1-C6烷基氨基羰基，C3-C6烯基氨基羰基，C3-C6炔基氨基羰基，C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，C6-C10芳基氨基羰基，雜環(huán)-氨基羰基，N，N-二-C1-C6二烷基氨基羰基。對取代基的數(shù)目及其類型以及取代的位置不作特別限制，并且當(dāng)存在兩個或更多的取代基時，它們可以相同或不同。在以上取代基中，由“C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、C6-C10芳基、雜環(huán)基、或C1-C6烷氧基”表達(dá)的任何術(shù)語都代表了與上文定義相同的含義。這些取代基還可以被上述取代基所取代。
R1可優(yōu)選為C1-C3烷基，更優(yōu)選為甲基。
R2可優(yōu)選為氫原子。
p可優(yōu)選為0。
R可優(yōu)選為式(1)所代表的那些基團。
前述式(I)代表的化合物的可藥用的鹽可以包括與無機酸(如鹽酸、氫溴酸等)形成的鹽、以及與有機酸(如乙酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸等)形成的鹽。
除前述式(I)代表的化合物之外，其旋光異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體的鹽、它們的溶劑化物和水合物也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。前述式(I)代表的化合物可以具有一個或更多的不對稱碳原子。就這些不對稱碳原子的立體化學(xué)性質(zhì)而言，它們可以獨立地為(R)或(S)構(gòu)型，而該嘧啶酮衍生物可以作為立體異構(gòu)體(如旋光異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體)而存在。任何單一形式的立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的任何混合物、外消旋體等都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物的實例如下表所示。然而，本發(fā)明的范圍不受下列化合物的限制。
表1
表2
表2續(xù)
表2續(xù)
表2續(xù)
表2續(xù)
表2續(xù)
表2續(xù)
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表2續(xù)
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表2續(xù)
表2續(xù)























式(I)所代表的、本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括下列化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽2-(2-(4-((4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((3-吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(3-N-乙?；?N-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-{2-[4-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)苯基]嗎啉-4-基}-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-(4-(4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氫嘧啶-2-基)嗎啉-2-基)-苯基)-乙酰胺，N-(4-(4-(1，6-二氫-1-甲基-6-氧代-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)嗎啉-2-基)苯基)-乙酰胺，2-(2-(4-(2-吡啶基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-環(huán)丙基羰基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-環(huán)丙基羰基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-四氫呋喃-3-基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-四氫呋喃-3-基-N-甲基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)-嗎啉-2-基]苯基}甘氨酰胺，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}氨基甲酸甲酯，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]-苯基}氨基甲酸乙酯，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫嘧啶-2-基)-嗎啉-2-基]苯基}乙酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}乙酰胺，和N-{3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}乙酰胺。
上述優(yōu)選化合物的鹽、以及上述化合物及其鹽的溶劑化物或水合物也為優(yōu)選。
可以按照(例如)下面描述的方法來制備前述式(I)代表的化合物。
(在上述反應(yīng)方案中，各個符號的定義與已經(jīng)描述過的那些定義相同。)上式(II)所代表的2-氯嘧啶酮可容易地按照專利文獻WO2003/027080和WO2003/037888的說明書中描述的方法進行制備。
然后將該氯化衍生物(II)與胺(III)或其鹽在有堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯)存在時、在0℃到200℃范圍內(nèi)的適宜溫度下、在氮氣或氬氣環(huán)境或者普通空氣中反應(yīng)1-100小時，得到所期望的化合物(I)。
該反應(yīng)的溶劑的實例包括，例如，醇溶劑如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇；醚溶劑如二乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、異丙醚；烴溶劑如苯、甲苯、二甲苯；鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；非質(zhì)子極性溶劑如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酰三胺、水等。通常，可以采用單一溶劑或者由兩種或兩種以上的溶劑形成的混合物，以適合所采用的堿。
本發(fā)明的化合物具有抑制TPK1活性的作用，并且它們在神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病中抑制TPK1的活性，從而遏制Aβ的神經(jīng)毒性和PHF的形成以及抑制神經(jīng)細(xì)胞的死亡。因此，本發(fā)明的化合物可用作藥物的活性成分，使之能夠從根本上預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病。此外，本發(fā)明的化合物還可以用作藥物的活性成分來預(yù)防和/或治療缺血性腦卒中綜合癥、唐氏綜合癥、腦淀粉樣血管病引起的腦出血、進行性核上性麻痹、亞急性硬化性全腦炎、腦炎后帕金森氏綜合征、拳擊手腦炎、關(guān)島帕金森氏綜合征-癡呆綜合征、路易小體病、皮克氏病、皮質(zhì)基底核變性癥、額顳葉型癡呆癥、血管性癡呆、創(chuàng)傷性損傷、腦和脊髓創(chuàng)傷、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和青光眼、非胰島素依賴型糖尿病、肥胖癥、躁狂抑郁病、精神分裂癥、脫發(fā)癥、乳癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病和幾種病毒誘導(dǎo)的腫瘤。由于本發(fā)明的化合物具有良好的安全性和藥物動力學(xué)性質(zhì)，所以該化合物作為藥物具有優(yōu)選的特性。
作為本發(fā)明的藥物活性成分，可以采用的物質(zhì)選自前述式(I)代表的化合物、其可藥用的鹽、它們的溶劑化物及水合物。該物質(zhì)本身可以作為本發(fā)明的藥物給藥，然而通常希望將藥物以藥物組合物的形式給藥，其包含作為活性成分的上述物質(zhì)以及一種或一種以上的藥物添加劑。作為本發(fā)明的藥物活性成分，可以將兩種或者兩種以上的上述物質(zhì)聯(lián)合使用。
對藥物組合物的類型沒有特別限制，并且可以作為任何用于口服或胃腸外給藥的制劑來提供該化合物。例如，藥物組合物可以配制成(例如)口服的藥物組合物形式，如顆粒劑、精細(xì)顆粒劑、粉劑、硬膠囊、軟膠囊、糖漿劑、乳劑、混懸液、溶液等；或胃腸外給藥的藥物組合物形式，如用于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下給藥的注射劑、滴注劑、透皮制劑、透粘膜制劑、滴鼻劑、吸入劑、栓劑等。
對本發(fā)明的藥物的給藥劑量和頻率沒有特別限制，并且它們可以根據(jù)情況如預(yù)防和/或治療的目的、疾病類型、患者的體重或年齡、疾病嚴(yán)重程度等而適當(dāng)?shù)剡x擇。通常，成人口服給藥每日劑量可以為0.01至1,000毫克(活性成分的重量)，并且可以每天給藥一次或者每天以分劑量給藥數(shù)次，或者幾天給藥一次。當(dāng)所用藥物為注射劑時，對成人給藥可優(yōu)選按每天0.001至3000毫克(活性成分的重量)的劑量連續(xù)或者間斷地進行給藥。
實施例本發(fā)明將參照實施例作更詳細(xì)地說明。然而，本發(fā)明的范圍不限于下列實施例。實施例中的化合物編號與上述表格中的相對應(yīng)。
實施例1N-(4-((2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氫嘧啶-2-基)-嗎啉-2-基)苯基)乙酰胺(化合物編號39)2-溴-(1S)-1-(4-溴苯基)乙醇在15分鐘內(nèi)，將硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(1.0M的在四氫呋喃中的溶液，270毫升，270毫摩爾)在-30℃下加入到(S)-CBS((S)-2-甲基-CBS-唑硼烷，50毫升，1.0M甲苯溶液)溶液中并攪拌15分鐘。然后在保持溫度為-32到-28℃的條件下，在70分鐘內(nèi)滴加完在二氯甲烷(350毫升)中的4-溴苯甲?；谆?75.0克，270毫摩爾)。攪拌1小時后，將所得的溶液回溫到室溫，并緩慢加入甲醇(10毫升)，然后在10分鐘內(nèi)滴加完0.5M鹽酸(300毫升)。攪拌40分鐘后，將所得的溶液過濾并用二氯甲烷萃取濾液。分別用0.5M鹽酸、0.1M氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌合并的有機層，并且用無水硫酸鈉干燥。濃縮有機層，得到為淡棕色油狀物的2-溴-(1S)-1-(4-溴苯基)乙醇(77克)。
(2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)氧乙烷將氫氧化鈉水溶液(1M，400毫升)加入到在二乙醚(400毫升)中的2-溴-(1S)-1-(4-溴苯基)乙醇(77.0克)中，并在室溫下攪拌5小時。分離有機層并用醚萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，并且用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，得到為淡棕色油狀物的(2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)氧乙烷(55.0克)。
(1S)-1-(4-溴苯基)-2-((1R)-1-苯乙氨基)乙醇將(2S)-2-(4-溴苯基)環(huán)氧乙烷(55.0克)和(R)-1-苯乙胺(98.2克，810毫摩爾)的混合物在80℃下加熱6小時。將過量的苯乙胺蒸餾之后，向殘余物中加入異丙醚(200毫升)，然后過濾，得到為白色晶體的(1S)-1-(4-溴苯基)-2-((1R)-1-苯乙氨基)乙醇(57.0克)。通過真空濃縮濾液并在冰箱內(nèi)冷卻殘余物來進行進一步結(jié)晶。用異丙醚(30毫升)過濾晶體，得到為晶體的副標(biāo)題化合物(5.60克)(產(chǎn)率為72.4％，3步)。
(6S)-6-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-3-酮在30分鐘內(nèi)，將氯乙酰氯(24.3克，215毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液滴加到用冰冷卻的(1S)-1-(4-溴苯基)-2-((1R)-1-苯乙氨基)乙醇(62.6克，215毫摩爾)和三乙胺(21.8克，215毫摩爾)的二氯甲烷(600毫升)溶液中，并在相同溫度下攪拌1小時。分別用0.5M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌得到的溶液，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并將氫氧化鉀(85％，16.1克，244毫摩爾)加入到所得的淡棕色油狀物在異丙醇的溶液中，并攪拌16小時。真空除去溶劑并且使殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。分別用0.5M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到為棕色油狀物的(6S)-6-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-3-酮(70.2克)。
(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉在45分鐘內(nèi)，將硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(1.0M的在四氫呋喃中的溶液，510毫升，510毫摩爾)加入到冰冷卻的(6S)-6-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)-嗎啉-3-酮(70.2克)的四氫呋喃(500毫升)溶液中，并將溶液在相同溫度下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌30分鐘。在小心地將甲醇(60毫升)加入到冰冷卻的溶液中后，減壓除去溶劑，并將在甲醇(750毫升)中的殘余物和1M氫氧化鈉水溶液(280毫升)在80℃下攪拌1小時，同時每15分鐘加一次1M氫氧化鈉水溶液(70毫升)。減壓除去溶劑并使殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。分別用水和鹽水洗滌有機層，并用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到為白色晶體的(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉(65.0克，產(chǎn)率為96.3％，2步)熔點85-87℃IR1487，1449，1117，1098，809，758，699，550cm-11H-NMR(CDCl3)61.35(3H，d)，2.10(2H，m)，2.60(1H，m)，3.05(1H，m)，3.35(1H，q)，3.75(1H，m)，3.89(1H，m)，4.55(1H，m)，7.25(7H，m)，7.46(2H，d)(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉將(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉(15.6克，45毫摩爾)、二苯甲酮亞胺(9克，50毫摩爾)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)-氯仿加成物(0.93克，0.9毫摩爾)、叔丁醇鈉(6.0克，63毫摩爾)和2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯(0.53克，1.8毫摩爾)的甲苯(135毫升)溶液在95℃下攪拌4小時。真空除去溶劑并使殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。用無水硫酸鈉干燥有機層并減壓除去溶劑。向所得殘余物的四氫呋喃(180毫升)溶液中加入6N鹽酸(180毫升)，并將所得的混合物在室溫下攪拌1小時。真空除去溶劑并使殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。用無水硫酸鈉干燥有機層并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜法(己烷-AcOEt，2∶1)純化所得到的殘余物，從而得到為油狀物的(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉(12.2克，96％)。
N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-2-基)苯基)乙酰胺向(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉(7.9克，28毫摩爾)和三乙胺(8.5克，84毫摩爾)的四氫呋喃(180毫升)溶液中加入乙酰氯(4.4克，56毫摩爾)。將得到的混合物在室溫下攪拌2小時并使之在水和氯仿之間分配。用鹽水洗滌有機萃取物并用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑并通過過濾來收集析出的晶體，用異丙醚洗滌，從而得到為黃色晶體的N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-2-基)苯基)乙酰胺(6.47克，71％)。
N-(4-((2S)-嗎啉-2-基)苯基)乙酰胺向N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-2-基)苯基)乙酰胺(6.47克，20毫摩爾)和甲酸銨(6.3克，100毫摩爾)在四氫呋喃(136毫升)、甲醇(270毫升)和水(70毫升)的混合物中形成的溶液中加入10％鈀炭(濕態(tài)，270毫克)，并將溶液在95℃下攪拌3小時。過濾后，真空除去溶劑并使殘余物在水和二氯甲烷之間分配。用無水硫酸鈉干燥有機層并減壓蒸發(fā)溶劑，從而得到為黃色油狀物的N-(4-((2S)-嗎啉-2-基)苯基)乙酰胺(5.78克，定量)。
N-(4-((2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氫嘧啶-2-基)嗎啉-2-基)苯基)乙酰胺將N-(4-((2S)-嗎啉-2-基)苯基)乙酰胺(2.63克，11.9毫摩爾)、2-氯-1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氫嘧啶(2.60克，11.9毫摩爾)和三乙胺(3.60克，35.7毫摩爾)的四氫呋喃(100毫升)溶液在95℃下攪拌1小時。真空除去溶劑并使殘余物在水和二氯甲烷之間分配。用無水硫酸鈉干燥有機層并減壓除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇，10∶1)純化所得到的殘余物，從而得到為淡黃色晶體的N-(4-((2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氫嘧啶-2-基)嗎啉-2-基)苯基)乙酰胺(2.8克，58％)。
實施例2N-(4-((2S)-4-(1，6-二氫-1-甲基-6-氧代-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)-嗎啉-2-基)-苯基)乙酰胺(化合物編號40)將N-(4-((2S)-嗎啉-2-基)苯基)乙酰胺(5.78克，26.2毫摩爾)、2-氯-1，6-二氫-1-甲基-6-氧代-4，4’-聯(lián)嘧啶(4.00克，18毫摩爾)和三乙胺(6.00克，60毫摩爾)的四氫呋喃(100毫升)溶液在95℃下攪拌1小時。真空除去溶劑并使殘余物在水和二氯甲烷之間分配。用無水硫酸鈉干燥有機層并減壓除去溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇，10∶1)純化所得到的殘余物，從而得到為淡黃色晶體的N-(4-((2S)-4-(1，6-二氫-1-甲基-6-氧代-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)-嗎啉-2-基)-苯基)乙酰胺(5.7克，30％)。
實施例3(S)-2-(2-(4-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(化合物編號10)(2S)-2-(4-(環(huán)己基氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉在室溫下，向(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉(7.62克，22.0毫摩爾)、乙酸鈀(198毫克，0.88毫摩爾)、2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯(525毫克，1.76毫摩爾)和叔丁醇鈉(2.96克，30.8毫摩爾)的甲苯(40毫升)懸浮液中加入環(huán)己胺(3.78毫升，33.0毫摩爾)。在90℃下加熱2.5小時后，將所得懸浮液通過硅藻土柱。減壓濃縮濾液，并通過硅膠色譜法(洗脫液為在己烷中的5％-25％乙酸乙酯)純化殘余物，從而得到為白色晶體的(S)-2-(4-(環(huán)己基氨基)苯基)-4-((R)-1-苯乙基)嗎啉(6.95克，87％)。
(2S)-2-(4-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉在室溫下，向(S)-2-(4-(環(huán)己基氨基)苯基)-4-((R)-1-苯乙基)嗎啉(6.95克，19.1毫摩爾)和福爾馬林(35％，8.18毫升，95.4毫摩爾)的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(12.1克，57.2毫摩爾)。攪拌30分鐘后，使得到的懸浮液在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉之間分配。用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥，并進行真空濃縮。通過硅膠色譜法(洗脫液為在己烷中的5％-20％乙酸乙酯)純化殘余物，從而得到為淺黃色油狀物的(2S)-2-(4-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉(7.27克，定量)。
(2S)-2-(4-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基)苯基)嗎啉將氫氣注入一個裝有(S)-2-(4-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基)苯基)-4-((R)-1-苯乙基)嗎啉(7.27克，19.07毫摩爾)和10％鈀炭(3.0克)的乙醇(30毫升)溶液的300毫升燒瓶內(nèi)。將反應(yīng)混合物在50℃下劇烈攪拌10小時。用硅藻土墊濾去催化劑，并減壓濃縮濾液，從而得到為透明油狀物的(2S)-2-(4-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基)苯基)嗎啉(4.95克，95％)。
2-((2S)-2-(4-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮向(2S)-2-(4-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基)苯基)嗎啉(4.47克，16.30毫摩爾)和三乙胺(3.1毫升，22.2毫摩爾)的四氫呋喃(50毫升)溶液中分批加入2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-3H-嘧啶-4-酮(3.28克，14.82毫摩爾)。在氯嘧啶耗盡之后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。使殘余物在1N氫氧化鈉和二氯甲烷之間分配。用水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，得到淺黃色固體，用乙醇重結(jié)晶，從而得到為白色晶體的2-((2S)-2-(4-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(5.15克，75.7％)。
實施例43-甲基-2-((2S)-2-(4-((吡啶-2-基)氨基)苯基)嗎啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮(化合物編號48)N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺將(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉(1.5克，5.31毫摩爾)、2-氯吡啶(1.21克，10.6毫摩爾)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(52.6毫克，0.05毫摩爾)、叔丁醇鉀(0.88克，7.8毫摩爾)和氯化1，3-二(2，6-二異丙苯基)咪唑(89.6毫克，0.21毫摩爾)的二烷(17毫升)溶液在90℃下攪拌15小時。減壓除去溶劑并使殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。用無水硫酸鈉干燥有機層并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯，1∶2)純化所得到的殘余物，從而得到為紅色晶體的N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.68克，36％)。
N-(4-((2S)-嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺向N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.89克，2.5毫摩爾)和甲酸銨(0.78克，12.5毫摩爾)的四氫呋喃(15毫升)-甲醇(24毫升)-水(18毫升)溶液中加入10％鈀炭(濕態(tài)，200毫克)，并將混合物在95℃下攪拌1小時。過濾后，真空除去溶劑并使殘余物在水和二氯甲烷之間分配。用無水硫酸鈉干燥有機層并減壓濃縮溶劑，從而得到為黃色油狀物的N-(4-((2S)-嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.60克，94％)。
3-甲基-2-((2S)-2-(4-((吡啶-2-基)氨基)苯基)嗎啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮將N-{(4-[(2S)-嗎啉-2-基]苯基}吡啶-2-胺(0.2克，0.78毫摩爾)、2-氯-1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氫嘧啶(0.13克，0.62毫摩爾)和三乙胺(0.23克，2.3毫摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液在95℃下攪拌3小時。真空除去溶劑并使殘余物在水和二氯甲烷之間分配。用無水硫酸鈉干燥有機層并減壓濃縮溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇，10∶1)純化所得到的殘余物，從而得到為黃色油狀物的3-甲基-2-((2S)-2-(4-((吡啶-2-基)氨基)苯基)嗎啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮(100毫克，37％)。
實施例53-甲基-2-((2S)-2-(4-(甲基(吡啶-2-基)氨基)苯基)嗎啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物編號72)N-甲基-N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺向N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.57克，1.5毫摩爾)和碘甲烷(1.6克，11.2毫摩爾)的四氫呋喃(50毫升)溶液中加入叔丁醇鉀(1.6克，9.45毫摩爾)。在室溫下攪拌4小時后，加入水并用乙酸乙酯萃取所得的混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯，1∶1)純化所得到的粗產(chǎn)物，從而得到為黃色油狀物的N-甲基-N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.57克，81％)。
N-甲基-N-(4-((2S)-嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺向N-甲基-N-(4-((2S)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-2-基)-苯基)吡啶-2-胺(0.57克，1.5毫摩爾)和甲酸銨(0.48克，7.6毫摩爾)的四氫呋喃(15毫升)-甲醇(30毫升)-水(16毫升)溶液中加入10％的鈀炭(濕態(tài)，200毫克)，并將混合物在95℃下攪拌1小時。過濾后，減壓除去溶劑并使殘余物在水和二氯甲烷之間分配。用無水硫酸鈉干燥有機層并減壓濃縮溶劑，從而得到為黃色油狀物的N-甲基-N-(4-((2S)-嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.38克，94％)。
3-甲基-2-((2S)-2-(4-(甲基(吡啶-2-基)氨基)苯基)嗎啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-4(3H)-酮將N-(4-((2S)-嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺(0.12克，0.46毫摩爾)、2-氯-1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氫嘧啶(0.08克，0.37毫摩爾)和三乙胺(0.23克，2.3毫摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液在95℃下攪拌3小時。真空除去溶劑并使殘余物在水和二氯甲烷之間分配。用無水硫酸鈉干燥有機層并減壓濃縮溶劑。通過硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇，10∶1)純化所得的殘余物，從而得到為黃色油狀物的3-甲基-2-((2S)-2-(4-(甲基(吡啶-2-基)氨基)苯基)嗎啉-4-基)-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮(65毫克，13％)。
實施例62-((2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(化合物編號091)4-((1R)-1-苯乙基)-(2S)-2-(4-(N-((3R)-四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)-嗎啉在室溫下，將甲苯-4-磺酸(R)-(+)-3-氨基四氫呋喃酯(2.0克，7.7毫摩爾)加入到(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉(2.4克，6.9毫摩爾)、乙酸鈀(65毫克，0.29毫摩爾)、2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯(170毫克，0.57毫摩爾)和叔丁醇鈉(3.4克，35.4毫摩爾)的叔丁醇(50毫升)懸浮液中。90℃下加熱6小時后，將得到的懸浮液通過硅藻土柱。減壓濃縮濾液，并用硅膠色譜法(洗脫液為在氯仿中的5％-10％甲醇)純化殘余物，從而得到為白色晶體的4-((1R)-1-苯乙基)-(2S)-2-(4-(N-((3R)-四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)-嗎啉(1.3克，53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝6.8Hz)，2.04-2.16(4H，m)，2.55-2.62(1H，m)，3.08-3.12(1H，m)，3.33-3.38(1H，m)，3.67-3.93(5H，m)，3.98-4.02(1H，m)，4.46-4.58(2H，m)，6.57(2H，d，J＝7.2Hz)，6.83(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21-7.33(7H，m)(2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉在室溫下，將三乙酰氧基硼氫化鈉(2.4克，11.3毫摩爾)加入到4-((1R)-1-苯乙基)-(2S)-2-(4-(N-((3R)-四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)-嗎啉(1.3克，3.69毫摩爾)和福爾馬林(35％，1.6克，18.6毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。攪拌2小時后，使得到的懸浮液在乙酸乙酯和1N氫氧化鈉之間分配。用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥，并進行真空濃縮。用硅膠色譜法(洗脫液為在氯仿中的5％-10％甲醇)純化殘余物，從而得到為淺黃色油狀物的(2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉(1.35克，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，2.02-2.13(4H，m)，2.53-2.60(1H，m)，3.00(3H，s)，3.08-3.12(1H，m)，3.30-3.34(1H，m)，3.70-3.98(5H，m)，4.00-4.06(1H，m)，4.46-4.58(2H，m)，6.60(2H，d，J＝7.2Hz)，7.28-7.37(7H，m)(2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)鹽酸嗎啉在氫氣氣氛下，將10％鈀炭(1.0克)和((2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉(3.69毫摩爾)的甲醇(10毫升)溶液在50℃下劇烈攪拌10小時。用硅藻土墊濾去催化劑，并減壓濃縮濾液。殘余物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，并減壓濃縮，得到淺黃色固體，用乙醇重結(jié)晶，而得到為白色晶體的(2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)鹽酸嗎啉(0.9克，73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.99(3H，s)，3.00-3.12(2H，m)，3.23-3.28(1H，m)，3.61-4.02(9H，m)，4.51-4.53(1H，m)，4.79(1H，d，J＝10.1Hz)，7.42-7.48(4H，m)，9.63(2H，br)2-((2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮在室溫下，將2-氯-3-甲基-6-(4-嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(0.24克，1.08毫摩爾)，(2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)鹽酸嗎啉(0.4克，1.19毫摩爾)和三乙胺(0.6克，5.93毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液攪拌15小時。使混合物在水和氯仿之間分配，并用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。用硅膠柱色譜法(洗脫液為在氯仿中的5％-10％甲醇)純化殘余物，從而得到為淺黃色晶體的2-((2S)-2-(4-(N-甲基-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-嘧啶-4-酮(0.23克，47％)。
實施例72-((2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-嘧啶-4-酮(化合物編號202)2-溴-1-(4-羥基苯基)-乙-1-酮在室溫下，將三溴化苯基三甲基銨(276克，734毫摩爾)加入到4-羥基苯乙酮(100克，734毫摩爾)的四氫呋喃(1000毫升)懸浮液中。攪拌3小時后，將得到的懸浮液過濾，并減壓濃縮濾液。用二異丙醚洗滌殘余物，從而得到為白色晶體的2-溴-1-(4-羥基苯基)-乙-1-酮(85克，54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.84(1H，br)，4.40(2H，s)，6.98(2H，d，J＝7.2Hz)，7.91(2H，d，J＝7.2Hz)甲磺酸4-(2-溴乙?；?苯酯在0℃下，將甲磺酰氯(50克，436毫摩爾)加入到2-溴-1-(4-羥基苯基)-乙-1-酮(85克，395毫摩爾)和三乙胺(48克，474毫摩爾)的四氫呋喃(1000毫升)溶液中，并將所得的混合物在室溫下攪拌30分鐘。使混合物在水和乙酸乙酯之間分配，并用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑并用二異丙醚洗滌殘余物，從而得到為白色晶體的甲磺酸4-(2-溴乙?；?苯酯(96克，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.22(3H，s)，4.41(2H，s)，7.41(2H，d，J＝7.2Hz)，8.06(2H，d，J＝7.2Hz)甲磺酸4-((2S)-2-溴-1-羥乙基)苯酯在15分鐘內(nèi)，將硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(1.0M的在四氫呋喃中的溶液，330毫升)在-30℃下加入到(S)-CBS((S)-2-甲基-CBS-唑硼烷，50毫升，1.0M甲苯溶液)溶液中，并將所得的溶液攪拌30分鐘。然后在保持溫度為-32到-28℃的條件下，在70分鐘內(nèi)滴加完在四氫呋喃中(500毫升)的甲磺酸4-(2-溴乙酰基)苯酯(96克，328毫摩爾)。攪拌1小時后，將溶液回溫到室溫，并緩慢加入甲醇(10毫升)，然后在10分鐘內(nèi)滴加完0.5M鹽酸(300毫升)。攪拌40分鐘后，將所得的溶液過濾并用乙酸乙酯萃取。分別用0.5M鹽酸、0.1M氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌合并的有機層，并且用無水硫酸鈉干燥。濃縮有機層，得到為淡棕色油狀物的甲磺酸4-((2S)-2-溴-1-羥乙基)苯酯。
1H-NMR(CDCl3)δ2.72(1H，d，J＝1.2Hz)，3.10(3H，s)，3.44-3.58(2H，m)，4.93-4.97(1H，m)，7.30(2H，d，J＝7.2Hz)，7.46(2H，d，J＝7.2Hz)甲磺酸4-((S)-環(huán)氧乙基)苯酯在室溫下，將氫氧化鈉水溶液(1M，600毫升)加入到在二乙醚(400毫升)中的甲磺酸4-((2S)-2-溴-1-羥乙基)苯酯(328毫摩爾)中并攪拌5小時。分離有機層并用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑并用二異丙醚洗滌殘余物，從而得到為白色晶體的甲磺酸4-((S)-環(huán)氧乙基)苯酯(69克，98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.75(1H，dd，J＝1.2Hz，6.8Hz)，3.14-3.16(4H，m)，3.88(1H，dd，J＝1.2Hz，7.2Hz)，7.28(2H，d，J＝7.2Hz)，7.42(2H，d，J＝7.2Hz)甲磺酸4-((1S)-2-芐氨基-1-羥乙基)苯酯將甲磺酸4-((S)-環(huán)氧乙基)苯酯(69克，322毫摩爾)和芐胺(104克，971毫摩爾)的混合物在80℃下加熱3小時。減壓蒸發(fā)過量的芐胺并用二異丙醚洗滌殘余物，從而得到為白色晶體的甲磺酸4-((1S)-2-芐氨基-1-羥乙基)苯酯(71.0克，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.68-2.72(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝4.8Hz，10.2Hz)，3.12(3H，s)，3.84(2H，d，J＝1.2Hz)，4.72(1H，dd，J＝1.2Hz，10.2Hz)，7.23-7.43(9H，m)甲磺酸4-((2S)-4-芐基-5-氧代-嗎啉-2-基)苯酯在室溫下，將氯乙酰氯(27.5克，243毫摩爾)滴加到甲磺酸4-((1S)-2-芐氨基-1-羥乙基)苯酯(71克，221毫摩爾)在1N氫氧化鈉水溶液(330毫升)中的溶液中并攪拌1小時。用氯仿萃取所得到的溶液，并用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑。將氫氧化鉀(85％，17.5克，265毫摩爾)加入到所得的淡棕色油狀物的2-丙醇(600毫升)溶液中，并將混合物攪拌10小時。真空除去溶劑并使殘余物在水和氯仿之間分配。分別用0.5M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機層并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到為棕色油狀物的甲磺酸4-((2S)-4-芐基-5-氧代-嗎啉-2-基)苯酯(79.8克，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.13(3H，s)，3.29-3.36(2H，m)，4.36-4.46(4H，m)，4.81(1H，dd，J＝1.2Hz，10Hz)，7.24-7.42(9H，m)(2S)-4-芐基-2-(4-羥基苯基)嗎啉在室溫下，將三甲基氯硅烷(96克，884毫摩爾)加入到硼氫化鋰(9.6克，441毫摩爾)的四氫呋喃(500毫升)溶液中并攪拌1小時。將甲磺酸4-((2S)-4-芐基-5-氧代-嗎啉-2-基)苯酯(79.8克，221毫摩爾)的四氫呋喃(200毫升)溶液加入到上述溶液中并在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下，小心地加入甲醇(60毫升)，然后減壓除去溶劑。然后將氫氧化鉀(145克，2.2摩爾)加入到所得的殘余物在乙醇(300毫升)和水(300毫升)中的溶液中，并將所得的混合物在80℃下攪拌2小時。減壓除去溶劑并用乙酸乙酯萃取殘余物，然后用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到為白色晶體的(2S)-4-芐基-2-(4-羥基苯基)嗎啉(39.8克，67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.05-2.31(2H，m)，2.72-2.89(2H，m)，3.54(2H，s)，3.81-3.86(1H，m)，3.96-4.00(1H，m)，4.50(1H，dd，J＝1.2Hz，10.2Hz)，5.12(1H，br)，6.75(2H，d，J＝7.2Hz)，7.19-1.32(7H，m)(2S)-2-(4-羥基苯基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯在氫氣氣氛下，將10％鈀炭(1.0克)和(2S)-4-芐基-2-(4-羥基苯基)嗎啉(10克，37.1毫摩爾)的甲醇(100毫升)溶液在50℃下劇烈攪拌10小時。用硅藻土墊濾去催化劑，并減壓濃縮濾液。在0℃下，將二碳酸二叔丁酯(9.7克，44.4毫摩爾)加入到殘余物在1N氫氧化鈉水溶液(200毫升)中的溶液中，并將所得的混合物在室溫下攪拌1小時。使所得的混合物在水和乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。用硅膠色譜法(洗脫液為在氯仿中的5％-10％甲醇)純化殘余物，從而得到為白色晶體的(2S)-2-(4-羥基苯基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯(8.6克，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.80-3.07(2H，m)，3.62-3.70(1H，m)，3.86-4.02(3H，m)，4.33(1H，dd，J＝1.2Hz，10.2Hz)，5.72(1H，br)，6.81(2H，d，J＝7.2Hz)，7.22(2H，d，J＝7.2Hz)(2S)-2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯在室溫下，將偶氮二羧酸二異丙酯(濃度為40％的在甲苯中的溶液，13.6克，26.9毫摩爾)加入到(2S)-2-(4-羥基苯基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯(5.0克，17.9毫摩爾)、三苯基膦(7.1克，27.1毫摩爾)和3-溴丙醇(3.75克，27.0毫摩爾)的四氫呋喃(100毫升)溶液中，并將所得的溶液攪拌10小時。使所得的混合物在水和乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。用硅膠色譜法(洗脫液為在氯仿中的5％-10％甲醇)純化殘余物，從而得到為無色油狀物的(2S)-2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯(7.16克，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.29-2.35(2H，m)，2.83-3.08(2H，m)，3.58-3.70(3H，m)，3.98-4.13(5H，m)，4.36(1H，d，J＝1.2Hz，10.2Hz)，6.90(2H，d，J＝7.2Hz)，7.28(2H，d，J＝7.2Hz)(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯在室溫下，將(2S)-2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯(2.0克，5.0毫摩爾)加入到氫化鈉(濃度為60％的在油中的溶液，0.22克，5.50毫摩爾)和吡咯烷(0.43克，6.05毫摩爾)的四氫呋喃(40毫升)溶液中，并將所得的混合物在80℃下攪拌5小時。使混合物在水和氯仿之間分配。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。用硅膠柱色譜法(洗脫液為在氯仿中的5％-10％甲醇)純化殘余物，從而得到為無色油狀物的(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯(1.13克，58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.78-1.82(4H，m)，1.99-2.03(2H，m)，2.53-2.67(6H，m)，2.80-3.06(2H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.97-4.05(5H，m)，4.36(1H，dd，J＝1.2Hz，10.2Hz)，6.88(2H，d，J＝7.2Hz)，7.26(2H，d，J＝7.2Hz)(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)鹽酸嗎啉將氯化氫的乙酸乙酯溶液(4N)加入到(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯(1.13克，2.89毫摩爾)的甲醇溶液中。在室溫下，將混合物攪拌1小時并減壓蒸發(fā)溶劑，得到白色固體，用乙醇重結(jié)晶，從而得到為白色晶體的(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)鹽酸嗎啉(0.9克，86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.18(6H，m)，2.96-3.02(4H，m)，3.01-3.22(4H，m)，3.51-3.54(2H，m)，3.91-3.96(1H，m)，4.05-4.09(3H，m)，4.74(1H，dd，J＝1.2Hz，10.2Hz)，6.94(2H，d，J＝7.2Hz)，7.30(2H，d，J＝7.2Hz)，9.60(2H，br)，10.94(1H，br)2-((2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮在室溫下，將2-氯-3-甲基-6-(4-嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(0.15克，0.67毫摩爾)、(2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)鹽酸嗎啉(0.25克，0.69毫摩爾)和三乙胺(0.42克，4.15毫摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液攪拌15小時。使所得的混合物在水和氯仿之間分配。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。用硅膠柱色譜法(洗脫液為在氯仿中的5％-10％甲醇)純化殘余物，從而得到為白色晶體的2-((2S)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(90毫克，28％)。
實施例8N-(2-羥基-乙基)-4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫嘧啶-2-基)-嗎啉-2-基]-苯甲酰胺(化合物編號209)4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-嗎啉-2-基]-苯甲酸在-78℃下，向(2S)-2-(4-溴苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉(3.46克，10.0毫摩爾)的四氫呋喃(80毫升)懸浮液中加入正丁基鋰(7.7毫升，12.0毫摩爾，濃度為1.56M的在己烷中的溶液)。將混合物攪拌10分鐘后，將過量的干冰加入到混合物中，并使混合物在-78℃下保持1.5小時，然后使其在二乙醚和0.2N氫氧化鈉水溶液之間分配。用二乙醚洗滌水層并用1N鹽酸中和。用乙酸乙酯萃取得到的水層。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。過濾所得沉淀物，得到為白色晶體的4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-嗎啉-2-基]-苯甲酸(3.05克，98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，d，J＝6.9Hz)，2.10-2.18(2H，m)，2.63(1H，m)，3.15(1H，m)，3.41(1H，q，J＝6.9Hz)，3.78(1H，m)，3.93(1H，m)，4.55(1H，dd，J＝10.2，2.1Hz)，7.25-7.39(5H，m)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，8.07(2H，d，J＝8.4Hz)N-(2-羥基-乙基)-4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-嗎啉-2-基]-苯甲酰胺在0℃下，將1，1′-羰基二咪唑(540毫克，3.30毫摩爾)加入到4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-嗎啉-2-基]-苯甲酸(944毫克，3.03毫摩爾)的二氯甲烷溶液中。攪拌2小時后，將乙醇胺(0.36毫升，6.0毫摩爾)加入到反應(yīng)混合物中，并將所得的混合物攪拌過夜。真空濃縮所得的懸浮液，并用硅膠色譜法(乙酸乙酯-己烷)純化殘余物，從而得到為無色油狀物的N-(2-羥基-乙基)-4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-嗎啉-2-基]-苯甲酰胺(789毫克，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H，d，J＝6.9Hz)，2.10-2.15(2H，m)，2.61(1H，dd，J＝11.7，1.5Hz)，3.11(1H，m)，3.36(1H，q，J＝6.9Hz)，3.59-3.64(2H，m)，3.73-3.77(1H，m)，3.78-3.83(2H，m)，3.84-3.91(1H，m)，4.63(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，7.26-7.39(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(3H，m)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)N-(2-羥基-乙基)-[(2S)-4-嗎啉-2-基]-苯甲酰胺在氫氣氣氛下，將N-(2-羥基-乙基)-4-[(2S)-4-((1R)-1-苯基-乙基)-嗎啉-2-基]-苯甲酰胺(789毫克，2.20毫摩爾)和20％氫氧化鈀炭(0.30克)的乙醇(6.0毫升)溶液在室溫下攪拌10小時。將混合物通過硅藻土過濾并減壓濃縮濾液，得到為透明油狀物的N-(2-羥基-乙基)-[(2S)-4-嗎啉-2-基]-苯甲酰胺(550毫克，100％)。
1H-NMR(CD3OD)δ2.80(1H，dd，J＝12.6，11.1Hz)，3.02-3.06(1H，m)，3.16-3.21(1H，m)，3.51(2H，d，J＝5.7Hz)，3.72(2H，d，J＝5.7Hz)，3.80-3.97(1H，m)，4.08-4.12(1H，m)，4.65(1H，dd，J＝10.8，2.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)N-(2-羥基-乙基)-4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫嘧啶-2-基)-嗎啉-2-基]-苯甲酰胺將N-(2-羥基-乙基)-[(2S)-4-嗎啉-2-基]-苯甲酰胺(190毫克，0.76毫摩爾)、2-氯-3-甲基-6-(4-吡啶基)-嘧啶-4-酮(111毫克，0.50毫摩爾)和三乙胺(0.28毫升，2.0毫摩爾)的四氫呋喃(6.0毫升)溶液在室溫下攪拌6小時。真空蒸發(fā)所得的反應(yīng)混合物，并使殘余物在二氯甲烷和水之間分配。用二氯甲烷萃取整個體系。用水洗滌有機層，干燥并真空濃縮。用二乙醚和二氯甲烷洗滌沉淀物，得到為白色晶體的N-(2-羥基-乙基)-4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫嘧啶-2-基)-嗎啉-2-基]-苯甲酰胺(90.8克，42％)。
實施例9N-(2-羥基-乙基)-4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-[4，4′]聯(lián)嘧啶-2-基)-嗎啉-2-基]-苯甲酰胺(化合物編號210)將N-(2-羥基-乙基)-[(2S)-4-嗎啉-2-基]-苯甲酰胺(190毫克，0.76毫摩爾)、2-氯-3-甲基-6-(4-嘧啶基)-嘧啶-4-酮(111毫克，0.50毫摩爾)和三乙胺(0.28毫克，2.0毫摩爾)的四氫呋喃(6毫升)溶液在室溫下攪拌6小時。真空蒸發(fā)所得的反應(yīng)混合物，并使殘余物在二氯甲烷和水之間分配。用二氯甲烷萃取整個體系。用水洗滌有機層，干燥并真空濃縮。用制備型高效液相色譜法純化殘余物，得到為白色晶體的N-(2-羥基-乙基)-4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-[4，4′]聯(lián)嘧啶-2-基)-嗎啉-2-基]-苯甲酰胺(49.8毫克，23％)。
實施例10N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(化合物編號220)2-氯-N-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-2-基]苯基}乙酰胺向(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉(2.93克，10毫摩爾)和三乙胺(3.0克，30毫摩爾)的四氫呋喃(50毫升)溶液中加入氯乙酰氯(2.26克，20毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌兩小時，并使其在水和氯仿之間分配。用鹽水洗滌有機萃取物并用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑并通過過濾來收集析出的晶體，用異丙醚洗滌，得到為黃色晶體的2-氯-N-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-2-基]苯基}乙酰胺(3.5克，97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，2.02-2.17(2H，m)，2.60(1H，d，J＝11.1Hz)，3.08(1H，d，J＝11.1Hz)，3.36(1H，q，J＝6.9Hz)，3.75(1H，td，J＝11.4Hz，2.4Hz)，3.91(1H，dd，J＝9.9Hz，1.5Hz)，4.19(2H，s)，4.57(1H，dd，J＝10.2Hz，2.1Hz)，7.23-7.32(5H，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)，8.21(1H，br.s)N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-2-基]苯基}甘氨酰胺將2-氯-N-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-2-基]苯基}乙酰胺(0.9克，2.5毫摩爾)、碳酸鉀(1.72克，12.5毫摩爾)和鹽酸二甲胺(1.00克，12.5毫摩爾)在四氫呋喃(40毫升)和乙腈(80毫升)中的溶液在95℃下攪拌10小時。過濾后，真空除去溶劑并使殘余物在水和二氯甲烷之間分配。用無水硫酸鈉干燥有機層并減壓蒸發(fā)溶劑，得到為黃色油狀物的N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(1.15克，定量)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，2.05-2.13(2H，m)，2.38(6H，s)，2.57(1H，m)，3.07(2H，s)，3.10(1H，m)，3.35(1H，q，J＝6.6Hz)，3.72(1H，m)，3.90(1H，m)，4.56(1H，dd，J＝10.2Hz，2.1Hz)，7.20-7.39(7H，m)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，9.90(1H，br.s)
N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-嗎啉-2-基]苯基}甘氨酰胺向N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(0.91克，2.5毫摩爾)和甲酸銨(0.79克，12.5毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)-甲醇(40毫升)-水(7毫升)溶液中加入10％鈀炭(濕態(tài)，300毫克)，并將混合物在95℃下攪拌3小時。過濾后，真空除去溶劑并使殘余物在水和二氯甲烷之間分配。用無水硫酸鈉干燥有機層并減壓蒸發(fā)溶劑，得到為無色油狀物的N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-嗎啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(0.63克，96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.05-2.13(2H，m)，2.38(6H，s)，2.57(1H，m)，3.07(2H，s)，3.10(1H，m)，3.72(1H，m)，3.90(1H，m)，4.56(1H，dd，J＝10.2Hz，2.1Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，9.90(1H，br.s)N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}甘氨酰胺將N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-嗎啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(0.21克，0.8毫摩爾)、2-氯-1，6-二氫-1-甲基-6-氧代-4，4’-聯(lián)嘧啶(0.14克，0.64毫摩爾)和三乙胺(0.40克，4毫摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液在95℃下攪拌1小時。真空除去溶劑并使殘余物在水和二氯甲烷之間分配。用無水硫酸鈉干燥有機層并減壓除去溶劑。用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝10/1)純化所得殘余物，從而得到為白色晶體的N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}甘氨酰胺(0.17克，47％)。
實施例11(4-((2S)-4-(3-甲基-4-氧代-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-2-基)嗎啉-2-基)-苯基)氨基甲酸甲酯(化合物編號231)4-((2S)-嗎啉-2-基)苯胺向(2S)-2-(4-氨基苯基)-4-((1R)-1-苯乙基)嗎啉(17.45克，61.8毫摩爾)和甲酸銨(11.7克，185.4毫摩爾)在四氫呋喃(180毫升)和甲醇(180毫升)和水(45毫升)的混合物中形成的溶液中加入10％鈀炭(濕態(tài)，1.8克)，并將混合物在95℃下攪拌3小時。過濾后，真空除去溶劑并使殘余物在水和二氯甲烷之間分配。用無水硫酸鈉干燥有機層并減壓蒸發(fā)溶劑，得到為淺黃色晶體的4-((2S)-嗎啉-2-基)苯胺(10.45克，95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.46-2.50(2H，m)，2.68(2H，d，J＝5.8Hz)，2.76(1H，d，J＝12.2Hz)，3.52(1H，m)，3.79(1H，d，J＝10.9Hz)，4.13(1H，d，J＝9.7Hz)，4.95(2H，br.s)，6.49(2H，d，J＝8.1Hz)，6.94(2H，d，J＝8.1Hz)2-[(2S)-2-(4-氨基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮將4-((2S)-嗎啉-2-基)苯胺(0.17克，0.95毫摩爾)、2-氯-3-甲基-4-氧代-6-(吡啶-4-基)-3，4-二氫嘧啶(0.17克，0.76毫摩爾)和三乙胺(0.25克，2.85毫摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液在95℃下攪拌1小時。真空除去溶劑并使殘余物在水和二氯甲烷之間分配。用無水硫酸鈉干燥有機層并減壓除去溶劑。用硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝10/1)純化所得殘余物，從而得到為淺黃色晶體的2-[(2S)-2-(4-氨基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮(0.15克，54％)。
在室溫下，將氯甲酸甲酯(0.13克，1.38毫摩爾)加入到2-((2S)-2-(4-氨基苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-4-酮(0.45克，1.24毫摩爾)和三乙胺(0.25克，2.47毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液中并攪拌1小時。使混合物在水和氯仿之間分配。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。用硅膠柱色譜法(洗脫液為在氯仿中的5％-10％甲醇)純化殘余物，從而得到為白色晶體的(4-((2S)-4-(3-甲基-4-氧代-6-(吡啶-4-基)-3H-嘧啶-2-基)嗎啉-2-基)-苯基)(0.35克，67％)。
實施例121，1-二甲基-3-{4-[4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫-嘧啶-2-基)-嗎啉-2-基]-苯基}-脲(化合物編號237)
將N，N-二甲氨基甲酰氯(0.24克，2.23毫摩爾)加入到2-[(2S)-2-(4-氨基苯基)嗎啉-4-基]-3-甲基-6-(吡啶-4-基)-嘧啶-4(3H)-酮(0.40克，1.10毫摩爾)和三乙胺(1.1克，10.9毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液中，并將溶液在50℃下攪拌48小時。使混合物在水和氯仿之間分配。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。用硅膠色譜法(洗脫液為在氯仿中的5％-10％甲醇)純化殘余物，從而得到為白色晶體的1，1-二甲基-3-{4-[4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫嘧啶-2-基)-嗎啉-2-基]-苯基}-脲(0.14克，30％)。
用與上述方法相同的方式制備下表中的化合物。下表中的化合物編號與前述關(guān)于優(yōu)選化合物的表中的編號相對應(yīng)。
表4


































試驗1本發(fā)明藥物對經(jīng)牛腦TPK1的P-GS1磷酸化的抑制活性將含有100毫摩爾/升的MES-氫氧化鈉(pH 6.5)、1毫摩爾/升的乙酸鎂、0.5毫摩爾/升的EGTA、5毫摩爾/升的β-巰基乙醇、0.02％的吐溫20、10％的甘油、12微克/毫升的P-GS1、41.7微摩爾/升的[γ-32P]ATP(68千貝可/毫升)、牛腦TPK1和如表中所示化合物的混合物(由于制備試驗化合物的溶液時存在10％的DMSO，所以最終混合物含有1.7％的DMSO)作為反應(yīng)體系。通過加入ATP啟動磷酸化反應(yīng)，并且使該反應(yīng)在25℃下進行2小時，然后通過在冰冷卻下加入21％高氯酸來終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在12,000轉(zhuǎn)/分鐘下離心5分鐘并吸附于P81紙(Whatmann)上，然后將該紙用75毫摩爾/升的磷酸洗滌4次、水洗滌3次和丙酮洗滌1次。將該紙干燥，并用液體閃爍計數(shù)器測定殘余的放射活性。結(jié)果如下表所示。試驗化合物顯著抑制了經(jīng)TPK1的P-GS1磷酸化。該結(jié)果強烈暗示著本發(fā)明的藥物抑制了TPK1的活性，進而遏制了Aβ的神經(jīng)毒性和PHF的形成，以及本發(fā)明的藥物能夠有效預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病和上文提及的疾病。
表5

試驗2對體內(nèi)τ磷酸化的抑制活性分別將試驗化合物以1毫克/千克、3毫克/千克、10毫克/千克、30毫克/千克(0.5％的吐溫/水懸浮液)的劑量給5-6周齡的重25-35克的雄性CD-1大鼠(得自日本Charles River公司)口服，并在1小時后，將鼠頭切下，迅速除下鼠皮，然后在液氮中冷凍。直接用2.3％的SDS勻化緩沖液(其組成為62.5毫摩爾/升Tris-HCl，2.3％的SDS，分別為1毫摩爾/升的EDTA、EGTA和DTT，含有0.2微摩爾/升4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟(AEBSF)、13微摩爾/升苯丁抑制素，1.4微摩爾/升E-64、0.1毫摩爾/升亮抑酶肽、30內(nèi)摩爾/升抑肽酶的蛋白酶抑制劑混合物(P2714，得自Sigma公司)；pH值為6.8)將鼠皮勻漿，并在4℃和15000×g的條件下離心15分鐘。用DC蛋白濃度試劑盒(得自BIO-RAD公司)測定蛋白質(zhì)濃度。上清液用上樣緩沖液(其組成為62.5毫摩爾/升Tris-HCl，25％甘油，2％的SDS，0.01％溴酚藍(lán)；pH值為6.8)稀釋調(diào)節(jié)到蛋白質(zhì)濃度為0.5-2毫克/毫克左右，然后煮沸5分鐘。將10微克樣品加樣到10％SDS-PAGE微型板凝膠上，并使之轉(zhuǎn)移到PVDF膜上。將該膜用含有5％脫脂奶的PBS在室溫下溫育1小時，然后用pS396抗體(得自BIOSOURCE公司)作為探針在4℃下過夜。將HRP偶聯(lián)的抗兔IgG抗體(得自Promega公司)用作第二抗體。將該膜用ECL試劑盒(得自Amerasham Bioscience公司)顯像并用LAS1000(得自Fuji Photo Film公司)進行檢測。
制劑實施例(1)片劑以常規(guī)方法混合下列成分并用常規(guī)設(shè)備壓片。
實施例1的化合物 30毫克結(jié)晶纖維素 60毫克玉米淀粉100毫克乳糖200毫克硬脂酸鎂4毫克(2)軟膠囊以常規(guī)方法混合下列成分并填充軟膠囊。
實施例1的化合物30毫克橄欖油 300毫克卵磷脂 20毫克工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物具有抑制TPK1活性的作用、并且可用作藥物活性成分以預(yù)防和/或治療由于TPK1活性異常升高而導(dǎo)致的疾病如神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默病)和上面提及的疾病。
權(quán)利要求
1.一種式(I)代表的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽； 其中各個符號定義如下X代表CH或N；R1代表可被取代的C1-C12烷基；R2代表氫原子、鹵素或可被取代的C1-C6烷基；R′代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C2-C6烯基，可被取代的C2-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的雜環(huán)基團，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烷氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烯氧基，羥基，氧代，鹵素，硝基，或氰基；q代表0或1到3的整數(shù)；Y代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C2-C6烯基，可被取代的C2-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烷氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烯氧基，鹵素，硝基，氰基，氨基，可被取代的C1-C6烷基氨基，可被取代的C3-C6烯基氨基，可被取代的C3-C6炔基氨基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基，或可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基；p代表0或1到4的整數(shù)；R代表羧基，2，3-二氫吲哚基，全氫吲哚基，全氫異吲哚基，全氫喹啉基，全氫異喹啉基，或式(1)或(2)； 在式(1)中，R3代表氫原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的雜環(huán)基團；R4代表金剛烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的雜環(huán)基團，或式(3)； 其中，m代表0或1到4的整數(shù)，Z1代表羰基、硫代羰基、或磺酰基，R20和R21相同或不同，并且各自代表氫原子或C1-C6烷基；R7代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的雜環(huán)基團，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烷氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，可被取代的雜環(huán)-氧基，或由-NRa Rb代表的基團；其中Ra和Rb相同或不同，并且各自代表氫原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的雜環(huán)基團，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的雜環(huán)-羰基，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷氧基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷基磺?；?，可被取代的C2-C6烯基磺酰基，可被取代的C2-C6炔基磺酰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基磺?；?，可被取代的C3-C7環(huán)烯基磺?；?，可被取代的C6-C10芳基磺?；杀蝗〈碾s環(huán)-磺?；?，氨基羰基，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烯基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，或可被取代的N-C6-C10芳基-N-雜環(huán)-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-雜環(huán)-氨基羰基；或者Ra和Rb與相鄰的氮原子一起鍵合而形成可含有硫原子或氧原子的含氮雜環(huán)，或者R7和R3可鍵合成環(huán)，并且Ra或Rb還可以與R3以及相鄰的氮原子一起鍵合成環(huán)，或R7可以與Y一起成環(huán)；在式(2)中，Z代表羰基、磺?；⒒蛴?O-W-代表的基團，其中W代表可被取代的C1-C6亞烷基；R5和R6相同或不同，并且各自代表氫原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的雜環(huán)基團；或者R3和R4、或R5和R6可以與相鄰的氮原子合并形成由式(4)代表的環(huán)氨基 其中，R10代表可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C6-C10芳基，或可被取代的雜環(huán)基團，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烷氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，羥基，氧代，鹵素，硝基，或氰基；r代表0或1到n+2的整數(shù)；n代表1到4的整數(shù)；條件是當(dāng)n代表2時，r不為0；Q代表鍵、氧原子、硫原子或下式 其中R24代表氫原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的雜環(huán)基團，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的雜環(huán)-羰基，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷氧基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷基磺?；?，可被取代的C2-C6烯基磺?；?，可被取代的C2-C6炔基磺?；?，可被取代的C3-C7環(huán)烷基磺酰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基磺?；杀蝗〈腃6-C10芳基磺?；被驶?，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烯基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-雜環(huán)-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-雜環(huán)-氨基羰基；或Q還代表下式 其中R30和R31相同或不同，并且各自代表氫原子，可被取代的C1-C6烷基，可被取代的C3-C6烯基，可被取代的C3-C6炔基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基，可被取代的C6-C10芳基，可被取代的雜環(huán)基團，可被取代的C1-C6烷氧基羰基，可被取代的C3-C6烯氧基羰基，可被取代的C3-C6炔氧基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷氧基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯氧基羰基，可被取代的C6-C10芳氧基羰基，可被取代的C1-C6烷氧基，可被取代的C3-C6烯氧基，可被取代的C3-C6炔氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烷氧基，可被取代的C3-C7環(huán)烯氧基，可被取代的C6-C10芳氧基，可被取代的雜環(huán)-氧基，氨基，可被取代的C1-C6烷基氨基，可被取代的C3-C6烯基氨基，可被取代的C3-C6炔基氨基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基氨基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基氨基，可被取代的C6-C10芳基氨基，可被取代的雜環(huán)-氨基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-雜環(huán)-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-雜環(huán)-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-雜環(huán)-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C7環(huán)烷基氨基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-雜環(huán)-氨基，可被取代的N，N-二-C3-C7環(huán)烯基氨基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烯基-N-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烯基-N-雜環(huán)-氨基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-雜環(huán)-氨基，可被取代的N，N-二-雜環(huán)-氨基，可被取代的C1-C6烷基羰基，可被取代的C2-C6烯基羰基，可被取代的C2-C6炔基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基羰基，可被取代的C6-C10芳基羰基，可被取代的雜環(huán)-羰基，可被取代的C1-C6烷基磺?；?，可被取代的C2-C6烯基磺酰基，可被取代的C2-C6炔基磺?；杀蝗〈腃3-C7環(huán)烷基磺?；杀蝗〈腃3-C7環(huán)烯基磺?；杀蝗〈腃6-C10芳基磺?；?，氨基羰基，可被取代的C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7炔基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C1-C6烷基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6烯基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C6炔基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C6炔基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C3-C7環(huán)烷基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-C3-C7環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烷基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C14二環(huán)烯基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烯基-N-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C3-C7環(huán)烯基-N-雜環(huán)-氨基羰基，可被取代的N，N-二-C6-C10芳基氨基羰基，可被取代的N-C6-C10芳基-N-雜環(huán)-氨基羰基，或可被取代的N，N-二-雜環(huán)-氨基羰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中R2是氫原子或鹵素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中R2是氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中R1是甲基基團。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中q是0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中Y是可被取代的C1-C6烷基、可被取代的C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、氰基、氨基、可被取代的C1-C6烷基氨基、或可被取代的N，N-二-C1-C6烷基氨基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中R代表式(1)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中R代表式(2)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中R4代表式(3)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中R1是甲基，R2是氫原子，并且p是0。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，所述化合物選自2-(2-(4-((4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((4-哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-((3-吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(3-N-乙酰基-N-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-{2-[4-(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)苯基]嗎啉-4-基}-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-(4-(4-(1-甲基-6-氧代-4-(吡啶-4-基)-1，6-二氫嘧啶-2-基)嗎啉-2-基)-苯基)-乙酰胺，N-(4-(4-(1，6-二氫-1-甲基-6-氧代-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)嗎啉-2-基)苯基)-乙酰胺，2-(2-(4-(2-吡啶基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-環(huán)丙基羰基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-環(huán)丙基羰基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-四氫呋喃-3-基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，2-(2-(4-(N-四氫呋喃-3-基-N-甲基氨基)苯基)嗎啉-4-基)-3-甲基-6-嘧啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}-2-吡咯烷-1-基乙酰胺，N2，N2-二甲基-N1-{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)-嗎啉-2-基]苯基}甘氨酰胺，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}氨基甲酸甲酯，{4-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]-苯基}氨基甲酸乙酯，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫嘧啶-2-基)-嗎啉-2-基]苯基}乙酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-4，4′-聯(lián)嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}乙酰胺，和N-{3-[(2S)-4-(1-甲基-6-氧代-4-吡啶-4-基-1，6-二氫嘧啶-2-基)嗎啉-2-基]苯基}乙酰胺。
12.一種藥物，該藥物含有作為活性成分的物質(zhì)，該物質(zhì)選自根據(jù)權(quán)利要求1所述的由式(I)代表的化合物及其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽。
13.一種τ蛋白激酶1抑制劑，該抑制劑選自根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)代表的化合物及其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物，該藥物用于預(yù)防和/或治療由于τ蛋白激酶1活性過高而引起的疾病。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物，該藥物用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物，其中所述疾病選自阿爾茨海默病、缺血性腦卒中綜合癥、唐氏綜合癥、腦淀粉樣血管病引起的腦出血、進行性核上性麻痹、亞急性硬化性全腦炎帕金森氏綜合征、腦炎后帕金森氏綜合征、拳擊手腦炎、關(guān)島帕金森氏綜合征-癡呆綜合征、路易小體病、皮克氏病、皮質(zhì)基底核變性癥、額顳葉型癡呆癥、血管性癡呆、創(chuàng)傷性損傷、腦和脊髓創(chuàng)傷、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和青光眼。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物，該藥物用于預(yù)防和/或治療選自非胰島素依賴型糖尿病、肥胖癥、躁狂抑郁病、精神分裂癥、脫發(fā)癥、乳癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細(xì)胞白血病和病毒誘導(dǎo)的腫瘤中的疾病。
全文摘要
一種由式(I)代表的化合物、其旋光異構(gòu)體、或它們的可藥用的鹽，其中，X代表CH或N；R
文檔編號A61P25/28GK101035781SQ20058003035
公開日2007年9月12日 申請日期2005年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月9日
發(fā)明者渡邊和俊, 上原史朗, 比企紳介, 小原利行, 福永謙二, 橫島聰 申請人:三菱制藥株式會社, 賽諾菲-安萬特公司